FI56836C - 4-substituerade piperazin-1-(n-aryl-n'-cyano)-karboximidamider som aer mellanprodukter vid framstaellningen av farmakologiskt vaerdefulla 6,7-dimetoxi- eller 6,7,8-trimetoxi-4-amino-2-(4-substituerade-piperazin-1-yl)-kinazoliner - Google Patents

4-substituerade piperazin-1-(n-aryl-n'-cyano)-karboximidamider som aer mellanprodukter vid framstaellningen av farmakologiskt vaerdefulla 6,7-dimetoxi- eller 6,7,8-trimetoxi-4-amino-2-(4-substituerade-piperazin-1-yl)-kinazoliner Download PDF

Info

Publication number
FI56836C
FI56836C FI773167A FI773167A FI56836C FI 56836 C FI56836 C FI 56836C FI 773167 A FI773167 A FI 773167A FI 773167 A FI773167 A FI 773167A FI 56836 C FI56836 C FI 56836C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
piperazine
cyano
aryl
substituted
piperazin
Prior art date
Application number
FI773167A
Other languages
English (en)
Other versions
FI773167A (fi
FI56836B (fi
Inventor
Heinrich Thaler
Original Assignee
Fermion Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fermion Oy filed Critical Fermion Oy
Priority to FI773167A priority Critical patent/FI56836C/fi
Priority to NL7804136A priority patent/NL7804136A/xx
Priority to ZA00785321A priority patent/ZA785321B/xx
Priority to JP12996078A priority patent/JPS55341A/ja
Priority to PT68690A priority patent/PT68690A/pt
Priority to ES474468A priority patent/ES474468A1/es
Publication of FI773167A publication Critical patent/FI773167A/fi
Publication of FI56836B publication Critical patent/FI56836B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI56836C publication Critical patent/FI56836C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

UJjftTTj Γαΐ nn KUULUTUSJULKAISU Q - «Ti L J 0 ) UTLÄGGNINGSSKRIFT 56836 C (45) Pa tontti aycr.ro tty 10 Γ4 1030 *>·“*·» = g? g Jol/06 C 07 0^06 SUOMI — FINLAND (11) p*tent*lhek*mu· — P»tentan*aknlng 773167 (22) HakamlspDvl —Anaeknlnftdag 25-10.77 (23) Alkupilvt —Giltighettdag 25-10.77 (41) Tuttut ]ulkliek*l — BIWIt offentlig 26.0^.79
Patentti· ja reki star! hall itu, NihtlvUcipron kuwL|ulk*un pvm.- ,. 7Q
Patent- och registentyrelsen Anaekan utiagd och uti.skriften pubikerad jy -jr· (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet (71) Fermion Oy, Box 28, 02101 Espoo 10, Suomi-Finland(Fl) " (72) Heinrich Thaler, Espoo, Suomi-Finland(FI) (5U) U-substituoidut piperatsiini-l-(N-aryyli-N'-syano)-karboksimidiamidit, jotka ovat välituotteita valmistettaessa farmakologisesti arvokkaita 6,7-dimetoksi- tai 6,7>8-trimetoksi-U-amino-2-(U-substituoitu-piperat-sin-l-yyli)-kinatsoliineja - U-substituerade piperazin-l-(N-aryl-N'-cyano)-karboximidamider, som är mellanprodukter vid framställningen av farma-kologiskt värdefulla 6,7-dimetoxi- eller 6,7,8-trimetoxi-U-amino-2-(U-substituerade-piperazin-l-yl)-kinazoliner
Keksintö koskee uusia 4-substituoituja piperatsiini-1-(N-aryyli-N’-syano)-karboksimidiamideja, joita käytetään lähtöaineena tai välituotteena syntetisoitaessa verenpainetta alentavia 6,7-dimetoksi 4-amino-2-(4-substituoitu-piperatsin-1-yyli)-kinatsoliineja ja 6,7,8-trimetoksi-4-amino-2-(4-substituoitu-piperatsin-1-yyli)-kinat-soliineja.
2 S6836 4-Substituoituja piperatsiini-1-(!\|-aryyli-N'-syana)-karboksimidi-amideja, joiden kaava on R1 NHCSN_ CH-Dv^vN = C - (/ \ - R2 3 TOT V_/ (I) voidaan valmistaa joko 1) antamalla yhdisteen, jonka kaava on
r1 T
= c - n; ,N - R2 3 Toi w UI) ch3oA/ tai sen suolan reagoida syanamidin tai sen suolan kanssa tai milloin Y = NH2 halogeenisyanidin kanssa edullisimmin ekvivalentin määrän epäorgaanista tai tertiääristä orgaanista emästä läsnäollessa inertissä liuottimessa, tai 2) antamalla yhdisteen jonka kaava on Ϊ / \ 2 N = C- N = C- - R (III) tai sen suolan reagoida yhdisteen, jonka kaava on R1
ChUCK/^'v-NhL· 3 ΊΟΤ 2 (IV) CH3D^\/ tai sen suolan kanssa inertissä liuottimessa ja varsinkin jos Y = NH2 diatsoniumsuolan kanssa, jonka kaava on R1 3 TOJ 2 (V) οη3οΆΛ ja saadusta yhdisteestä lohkaistaan typpi pois tai 56836 3 3) annetaan yhdisteen, jonka kaava on R1 i
ChUOv^^N = C - NH - C Ξ N
3 TO] (VI) CH30^^ tai sen suolan reagoida yhdisteen, jonka kaava on f~\ 2 H - (VII) kanssa inertissä liuottimessa ja tapauksessa, jolloin Z = SH rikinpoistoaineen läsnäollessa ja tapauksessa, jolloin Z = OH trifenyylidikloorifosforaanin tai trifenyylifosfiini/CCl^:n läsnäollessa tai 4) annetaan yhdisteen, jonka kaava on R1 NHCN _
cHoOv^^n = c - n; ,N - H
3 JO] V_/ (VIII) CH30^\/ 2 reagoida yhdisteen R X kanssa inertissä liuottimessa ja missä 1 2 kaavoissa R on vety tai metoksi ja R on alkenyyli, jossa on 3-5 hiiliatomia, bentsoyyli, furoyyli, tienyylikarbonyyli, syklopentyylikarbonyyli, alkoksikarbonyyli, jossa on 2 - 5 hiiliatomia, alkenyylioksikarbonyyli, jossa on 4 tai 5 hiili-atomia, (2-hydroxy-alkoksi)-karbonyyli, jossa on 4 tai 5 hiili-atomia tai kaavan 0
R JS —rj ^j—ΟΝ-N
3 mukainen ryhmä, jossa R on alkyyliryhmä, missä on 1 - 6 hiili— 3 3 atomia tai bentsyyliryhmä, Y on Cl, Br, NH„, SH, SR ja OR' , 3 1 3 missä R tarkoittaa samaa kuin edellä, Z on OH, SH, SR tai 3 3 2 OR , missä R tarkoittaa samaa kuin edellä ja silloin kun R = alkenyyli, X on Cl, Br, metaanisuIfonyy1i tai p-tolueenisulfo- nyyli, muissa tapauksissa X on Cl, Br tai fenoksi.
S6636 Tässä esitetyt neljä menetelmää eroavat toisistaan siten, että menetelmässä 1) ensin valmistetaan 4-substituoituja piperatsiini-1-(N-aryy1i)-karboksihappoamidi- tai tioamidijohdannaisia, jotka myöhemmässä vaiheessa muutetaan syanamidi1la tai halogeenisyanidi11a halutuiksi 4-substituoiduiksi piperatsiini-1- (N-aryyli-N’-syano)-karboksimidiamideiksi, toisessa menetelmässä käytetään lähtöaineina 4-substituoituja piperatsiini-1-(N-syano)-karboksihappoamidi - tai tioamidijohdannaisia, joiden jälkimmäisessä vaiheessa annetaan rear goida aryyliamiinien tai edellä mainittujen diatsoniumsuolojen kanssa ja kolmannessa menetelmässä N-aryyli-N’-syanovirtsa-aineiden tai -tio- virtsa-aineiden, mieluummin reaktiokykyisimmiksi välituotteiksi muu- 2 tettuna, annetaan reagoida R -substituoitujen piperatsiinien kanssa.
Menetelmä 4) on muunnos menetelmästä 3), jossa 4-substituoitujen piperatsiin ien asemesta piperatsiini reagoi N-aryyli-N’-syanovirtsa- aineista tai vastaavista -tiovirtsa-aineista valmistettujen väli- 2 2 tuotteiden kanssa ja ryhmä R liitetään yhdisteisiin R X:n avulla. Kuvassa 1 on esitetty nämä 4 menetelmää.
Käytetyt menetelmät ovat pääasiallisesti kuvatut Houben Weyl'in teoksessa "Methoden der organischen Chemie" osassa VIII "Kohlensäure-derivate” ja osassa IX "Schwefelhaltige Kohlensäurederivate". Teoksesta käytetään jäljempänä lyhennettä HW, lyhenteen jäljessä oleva numero viittaa sivuun.
Kuvissa 2 - 5 on esitetty yhdisteen I synteesin kulku eri lähtöaineista siten, että kuvissa 2 ja 3 on esitetty menetelmän 1 erilaisia vaihtoehtoja, kuvassa 4 menetelmä 2 ja kuvassa 5 menetelmät 3 ja 4. Kaikki muuttujat ovat samat kuin edellä lueteltiin.
Menetelmässä 1 tarvittavat lähtöaineet voidaan valmistaa monella tavalla käyttäen tunnettuja reaktioita. Esimerkiksi sellaiset piperatsiimt, joissa typpiatomissa on substituentti R , voidaan muuttaa kloorihiilihappofenyy1iesterin avulla, tunnetulla tavalla (HW VIII/138), vastaaviksi 4-substituoiduiksi piperatsiini-1-hiili -happofenyyliestereiksi, jotka puolestaan reagoivat tunnetulla tavalla (HW VIII/161) aryyliamiinien kanssa ja muodostavat 4-substituoituja piperatsiini-1-(N-aryyli)-karbonihappoamideja. Nämä yhdisteet voidaan valmistaa myös siten, että muutetaan aryyliamiinit 5 S6836 kloorihiilihappofenyyliesterillä vastaaviksi N-aryylikarbamidihappo- fenyyliestereiksi (HW VIII/138) ja annetaan näiden reagoida typpi- 2 ilmakehässä toiseen typpeen R -substituoitujen piperatsunien kanssa tai muutetaan aryyliamiinit fosgeenikäsittelyn avulla (HW VIII/120] vastaaviksi isosyanaateiksi, jotka puolestaan reagoivat toiseen typpeen substituoitujen piperatsiinien kanssa ja muodostavat 4-substi-tuoituja piperatsiini- 1 -(N-aryyli)-karbonihappoamideja (HW VIII/157). Nämä 4-substituoidut piperatsiini- 1-(N-aryy1i)-karbonihappoamidit, joita voidaan pitää myös N,N,N'-trisubstituoituina ureajohdannaisina, muutetaan nyt tunnetulla tavalla [Review R. Appel, Angew. Chem. 87, 863-874 (1975], myös R. Appel et ai., Chem. Ber. 106, 2093-2097 (1973], R. Appel et ai., Chem. Ber. 107, 698-705 (1974], R. Appel, Chem. Ber 108, 606-617 (1975], R. Appel et ai., Chem. Ber. 110, 2382-2384 (1977]] trifenyylifosfiini-hii1itetrakloridisysteemillä tai dihalogeenitrifenyylifosforaanin ja trietyyliamiinin avulla (halogeeni = Cl, Br] orgaanisessa liuottimessa kuten metyleeniklo -ridi, bentseeni tai asetoni·triili 4-substituoiduiksi piperatsiini-1-(N-aryy1i]-karboksimidihalogenideiksi. Näitä erittäin reaktio-kykyisiä ja kosteudelle arkoja yhdisteitä ei eristetä, vaan ne muutetaan suoraan halutuiksi 4-substituoiduiksi piperatsiini-1-(N-aryyli-N'-syano]-karboksimidiamideiksi antamalla niiden reagoida syanamidin kanssa. Mikäli liuottimena käytetään bentseeniä erottuvat halogeenivetysuolat kiteisenä saostumana tai öljynä. Ne muutetaan liuoksen avulla vapaiksi yhdisteiksi, jotka puhdis- tetaan kiteyttämällä sopivasta orgaanisesta liuottimesta, esimerkiksi tolueenista, isopropanolista tai etyyliasetaatista.
Vaihtoehtoisesti voidaan 4-substituoidut piperatsiini-1 -(N-aryyli]-karboksimidihalogenidit muuttaa alemman alifaattisen alkoholin avulla ensin 4-substituoiduiksi piperatsiini-1-(N~aryyli)-karbonihappoimido-estereiksi, jotka puolestaan reagoivat syanamidin kanssa alkoholia vapauttaen halutuiksi yhdisteiksi. Tämä tapa ei kuitenkaan tarjoa mainittavia etuja.
Ensimmäisen menetelmän lähtöaineita voidaan saada myös siten, että annetaan aryyliamiinihydrokloridien reagoida tio-fosgeenin kanssa (HW IX/877], jolloin saadaan aryyli-isotiosyanaatteja, jotka muutetaan N-monosubstituoitujen piperatsiinien avulla 4-substituoiduiksi 6 S 6 8 3 6 piperatsiini-1-(N-aryyli)-karbonihappotioamideiksi (HW IX/891). Tällaiset yhdisteet voidaan tunnetusti (HW IX/900) muuttaa alkyylihalo-genidien avulla S-alkyylijohdannaisiksi, jotka reagoivat syanamidin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten alemmassa alifaattisessa alkoholissa tai alkoholi-vesiliuoksessa - edullisesti siten, että läsnä on kaksi ekvivalenttia sopivaa emästä, kuten NaOH:a, K0H:a tai NaGCH^a, NaOC2Hg!a jne. - merkaptaania vapauttaen 4-substituoiduik-si piperatsiini-1-(N-aryyli-N’-syano)-karboksimidiamideiksi. Tuotteen eristämiseksi tislataan liuotin pois vakuumissa, jäännös liuotetaan veteen liukenemattomaan orgaaniseen liuottimeen, kuten CH^Cl^, CHCl^ jne. ja liuos pestään vedellä. Liuotin poistetaan vakuumissa ja jäännös uude1leenkiteytetään sopivasta liuottimesta.
Haluttaessa voidaan 4-substituoituihin syanopiperatsiineihi n liittää tunnetulla tavalla aryyliamiineja (HW VIII/180), jolloin saadaan 4-substituoituja piperatsiini-1-(N-aryyli)-karboksimidiamideja, joita voidaan käyttää lähtöaineina haluttuja 4-substituoituja p i perä tsiini-1-(N-a ry yli-N’-syano)-karboksimidiamideja valmistettaessa. Lähtöaineita voidaan valmistaa myös siten, että liitetään merkaptaa-neja 4-substituoituihin 1-syanopiperatsiineihin (HN IX/904) ja lopuksi vaihdetaan merkaptoryhmä aryyliamiiniin (HW VIII/184).
Edelleen voidäan 4-substituoituja piperatsiini-1 -(N-aryyli)-karboks-imidiamideja valmistaa tunnetuilla reaktioilla (HW VIII/175, IX 877, 888, 890, 894, 900, 904) lähtien aryyliamiineista valmistetuista aryylisyanamideista ja N-aryyli-S-alkyyli-isotiovirtsa-aineesta, kun niiden annetaan reagoida tunnetulla tavalla N-monosubstituoi-tujen piperatsiinien kanssa (HW VIII/182, 184).
4-Substituoitujen piperatsiini-1-(N-aryyli)-karboksimidiamid ien, jotka on saatu jollakin edellä mainituista tavoista, annetaan reagoida halogeenisyaanin kanssa, jota lisätään ekvivalentti määrä; reaktio suoritetaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten CH2CI2, CHC13 jne., johon edullisesti on lisätty ekvivalentti määrä trietyyliamiinia. Jatkokäsittely voi noudattaa jo edellä kuvattua tapaa: liuos pestään vedellä, liuotin haihdutetaan ja jäännös uude1leenkiteytetään.
56836 7
Menetelmässä 2 käytetään lähtöaineina N-monosubstituoituja piperat-siineja. Nämä voidaan muuttaa tunnetulla tavalla (HW VIII/161) 4-substituoiduiksi piperatsiini-l-(N-syano)-karbonihappoamideiksi. Näitä voidaan pitää N,N,N’-trisubstituoituina virtsa-aineyhdisteinä ja ne voidaan muuttaa tunnetulla tavalla (R. Appel, loc. cit.) 4-substituoiduiksi piperatsiini-1-(N-syano-karboksimidihalogenideiksi, jotka eristämättä voidaan muuttaa aryyliamiinien avulla vastaaviksi 4-substituoiduiksi piperatsiini-1-(N-aryyli-N’-syano)-karboksimidi-amideiksi, jotka voidaan eristää jo edellä kuvatuilla tavoilla. Jälleen voidaan 4-substituoidut piperatsiini-1-(N-syano)-karboksimi-dihalogenidit muuttaa alkoholin avulla ensin vastaaviksi 4-substi-tuoiduiksi piperatsiini-1-CN-syano)-karbonihappoiminoestereiksi, «θ'- jotka sitten puolestaan reagoivat aryyliamiinien kanssa alkoholia vapauttaen halutuiksi yhdisteiksi. Myöskään tällä synteesitavalla ei ole mainittavia etuja.
Vaihtoehtoisesti voidaan menetelmä 2 suorittaa siten, että N-mono-substituoidut piperatsiinit muutetaan N-syano-ditiokarbamidihappo-estereillä (HW IX/895-6) 4-substituoiduiksi piperatsiini-1-(N-syano)-karbonihappotioamideiksi, jotka rikkiatomin alkyloinnin jälkeen muutetaan aryyliamiinin avulla 4-substituoiduiksi piperatsiini-1-(N-aryyli-N’-syano)-karboksimidiamideiksi, samalla irtoaa merkaptaania.
Edelleen voidaan menetelmä 2 suorittaa niin, että N-monosubstituoi-tujen piperatsiinisuolojen annetaan reagoida tunnetulla tavalla (F. H. Curd et ai. Soc. 1948, 1630) natriumdisyanamidin kanssa 4-substituoiduiksi piperatsiini-1-(N-syano)-karboksimidiamideiksi, jotka reagoivat tunnetulla tavalla (F. H. S. Curd et ai., Soc. 1946, 729, ja HW VIII/210) aryylidiatsoniumsuolojen kanssa ja muodostavat triatsiinijohdannaisia, joita ei luonnehdita tarkemmin, vaan jotka muutetaan suolahapon avulla halutuiksi 4-substituoiduiksi piperat-siini-1-(N-aryyli-N’-syano)-karboksimidiamideiksi, sama 11a vapautuu typpeä.
Menetelmässä 3 käytetään lähtöaineina vastaavia aryyliamiineja, jotka muutetaan fosgeenin (HW VIII/120) tai tiofosgeenin (HW ΙΧ/Θ77) avulla vastaaviksi aryyli-isosyanaateiksi tai aryyli-isotiosyanaa-teiksi. Näistä saadaan natriumsyanamidin avulla joko N-aryyli-N’-syano-virtsa-aineita (HW VIII/134) tai N-aryyli-N’-syanotiovirtsa- 8 56836 aineita (HW IX/892). Lohkaisemalla vettä N-aryyli-N’-syanovirtsa-aineesta esimerkiksi R. Appel'in (loc. cit.) kuvaamalla tavalla trifBnyylifosfiini/hiilitetrakloridin avulla tai diklooritrifenyyli-fosforaanin avulla saadaan N-aryyli-N'-syano-karbodi-imidejä, joiden annetaan reagoida eristämättä N-monosubstituoitujen piperatsiinien kanssa 4-substituoiduiksi piperatsiini-1-(N-aryyli-N’-syano)-kar-boksimi di amideiksi.
N-Aryyli-N’-syano-tiovirtsa-aineiden ollessa kyseessä annetaan rikin-poistoaineen kuten HgO, PbO, Ag2G jne. (HW VIII/183) vaikuttaa niihin N-monosubstituoitujen piperatsiinien läsnäollessa, jolloin myös tässä tapauksessa syntyvät välituotteina N-aryyli-N’-syano-karbodi-imidit, jotka kuitenkin reagoivat heti edelleen N-monosubstituoitujen piperatsiinien kanssa ja muodostavat 4-substituoituja piperatsiini-1 -(N-aryyli-N’-syano)-karboksimi diamideja.
Edellä mainitun tavan muunnelmassa reagoivat N-aryyli-N'-syano-tio-virtsa-aineet alkyylihalogenidien kanssa ja muodostavat N-aryyli-N’-syano-S-alkyyli-isotiovirtsa-aineita (HW IX/900), jotka reagoivat edelleen N-monosubstituoitujen piperatsiinien kanssa, jolloin lohkeaa merkaptaania ja muodostuu 4-substituoituja piperatsiini-1-(N-aryyli-N’-syano)-karboksimidiamideja.
Menetelmän 4 lähtöaineen valmistamiseksi annetaan edellä menetelmässä 3 kuvattujen N-aryyli-N’-syano-S-alkyyli-tiovirtsa-aineiden reagoida ylimäärän piperatsiinia kanssa (HW VIII/182), jolloin saadaan piperatsiini-1-(N-aryyli-N’ - syano)-karboksimidiamideja.
2 Nämä muutetaan R X:n avulla tunnettuja menetelmiä käyttäen, esim. Schotten-Baumannin tai Einhornin menetelmällä, 4-substituoiduiksi piperatsiini-1-(N-aryyli-N’-syano)-karboksimidi amidei ksi.
Kyseessä olevat välituotteet ovat erittäin käyttökelpoisia aineita valmistettaessa verenpainetta alentavia 6,7-dimetoksi-4-amino-2-(4-substituoitu-piperatsin-1-yyli)-kinatsoliineja ja 6,7,8-tri-metoksi-4-amino-2-(4-substituoitu-piperatsin-1-yyli)-kinatsolii neja, suomalaisen hakemuksen 773168 mukaisia yhdisteitä. Yllä mainittuja lopputuotteita voidaan valmistaa suoraan kyseisiä välituotteita eristämättä. Menetelmä soveltuu erittäin hyvin teolliseen 56836 9 valmistukseen, harvempien työvaiheittensa, suuremman saannon sekä taloudellisuutensa ansiosta.
Seuraavat esimerkit kuvaavat lähemmin keksintöä:
Esimerkki 1
Suspensioon, jossa on 10,8 g 4-(furo-2-yyli)-piperatsiini- 1 -(N- 3,4-dimetoksifenyyli)-karbonamidia ja 10,2 g trifenyylifosfiinia 250 ml:ssa absoluuttista bentseeniä, tiputetaan 2,9 ml hiilitatra-kloridia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa yli yön ja keitetään palautuksella vielä yksi tunti. Syntyneeseen kirkkaaseen, keltaiseen 4-(furo-2-yyli)-piperatsiini-1-(N-3,4-dimetoksifenyyli)-karboksimi-dikloridi-1iuokseen tiputetaan huoneenlämpötilassa kyllästetty liuos, jossa on 1,4 g syanamidia absoluuttisessa bentseenissä.
4-(Furo-2-yyli)-piperatsiini-1-[l\l-syano-N'- (3,4-dimetoksif enyy li )] -karboksimidiamidi erottuu hydrokloridina ja erotetaan suodattamat la. Saanto: 10,38 g (82,4 % teoreettisesta], sp. 130°C (epäselvä), IR (vapaa emäs) (KBr): N-H 3235 cm"1, OH(OCH3) 2855 cm"1, C^N 2185 ja 2160 cm 1 (syn/anti), C=0 1660 cm 1, ^>C = N- 1520 cm 1 (leveä), OCH^ 1255-1235 cm 1 (kaksois).
Esimerkki 2 ,, Toistetaan esimerkin 1 menetelmä, mutta siinä käytetty 4-(furo-2- yyli)-piperatsiini-1-(N-3,4-dimetoksifenyyli)-karboksiamidi korvataan ekvivalentilla määrällä seuraavia yhdisteitä: v
4-allyyli-A
4-bentsoyyli-A
4-(furo-3-yyli)-A
4-(allyylioksikarbonyyli)-A
4-(2-metyyliprop-2-enyylioksikarbonyyli)-A
4-(5-metyylitio-1,3,4-oksadiatsoli-2-karbonyyli)-A
Missä A = piperatsiini-1-(N-3,4-dimetoksifenyyli)-karbonamidi.
Tällöin saadaan 10 56836 4-allyyli-B, saanto 67,1 %, sp. 123°C (epäselvä), IR (KBr): N-H 3255 cm‘1, C-H 2925 ja 2845 cm'1, C = N 2155 ja 2145 cm"1 (syn/anti), >C = N- 1535 cm 1 (leveä), OCH^ 1260-1235 cm 1 (kaksois) 4-bentsoyyli-B, saanto 78,4 %, sp. 135°C (epäselvä), IR (KBr): N-H 3240 cm'1, C-H 2840 cm'1, C = N 2195 cm'1 (leveä), C=0 1645 cm'1, >C=N- 1550 cm"1 (leveä), OCHg 1225-1195 cm'1 (kaksois) 4-(furo-3-yyli )-B, saanto 72,5 %, sp. 127°C (epäselvä), IR (KBr): N-H 3230 cm 1, C-H 2855 cm 1, CSN 2180 ja 2170 cm" ** (syn/anti) C=0 1655 cm 1, >C=N- 1510 cm 1 (leveä), OCH^ 1250-1225 cm 1 (kaksois) 4-(allyylioksikarbonyyli)-B, saanto 63,2 %, sp. 120°C (epäselvä), IR (KBr): N-H 3190 cm"1, C-H 2920 ja 2820 cm"1, C=N 2200 ja 2175 cm"1, C=0 1705 cm 1, >C = N- 1570 cm 1 (leveä), OCH^ ja esteri 1275-1170 cm1, (multippeli ) 4-(2-metyyliprop-2-enyylioksikarbonyyli )-B, saanto 57,8 %, sp.
118°C (epäselvä), IR (KBr): N-H 3205 cm’1, C-H 2940 ja 2855 cm'1, C=N 2195 ja 2185 cm"1, C=0 1710 cm'1, >C=N- 1580 cm’1 (leveä) 0CH_
-1 J
ja esteri 1260-1175 cm (multippeli) ja 4-(5-metyylitio-1,3,4-oksadiatsoli-2-karbonyyli)-B, saanto 68,9 %, sp. 132°C (epäselvä), IR (KBr): N-H 3215 cm 1, CSN 2160 cm 1 (leveä), C=0 1640 cm 1, >C=N- 1535 cm 1 (leveä), OCH^ 1260-1230 cm 1 (kaksois) hydrokloridia, missä B = piperatsiini-1-[N-syano-N’-(3,4-dimetoksi-fenyyli)] -karboksimidiamidi, kukin tuote voidaan eristää suodattamalla .
Esimerkki 3
Suspensioon, jossa on 10,3 g 4-(furo-2-yyli)-piperatsiini-1-[N-(3,4-dimetoksifenyyli)-S-metyyli] -imidotioliesterin hydrojodidia 100 ml:ssa absoluuttista metanolia, lisätään ensin liuos, jossa on 0,9 g syanamidia 10 ml:ssa metanolia ja sitten liuos, jossa on 2,2 g natriummetylaattia 20 ml:ssa metanolia, sekoitetaan typpi-ilmake-hässä huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Tämän jälkeen haihdutetaan 56836 11 liuotin vakuumissa ja jäännökseen lisätään 100 ml metyleenikloridia ja 50 ml vettä, sekoitetaan hetken aikaa. Metyleenikloridifaasi erotetaan ja pestään vielä useita kertoja vedellä, kunnes pesuvesi on neutraalia. Metyleenikloridi haihdutetaan vakuumissa ja öljy-mäinen jäännös kiteytetään etyyliasetaatista. Tällöin saatava 4-(furo-2-yyli)-piperatsiini-1-[N-syano-IN'-(3,4-dimetoksifenyyli )] -karboksimidiamidi on identtinen sen vapaan emäksen kanssa, joka voidaan saada esimerkin 1 tuotteesta. Saanto: 6,75 g (88,1 % teo-reettisesta) , sp. 130°C (epäselvä), IR (KBr): samanlainen kuin esimerkissä 1 .
Esimerkki 4 ^ 1 7,7 g IN-2,3,4-trimetoksif enyy li-S-metyy li - isotiovirtsa-ainetta ja 6,2 g 1-(2-hydroksi-2-metyyliprop-1-yylioksikarbonyyli)-piperatsii-nia liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia ja lämmitetään palauttaen kunnes metyylimerkaptaanin kehittyminen lakkaa. Jäähdytetään 0°C:een lisätään 4,5 ml trietyyliamiinia ja tiputetaan liuokseen sitten 3,2 g bromisyaania liuotettuna 25 mitään metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia 0°C:en lämpötilassa ja sitten 6 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuos pestään useita kertoja vedellä syntyneen trietyyliamiinihydrobromidin poistamiseksi ja kuivataan sitten natriumsulfaati1la. Tällöin saatu liuos sisältää 4-(2-hydroksi- 2-metyy liprop - 1 - yy lioksikarbonyy li )-piperatsiini-1-[lN-syano-N’--- ( 2,3,4-trimetoksif enyy li )] -karboksimidiamidia, joka voidaan eristää liuoksesta esimerkissä 3 esitetyllä tavalla siten, että liuotin haihdutetaan ja yhdiste kiteytetään lopuksi. Saanto: 9,95 g (76,2 % ^ teoreettisesta), sp. 115°C, IR (KBr): OH 3385 cm \ N~H 3310 cm \ C=N 2135 ja 2120 cm ^ (syn/anti), C=0 1705 cm ^ , >C = N- 1580 cm ^ -1 (leveä), 0CH3 ja esteri 1230-1170 cm (multippeli).
Esimerkki 5
Suspensioon, jossa on 9,7 g 4-allyyli-piperatsiini-1-(N-syano)-kar-bonihappoamidia ja 17,0 g trifenyylifosfiinia 200 ml:ssa bentseeniä tiputetaan 4,9 ml hiilitetrakloridia, sekoitetaan 24 tuntia huoneenlämpötilassa suojattuna kosteudelta. Syntyneeseen keltaiseen 4-allyyli-piperatsiini-1-(N-syano)-karboksimidikloridi-liuokseen 12 56836 tiputetaan kyllästetty liuos, jossa on 9,2 g 2,3,4-trimetoksiani-liinia absoluuttisessa bentseenissä, sekoitetaan kaksi tuntia huoneenlämpötilassa ja saostunut 4-allyy li-piperatsiini- 1 - 0\l-syano-N ' -(2,3,4- tri matoksi f enyylij]-karboksimidiamidin hydro kloridi eristetään suodattamalla. Saanto: 11,97 g (60,5 % teoreettisesta), sp. 114°C (epäselvä), IR (KBr): N-H 3210 cm \ C£N 2150 cm ^ (leveä), ^C=N-1595 cm ^ (leveä), OCH^ 1260-1190 cm ^ (multippeli).
Esimerkki 6
Suspensioon, jossa on 15,6 g 4-(furo-2-yyli)-piperatsiini-1-(N-syano- S-bentsyyli)-imidotioliesterin hydrokloridia 150 ml:ssa metanolia, lisätään liuos, jossa on 2,16 g natriummetylaattia 20 ml:ssa metanolia ja sekoitetaan puoli tuntia. Sen jälkeen lisätään 6,2 g 3,4-dimetoksiani1iinia ja seosta lämmitetään palauttaen, kunnes merkaptaanin kehittyminen lakkaa. Liuotin haihdutetaan vakuumissa ja jäännös liuotetaan metyleenikloridi-vesiseokseen. Synteesiä jatketaan kuten esimerkissä 3. Tuotteeksi saadaan 4-(furo-2-yyli)-pipe ra tsiini-1-[N-syano-N'- (3,4-dimetoksifenyyli)] - ka rb o k s imi di amidia. Saanto: 10,82 g (71,2 % teoreettisesta), sp. 130°C (epäselvä), IR (KBr): samanlainen kuin esimerkissä 1.
Esimerkki 7 Jäähdytettyyn 4-etoksikarbonyyli-piperatsiini-1-(N-syano)-karboks-imidiamidi-vesiliuokseen lisätään hitaasti diatsoniumsuolaliuos, joka on saatu diatsotoimalla 6,1 g 3,4-dimetoksianiliinia; lisäyksen aikana lisätään annoksittain natriumkarbonaatin kyllästettyä vesi-liuosta, jotta reaktioseos pysyisi koko ajan hiukan alkaalisena. Lisäyksen lopettamisen jälkeen sekoitetaan hetken ja suodatetaan. Saostuma pestään jäävedellä ja lisätään huoneenlämpötilassa annoksittain seokseen, jossa on 150 ml etoksietanolia ja 20 ml väkevää suolahappoa, jolloin irtoaa typpeä. Sekoitetaan vielä hetkinen ja säädetään liuoksen pH 7:ksi 5 %:sen natriumvetykarbonaatti-liuoksen avulla, jolloin lopputuote 4-etoksi-karbonyyli-piperatsiini-1-[N-syano-N’-(3,4-dimetoksifenyyli)J-karboksimidiamidi saostuu. Tuote suodatettan ja se puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatista. Saanto: 4,94 g (34,2 % teoreettisesta), sp. 115°C (epäselvä).
56836 13 IR (KBr): N-H 3260 cm’1, C=N 2145 ja 2135 cm"1 (syn/anti), C=0 1720 cm"1, X-N- 1565 .cm"1 (leveä), OCHg ja esteri 1225-1 160 cm"1 (multippeli ).
Esimerkki 8 7,75 g N-Syano-N’-(3,4-dimetoksifenyyli)-virtsa-ainetta ja 11,9 g trifenyylifosfiinia liuotetaan 125 mlraan metyleenikloridia; lisä-_ tään 5,0 ml trietyyliamiinia ja sen jälkeen tiputetaan 3,4 ml hiilitetrakloridia. Annosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yli yön. Näin syntyneeseen N-syano-N*-(3,4-dimetoksifenyyli)-karbodi-imidi-liuokseen syötetään liuos, jossa on 6,4 g 1-(furo-2-yyli)-piperatsiinia 50 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitetaan huoneenlämpö-tilassa kaksi tuntia ja keitetään vielä yksi tunti palautuksella. Metyleenikloridi-liuos pestään muutamia kertoja vedellä trietyyli-aminohydrokloridin poistamiseksi. Liuotin haihdutetaan vakuumissa, öljymäinen jäännös siirretään kuivaan bentseeniin ja 4-(furo-2-yyli)-piperatsiini-1-[N-syano-N*-(3,4-dimetoksifenyyli)3 -karboks-imidiamidihydrokloridi saostetaan lisäämällä suolahapon alkoholi-liuosta ja eristetään suodattamalla. Saanto: 9,40 % (74,6 % teoreettisesta), sp. 130°C (epäselvä), IR (KBr): samanlainen kuin esimerkissä 1.
Esimerkki 9
Liuokseen, jossa on 5,35 g N-syano-N'-(2,3,4-trimetoksifenyyli)-tio virtsa-ainetta ja 3,7 g 1-(furo-2-yyli)-piperatsiinia 100 ml:ssa „ metyleenikloridia, sekoitetaan 25 g elohopeaoksidia ja keitetään palauttaen vedenerotinta käyttäen. Keittämistä jatketaan kunnes veden erottuminen lakkaa, mikä normaalisti tapahtuu noin 10-15 tunnissa. Syntynyt elohopeasulfidi suodatetaan erilleen. Reaktio-tuote 4-(furo-2-yyli)-piperatsiini-1-[N-syano-N*-(2,3,4-trimetoksi-fenyyli)]-karboksimidiamidi voidaan eristää metyleenikloridiliuoksesta poistamalla liuotin ja kiteyttämällä tuote edellä jo kuvatulla tavalla. Saanto: 5,71 g (69,1 % teoreettisesta), sp. 121°C (epäselvä), IR (KBr): N-H 3230 cm’1, C = H 21Θ5 ja 2170 cm'1 (syn/anti), OO 1660 cm’1, 5C = N- 1525 cm’1 (leveä), OCHg 1270-1215 cm’1 (multippeli) .
66836 14
Esimerkki 10 12,6 g N-syano-N’-(3,4-dimetoksifenyyli)-S-metyyli-isotiovirtsa-ainetta ja 12,9 g piperatsiinia liuotetaan 150 mliaan isopropanolia ja lämmitetään palauttaen kunnes merkaptaanin erittyminen lakkaa.
Kun näin saatu liuos jäähdytetään -15°C:een kiteytyy piperatsiini-1-[N-syano-N’-(3,4-dimetoksifenyyli )] -karboksimidiamidi, joka eristetään suodattamalla. Saanto: 10,63 g (73,5 % teoreettisesta), sp. 136°C (epäselvä), IR (KBr): N-H 3245 ja 3230 cm \ C = N 2105 cm ^ (leveä), >C=N- 1540 cm ^, (leveä), OCH^ 1265-1245 cm ^ (kaksois).
Esimerkki 11 5,B g Piperatsiini-1 - [N-syano-N'-( 3,4-dimetoksif enyyli )j -karboksimi-diamidia ja 3,0 ml trietyyliamiinia liuotetaan 75 mlraan metyleeni-kloridia ja siihen lisätään liuos, jossa on 3,6 g 5-metyylitio- 1,3,4-oksadiatsol-2-karbonihappokloridia 25 ml:ssa metyleenikloridia ja lämmitetään lisäyksen jälkeen 5 tuntia palauttaen. Syntynyt trietyyliamiinihydrokloridi erotetaan pesemällä vedellä useita kertoja. Metyleenikloridi poistetaan ja jäännös uudelleenkiteytetään etyyliasetaatista. Saadaan 4-(5-metyylitio-1,3,4 - oksadiatsol-2-karbonyyli)-piperatsi ini-1-[N-syano-N’-(3,4-dimetoksifenyyli)]-kar-boksimidiamidia. Saanto: 7,62 g (80,3 % teoreettisesta), sp. 132°C (epäselvä), IR (KBr): samanlainen kuin 4-(5-metyylitio-1,3,4-oksa-diatsoli-2-karbonyyli)-B esimerkissä 2.
Esimerkki 12
Toistamalla esimerkin 11 menetelmä, mutta käyttämällä 4-metyyli-tio-1,3,4-oksadiatsol-2-karbonihappokloridin sijasta ekvivalenttia määrää p-tolueenisulfonihappoa1lyyliesteriä, bentsoyyli kloridia, furaani-2-karbonihappokloridia, tiofeeni-2-karbonihappokloridia, kloorihiilihappopropyyliesteriä tai syklopentyylikarbonihappokloridia 56836 15 saadaan 4-allyyli-B, saanto 80,1 %, IR (KBr): samanlainen kuin 4-allyyli-B esimerkissä 2 4 - bentsoyyli-B, saanto 85,6 %, IR (KBr): samanlainen kuin 4-bent-soyyli-B esimerkissä 2 „ 4-furaani-2-karbonyyli-B, saanto 90,7 %, IR (KBr): samanlainen kuin esimerkissä 1
4-tienyyli-2-karbonyyli-B, saanto 69,3 %, sp. 117°C (epäselvä), IR
(KBr): N-H 3305 cm"1, CsN 2155 ja 2140 cm"1 (syn/anti), C=0 1665 cm"1, >C = N- 1515 cm"1 (leveä), 0CH3 1270-1235 cm"1 (kaksois) 4-propyylioksikarbonyyli-B, saanto 74,2 %, sp. 127°C (epäselvä), IR (KBr): N-H 3270 cm"1, C=N 2140 cm"1 (leveä), C=0 1715 cm'1, -1 - 1 >C=N- 1575 cm (leveä), OCH^ ja esteri 1265-1160 cm (multippeli) 4-syklopentyylikarbonyyli-B, saanto 84,0 %, sp. 113°C (epäselvä), IR (KBr): N-H 3255 cm"1, C = N 2175 ja 2165 cm"1 (syn/anti), C=0 1655 cm 1, >ON- 1560 cm 1 (leveä), OCH^ 1255-1200 cm 1 (kaksois) missä B = piperatsi ini -1 - [N-syano-N'-( 3,4-dimetoks if enyy 1 i )]-kar-boksimidiamidi, kukin yhdiste voidaan eristää edellä kuvatulla tavalla.
Esimerkki 13 22,1 g N-Syano-N’-(3,4-dimetoksifenyyli)-virtsa-ainetta ja 34,1 g trifenyylifosfiinia liuotetaan 350 ml metyleenikloridia . Lisätään 14,3 ml trietyyliamiinia ja sen jälkeen tipottain 9,7 ml hiili-tetrakloridia samalla sekoittaen. Annosta sekoitetaan huoneenlämpö-tilassa yli yön. Näin muodostuneeseen N-syano-N’-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-karbodi-imidi)-liuokseen lisätään liuos, jossa on 18,25 g 1-(furo-2-yyli)-piperatsiinia 100 ml:ssa metyleenikloridia. Sekoitetaan kaksi tuntia huoneenlämpötilassa ja lämmitetään vielä yksi tunti palautuksella. Pietyleenikloridi-liuos pestään muutamia kertoja

Claims (2)

  1. 56836 16 vedellä trietyyliaminohydrokloridin poistamiseksi. Liuotin poistetaan osittain tislaamalla. Lisätään 300 ml dimetyyliformamidia ja johdetaan 7,3 g HCl-kaasua liuokseen. Kun seosta on lämmitetty 12 tuntia 70°C:ssa, haihdutetaan 200 ml dimetyyliformamidia tislaamalla vakuumissa. Jäännös pidetään 0°C:ssa 5 tuntia. Muodostunut sakka suodatetaan ja pestään pienellä määrällä kylmää dimetyyli-formamidia ja kuivataan 100°C:ssa vakuumissa, jolloin saadaan 28,4 g (67,8 % teoreettisesta) 6,7-dimetoksi-4-amino-2-[4-(furo-2-yyli)-piperatsin-1-yyli]-kinatsoliini-hydrokloridia, jonka sulamispiste on 270-273°C. Patenttivaatimus Yhdiste, joka on välituote valmistettaessa farmakologisesti arvokkaita 6,7-dimetoksi- tai 6,7,B-trimetoksi-4-amino-2-(4-substituoitu-piperatsin-1-yyli)-kinatsoliineja, tunnettu siitä, että yhdiste on 4-substituoitu piperatsiini-1-(N-aryyli-N’-syano)-kar-boksimidiamidi, jonka kaava on R1 CHoOs/^vN. /—v ~
  2. 3 ToT N:-< >-r2 ch3°^nh' w cy III N 1 2 missä R on vety tai metoksi ja R on alkenyyli, jossa on 3-5 hiiliatomia, bentsoyyli, furoyyli, tienyylikarbonyyli, syklopentyylikarbo-nyyli, alkoksikarbonyyli, jossa on 2-5 hiiliatomia, alkenyylioksi-karbonyyli, jossa on 4 tai 5 hiiliatomia, (2-hydroxy-alkoksi)-karbo-nyyli, jossa on 4 tai 5 hiiliatomia tai kaavan 0 R S-f Yc- N-N mukainen ryhmä, missä R on alkyyli-ryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia tai bentsyyli-ryhmä.
FI773167A 1977-10-25 1977-10-25 4-substituerade piperazin-1-(n-aryl-n'-cyano)-karboximidamider som aer mellanprodukter vid framstaellningen av farmakologiskt vaerdefulla 6,7-dimetoxi- eller 6,7,8-trimetoxi-4-amino-2-(4-substituerade-piperazin-1-yl)-kinazoliner FI56836C (fi)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI773167A FI56836C (fi) 1977-10-25 1977-10-25 4-substituerade piperazin-1-(n-aryl-n'-cyano)-karboximidamider som aer mellanprodukter vid framstaellningen av farmakologiskt vaerdefulla 6,7-dimetoxi- eller 6,7,8-trimetoxi-4-amino-2-(4-substituerade-piperazin-1-yl)-kinazoliner
NL7804136A NL7804136A (nl) 1977-10-25 1978-04-18 4-gesubstitueerde piperazine-1-(n-aryl-n'-cyano)-carbo- ximidamiden.
ZA00785321A ZA785321B (en) 1977-10-25 1978-09-19 4-substituted piperazine-1-(n-aryl-n'-cyano)-carboximidamides
JP12996078A JPS55341A (en) 1977-10-25 1978-10-20 44substituted piperazinee11*nnarylln**cyano** carboxyimide amide
PT68690A PT68690A (en) 1977-10-25 1978-10-23 Process for preparing 4-substituted piperazine-1-(n-aryl-n'-ciano)-carboximidamides
ES474468A ES474468A1 (es) 1977-10-25 1978-10-24 Procedimiento para la preparacion de piperacina -1-(n-aril- n'-cianocarboximidamidas 4-substituidas

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI773167 1977-10-25
FI773167A FI56836C (fi) 1977-10-25 1977-10-25 4-substituerade piperazin-1-(n-aryl-n'-cyano)-karboximidamider som aer mellanprodukter vid framstaellningen av farmakologiskt vaerdefulla 6,7-dimetoxi- eller 6,7,8-trimetoxi-4-amino-2-(4-substituerade-piperazin-1-yl)-kinazoliner

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI773167A FI773167A (fi) 1979-04-26
FI56836B FI56836B (fi) 1979-12-31
FI56836C true FI56836C (fi) 1980-04-10

Family

ID=8511168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI773167A FI56836C (fi) 1977-10-25 1977-10-25 4-substituerade piperazin-1-(n-aryl-n'-cyano)-karboximidamider som aer mellanprodukter vid framstaellningen av farmakologiskt vaerdefulla 6,7-dimetoxi- eller 6,7,8-trimetoxi-4-amino-2-(4-substituerade-piperazin-1-yl)-kinazoliner

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JPS55341A (fi)
ES (1) ES474468A1 (fi)
FI (1) FI56836C (fi)
NL (1) NL7804136A (fi)
PT (1) PT68690A (fi)
ZA (1) ZA785321B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6245667A (ja) * 1985-08-22 1987-02-27 Shin Etsu Chem Co Ltd 塗料組成物
US4889179A (en) * 1987-11-25 1989-12-26 J. R. Microwave, Inc. Two wire adaptive system for interconnecting a four wire thermostat and a four wire, heating/cooling system
YU70890A (en) * 1989-04-21 1992-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for obtaining quinazoline derivatives
JP4621502B2 (ja) 2002-06-28 2011-01-26 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 疼痛の治療に有用な治療剤
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
GB0706793D0 (en) * 2007-04-05 2007-05-16 Evotec Ag Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PT68690A (en) 1978-11-01
NL7804136A (nl) 1979-04-27
FI773167A (fi) 1979-04-26
JPS55341A (en) 1980-01-05
ES474468A1 (es) 1979-10-16
FI56836B (fi) 1979-12-31
ZA785321B (en) 1979-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1121816A (en) Cyanocarboxamidines and quinazoline process
SU1176834A3 (ru) Способ получени производных мочевины
US4029673A (en) N-(1-benzyl pyrrolidinyl 2-alkyl) substituted benzamides and derivatives thereof
FI95566B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi
EP1042278B1 (en) 1,3-disubstituted ureas as acat inhibitors, and method of preparing thereof
FI56836C (fi) 4-substituerade piperazin-1-(n-aryl-n&#39;-cyano)-karboximidamider som aer mellanprodukter vid framstaellningen av farmakologiskt vaerdefulla 6,7-dimetoxi- eller 6,7,8-trimetoxi-4-amino-2-(4-substituerade-piperazin-1-yl)-kinazoliner
US8288433B2 (en) Diazeniumdiolate compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2052452C1 (ru) Амидиновые производные бензола и их фармацевтически приемлемые соли
US4032559A (en) N,2-dicyanoacetimidates
US4315019A (en) Novel aryltrifluoroethylamines and processes for producing the same
FI79301B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4-metyl-5- alkyltiometylimidazoler.
US5925762A (en) Practical synthesis of urea derivatives
FI64145B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat
US3787419A (en) N-substituted-alpha,alpha,alpha-trifluoro-m-toluamides
FI75154B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande, med en hexahydro-2-(1h)-azokinylidenrest substituerade guanidinderivat.
CA1130806A (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical use
US4335247A (en) Novel nitrosourea derivatives and process for their production
AU609758B2 (en) Benzamide derivatives
US5773625A (en) Process for the preparation of disubstituted carbonates
SI9500140A (en) Novel n-sulfoxy anhydrides, process for the preparation thereof and its use for the preparation of bioactive substances having ace inhibitory action
CS225804B2 (cs) Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu
AU598714B2 (en) Process for preparing substituted guanylthioureas
CS203026B2 (en) Process for preparing new derivatives of arylaminoimidazoline
KR830002744A (ko) 구아니딘 화합물의 제조방법
FI70026C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4-ureido-oxazafosforiner

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: ORION-YHTYMAE OY FERMION