CZ59398A3 - Piperazinové deriváty a způsob jejich přípravy - Google Patents
Piperazinové deriváty a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ59398A3 CZ59398A3 CZ98593A CZ59398A CZ59398A3 CZ 59398 A3 CZ59398 A3 CZ 59398A3 CZ 98593 A CZ98593 A CZ 98593A CZ 59398 A CZ59398 A CZ 59398A CZ 59398 A3 CZ59398 A3 CZ 59398A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- piperazine
- aminocarbonyl
- methoxy
- Prior art date
Links
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title description 3
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 286
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004418 C2-C8 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 abstract 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 234
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 234
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 167
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 84
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 69
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 54
- -1 ethoxyl Chemical group 0.000 description 49
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- COWMQOCYJSUFSB-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCNCC2)=C1 COWMQOCYJSUFSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RBSSPJDOINFUCR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dimethylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N2CCNCC2)=C1 RBSSPJDOINFUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- PBYUGKUIQJXGOI-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)carbamate Chemical compound COC1=CC(C)=C(C)C=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 PBYUGKUIQJXGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- LXXIQXMJHDTDNR-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2-methoxyquinolin-3-yl)carbamate Chemical compound COC1=NC2=CC=CC=C2C=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 LXXIQXMJHDTDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- GUINYUIWCOSDTC-UHFFFAOYSA-N o-phenyl n-(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)carbamothioate Chemical compound COC1=CC(C)=C(C)C=C1NC(=S)OC1=CC=CC=C1 GUINYUIWCOSDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000004682 aminothiocarbonyl group Chemical group NC(=S)* 0.000 description 12
- TZUSLLUNEFBKJD-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2-methylquinolin-3-yl)carbamate Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 TZUSLLUNEFBKJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- TWSOQIHDPMMWAJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-difluorophenyl)piperazine Chemical compound FC1=CC(F)=CC(N2CCNCC2)=C1 TWSOQIHDPMMWAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 10
- AYGYICRITMSJOC-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylphenol Chemical compound OC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 AYGYICRITMSJOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- LISGMSBYRAXPJH-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dichlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(N2CCNCC2)=C1 LISGMSBYRAXPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HJQQEYVLOCSNPM-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(2-methoxyquinolin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)NC=2C(=NC3=CC=CC=C3C=2)OC)=C1 HJQQEYVLOCSNPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 7
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MRPBXRQJYYUEFG-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)carbamate Chemical compound COC1=NC(C)=C(C(C)=O)C=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 MRPBXRQJYYUEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LIKXJDINUMWKQA-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dimethylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1C LIKXJDINUMWKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFQMXQISIDXSMU-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(2-methoxy-5,6-dimethylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)NC=2C(=NC(C)=C(C)C=2)OC)=C1 KFQMXQISIDXSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- ALVSSAUMPYABSM-UHFFFAOYSA-N n-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC(C)=C(C(C)=O)C=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)CC1 ALVSSAUMPYABSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- LBQDADYHTCZZCQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxy-5-methylphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1N1CCNCC1 LBQDADYHTCZZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RXJURXTXLCOIDY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylsulfanylphenyl)piperazine Chemical compound CSC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 RXJURXTXLCOIDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 3,4-xylenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRHNZWAKWVFFHB-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-(2-methoxyquinolin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC2=CC=CC=C2C=C1NC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC(C)=C1 JRHNZWAKWVFFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 101100129007 Arabidopsis thaliana LTD gene Proteins 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 101100505385 Mus musculus Gpd1 gene Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- MUMZKHUDRGEYID-UHFFFAOYSA-N n-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)NC=2C(=NC(C)=C(C(C)=O)C=2)OC)=C1 MUMZKHUDRGEYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHUIIQWACSHTJY-UHFFFAOYSA-N o-phenyl n-(2-methoxyquinolin-3-yl)carbamothioate Chemical compound COC1=NC2=CC=CC=C2C=C1NC(=S)OC1=CC=CC=C1 NHUIIQWACSHTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CEULQBOHKGCMFA-UHFFFAOYSA-N o-phenyl n-(2-methylquinolin-3-yl)carbamothioate Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C=C1NC(=S)OC1=CC=CC=C1 CEULQBOHKGCMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- NZUCIEUGTNIRJA-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2-hydroxy-4,5-dimethylphenyl)carbamate Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC(O)=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 NZUCIEUGTNIRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SPGQOKHXDPPFGL-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2-methoxy-5,6-dimethylpyridin-3-yl)carbamate Chemical compound COC1=NC(C)=C(C)C=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 SPGQOKHXDPPFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OMYSALNQOHQNHG-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)carbamate Chemical compound N1=C(C)C(CCC)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1OC OMYSALNQOHQNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ADUIMRFDRWQPRZ-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)carbamate Chemical compound N1=C(C)C(CC)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1OC ADUIMRFDRWQPRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-naphthalenyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVTZRJKKXSKXKO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)piperazine Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 IVTZRJKKXSKXKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQCLQGKRRXPBQM-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)NC=2C(=CC(C)=C(C)C=2)OC)=C1 FQCLQGKRRXPBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KTPCBPPAMJJBEL-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=C(C)C(CCC)=CC(NC(=O)N2CCN(CC2)C=2C=C(OC)C=C(OC)C=2)=C1OC KTPCBPPAMJJBEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJGLBNOVLRVXRR-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)NC=2C(=NC(C)=C(C(C)O)C=2)OC)=C1 KJGLBNOVLRVXRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- QOWQPXRMKFVTEQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-[4-(3,5-dimethylphenyl)piperazine-1-carbonyl]amino]acetate Chemical compound C=1C(C(C)=O)=C(C)N=C(OC)C=1N(CC(=O)OCC)C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC(C)=C1 QOWQPXRMKFVTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- CJFUEAPSPUTSPV-UHFFFAOYSA-N n-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)N(C)C=2C(=NC(C)=C(C(C)=O)C=2)OC)=C1 CJFUEAPSPUTSPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTXGIAYDTZHRND-UHFFFAOYSA-N n-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-4-(3,5-dimethylphenyl)-n-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC(C)=C(C(C)=O)C=C1N(C)C(=O)N1CCN(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)CC1 MTXGIAYDTZHRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYCACEIJGBSTQS-UHFFFAOYSA-N o-phenyl n-(2-methoxy-5,6-dimethylpyridin-3-yl)carbamothioate Chemical compound COC1=NC(C)=C(C)C=C1NC(=S)OC1=CC=CC=C1 FYCACEIJGBSTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWTVNTSJKNURHK-UHFFFAOYSA-N o-phenyl n-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)carbamothioate Chemical compound C1=C(C)C(CCC)=NC(OC)=C1NC(=S)OC1=CC=CC=C1 HWTVNTSJKNURHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRUIVSJSWYZAMH-UHFFFAOYSA-N o-phenyl n-(5-acetyl-2-methoxy-4-methylphenyl)carbamothioate Chemical compound COC1=CC(C)=C(C(C)=O)C=C1NC(=S)OC1=CC=CC=C1 GRUIVSJSWYZAMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLNOZAGIENQTNQ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl n-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)carbamothioate Chemical compound COC1=NC(C)=C(C(C)=O)C=C1NC(=S)OC1=CC=CC=C1 PLNOZAGIENQTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OBYCZLGXACJNCL-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)carbamate Chemical compound C1=C(C)C(CCC)=NC(OC)=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 OBYCZLGXACJNCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KVVBZWZLYXLAHM-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(5-acetyl-2-methoxy-4-methylphenyl)carbamate Chemical compound COC1=CC(C)=C(C(C)=O)C=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 KVVBZWZLYXLAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLPJYBYEMXZNRC-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(6-ethyl-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)carbamate Chemical compound C1=C(C)C(CC)=NC(OC)=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 DLPJYBYEMXZNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQBFRZCOEZBJDO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC(C)=C(C)C(N2CCNCC2)=C1C LQBFRZCOEZBJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXRZTKQTVUACMC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxy-5-phenylphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1N1CCNCC1 OXRZTKQTVUACMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCFKUWVVKNFIFC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-prop-1-en-2-ylphenyl)piperazine Chemical compound CC(=C)C1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VCFKUWVVKNFIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQWFTQWTQCGSDG-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methoxy-2-methylphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=C(C)C(N2CCNCC2)=C1 WQWFTQWTQCGSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPPBGAJFLLJXIR-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4,5-dimethyl-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(C)=C(C)C=C1[N+]([O-])=O LPPBGAJFLLJXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZHUNKOIYYODMM-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-3-ylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CSC=C1 FZHUNKOIYYODMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCRUGCBRYKOOHL-UHFFFAOYSA-N 2-(n-[4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazine-1-carbonyl]-2-methoxy-4,5-dimethylanilino)acetic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)N(CC(O)=O)C=2C(=CC(C)=C(C)C=2)OC)=C1 YCRUGCBRYKOOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEASLLCHQHBBGM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(N)=C(O)C=C1C JEASLLCHQHBBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZEPBEJLANLKAO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4,5-dimethylaniline Chemical compound COC1=CC(C)=C(C)C=C1N AZEPBEJLANLKAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCOYSIILKQNHRZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylquinolin-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C=C(N)C(C)=NC2=C1 SCOYSIILKQNHRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGDIYDUZVHFMHQ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-2-nitrophenol Chemical compound CC1=CC(O)=C([N+]([O-])=O)C=C1C KGDIYDUZVHFMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUEPQZRQAXVNQL-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-difluorophenyl)-n-(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(C)C=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=C(F)C=C(F)C=2)CC1 KUEPQZRQAXVNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCMQGOOUYNDSHO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(2-methylquinolin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)NC=2C(=NC3=CC=CC=C3C=2)C)=C1 ZCMQGOOUYNDSHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZJUDCCFHWBRLU-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(5-ethenyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)NC=2C(=NC(C)=C(C=C)C=2)OC)=C1 XZJUDCCFHWBRLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTSAHCIFFAKOCS-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(6-ethyl-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(CC)=NC(OC)=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=C(OC)C=C(OC)C=2)CC1 FTSAHCIFFAKOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDOXRVZKQCCTIP-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(C)C=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)CC1 IDOXRVZKQCCTIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMXKNFYAMXEZOV-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=C(C)C(CC)=CC(NC(=O)N2CCN(CC2)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)=C1OC GMXKNFYAMXEZOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVUBSVWMOWKPDJ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1,2-dimethylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C)C(C)=C1 LVUBSVWMOWKPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FHZUEBAFZVCMRQ-UHFFFAOYSA-N CC(=C)C=CC1=CC=CC=C1N2CCNCC2 Chemical compound CC(=C)C=CC1=CC=CC=C1N2CCNCC2 FHZUEBAFZVCMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTOMTTBMIRXWFY-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=CC(=C1)N2CCN(CC2)C(=O)NC3=C(N=C(C(=C3)C=CC(=C)C)C)OC)C Chemical compound CC1=CC(=CC(=C1)N2CCN(CC2)C(=O)NC3=C(N=C(C(=C3)C=CC(=C)C)C)OC)C KTOMTTBMIRXWFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPTPJMKWOZZIDY-UHFFFAOYSA-N CC1=NC(=C(C=C1C=CC(=C)C)NC(=O)N2CCN(CC2)C3=CC(=CC(=C3)OC)OC)OC Chemical compound CC1=NC(=C(C=C1C=CC(=C)C)NC(=O)N2CCN(CC2)C3=CC(=CC(=C3)OC)OC)OC WPTPJMKWOZZIDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- APTGPWJUOYMUCE-UHFFFAOYSA-N S-Ethyl thioacetate Chemical compound CCSC(C)=O APTGPWJUOYMUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- QKMIWSMLOYRIJR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-[4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazine-1-carbonyl]amino]acetate Chemical compound C=1C(C(C)=O)=C(C)N=C(OC)C=1N(CC(=O)OCC)C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC(OC)=CC(OC)=C1 QKMIWSMLOYRIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- FHHQLLOJOKZLST-UHFFFAOYSA-N iodomethylcyclobutane Chemical compound ICC1CCC1 FHHQLLOJOKZLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- KTANYIJQWKFEIN-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxy-5,6-dimethylpyridin-3-yl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)NC=2C(=NC(C)=C(C)C=2)OC)CC1 KTANYIJQWKFEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMWVBBBWCGERKW-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxy-5,6-dimethylpyridin-3-yl)-4-(2-methylsulfanylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC(C)=C(C)C=C1NC(=O)N1CCN(C=2C(=CC=CC=2)SC)CC1 VMWVBBBWCGERKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQULHRDOIAHEDC-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxy-5,6-dimethylpyridin-3-yl)-4-(5-methoxy-2-methylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C)C(N2CCN(CC2)C(=O)NC=2C(=NC(C)=C(C)C=2)OC)=C1 IQULHRDOIAHEDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKNBSKZWNWIAOZ-UHFFFAOYSA-N n-(5-acetyl-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-(3,5-dichlorophenyl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(C(C)=O)C=C1NC(=S)N1CCN(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)CC1 HKNBSKZWNWIAOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCLKSOSZJNETOT-UHFFFAOYSA-N n-(5-acetyl-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)NC=2C(=CC(C)=C(C(C)=O)C=2)OC)=C1 CCLKSOSZJNETOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYHHFAQSSUWJEI-UHFFFAOYSA-N n-(5-acetyl-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(C(C)=O)C=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)CC1 CYHHFAQSSUWJEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEXWKZZRLFYLOZ-UHFFFAOYSA-N n-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-4-(3,5-dichlorophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC(C)=C(C(C)=O)C=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)CC1 CEXWKZZRLFYLOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGEHVHOANHRPID-UHFFFAOYSA-N n-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-4-(3,5-difluorophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC(C)=C(C(C)=O)C=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=C(F)C=C(F)C=2)CC1 FGEHVHOANHRPID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVJBCZFEEONYAI-UHFFFAOYSA-N n-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=S)NC=2C(=NC(C)=C(C(C)=O)C=2)OC)=C1 YVJBCZFEEONYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMXATJJUKVQDLF-UHFFFAOYSA-N n-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=NC(C)=C(C(C)=O)C=C1NC(=S)N1CCN(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)CC1 QMXATJJUKVQDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZWGBAZNHMVHQ-UHFFFAOYSA-N n-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-4-(3-hydroxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC(C)=C(C(C)=O)C=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1 RTZWGBAZNHMVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SAPNBQILILAWSP-UHFFFAOYSA-N o-phenyl n-(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-yl)carbamothioate Chemical compound COC1=NC=2CCCCC=2C=C1NC(=S)OC1=CC=CC=C1 SAPNBQILILAWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIHBVRGLBOSCOZ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl n-(2-methoxy-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-3-yl)carbamothioate Chemical compound COC1=NC=2CCCC=2C=C1NC(=S)OC1=CC=CC=C1 AIHBVRGLBOSCOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical group O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAWMIZWSHCEDEV-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-yl)carbamate Chemical compound COC1=NC=2CCCCC=2C=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 UAWMIZWSHCEDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLAUKSHRNJRQJG-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[5,6-dimethyl-2-(methylamino)pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound CNC1=NC(C)=C(C)C=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 RLAUKSHRNJRQJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004549 quinolin-4-yl group Chemical group N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXOSNVACOJCMKK-UHFFFAOYSA-N (2-piperazin-1-ylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 UXOSNVACOJCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- UBJBQICHUTVXDK-UHFFFAOYSA-N (3-piperazin-1-ylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 UBJBQICHUTVXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAXHGPCUAFNAQS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenoxyphenyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 VAXHGPCUAFNAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZIBVWUXWNYTNL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 PZIBVWUXWNYTNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXQBSUBCXFCTEA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-propan-2-yloxyphenyl)piperazine Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 FXQBSUBCXFCTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VPQYENDFRYBANU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(cyclopropylmethoxy)phenyl]piperazine Chemical compound C1CC1COC(C=1)=CC=CC=1N1CCNCC1 VPQYENDFRYBANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQCZQTSHSZLZIQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloropentane Chemical compound CCCCCCl SQCZQTSHSZLZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWLBVIFUVSUSAY-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-ylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 LWLBVIFUVSUSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIYBRXKMQFDHSM-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Dihydroxybenzophenone Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1O YIYBRXKMQFDHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFXLOBGDETYZCK-UHFFFAOYSA-N 2-(n-[4-(3,5-dimethylphenyl)piperazine-1-carbonyl]-2-methoxy-4,5-dimethylanilino)acetic acid Chemical compound COC1=CC(C)=C(C)C=C1N(CC(O)=O)C(=O)N1CCN(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)CC1 VFXLOBGDETYZCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMCMSVVWYQVRDN-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-[4-(3,5-dimethylphenyl)piperazine-1-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound CC1=CC(=CC(=C1)N2CCN(CC2)C(=O)N(CC(=O)O)C3=C(N=C(C(=C3)C(=O)C)C)OC)C MMCMSVVWYQVRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOTQZGMBORHHGI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O IOTQZGMBORHHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFJKJTFISIHGIA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5,6-dimethylpyridin-3-amine Chemical compound COC1=NC(C)=C(C)C=C1N WFJKJTFISIHGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INBYYMGULYXPNC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyquinolin-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C=C(N)C(OC)=NC2=C1 INBYYMGULYXPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDFAOUQQXJIZDG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-1-thiol Chemical compound CC(C)CS BDFAOUQQXJIZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORNTHBBLYBAJJ-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 UORNTHBBLYBAJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLFDBZSNIZQDAF-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethylphenyl)-n-(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(C)C=C1NC(=S)N1CCN(C=2C(=C(C)C=CC=2)C)CC1 WLFDBZSNIZQDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFYJZVVRREMOT-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethylphenyl)-n-(2-methoxyquinolin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC2=CC=CC=C2C=C1NC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(C)=C1C FFFYJZVVRREMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQRCEFWAAIRCDN-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethylphenyl)-n-(2-methylquinolin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C(=O)NC=2C(=NC3=CC=CC=C3C=2)C)=C1C AQRCEFWAAIRCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXEYHKYAYVQEBL-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethylphenyl)-n-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=C(C)C(CC)=CC(NC(=O)N2CCN(CC2)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=C1OC YXEYHKYAYVQEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEYDLHXEWFYMZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-n-(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(C)C=C1NC(=S)N1CCN(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 FFEYDLHXEWFYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCSMOSUSUWJMC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-n-(2-methoxyquinolin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC2=CC=CC=C2C=C1NC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1Cl JFCSMOSUSUWJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHUFHZKWMCDXHU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-n-(2-methylquinolin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C=C1NC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1Cl BHUFHZKWMCDXHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPIUACQLWCBERV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)-n-(2-methylquinolin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C=C1NC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1F LPIUACQLWCBERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVHCJGUFQZICDD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxy-5-methylphenyl)-n-(2-methoxyquinolin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1N1CCN(C(=O)NC=2C(=NC3=CC=CC=C3C=2)OC)CC1 OVHCJGUFQZICDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXRBVJDLRJYGEF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxy-5-methylphenyl)-n-(2-methylquinolin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1N1CCN(C(=O)NC=2C(=NC3=CC=CC=C3C=2)C)CC1 MXRBVJDLRJYGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORNNLUODSODZBA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxy-5-phenylphenyl)-n-(2-methoxyquinolin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=C(N2CCN(CC2)C(=O)NC=2C(=NC3=CC=CC=C3C=2)OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ORNNLUODSODZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITUIHCMSMRMFRW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)-n-(2-methylquinolin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)NC=2C(=NC3=CC=CC=C3C=2)C)CC1 ITUIHCMSMRMFRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLHLYLEKGFSRJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dichlorophenyl)-n-(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(C)C=C1NC(=S)N1CCN(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)CC1 PXLHLYLEKGFSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNJKCYCDCWZLMT-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dichlorophenyl)-n-(2-methoxyquinolin-3-yl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=NC2=CC=CC=C2C=C1NC(=S)N(CC1)CCN1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 LNJKCYCDCWZLMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URHATZQTSURADI-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dichlorophenyl)-n-(2-methoxyquinolin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC2=CC=CC=C2C=C1NC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 URHATZQTSURADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOZPNPYKNVNTQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dichlorophenyl)-n-(2-methylquinolin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C=C1NC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 IOZPNPYKNVNTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYQNXWRWOQXIPC-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-difluorophenyl)-n-(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)-n-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(C)C=C1N(C)C(=O)N1CCN(C=2C=C(F)C=C(F)C=2)CC1 WYQNXWRWOQXIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJQRVHZVMAQZMV-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-difluorophenyl)-n-(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)-n-propan-2-ylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(C)C=C1N(C(C)C)C(=O)N1CCN(C=2C=C(F)C=C(F)C=2)CC1 QJQRVHZVMAQZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPMSLCKSKDDQOL-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-difluorophenyl)-n-(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(C)C=C1NC(=S)N1CCN(C=2C=C(F)C=C(F)C=2)CC1 CPMSLCKSKDDQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXQFJHJZXURAFT-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-difluorophenyl)-n-(2-methoxyquinolin-3-yl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=NC2=CC=CC=C2C=C1NC(=S)N(CC1)CCN1C1=CC(F)=CC(F)=C1 HXQFJHJZXURAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLVQVJFTRSODNI-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-difluorophenyl)-n-(2-methoxyquinolin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC2=CC=CC=C2C=C1NC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC(F)=CC(F)=C1 DLVQVJFTRSODNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKUWSYLXIWLXJP-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-difluorophenyl)-n-(2-methylquinolin-3-yl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C=C1NC(=S)N(CC1)CCN1C1=CC(F)=CC(F)=C1 XKUWSYLXIWLXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCFRPBACAQLSFZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-difluorophenyl)-n-[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC(C)=C(C(C)O)C=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=C(F)C=C(F)C=2)CC1 CCFRPBACAQLSFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBMMYGNUPVTCBC-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-difluorophenyl)-n-ethyl-n-(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=1C(C)=C(C)C=C(OC)C=1N(CC)C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC(F)=CC(F)=C1 VBMMYGNUPVTCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVDFPADXSLKAIS-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)-n-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)N(C)C=2C(=CC(C)=C(C)C=2)OC)=C1 VVDFPADXSLKAIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUFAAYILXUUFPI-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=S)NC=2C(=CC(C)=C(C)C=2)OC)=C1 AUFAAYILXUUFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWMKBAFQNVLERF-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-yl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=S)NC=2C(=NC=3CCCCC=3C=2)OC)=C1 TWMKBAFQNVLERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBNSQKQJCCCQFY-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)NC=2C(=NC=3CCCCC=3C=2)OC)=C1 WBNSQKQJCCCQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDCGQRZTZPJORP-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(2-methoxy-5,6-dimethylpyridin-3-yl)-n-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)N(C)C=2C(=NC(C)=C(C)C=2)OC)=C1 BDCGQRZTZPJORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGMNMHUJCFPCK-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(2-methoxy-5,6-dimethylpyridin-3-yl)-n-propan-2-ylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)N(C(C)C)C=2C(=NC(C)=C(C)C=2)OC)=C1 ODGMNMHUJCFPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFNLMYGZWNCGAB-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)-n-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(CCC)=NC(OC)=C1N(C)C(=O)N1CCN(C=2C=C(OC)C=C(OC)C=2)CC1 NFNLMYGZWNCGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLSFGSWBSAVAIM-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound C1=C(C)C(CCC)=NC(OC)=C1NC(=S)N1CCN(C=2C=C(OC)C=C(OC)C=2)CC1 BLSFGSWBSAVAIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMWAERZDUJUSGO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(CCC)=NC(OC)=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=C(OC)C=C(OC)C=2)CC1 HMWAERZDUJUSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKQZMSRHNHIGMO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(2-methoxy-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-3-yl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=S)NC=2C(=NC=3CCCC=3C=2)OC)=C1 RKQZMSRHNHIGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXKALMBNFWPKT-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(2-methoxy-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)NC=2C(=NC=3CCCC=3C=2)OC)=C1 BLXKALMBNFWPKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBXMYRPNUXEOQA-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound N1=C(C)C(CCC)=CC(NC(=S)N2CCN(CC2)C=2C=C(OC)C=C(OC)C=2)=C1OC VBXMYRPNUXEOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDZRCHUAPJQRP-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(2-methoxyquinolin-3-yl)-n-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)N(C)C=2C(=NC3=CC=CC=C3C=2)OC)=C1 NHDZRCHUAPJQRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRXDYJTXZFMAMM-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(2-methoxyquinolin-3-yl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=S)NC=2C(=NC3=CC=CC=C3C=2)OC)=C1 GRXDYJTXZFMAMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGZDTIODSWQSBD-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(5,6-dimethyl-2-piperazin-1-ylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)NC=2C(=NC(C)=C(C)C=2)N2CCNCC2)=C1 WGZDTIODSWQSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMNJKGHZQBRIIC-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(5-ethenyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-n-ethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C=1C(C=C)=C(C)N=C(OC)C=1N(CC)C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC(OC)=CC(OC)=C1 RMNJKGHZQBRIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDDZNXPVWKUCEL-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-n-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=C(C)C(CC)=CC(N(C)C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=C(OC)C=C(OC)C=2)=C1OC YDDZNXPVWKUCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGDHVYDTFXDQTM-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=C(C)C(CC)=CC(NC(=O)N2CCN(CC2)C=2C=C(OC)C=C(OC)C=2)=C1OC HGDHVYDTFXDQTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOSJWBZINOVGBB-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(5-ethyl-6-methyl-2-piperazin-1-ylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CNCCN1C=1N=C(C)C(CC)=CC=1NC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC(OC)=CC(OC)=C1 WOSJWBZINOVGBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLPTMKMPVEJQQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(6-ethyl-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-n-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(CC)=NC(OC)=C1N(C)C(=O)N1CCN(C=2C=C(OC)C=C(OC)C=2)CC1 DVLPTMKMPVEJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGBKKSWINEIES-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-[2-(methylamino)-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-3-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound CNC1=NC=2CCCC=2C=C1NC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC(OC)=CC(OC)=C1 LCGBKKSWINEIES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWPNWIPYCMGXJA-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-[2-methoxy-5-(1-methoxyethyl)-6-methylpyridin-3-yl]-n-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=C(C)C(C(C)OC)=CC(N(C)C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=C(OC)C=C(OC)C=2)=C1OC ZWPNWIPYCMGXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEGQYJLGRANTP-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-[5,6-dimethyl-2-(methylamino)pyridin-3-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound CNC1=NC(C)=C(C)C=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=C(OC)C=C(OC)C=2)CC1 YQEGQYJLGRANTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNQORYHLIVCLC-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=S)NC=2C(=NC(C)=C(C(C)O)C=2)OC)=C1 VSNQORYHLIVCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQVGMKLGUVCTDF-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)NC=2C(=NC(C)=C(C=2)C(C)(C)O)OC)=C1 AQVGMKLGUVCTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNDJLGZBSKZXSW-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-ethyl-n-(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=1C(C)=C(C)C=C(OC)C=1N(CC)C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC(OC)=CC(OC)=C1 ZNDJLGZBSKZXSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRWTUJQQBDNEX-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-ethyl-n-(2-methoxy-5,6-dimethylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=1C(C)=C(C)N=C(OC)C=1N(CC)C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC(OC)=CC(OC)=C1 PYRWTUJQQBDNEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMKWXQKYCZIZFP-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-ethyl-n-(2-methoxyquinolin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N=C(OC)C=1N(CC)C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC(OC)=CC(OC)=C1 WMKWXQKYCZIZFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXBSVJWXICJDW-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(C)C=C1NC(=S)N1CCN(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)CC1 WLXBSVJWXICJDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVQJZRKTNZFRI-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-yl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=NC=2CCCCC=2C=C1NC(=S)N(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC(C)=C1 DSVQJZRKTNZFRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCUNOEJZTARBFY-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC=2CCCCC=2C=C1NC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC(C)=C1 FCUNOEJZTARBFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBVHXGUPWPDCEX-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-(2-methoxy-5,6-dimethylpyridin-3-yl)-n-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC(C)=C(C)C=C1N(C)C(=O)N1CCN(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)CC1 FBVHXGUPWPDCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMKLWRZQLQLPKJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-(2-methoxy-5,6-dimethylpyridin-3-yl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=NC(C)=C(C)C=C1NC(=S)N1CCN(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)CC1 NMKLWRZQLQLPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBAFPIYNDNCSBM-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-(2-methoxy-5,6-dimethylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC(C)=C(C)C=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)CC1 KBAFPIYNDNCSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVXYZPKWNORELX-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound C1=C(C)C(CCC)=NC(OC)=C1NC(=S)N1CCN(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)CC1 DVXYZPKWNORELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCOFLQZLSXMGNR-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-(2-methoxy-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-3-yl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=NC=2CCCC=2C=C1NC(=S)N(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC(C)=C1 KCOFLQZLSXMGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNODTBHCVYOLHY-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=C(C)C(CCC)=CC(NC(=O)N2CCN(CC2)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)=C1OC PNODTBHCVYOLHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQOKUOBZRBIZEC-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-(2-methoxyquinolin-3-yl)-n-propan-2-ylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC2=CC=CC=C2C=C1N(C(C)C)C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC(C)=C1 QQOKUOBZRBIZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKSWVPZBXFQEST-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-(2-methoxyquinolin-3-yl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=NC2=CC=CC=C2C=C1NC(=S)N(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC(C)=C1 FKSWVPZBXFQEST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWZXRZQQEMNIRH-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-(2-methylquinolin-3-yl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N2CCN(CC2)C(=S)NC=2C(=NC3=CC=CC=C3C=2)C)=C1 UWZXRZQQEMNIRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEQUTVCUVAPZLD-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-(2-methylquinolin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)NC=2C(=NC3=CC=CC=C3C=2)C)=C1 FEQUTVCUVAPZLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDNYSSGGEBHWEE-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-(2-pyridin-3-ylquinolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)NC=2C3=CC=CC=C3N=C(C=2)C=2C=NC=CC=2)=C1 XDNYSSGGEBHWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZBBLAHXDBTORQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-(5,6-dimethyl-2-piperazin-1-ylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)NC=2C(=NC(C)=C(C)C=2)N2CCNCC2)=C1 FZBBLAHXDBTORQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWNRJYFRKFLDGY-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-(5-ethenyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC(C)=C(C=C)C=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)CC1 QWNRJYFRKFLDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRMDRXQKDWQQGG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-n-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=C(C)C(CC)=CC(N(C)C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)=C1OC DRMDRXQKDWQQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCALGBXTQYVAME-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-(5-ethyl-6-methyl-2-piperazin-1-ylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CNCCN1C=1N=C(C)C(CC)=CC=1NC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC(C)=C1 YCALGBXTQYVAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEFYYXGCHPPFCY-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-(6-ethyl-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(CC)=NC(OC)=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)CC1 MEFYYXGCHPPFCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXAVXWMYCOEASH-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-[2-(methylamino)-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-3-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound CNC1=NC=2CCCC=2C=C1NC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC(C)=C1 QXAVXWMYCOEASH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDMJLFJVHXXXOG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC(C)=C(C(C)O)C=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)CC1 MDMJLFJVHXXXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXZTXBXVSXICFE-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-[5-(2-hydroxybutan-2-yl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]-n-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=C(C)C(C(C)(O)CC)=CC(N(C)C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)=C1OC FXZTXBXVSXICFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBAZRCXFPCXBFF-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-[5-ethyl-6-methyl-2-(methylamino)pyridin-3-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=C(C)C(CC)=CC(NC(=O)N2CCN(CC2)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)=C1NC JBAZRCXFPCXBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTALAZLOHKCLMJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-ethyl-n-(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=1C(C)=C(C)C=C(OC)C=1N(CC)C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC(C)=C1 YTALAZLOHKCLMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVJBHNZRCVUNCJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-n-ethyl-n-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=1C(CC)=C(C)N=C(OC)C=1N(CC)C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC(C)=C1 WVJBHNZRCVUNCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVQPFUMQKDGCEA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-n-(2-methoxyquinolin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC2=CC=CC=C2C=C1NC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 GVQPFUMQKDGCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFKFMSSEWCRWFC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxyphenyl)-n-(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(C)C=C1NC(=S)N1CCN(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1 JFKFMSSEWCRWFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHEYCMJXUZMFLW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxyphenyl)-n-(2-methoxy-5,6-dimethylpyridin-3-yl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=NC(C)=C(C)C=C1NC(=S)N1CCN(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1 QHEYCMJXUZMFLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFDCIQTZIBCJKD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxyphenyl)-n-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound C1=C(C)C(CCC)=NC(OC)=C1NC(=S)N1CCN(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1 YFDCIQTZIBCJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPISTSZLNYOFLR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxyphenyl)-n-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(CCC)=NC(OC)=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1 ZPISTSZLNYOFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSZKXTGNGNQRPT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxyphenyl)-n-(2-methoxyquinolin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC2=CC=CC=C2C=C1NC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(O)=C1 QSZKXTGNGNQRPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNRSJAAXFMFGRD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)-n-(2-methoxyquinolin-3-yl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C(=S)NC=2C(=NC3=CC=CC=C3C=2)OC)=C1 GNRSJAAXFMFGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEOBZYHYLMSQJT-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methoxy-2-methylphenyl)-n-(2-methoxyquinolin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C)C(N2CCN(CC2)C(=O)NC=2C(=NC3=CC=CC=C3C=2)OC)=C1 ZEOBZYHYLMSQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FZNAXUPKWPSZLD-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[5-[[4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazine-1-carbonyl]amino]-6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl]ethoxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)NC=2C(=NC(C)=C(C(C)OC(=O)CCC(O)=O)C=2)OC)=C1 FZNAXUPKWPSZLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTWMIMKHOSMAAZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(cyclopropylmethoxy)phenyl]-n-(2-methoxyquinolin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC2=CC=CC=C2C=C1NC(=O)N(CC1)CCN1C(C=1)=CC=CC=1OCC1CC1 PTWMIMKHOSMAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- JIZPRUARBDKIQG-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)N(C(=O)N1CCN(CC1)C1=CC(=CC(=C1)OC)OC)C=1C(=NC2=CC=CC=C2C1)OC Chemical compound C(C)(C)N(C(=O)N1CCN(CC1)C1=CC(=CC(=C1)OC)OC)C=1C(=NC2=CC=CC=C2C1)OC JIZPRUARBDKIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMRYAGQGODEFQU-UHFFFAOYSA-N C1CNCCN1C1=CC=C(C=C2C(C=CC=C2)=C2)C2=C1 Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=C(C=C2C(C=CC=C2)=C2)C2=C1 HMRYAGQGODEFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAXMIYPANHNSRJ-UHFFFAOYSA-N C=C1CC(=C)C(=C)C(C1=C)N2CCNCC2 Chemical compound C=C1CC(=C)C(=C)C(C1=C)N2CCNCC2 GAXMIYPANHNSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWFQJSUMJSIPTH-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C(N=C1C)OC)N(CC2=CC=CC=C2)C(=O)N3CCN(CC3)C4=CC(=CC(=C4)OC)OC Chemical compound CC1=CC(=C(N=C1C)OC)N(CC2=CC=CC=C2)C(=O)N3CCN(CC3)C4=CC(=CC(=C4)OC)OC UWFQJSUMJSIPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMKLKVFGKQMNS-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C(N=C1C)OC)N(CC2CC2)C(=O)N3CCN(CC3)C4=CC(=CC(=C4)OC)OC Chemical compound CC1=CC(=C(N=C1C)OC)N(CC2CC2)C(=O)N3CCN(CC3)C4=CC(=CC(=C4)OC)OC HUMKLKVFGKQMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZRJORKAWSAMN-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=CC(=C1)N2CCN(CC2)C(=O)N(C)C3=C(N=C(C(=C3)C=CC(=C)C)C)OC)C Chemical compound CC1=CC(=CC(=C1)N2CCN(CC2)C(=O)N(C)C3=C(N=C(C(=C3)C=CC(=C)C)C)OC)C CCZRJORKAWSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVGNXFHMNPZMMG-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC=C1N2CCN(CC2)C(=S)NC3=C(C=C(C(=C3)C)C)OC Chemical compound CC1=CC=CC=C1N2CCN(CC2)C(=S)NC3=C(C=C(C(=C3)C)C)OC UVGNXFHMNPZMMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORBOPUNBACTIRC-UHFFFAOYSA-N CC1=NC(=C(C=C1C=CC(=C)C)N(C)C(=O)N2CCN(CC2)C3=CC(=CC(=C3)OC)OC)OC Chemical compound CC1=NC(=C(C=C1C=CC(=C)C)N(C)C(=O)N2CCN(CC2)C3=CC(=CC(=C3)OC)OC)OC ORBOPUNBACTIRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXNFLCOCQWPNR-UHFFFAOYSA-N CC1=NC2=CC=CC=C2C=C1NC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC(=CC(=C1)F)F Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C=C1NC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC(=CC(=C1)F)F LSXNFLCOCQWPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCKYPQBAHLOOJQ-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane-1,2-diaminetetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C1CCCCC1N(CC(O)=O)CC(O)=O FCKYPQBAHLOOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000011765 DBA/2 mouse Methods 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019567 Re Re Inorganic materials 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N benzoyl bromide Chemical compound BrC(=O)C1=CC=CC=C1 AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N bromocyclobutane Chemical compound BrC1CCC1 KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N bromocyclohexane Chemical compound BrC1CCCCC1 AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N bromocyclopropane Chemical compound BrC1CC1 LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYZUWOHEILWUID-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopentane Chemical compound BrCC1CCCC1 XYZUWOHEILWUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- STJYMUBZVMSMBP-UHFFFAOYSA-N chlorocyclobutane Chemical compound ClC1CCC1 STJYMUBZVMSMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDTCXABJQNJPCF-UHFFFAOYSA-N chlorocyclopentane Chemical compound ClC1CCCC1 NDTCXABJQNJPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEZNCHDBSQWUHQ-UHFFFAOYSA-N chlorocyclopropane Chemical compound ClC1CC1 VEZNCHDBSQWUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMEGHMBBBTYRFT-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclohexane Chemical compound ClCC1CCCCC1 OMEGHMBBBTYRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- QZQQBWVFOFYUBV-UHFFFAOYSA-N cyclobutanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCC1 QZQQBWVFOFYUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAIKGZQRXQYYJZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCC1 YAIKGZQRXQYYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLTBAYKGXREKMW-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CC1 DLTBAYKGXREKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- YTYRKFOPIKKBPL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(n-[4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazine-1-carbonyl]-2-methoxy-4,5-dimethylanilino)acetate Chemical compound C=1C(C)=C(C)C=C(OC)C=1N(CC(=O)OCC)C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC(OC)=CC(OC)=C1 YTYRKFOPIKKBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLOFDNYKJNEKHA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(n-[4-(3,5-dimethylphenyl)piperazine-1-carbonyl]-2-methoxy-4,5-dimethylanilino)acetate Chemical compound C=1C(C)=C(C)C=C(OC)C=1N(CC(=O)OCC)C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC(C)=C1 YLOFDNYKJNEKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DXVOSTCYXXRQEW-UHFFFAOYSA-N iodocyclobutane Chemical compound IC1CCC1 DXVOSTCYXXRQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCEBAZIVZVIQEO-UHFFFAOYSA-N iodocyclopentane Chemical compound IC1CCCC1 PCEBAZIVZVIQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLODBNNWEWTQJX-UHFFFAOYSA-N iodocyclopropane Chemical compound IC1CC1 VLODBNNWEWTQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHHAWACKSPTFF-UHFFFAOYSA-N iodomethylcyclohexane Chemical compound ICC1CCCCC1 CXHHAWACKSPTFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUMSKQUKLVSSII-UHFFFAOYSA-N iodomethylcyclopentane Chemical compound ICC1CCCC1 DUMSKQUKLVSSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHKJQWFHNIOUKY-UHFFFAOYSA-N iodomethylcyclopropane Chemical compound ICC1CC1 JHKJQWFHNIOUKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L magnesium bicarbonate Chemical compound [Mg+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002370 magnesium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000022 magnesium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014824 magnesium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N methyl bromide Substances BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UECZLYBKIDDLTF-UHFFFAOYSA-N methyl cyclobutanesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1CCC1 UECZLYBKIDDLTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAGVBQMCIXQVBF-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexanesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1CCCCC1 CAGVBQMCIXQVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXLKWPHVGHYPGS-UHFFFAOYSA-N methyl cyclopentanesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1CCCC1 ZXLKWPHVGHYPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEHAQCSVQWVQCS-UHFFFAOYSA-N methyl cyclopropanesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1CC1 YEHAQCSVQWVQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- UNFUYWDGSFDHCW-UHFFFAOYSA-N monochlorocyclohexane Chemical compound ClC1CCCCC1 UNFUYWDGSFDHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSGLHTWVBQZZII-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)-4-(2-methoxy-5-methylphenyl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(C)C=C1NC(=S)N1CCN(C=2C(=CC=C(C)C=2)OC)CC1 XSGLHTWVBQZZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNIOPARNJFOUAF-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(C)C=C1NC(=S)N1CCN(C=2C(=CC=CC=2)OC)CC1 JNIOPARNJFOUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RANBDESCANAXLK-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)-4-(2-phenoxyphenyl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(C)C=C1NC(=S)N1CCN(C=2C(=CC=CC=2)OC=2C=CC=CC=2)CC1 RANBDESCANAXLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVSKWUWEWWCJMB-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)-4-naphthalen-1-ylpiperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(C)C=C1NC(=S)N1CCN(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC1 GVSKWUWEWWCJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOMHUQGLDNACQQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxy-5,6-dimethylpyridin-3-yl)-4-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC(C)=C(C)C=C1NC(=O)N1CCN(C=2C(=C(C)C=C(C)C=2C)C)CC1 QOMHUQGLDNACQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVBQAFOQMZXAHD-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxy-5,6-dimethylpyridin-3-yl)-4-(2-methoxyphenyl)-n-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)N(C)C=2C(=NC(C)=C(C)C=2)OC)CC1 BVBQAFOQMZXAHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBOSHPHRFVBYPU-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxy-5,6-dimethylpyridin-3-yl)-4-(2-prop-1-en-2-ylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC(C)=C(C)C=C1NC(=O)N1CCN(C=2C(=CC=CC=2)C(C)=C)CC1 KBOSHPHRFVBYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEADACUGUTWYSD-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxy-5,6-dimethylpyridin-3-yl)-4-(5-methoxy-2-methylphenyl)-n-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C)C(N2CCN(CC2)C(=O)N(C)C=2C(=NC(C)=C(C)C=2)OC)=C1 UEADACUGUTWYSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QADMFTSANSCKAS-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=C(C)C(CCC)=CC(NC(=O)N2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)OC)=C1OC QADMFTSANSCKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSIVOPLGDJZOFC-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(2-methylsulfanylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC2=CC=CC=C2C=C1NC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1SC HSIVOPLGDJZOFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFYZUYLTOWMZGJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(3-propan-2-yloxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC2=CC=CC=C2C=C1NC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(OC(C)C)=C1 WFYZUYLTOWMZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFNVJVQKWWNDBV-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyquinolin-3-yl)-4-naphthalen-1-ylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)C(=O)NC3=CC4=CC=CC=C4N=C3OC)=CC=CC2=C1 WFNVJVQKWWNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYXHBLOEZHDAMG-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylquinolin-3-yl)-4-(2-methylsulfanylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound CSC1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)NC=2C(=NC3=CC=CC=C3C=2)C)CC1 TYXHBLOEZHDAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVTQPXRWCVLXGD-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylquinolin-3-yl)-4-naphthalen-1-ylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)C(=O)NC3=CC4=CC=CC=C4N=C3C)=CC=CC2=C1 RVTQPXRWCVLXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXKWXUJPUUWCQV-UHFFFAOYSA-N n-(5-acetyl-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-(3,5-dichlorophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(C(C)=O)C=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)CC1 VXKWXUJPUUWCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAIHPPWTCAXBN-UHFFFAOYSA-N n-(5-acetyl-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=S)NC=2C(=CC(C)=C(C(C)=O)C=2)OC)=C1 CDAIHPPWTCAXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BURWNJKKUKLKFS-UHFFFAOYSA-N n-(5-acetyl-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazine-1-carbothioamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(C(C)=O)C=C1NC(=S)N1CCN(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)CC1 BURWNJKKUKLKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZSHVEQBELSNMU-UHFFFAOYSA-N n-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-4-(2,3-dimethylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC(C)=C(C(C)=O)C=C1NC(=O)N1CCN(C=2C(=C(C)C=CC=2)C)CC1 UZSHVEQBELSNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRSHRBMKSADPHV-UHFFFAOYSA-N n-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)NC=2C(=NC(C)=C(C(C)=O)C=2)OC)CC1 CRSHRBMKSADPHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWGVODDMYRZVOQ-UHFFFAOYSA-N n-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-ethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C=1C(C(C)=O)=C(C)N=C(OC)C=1N(CC)C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC(OC)=CC(OC)=C1 RWGVODDMYRZVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPISKRMTUXAJGT-UHFFFAOYSA-N n-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-4-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=C(C)C(CC)=CC(NC(=O)N2CCN(CC2)C=2C(=C(C)C=C(C)C=2C)C)=C1OC GPISKRMTUXAJGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWIOXMXPCMANLT-UHFFFAOYSA-N n-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-4-(2-methylsulfanylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=C(C)C(CC)=CC(NC(=O)N2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)SC)=C1OC GWIOXMXPCMANLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXIHGZKXJIENOC-UHFFFAOYSA-N n-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-4-(2-prop-1-en-2-ylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=C(C)C(CC)=CC(NC(=O)N2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)C(C)=C)=C1OC RXIHGZKXJIENOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INNHERSDRWDLFJ-UHFFFAOYSA-N n-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-4-thiophen-3-ylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=C(C)C(CC)=CC(NC(=O)N2CCN(CC2)C2=CSC=C2)=C1OC INNHERSDRWDLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEUXJZDCDAELDS-UHFFFAOYSA-N n-(6-ethyl-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-4-(3-hydroxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(CC)=NC(OC)=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1 BEUXJZDCDAELDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBYACPRZENVJRO-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(2-methoxyquinolin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)N(CC2CC2)C=2C(=NC3=CC=CC=C3C=2)OC)=C1 IBYACPRZENVJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPTKXAXUAXZULN-UHFFFAOYSA-N n-[5,6-dimethyl-2-(methylamino)pyridin-3-yl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound CNC1=NC(C)=C(C)C=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)CC1 SPTKXAXUAXZULN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJJULMUICWTTTA-UHFFFAOYSA-N n-[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]-4-(3-hydroxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC(C)=C(C(C)O)C=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1 CJJULMUICWTTTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJMNIPUDNXFDCP-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-(2-methoxyquinolin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C=2C(=NC3=CC=CC=C3C=2)OC)=C1 UJMNIPUDNXFDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBIWNQIEHZOOOS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-(3,5-dimethylphenyl)-n-(2-methoxyquinolin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=NC2=CC=CC=C2C=C1N(C(=O)N1CCN(CC1)C=1C=C(C)C=C(C)C=1)CC1=CC=CC=C1 XBIWNQIEHZOOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLBYGJZZCLCVBT-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-(2-methoxy-5,6-dimethylpyridin-3-yl)-4-(5-methoxy-2-methylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C)C(N2CCN(CC2)C(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C=2C(=NC(C)=C(C)C=2)OC)=C1 JLBYGJZZCLCVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUOXPBMLMMVSZ-UHFFFAOYSA-N o-[1-[5-[[4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazine-1-carbonyl]amino]-6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl]ethyl] ethanethioate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)NC=2C(=NC(C)=C(C(C)OC(C)=S)C=2)OC)=C1 KPUOXPBMLMMVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCSKZBGWCUAPHM-UHFFFAOYSA-N o-[1-[5-[[4-(3,5-dimethylphenyl)piperazine-1-carbonyl]amino]-6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl]ethyl] ethanethioate Chemical compound COC1=NC(C)=C(C(C)OC(C)=S)C=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)CC1 YCSKZBGWCUAPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=S)OC1=CC=CC=C1 KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLMXNDNVSGKRDE-UHFFFAOYSA-N o-phenyl n-(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)carbamothioate Chemical compound N1=C(C)C(CCC)=CC(NC(=S)OC=2C=CC=CC=2)=C1OC HLMXNDNVSGKRDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- ZJMLWSBTWUELPE-UHFFFAOYSA-N oxo(phenyl)methanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZJMLWSBTWUELPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- RJQRCOMHVBLQIH-UHFFFAOYSA-N pentane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCS(O)(=O)=O RJQRCOMHVBLQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- RIBRWXJLAJJHTI-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2-methoxy-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-3-yl)carbamate Chemical compound COC1=NC=2CCCC=2C=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 RIBRWXJLAJJHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZNXVEHPXXVZOC-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[2-(methylamino)-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound CNC1=NC=2CCCC=2C=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 FZNXVEHPXXVZOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLJDJLSYYZHPP-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[5-ethyl-6-methyl-2-(methylamino)pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound N1=C(C)C(CC)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1NC JGLJDJLSYYZHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003211 trypan blue cell staining Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000008371 vanilla flavor Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Piperazinové deriváty a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových piperazinových derivátů obecného vzorce (I):
Rs (I) kde Rg a ít, nesubs ti tuováný nesubs ti tuovaný substituovaný subs ti tuovaný substi tuovaný nebo nebo nebo jsou nezávisle vodík,
Cg až C8 alkyl,
C3 až C6 cykloalkyl, nesubstituovaný C2 až C8 nenasycený alkyl, keton, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný Cj až C4 alkoxyl, substituovaný nebo nesubstituovaný arylhydroxyl, substituovaný nebo nesubstituovaný amin, Cx až C4 nižší ester, Cx až C4 nižší thioester, thiol, substituovaný nebo nesubstituovaný karboxyl, epoxid, substituovaný nebo nesubs ti tuovaný Cg až C4 thioalkoxyl nebo Rx a ít, jsou spojené do formy C3 až C4 nasyceného nebo nenasyceného řetězce, R3, R4, a R, jsou nezávisle vodík, halogen, hydroxyl, nitroskupina, Cg až C4 nižší ester, Cg až C4 nižší alkyl, Cg až C4 nižší thioalkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C3 až C6 cykloalkyl, Cg až C4 nižší alkoxyl, Cg až C4 nižší thioalkoxyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný nižší arylalkoxyl, substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkylamin nebo nižším alkylem substituovaný nebo nesubstituovaný karbamát, nebo mezi Rg, R4,
R, jsou dvě sousední skupiny vázány spolu tak, že tvoří 1,2-fenylen nebo 2,3-naftylen, X je kyslik, síra nebo substituovaný nebo nesubstituovaný imin, Y je vázáno v pozici
• ·
3- nebo 4- na aromatickém kruhu, přičemž Y je kyslík nebo -NRg(kde Rg je stejné jako R3) , Z je hydroxyl, až C4 nižší alkoxyl, až C4 nižší thioalkoxyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryloxy1, Cj až C4 nižší alkylamin, substituovaný nebo nesubstitovaný cykloamin obsahující 1 až 5 atomů dusíku, A je dusík nebo -CH=, jejich farmaceuticky přijatelných solí vzniklých přídavkem kyseliny a způsobu jejich přípravy.
V uvedených definicích, až C8 alkyl znamená přímý nebo rozvětvený alkyl jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t.-butyl, pentyl, išopentyl, hexyl, heptyl, oktyl, 2-methylpentyl a podobně.
C3 až C4 nižší alkyl znamená methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo t.-butyl.
Substituovaný nebo nesubstituovaný C3 až C6 cykloalkyl znamená substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, substituovaný cyklopropyl, substituovaný cyklobutyl, substituovaný cyklopentyl, substituovaný cyklohexyl a podobně.
C-l až C4 nižší ester znamená karboxylovou skupinu esterifikovanou nižším alkylem.
Cx až C4 nižší alkoxyl znamená methoxyl, ethoxyl, propoxyl, isopropoxyl, butyloxyl, isobutyloxyl, t.-butyloxyl a podobně.
C3 až C4 nižší thioalkoxyl znamená methylthiol, ethylthiol, propylthiol, isopropylthiol, butylthiol, isobutylthiol, t.-butylthiol a podobně.
až C4 nižší alkylamin znamená methylamin, ethylamin, propylamin, butylamin a podobně.
Aryloxyl znamená fenoxyl, substituovaný fenoxyl, naftyloxyl nebo substituovaný naftyloxyl a podobně.
Cykloamin obsahující 1 až 5 atomů dusíku znamená pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, triazolyl, tetrazolyl, piperazinyl a podobně.
Podstata vynálezu
Předkladatelé předkládaného vynálezu dlouhou dobu hledali sloučeniny, které mají intenzivní účinek proti rakovině. Výsledkem je, že jsme zjistili, že předkládané sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli vzniklé přídavkem kyseliny nemají pouze výrazné účinky proti rakovině, ale také velmi nízkou jedovatost.
Jedním předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí nových sloučenin obecného vzorce (I) a jejich solí vzniklých přídavkem kyseliny, které mají výrazné účinky proti rakovině, ale také velmi nízkou jedovatost.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (I) a jejich solí vzniklých přídavkem kyseliny.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze smíchat s farmaceuticky přijatelnými vehikuly způsoby, které jsou známy, čímž se získají farmaceutické prostředky, které lze použít pro prevenci nebo léčení různých druhů nádorů u lidí nebo zvířat.
Proto dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich soli vzniklé přídavkem kyseliny jako aktivnéí složky.
Kyseliny, které lze nachat reagovat se sloučeninami obecného vzorce (I) tak, aby vznikly soli, jsou farmaceuticky přijatelné anorganické nebo organické kyseliny, například, anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, organické kyseliny jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, • · · · • · • · arginin, tyrosin, methansulfonová kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, aminokyseliny jako je glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, serin, cystein, cystin, kyselina asparagová, kyselina glutamová, lysin, prolin, sulfonové kyseliny jako je kyselina, ethansulfonová kyselina, benzensulfonová kysleina, toluensulfonová kyselina a podobně.
Vehikuly, které lze použít v přípravě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny obecného vzorce (I) jako aktivní složku jsou sladidlo, pojivo, rozpouštěcí činidlo, pomocné činidlo pro rozpouštění, zvlhčovadlo, emulgátor, isotonické činidlo, adsorbent, degradační činidlo, antioxidant, antiseptické látky, mazadlo, plnivo, vonné látky a podobně, jako je laktosa, dextrosa, sacharosa, mannitol, sorbitol, celulosa, gylcin, oxid hřemičitý, talek, kyselina stearová, stearin, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, hlinitokřemičitan hořečnatý, škrob, želatina, tragakanthová pryskyřice, glycin, oxid křemičitý, kyselina alginová, alginát soný, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná, agar, voda, ethanol, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, chlorid sodný, chlorid draselný, pomerančová esence, jahodová esence, vanilkové aroma a podobně.
Denní dávka sloučenin obecného vzorce (I) se mění v závislosti na věku a pohlaví pacienta a stupni onemocnění. Denní dávka je 1,0 mg až 5000 mg a lze ji podávat jednou až několikrát.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předkládaného vynálezu se připravují podle následujícího schématu 1.
• ·
Schéma 1 vel )loučw«w\ p^· Ue II
kde Rl, R,, R3, R4, Rg, Rg, R,, A, X, Y a Z odpovídají definicím, které již byly uvedeny, a Lie je odstupující skupina jako je halogen, sulfonyl a podobně.
Postup zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II) se sloučeninou poskytující skupinu -C (=X) - v organickém rozpouštědle, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (III) a následně se sloučenina obecného vzorce (III) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (IV) , čímž se získá sloučenina obecného vzorce (I). Sloučenina poskytující skupinu -C(=X)- je s výhodou vybrána z 1,1-karbonyldiimidazolu, 1,1-karbonylthioimidazolu, fosgenu, thiofosgenu, karbonyldifenoxidu, fenylchloroformiátu a podobně. Reakce se provádí v běžných organických rozpouštědlech jako je, například, tetranydrofuran, dichlormethan, chloroform, acetonitril.
Reakce se také s výhodou provádí v přítomnosti spojujícího činidla jako je běžná anorganická nebo organická báze. Takové » · 4 · · anorganické nebo organické báze použité v reakci zahrnují hydrid sodný, hydrid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, triethylamin, pyridin, DBU a podobně a používají se v množství 1 až 1,5 ekvivalentu, s výhodou 1 až 1,1 ekvivalentu.
Reakce se provádí při teplotě 3 °C až teplota varu příslušného rozpouštědla, s výhodou 50 °C až 100 °C po dobu 5 hodin až 48 hodin, s výhodou po dobu 10 hodin až 24 hodin.
Sloučenina poskytující skupinu -C(=X)- se používá v množství 1 až 1,5 ekvivalentu, s výhodou 1 až 1,1 ekvivalentu vztaženo k výchozí sloučenině.
Sloučenina obecného vzorce (I), kde Y je -NRg- se připravuje podle následujícího schématu 2.
Schéma 2
kde Ri, Rj, Rs, R4, Rg, Re, R,, A, X, Y a Z odpovídají definicím, které již byly uvedeny.
Sloučeniny obecného vzorce (VI) se účinně připravují tak, že se do sloučeniny obecného vzorce (V) zavede skupina Rg ze sloučeniny, která tuto skupinu poskytuje.
Sloučenina poskytující Rg, která se s výhodou používá v uvedených reakcích je C/ až C„ nižší alkylhalogen, až C8 nižší alkylsulfonát, substituovaný nebo nesubstituovaný C3 až C8 cykloalkylhalogen, arylhalogen, substituovaný nebo nesubstituovaný C3 až C8 cykloalkylsulfonát, arylsulfonát a podobně.
Cx až C8 methylbromid, ethyljodid, butylchlorid, nižší alkylhalogen označuje methyljodid, ethylchlorid, propylchlorid, butylbromid, propylbromid, butyljodid, methylchlorid, ethylbromid, propylj odid, pen ty1ch1orid, pentylbromid, pentyljodid, ethylbromacetát a podobně.
az nižší alkylsulfonát označuje methylsulfonát, ethylsulfonát, propylsulfonát, butylsulfonát, pentylsulfonát a podobně.
Substituovaný nebo nesubstituovaný C3 až C8 cykloalkylhalogen cyklopropylchlorid, cyklopropylbromid, cyklopropyljodid, cyklobutylchlorid, cyklobutylbromid, cyklobutyljodid, cyklopentylchlorid, cyklopentylbromid, cyklopentyljodid, cyklohexylchlorid, cyklohexylbromid, cyklohexyljodid, cyklopropylmethylchlorid, cyklopropylmethylbromid, cyklopropylmethyljodid, cyklobutylmethylchlorid, cyklobutylmethylbromid, cyklobu tylmethyl j odid, cyklopentylmethylchlorid, cyklopentylmethylbromid, cyklopentylmethyljodid, cyklohexylmethylchlorid, cyklohexylmethylbromid, cyklohexylmethyljodid a podobně.
Arylhalogen označuje benzylchlorid, benzylbromid, benzyljodid, benzoylchlorid, benzoylbromid, toluylchlorid, toluylbromid, toluyljodid a podobně.
Substituovaný nebo nesubstituovaný C3 až C8 cykloalkylsulfonát označuje cyklopropylsulfonát, cyklobutylsulfonát, cyklopentylsulfonát, cyklohexylsulfonát, methylcyklopropylsulfonát, methylcyklobutylsulfonát, methylcyklopentylsulfonát, methylcyklohexylsulfonát a podobně.
• ·
Arylsulfonát označuje benzylsulfonát, benzoylsulfonát, toluylsulfonát a podobně.
Konkrétněji, sloučenina obecného vzorce (V) se nechá reagovat s alkylačnim nebo arylačnim činidlem v rozpouštědle při teplotách 25 °C až 80 °C po dobu 30 minut až 20 hodin, čimž se získá sloučenina obecného vzorce (VI).
Alkylační nebo arylační činidlo se používá v množství 1,0 až 1,5 ekvivalentu.
Pro reakci lze použít běžná organická rozpouštědla jako je, například, tetrahydrofuran, dichlormethan, acetonitril, dim e thy 1 f orm am i d.
Pokud v uvedených reakcích vzniká jakákoliv kyselina, pak se s výhodou, jako její lapač, přidává jakákoliv báze, aby se z reakční fáze dostal veškerý kyselý materiál. Báze jsou hydroxidy alkalických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin, oxidy alkalických kovů, oxidy kovů alkalických zemin, uhličitany alkalických kovů, uhličitany kovů alkalických zemin, hydrogenuhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany kovů alkalických zemin, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý, oxid hořečnatý, oxid vápenatý, uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan vápenatý, uhličitan hořečnatý, hydrogenuhličitan hořečnatý, hydrogenuhličitan sodnýhydrogenuhličitan vápenatý a podobně nebo organické aminy.
Sloučeniny obecného vzorce (II) jsou posány v dosavadním stavu techniky (J. Med. Chem. , 1992, 35, 3784, 3792) nebo je lze připravit nějakým podobným způsobem známý v dané problematice.
Vynález bude dále podrobněji popsán ve vztahu k následujícím příkladům, které ale nejsou zamýšleny jako omezení rámce předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny obecného vzorce (I) a obecného vzorce (VI) se v následujících příkladech připravují způsobem, který již byl popsán.
(vl) kde Rj, Rj, R3, R4, R5, R6, R,, A, X, Y a Z odpovídají definicím, které již byly uvedeny.
• 4 4 ·
Ϋΐ. Č. | Ri | r2 | r3 | Ri | Rs | Re | Rz | A | X | Y | Z | Y |
I | Me | Me | SMe | H | H | H | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
2 | Me | Me | X | H | H | H | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
3 | Me | Me | Me | Me | H | Me | Me | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
4 | Me | Et | SMe | H | H | H | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
5 | Me | Et | X | H | H | H | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
6 | Me | Et | Me | Me | H | Me | Me | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
7 | Me | Et | H | SH | H | H | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
8 | Me | nPr | H | OMe | H | OMe | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
9 | Me | nPr | H | Me | H | Me | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
10 | Me | nPr | H | F | H | F | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
11 | Me | nPr | OMe | H | H | H | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
12 | Et | Me | H | OMe | H | OMe | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
13 | Et | Me | H | Me | H | Me | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
14 | Et | Me | H | OH | H | H | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
I • · · 4 · 44 4444
4 444
4 44 · 4444
4 4 4 4 4
Ri | r2 | Rs | R4 | Rs | Re | R? | A | X | Y | Z | Y | |
15 | nPr | Me | H | OMe | H | OMe | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
16 | nPr | Mě | H | Me | H | Me | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
17 | nPr | Me | H | OH | H | H | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
18 | -(CH2)3- | H | OMe | H | OMe | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N | |
19 | -(CH2)3- | H | Me | H | Me | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N | |
20 | -<CH2)4 | H | OMe | H | OMe | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N | |
21 | -(CH2)4- | H | Me | H | Me | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N | |
22 | Mě | Me | H | Me | H | Me | H | N | S | NH | OMe | 3-N |
23 | Me | Me | H | F | H | F | H | N | S | NH | OMe | 3-N |
24 | Me | Me | H | OH | H | H | H | N | S | NH | OMe | 3-N |
25 | Me | nPr | H | OMe | H | OMe | H | N | S | NH | OMe | 3-N |
26 | nPr | Me | H | OMe | H | OMe | H | N | S | NH | OMe | 3-N |
27 | nPr | Me | H | Me | H | Me | H | N | S | NH | OMe | 3-N |
28 | nPr | Me | H | OH | H | H | H | N | S | NH | OMe | 3-N |
29 | -(CH2)3- | H | OMe | H | OMe | H | N | S | NH | OMe | 3-N | |
30 | -(ch2)3- | H | Me | H | Me | H | N | S | NH | OMe | 3-N | |
31 | -(CH2)4- | H | OMe | H | OMe | H | N | S | NH | OMe | 3-N | |
32 | -(CH2)4- | H | Me | H | Me | H | N | S | NH | OMe | 3-N | |
33 | Me | Me | H | OMe | H | OMe | H | N | 0 | NH | NHMe | 3-N |
34 | Me | Me | H | Me | H | Me | H | N | 0 | NH | NHMe | 3-N |
35 | Me | Et | H | Me | H | Me | H | N | 0 | NH | NHMe | 3-N |
36 | -(CH2)3- | H | OMe | H | OMe | H | N | 0 | NH | NHMe | 3-N | |
37 | -(CH2)3- | Ή | Me | H | Me | H | N | 0 | NH | NHMe | 3-N | |
38 | Me | Me | H | OMe | H | OMe | H | N | 0 | NH | t/ \floc V-/ | 3-N |
39 | Me | Me | H | Me | H | Me | H | N | 0 | NH | f/ w | 3-N |
• · · · · ·« · · · · ·· · · · · • ··· · · ··· • · · · · · · • · · · · ·· ··
Ί2.
-C. | Ri | r2 | r3 | R4 | Rs | Re | R? | A | X | Y | Z | Y |
40 | Me | Et | H | OMe | H | OMe | H | N | O | NH | «/ \<8oc | 3-N |
41 | Me | Et | H | Me | H | Me | H | N | 0 | NH | t/~\<8oc V_/ | 3-N |
42 | Me | Me | H | OMe | H | OMe | H | N | 0 | NH | (ΛΥη V_7 | 3-N |
43 | Me | Me | H | Me | H | Me | H | N | 0 | NH | i/ \h v_y | 3-N |
44 | Me | Et | H | OMe | H | OMe | H | N | 0 | NH | i/ \h | 3-N |
45 | Me | Et | H | Me | H | Me | H | N | 0 | NH | (/ \h | 3-N |
46 | Me | Ac | H | OMe | H | OMe | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
47 | Me | Ac | H | Me | H | Me | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
48 | Me | Ac | H | F | H | F | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
49 | Me | Ac | H | Cl | H | Cl | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
50 | Me | Ac | Me | Me | H | H | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
51 | Me | Ac | OMe | H | H | H | H | N | O | NH | OMe | 3-N |
52 | Me | Ac | H | OH | H | H | H | N | o | NH | OMe | 3-N |
53 | Me | Ac | H | OMe | H | OMe | H | N | s | NH | OMe | 3-N |
54 | Me | Ac | H | Me | H | Me | H | N | s | NH | OMe | 3-N |
55 | Me | Ac | H | OH | H | H | H | N | s | NH | OMe | 3-N |
56 | Me | OH A | H | OMe | H | OMe | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
57 | Me | OH A | H | Me | H | Me | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
58 | Me | OH A | Me | Me | H | H | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
59 | Me | OH A | H | F | H | F | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
60 | Me | OH A | H | Cl | H | Cl | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
61 | Me | OH A | OMe | H | H | H | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
62 | Me | OH A | H | OH | H | H | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
63 | Me | OH A | H | OMe | H | OMe | H | N | s | NH | OMe | 3-N |
64 | Me | OH A | H | Me | H | Me | H | N | s | NH | OMe | 3-N |
• ···· 00 ··*0 ·· »· 00 0 000 0000 ···· « 0 00· 0 000 • 0*00 0*0*000 • *00 0 000
000 «00 00 *00 00 00
m 7? | Κι | Rz | R3 | Rí | Rs | Re | Rv | A | X | Y | Z | Y |
65 | Me | \ OH X | H | OMe | H | OMe | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
66 | Me | \ OH X | H | Me | H | Me | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
67 | Me | OH | H | OMe | H | OMe | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
68 | Me | OH | H | Me | H | Me | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
69 | Me | $£<ό£η3' | H | OMe | H | OMe | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
70 | Me | SCtOfcHj | H | Me | H | Me | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
71 | Me | SH Λ | H | OMe | H | OMe | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
72 | Me | SH | H | Me | H | Me | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
73 | Me | VinyJ | H | OMe | H | OMe | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
.74 | Me | Vinyl | H | Me | H | Me | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
75 | Me | Vinyl | H | F | H | F | H | N | o | NH | OMe | 3-N |
76 | Me | Λ | H | OMe | H | OMe | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
77 | Me | Λ | H | Me | H | Me | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
78 | Me | v OCMjřff t X | H | OMe | H | OMe | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
79 | Me | {· OCH/ltl zk | H | OMe | H | OMe | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
80 | Me | C<Ch/c*(i | H | Me | H | Me | H | N | 0 | NH | OMe | 3-N |
• 444» «4 «444 44 4« · 4 4 4 4 4 4 · • 444 4 4 44« 4 4 44
4 4 4 4 4 4 444 4 4
444 4 444
444 444 44 444 4« 44
p5 Č. | Ri and R2 | R3 | Ri | Re | Re | R? | Re | A | X | z | Y |
81 | -CH=CH-CH=CH- | H | OMe | H | OMe | H | H | N | O | OMe | 3-N |
82 | -CH=CH-CH=CH- | H | Me | H | Me | H | H | N | O | OMe | 3-N |
83 | -CH=CH-CH=CH- | Me | Me | H | H | H | H | N | O | OMe | 3-N |
84 | -CH=CH-CH=CH- | H | F | H | F | H | H | N | O | OMe | 3-N! |
85 | -CH=CH-CH=CH- | H | Cl | H | Cl | H | H | N | O | OMe | 3-n; |
86 | -CH=CH-CH=CH- | F | H | H | H | H | H | N | O | OMe | 3-N |
87 | -CH=CH-CH=CH- | Cl | H | H | H | H | H | N | O | OMe | 3-N |
88 | -CH=CH-CH=CH- | H | Cl | H | H | H | H | N | O | OMe | 3-N |
89 | -CH=CH-CH=CH- | H | OH | H | H | H | H | N | O | OMe | 3-N |
90 | -CH=CH~CH=CH- | OMe | H | H | H | H | H | N | b | OMe | 3-N |
91 | -CH=CH-CH=CH- | SMe | H | H | H | H | H | N | O | OMe | 3-N |
92 | -CH=CH-CH=CH- | H | Ύ | H | H | H | H | N | O | OMe | 3-N |
93 | -CH=CH~CH=GH~ | H | Λ o /λ \z | H | H | H | H | N | O | OMe | 3-N |
94 | -CH=CH-CH=CH- | OMe | H | H | Me | H | H | N | O | OMe | 3-N |
95 | -CH^CH-CH=CH- | OMe | H | H | Ph | H | H | N | O | OMe | 3-N |
96 | -CH=CH-CH=CH- | Me | H | H | OMe | H | H | N | O | OMe | 3-N |
97 | -CH=CH-CH=CH- | -Benzo- | H | H | H | H | N | O | OMe | 3-N | |
98 | -CH=CH-CH=CH- | H | OMe | H | OMe | H | Me | N | O | OMe | 3-N |
99 | -CH=CH-CH=CH- | H | OMe | H | OMe | H | Et | N | O | OMe | 3-N |
100 | -CH=CH-CH=CH- | H | OMe | • H | OMe | H | iPr | N | O | OMe | 3-N |
101 | -CH=CH-CH=CH- | H | OMe | H | OMe | H | N | O | OMe | 3-N | |
102 | -CH=CH-CH=CH- | H | OMe | H | OMe | H | Benzyl | N | O | OMe | 3-N |
103 | -CH=CH-CH=CH- | H | Me | H | Me | H | Me | N | O | OMe | 3-N |
104 | -CH=CH-CH=CH- | H | Me | H | Me | H | Et | N | O | OMe | 3-N |
105 | -CH=CH-CH=CH- | H | Me | H | Me | H | ÍPr | N | O | OMe | 3-N |
> · · » · 4 ··· ·
PC c. | Ri and R2 | r3 | R, | Rs | Re | R? | Rs | A | X | z | Y |
106 | -CH=CH-CH=CH- | H | Me | H | Me | H | Ben zyl | N | O | OMe | 3-N |
107 | -CH=CH-CH=CH- | H | V | H | H | H | Me | N | O | OMe | 3-N |
108 | -CH=CH-CH=CH- | H | v | H | H | H | Et | N | O | OMe | 3-N |
109 | -CH=CH-CH=CH- | H | OMe | H | OMe | H | H | N | s | OMe | 3-N |
110 | -CH=CH-CH=CH- | H | Me | H | Me | H | H | N | s | OMe | 3-N |
111 | -CH=CH-CH=CH- | H | F | H | F | H | H | N | s | OMe | 3-N |
112 | -CH=CH-CH=CH- | H | Cl | H | Cl | H | H | N | s | OMe | 3-N |
113 | -CH=CH-CH=CH- | H | OMe | H | H | H | H | N | s | OMe | 3-N |
114 | -CH=CH-CH=CH- | H | OMe | H | OMe | H | H | N | O | Me | 3-N |
115 | -CH=CH-CH=CH- | H | Me | H | Me | H | H | N | O | Me | 3-N |
116 | -CH=CH-CH=CH- | Me | Me | H | H | H | H | N | O | Me | 3-N |
117 | -CH=CH-CH=CH- | H | F | H | F | H | H | N | O | Me | 3-N |
118 | -CH=CH-CH=CH- | H | Cl | H | Cl | H | H | N | O | Me | 3-N |
119 | -CH=CH-CH=CH- | OMe | H | H | H | H | H | N | 0 | Me | 3-N |
120 | -CH=CH-CH=CH- | F | H | H | H | H | H | N | O | Me | 3-N |
121 | -CH=CH-CH=CH- | Cl | H | H | H | H | H | N | O | Me | 3-N |
122 | -CH=CH-CH=CH- | SMe | H | H | H | H | H | N | 0 | Me | 3-N |
123 | -CH=CH-CH=CH- | OMe | H | H | Me | H | H | N | O | Me | 3-N |
124 | -CH=CH-CH=CH- | -Benzo- | H | H | H | H | N | O | Me | 3-N | |
125 | -CH=CH-CH=CH- | H | OMe | H | OMe | H | H | N | s | Me | 3-N |
126 | -CH=CH-CH=CH- | H | Me | H | Me | H | H | N | s | Me | 3-N |
127 | -CH=CH-CH=CH- | H | F | H | F | H | H | N | s | Me | 3-N |
128 | -CH=CH-CH=CH- | H | OMe | H | OMe | H | H | N | O | 2-Py | 4-N |
129 | -CH=CH-CH=CH- | H | OMe | H | OMe | H | H | N | O | 3-Pv | 4-N |
130 | -CH=CH-CH=CH- | H | OMe | H | OMe | H | H | N | O | 2-Thienvl | 4-N |
131 | -CH=CH-CH=CH- | H | Me | H | Me | H | H | N | 0 | 3-Pv 1 | 4-N |
• ·
G. | Ri. | r2 | Ra | R< | Rs | Re | Rv | Re | A | X | Z | Y |
132 | Me | Me | H | OMe | H | OMe | H | Me | N | 0 | OMe | 3-N |
133 | Me | Me | H | OMe | H | OMe | H | Et | N | 0 | OMe | 3-N |
134 | Me | Me | H | OMe | H | OMe | H | i-Pr | N | 0 | OMe | 3-N |
135 | Me | Me | H | Me | H | Me | H | Me | N | 0 | OMe | 3-N |
136 | Me | Me | OMe | H | H | H | H | Me | N | 0 | OMe | 3-N |
137 | Me | Me | OMe | H | H | H | H | Et | N | 0 | OMe | 3-N |
138 | Me | Me | OMe | H | H | H | H | Bn | N | 0 | OMe | 3-N |
139 | Me | Me | OMe | H | H | H | H | N | 0 | OMe | 3-N | |
140 | Me | Me | Me | H | H | OMe | H | Me | N | 0 | OMe | 3-N |
141 | Me | Me | Me | H | H | OMe | H | Et | N | 0 | OMe | 3-N |
142 | Me | Me | Me | H | H | OMe | H | Bn | N | 0 | OMe | 3-N |
143 | Me | Et | H | OMe | H | OMe | H | Me | N | 0 | OMe | 3-N |
144 | Me | Et | H | Me | H | Me | H | Me | N | 0 | OMe | 3-N |
145 | Me | Et | H | Me | H | Me | H | Et | N | 0 | OMe | 3-N |
AI
fc. č. | Ri | r2 | Ra | Rí | Rs | Re | R? | Re | A | X | Z | Y |
146 | Me | nPr | H | OMe | H | OMe | H | Me | N | 0 | OMe | 3-N |
147 | Et | Me | H | OMe | H | OMe | H | Me | N | 0 | OMe | 3-N |
148 | nPr | Me | H | OMe | H | OMe | H | Me | N | 0 | OMe | 3-N |
149 | Me | Ac | H | OMe | H | OMe | H | Me | N | 0 | OMe | 3-N |
150 | Me | Ac | H | OMe | H | OMe | H | Et | N | 0 | OMe | 3-N |
151 | Me | Ac | H | Me | H | Me | H | Me | N | 0 | OMe | 3-N |
152 | Me | OH X | H | OMe | H | OMe | H | Me | N | 0 | OMe | 3-N |
153 | Me | OH X | H | OMe | H | OMe | H | Et | N | 0 | OMe | 3-N |
154 | Me | OH X | H | Me | H | Me | H | Me | N | o· | OMe | 3-N |
155 | Me | \ OH X | H | OMe | H | OMe | H | Me | N | 0 | OMe | 3-N |
156 | Me | \ ÓH \X | H | Me | H | Me | H | Me | N | 0 | OMe | 3-N |
157 | Me | och3 Λ | H | OMe | H | OMe | H | Me | N | 0 | OMe | 3-N |
158 | Me | Vinyl | H | OMe | H | OMe | H | Me | N | 0 | OMe | 3-N |
159 | Me | Vinyl | H | Me | H | Me | H | Me | N | 0 | OMe | 3-N |
160 | Me | Vinyl | H | OMe | H | OMe | H | Et | N | 0 | OMe | 3-N |
161 | Me | Λ | H | OMe | H | OMe | H | Me | N | 0 | OMe | 3-N |
162 | Me | Λ | H | Me | H | Me | H | Me | N | 0 | OMe | 3-N |
(-- 163 | Me | Ac 1 | H | OMe | H | OMe | H | 0 CH,t’0El | N | 0 | OMe | 3-N |
164 | Me | Ac | H | Me | H | Me | H | 0 CH?Í?OE1 | N | 0 | OMe | 3-N |
165 | Me | Ac | H | OMe | H | OMe | H | 0 CHyfOH | N | 0 | OMe | 3-N |
166 | Me | OH Λ | H | OMe | H | OMe | H | 0 CHjťoEt | N | 0 | OMe | 3-N |
167 | Me | OH X | H | OMe | H | OMe | H | 0 GHjfoH | N | 0 | OMe | 3-N |
168 | Me | OH X | H | Me | H | Me | H | 0 €H?CoE 1 | N | 0 | OMe | 3-N |
169 | Me | OH V, | H | Me | H | Me i | H | 0 ch/’oh 1 4 | 1 N L__ | 0 L | OMe | 3-N |
• ···· ·· ···· ·· ·· ··· · ♦ · ···· ···· · · ··· · · · · • ··· · ·· ···· · • · · · · · · · ··· ··· ·· ··· ·* ··
Pf. c. | Ri | R2 | Rg | R4 | R5 | Re | Rv | Rs | A | X | z | Y |
170 | Me | Me | H | H | H | H | H | H | CH | 0 | OMe | 3-N |
171 | Me | Me | H | OMe | H | OMe | H | H | CH | 0 | OMe | 3-N |
172 | Me | Me | H | Me | H | Me | H | H | CH | 0 | OMe | 3-N |
173 | Me | Me | Me | Me | H | H | H | H | CH | 0 | OMe | 3-N |
174 | Me | Me | Me | Me | H | Me | Me | H | CH | 0 | OMe | 3-N |
175 | Me | Me | H | F | H | F | H | H | CH | 0 | OMe | 3-N |
176 | Me | Me | Cl | H | H | H | H | H | CH | 0 | OMe | 3-N |
177 | Me | Me | H | Cl | H | H | H | H | CH | 0 | OMe | 3-N |
178 | Me | Me | OH | H | H | H | H | H | CH | 0 | OMe | 3-N |
179 | Me | Me | H | OH | H | H | H | H | CH | 0 | OMe | 3-N |
180 | Me | Me | H | SH | H | H | H | H | CH | 0 | OMe | 3-N |
181 | Me | Me | OAc | H | H | H | H | H | CH | 0 | OMe | 3-N |
182 | Me | Me | H | OAc | H | H | H | H | CH | 0 | OMe | 3-N |
183 | Me | Me | OMe | H | H | H | H | H | CH | 0 | OMe | 3-N |
184 | Me | Me | H | Me | H | H | OMe | H | CH | 0 | OMe | 3-N |
185 | Me | Me | H | OMe | H | H | Me | H | CH | 0 | OMe | 3-N |
186 | Me | Me | H | OMe | H | H | Ph | H | CH | 0 | OMe | 3-N |
187 | Me | Me | Λ | H | H | H | H | H | CH | 0 | OMe | 3-N |
188 | Me | Me | Benzo | H | H | H | H | CH | 0 | OMe | 3-N | |
189 | Me | Me | Naphto | H | H | H | H | CH | 0 | OMe | 3-N | |
190 | Me | Me | H | OMe | H | OMe | H | Me | CH | 0 | OMe | 3-N |
191 | Me | Me | H | Me | H | Me | H | Me | CH | 0 | OMe | 3-N |
192 | Me | Me | H | F | H | F | H | Me | CH | 0 | OMe | 3-N |
193 | Me | Me | H | OMe | H | OMe | H | Et | CH | 0 | OMe | 3-N |
194 | Me | Me | H | Me | H | Me | H | Et | CH | 0 | OMe | 3-N |
• 0
Pa c. | Ηι | r2 | Ra | Rš | Rs | Re | R? | Re | A | X | z | Y |
195 | Me | Me | H | F | H | F | H | Et | CH | O | OMe | 3-N |
196 | Me | Me | H | F | H | F | H | iPr | CH | O | OMe | 3-N |
197 | Me | Me | H | OMe | H | OMe | H | H | CH | S | OMe | 3-N |
198 | Me | Me | H | Me | H | Me | H | H | CH | S | OMe | 3-N |
199 | Me | Me | Me | Me | H | H | H | H | CH | S | OMe | 3-N |
200 | Me | Me | H | F | H | F | H | H | CH | S | OMe | 3-N |
201 | Me | Me | H | Cl | H | Cl | H | H | CH | S | OMe | 3-N |
202 | Me | Me | F | H | H | H | H | H | CH | S | OMe | 3-N |
203 | Me | Me | Cl | H | H | H | H | H | CH | S | OMe | 3-N |
204 | Me | Me | OMe | H | H | H | H | i H | CH | S | OMe | 3-N |
205 | Me | Me | SMe | H | H | H | H | H | CH | S | OMe | 3-N |
206 | Me | Me | H | OH | H | H | H | H | CH | S | OMe | 3-N |
207 | Me | Me | OPh | H | H | H | H | H | CH | s | OMe | 3-N |
208 | Me | Me | Λ | H | H | H | H | H | CH | s | OMe | 3-N |
209 | Me | Me | H | OMe | H | H | Me | H | CH | s | OMe | 3-N |
210 | Me | Me | Benzo | H | H | H | H | CH | s | OMe | 3-N | |
211 | Me | Acetyl | H | OMe | H | OMe | H | H | CH | 0 | OMe | 3-N |
212 | Me | Acetyl | H | Me | H | Me | H | H | CH | 0 | OMe | 3-N |
213 | Me | Acetyl | H | Cl | Ή | Cl | H | H | CH | 0 | OMe | 3-N |
214 | Me | OH xk | H | OMe | H | OMe | H | H | CH | 0 | OMe | 3-N |
215 | Me | OH /k | H | Me | H | Me | H | H | CH | o | OMe | 3-N |
216 | Me | Vinyl | H | OMe | H | OMe | H | H | CH | 0 | OMe | 3-N |
217 | Me | Vinyl | H | Me | H | Me | H | H | CH | 0 | OMe | 3-N |
218 | Me | Acetyl | H | OMe | H | OMe | H | H | CH | s | OMe | 3-N |
219 | Me | Acetyl | H | Me | H | Me | H | H | CH | s | OMe | 3-N |
220 | Me | Acetyl | H | Cl | H | Cl | H | H | CH | s | OMe | 3-N |
221 | Me | OH .. | H | OMe | H | OMe | H | H ..... | CH | s | OMe | 3-N |
• · » · '· χο
.C- . | Rj | r2 | Rs | Ri | Rs | Re | R? | Rs | A | X | z | Y |
222 | Me | OH /k | H | Me | H | Me | H | H | CH | S | OMe | 3-N |
223 | Me | ON X | H | Cl | H | Cl | H | H | CH | S | OMe | 3-N |
224 | Me | Me | H | OMe | H | OMe | H | 0 CH2ťoEt | CH | 0 | OMe | 3-N |
225 | Me | Me | H | Me | H | Me | H | 0 CHjťoEt | CH | o | OMe | 3-N |
226 | Me | Me | H | OMe | H | OMe | H | 0 CH2ť0H | CH | 0 | OMe | 3-N |
227 | Me | Me | H | Me | H | Me | H | 0 CHjťoH | CH | 0 | OMe | 3-N |
228 | Me | Me | H | OMe | H | OMe | H | H | CHi 0 1 | OH | 3-N | |
229 | Me | Me | H | Me | H | Me | H | H | CH | o i | OH | 3-N |
230 | Me | Me | H | F | H | F | H | H | CH | o | OH | 3-N |
231 | Me | Me | H | Cl | H | Gl | H | H | CH | i o | OH | 3-N |
• · · · · · · · · · ·· ·· • · · · · · · · ··· · · · · · · ···
Příklad 1
1-[(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(2-methylthiofenyl)piperazin
a) Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát
3-amino-5,6-dimethyl-2-methoxypyridin (1,52 g, 0,01 molu) a fenylchloroformiát (1,56 g, 0,01 molu) byly rozpuštěny v dichlormethanu a míchány za laboratorní teploty po dobu 2 hodin. Reakční směs pak byla odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (ethylacetát : hexan — 1 : 6) , čimš byl získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 92 % molárních.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2,18 (3H,s), 2,36 (3H,s), 4,00 (3H,s), 7,31 (5H,m), 8,07 (lH,s).
b) 1- [(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(2-methylthiofenyl)piperazin
Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát (136 mg, 0,5 mmolu) a 1-(2-methylthiofenyl)piperazin (104 mg, 0,5 mmolu) byly rozpuštěny v bezvodém tetrahydrofuranu a pak byl přidán DBU (76 mg, 0,5 mmolu). Směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 2 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran. Odparek byl čištěn kolonovou chromátografií (ethylacetát : hexan =1 : 2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 59 % molárních.
Teplota tání: 167 °C až 169 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,21 (3H,s), 2,43 (6H,s), 3,06 (4H,t), 3,68 (4H,t), 4,09 (3H,s), 6,89 (lH,s), 7,06 (lH,m) , 7,14 (3H,s),
8,26 (lH,s).
• ··*· ·· · · · · · · ·· ··· · · · ···· • · ·· · · ··· · · ·· • · · · · ······· • · · · · · · · ······ ·· ··· ·· ··
Příklad 2
1-[(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(2-isopropenylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a
1-(2-isopropenylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 62 % molárních.
Teplota tání: 139 °C až 140 °C.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2,20 (3H,s), 2,21 (6H,s), 3,10 (4H,t), 3,64 (4H,t), 3,84 (3H,s), 5,07 (lH,s), 5,13 (lH,s), 6,64 (lH,s),
7,04 (3H,dd), 7,18 (lH,d), 7,91 (lH,s).
Příklad 3
1-[(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(2,3,5,6-tetramethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a
1-(2,3,5,6-tetramethylylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 71 % molárních.
Teplota tání: 190 °C až 192 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,21 (15H,s), 2,42 (3H,s), 3,17 (4H,t), 3,61 (4H,t), 4,08 (3H,S), 6,84 (lH,s), 6,89 (lH,s), 8,26 (lH,s).
Příklad 4
1-[(5-ethyl-6-methyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(2-methylthiofenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-ethyl-6-methyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a 1-(2-methylthiofenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 56 % molárních.
• · • · ·· 4 · • 4
9 · 4 4 · · 4
444 44444 · 444
4444 4444444
9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 999 99 99
Teplota tání: 160 °C až 161 °C.
^-NMRÍCDCl,,) δ: 1,19 (3H,t), 2,43 (3H,s), 2,50 (3H,s), 2,58 (2H,q), 3,07 (4H,t), 3,69 <4H,t), 4,15 (3H,s), 6,93 (lH,s),
7,06 (lH,m), 7,14 (3H,m), 8,35 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C21H28N4O2 400,1932, nalezeno 400,1925.
Příklad 5
1-[(5-ethyl-6-methyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(2-isopropenylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-ethyl-6-methyl-2-méthoxypyridin-3-yl)karbamát a 1-(2-isopropenylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 51 % molárních.
Teplota tání: 185 °C až 187 °C.
^-NMRÍCDCla) δ: 1,18 (3H,t), 2,21 (3H,s), 2,42 (3H,s), 2,56 (2H,q), 3,08 (4H,t), 4,03 (3H,s), 5,08 (lH,s), 5,13 (lH,s),
6,90 (lH,s), 7,02 (3H,m), 7,18 (lH,d), 8,25 (lH,s).
Příklad 6
1-[(5-ethyl-6-methyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(2,3,5,6-tetramethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-ethyl-6-methyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a 1-(2,3,5,6-tetramethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 69 % molárních.
Teplota tání: 176 °C až 177 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,19 (3H,t), 2,21 (12H,s), 2,44 (3H,s), 2,57 (2H,q), 3,17 (4H,t), 3,62 (4H,t), 4,06 (3H,s), 6,84 (lH,s),
6,92 (lH,s), 8,30 (lH,s).
9 9 9
• · · · · · • · · • · ··· • · ··
9 99 9 9 9 • 9 9 9
Příklad 7
1-[(5-ethyl-6-methyl-2-methoxypyridin-3-yl) aminokarbonyl]-4(3-thiofenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-ethyl-6-methyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a 1-(3-thiofenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 63 % molárních.
Teplota tání: 108 °C až 110 °C.
Tl-NMRÍCDCl,) δ: 1,17 (3H,t), 2,37 (3H,s), 2,49 (2H,q), 3,28 (4H,t), 3,60 (4H,t), 3,98 (3H,s), 6,87 (4H,m), 6,98 (lH,s),
8,18 (lH,s).
Příklad 8
1-[(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4- (3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 67 % molárních.
Teplota tání: 82 °C až 84 °C.
Hmotnost(El) m/z: vypočteno pro 428,2423, nalezeno
428,2447.
Příklad 9
1-[(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným «· e··· • · • · · · « «·«· •« · · • · · · · • · 4 4 ·
4 4 4 • 44 444 44 444
44
4 4 4 • 4 4 4 • 4 4 4 4
4 4
44 způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 64 % molárních.
Teplota tání: 145 °C až 146 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 0,95 (3H,t), 1,59 (2H,m), 2,29 (3H,s), 2,41 (3H,s), 2,49 (2H,q), 3,24 (4H,t), 3,67 (4H,t), 3,98 (3H,s),
6,59 (3H,m), 6,89 (lH,s), 8,17 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C23H32N4O4 428,2423, nalezeno 428,2385.
Příklad 10
1-((2~methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-difluorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-difluorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 57 % molárních.
Teplota tání: 121 °C až 123 °C.
^-NMRÍCDCla) 5: 0,95 (3H,t), 1,59 (2H,m) , 2,38 (3H,s), 2,50 (2H,q), 3,29 (3H,t), 3,66 (3H,t), 4,00 (3H,s), 6,28 (lH,m),
6,36 (2H,d), 6,87 (lH,s), 8,17 (lH,s).
Příklad 11
1-[(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(2-methoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(2-methoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 71 % molárních.
Teplota tání: 109 °C až 110 °C.
• 00»· ·· ·
0 0 0 >00
0« *000 • 9 • ··· • 0 00 • · · ·
0 00
0 >00 0 « • <00 • 0 00
2,49
6,91 (4H,m), 6,95 (lH,s), 8,19 (lH,s).
Příklad 12
1-[(6-ethyl-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(6-ethyl-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 65 % molárních.
Teplota tání: 115 °C až 116 °C.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1,21 (3H,t), 2,21 (3H,s), 2,65 (2H,q) , 3,27 (4H,t), 3,64 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,98 (3H,s), 6,09 (3H,m),
6,86 (lH,s), 8,12 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C22H30N4O4 414,2267, nalezeno 414,2240.
Příklad 13
1-[(6-ethyl-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(6-ethyl-2-methoxy-5-methylpyrídin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazín byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 61 % molárních.
Teplota tání: 135 °C až 136 °C.
6,87 (lH,s), 8,12 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C22H30N4O2 382,2368, nalezeno
382,2376.
• · • · ··· · ···· · · · · ··· · ·· ···· · • · · · · · · ··· ·· · · · · · · ·
Příklad 14
1-[(6-ethyl-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3-hydroxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(6-ethyl-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3-hydroxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 56 % molárních.
Teplota tání: 168 °C až 170 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,21 (3H,t), 2,20 (2H,s), 2,63 (2H,t), 3,28 (4H,t), 3,68 (4H,t), 3,98 (3H,s), 6,41 (lH,d) , 6,55 (lH,d) ,
6,84 (lH,m), 6,87 (lH,s), 7,13 (lH,t), 8,10 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C20H26N4O3 370,2004, nalezeno 370,1992.
Příklad 15
1-[(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-diméthoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 57 % molárních.
Teplota tání: 121 °C až 122 °C.
^-NMRťCDCl^ δ: 0,96 (3H,t), 1,67 (2H,m) , 2,21 (3H,s), 2,58 (2H,t), 3,26 (4H,t), 3,68 (4H/t), 3,79 (6H,s), 3,97 (3H,s),
6,14 (3H,m), 6,89 (lH,s), 8,11 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C23H32N4O4 428,2423, nalezeno 428,2423.
Příklad 16
1-[(2-methoxy~5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin • · * · · · · • · ·
Fenyl-N-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 54 % molárních.
Teplota tání: 138 °C až 139 °C.
^-NMRfCDClJ δ: 0,96 (3H,t), 1,72 (2H,m), 2,21 (6H,s), 2,30 (3H,s), 2,59 (2H,t), 3,28 (4H,t), 3,76 (4H,t), 3,76 (4H,t),
3,97 (3H,s), 6,70 (3H,m), 6,87 (lH,s), 8,11 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C23H32N4O2 396,2525, nalezeno 396,2432.
Příklad 17
1- [ (2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl] 4-(3-hydroxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3-hydroxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 52 % molárních.
Teplota tání: 153 °C až 155 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 0,95 (3H,t), 1,69 (2H,m) , 2,19 (3H,s), 2,59 (2H,t), 3,22 (4H,t), 3,68 (4H,t), 3,97 (3H,s), 6,42 (ÍH,d) ,
6,52 (lH,d), 6,87 (ÍH,s), 7,12 (lH,t), 8,09 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C21H28N4O3 384,2161, nalezeno 384,2153.
Příklad 18
1-[N-(2-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3yl)karbamát a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány • · · · · · ···· ·· • · · · * ··· · · ··· · • · stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 59 % molárních.
Teplota tání: 143 °C až 144 GC.
XH-NMR(CDC13) δ: 2,10 (2H,m) , 2,87 (4H,m) , 3,12 (4H,t), 3,70 (4H,t), 3,78 (6H,s), 4,00 (3H,s), 6,08 (3H,m), 6,90 (lH,s),
8,24 (lH,s).
Příklad 19
1-[N-(2-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentaIb]pyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy~6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3yl)karbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 55 % molárních.
Teplota tání: 183 °C až 185 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,08 (2H,m) , 2,28 (6H,s), 2,87 (4H,m) , 3,22 (4H,t), 3,67 (4H,t), 4,00 (3H,s), 6,57 (3H,m), 6,89 (lH,s),
8,24 (lH,s).
Příklad 20
1-[(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)aminokarbonyl] -4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 54 % molárních.
Teplota tání: 161 °C až 163 °C.
XH-NMR(CDC13) δ: 1,75 (2H,m) , 1,84 (2H,m) , 2,67 (2H,t), 2,73 (2H,t), 3,27 (4H,t), 3,71 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,97 (3H,s),
6,10 (3H,m), 6,90 (lH,s), 8,07 (lH,s).
• · • · · ···· ·····<
· · · · · · « ······ 9 9 9 · · 99
Příklad 21
1-[(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 51 % molárních.
Teplota tání: 143 °C až 144 °C.
^-NMRtCDClg) δ: 1,75 (2H,m), 1,84 (2H,m), 2,30 (6H,s) , 2,68 (2H,t), 2,72 (2H,t), 3,26 (4H,t), 3,67 (4H,t), 3,97 (3H,s),
6,61 (3H,m), 6,91 (lH,s), 8,07 (lH,s).
Příklad 22
1-[(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)thiokarbamát (200 mg, 0,7 mmolu) a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin (154 mg, 0,7 mmolu) byly rozpuštěny v bezvodém tetrahydrofuranu a pak byl přidán DBU (106 mg) . Směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 2 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii (ethylacetát : hexan = 1 : 2) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 50 % molárních.
Teplota tání: 192 °C až 193 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,21 (3H,s), 2,29 (6H,s), 2,36 (3H,s), 3,33 (4H,t), 3,96 (3H,s), 4,09 (4H,t), 6,57 (3H,m), 7,33 (lH,s),
8,11 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro 384,1983, nalezeno
384,1992.
• · · ·
4 o- 4444 44444 44
JI 4 4 4 4 4 4 4 444 l
4 4 4 4 4 1
444444 44 444 44
Příklad 23
1-[(5,6-dimethyl-2~methoxypyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]4-(3,5-difluorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3~yl)thiokarbamát a 1-(3,5-difluorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 22, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 47 % molárních.
Teplota tání: 60 °C až 62 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,21 (3H,s), 2,36 (3H,s), 3,39 (4H,t), 3,96 (3H,s), 4,10 (3H,t), 6,29 (lH,m), 7,33 (lH,s), 8,14 (lH,s).
Příklad 24
1-[(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]4-(3-hydroxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)thiokarbamát a 1-(3-hydroxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 22, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 43 % molárních.
Teplota tání: 185 °C až 186 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,14 (3H,s), 2,36 (3H,s), 3,25 (4H,t) , 3,89 (3H,s), 4,09 (4H,t), 6,30 (lH,d), 6,36 (2H,m), 7,03 (ÍH,t),
7,48 (lH,s), 8,56 (lH,s).
Příklad 25
1-[(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)aminothiokarbonyl] -4- (3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)thiokarbamát a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 22, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 55 % molárních.
• · • · ·· · • · · · · · · oo · ··· · · ··· · oz · · · · · · · • · · · * 9 9 9
999 999 99 999 99 99
Teplota tání: 143 °C až 144 °C.
^-NMRÍCDClg) δ: 0,93 (3H,t), 1,66 (2H,m), 2,17 (3H,s), 2,65 (2H,t), 3,38 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,98 (3H,s), 4,15 (4H,t),
6,11 (3H,m), 7,43 (lH,s), 8,25 (lH,s).
Příklad 26
1-[(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)thiokarbamát a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 22, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 52 % molárních.
Teplota tání: 183 °C až 184 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 0,98 (3H,t), 1,72 (2H,m), 2,17 (3H,s), 2,62 (2H,t), 3,39 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,96 (3H,s), 4,19 (4H,t),
6,15 (3H,m) , 7,42 (lH,s), 8,08 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro 444,2195, nalezeno
444,2171.
Příklad 27
1-[(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)thiokarbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 22, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 49 % molárních.
Teplota táni: 195 °C až 197 °C.
^-NMRÍCDClg) δ: 0,98 (3H,t), 1,73 (2H,m) , 2,18 (3H,s), 2,34 (3H,s), 2,62 (2H,t), 3,47 (4H,t), 3,96 (3H,s), 4,01 (4H,t),
6,59 (3H,m), 7,02 (lH,s), 7,99 (lH,s).
• ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · · • ··· · ···· · ··· • ··· · · · · · · · · • · · · · · · · ······ ·· ··· ·· ··
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C23H32N4O1S1 412,2296, nalezeno 412,2266.
Příklad 28
1-[(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)aminothiokarbonyl] -4-(3-hydroxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)thiokarbamát a 1-(3-hydroxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 22, čímž byla získána sloučenina uvedená v ti tulu.
Výtěžek: 48 % molárních.
Teplota tání: 160 °C až 162 °C.
^-NMRÍCDCIJ 5: 0,98 (3H,t), 1,72 (2H,m), 2,22 (3H,s), 2,61 (3H,t), 3,31 (4H,t), 3,95 (3H,s), 4,10 (4H,t), 6,45 (3H,m) ,
7,12 (lH,t), 7,41 (lH,s), 8,08 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C21H28N4O2S1 400,1932, nalezeno 400,1969.
Příklad 29
1-(N-(2-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3-yl)aminothiokarbonyl] -4 - (3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-me thoxy-6,7-dihydro-5H-cyk1openta[b]pyridin-3yl)thiokarbamát a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 22, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 55 % molárních.
Teplota tání: 169 °C až 170 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,10 (2H,m) , 2,89 (4H,m) , 3,30 (4H,t), 3,77 (6H,s), 3,98 (3H,s), 4,20 (4H,t), 6,05 (3H,m), 7,37 (lH,s),
8,25 (1H,S).
···· ·· 0000 00 00 • · · · · · · t • · · · 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 • 00 00 000 00 00
Příklad 30
1-[N-(2-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3yl)thiokarbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 22, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 53 % molárních.
Teplota tání: 159 °C až 161 °C.
1H-NMR(CDC13) 6: 2,09 (2H,m), 2,28 (6H,s), 2,87 (4H,m) , 3,67 (4H,t), 4,00 (3H,s), 4,21 (4H,t), 6,57 (3H,m), 6,93 (lH,s),
8,24 (lH,s).
Příklad 31
1-[(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yí)aminothiokarbonyl ]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydročhinolin-3-yl)thiokarbamát a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 22, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 56 % molárních.
Teplota tání: 160 °C až 161 °C.
1H-NMR(CDC13) 5: 1,77 (2H,m) , 1,83 (2H,m) , 2,70 (2H,t), 2,76 (2H,t), 3,38 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,96 (3H,s), 4,16 (4H,t),
6,12 (3H,m), 7,45 (lH,s), 8,03 (lH,s).
Příklad 32
1-[(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)aminothiokarbonyl] -4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)thiokarbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 22, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
444 4 4
4 4
4* 4444 • 4 · · • 4 · · « 4 4 4
4 4 4 4
4 4
44
Výtěžek: 54 % molárních.
Teplota tání: 200 °C až 201 °C.
1H-NMR(CDC13) 5: 1,77 (2H,m), 1,84 (2H,m), 2,34 (6H,s), 2,71 (3H,t), 3,47 (4H,t), 3,97 (3H,s), 4,42 (4H,t), 6,35 (3H,m),
6,91 (lH,s), 7,91 (lH,s).
Příklad 33
1-[(5,6-dimethyl-2-methylaminopyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5,6~dimethyl-2-methylaminopyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 53 % molárních.
Teplota tání: 150 °C až 151 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,29 (3H,s), 2,48 (3H,s), 3,29 <4H,t), 3,45 (3H,s), 3,77 (6H,s), 3,79 (4H,t), 6,10 (3H,m), 7,40 (lH,s).
Příklad 34
1-[(5,6-dimethyl-2-methylaminopyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methylaminopyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 52 % molárních.
Teplota tání: 160 °C až 162 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,30 (9H,s), 2,48 (3H,s), 3,31 (4H,t), 3,46 (3H,s), 3,78 (4H,t), 6,60 (3H,m), 7,41 (lH,s).
Příklad 35
1-[(5-ethyl-6-methyl-2-methylaminopyridin-3-yl)aminokarbonyl ]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin ···· ··· ·· ··
9 9 ··· · · • · ·
99
Fenyl-N-(5-ethyl-6-methyl-2-methylaminopyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 56 % molárních.
Teplota tání: 143 °C až 145 C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,22 (3H,t), 2,28 (6H,s), 2,52 (3H,S), 2,27 (2H,q), 3,29 (4H,t), 3,45 (3H,s), 3,78 (4H,t), 6,59 (3H,m),
7,41 (lH,s).
Příklad 36
1-[(2-methylamino-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylamino-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[blpyridin3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 49 % molárních.
Teplota tání: 148 °C až 150 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,09 (2H,m) , 2,95 (4H,m) , 3,30 (4H,t), 3,47 (3H,s), 3,77 (4H,t), 3,80 (6H,s), 6,10 (3H,m), 7,49 (lH,s).
Příklad 37
1-[(2-methylamino-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylamino-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 48 % molárních.
Teplota tání: 185 °C až 187 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,14 (2H,m) , 2,29 (6H,s), 2,95 (4H,m), 3,32 (4H,t), 3,47 (3H,s), 3,79 (4H,t), 6,59 (3H,m), 7,48 (lH,s).
···· ·· ···· ·· ·· • »44 »444 ··· · ···· · · · · ··· · ·· · · · · · • · · · · · · • · · ·· · ·· ·· · ·
Příklad 38 —{[5,6-dimethyl-2-(4’-t.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin3-yl]aminokarbonyl)-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-[5,6-dimethyl-2-(4'-t.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]karbamát a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 58 % molárních.
Teplota tání: 74 °C až 75 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,46 (9H,s), 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s), 2,90 (4H,t), 3,20 (4H,t), 3,55 (4H,t), 3,65 (4H,t), 3,98 (3H,s),
6,02 (3H,m), 8,20 (lH,s).
Příklad 39 —{[5,6-dimethyl-2-(4’-t.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin3-yl]aminokarbonyl)-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-[5,6-dimethyl-2-(4’-t.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]karbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 56 % molárních.
Teplota tání: 155 °C až 156 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,48 (9H,s), 2,22 (3H,s), 2,29 (6H,s), 2,35 (3H,s), 2,95 (4H,t), 3,25 (4H,t), 3,57 (4H,t), 3,67 (4H,t),
6,59 (3H,m), 8,21 (lH,s).
Příklad 40
1-{[5-ethyl-6-methyl-2-(4’-t.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminokarbonyl)-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-[5-ethyl-6-methyl-2-(4’-t.-butoxykarbonylpiperazinyl )pyridin-3-yl]karbamát a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 52 % molárních.
Teplota tání: 119 °C až 120 °C.
^-NMRCCDCla) δ: 1,25 (3H,t), 1,48 (9H,s), 2,38 (3H,s), 2,51 (2H,q), 2,96 (4H,t), 3,27 (4H,t), 3,58 (8H,m), 3,78 (6H,s),
6,08 (3H,m), 8,24 (lH,s).
Příklad 41
1-{[5-ethyl-6-methyl-2-(4’-t.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminokarbonyl)-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-ethyl-6-methyl-2-(4'-t.-butoxykarbonylpiperazinyl) -pyridin-3-yl ] karbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 50 % molárních.
Teplota tání: 126 °C až 128 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,20 (3H,t), 1,49 (9H,s), 2,29 (6H,s), 2,39 (3H,s), 2,52 (2H,q), 2,98 (4H,t), 3,23 (4H,t), 3,59 (8H,m),
6,59 (3H,m), 7,58 (lH,s), 8,26 (lH,s).
Příklad 42
1-[(5,6-dimethyl-2-piperazinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-{[5,6-dimethyl-2-(4’-t.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin3-yl]aminokarbonyl)-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (0,218 g, 0,4 mmolu) byl rozpuštěn ve směsi dichlormethan : nitromethan (2:1, 10 ml) a pak byl pomalu přidán anisol (0,26 g,
2,4 mmolu) a chlorid hlinitý (0,3 g, 2,4 mmolu). Směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 20 minut. Pak byla k reakční směsi přidána destilovaná voda (50 ml) a směs byla zalkalizována nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahována dichlormethanem a pak odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Odparek byl čištěn kolonovou • ·
QQ φ · · · · · · ··· · ·
OÍ7 φ ··· · · · · ······ · · · · · · · · · chromá tografií (methanol : dichlormethan = 8 : 1) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 89 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) 6: 2,21 (3H,s), 2,35 (3H,s), 3,02 (4H,t), 3,34 (4H,t), 3,59 (4H,t), 3,78 (6H,s), 6,08 (3H,m), 8,18 (lH,s).
Příklad 43
1- [ (5,6-dimethyl-2-piperazinylpyridin-3-yl) aminokarbonyl ] 4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-{[5,6-dimethyl-2-(4'-t.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin3-yl]aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 42, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 85 % molárních.
Teplota tání: 103 °C až 105 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,16 (3H,s), 2,24 (6H,s), 2,40 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,44 (4H,t), 3,50 (4H,t), 3,81 (4H,t), 6,95 (3H,m) ,
7,72 (lH,s).
Příklad 44
1-[(5-ethyl-6-methyl-2-piperazinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl] -4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin —{[5-ethyl-6-methyl-2-(4’-t.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 42, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 88 % molárních.
Teplota tání: 68 °C až 70 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,20 (3H,t), 2,40 (3H,s), 2,52 (2H,q) , 2,75 (4H,t), 3,32 (4H,t), 3,70 (8H,m), 3,78 (6H,s), 6,09 (3H,m),
7,68 (lH,s), 8,23 (lH,s).
9·
Příklad 45
1-[(5-ethyl-6-methyl-2-piperazinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin —{[5-ethyl-6-methyl-2-(4'-t.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 42, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 85 % molárních.
Teplota tání: 100 °C až 102 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,20 (3H,t), 2,28 (6H,s), 2,39 (3H,s), 2,65 (2H,q), 2,76 (4H,t), 3,00 (4H,t), 3,23 (4H,t), 3,70 (4H,t),
6,58 (3H,m), 7,66 (lH,s), 8,24 (lH,s).
Příklad 46
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4- (3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát (200 mg, 0,67 mmolu) a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (150 mg, 0,67 mmolu) byly rozpuštěny v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) a pak byl přidán DBU (100 mg, 0,67 mmolu). Směs byla míchána za laboratorní teploty podobu 2 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (ethylacetát : hexan =1 : 2), čímž byl získána sloučenina uvedená v ti tulu.
Výtěžek: 83 % molárních.
Teplota tání: 149 °C až 151 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,57 (3H,s), 2,65 (3H,s), 3,28 (4H,t,J=4,65Hz) , 3,70 (4H,t,J=4,65Hz) , 3,79 (6H,s), 4,06 (3H,s), 6,09 (1H,S), 6,14 (2H,d), 6,94 (lH,m), 8,87 (lH,s).
• · • · /1 Ί · ···· ······ ** -L · ·*·· ·· ··· ··· ·· ··· ·· ··
Příklad 47
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin způsobem jako v příkladu 46, uvedená v titulu.
Výtěžek: 82 % molárních.
Teplota tání: 66 °C až 69 °C.
^-NMRÍCDClg) δ: 2,31 (6H,s), (4H,t), 3,30 (4H,t), 4,10 (3H,
8,89 (lH,s).
methylpyridin-3-yl)karbamát a byly zreagovány stejným čímž byla získána sloučenina
2,57 (3H,s), 2,65 <3H,s), 3,08
s) , 6,71 (2H,d) , 6,94 (lH,s),
Příklad 48
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-difluorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-difluorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 46, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 77 % molárních.
Teplota tání: 180 °C až 181 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,57 (3H,s), 2,65 (3H,s), 3,33 (4H,t,J=5,0Hz), 3,74 (4H,t,J=5,0Hz), 4,07 (3H,s), 6,37 (lH,s),
6,46 (2H,d), 6,93 (lH,s), 8,85 (lH,s).
Příklad 49
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dichlorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dichlorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 46, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
• · • · · · • ·
Výtěžek: 81 % molárních.
Teplota tání: olejovitá hmota.
XH-NMR (CDC13) 8: 2,57 (3H,s), 2,65 (3H,s), 3,34 (4H,t), 3,78 (4H,t), 4,04 (3H,s), 6,93 (3H,m) , 8,80 (lH,s).
Příklad 50
1-[(5-aeetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(2,3-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(2,3-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 46, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 81 % molárních.
Teplota tání: 173 °C až 174 °C.
^-NMRÍCDCIJ δ: 2,29 (6H,s), 2,58 (3H,s), 2,65 (3H,s), 2,98 (4H,t), 3,70 (4H,t), 4,06 (3H,s), 6,91 (lH,d) , 6,97 (lH,s),
7,10 (lH,t), 8,89 (lH,s).
Příklad 51
1-[(5-aeetyl-2-niethoxy~6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(2-methoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1 —(2-methoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 46, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 79 % molárních.
Teplota tání: 153 °C až 154 °C.
H-NMR (CDC13) δ: 2,58 (3H,s), 2,65 (3H,s), 3,15 (4H,t), 3,73 (4H,t), 3,90 (3H,s), 4,06 (3H,s), 6,91 (lH,d) , 6,96 (lH,d),
6,97 (lH,s), 7,10 (ÍH,t), 8,89 (ÍH,s).
• · •· ···· • · • ·44· • · · 4 • · · · ·
Příklad 52
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3-hydroxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3-hydroxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 46, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 76 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,60 (3H,s), 2,72 (3H,s), 3,34 (4H,t), 3,79 (4H,t), 3,98 (3H,s), 6,45 (3H,m), 6,98 (lH,m), 8,97 (lH,s).
Příklad 53
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)thiokarbamát a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 22, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 77 % molárních.
Teplota tání: 167 °C až 169 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,58 (3H,s), 2,68 (3H,s), 3,47 (4H,t), 3,81 (6H,s), 4,05 (3H,s), 4,36 (4H,t), 6,42 (3H,m) , 7,49 (lH,s),
9,05 (lH,s).
Příklad 54
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)thiokarbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 22, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 75 % molárních.
• · ·♦·· • · · • 9 9
9 9 9·
9 9 9 9
9 9
9 9 99
Teplota tání: 176 °C až 177 °C.
^-NMRÍCDCla) δ: 2,34 (6H,s), 2,58 (3H,s), 2,68 (3H,s), 3,48 (4H,t), 4,06 (3H,s), 4,43 (4H,t), 7,05 (3H,m), 7,52 (lH,s),
9,04 (lH,s).
Příklad 55
I-t(5-acetyl“2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3-hydroxyfenyl)piperazin
Fenyl-N- (5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl) thiokarbamát a 1-(3-hydroxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 22, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 71 % molárních.
Teplota tání: 114 °C až 115 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,56 (3H,s), 2,75 (3H,s), 3,68 (4H,t), 4,05 (3H,s), 4,45 (4H,t), 7,30 (4H,m), 9,03 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C23H30N4O4S1 458,1987, nalezeno 458,2527.
Příklad 56 —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl)-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-I(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (100 mg, 0,23 mmolu) byl rozpuštěn v bezvodém ethanolu (15 ml) a pak byl přidán NaBH4 (8,66 mg). Reakce byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil ethanol a odparek byl čištěn kolonovou chromatografii (ethylacetát : hexan =2 : 1), čímž byl získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 97 % molárních.
Teplota tání: 124 °C až 126 °C.
• 444 rH-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (3H,d) , 2,42 (3H,s), 3,27 (4H,t) , 3,69 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,99 (3H,s), 5,03 (lH,q), 6,09 (lH,s),
6,15 (2H,d), 6,90 (lH,s), 8,46 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C22H30N4O5 430,2216, nalezeno 430,2265.
Příklad 57 —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl }-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 56, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 95 % molárních.
Teplota tání: 153 °C až 154 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,48 (3H,d) , 2,30 (6H,s), 2,42 (3H,s), 3,26 (4H,t), 3,68 (4H,t), 3,99 (3H,s), 5,05 (lH,q), 6,71 (2H,d),
6,96 (lH,s), 8,46 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C22H30N4O3 398,2317, nalezeno 398,2343.
Přiklad 58 —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl )-4-(2,3-dimethylfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(2,3-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 56, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 96 % molárních.
Teplota tání: 100 °C až 102 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,47 (3H,d) , 1,59 (3H,s), 2,25 (3H,s), 2,28 (3H,s), 2,43 (3H,s), 2,93 (4H,t), 3,66 (4H,t), 3,99 (3H,s),
5,05 (lH,q), 6,93 (3H,m), 7,11 (lH,m), 8,48 (lH,s).
• ···· ·· · • · · · • · · ·· ···« • · · • · · · · • · · • · · « · · · · ·· ·» • · · · • · ·· • ·· · · · ·« · ♦
Příklad 59 l-{ [5- (1-hydroxyethyl) -2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl } -4-(3,5-difluorfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-difluorfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 56, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 97 % molárních.
Teplota tání: 184 °C až 186 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,48 (3H,d) , 2,50 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,70 (4H,t), 4,11 (3H,s), 5,06 (lH,q), 6,33 (lH,s), 6,42 (2H,d),
6,92 (lH,s), 8,54 (lH,s).
Příklad 60 —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl }-4-(3,5-dichlorfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dichlorfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 56, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 95 % molárních.
Teplota tání: 197 °C až 200 °C.
^-NMRÍCDCIJ δ: 1,4 6 (3H,d) , 2,41 (3H,s), 3,28 <4H,t), 3,66 (4H,t), 3,96 (3H,s), 5,20 (lH,q), 7,02 (3H,m), 8,42 (lH,s).
Příklad 61 —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl }-4-(2-methoxyfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(2-methoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 56, čimž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 97 % molárních.
• ···· ♦· ··»· »· ·· ··· ··· «»·· « ··· · · ··· · · ·» • · · · · · · ·»·· · • · · · · ··· ··· ··· ·· ··· ·· ··
Teplota táni: 88 °C až 90 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,47 (3H,d) , 2,42 (3H,s), 3,11 (4H,t), 3,70 (4H,t), 3,89 (3H,s), 3,99 (3H,s), 5,03 (lH,q), 6,89 (3H,m),
6,94 (lH,s), 7,05 (lH,m), 8,48 (lH,s).
Příklad 62 l-{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl }-4-(3-hydroxyfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3-hydroxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 56, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: 194 °C až 196 °C.
XH-NMR(CDC13) δ: 1,47 (3H,d) , 2,41 (3H,s) , 3,27 (4H,t), 3,79 (4H,t), 3,98 (3H,s), 5,04 (lH,q) , 6,57 (3H,m), 6,90 (lH,s),
7,13 (lH,t), 8,41 (lH,s).
Příklad 63
1—{[5—(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminothiokarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 56, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 89 % molárních.
Teplota tání: 189 °C až 190 °C.
XH-NMR(CDC13) δ: 1,47 (3H,d) , 2,43 (3H,s), 3,35 (4H,t), 3,78 (6H,s), 3,97 (3H,s), 4,09 (4H,t), 5,05 (lH,q), 6,07 (3H,m),
7,35 (lH,s), 8,42 (lH,s).
• · • ·
Příklad 64 —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminothiokarbonyl } - 4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminothiokarbonyl ]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 56, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 88 % molárních.
Teplota tání: 170 °C až 172 °C.
^-NMR (CDC13) δ: 1,46 (3H,d), 2,29 (6H,s), 2,43 (4H,t), 3,43 (4H,t), 3,97 (3H,s), 4,10 (4H,t), 5,06 (lH,q), 6,60 (3H,m),
7,37 (lH,s), 8,40 (lH,s).
Příklad 65 —{[5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3yl]aminokarbonyl)-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (214 mg, 0,50 mmolu) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml) a pak byl pomalu přidán methylmagneziumbromid (0,50 ml, 1,50 mmolu). Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo, extrahována ethylacetátem, vysušena a přefiltrována. Odparek ethylácetátové vrstvy byl čištěn kolonovou chromatografii (ethylacetát : hexan — 1:2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 84 % molárních.
Teplota tání: 146 °C až 148 °C.
H-NMRCCDCl,) δ: 1,64 (6H,s), 2,64 (3H,s), 3,25 (4H,t), 3,67 (4H,t), 3,78 (6H,s), 3,99 (3H,s), 6,07 (3H,m) , 6,86 (lH,s),
8,47 (lH,s).
·· ·· • · · • · · • · · · «
9 9
9 9 9
Příklad 66 —{[5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 65, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 81 % molárních.
Teplota tání: olejovitá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,64 (6H,s), 2,29 (6H,s), 2,65 (3H,s), 3,24 (4H,t), 3,67 (4H,t), 3,99 (3H,s), 6,59 (3H,m), 7,05 (lH,s),
8,48 (lH,s).
Příklad 67 —{[5-(1-hydroxy-l-methylpropyl)-2-methoxy-6-methylpyridin3- yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4- (3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (214 mg, 0,50 mmolu) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml) a pak byl pomalu přidán ethylmagneziumbromid (0,50 ml, 1,50 mmolu). Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo, extrahována ethylacetátem, vysušena a přefiltrována. Odparek ethylacetátové vrstvy byl čištěn kolonovou chromatografii (ethylacetát : hexan = 1 : 2) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 76 % molárních.
Teplota tání: 127 °C až 129 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 0,83 (3H,t), 1,63 (3H,s), 1,94 (2H,m) , 2,61 (3H,s), 3,26 (4H,t), 3,68 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,99 (3H,s),
6,08 (3H,m), 6,86 (lH,s), 8,44 (lH,s).
• 4444 44 ···· 44 44 • · · 4 4 4 4 4 4 4
CA ···· · 4 444 · ··· *-*V 4 4 4 4 4 4 4 444 4 4 • 444 4 444
444 444 44 444 44 44
Příklad 68 —{[5-(1-hydroxy-l-methylpropyl)-2-methoxy-6-methylpyridin3- yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4- (3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 67, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu,
Výtěžek: 74 % molárních.
Teplota tání: 164 °C až 165 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 0,83 (3H,t), 1,60 (3H,s), 1,95 (2H,m) , 2,29 (6H,s), 2,61 (3H,s), 3,23 (4H,t), 3,67 (4H,t), 3,99 (3H,s),
6,59 (3H,m), 6,87 (lH,s), 8,45 (lH,s).
Příklad 69
1-(5-(([4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazino]karbonylJamino)-6methoxy-2-methylpyridin-3-yl]ethylethanthióát
Trifenylfosfin (262 mg, 1,0 mmolu) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (15 ml) a pak byl přidán diethylazokarboxylát (157 μΐ, 1,0 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. K tomuto roztoku byl přidán roztok l-{(5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyfenyljpiperazinu (213 mg,
0,5 mmolu) a kyseliny thiooctové (72 μΐ, 1,0 mmolu) v tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C, po dobu 1 hodiny při laboratorní teplotě, pak byla odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Odparek byl čištěn kolonovou chromatograf i i (ethylacetát : hexan = 1 : 2) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 62 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
'· · (3H,s), 3,15 4,74 (lH,q),
5i : ·’·..
• · • · · · · · ^-NMRÍCDCIJ δ: 1,55 (3H,d), 2,20 (3H,s), 2,39 (4H,t), 3,57 (4H,t), 3,69 (6H,s), 3,90 (3H,s),
6,01 (3H,m), 6,89 (lH,s), 8,33 (lH,s).
Příklad 70
1-[5-({[4- (3,5-dimethylfenyl)piperazino]karbony1}amino)-6methoxy-2-methylpyridin-3-yl]ethylethanthioát —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl }-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 69, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 60 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(GDC13) δ: 1,60 (3H,d), 2,26 (6H,s), 2,52 (3H,s), 3,20 (4H,t), 3,64 (4H,t), 3,96 (3H,s), 4,80 (lH,q) , 6,56 (3H,m) ,
6,91 (lH,s), 8,38 (lH,s).
Příklad 71 —{[2-methoxy-6-methyl-5-(1-sulfanylmethyl)]aminokarbonyl}4 -(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[5-({[4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazino]karbonyl}amino)-6methoxy-2-methylpyridin-3-yl]ethylethanthioát (180 mg,
0,37 mmolu) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (15 ml) a byl k němu přidán tetrahydridohlinitan litný (15 mg, 0,4 mmolu) a vzniklá reakční směs pak byla míchána po dobu 20 minut při teplotě 0 °C. K reakční směsi pak byla přidána 2 N HCl. Směs byla odpařena za sníženého tlaku, aby se odpařilo rozpouštědlo, extrahována dichlormethanem vysušena a přefiltrována. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku a čištěn kolonovou chromatografií (ethylacetát : hexan = 1 : 2) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 88 % molárních.
Teplota tání: olejovitá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,42 (3H,d) , 2,39 (3H,s), 3,25 (4H,t), 3,66 (4H,t), 3,76 (6H,s), 3,96 (3H,s), 5,02 (lH,q) , 6,17 (3H,m),
6,87 (lH,s), 8,41 (lH,s).
Příklad 72
1-{[2-methoxy-6-methyl-5-(1-sulfanylmethyl)]aminokarbonyl}4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1- [5-({ [4- (3,5-dimethylfenyl)piperazino]karbonyl}amino)-6methoxy-2-methylpyridin-3-yl]ethylethanthioát byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 71, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
hí-NMRÍCDCl,,) δ: 1,43 (3H,d), 2,28 (6H,s), 2,40 (3H,s), 3,25 (4H,t), 3,72 (4H,t), 5,03 (lH,q), 6,64 (3H,m), 6,88 (lH,s),
8,42 (lH,s).
Příklad 73
1— [(2-methoxy-6-methyl-5-vinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl } -4- (3 , 5-dimethoxyfenyl) piperazin byl rozpuštěn v chloroformu (15 ml) a pak byl přidán pyridinium-p.toluensulfonát (60 mg, 0,23 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 16 hodin zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil chloroform a odparek byl čištěn kolonovou chromátografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 93 % molárních.
Teplota tání: 140 °C až 141 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,43 (3H,s), 3,27 (4H,t), 3,69 (4H,t), 3,79 (6H,s), 4,00 (3H,s), 5,25 (lH,d), 5,65 (lH,d), 6,08 (lH,s),
6,13 (2H,d), 6,82 (lH,d), 6,91 (lH,s), 8,53 (lH,s).
• 9 ·· » · · 4 » 9 · 9
9 9 9 4
Hmotnost (El) m/z 412,2119.
vypočteno pro C22H28N4O4 412,2110, nalezeno
Příklad 74
1-[(2-methoxy-6-methyl~5-vinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1—{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl )-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 73, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 94 % molárních.
Teplota tání: 131 °C až 132 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,57 (3H,s), 2,31 (6H,s), 2,43 (lH,s), 3,25 (4H,t), 3,68 (4H,t), 4,00 (3H,s), 5,25 (lH,d) , 5,65 (lH,d) ,
6,60 (3H,m), 6,82 (lH,dd), 6,92 (lH,s), 8,53 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C22H28N4O2 380,2212, nalezeno 380,2236.
Příklad 75
1-((2-methoxy-6-methyl-5-vinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-difluorfenyl)piperazin —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl } -4- (3,5 -di fluorfenyl) piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 73, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 93 % molárních.
Teplota tání: 160 °C až 161 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,44 (3H,s), 3,30 (4H, t, J=5,5Hz) , 3,68 (4H,t, J=5,5Hz) , 4,01 (3H,s), 5,26 (lH,d) , 5,65 (lH,d) , 6,30 (lH,s), 6,39 (2H,d), 6,81 (lH,dd), 8,53 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C22H28N4O4 412,2110, nalezeno
412,2102.
• ♦ · · · · ·« > 4 • ·
Příklad 76
1-[(5-isoprenyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin —{[5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 73, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 96 % molárních.
Teplota tání: 83 °C až 85 °C.
^-NMRÍCDClg) δ: 2,01 (3H,s), 2,38 (3H,s), 3,25 (4H,t), 3,66 (4H,t), 3,78 (6H,S), 3,99 (3H,s), 4,86 (lH,s), 5,30 (lH,s),
6,11 (3H,m), 6,90 (lH,s), 8,18 (lH,s).
Příklad 77
1-[(5-isoprenyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl ]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin —{[5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 73, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 93 % molárních.
Teplota tání: 140 °C až 142 °C.
xH-NMR(CDC13) δ: 2,01 (3H,s), 2,29 (6H,s), 2,28 (3H,s), 3,23 (4H,t), 3,66 (4H,t), 3,99 (3H,s), 4,86 (lH,s), 5,18 (lH,s),
6,59 (3H,m), 6,91 (lH,s), 8,18 (lH,s).
Příklad 78
Ethyl 2 —{1—[5— <{[4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazino]karbonyl}amino-6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl]ethoxy)acetát —{[5-(1-hydroxy)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl)-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (0,5 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml) a pak byl přidán hydrid sodný (18,5 mg, 0,5 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu
4« ····
44 • 4 4
4 44
4 4444
hodin míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán ethylbromacetát (83,5 mg, 0,5 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 3 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (ethylacetát : hexan = 1:2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 89 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
4,53 (lH,q), 6,03 (3H,m), 7,58 (lH,s).
Příklad 79
4-{l-[5-{[4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazino]karbonyllamino)6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl]ethoxy}-4-oxobutanová kyselina l-{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl }-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (107 mg, 0,25 mmolu) a dimethylaminopyridin (3 mg, 0,025 mmolu) byly rozpuštěny v pyridinu a pak byla přidána bezvodá kyselina jantarová (50 mg, 0,5 mmolu) . Vzniklá reakční směs byla po dobu 5 hodin míchána za laboratorní teploty. Pak byla do reakční směsi přidána destilovaná voda. Vzniklý roztok byl extrahován dichlormethanem a organická vrstva byla promyta 1 N HCI a pak odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (dichlormethan : methanol = 20 : 1) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 78 % molárních.
Teplota tání: 158 °C až 160 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,42 (3H,d) , 2,43 (3H,s), 2,61 (4H,t), 3,24 (4H,t), 3,66 (4H,t), 3,76 (6H,s), 3,95 (3H,s), 5,94 (lH,q),
6,04 (3H,m), 6,89 (lH,s), 8,13 (lH,s).
• ···· ·« ···· · · · · ·· · ··· · · · · • · · · · · · · · · · · · • ···· ······· • · · · · ··· ··· ··· ·· ··· ·« ·«
Příklad 80
4-{1-[5-{[4-(3,5-dimethylfenyl)piperazino]karbony1lamino)6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl]ethoxy]-4-oxobutanová kyselina —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v přikladu 79, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 76 % molárních.
Teplota tání: 138 °C až 140 °C.
1H-NMR(CDC13) Ó: 1,43 (3H,d) , 2,27 (6H,s), 2,55 (3H,s), 2,65 (4H,m) , 3,24 (4H,t), 3,69 (4H,t), 3,95 (3H,s), 5,95 (lH,q),
6,60 (3H,m), 6,88 (lH,s), 8,11 (lH,s).
Příklad 81
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
a) Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát
3-amino-2-methoxychinolin (4 g, 23 mmolu) a fenylchloroformát (4,04 g, 25 mmolu) byly rozpuštěny v dichlormethanu a míchány za laboratorní teploty po dobu 2 hodin. Reakční směs pak byla odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil dichlormethan, a odparek byl čištěn kolonovou chromátografii (hexan : ether =8 : 1), čímž byl získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 75 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR (CDC13) δ: 4,01 (3H,s), 7,30 (5H,s), 7,41 (lH,t), 7,70 (lH,d), 7,71 (lH,d), 8,71 (lH,s).
b) 1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát (148 mg, 0,5 mmolu) a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (112 mg, 0,5 mmolu) byly ·44·
rozpuštěny v bezvodém tetrahydrofuranu a pak byl přidán DBU (117 mg, 0,75 mmolu). Směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 2 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii (hexan : ether =5 : 1), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 81 % molárních.
Teplota tání: 200 °C až 201 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 3,31 (4H,t,J=5,0Hz), 3,74 (4H,t), 3,79 (6H,s), 4,17 (3H,s), 6,09 (lH,s), 6,17 (lH,s), 7,35 (lH,t),
7,49 (lH,t), 7,71 (lH,d), 7,78 (lH,d), 8,78 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C23H26N4O4 422,1954, nalezeno 422,1952.
Přiklad 82
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl)-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl) piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 79 % molárních.
Teplota tání: 143 °G až 145 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,30 (6H,s), 3,29 (4H,t), 3,80 (4H,t), 4,18 (3H,s), 6,62 (lH,s), 7,36 (lH,t>, 7,49 (lH,t), 7,71 (lH,d),
7,78 (lH,d), 8,79 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C23H26N4O2 390,2055, nalezeno
390,2066.
»· ·♦·· ···
999 9 9 9
9 999 ··· ·Ί·
999
9 9
99
Příklad 83
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,3-dimetylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(2,3-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 83 % molárních.
Teplota tání: 174 °C až 175 °C.
^-NMRXCDClg) δ: 2,20 (3H,s), 2,39 (3H,s), 3,28 (4H,t), 3,69 (4H,t), 3,93 (3H,s), 5,98 (lH,s), 6,30 (lH,t), 6,37 (lH,s)
6,39 (lH,s), 6,63 (lH,s).
Příklad 84
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-difluorfenyl)piperazin
Fenyl-N-<2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-difluorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 78 % molárních.
Teplota tání: 158 °C až 159 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 3,32 (4H,t,J=5,0Hz), 3,72 (4H,t,J=5,0Hz),
(lH,d), 7,81 (lH,d) 8,78 (lH,s).
Příklad 85
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dichlorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dichlorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 56 % molárních.
Teplota tání: 156 °C až 158 °C.
• · • ···· ·· 0 0 0 0 0 0 • 00 · · · ·
0 0 0 0 0 0 0 0 · 0 0 0 • 0 0 0 0 00 0000 0
000 0 000
000 000 00 000 00 00 1H-NMR(CDCl3) δ: 3,33 (4H,t), 3,73 (4H,t), 4,21 (3H,s), 6,79 (lH,s), 6,83 (lH,d), 6,93 (lH,t), 7,26 (lH,t), 7,38 (lH,t)
7,52 (lH,t), 7,83 (lH,d).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C21H20N4O2Cl1 430,0963, nalezeno 430,0963.
Příklad 86 —[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-řluorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(2-fluorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 81 % molárních.
Teplota tání: 156 °C až 158 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 3,18 (4H,t), 3,74 (4H,t), 4,18 (3H,s), 6,99 (2H,q), 7,07 (2H,m), 7,35 (2H,m), 7,50 (lH,t), 7,70 (lH,d)
7.77 (lH,d).
Příklad 87
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-chlorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(2-chlorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 78 % molárních.
Teplota tání: 79 °C až 80 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 3,32 (4H,t), 3,74 (4H,t), 4,20 (3H,s), 6,82 (2H,q), 6,94 (2H,m) , 7,34 (2H,m) , 7,48 (lH,d) , 7,70 (lH,d)
7.78 (lH,d).
• ···· ·· ···· ·· ·· ··· · · · · · · · • · · · · ···· · · «/ · • · · · · ·· ···· · • · · · · · · · ··· ··· ·· ··· «♦ ··
Příklad 88
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlorfenyl)piperazin
Fenyl-N~(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(3-chlorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 73 % molárních.
Teplota tání: 97 °C až 98 °C.
Tl-NMRÍCDCIJ δ: 3,31 (4H,t), 3,73 (4H,t), 4,18 (3H,s), 6,82 (lH,d), 6,87 (lH,d) 6,92 (lH,s), 7,21 (lH,t), 7,32 (lH,s), 7,37 (lH,t), 7,51 (lH,t), 7,70 (lH,d) 7,78 (lH,d), 8,80 (lH,s) .
Příklad 89
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-hydroxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(3-hydroxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 75 % molárních.
Teplota tání: 190 °C až 191 °G.
1H-NMR(CDC13) δ: 3,33 (4H,t), 3,80 (4H,t), 3,80 (4H,t), 4,19 (3H,s), 6,47 (lH,s), 6,62 <2H,s), 7,16 (lH,t), 7,32 (lH,s), 7,37 (lH,t), 7,51 (lH,t), 7,72 (lH,d) 7,78 (lH,d), 8,78 (1H,S) .
Příklad 90
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxyťenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(2-methoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 88 % molárních.
Teplota tání: 159 °C až 161 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 3,28 (4H,t), 3,71 (4H,t), 3,81 (3H,s), 4,18 (3H,s), 6,52 (2H,s), 6,62 (lH,s), 7,23 (lH,t), 7,31-7,53 (3H,m), 7,72 (2H,m) , 8,81 (lH,s).
Příklad 91
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methylthiofenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a l-(2-methylthiofenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 78 % molárních.
Teplota tání: 147 °C až 149 °C.
1H-NMR (CDClg) δ: 2,44 (3H,s), 3,07 (4H,t), 3,75 (4H,t), 4,18 (3Hzs), 7,13 (3H,m), 7,18 <lH,d), 7,39 (2H,m), 7,70 (3H,m),
8,81 (lH,s).
Příklad 92
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-isopropoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(3-isopropoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 93 % molárních.
Teplota tání: 111 °C až 113 °C.
^-NMRÍCDCIJ δ: 1,34 (6H,d) , 3,30 (4H,t), 3,74 (4H,t), 4,18 (3H,s), 4,55 (lH,m), 6,49 (2H,s), 7,05 (lH,s), 7,20 (lH,t), 7,32 (lH,s), 7,37 (lH,t), 7,50 (lH,t), 7,70 (lH,d), 7,77 (lH,d), 8,80 (lH,s).
Příklad 93
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-cyklopropylmethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-{3-cyklopropylmethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 90 % molárních.
Teplota tání: 146 °C až 147 °C.
^H-NMRCCDCla) δ: 0,36 (2H,t), 0,654 (2H,m) , 1,28 (lH,m) , 3,31 (4H,t), 3,75 (4H,t), 3,80 (2H,d), 4,18 (3H,s), 6,50 )lH,s), 6,60 (2H,s), 7,19 (lH,t), 7,32 (lH,s), 7,37 (lH,t), 7,50 (lH,t), 7,70 (lH,d), 7,77 (lH,d), 8,79 (lH,s).
Příklad 94
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxy-5methylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(2-methoxy-5methylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 76 % molárních.
Teplota tání: 115 °C až 116 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,30 (3H,s), 3,14 (4H,t), 3,75 (4H,t), 3,87 (3H,s), 4,18 (lH,m), 6,79 (2H,m), 6,84 (lH,d), 7,35 (2H,m),
7,50 (lH,t), 7,72 (lH,d), 7,77 (lH,d), 8,82 (lH,s).
Příklad 95
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxy-5fenylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a l-(2-methoxy-5fenylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 77 % molárních.
Teplota tání: 122 °C až 123 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 3,38 (4H,t), 3,86 (4H,t), 3,97 (3H,s) (3H,s), 7,05 (2H,m), 7,34-7,45 (6H,m), 7,50 (lH,t), (2H,d), 7,71 (2H,d), 7,78 (2H,d), 8,88 (lH,s).
4,18
7,56
Příklad 96
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(5-methoxy-2methylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(5-methoxy-2methylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 82 % molárních.
Teplota tání: 128 °C až 130 °C.
1H-NMR(GDC13) δ: 2,30 (3H,s), 3,37 (4H,t), 3,84 (4H,t), 3,78 (3H,s), 3,97 (3H,s), 7,05 (2H,m), 7,13 (lH,d), 7,38 (3H,m),
7,62 (lH,d), 7,80 (lH,s), 8,88 (lH,s).
Příklad 97
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(1-naftyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(1-naftyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 68 % molárních.
Teplota tání: 158 °C až 160 °C.
• · • 4 4 4 4 4 · · 4 » 4 4 4 • · · · · 4 · • · · · 4 4 · · · · 4 4 4 • 4·· 4 44 4 · 4 · 4
444 4 444
444 ··· 44 444 44 44
Příklad 98
1-[N-(2-methoxychinolin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (106 mg, 0,25 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml) a pak byl přidán hydrid sodný (6,0 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 15 minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán methyljodid (35 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil dimethylformamid. Odparek byl čištěn kolonovou chromátografií (ethylacetát : hexan = 1:2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 93 % molárních.
Teplota tání: 88 °C až 89 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,93 (4H,t), 3,17 (4H,t), 3,72 (6H,s), 4,15 (3H,t), 5,95 (2H,s), 5,98 (lH,s), 7,40 (lH,t), 7,61 (2H,m),
7,73 (lH,s), 7,84 (lH,d).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C24H28N4O4 436,2110, nalezeno 436,2105.
Příklad 99
1-[N-ethyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (106 mg, 0,25 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml) a pak byl přidán hydrid sodný (6,0 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 15 minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán ethyl jodid (35 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil • ···· ·· ···· ·· ·· • · · * * · · · · · • ··· · · · · · « · «· • A · · A · · A · A A A
A · · · · · « · •A···· ·· AA· ·· ·· dimethylformamid. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii (ethylacetát : hexan - 1:2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 91 % molárních.
Teplota tání: 118 °C až 120 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,16 (3H,t), 2,89 (4H,t), 3,30 (4H,t), 3,63 (2H,m), 3,71 (6H,s), 4,13 (3H,s), 5,93 (2H,s), 5,98 (lH,s), 7,41 (lH,t), 7,60 (lH,t), 7,66 (lH,d), 7,71 (lH,s), 7,84 (lH,d).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C2SH30N4O4 450,2227, nalezeno 450,2206.
Příklad 100
1-[N-isopropyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (106 mg, 0,25 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml) a pak byl přidán hydrid sodný (6,0 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 15 minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán 2-propyljodid (42 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil dimethylformamid. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii (ethylacetát : hexan = 1 : 2) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: 123 °C až 125 °C.
H-NMRÍCDCla) δ: 1,21 (6H,d) , 2,79 (4H,t), 3,29 (4H,t), 3,70 (6H,s), 4,08 (3H,s), 4,41 (lH,m), 5,90 (2H,s), 5,96 (lH,s), 7,43 (lH,t), 7,63 (lH,t), 7,69 (lH,d), 7,75 (lH,s), 7,83 (lH,d).
• · · · » • · · ··· 4 4 4 « • 444 4 4444 4 444 • 444 4 44 4444 4 • 444 4 444
444 444 44 444 44 44
Příklad 101
1-[N-cyklopropylmethyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl] -4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl ) piperazin (106 mg, 0,25 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml) a pak byl přidán hydrid sodný (6,0 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 15 minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán brommethylcyklopropan (22 mg, 0,26 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil dimethylformamid. Odparek byl čištěn kolonovou chromátografií (ethylacetát : hexan = 1:2), čimž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 78 % molárních.
Teplota tání: 118 °C až 120 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 0,41 (2H,m) , 0,85 (2H,m) , 1,28 (lH,m) , 2,88 (4H,t), 3,24 (4H,t), 3,42 (2H,d), 3,71 (6H,s), 4,13 (3H,s),
5,94 (3H,s), 7,44 (lH,d), 7,62 (lH,d), 7,78 (3H,m).
Příklad 102
1-[N-benzyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (114 mg, 0,27 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml) a pak byl přidán hydrid sodný (6,6 mg, 0,27 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 15 minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán benzylbromid (4 6 mg, 0,27 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil dimethylformamid. Odparek byl čištěn kolonovou chromátografií • · • ·4· 4 * · 4 4 4 4 ·· ♦ · · 9 4 · 4 •••4 4 4444 4 444 • 444 · 44 4444 4 4 444 4 444
444 444 44 444 44 44 (ethylacetát : hexan = 1 : 2) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 90 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,92 (4H,t), 3,39 (4H,t), 3,72 (6H,s), 4,13 (3H,s), 4,79 (2H,s), 6,01 (3H,m) , 7,21 (lH,m) , 7,25 (2H,m),
7,33 (3H,m), 7,51 (lH,s), 7,57 (2H,m), 7,81 (2H,d).
Příklad 103
1-[N-(2-methoxychinolin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(3,5dimethylfenyl)piperazin l-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl) piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 98, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 92 % molárních.
Teplota tání: 142 °C až 143 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,27 (6H,d), 2,90 (4H,t), 3,17 (3H,s), 3,34 (4H,t), 4,15 (3H,s), 6,41 (2H,s), 6,49 (lH,s), 7,40 (lH,t),
7,63 (lH,t), 7,65 (lH,d), 7,73 (lH,s), 7,84 (lH,d).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C24H28N4O2 404,2212, nalezeno 404,2225.
Příklad 104
1-[N-ethyl-N-(2-methoxychinolin-3~yl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethylfenyl)piperazin
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl) piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 99, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 89 % molárních.
Teplota tání: 84 °C až 86 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,16 (3H,t), 2,21 (6H,s), 2,87 (4H,t), 3,30 (4H,t), 3,64 (2H,q), 4,13 (3H,t), 6,40 (2H,s), 6,48 (lH,s),
Μ · · · ·
7.40 (lH,t), 7,62 (lH,t), 7,66 (lH,d), 7,71 (lH,s), 7,84 (lH,d).
Příklad 105
1-[N-isopropyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl ) piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 100, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 84 % molárních.
Teplota tání: 114 °C až 115 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,21 (6H,d) , 2,20 (6H,s), 2,77 (4H,t), 3,28 (4H,t), 4,08 (3H,s), 4,39 (lH,m), 6,37 (2H,s), 6,46 (lH,s),
7.41 (lH,t), 7,63 (lH,t), 7,69 (lH,d), 7,75 (lH,s), 7,83 (lH,d).
Příklad 106
1-[N-benzyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethylfenyl)piperazin
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl) piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 102, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 90 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,24 (6H,s), 2,87 (4H,t), 3,31 (4H,t), 4,13 (3H,s), 4,80 (2H,s), 6,42 (3H,s), 7,49 (lH,t), 7,62 (2H,m),
7,72 (2H,m).
• ·
4 4 4 4 · · 44 4 4 ··
4 4 · 4 · ·
4··* 4 4444 4 444
444 4 44 4444 4
444 4 444 •44 44· 44 444 44 4·
Příklad 107
1-[Ν-(2-methoxychinolin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(3,5isopropoxyfenyl)piperazin
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-isopropoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 98, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 92 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,28 (6H,d) , 2,97 (4H,t), 3,18 (3H,s), 3,37 (4H,t), 4,14 (3H,s), 4,49 (lH,m), 6,41 (3H,m), 7,13 (lH,m), 7,40 (lH,t), 7,62 (lH,t), 7,66 (lH,d), 7,74 (lH,s), 7,84 (lH,d).
Příklad 108
1-[N-ethyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5isopropoxyfenyl)piperazin
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-isopropoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 99, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,16 (3H,t), 1,34 (6H,d) , 2,89 (4H,t), 3,30 (4H,t), 3,63 (2H,m), 4,13 (3H,s), 4,55 (lH,m), 6,49 (2H,s), 7,05 (lH,s), 7,20 (lH,t), 7,32 (lH,s), 7,37 (lH,t), 7,50 (lH,t), 7,70 (lH,d), 7,77 (lH,d), 8,80 (1H,S).
Příklad 109
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyf enyl )piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)thiokarbamát (56 mg,
0,5 | mmolu) | a | 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin | (111 | mg, | |
0,5 | mmolu) | byly | rozpuštěny v bezvodém | tetrahydrofuranu a | pak | |
byl | přidán | DBU | (117 mg, 0,75mmolu). | Směs byla | míchána | za |
• · • · · 9 · 9 9 99 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 ·
9999 9 9999 9 999 • 9·· 9 99 99·· · laboratorní teploty po dobu 2 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran. Odparek byl čištěn kolonovou chromátografií (hexan : ether =5 : 1), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 76 % molárních.
Teplota tání: 171 °C až 172 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 3,41 (4H,t), 3,81 (6H,s), 4,17 (3H,s), 4,21 (4H,t), 6,12 (lH,s), 6,20 (lH,d), 7,38 (lH,t), 7,54 (lH,t),
7,74 (lH,d), 7,81 (lH,d), 8,96 (lH,s).
Příklad 110
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5-dimethylf enyl) piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)thipkarbamát a l-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 109, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 79 % molárních.
Teplota tání: 170 °C až 171 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,30 (6H,s), 3,38 (4H,t), 4,09 (3H,s), 4,17 (4H,t), 6,63 (3H,m), 7,38 (lH,t), 7,54 (lH,t), 7,72 (lH,d),
7,81 (lH,d), 8,96 (lH,s).
Příklad 111
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5-difluorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)thiokarbamát a l-(3,5-difluorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 109, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 78 % molárních.
Teplota tání: 140 °C až 142 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 3,34 (4H,t), 4,20 (4H,t), 4,25 (3H,s), 6,33 (2H,m), 6,45 (lH,d) , 7,41 (lH,t), 7,56 (lH,m) , 7,72 (lH,m) ,
7,97 (lH,m), 8,96 (lH,s).
44· • 4
4 4 4
4 4
444·
4
Příklad 112
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5-díchlorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)thiokarbamát a l-(3,5-dichlorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 109, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 62 % molárních.
Teplota tání: 181 °C až 183 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 3,44 (4H,t), 4,20 (4H,t), 4,26 (3H,s), 6,77 (lH,s), 6,88 (2H,t), 7,41 (lH,t), 7,59 (lH,t), 7,70 (2H,m),
8,01 (lH,t), 8,11 (lH,s), 8,93 (lH,s).
Příklad 113
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3-methoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)thiokarbamát a 1-(3-methoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 109, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 81 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 3,17 (4H,t), 3,89 (3H,s), 4,17 (4H,t), 6,90 (4H,m), 7,34 (lH,t), 7,48 (lH,t), 7,70 (lH,d), 7,77 (lH,d),
8,80 (lH,s).
Příklad 114
1-[(2-methylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
a) Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)karbamát
3-amino-2-methylchinolin (4 g, 25 mmolu) a fenylchloroformiát (4,04 g, 25 mmolu) byly rozpuštěny v dichlormethanu a míchány za laboratorní teploty po dobu 2 hodin. Reakční směs pak byla odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil dichlormethan, a odparek byl čištěn kolonovou • · • ♦ AAA AA A • AAA • · ·
AA AAAA • · AAAA ·· ·♦
A A A A
A AAA • A A A A
A A A
AA AA chromatografii (ethylacetát : hexan = 1 : 10), čímž byl získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 88 % molárních.
Teplota tání: olejovitá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,77 (3H,s), 7,30-7,53 (9H,m), 8,67 (lH,s).
b) 1-[(2-methylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)karbamát (140 mg, 0,5 mmolu) a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (112 mg, 0,5 mmolu) byly rozpuštěny v bezvodém tetrahydrofuranu a pak byl přidán DBU (117 mg, 0,75 mmolu). Směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 2 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran. Odparek byl čištěn kolonovou chromatograf i i (ethylacetát : hexan = 1 : 2) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 84 % molárních.
Teplota tání: 199 °C až 200 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,81 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,76 (4H,t), 3,80 (6H,s), 6,08 (lH,s), 6,12 (2H,d) , 7,48 (lH,t) , 7,62 (lH,t),
7,71 (lH,d), 8,03 (lH,d), 8,59 (lH,s).
Příklad 115
1-[(2-methylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 114, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 86 % molárních.
Teplota tání: 230 °C až 232 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,31 (6H,s), 2,82 (3H,s), 3,29 (4H,t), 3,76 (4H,t), 6,60 (3H,s), 7,49 (lH,t), 7,63 (lH,t), 7,73 (lH,d),
8,05 (lH,d), 8,61 (lH,s).
»·« • 9 9 • · ··· • · · • · · *00 ·· ·· • · · · • 0 0 0 • 999 · · • · · ·0
Příklad 116
1-[(2-methylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,3-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)karbamát a 1-(2,3-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 114, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 81 % molárních.
Teplota tání: 169 °C až 170 °C.
1H-NMR(CDG13) δ: 2,28 (6H,d) , 2,84 (3H,s), 3,00 (4H,t), 3,76 (4H,t), 6,94 (2H,m), 7,11 (lH,t), 7,49 (lH,t), 7,63 (lH,t),
7,72 (lH,d), 8,07 (lH,d), 8,64 (lH,s).
Příklad 117
1-[(2-methylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-difluorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-difluorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 114, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 81 % molárních.
Teplota tání: 238 °C až 240 °C.
H-NMRCCDCl,) δ: 2,81 (3H,t), 3,34 (4H,t), 3,77 (4H,t), 6,32 (lH,t), 6,39 (2H,d), 7,49 (lH,t), 7,63 (lH,t), 7,72 (lH,d),
8,03 (!H,d), 8,58 (lH,s).
Příklad 118
1- [ (2-methylchinolin-3-yl) aminokarbonyl] -4- (3,5-dichlorfenyl )piperazin
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dichlorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 114, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 65 % molárních.
Teplota tání: 247 °C až 249 °C.
· ··· • · /í-NMRÍCDCl,,) δ: 2,79 (3H,t), 3,33 (4H,t), 3,75 (4H,t), 6,78 (2H,s), 6,87 (lH,s), 7,49 (lH,t), 7,63 (lH,t), 7,72 (lH,d),
8,58 (lH,s).
Příklad 119
1-[(2-methylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)karbamát a 1-(2-methoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 114, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 83 % molárních.
Teplota tání: 135 °C až 136 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,82 (3H,s), 3,18 (4H,t), 3,79 (4H,t), 3,91 (3H,s), 6,88 (lH,d), 6,97 (2H,s), 7,07 (lH,m), 7,48 (lH,t),
7,62 (lH,t), 7,72 (lH,d), 8,04 (lH,d), 8,63 (lH,s).
Přiklad 120
1-[(2-methylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-fluorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)karbamát a 1-(2-fluorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 114, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 84 % molárních.
Teplota tání: 201 °C až 203 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,84 (3H,s), 3,20 (4H,t), 3,80 (4H,t), 6,99 (2H,m), 7,07 (2H,m), 7,49 (lH,t), 7,62 (lH,t), 7,71 (lH,d),
8,04 (lH,d), 8,62 (lH,s).
• 0 • · • · · 0
Příklad 121
1-[(2-methylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-chlorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)karbamát a 1-(2-chlorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 114, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 72 % molárních.
Teplota tání: 180 °C až 181 °C.
lH-NMR(CDCl3) δ: 2,83 (3H,s), 3,16 (4H,t), 3,80 (4H,t), 7,04 (3H,m) , 7,40 (lH,d) , 7,49 (lH,t), 7,63 (lH,t), 7,71 (lH,d) ,
8,05 (lH,d), 8,62 (lH,s).
Příklad 122
1-[(2-methylchinólin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methylthiofenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)karbamát a 1-(2-methylthiofenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 114, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 76 % molárních.
Teplota tání: 165 °C až 166 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,45 (3H,s), 2,85 (3H,s), 3,11 (4H,t), 3,79 (4H,t), 7,05 (lH,m), 7,15 (3H,d), 7,49 (lH,t), 7,63 (lH,t),
7,69 (lH,d), 8,07 (lH,d), 8,62 (lH,s).
Příklad 123
1-[(2-methylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxy-5methylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)karbamát a l-(2-methoxy-5methylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 114, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 80 % molárních.
Teplota tání: olejovitá hmota.
• · *7 z; · ··· ····· ··«
Z O · ···· ······ • · · · · · « ······ ·· ··· · · « 1H-NMR(CDC13) δ: 2,30 (3H,s), 2,72 (3H,s), 3,17 (4H,t), 3,70 (4H,t), 3,87 (3H,s), 6,77 (lH,s), 6,82 (2H,s), 7,73 (4H,m),
8,60 (lH,s).
Příklad 124
1-[(2-methylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(1-naftyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)karbamát a 1-(1-naftyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 114, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 64 % molárních.
Teplota tání: 220 °C až 222 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,83 (3H,s), 3,23 (4H,t), 3,80 (4H,t), 6,91 (lH,s), 7,12 (lH,d), 7,44 (lH,d), 7,50 (3H,m), 7,61 (2H,m),
7,73 (lH,d), 7,86 (lH,d), 8,05 (lH,d), 8,23 (lH,d), 8,64 (1H,S).
Příklad 125 —[(2-methylchinolin-3-yl)aminothiokarbonyl)-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin
a) Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)thiokarbamát
3-amino-2-methylchinolin (4 g, 25 mmolu) a fenylchlorothionoformiát (4,32 g, 25 mmolu) byly rozpuštěny v dichlormethanu a míchány za laboratorní teploty po dobu 2 hodin. Reakční směs pak byla odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil dichlormethan, a odparek byl čištěn kolonovou chromátografii (ethylacetát : hexan =1 : 2), čímž byl získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 78 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,77 (3H,s), 7,09-7,90 (9H,m), 9,14 (lH,s).
b) 1-t(2-methylchinolin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)thiokarbamát (147 mg,
0,5 mmolu) a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (112 mg,
0,5 mmolu) byly rozpuštěny v bezvodém tetrahydrofuranu a pak byl přidán DBU (117 mg, 0,75 mmolu) . Směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 2 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (ethylacetát : hexan =1 : 2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 86 % molárních.
Teplota tání: 211 °C až 212 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,81 (3H,s), 3,35 (4H,t), 3,79 (4H,t), 4,14 (4H,t), 6,07 (3H,s), 7,48 (2H,t), 7,68 (2H,m), 8,01 (lH,s),
8,07 (lH,d).
Příklad 126
1-((2-methylchinolin-3-yl)aminothiokarbonyl] -4- (3,5dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)thiokarbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl) piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 125, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 81 % molárních.
Teplota táni: 196 °C až 197 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,27 (6H,s), 2,81 (3H,s), 3,31 (4H,t), 4,11 (4H,t), 6,53 (2H,s), 6,58 (lH,s), 7,48 (2H,t), 7,67 (2H,m),
7,96 (lH,s), 8,04 (lH,d).
Příklad 127
1-[(2-methylchinolin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5-difluorfenyl)piperazin ···· ·· · · · · · · · · • » · · · · · « ··· · · · ·« · · · · • · · · ««> ·»·« · • · · · · * · • · · ·· ··· ·· ··
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)thiokarbamát a 1-(3,5-difluorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 125, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 74 % molárních.
Teplota tání: 211 °C až 213 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,85 (3H,s), 3,43(4H,t), 4,22 (4Hzt), 6,33 (2H,m), 7,49 (lH,t), 7,64 (lH,d), 7,72 (lH,t), 8,16 (2H,m).
Příklad 128 —{[2-(pyridin-2-yl)chinolin-4-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyfenyl )piperazin
Fenyl-N-[2-(pyridin-3-yl)chinólin-4-yl]karbamát (171 mg,
0,5 mmolu) a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (111 mg, 0?5 mmolu) byly rozpuštěny v bezvodém tetrahydrofuranu a pak byl přidán DBU (117 mg, 0,75 mmolu) . Směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 2 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran. Odparek byl čištěn kolonovou chromátografii (dichlormethan : methanol =20 : 1), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 73 % molárních.
Teplota tání: 97 °C až 98 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 3,34 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,90 (4H,t), 6,07 (1H,S), 6,12 (2H,s), 7,43 (lH,t), 7,50 (lH,t), 7,68 (lH,t),
7,93 (lH,t), 8,26 (lH,d), 8,59 (lH,d), 8,98 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C31H2,NSO3 517,2113, nalezeno 517,3244.
Příklad 129 —{ [2 —(pyridin-3-yl)chinolin-4-yl]aminokarbonyl)-4-(3,5-dimethoxyfenyl )piperazin
Fenyl-N-[2-(pyridin-3-yl)chinolin-4-yl]karbamát (171 mg,
0,5 mmolu) a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (111 mg, 0,5 mmolu) byly rozpuštěny v bezvodém tetrahydrofuranu a pak • 4 44 4 4
byl přidán DBU (117 mg, 0,75 mmolu). Směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 2 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (dichlormethan : methanol = 20 : 1), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 67 % molárních.
Teplota tání: 95 °G až 96 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 3,36 (4H,t), 3,87 (6H,s), 3,90 (4H,t), 6,08 (lH,s), 6,12 (2H,s), 7,50 (lH,t), 7,71 (lH,t), 7,93 (lH,t), 8,25 (lH,d) , 8,53 (lH,d) , 8,67 (lH,s), 8,73 (lH,d) , 9,35
Příklad 130 l-{[2-thien-2-yl)chinolin-4-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyf enyl )piperazin
Fenyl-N-[2-(thien-2-yl)chinolin-4-yl]karbamát (173 mg
0,5 mmolu) a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (111 mg, 0,5 mmolu) byly rozpuštěny v bezvodém tetrahydrofuranu a pak byl přidán DBU (117 mg, 0,75 mmolu). Směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 2 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (ethylacetát : hexan =1 : 1), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 61 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
8,52 (lH,d), 8,64 (lH,s), 8,71 (lH,d), 9,35 (lH,s)
Příklad 131 l-{[2-(pyridin-3-yl)chinolin-4-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimethylfenyl )piperazin
Fenyl-N-[2-(pyridin-3-yl)chinolin-4-yl]karbamát (171 mg,
0,5 mmolu) a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin (95 mg, 0,5 mmolu) byly rozpuštěny v bezvodém tetrahydrofuranu a pak byl přidán DBU (117 mg, 0,75 mmolu). Směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 2 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran. Odparek byl čištěn kolonovou chromatograf i i (ethylacetát : hexan = 1 : 1) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 64 % molárních.
Teplota tání: 211 °C až 213 °C.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2,31 (6H,s), 3,32 (4H,t), 3,85 (4H,t), 6,61 (3H,s), 7,47 (lH,t), 7,55 (lH,t), 7,72 (lH,t), 7,86 (lH,t), 8,25 (lH,d), 8,53 (lH,d), 8,66 (lH,s), 8,72 (lH,d), 9,37 (1H,S).
Příklad 132
1-[N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-((5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (100 mg, 0,25 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml) a pak byl přidán hydrid sodný (6,0 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 15 minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán methyljodid (35 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil dimethylformamid. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii (ethylacetát : hexan = 1:2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 94 % molárních.
• fl flfl • flfl · • · · · • · flflflfl ·
Teplota tání: olejovitá hmota.
^-NMRÍCDClg) δ: 2,17 (3H,s), 2,38 (3H,s), 2,92 (4H,t), 3,04 (3H,s), 3,29 (4H,t), 3,74 (6H,s), 3,96 (3H,s), 6,00 (3H,m),
7,08 (lH,s).
Příklad 133
1-[N-ethyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl ]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (100 mg, 0,25 mmolu) byl rozpuštěn v dime thylf ormamidu (15 ml) a pak byl přidán hydrid sodný (6,0 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 15 minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán ethyljodid (39,2 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil dimethylformamid. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii (ethylacetát : hexan — 1:2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 86 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1,08 (3H,t), 2,04 (3H,s), 2,38 (3H,s), 2,90 (4H,t), 3,26 (4H,t), 3,52 (2H,q), 3,74 (6H,s), 5,99 <3H,m),
7,06 (lH,s).
Příklad 134
1-[N-isopropyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl ]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (100 mg, 0,25 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml) a pak byl přidán hydrid sodný (6,0 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 15 minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán • · • 4 4 44 ·· 4 4 4 4 4* «44 444 4
444 4 4 444 4 4 44
444 4 44 4444 4
4 44 4 444
444 444 44 444 44 44
2-propyljodid (42 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil dimethylformamid. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii (ethylacetát : hexan = 1:2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 78 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
H-NMR(CDC13) 6: 1,13 (6H,d), 2,19 (3H,s), 2,38 (3H,s), 2,82 (4H,t), 3,26 (4H,t), 3,74 (6H,s), 3,89 (3H,s), 4,27 (lH,m),
6,06 (lH,s), 6,10 (2H,d), 7,07 (lH,s), 8,14 (lH,s).
Příklad 135
1-[N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 97 % molárních.
Teplota tání: olejovitá hmota.
^-NMRÍCDCIJ δ: 2,15 (6H,s), 2,23 (3H,s), 2,37 (3H,s), 2,89 (4H,t), 3,04 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,97 (3H,s), 6,46 (3H,m) ,
7,08 (lH,s).
Příklad 136
1-[N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl] -4-(2-methoxyfenyl)piperazin
1-[(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(2-methoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 94 % molárních.
Teplota tání: 131 °C až 132 °C.
• · ^H-NMR (CDC13) δ: 2,16 (3H,s), 2,38 (3H,s), 2,80 (4H,t), 3,05 (3H,s), 3,35 (4H,t), 3,82 (3H,s), 3,97 (3H,s), 6,83 (4H,m),
7,08 (lH,s).
Příklad 137
1-[N-ethyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(2-methoxyfenyl)piperazin
1-[(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(2-methoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 133, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: 112 °C až 113 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,08 (3H,t), 2,16 (3H,s), 2,38 (3H,s), 2,77 (4H,t), 3,31 (4H,t), 3,58 (2H,q), 3,81 (3H,s), 3,96 (3H,s),
6,88 (4H,m), 7,06 (lH,s).
Příklad 138
1-[N-benzyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl ]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1- [ (5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (100 mg, 0,27 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylf ormamidu (15 ml) a pak byl přidán hydrid sodný (6,6 mg, 0,27 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 15 minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán benzylbromid (46,2 mg, 0,27 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil dimethylformamid. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii (ethylacetát : hexan = 1:2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 93 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
• ···· ·· ···· ·· ·· ··· ··· · · · · • ··· · · ··· · · ·· • · · · · « · · · · · · • · · · · · · · ··« ··· ·· ··· ·· ··
H-NMRÍCDCIJ δ: 2,08 (3H,s), 2,35 (3H,s), 2,85 (4H,t), 3,32 (4H,t), 3,81 (3H,s), 3,96 (3H,s), 4,76 (2H,s), 6,96 (4H,m),
7,41 (5H,m) .
Příklad 139
1- [N-cyklopropylmethyl-N- (5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (100 mg, 0,26 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml) a pak byl přidán hydrid sodný (6,0 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 15 minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán brommethylcyklopropan (21,8 mg, 0,26 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil dimethylformamid. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (ethylacetát : hexan = 1:2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 78 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 0,34 (2H,m) , 0,49 (2H,m) , 1,35 (lH,m) , 2,85 (4H,t), 3,28 (4H,t), 3,40 (2H,s), 3,89 (3H,s), 3,97 (3H,s),
6,97 (4H,m), 7,11 (lH,s).
Příklad 140
1-[N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl ]-4-(5-methoxy-2-methylfenyl)piperazin
1-[(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(5-methoxy-2-methylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 74 % molárních.
Teplota tání: 91 °C až 93 °C.
• ···· ·· ···· ·· ·· ··· · · · · · · · • ··· · · ··· · · ·· • · · · · ·· ···· · • · · · · · · · ··· ··· ·· ··· ·· ·· 1H-NMR(CDC13) δ: 2,15 (3H,s), 2,18 (3H,s), 2,39 (3H,s), 2,67 (4H,t), 3,05 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,75 (3H,s), 3,97 (3H,s),
6,48 (3H,m), 7,10 (lH,s).
Příklad 141
1- [N-ethyl-N- (5,6-dimethyl-2-inethoxypyridin-3-yl) aminokarbonyl] -4-(5-methoxy-2-methylfenyl)piperazin
1-[(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(5-methoxy-2-methylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 133, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 94 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
^-NMRÍCDCla) δ: 1,09 (3H,t), 2,15 (3H,s), 2,18 (3H,s), 2,39 (3H,s), 2,60 (4H,t), 3,27 (4H,t), 3,59 (2H,q) , 3,75 (3H,s),
3,96 (3H,s), 6,45 (3H,m), 7,08 (lH,s).
Příklad 142
1-[N-benzyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl] -4-(5-methoxy-2-methylfenyl)piperazin
1-((5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(5-methoxy-2-methylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 138, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 98 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
^-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H,t), 2,08 (3H,s), 2,14 (3H,s), 2,35 (3H,s), 2,60 (4H,t), 3,32 (4H,t), 3,74 (3H,s), 3,95 (3H,s),
4,66 (2H,s), 6,44 (4H,m), 6,96 (5H,m), 7,12 (lH,s).
•4 4444
4
4 4 4
444 4 4444 4 4 44
444 4 44 4444 4
4 4 4 4 4 4
444 44 444 44 44
Příklad 143
1-[N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: 78 °C až 79 °C.
^-NMRÍCDCIJ δ: 1,14 (3H,t), 2,41 (3H,s), 2,52 (2H,q), 2,91 (4H,t), 3,02 (3H,s), 3,28 (4H,t), 3,74 (6H,s), 3,98 (3H,s),
5,98 (3H,m), 7,11 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C23H32N4O4 428,2423, nalezeno 428,2434.
Příklad 144
1-[N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 84 % molárních.
Teplota tání: 86 °C až 87 °C.
XH-NMR (CDC13) δ: 1,14 (3H,t), 2,23 (6H,s), 2,45 <3H,s), 2,58 (2H,q), 2,87 (4H,t), 3,05 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,98 (3H,s),
6,46 (3H,m), 7,11 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C23H32N4O2 396,2525, nalezeno
396,2575.
4 44·· 4 4 44
4 4 4 4 4 4
4444 4 4 44
4 4 · 4444 4
4 4 4 4 4
444 44 44
Příklad 145
1-[N-ethyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 133, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 86 % molárních.
Teplota tání: 84 °C až 85 °C.
^-NMRÍCDCla) δ: 1,13 (6H,m), 2,23 (6H,s), 2,41 (3H,s), 2,58 (2H,q), 2,85 (4H,t), 3,26 (4H,t), 3,46 (2H,q) , 3,96 (3H,S) ,
6,45 (3H,m), 7,08 (lH,s).
Příklad 146
1-[N-(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl ]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 89 % molárních.
Teplota tání: olejovitá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,01 (3H,t), 1,78 (2H,m) , 2,21 (3H,s), 2,78 (2H,t), 3,78 (6H,s), 3,86 (4H,t), 3,99 (3H,s), 4,00 (3H,s),
4,22 (4H,t), 6,01 (3H,m), 7,02 <lH,s).
Příklad 147
1-[N-(6-ethyl-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl ]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(6-ethyl-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
99»· 99 «9«· 99 ·· • «9 999 9999 • 999 · 9 9 9 · · · 9 9 • 999 9 99 ··· · 9 • · 9 9 · · · · ··· ··· ·· 999 «9 ··
Výtěžek: 85 % molárních.
Teplota tání: olejovitá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,21 (3H,t), 2,21 (3H,s), 2,45 (2H,q) , 3,21 (4H,t), 3,40 (3H,s), 3,67 (4H,t), 3,77 (6H,s), 4,01 (3H,s),
6,07 (3H,m), 6,96 (lH,s), 8,07 (lH,s).
Přiklad 148
1-[N-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-t(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 86 % molárních.
Teplota tání: 106 °C až 107 °C.
1H-NMR(GDC13) δ: 0,98 (3H,t), 1,73 (2H,q) , 2,18 (3H,s), 2,63 (2H,t), 2,92 (4H,t), 3,05 (3H,s), 3,29 (4H,t), 3,74 (6H,s),
3,96 (3H,s), 6,00 (3H,m), 7,11 (lH,s).
Hmotnost(EI) m/z: vypočteno pro C24H34N4O4 442,2580, nalezeno 442,2543.
Příklad 149
1-[N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-t(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v přikladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 89 % molárních.
Teplota tání: olejovitá hmota.
XH-NMR (CDCl3) δ: 2,50 (3H,s), 2,70 (3H,s), 2,97 (4H,t), 3,09 (3H,s), 3,33 (4H,t), 3,75 (6H,s), 4,06 (3H,s), 6,03 (3H,m),
7,72 (lH,s).
• ···· 99 ·»9* 99 9«
9 · 9 · 9999
999 9 9 999 9 9 «9 » 9 9 9 9 9 9 »99 9 9
999 9 999 >99 *99 09 999 99 99
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C23H30N4Os 442,2216, nalezeno 442,2229.
Příklad 150
1-[N-ethyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl] -4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin —((5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 133, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
H-NMRÍCDCla) δ: 1,09 (3H,t), 2,49 (3H,s), 2,70 (3H,s), 3,00 (4H,t), 3,32 (4H,t), 3,77 (6H,s), 4,01 (3H,S), 4,09 (2H,q),
5,98 (3H,m), 7,76 (lH,s).
Příklad 151
1-[N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-ylj aminokarbonyl]4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 88 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,24 (6H,s), 2,50 (3H,s), 2,70 (3H,s), 2,93 (4H,t), 3,09 (3H,s), 3,28 (4H,t), 4,06 (3H,s), 6,46 (3H,m) ,
7,73 (lH,s).
• · · ·
Příklad 152
1-{N-[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-Nmethylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl ]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (0,47 mmolu) byl rozpuštěn v bezvodém ethanolu (15 ml) , byl k němu přidán tetrahydridoboritan sodný (17,3 mg) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil ethanol a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (ethylacetát : hexan = 2 : 1) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 97 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,14 (3H,d) , 2,44 (3H,s), 2,93 (4H,t), 3,06 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,74 (6H,s), 3,98 (3H,s), 5,03 (lH,q),
6,02 (3H,m), 7,50 (lH,s).
Příklad 153
1-{N-ethyl-N-[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[N-ethyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 152, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 96 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,06 (3H,t), 1,41 <3H,d) , 2,44 (3H,s), 2,91 (4H,t), 3,27 (4H,t), 3,54 (lH,q), 3,74 (6H,s), 3,96 (3H,s),
5,03 (lH,q), 6,02 (3H,m), 8,46 (lH,s).
• · · · • ·
Příklad 154
1-{N-(5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-Nmethylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[N-methyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 152, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 97 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,41 (3H,d) , 2,24 (6H,s), 2,44 (3H,s), 2,91 (4H,t), 3,06 (3H,s), 3,26 (4H,t), 3,99 (3H,s), 5,03 (lH,q),
6,49 (3H,m), 7,50 (lH,s).
Příklad 155
1-{N-[5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[N-methyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (221 mg,
0,5 mmolu) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml) a pak byl přidán methylmagneziumbromid (0,50 ml, 1,50 mmolu). Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin, odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo použité rozpouštědlo, extrahována ethylacetátem, vysušena a přefiltrována. Odparek ethylacetátové vrstvy byl čištěn kolonovou chromatografií (ethylacetát : hexan = 1 : 2) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 92 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
H-NMR (CDC13) δ: 1,59 (6H,s), 2,66 (3H,s), 2,93 (4H,t), 3,06 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,74 (6H,s), 3,99 (3H,s), 6,03 (3H,m),
7,45 (lH,s).
···· ·· ···· ·· ·· • ··· · · · 4 • · · · · · · · o ··· • · · · · · ···· · • · · · · · f* ··· ·· · · · »· e ·
Příklad 156
1-{N-[5-(1-hydroxy-l-methylpropyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]-N-methylaminokarbonyl}-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[N-methyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin (213 mg,
0,5 mmolu) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml) a pak byl pomalu přidán methylmagneziumbromid (0,50 ml, 1,50 mmolu). Reakční směs pak byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin, odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo použité rozpouštědlo, extrahována ethylacetátem, vysušena a přefiltrována. Odparek ethylacetátové vrstvy byl čištěn kolonovou chromatografií (ethylacetát : hexan =1 : 2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 88 % molárních.
Teplota tání: olejovitá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 0,79 (3H,t), 1,58 (3H,s), 1,85 (2H,q), 2,61 (3H,s), 2,99 (4H,t), 3,07 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,76 (6H,s) ,
6,12 (3H,m), 7,47 (lH,s).
Příklad 157
1-{N-[2-methoxy-5-(1-methoxyethyl)-6-methylpyridin-3-yl]-Nmethylaminokarbonyl)-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-{N-[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl)-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 95 % molárních.
Teplota tání: 117 °C až 119 °C.
1H-NMR(GDC13) δ: 1,34 (3H,t), 2,43 (3H,s) , 2,94 (4H,t), 3,06 (3H,s), 3,18 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,74 (6H,s), 3,99 (3H,s),
4,44 (lH,q), 6,02 (3H,m), 7,37 (lH,s).
• · · ·· · · · · 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4
4 4 4 · · 4 4 • 4 4 · · · · 4 · · · * 4 4 4
444444 44 Ο·· 44 4 4
Příklad 158
1-[Ν-(2-methoxy-6-methyl-5-vinylpyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(2-methoxy-6-methyl-5-vinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 94 % molárních.
Teplota tání: olejovitá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,46 (3H,s), 2,93 (4H,t), 3,07 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,73 (6H,s), 3,99 (3H,s), 5,25 (lH,d), 5,48 (lH,d),
6,01 (3H,m), 6,78 (lH,s), 7,43 (lH,s).
Příklad 159
1“[N-(2-methoxy-6-methyl-5-vinylpyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4 -(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(2-methoxy-6-methyl-5-vinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 89 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,24 (6H,s), 2,43 (3H,s), 2,90 (4H,t), 3,04 (3H,s), 3,27 (4H,t), 3,99 (3H,s), 5,23 (lH,d), 5,45 (lH,d),
6,05 (3H,m), 6,77 (lH,s), 7,40 (lH,s).
Příklad 160
1-[N-ethyl-N-(2-methoxy-6-methyl-5-vinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl ]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1— [(2-methoxy-6-methyl-5-vinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 133, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
• ···· ·· 44*4 ·· 4· • · · ··· ···# 4«·· « · ··· « ··« • 444 4 44 4444 4
444 4 44»
444 444 44 444 44 44
Výtěžek: 92 % molárních. Teplota tání: olejovítá hmota.
H-NMRÍCDCIJ δ: 1,09 (3H,t), 2,43 (3H,s), 2,94 (4H,t), 3,28 (4H,t), 3,77 (6H,s), 4,01 (3H,s), 4,11 (2H,q) , 5,25 (lH,d) ,
5,49 (lH,d), 5,98 (3H,m), 6,77 (lH,s), 7,44 (lH,s).
Příklad 161
1-[N-(5-isoprenyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(5-isoprenyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl ]-4-{3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 92 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,98 (3H,s), 2,43 (3H,s), 2,92 (4H,t), 3,06 (3H,s), 3,29 (4H,t), 3,74 (6H,s), 3,99 (3H,s), 4,84 (lH,s),
5,30 (lH,s), 6,01 (3H,m), 7,10 (lH,s).
Příklad 162
1-[N-(5-isoprenyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(5-isoprenyl-2-méthoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl] -4- (3, 5-dimethylfenyl) piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 91 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
H-NMR (CDCl3) δ: 1,98 (3H,s), 2,24 (6H,s), 2,43 (3H,s), 2,90 (4H,t), 3,06 (3H,s), 3,28 (4H,t), 4,00 (3H,s), 4,84 (lH,s),
5,19 (lH,s), 6,46 (3H,m), 7,10 (lH,s).
• ·
0 0 0 0 0 0 0 0 0 • · 0 ·
0·« 0 0000 • 00 · 0 0 • 0 0 0 •00 00 ·00
Příklad 163 Ethyl
2-({[4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazino]karbonyl}(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)amino)acetát l-((5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (200 mg, 0,5 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml) a pak byl přidán hydrid sodný (18,5 mg, 0,5 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 15 minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán ethylbromacetát (83,5 mg, 0,5 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 3 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo použité rozpouštědlo a odparek byl čištěn kolonovou chromatografii (ethylacetát : hexan = 1:2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 84 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) 6: 1,26 (3H,t), 2,51 (3H,s), 2,69 (3H,s), 3,04 (4H,t), 3,43 (4H,t), 3,75 (6H,s), 4,05 (3H,s), 4,15 (2H,q),
4,19 (2H,s), 6,08 (3H,s), 7,96 (lH,s).
Příklad 164
Ethyl 2-({[4-(3,5-dimethylfenyl)piperazino]karbonyl}(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)amino)acetát
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 163, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 80 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,25 (3H,t), 2,56 (3H,s), 2,69 (3H,s), 3,00 (4H,t), 3,29 (4H,t), 3,78 (6H,s), 4,06 (3H,s), 4,18 (2H,s),
5,99 (3H,m), 7,98 (lH,s).
0000 00 ···· «0 ·· • « · · 0 0 0 « • 00 · · · · · · · · · 0·· · 0 · 0000 0 0 0 0 0 0 0 0 000 00 000 00 0·
Příklad 165
2-({[4-(3,5-dimethylfenyl)piperazino]karbonyl}(5-acetyl-2methoxy-6-methylpyridin-3-yl)amino)octová kyselina
Ethyl 2-({[4-(3,5-dimethylfenyl)piperazino]karbonyl}(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)amino)acetát (200 mg, 0,38 mmolu) byl rozpuštěn ve směsi dioxan : destilovaná voda = 4:1 (15 ml) , byl k němu přidán hydrát hydroxidu litného (48,1 mg, 1,14 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs okyselena 1 N HCI, extrahována ethylacetátem, vysušena, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (ethylacetát : hexan =1 : 2) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 94 % molárních.
Teplota tání: 135 °C až 137 °C.
^-NMR (CDC13) δ: 2,52 (3H,s), 2,69 (3H,s), 3,11 (4H,t), 3,49 (4H,t), 3,74 (6H,s), 4,05 (3H,s), 4,24 (2H,s), 6,15 (3H,m),
7,83 (lH,s) .
Příklad 166
Ethyl 2-({[4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazino]karbonyl}(5-(l-hydroxyethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]amino)acetát
Ethyl 2-({[4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazino]karbonyl}(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)amino)acetát byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 152, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 97 % molárních.
Teplota tání: 125 °C až 127 °C.
^-NMRÍCDClg) δ: 1,26 (3H,t), 1,42 (3H,d) , 2,44 (3H,s), 3,04 (4H,t), 3,31 (4H,t), 3,75 (6H,s), 3,97 (3H,s), 4,16 (2H,q) ,
4,19 (2H,s), 6,15 (3H,m).
• · · · ··· · · · ···· • · ·· * 9 9·· 9 9 9 9
Q7 · · · · · · * ··· · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 ······ 99 9 99 9 9 99
Příklad 167
Ethyl 2-({[4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazino]karbonyl}[5-(l-hydroxyethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yllamino)acetát
Ethyl 2-({[4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazino]karbonyl}(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)amino)acetát byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 164, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 92 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
^-NMRÍCDCIJ δ: 1,41 (3H,d) , 2,44 (3H,s) , 2,98 (4H,t), 3,36 (4H,t), 3,74 (6H,s), 3,98 (3H,s), 4,40 (2H,s), 5,00 (lH,q),
6,08 (3H,m), 7,69 (lH,s).
Příklad 168
Ethyl 2—({[4-(3,5-dimethylfenyl)piperazino]karbonyl}[5-(l-hydroxyethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]amino)acetát
Ethyl 2-({[4-(3,5-dimethylfenyl)piperazino]karbonyl}(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)amino)acetát byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 152, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 94 % molárních.
Teplota tání: 68 °C až 70 °C.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1,13 (3H,t), 1,47 (3H,d), 2,33 (6H,s), 2,44 (3H,s), 2,95 (4H,t), 3,30 (4H,t), 3,98 (3H,s), 4,10 (2H,q),
5,01 (lH,q), 6,46 (3H,m), 7,71 (lH,s).
Příklad 169
2-({[4-(3,5-dimethylfenyl)piperazino]karbonyl}-[5-(1hydroxyethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]amino)octová kyselina
Ethyl 2-({[4-(3,5-dimethylfenyl)piperazino]karbonyl}[5-(l-hydroxyethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]amino)acetát • 0 • 0 00 0 ·· · ·· · 9·
0 · · · ♦ Φ • ··* 0 0 0 0 0 * 0 0 0 • 0 0 0 · ·0 0000 0
000 0 000
000 000 00 00« 00 00 byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 165, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 92 % molárních.
Teplota tání: 114 °C až 116 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,40 (3H,d) , 2,23 (6H,s), 2,40 (3H,s), 2,91 (4H,t), 3,21 (4H,t), 3,98 (3H,s), 4,06 (2H,s), 4,90 (lH,q),
6,50 (3H,m), 6,51 (lH,s).
Příklad 170
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-fenylpiperazin
a) 3,4-dimethylanizol
Do 3,4-dimethylfenolu (19,3 g, 0,13 molu) v methanolu (150 ml) byl přidán KOH (9,65 g, 0,25 molu) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Pak byl přidán methyljodid (36,5 g, 0,25 mmolu) a reakční směs byla dále zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a pak k ní byla přidána voda (150 ml). Reakční směs byla extrahována ethylacetátem a čištěna kolonovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 81 % molárních.
Teplota tání: 114 °C až 116 °C.
1H-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,24 (3H,s), 3,77 (3H,s), 6,71 (2H,m), 6,97 (lH,s).
b) 4,5-dimethyl-2-nitroanizol
Do 3,4-dimethylanizolu (17,1 g, 0,13 molu) byla přidána kyselina trifluoroctová (250 ml) a za chlazení vodní lázní byl pomalu přidán dusitan sodný (16,6 g, 0,24 molu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 14 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil přebytek kyseliny trifluoroctové, pak byla přidána voda, • · vzniklá směs byla extrahována etherem a čištěna kolonovou chromátografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 55 % molárních.
xH-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,25 (3H,s), 2,32 (3H,s), 3,94 (3H,s), 6,85 (2H,m), 7,70 (lH,s).
c) 4,5-dimethyl-2-methoxyanilin
Do směsi tetrahydrofuranu (100 ml), ethanolu (40 ml) a 4,5-dimethyl-2-nitroanizolu (7,80 g, 0,043 molu) bylo pomalu přidáno 10% Pd na aktivním uhlí (0,57 g) a po dobu 5 hodin se prováděla hydrogenace. Reakční směs byla zpracována stejně jako v předešlém případě a získaný produkt byl čištěn kolonovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 82 % molárních.
XH-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,23 (3H,s), 2,27 (3H,s), 3,90 (3H,s), 6,80 (1H,S), 7,68 (lH,s).
d) Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát K 4,5-dimethyl-2-methoxyanilinu (4,50 g, 0,03 molu) v methylenchloridu (100 ml) byl pomalu přidán fenylchloroformiát (4,80 g, 0,03 molu). Vznilý roztok byl míchán po dobu 2 hodin za laboratorní teploty a pak byla přidána voda (150 ml) a vzniklá směs byla extrahována methylenchloridem a čištěna kolonovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 98 % molárních.
XH-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,24 (3H,s), 2,27 (3H,s), 3,89 (3H,s), 6,85 (lH,s), 7,20 (5H,m), 7,90 (lH,s).
100 • flflfl flfl flflflfl flfl · · • · · · · 4 4 · ··· · · · fl · · flflfl flflfl fl ·· ·*· · ♦ flflfl · flflfl flflfl flfl ··· ·· <<
e) 1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-fenylpiperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát (5,422 g,
0,02 molu) a 1-fenylpiperazin (3,44 g, 0,02 molu) byly rozpuštěny v tetrahydrofuranu (10 ml). Po přidání DBU (3,04 g, 0,02 molu) byl vzniklý roztok míchán za laboratorní teploty po dobu 2 hodin, odpařen a čištěn kolonovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 85 % molárních.
^-NMR^OO MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s), 3,25 (4H,t), 3,67 (4H,t), 3,85 (3H,s), 6,64 (lH,s), 6,94 (3H,m),
6,99 (lH,s), 7,29 (lH,t), 7,91 (lH,s).
Příklad 171
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyf enyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 85 % molárních.
Teplota tání: 119 °C až 120 °C.
XH-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s), 3,27 (4H,t), 3,70 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,85 (3H,s), 6,17 (2H,m),
6,65 (lH,s), 6,98 (lH,s), 7,90 (lH,s).
Hmotnost(EI) m/z: vypočteno pro C22H29N3O4 399,2158, nalezeno 399,2168.
Příklad 172
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl) piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným • ··· • ··
101 způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 88 % molárních.
Teplota tání: 177 °C až 178 °C.
Ti-NMRfSOO MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s), 2,29 (6H,s), 3,23 (4H,t), 3,66 (4H,t), 3,85 (3H,s), 6,58 (2H,m),
6,65 (lH,s), 6,99 (lH,s), 7,92 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C22H2SN3O2 367,2259, nalezeno 367,2290.
Příklad 173
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2,3-dimethylfenyl )piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(2,3-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 95 % molárních.
Teplota tání: 140 °C až 142 °C.
xH-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,21 (3H,s) , 2,22 (3H,s), 2,27 (3H,s), 2,29 (3H,s), 2,95 (4H,t), 3,67 (4H,t), 3,85 (3H,s) ,
6,65 (lH,s), 7,01 (3H,m).
Příklad 174
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2,3,5,6tetramethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(2,3,5,6-tetramethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 93 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
4444 44 4444 44 44
102 | 4 4 4 4 | 44 4 4· 4444 4 4 4 4 4 4 ^4 | ||
1H-NMR(500 MHz, CDC13) δ: | 2,20 | (9H,s) | , 2,21 | (3H,s), 3,17 |
(4H,t), 3,63 (4H,t), 3,84 | (3H,s), | 6,64 | (1H,S), | 6,84 (lH,s), |
7,95 (3H,m).
Příklad 175
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-difluorfenyl )piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(3,5-difluorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 89 % molárních.
Teplota tání: 102 °C až 103 °C.
^-ΝΜΕΜδΟΟ MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s) , 2,22 (3H,s), 3,29 (4H,t), 3,68 (4H,t), 3,85 (3H,s), 6,65 (lH,s), 6,97 <3H,m),
7,89 (lH,s).
Příklad 176
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2-ehlorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(2-chlorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 90 % molárních.
Teplota tání: 176 °C až 177 °C.
1H-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,21 (3H,s), 2,22 (3H,s), 3,10 (4H,t,J=5,0Hz), 3,69 (4H,t,J=5,0Hz), 3,85 (3H,s), 6,65 (lH,s), 7,02 (2H,m), 7,24 (lH,m), 7,39 (lH,d,J=4,0Hz), 7,92 (lH,s).
• · · « • « 9··9
103 • ·
99 9 9 99
9 9999 9
9 9 9
999 99 99
Příklad 177
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3-chlorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(3-chlorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čimž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 84 % molárních.
Teplota tání: 75 °C až 76 °C.
^-NMRÍSOO MHz, CDGl3) δ: 2,20 (3H,s), 2,22 (3H,s), 3,27 (4H,t,J=5,0Hz), 3,68 (4H,t,J=5,QHz), 3,85 (3H,s), 6,65 (lH,s), 6,90 (3H,m), 7,21 (lH,t), 7,90 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C^H^NjOjCIj^ 373,1557, nalezeno 373,1590.
Příklad 178
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2-hydroxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(2-hydroxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: 197 °C až 199 °C.
XH-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s), 2,98 (4H,t), 3,72 (4H,t), 3,84 (3H,s), 6,65 (lH,s), 6,89 (lH,t),
7,00 (2H,m), 7,13 (2H,m), 7,89 (lH,s).
Příklad 179
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3-hydroxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(3-hydroxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem • 9999 99 9999 99 ·· • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
-ΛΛ 9 9 9 9 ····· ····
104 · 9 9 9 9 9 9 ··· 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 999 ·· ··· ·· ·· jako v přikladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 88 % molárních.
Teplota tání: 177 °C až 178 °C.
^-NMRÍSOO MHz, CDC13) δ: 2,19 (3H,s) , 2,21 (3H,s), 3,24 (4H,t), 3,68 (4H,t), 3,85 (3H,s), 6,41 (3H,m), 6,65 (1H,S),
7,13 (lH,t), 7,88 (lH,s).
Příklad 180
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3-thiofenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(3-thiofenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 79 % molárních.
Teplota tání: 108 °C až 110 °C.
^-NMRfSOO MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s), 3,26 (4H,t), 3,65 (4H,t), 3,84 (3H,s), 6,64 (lH,s), 6,97 (4H,m),
7,05 (1H,S), 7,89 (lH,s).
Příklad 181
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2-acetoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(2-acetoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 84 % molárních.
Teplota tání: 129 °C až 131 °C.
^-NMRÍSOO | MHz, CDC13) δ: 2,20 | (3H,s), | 2,21 | (3H,s) | , 2,32 |
(3H,s), 3,05 | (4H,t), 3,63 (4H,t), | 3,85 | (3H,s), | 6,64 | (lH,s), |
6,99 (lH,s), | 7,04 (lH,m), 7,17 | (2H,m), | 7,22 | (lH,m) | , 7,90 |
(lH,s).
105 • 9999 ·· ···· ·· ·9
9 999 9999 •999 9 9999 · 999
9 9 9 9 9 · 999 9 9
999 9 999
999 999 99 999 99 99
Příklad 182
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3-acetoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(3-acetoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: 154 °C až 156 °C.
xH-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s), 2,29 (3H,s), 3,27 (4H,t), 3,68 (4H,t), 3,85 (3H,s), 6,64 (lH,s),
6,66 (2H,m), 6,82 (lH,m), 6,98 (lH,s), 7,90 (lH,s).
Příklad 183
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2-metLoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(2-methoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 90 % molárních.
Teplota tání: 144 °C až 145 °C. | |||
^-ΝΜΜδΟΟ MHz, CDC13) δ: | 2,20 | (3H,s), 2,22 | (3H,s), 2,26 |
(3H,s), 2,95 (4H,t,J=5,0Hz), | 3,65 | (4H,t,J=5,0Hz), | 3,78 (3H,s), |
3,85 (3H,s), 6,59 (lH,s), | 6,65 | (lH,s), 7,00 | (lH,s), 7,11 |
(lH,s), 7,93 (lH,s). |
Příklad 184
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(5-methoxy2-methylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(5-methoxy-2-methylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným
44*4 44 4444 «4 44 • 4 · · · · 4 ·
444 4 4 4 4 4 4 4 44
44* · 4· 4444 4
4 4 4 4 4 4
444 44 444 44 44
106 způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 88 % molárních.
Teplota tání: 140 °C až 141 | °C. | |||
1H-NMR(500 MHz, CDC13) δ: | 2,20 | (3H,s), 2,22 | (3H,s) | , 2,26 |
(3H,s), 2,95 (4H,t,J=5,0Hz), | 3,65 | (4H,t,J=5,0Hz), | 3,78 | (3H,s), |
3,85 (3H,s), 6,59 (lH,s), | 6,65 | (lH,s), 7,00 | (lH,s) | . 7,11 |
(lH,s), 7,93 (lH,s).
Příklad 185
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxy5-methylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyf enyl)karbamát a
1-(2-methoxy-5-methylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 80 % molárních.
Teplota tání: 107 °C až 108 | °C. | |||
^-NMRťSOO MHz, CDC13) δ: | 2,20 | (3H,s), 2,21 | (3H,s) | , 2,29 |
(3H,s), 3,10 (4H,t,J=5,0Hz), | 3,69 | (4H,t,J=5,0Hz), | 3,85 | (3H,s), |
3,86 (3H,s), 6,55 (lH,s), | 6,79 | (2H,m), 7,01 | (lH,s) | , 9,94 |
(lH,s).
Příklad 186
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxy5-fenylfenyl)piperazi n
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(2-methoxy-5-fenylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 91 % molárních.
Teplota tání: 139 °C až 140 °C.
*· ···· ·· 99 • 9 9 9 9 9 9 9 ··· · 9 9 99 9 9 99
9 9 · · · 999 9 9
9 9 9 9 9 9
107
1H-NMR(500 | MHz, CDC13) δ: | 2,21 | (3H,s), | 2,22 | (3H,s) | , 3,20 |
(4H,t), 3,74 | (4H,t), 3,85 | (3H,s), | 3,94 | (3H,s), | 6,65 | (1H,s), |
7,02 (2H,m), | 7,32 (2H,m), | 7,42 | (2H,t) , | 7,55 | (2H,d) | , 7,93 |
(1H,S).
Příklad 187
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2isoprenylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(2-isoprenylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 80 % molárních.
Teplota tání: 134 °C až 135 °C.
xH-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s) , 2,21 (6H,s), 3,10 (4H,t), 3,64 (4H,t), 3,85 (3H,s), 5,08 (lH,s), 5,14 (lH,s),
6,64 (lH,s), 7,05 (3H,m), 7,70 (lH,m), 7,92 (lH,s).
Příklad 188
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2-naftyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(2-naftyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 92 % molárních.
Teplota tání: 134 °C až 135 °C.
1H-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,24 (6H,s), 3,31 (4H,t,J=5,0Hz), 3,83 (3H,s), 4,04 (4H,t), 6,39 (2H,m), 6,69 (lH,s), 7,13 (lH,t), 7,30 (lH,s), 7,46 (lH,s).
Příklad 189
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2-anthranyl)- piperazin
108 • 999« 99 ···· ·· 9· • 9 9 999 9999 ··· 9 9 999 9 9 99 • 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 999 9 999 • 99 999 99 999 99 99
Fenyl-Ν-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(2-anthranyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 94 % molárních.
Teplota tání: 74 °C až 75 °C.
XH-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 2,20 (3H,s) , 2,22 (6H,s), 3,24 (4H,t), 3,70 (4H,t), 3,86 (3H,s), 6,70 (lH,s), 7,05 (3H,m),
7,45 (5H,m), 8,00 (2H,m).
Příklad 190
1-[N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)-N-methylaminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin (0,2 g, 0,5 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml) a pak byl pomalu přidán hydrid sodný (12 mg, 0,5 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 15 minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán methyljodid (71 mg, 0,5 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo použité rozpouštědlo, extrahována dichlormethanem, vysušena, přefiltrována a čištěna kolonovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 92 % molárních.
Teplota tání: 86 °C až 88 °C.
χΗ-ΝΜΗ(500 MHz, CDC13) δ: 2,21 (3H,s), 2,24 (6H,s), 2,92 (4H,t), 3,06 (3H,s), 3,31 (4H,t), 3,75 (6H,s), 3,83 (3H,s),
6,00 (3H,m), 3,71 (lH,s), 6,83 (lH,s).
Hmotnost(EI) m/z: vypočteno pro C23H31N3O4 413,2314, nalezeno
413,2293.
• ·
- Λη 4 ··· · · ··· · · ·· íuy ♦ · · · · ·· ···· • · · · · · · ··· ··· ·· ··· ·· ··
Příklad 191
1-[Ν-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)-N-methylaminokarbonyl]-4(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 190, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 90 % molárních.
Teplota tání: 137 °C až 138 °C.
1H-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,15 (3H,s) , 2,24 (9H,s), 2,88 (4H,t), 3,06 (3H,s), 3,29 (4H,t), 3,83 (3H,s), 6,45 (3H,m) ,
6.71 (lH,s), 6,83 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C23H29N3O2 381,2416, nalezeno 381,2436.
Příklad 192
1-[N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)-N-methylaminokarbonyl]-4(3,5-difluorfenyl)piperazin
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonylJ-4-(3,5difluorfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 190, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: 98 °C až 100 °C.
^-ΝΜΜδΟΟ MHz, CDC13) δ: 2,16 (3H,s) , 2,25 (3H,s), 2,92 (4H,t), 3,06 (3H,s), 3,29 (4H,t), 3,83 (3H,s), 6,23 (3H,m),
6.72 (lH,s), 6,83 (lH,s).
Příklad 193
1-[N-ethyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin (0,2 g, 0,5 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformámidu (15 ml) a pak byl pomalu přidán hydrid sodný (12 mg, 0,5 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu • ·
-- rx · ··· · · ··· · · ·· no · · ♦ · · · * ··· · · • ··· · ··· ··· ··· ·· ··· ·· ·· minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán ethyljodid (78 mg, 0,5 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo použité rozpouštědlo, extrahována dichlormethanem, vysušena, přefiltrována a čištěna kolonovou chromátografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 89 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 1,09 (3H,t), 2,16 (3H,s), 2,24 (3H,s), 2,75 (4H,t), 3,28 (3H,s), 3,52 (2H,q), 3,75 (6H,s),
3,81 (3H,s), 5,98 (3H,m), 6,70 (lH,s), 6,80 (lH,s).
Příklad 194
1-[N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)-N-ethylaminokarbonyl]-4(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 193, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 93 % molárních.
Teplota tání: 80 °C až 82 °C.
H-NMRÍSOO MHz, CDC13) δ: 1,21 (3H,t) , 2,15 (3H,s), 2,23 (9H,s), 2,90 (4H,t), 3,25 (4H,t), 3,59 (2H,q) , 3,81 (3H,s),
6,45 (3H,m), 6,69 (lH,s), 6,81 (lH,s).
Příklad 195
1-[N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)-N-ethylaminokarbonyl]-4(3,5-difluorfenyl)piperazin
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dif luorf enyl) piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 193, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
111
··· · ·« · · · · · • · · · · · · • · · ·» «· «· 1H-NMR{500 MHz, CDCl3) δ: 1,09 (3H,t), 2,16 (3H,s), 2,25 (3H,s), 2,90 (4H,t), 3,27 (4H,t), 3,52 (2H,q) , 3,81 (3H,s),
6,24 (3H,m), 6,70 (lH,s), 6,81 (lH,s).
Příklad 196
1-[N-isopropyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-difluorfenyl)piperazin
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5difluorfenyl)piperazin (0,2 g, 0,5 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml) a pak byl pomalu přidán hydrid sodný (12,48 mg, 0,52 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 15 minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán 2-jodpropan (87,88 mg, 0,52 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo použité rozpouštědlo, extrahována dichlormethanem, vysušena, přefiltrována a čištěna kolonovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 84 % molárních.
Teplota tání: olejovitá hmota.
1H-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 1,10 (3H,s), 1,26 (3H,s), 2,20 (3H,s), 2,25 (3H,s), 2,86 (4H,t), 3,26 (4H,t), 3,77 (3H,s),
4,25 (lH,m), 6,17 (3H,m), 6,68 (lH,s), 6,82 (lH,s).
Příklad 197 —[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin
a) Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát Do 3,4-dimethyl-2-methoxyanilinu (4,50 g, 0,03 molu) v dichlormethanu (100 ml) byl pomalu přidán fenylchlorothionoformiát (5,16 g, 0,03 molu). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin a pak byla přidána voda (150 ml) . Získaná směs byla extrahována dichlormethanem a čištěna
112
0 0 0 0 0
0000 0 0 00 0 00 0000 0 0 0 0 0 0 00 000 00 0» kolonovou chromatografií, čímž byl získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 92 % molárních.
’Ή-ΝΜΜδΟΟ MHz, CDC13) δ: 2,21 (3H,s), 2,25 (3H,s), 3,85 (3H,s), 6,80 (lH,s), 6,93 (5H,m), 7,31 (lH,s).
b) 1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát (0,2 g,
0,7 mmolu) a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (0,16 g,
0,7 mmolu) byly rozpuštěny v tetrahydrofuranu (10 ml) a pak byl přidán DBU (0,11 g, 0,7 mmolu) . Směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 2 hodin, odpařena a čištěna chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 84 % molárních.
Teplota tání: 128 °C až 129 °C.
^-NMRXSOO MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,24 (3H,s), 2,32 (6H,s), 3,37 (4H,t), 3,83 (3H,s), 4,08 (4H,t), 6,69 (3H,m),
7,39 (lH,m), 7,47 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C22H29N3O3S1 415,1929, nalezeno 415,1912.
Příklad 198
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát a
1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 90 % molárních.
Teplota tání: 164 °C až 165 °C.
113
4444 ·· 4444 44 44
4 4 4 · · 4444 • 444 4 4 444 4 4 44
444 4 44 4444 4
444 4 444
444 444 44 444 44 44 xH-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,24 (3H,s), 2,32 (6H,s), 3,37 (4H,t), 3,83 (3H,s), 4,08 (4H,t), 6,69 (3H,m),
7,39 (lH,m), 7,47 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C22H29N3O1S1 383,2031, nalezeno 383,2086.
Příklad 199
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(2,3-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát a
1-(2,3-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 89 % molárních.
Teplota tání: 151 °C až 152 °C.
1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 2,21 (3H,s), 2,24 (3H,s), 2,29 (6H,s), 3,03 (4H,t), 3,83 (3H,s), 4,10 (4H,t) , 6,69 (lH,s),
6,97 (2H,m), 7,11 (lH,t).
Příklad 200
1- [(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(3,5-difluorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát a
1-(3,5-difluorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 92 % molárních.
Teplota tání: 167 °C až 168 °C.
χΗ-ΝΜΚ(500 MHz, CDGl3) δ: 2,20 (3H,s), 2,24 (3H,s), 2,27 (3H,s), 2,32 (3H,s), 3,39 (4H,t,J=5,0Hz), 3,83 (3H,s), 4,14 (4H,t), 6,70 (lH,s), 6,80 (2H,m), 7,36 (lH,s), 7,44 (lH,s).
114 • ···· · · 0 0 0 0 0 0 · ·
000 000 0 0 0 0 • 000 0 0000 0 0 00
0 r · 0 0 0' 0000 0
000 0 000
000 000 00 ·00 00 00
Příklad 201
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(3,5-dichlorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát a
1-(3,5-dichlorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 85 % molárních.
Teplota tání: 188 °C až 189 °C.
χΗ-ΝΜΗ(500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,24 (3H,s), 3,35 (4H,t,J=5,0Hz), 3,83 (3H,s), 4,04 (4H,t), 6,70 (2H,m), 6,83 (lH,s), 7,30 (lH,s), 7,48 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C-^H^NjOjCl! 423,0938, nalezeno 423,0956.
Přiklad 202
1-{(4,5~dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(2-fluorfenyl)piperazin
Fenyl-N~(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát a
1-(2-fluorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: 139 °C až 140 °C.
1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 2,21 (3H,s), 2,24 (3H,s), 3,40 (4H,t), 3,83 (3H,s), 4,25 (4H,t), 6,70 (lH,s), 7,13 (3H,m) ,
7,37 (2H,m) .
Příklad 203
1—[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(2-chlorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát a
1-(2-chlorfenyl,piperazin byly zreagovány stejným způsobem
115 jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 85 % molárních.
Teplota tání: 115 °C až 116 °C.
xH-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 2,21 (3H,s), 2,24 (3H,s), 3,18 (4H,t), 3,83 (3H,s), 4,09 (4H,t), 6,69 (lH,s), 7,05 (2H,m) ,
7,33 (lH,s), 7,41 (2H,m).
Příklad 204
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(2-methoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát a
1-(2-methoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 90 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
xH-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,23 (3H,s), 3,14 (4H,t,J=5,0Hz) , 3,82 (3H,s) , 3,88 (3H,s), 4,06 (4H,t,J=5,0Hz) ,
6,69 (lH,s), 6,94 (3H,m), 7,30 (lH,s), 7,40 (lH,s).
Příklad 205
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(2-methylfeny1)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát a
1-(2-methylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 93 % molárních.
Teplota tání: 136 °C až 137 °C.
1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 2,20 (3H,s), 2,26 (3H,s), 2,45 (3H,s), 3,33 (4H,t), 3,82 (3H,s), 4,39 (4H,t), 6,74 (lH,s),
7,16 (3H,m), 7,47 (2H,m).
116 ···!
• flfl • flflfl · • · fl • · · ·
Příklad 206
1- [(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(3-hydroxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát a
1-(3-hydroxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 77 % molárních.
Teplota tání: rozkládá se (200 °C).
^-ΝΜΗίδΟΟ MHz, CDC13) δ: 2,'17 (3H,s), 2,23 (3H,s), 3,31 (4H,t), 3,82 (3H,s), 4,03 (3H,t), 6,37 (2H,m), 6,47 (lH,d),
6,69 (lH,s), 7,13 (lH,t), 7,45 (lH,s).
Příklad 207
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(2-fenoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát a
1-(2-fenoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 86 % molárních. Teplota tání: olejovítá hmota.
^-NMRÍSOO MHz, CDC13) δ: 2,17 | (3H,s), 2,24 | (3H,s), 3,19 | ||
(4H,t), 3,80 | (3H,s), 3,85 (3H,t), | 6,66 (lH,s), | 6,91 | (2H,m), |
6,98 (ÍH,m) , | 7,05 (3H,m), 7,13 | (lH,m), 7,23 | (lH,m) | , 7,31 |
(2H,m), 7,36 | (1H,S). |
Příklad 208
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(2-i soprenylfenyl)piperaz i n
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát a
1-(2-isoprenylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem
117
jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 75 % molárních.
Teplota tání: 157 °C až 158 °C.
Ίΐ-ΝΜΜδΟΟ MHz, CDCl3) δ: 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s), 2,24 (3H,s), 3,19 (4H,t), 3,82 (3H,s), 4,05 (4H,t), 5,07 (lH,s),
5,16 (lH,s), 6,69 (lH,s), 7,11 (3H,m), 7,33 (lH,s), 7,45 (lH,s) .
Příklad 209
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(2-methoxy-5-methylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát a
1-(2-methoxy-5-methylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
^-ΝΜΜδΟΟ MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,23 (3H,s), 2,29 (3H,s), 3,13 (4H,t), 3,83 (3H,s), 3,85 (3H,s), 4,05 (4H,t),
6,69 (lH,s), 6,83 (2H,m), 7,30 (lH,s), 7,40 (lH,s).
Příklad 210
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(1-naftyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát a
1-(1-naftyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: 139 °C až 140 °C.
^-NMRÍSOO MHz, CDC13) δ: 2,23 (3H,s), 2,24 (3H,s), 3,21 (4H,t), 3,84 (3H,s), 4,09 (4H,t), 6,70 (lH,s), 7,10 (lH,d) ,
7,48 (5H,m), 7,85 (lH,m), 8,22 (lH,d).
• 4 • ·
118 »4 ·· ··· · • · · > « · · · · « · · 4 4 • · · · » · · 4 · ·
Příklad 211
1-[(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)karbamát a
1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 91 % molárních.
Teplota tání: 103 °C až 105 °C.
1H-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,54 (3H,s), 2,59 (3H,s), 3,27 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,94 (3H,s), 6,13 (3H,m), 6,70 (lH,s),
7,05 (lH,s), 8,72 (lH,s).
Příklad 212
1-[(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)karbamát a
1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 88 % molárních.
Teplota tání: 140 °C až 142 °C.
1H-NMR(500 MHz, CDC13, δ: 2,30 (3H,s), 2,54 (3H,s), 2,59 (3H,s), 3,26 (4H,t), 3,70 (4H,t), 3,97 (3H,s), 6,61 (3H,m),
6,70 (lH,s), 7,06 (lH,s), 8,72 (lH,s).
Příklad 213
1-[(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5di chlorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)karbamát a
1-(3,5-dichlorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
119
0000 00 *000 00 • 0 0 0 0 0 0
0000 0 0000 · « 000 0 00 0000 0
000 0 000
000 000 00 ·00 0· 00
Výtěžek: 78 % molárních.
Teplota tání: 170 °C až 172 °C.
xH-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,54 (3H,s), 2,59 (3H,s), 3,32 (4H,t), 3,74 (4H,t), 3,94 (3H,s), 6,69 (lH,s) , 6,86 (3H,m) ,
7,04 (lH,s), 8,69 (lH,s).
Příklad 214 —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-4-methylfenyl]aminokarbonyl] -4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin (0,2 g, 0,47 mmolu) byl rozpuštěn v bezvodém ethanolu (15 ml), byl k němu přidán tetrahydridoboritan sodný (17 mg) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil ethanol a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (ethylacetát : hexan = 1 : 2) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 96 % molárních.
Teplota tání: 152 °C až 154 °C.
^-NMRÍCDCIJ δ: 1,41 (3H,d) , 2,32 (3H,s), 3,27 (4H,t), 3,71 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,87 (3H,s), 5,04 (lH,q), 6,10 (3H,m),
6,63 (1H,S), 7,01 (lH,s), 8,22 (lH,s).
Příklad 215 —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-4-methylfenyl]aminokarbonyl] -4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 214, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 96 % molárních.
Teplota tání: 140 °C až 142 °C.
9
9 9999
9
120
9 99 9
9 9
9 9 9 9 9999 9 9 99
999 9 9 9 9999 9
9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 999 ·* 99 1H-NMR(CDC13) δ: 1ζ48 (3H,d), 2,33 (3H,s), 3,26 (4H,t), 3,68 (4H,t), 3,87 (3H,s), 5,06 (lH,q), 6,61 (3H,m), 6,64 (lH,s),
7,01 (lH,s), 8,22 (lH,s).
Příklad 216
1-[(2-methoxy-4-methyl-5-vinylfenyl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-4-methylfenyl]aminokarbonyl } -4- (3 , 5-dimethoxyfenyl) piperazin (0,2 g, 0,47 mmolu) byl rozpuštěn v chloroformu (15 ml) a pak byl přidán pyridinium-p.-toluensulfonát (0,12 g, 0,47 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 16 hodin zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil chloroform a odparek byl čištěn kolonovou chromatografii (ethylacetát : hexan = 1 : 2) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 84 % molárních.
Teplota tání: 163 °C až 165 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,31 (3H,s), 3,23 (4H,t), 3,58 (4H,t), 3,77 (6H,s), 3,87 (3H,s), 5,20 (lH,d) , 5,62 (lH,d) , 6,59 (3H,m) ,
6,63 (lH,s), 6,88 (lH,t), 6,99 (lH,s), 8,32 (lH,s).
Příklad 217
1-[(2-rnethoxy-4-methyl-5-vinylfenyl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1—{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-4-methylfenyl]aminokarbonyl] -4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 216, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 82 % molárních.
Teplota tání: 201 °C až 203 °C.
121 • 4 · · · · · 4 • 4 · * · · • 444 · · · • 4 4 4 4 • »4 ·· • 4 4 4
4 «4
4444 4
4 4 4
Μ 4 4 lH-NMR(CDCl3) δ: 2,29 (6H,s), 2,34 (3H,s), 3,24 (4H,t), 3,68 (4H,t), 3,87 (3H,s), 5,22 (lH,d) , 5,66 (lH,d) , 6,59 (3H,m) ,
6,63 (lH,s), 6,86 (lH,t), 7,02 (ÍH,s), 8,32 (lH,s).
Příklad 218
1-[(5-acetyl-2-methoxy~4-methyifenyi)aminothiokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)thiokarbamát a
1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 82 % molárních.
Teplota tání: 163 °C až 165 °C.
^-NMRÍSOO MHz, CDCl3) δ: 2,16 (3H,s), 2,56 (3H,s), 3,35 (4H,t), 3,91 (6H,s), 4,03 (3H,s), 4,13 (4H,t), 6,06 (3H,m),
6,73 (lH,s), 8,62 (lH,s).
Příklad 219
1-[(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)aminothiokarbonyl]-4(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-4-methyifenyi)thiokarbamát a
1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 79 % molárních.
Teplota tání: 180 °C až 182 °G.
^-NMRÍSOO MHz, CDC13) δ: 2,29 (6H,s), 2,57 (6H,s), 3,32 (4H,t), 3,92 (3H,s), 4,12 (4H,t), 6,56 (3H,m), 6,72 (lH,s),
7,39 (lH,s), 8,63 (lH,s).
122 • 9· 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9999 • 99 9 9 ·9· 9 9*9 •99 9 99 99·· · • · · 9 · 9 9 ··· 9 · 999 9 9 99
Příklad 220
1-[(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)aminothiokarbonyl]-4(3,5-dichlorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)thiokarbamát a
1-(3,5-dichlorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 79 % molárních.
Teplota tání: 201 °C až 203 °C.
^-NMRÍSOO MHz, CDC13) δ: 2,20 <3H,s), 2,57 (3H,s), 3,46 (4H,t) , 3,92 (3H,s), 4,25 (4H,t), 6,64 (lH,s), 6,88 (3H,m) ,
7,72 (lH,s), 8,57 (lH,s).
Příklad 221 —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-4-methyl fenyl]aminothiokarbonyl ]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-((5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)aminothiokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 214, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 94 % molárních.
Teplota tání: 146 °C až 148 °C.
1H-NMR(CDC13) Ó: 1,44 (3H,d) , 2,32 (3H,s), 3,35 (4H,t), 3,78 (6H,s), 3,84 (3H,s), 4,11 (4H,t), 5,06 (lH,q) , 6,13 (3H,m) ,
6,66 (lH,s), 7,41 (lH,s), 7,77 (lH,s).
Příklad 222 —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-4-methylfenyl]aminothiokarbonyl] -4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin —[(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)aminothiokarbonyl]-4(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 214, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
• 9
9 9 9
9 > 9 I
9 9 9
123
9 9 9 9 * 99
Výtěžek: 93 % molárních.
Teplota tání: 150 °C až 152 °C.
1H-NMR(CDC13) Ó: 1,44 (3H,d), 2,29 (6H,s), 2,32 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,84 (3H,s), 4,07 (4H,t), 5,06 (lH,q), 6,61 (3H,m),
6,66 (lH,s), 7,38 (lH,s), 7,79 (lH,s).
Příklad 223 l-{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-4-methylfenyl]aminothiokarbonyl ]-4-(3,5-dichlorfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)aminothiokarbonyl]-4(3,5-dichlorfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 214, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 77 % molárních.
Teplota tání: 166 °C až 168 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,45 (3H,d) , 2,33 (3H,s), 3,35 (4H,t), 3,84 (3H,s), 4,03 (4H,t), 5,07 (lH,q) , 6,68 (3H,m) , 6,83 (lH,s),
7,37 (lH,s), 7,82 (lH,s).
Příklad 224
Ethyl 2-({[4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazino]karbonyl}2-methoxy-4,5-dimethylanilino)acetát
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin (0,2 mg, 0,5 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylf ormamidu (15 ml) a pak byl přidán hydrid sodný (18,5 mg, 0,5 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán ethylbromacetát (83,5 mg, 0,5 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 3 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo použité rozpouštědlo a odparek byl čištěn kolonovou chromatografii (ethylacetát : hexan =1 : 2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 79 % molárních.
124 • ·· • ··
Teplota tání: olejovítá hmota.
Příklad 225
Ethyl
2-({[4-(3,5-dimethylfenyl)piperazino]karbony!}2-methoxy-4,5-dimethylanilino)acetát —[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 224, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 78 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) 5: 1,26 (3H,t), 1,56 (6H,s), 2,17 (3H,s), 2,24
Příklad 226
2-({[4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazino]karbonyl}-2-methoxy4,5-dimethylanilino)octová kyselina
Ethyl
2-({[4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazino]karbony1}-2methoxy-4,5-dimethylanilino)acetát (200 mg, 0,41 mmolu) byl rozpuštěn ve směsi dioxan : destilovaná voda =4:1 (15 ml), byl k němu přidán hydrát hydroxidu litněho (50,7 mg, 1,23 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs okyselena 1 N HCI, extrahována ethylacetátem, vysušena, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo použité rozpouštědlo. Odparek byl čištěn kolonovou chromatograf i i (ethylacetát : hexan = 1 : 2) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 80 % molárních.
Teplota tání: 188 °C až 189 °C.
·· ····
125 ♦ · · « · · · · · · • ··· · « ··· · · *· • ·«· · ·· ···· · • ··· · ··· ··· ··· ·· ··· ·>· ··
ŮJ-NMRÍCDCl,) δ: 2,14 (3H,s), 2,23 (3H,s), 2,93 (4H,t), 3,35 (4H,t), 3,75 (6H,s), 3,87 (3H,s), 4,18 (2H,s), 5,96 (3H,m),
6,71 (lH,s), 7,71 (lH,s).
Příklad 227
- ({[4-(3,5-dimethylfenyl)piperazino]karbonyl}-2-methoxy4,5-dimethylanilino)octová kyselina
Ethyl 2-({[4-(3,5-dimethylfenyl)piperazino]karbonyl}-2methoxy-4,5-dimethylanilino)acetát byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 226, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 78 % molárních.
Teplota tání: 170 °C až 171 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,13 (3H,s), 2,24 (9H,s), 2,91 (4H,t), 3,35 (4H,t), 3,83 (3H,s), 4,18 (2H,s), 6,45 (3H,m), 6,70 (lH,s),
6,80 (lH,s).
Příklad 228
1-[2-hydroxy-4,5-dimethylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin
a) 4,5-dimethyl-2-nitrofenol
Do 3,4-dimethylfenolu (12,1 g, 0,1 molu) byla přidána kyselina trifluoroctová (250 ml) a za chlazení vodní lázní byl pomalu přidán dusitan sodný (12,4 g, 0,18 molu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 14 hodin a pak byla odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil přebytek kyseliny trifluoroctové, pak byla přidána voda (150 ml), vzniklá směs byla extrahována etherem a čištěna kolonovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 80 % molárních.
^-NMRfSOO MHz, CDC13) δ: 2,23 (3H,s), 2,29 (3H,s), 6,93 (lH,s), 7,84 (lH,s).
126 ···· 44 4444 44 ·· • 4 4 4 4 4 4 4 • 44 4 4 ··· · · 44 • · · · · * 4 · · 4 4 • · · 4 4 4 4 ··· ·· 444 ·· 44
b) 4,5-dimethyl-2-hydroxyanilin
Do směsi tetrahydrofuranu (100 ml), ethanolu (40 ml) a
4,5-dimethyl-2-nitrofenolu (11,7 g, 0,07 molu) bylo pomalu přidáno 10% Pd na aktivním uhlí (0,57 g) a po dobu 5 hodin se prováděla hydrogenace. Reakční směs byla odpařena a chromatografována stejně jako v předešlém případě, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 77 % molárních.
^-NMR/SOO MHz, CDC13) δ: 2,11 (6H,s), 6,56 (2H,s).
c) Fenyl -Ν’- (4,5 -dimethyl-2-hydroxyfenyl) karbamát
K 4,5-dimethyl-2-hydroxyanilinu (6,80 g, 0,05 molu) v methylenchloridu (100 ml) byl pomalu přidán fenylchlóroformiát (8,0 g, 0,05 molu) . Vznilý roztok byl míchán po dobu 2 hodin za laboratorní teploty a pak byla přidána voda (150 ml) a vzniklá směs byla extrahována methylenchloridem a čištěna kolonovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 92 % molárních.
^-NMRÍóOO MHz, CDC13) δ: 2,17 (6H,s), 6,74 (lH,s), 7,15 (5H,m), 7,31 (lH,s).
d) Fenyl-N-[(2-t.-butyldimethylsilyloxy)-4,5-dimethylfenyl)karbamát
Ke směsi fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-hydroxyfenyl)karbamátu (7,72 g, 0,03 molu) a imidazolu (2,2 g, 33 mmolů) v methylenchloridu (100 ml) byl za míchání přidán t.-butyldimethylsilylchlorid (5,0 g, 33 mmolů). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin a pak byla přidána voda (150 ml) . Vzniklá směs byla extrahována dichlormethanem, vysušena, odpařena za sníženého tlaku a čištěna kolonovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 83 % molárních.
• 44 · • · 4
127 • r ···· ·· *· • · · · · · « • 9 4·4 9 9 99
9 9 9 9 999 9 · • 9 9 9 9 9
9 9 99 99 9 9 xH-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 0,27 (6H,s), 0,98 (9H,s) 2,17 (6H,s), 7,12 (5H,m), 7,30 (lH,s).
e) 1-[2-hydroxy-4,5-dimethylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-[(2-t.-butyldimethylsilyloxy)-4,5-dimethylfenyl)karbamát (0,17 g, 0,5 mmolu) a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (0,13 g, 0,6 mmolu) byly rozpuštěny v tetrahydrofuranu (10 ml). Po přidání DBU (0,09 g, 0,6 mmolu) byl vzniklý roztok míchán za laboratorní teploty po dobu 2 hodin, odpařen a čištěn kolonovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: 145 °C až 146 °C.
xH-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,14 (3H,s) , 2,18 (3H,s), 3,26 (4H,t), 3,67 (4H,t), 3,79 (6H,s), 6,07 (3H,m) , 6,67 (lH,s),
6,82 (lH,s), 8,87 (lH,s).
Příklad 229
1-[2-hydroxy-4,5-dimethylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-hydroxy-4,5-dimethylfenyl)karbamát a 1-(3,5dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 228, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 84 % molárních.
Teplota tání: 160 °C až 162 °C.
^-NMRtCDCl,) δ: 2,13 (3H,s), 2,17 (3H,s), 2,31 (6H,s), 3,26 (4H,t), 3,75 (4H,t), 6,73 (3H,m) , 6,81 (lH,s), 8/86 (lH,s).
128 • ··»· »·> «000 ·· 0« • · · · · · »··· • 000 · · ··· 0 0 00 • · · · 9 * · ««« · · • ··· · 0 0 0 ··· 00» 0« 0^0 «· 00
Příklad 230
1-[2-hydroxy-4,5-dimethylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5difluorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-hydroxy-4,5-dimethylfenyl)karbamát a 1-(3,5difluorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 228, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 80 % molárních.
Teplota tání: 152 °C až 154 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,17 (3H,s), 2,20 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,70 (4H,t), 6,40 (3H,m), 6,70 (lH,s), 6,82 (lH,s), 6,98 (ÍH,s).
Příklad 231
1-[2-hydroxy-4,5-dimethylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dichlorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-hydroxy-4,5-dimethylfenyl)karbamát a 1-(3,5dichlorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 228, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 77 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
H-NMR(CDC13) δ: 2,15 (3H,s) , 2,20 (3H,s), 3,32 (4H,t), 3,69 (4H,t), 6,29 (3H,m), 6,69 (lH,s), 6,81 (lH,s), 8,65 (lH,s).
Protirakovinná aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu byla testována in vitro proti 5 druhům lidských, rakovinných, buněčných kmenů a 2 druhům leukemických, rakovinných, buněčných kmenů. Způsoby a výsledky testování in vitro jsou následující.
Pokus 1: In vitro protirakovinný efekt proti lidským, rakovinným, buněčným kmenům.
A. Rakovinný, buněčný kmen:
A549 (lidská, ne malá, plicní buňka)
SKOV-3 (lidský vaječník) • · • ·
129
HCT-15 (lidský konečník) XF 498 (lidský CNS) SKMEL-2 (lidský melanom)
B. Testovací způsob SRB.
a. Lidské pevné, rakovinné, buněčné kmeny, A549, SKMEL-2, HCT-15, SKOV-3, XF-498 byly kultivovány při 37 °C v 5% CO2 inkubátorech pomocí média RPMI 1640 obsahujícího 10 % FBS a byly přenosově kultivovány jednou nebo dvakrát týdně. Buněčné kmeny byly rozpuštěny v roztoku 0,25 % trypsinu a 3 mM CDTA PBS (-) a pak byly buňky odděleny z média, na kterém byly buňky nalepeny.
b. 5x103 až 2x1O4 buněk bylo přidáno do každé jamky na destičce o 96 jamkách a kultivováno při 37 °C v 5% CO2 inkubátoru po dobu 24 hodin.
c. Každý vzorek léku byl rozpuštěn v malém množství DMSO a naředěn použitým médiem na koncentraci předepsanou pro experimenty, přičemž konečná koncentrace DMSO byla nižší než 0,5 %.
d. Médium v každé jamce kultivované po dobu 24 hodin jak je uvedeno v bodě b., bylo odstraněno odsátím. Do každé jamky bylo přidáno 200 μΐ vzorku léku připraveného podle bodu c. a získané kultury byly kultivovány po dobu 48 hodin. Destičky Tz (čas nula) byly odebrány v momentě přidání léků.
e. Podle způsobu testu SRB byla na destičkách Tz a destičkách, na kterých byla kultivace ukončena později, provedena fixace pomocí TCA, barvení 0,4% roztokem SRB, promytí 1% kyselinou octovou a vymytí barviva 10 mM roztokem Tris a pak byla měřena hodnota OD při 520 nm.
C. Propočítání výsledků
a. Hodnota času nula (Tz) byla stanovena měřením SRB proteinové hodnoty v čase, kdy byl přidáván lék.
130 • · · · · · · • · · 9 • ·♦· · • 9 9 9 9 9 9 9999 9
999 9 999
999 999 99 999 99 99
b. Kontrolní hodnota (C) byla určena jako hodnota OD jamky, která nebyla ovlivněna lékem.
c. Testovací hodnoty po léčení lékem (T) byly určeny jako hodnoty OD jamek obsahujících lék.
d. Vliv léků byl zhodnocen stimulací růstu, inhibicí růstu, zabíjením buněk atd., výpočtem z Tz, C a T.
e. Pokud je T > Tz pak se křivka reakce buněk vypočte ze vztahu
100x(T-Tz)/(C-Tz) a pokud je T < Tz pak se křivka reakce buněk vypočte ze vztahu
100x(T-Tz) /Tz. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
*Reference
1) Skehan, P., Strong, R., Scudiero, D., Monks, A., Mcmahan, J.B. , Vistica, D.T., Warren, J. , Bokesh, H., Kenny, S. a Boyd, M.R.: Proč. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989)
2) Rubinstein, L.V., Shoemaker, R.H. , Paull, K.D., Simon, R.M. , Tosini, S., Skehan, P. , Scudiero, D. , Monks, A. a Boyd, M.R. : J. Nati. Cancer Inst., 82, 1113 (1990)
3) Skehan, P., Strong, R., Scudiero, D., Monks, A., Mcmahan, J.B., Vistica, D.T., Warren, J., Bokesh, H., Kenny, S. a Boyd, M.R. : J. Nati. Cancer Inst., 82, 1107 (1990)
D. Výsledky
Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají výrazně lepší protirakovinnou aktivitu než cisplatina, jedna kontrola, a stejně dobré nebo lepší v protirakovinné aktivitě než adriamycin, druhá kontrola, proti buněčným kmenům lidských, pevných nádorů.
131
EDso = pg/ml
Tabulka 1
JíV.c - | A549 | SK-OV-3 | SK-MEL-2 | XF-498 | HCT 15 |
4 | 0.007 | 0.022 | 0.007 | 0.94 | 0.093 |
5 | 0.71 | 0.96 | 0.60 | >10.0 | 0.96 |
9 | 0.15 | 0.07 | 0.21 | 0.11 | 0.11 |
11 | 0.91 | 0.56 | 0.62 | 0-73 | 0.71 |
14 | 0.022 | 0.02 | 0.001 | 0.16 | 0.007 |
15 | 0.002 | 0.05 | 0.052 | 0.035 | 0.038 |
16 | 0.008 | 0.04 | 0.038 | 0.005 | 0.061 |
17 | 0.018 | 0.01 | 0.021 | 0.077 | 0.008 |
22 | 0.0009 | 0.006 | 0.027 | 0.0053 | 0:01 |
23 | 0.09 | 0.04 | 0.09 | 0.092 | 0.05 |
24 | 0.03 | 0.006 | 0.01 | 0.234 | 0.01 |
27 | 0.02 | 0.11 | 0.01 | 0.046 | 0.165 ! |
28 | 0.06 | 0.07 | 0.001 | 0.41 | 0.05 |
46 | 0.21 | 0.12 | 0.08 | 0.14 | 0.16 |
47 | 0.92 | 0.62 | 0.47 | 0.64 | 0.81 |
i 53 | 0.47 | 0.47 | 0.64 | 0.67 | 0.71 |
: 56 | 0.017 | 0.0027 | 0.01 | 0.013 | 0.045 |
i 57 | 0.27 | 0.15 | 0.18 | 0.22 | 0.25 |
63 | 0.04 | 0.1 | 0.11 | 0.03 | 0.07 |
64 | 0.42 | 0.56 | 0.52 | 0.23 | 0.37 |
73 | 0.01 | 0.0054 | 0.02 | 0.013 | 0.012 i |
74 | 0.016 | 0.0138 | 0.02 | 0.026 | 0.021 |
75 | 0.19 | 0.09 | 0.09 | 0.13 | 0.12 |
• ·
132
Ptr. . | A549 | SK-OV-3 | SK-MEL-2 | XF 498 | HCT 15 |
81 | 0.0032 | 0.0007 | 0.0107 | 0.0097 | 0.0054 |
82 | 0.0676 | 0.0249 | 0.0754 | 0.0479 | 0.0346 |
85 | 0.048 | 0.117 | 0.039 | 0.104 | 0.10 |
88 | 0.014 | 0.043 | 0.02 | 0.009 | 0.011 |
99 | 0.43 | 0.41 | 0.40 | 0.52 | 0.36 |
100 | 4.54 | 3.02 | 3.47 | 0.66 | 4.21 |
103 | 0.52 | 0.46 | 0.49 | 0.36 ‘ | 0.33 |
109 | 0.47 | 0.91 | 0.86 | 0.53 | 0.49 |
110 | 0.52 | 1.06 | 0.97 | 0.81 | 0.69 j |
112 | 0.56 | 6.43 | 0.22 | 2.07 | 0.61 j |
128 | 0.40 | 0.37 | 0.42 | 0.44 | 0.51 ' |
132 | 0.03 | 0.01 | 0.03 | 0.04 | 0.04 |
133 | 0.57 | 0.94 | 0.53 | 0.61 | 0.57 |
134 | 0.0009 | 0.0091 | 0.0086 | 0.002 | 0.0065 ; |
135 | 0.056 | 0.092 | 0.102 | 0.06 | 0.066 |
140 | ' 0.33 | 0.47 | 0.56 | 0.54 | 0.49 |
142 | 0.015 | 0.011 | 0.021 | 0.026 | 0.017 |
143 | 0.0004 | 0.0095 | 0.0121 | 0.0009 | 0.0108 |
147 | 0.031 | 0.092 | 0.024 | 0.466 | 0.18 |
; 148 | 0.01 | 0.07 | 0.03 | 0.05 | 0.05 í |
151 | 0.004 | 0.008 | 0.007 | 0.007 | 0.037 |
152 | 0.18 | 0.37 | 0.2 | 0.26 | 0.44 ! 1 |
156 | 0.06 | 0.10 | 0.09 | 0.06 | 0.07 |
157 | 0.000002 | 0.000002 | 0.000043 | 0.000245 | 0.000211 |
159 | 0.05 | 0.10 | 0.07 | 0.21 | 0.17 |
• · ·· ·· • 4 4 4 • · · ·
133 • 4 · · · • t · · ·· « · ·
Př. <· | A549 | SK-OV-3 | SK-MEL-2 | XF 498 | HCT 15 |
171 | 0.000645 | 0.00372 | 0.003233 | 0.000572 | 0.001809 |
172 | 0.0047 | 0.0097 | 0.0233 | 0.0086 | 0.0180 |
174 | 0.54 | 0.56 | 0.27 | 0.49 | 0.33 |
177 | 0.52 | 0.39 | 0.17 | 0.12 | 0.09 s |
179 | 1.04 | 0.98 | 0.72 | 0.74 | 0.63 |
183 | 0.42 | 2.27 | 1.17 | 1.41 | 2.09 ! |
184 | 0.28 | 0.34 | 0.17 | 0.12 | 0.20 |
190 | 0.004 | 0.008 | 0.002 | 0.443 | 0.017 |
191 | 0.09 | 0.28 | 0.06 | 0.47 | 0.40 |
198 | 0.021 | 0.068 | 0.008 | 0.072 | 0.56 |
200 | 0.50 | 0.53 | 0.26 | 1,01 | 0.44 |
201 | 0.014 | 0.053 | 0.049 | 0.026 | 0.071 |
202 | 0.57 | 1.26 | 0.48 | 2.09 | 0.64 |
206 | 0.47 | 0.54 | 0.52 | 0.70 | 0.38 |
Cisplatina. | 0.8184 | 0.7134 | 0.7147 | 0.7771 | 3.0381 |
Adriamycin | 0.0168 | 0.0176 | 0.0108 | 0.0250 | 1.6689 |
Pokus 2: In vitro protirakovinný efekt proti zvířecím, leukemickým buňkám.
A. Materiál:
Rakovinný, buněčný kmen:
L1210 (myší leukemická buňka)
P388 (myší lymfoidní neoplasmatická buňka)
B. Testovací způsob: Test vylučování barviva.
1) Koncentrace L1210 a P388 kultivovaných v médiu RPMI 1640 obsahujícím 10% FBS byly regulovány na IxlO6 buněk/ml.
• ·
134 ·· *· » · · 4 » · · · • · · · 4 • · 4 • · · ·
2) Vzorky léků o konkrétních koncentracích naředěných v poměru log dávek byly přidány do buněčného média a kultivovány při 37 °C, po dobu 48 hodin v 50% C02 inkubátoru a pak byl počet živých buněk měřen testem vylučování barviva pomocí trypanové modři.
3) Koncentrace vzorkových sloučenin 'vykazujících 50% inhibici růstu buněk (IC50) ve srovnání s kontrolou byla stanovena a je uvedena v tabulce 2.
*Reference
1) Skehan, P., Strong, R., Scudiero, D., Monks, A., Mcmahan, J.B. , Vistica, D.T., Warren, J., Bokesh, H., Kenny, S. a Boyd, M.R. : Proč. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989)
2) Rubinstein, L.V. , Shoemaker, R.H., Paull, K.D., Simon, R.M. , Tosini, S., Skehan, P. , Scudiero, D., Mónks, A. a Boyd, M.R. : J. Nati. Cancer Inst., 82, 1113 (1990)
3) Skehan, P. , Strong, R., Scudiero, D., Monks, A., Mcmahan, J.B., Vistica, D.T., Warren, J., Bokesh, H., Kenny, S. a Boyd, M.R. : J. Nati. Cancer Inst., 82, 1107 (1990)
C. Výsledky
Z výsledků měření protirakovinné aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu proti myším rakovinným buňkám L1210 a P388 bylo zjištěno, že testované sloučeniny mají stejnou nebo lepší protirakovinnou aktivitu než kontrolní lék, mítomycin C.
• ·
135 ·· · ·
Pv. e- . | L1210 | P388 |
8 | 0.9 | 0.4 |
12 | 0.2 | - |
13 | 0.5 | - |
14 | 0.3 - | - |
15 | 0.3 | 0.4 |
16 | 0.5 | 0.3 |
17 | 1.2 | 0.8 |
24 | 0.5 | 0.5 |
49 | 1.5 | - |
56 | 0.2 | 0.2 |
57 | 1.8 | 1.2 |
60 | 1.1 | - |
63 | 0.5 | 0.3 |
64 | 1.9 | 1.4 |
69 | - | 0.5 |
71 | - | 0.07 ' |
72 | - | 0.9 |
73 | 0.2 | 0.04 |
74 | 0.5 | 0.4 |
76 | - | 0.4 |
77 | - | 0.5 |
136 ·· · ·
4 4· · * · · 4 » • 4 4 4
444 444 «·
4 4 4 4
4 I <4
Př. c . | L1210 | P388 |
132 | 0.4 | 0.4 |
134 | 0.5 | 0.2 |
140 | 1.8 | 1.6 |
143 | 0.5 | 0-4 j |
144 | 1.2 | 0.5 |
148 | 1.6 | - |
149 | 1.0 | 0.6 |
151 | - | 1.2 |
152 | 0.3 | 0.3 |
154 | - | 0.1 |
157 | 1.7 | 1-0 |
158 | 0.5 | 0.2 1 |
170 | 0.4 | 0.4 i |
173 | 0.5 | 0.2 |
178 | 1.8 | 1.6 |
181 | 0.5 | 0.4 |
182 | 1.2 | 0.5 |
186 | 1.6 | - |
187 | 1.0 | 0.6 |
190 | 0.3 | 0.3 |
195 | 1.7 | 1.0 |
196 | 0.5 | 0.2 |
Mitomycin | 1.6 | 1.1 |
137
Pokus 3.
★In vivo protirakovinný efekt proti myším, leukemickým buňkám P388.
A. Materiál pro pokus:
Byly použity myši BDF1.
B. Způsob pokusu
1) Leukemické P388 buňky přenosově kultivované v DBA/2 myši, byly nasazeny do každé myši ze skupiny sestávající z 8 myší BDFlstáří 8 týdnů v dávce lxlO6 buněk/0,1 ml.
2) Vzorky léků byly rozpuštěny v PBS nebo suspendovány v 0,5% tween 80 a pak injikovány do abdominální dutiny myši v předepsané koncentraci ve dnech 1, 5, 9.
3) Při každodenním pozorování byla měřena doba přežití testovaných myší. Protirakovinná aktivita bylá stanovena tak, že byl vypočten zvýšený poměr (T/C%) středního počtu dnů přežití u skupiny léčené testovanými léky ve srovnání s kontrolní skupinou pomocí střední doby přežití u každé testované skupiny.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
• ·
138 • · · · · 9 · 9 9 9 9 9 · ·· · 9 9 9 *
99·· 9 9999 9 • ·9· 9 9 ♦ ···· · • 999 9 999
999 999 99 999 ·« ··
Př. c . | DcCvkos (mg/kg) | T/C(%) | Interval J / » / pgqtKVcxvA» |
8 | 200 100 | 140.9 104.5 | ve 4«tcV| 1, 5, 9 |
15 | 25 | 150 | |
10 | 110 | ||
16 | 50 | 165 | |
25 | 110 | fcAxAocltvwe | |
100 | 150 | ||
22 | 50 | 140 | • |
25 | 110 | ||
200 | 227.3 | ||
56 | 100 | 140.9 | .ve. 1, 5, 9 |
50 | 118.2 | l í | |
! | 50 | 165.0 | |
56 | 25 | 145.0 | |
10 | 140.0 | ||
50 | 180.0 | ||
73 | 25 | 150.0 | |
10 | 140.0 | ||
50 | 250.0 | ||
74 | 25 | 150.0 | v |
10 | 140.0 | v)e, |
139
44 • 4 · 4
4 44
ĎivUs (mg/kg) | T/C(%) | Interval po4oA/cí,\ní | |
200 | 218.2 | ||
81 | 100 50 | 145.5 127.3 | ty* 1, 5, 9 |
50 | 210,0 | JtuěV | |
81 | 25 | 140.0 | |
10 | 140.0 | ||
82 | 100 50 | 127.3 100.0 | ve. ΑχαχχΑλ 1, 5, 9 |
100 | 150.0 | ||
98 | 50 | 110.0 | |
25 | 110.0 | káxcKod&UYtt, | |
100 | 150.0 | ||
135 | 50 | 110.0 | |
25 | 100.0 | ||
200 | 125.0 | θλ*Λ/<^ | |
144 | 100 | 110.0 | |
50 | 110.0 | kocvÁoAfcVlVMs | |
100 | 140.0 | ||
171 | 50 25 | 100.0 100.0 | v* 1, 4, 8 |
200 | 190.9 | ||
172 | 100 50 | 127.3 118.2 | vit dvytcM 1. 4. 8 |
140 * Reference
A. Goldin a kol.: Euro. J. Cancer., 17, 129 (1981).
C. Výsledky
Byl pozorován znatelný protirakovinný efekt sloučenin z příkladů při in vivo pokusech za použití myších, rakovinných buněk P388.
Pokus 4.
Test akutní toxicity (LD50) : Litchfieldova-Wilcoxonova metoda.
týdnů staré ICR myši (samci 30 + 2,0 g) byl krmeni dle jejich potřeby pevnou stravou a vodou za laboratorní teploty 23 + 1 °C a vlhkosti 60 + 5 %. Vzorky léků byly injikovány do abdominálních dutin myší, přičemž každá skupina myší sestávala z 6 myší. Během čtrnáctidenního pozorování byl zaznamenáván vnější vzhled a život či smrt a pak byly patogenní změny u mrtvých zvířat zjišťovány pitvou. Hodnota LDS0 byla vypočtena Litchfieldovou-Wilcoxonovou metodou.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
• ·
141
AAA A · · AAAA A
A · A A AAA
AA · A A AA AA
i Pr. Z. | LD5o(mg/kg)(i.p) |
8 | 707 |
12 | 165 |
13 | 284.8 |
15 | 190 |
16 | 282.8 |
22 | >2,000 |
28 | >2,000 |
56 | 410 |
57 | 455 |
73 | 250 |
74 | 361.4 |
81 | 1,600 |
82 | 700 |
170 | 573 |
172 | 723 |
182 | 348 |
184 | 309 |
186 | >2,000 |
187 | 417.6 |
Cisplatina. | 9.7 |
Jak bylo uvedeno, bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou bezpečnější a mají lepší protirakovinné účinky než cisplatina, a tak řeší problémy s léky známými v dosavadním stavu techniky jako je omezení při dávkování, jejich jedovatost, atd.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné při výrobě léků proti rakovině.
PATENTOVÉ kde R1 a R? nesubstituovaný nesubstituovaný
Claims (3)
- jsou nezávisle vodík,Cx až C8 alkyl, substituovaný subs ti tuovaný subs ti tuovaný nebo nebo neboC3 až C6 cykloalkyl, nesubstituovaný C2 až C„ nenasycený alkyl, keton, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný Cx až C4 alkoxyl, substituovaný nebo nesubsti tuovaný arylhydroxyl, substituovaný nebo nesubstituovaný amin, Cx až C4 nižší ester, C3 až C4 nižší thioester, thiol, substituovaný nebo nesubstituovaný karboxyl, epoxid, substituovaný nebo nesubsti tuovaný Cx až C4 nižší thioalkoxyl; nebo Rj a Rj, jsou spojené do formy C3 až C4 nasyceného nebo nenasyceného řetězce; R3, R4, Rg, Rg a R, jsou nezávisle vodík, halogen, hydroxyl, nitroskupina, C1 až C4 nižší ester, Cx až C4 nižší alkyl, Cx až C4 nižší thioalkyl, substituovaný nebo nesubs ti tuovaný C3 až C6 cykloalkyl, Cx až C4 nižší alkoxyl, Cx až C4 nižší thioalkoxyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný nižší arylalkoxyl, substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkylamin nebo nižším alkylem substituovaný nebo nesubstituovaný karbamát; nebo mezi R3, R4, Rg, Rg a R, jsou dvě sousední skupiny vázány spolu tak, že tvoří 1,2-fenylen nebo 2,3-naftylen; X je kyslík, síra nebo substituovaný nebo nesubstituovaný imin; Y je vázáno v pozici 3- nebo 4- na aromatickém kruhu, přičemž Y je kyslík nebo -NRg(kde Rg je stejné jako RJ ; Z je hydroxyl, Cx až C4 nižší alkoxyl, Cx až C4 nižší thioalkoxyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryloxy1, až nižší alkylamin,0 0-i · 000· 00 ···· 000 0 0 0 0 0 00 0 0 0 · · 0·· ·0 ··· 0 00 0000 00 000 0 000000 000 00 000 00 00 substituovaný nebo nesubstitovaný cykloamin obsahující 1 až 5 atomů dusíku; A je dusík nebo -CH= a jejich farmaceuticky přijatelné soli vzniklé přídavkem kyseliny.
- 2. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) nebo její famaceuticky přijatelné soli vzniklé přídavkem kyseliny, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II) se sloučeninou poskytující skupinu -C(=X)- v organickém rozpouštědle, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (III) a následně se sloučenina obecného vzorce (III) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (IV).(IV) kde Rj, R2, R3, R4, R5, Rg, R,, A, X, Y a Z odpovídají definicím, které již byly uvedeny, a Lie je odstupující skupina.
- 3. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (VI), vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (V) se sloučeninou poskytující Rg.
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR19960025825 | 1996-06-29 | ||
KR19960025826 | 1996-06-29 | ||
KR19960025827 | 1996-06-29 | ||
KR19960040596 | 1996-09-18 | ||
KR1019970022985A KR100204319B1 (ko) | 1996-06-29 | 1997-06-03 | 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법 |
KR1019970022984A KR100204320B1 (ko) | 1996-06-29 | 1997-06-03 | 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법 |
KR1019970023193A KR100197111B1 (ko) | 1996-09-18 | 1997-06-04 | 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법 |
KR1019970023192A KR100204318B1 (ko) | 1996-06-29 | 1997-06-04 | 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ59398A3 true CZ59398A3 (cs) | 1998-07-15 |
Family
ID=27573799
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ98593A CZ59398A3 (cs) | 1996-06-29 | 1997-06-28 | Piperazinové deriváty a způsob jejich přípravy |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6028195A (cs) |
EP (1) | EP0850222B1 (cs) |
JP (1) | JP3032303B2 (cs) |
CN (1) | CN1152015C (cs) |
AT (1) | ATE241600T1 (cs) |
AU (1) | AU713171B2 (cs) |
BG (1) | BG102286A (cs) |
CA (1) | CA2230960C (cs) |
CZ (1) | CZ59398A3 (cs) |
DE (1) | DE69722360T2 (cs) |
NO (1) | NO311616B1 (cs) |
NZ (1) | NZ329847A (cs) |
PL (1) | PL325341A1 (cs) |
RU (1) | RU2146254C1 (cs) |
SK (1) | SK27598A3 (cs) |
TR (1) | TR199800371T1 (cs) |
WO (1) | WO1998000402A1 (cs) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3390744B2 (ja) | 1998-09-22 | 2003-03-31 | 山之内製薬株式会社 | シアノフェニル誘導体 |
SI1690853T1 (sl) | 1999-01-13 | 2010-07-30 | Bayer Healthcare Llc | Uporaba omega-karboksiarilno substituiranih difenilsečnin kot inhibitorjev raf-kinaze |
US20020065296A1 (en) | 1999-01-13 | 2002-05-30 | Bayer Corporation | Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors |
ES2384160T3 (es) | 1999-01-13 | 2012-07-02 | Bayer Healthcare Llc | Difenil ureas sustituidas con omega-carboxi arilo como agentes inhibidores de la cinasa p38 |
EP1424072A1 (en) * | 1999-03-03 | 2004-06-02 | Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. | N'-(pyridin-3-yl)-(4-phenylpiperazin-1-yl)-carboxyimidamide and -iminothiolate derivatives for the treatment of tumors |
US6723730B2 (en) * | 2000-07-20 | 2004-04-20 | Neurogen Corporation | Capsaicin receptor ligands |
DE10035927A1 (de) | 2000-07-21 | 2002-03-07 | Asta Medica Ag | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE10035908A1 (de) | 2000-07-21 | 2002-03-07 | Asta Medica Ag | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE10035928A1 (de) | 2000-07-21 | 2002-03-07 | Asta Medica Ag | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
AU2002245988A1 (en) | 2001-04-18 | 2002-10-28 | Ulrich J. Krull | Gradient resolved hybridisation platform |
EP2033951A3 (en) * | 2002-02-01 | 2009-12-23 | Euro-Celtique S.A. | 2-Piperazine-pyridines useful for treating pain |
ATE384698T1 (de) | 2002-06-28 | 2008-02-15 | Euro Celtique Sa | Therapeutische piperazin-derivate für die behandlung von schmerzen |
BR0312294A (pt) * | 2002-06-29 | 2005-04-12 | Zentaris Gmbh | Arilcarbonil piperazinas e hteroarilcarbonilpiperazinas e o uso das mesmas para tratamento de doenças benignas e malignas |
US7262194B2 (en) | 2002-07-26 | 2007-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
US7157462B2 (en) | 2002-09-24 | 2007-01-02 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
US20050130989A1 (en) * | 2003-01-28 | 2005-06-16 | Aventis Pharma S. A. | N-arylheteroaromatic products compositions containing them and use thereof |
WO2004078732A1 (fr) * | 2003-01-28 | 2004-09-16 | Aventis Pharma S.A. | Produits n-aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation |
PT1626714E (pt) | 2003-05-20 | 2007-08-24 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Diarilureias para doenças mediadas por pdgfr |
CA2587891C (en) | 2004-11-17 | 2010-08-31 | Rexhan Pharmaceuticals, Inc. | 1-[(6,7-substituted alkoxyquinoxalinyl)aminocarbonyl]-4-(hetero)alylpiperazine derivatives |
EP1923388A4 (en) | 2005-08-12 | 2011-03-09 | Takeda Pharmaceutical | BRAIN / NERVE CELL PROTECTION AND THERAPEUTIC FOR SLEEP DISORDERS |
JP2009513707A (ja) | 2005-10-31 | 2009-04-02 | バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー | ジアリールウレア及び併用剤 |
AU2008311727A1 (en) * | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Amide compound |
US7946206B2 (en) * | 2007-11-21 | 2011-05-24 | Rocksmart, Llc | Quick-release system |
TWI434842B (zh) * | 2008-07-14 | 2014-04-21 | Astellas Pharma Inc | Azole compounds |
WO2014127350A1 (en) * | 2013-02-18 | 2014-08-21 | The Scripps Research Institute | Modulators of vasopressin receptors with therapeutic potential |
JP6974331B2 (ja) | 2016-02-05 | 2021-12-01 | デナリ セラピューティクス インコーポレイテッドDenali Therapeutics Inc. | 化合物、組成物及び方法 |
HUE058802T2 (hu) | 2016-12-09 | 2022-09-28 | Denali Therapeutics Inc | RIPK1 inhibitorokként alkalmas vegyületek |
WO2023137035A1 (en) | 2022-01-12 | 2023-07-20 | Denali Therapeutics Inc. | Crystalline forms of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2, 3,4,5- tetrahydropyrido [3,2-b] [l,4]oxazepin-3-yl)-4h-l,2,4-triazole-3-carboxamide |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
OA04700A (fr) * | 1973-05-15 | 1980-07-31 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés de la naphtyridine et leur procédé de préparation. |
US4038391A (en) * | 1973-05-15 | 1977-07-26 | Rhone-Poulenc S.A. | 6-(1,8-Naphthyridin-2-yl)-5-piperazino carbonyloxy-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-b]pyrazines and related pyridines |
US4016274A (en) * | 1973-05-15 | 1977-04-05 | Rhone-Poulenc S.A. | Naphthyridine derivatives |
JPS63115167A (ja) * | 1986-10-31 | 1988-05-19 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料 |
US5391571A (en) * | 1989-11-15 | 1995-02-21 | American Home Products Corporation | Cholesterol ester hydrolase inhibitors |
DE4018070A1 (de) * | 1990-06-06 | 1991-12-12 | Bayer Ag | Morpholinoharnstoff-derivate |
ZA929008B (en) * | 1991-12-13 | 1993-05-21 | Bristol Myers Squibb Co | Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols. |
DE4216364A1 (de) * | 1991-12-14 | 1993-11-25 | Thomae Gmbh Dr K | Neue Pyridylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5461047A (en) * | 1993-06-16 | 1995-10-24 | G. D. Searle & Co. | 2-,3-,4-,5-,6-,7-,8-,9- and/or 10-substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
FR2722788B1 (fr) * | 1994-07-20 | 1996-10-04 | Pf Medicament | Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant |
JP2978967B2 (ja) * | 1995-01-11 | 1999-11-15 | 三進製藥株式會社 | 新規ピペラジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する組成物 |
-
1997
- 1997-06-28 PL PL97325341A patent/PL325341A1/xx unknown
- 1997-06-28 AU AU34642/97A patent/AU713171B2/en not_active Expired
- 1997-06-28 TR TR1998/00371T patent/TR199800371T1/xx unknown
- 1997-06-28 CZ CZ98593A patent/CZ59398A3/cs unknown
- 1997-06-28 AT AT97930868T patent/ATE241600T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-28 WO PCT/KR1997/000128 patent/WO1998000402A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-06-28 US US09/029,660 patent/US6028195A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-28 JP JP10504004A patent/JP3032303B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-28 CN CNB971908001A patent/CN1152015C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-28 NZ NZ329847A patent/NZ329847A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-28 EP EP97930868A patent/EP0850222B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-28 DE DE69722360T patent/DE69722360T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-28 SK SK275-98A patent/SK27598A3/sk unknown
- 1997-06-28 RU RU98105684A patent/RU2146254C1/ru active
- 1997-06-28 CA CA002230960A patent/CA2230960C/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-27 BG BG102286A patent/BG102286A/xx unknown
- 1998-02-27 NO NO19980856A patent/NO311616B1/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE241600T1 (de) | 2003-06-15 |
NO980856D0 (no) | 1998-02-27 |
US6028195A (en) | 2000-02-22 |
NO980856L (no) | 1998-04-27 |
EP0850222A1 (en) | 1998-07-01 |
NO311616B1 (no) | 2001-12-17 |
NZ329847A (en) | 1999-01-28 |
JPH11501680A (ja) | 1999-02-09 |
AU3464297A (en) | 1998-01-21 |
DE69722360T2 (de) | 2003-11-27 |
CA2230960C (en) | 2007-08-28 |
BG102286A (en) | 1999-08-31 |
JP3032303B2 (ja) | 2000-04-17 |
WO1998000402A1 (en) | 1998-01-08 |
CA2230960A1 (en) | 1998-01-08 |
DE69722360D1 (de) | 2003-07-03 |
PL325341A1 (en) | 1998-07-20 |
CN1152015C (zh) | 2004-06-02 |
CN1196724A (zh) | 1998-10-21 |
EP0850222B1 (en) | 2003-05-28 |
AU713171B2 (en) | 1999-11-25 |
TR199800371T1 (xx) | 1998-06-22 |
RU2146254C1 (ru) | 2000-03-10 |
SK27598A3 (en) | 1998-11-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ59398A3 (cs) | Piperazinové deriváty a způsob jejich přípravy | |
US6683184B2 (en) | Piperazine derivatives and process for the preparation thereof | |
JP2978967B2 (ja) | 新規ピペラジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する組成物 | |
KR100395143B1 (ko) | 9-아미노아크리딘 유도체 및 그 제조방법 | |
JP4204980B2 (ja) | 9−アミノアクリジン誘導体及びその製造方法 | |
RU2126001C1 (ru) | Производные пиперазина и фармацевтическая композиция на их основе | |
KR100197111B1 (ko) | 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법 | |
KR100204318B1 (ko) | 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법 | |
KR100204319B1 (ko) | 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법 | |
US6620936B2 (en) | 9-aminoacridine derivatives and process for the preparation thereof | |
KR0162710B1 (ko) | 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법 | |
KR20000059356A (ko) | 피페라진 유도체 및 그 제조방법 | |
KR100204320B1 (ko) | 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법 | |
AU2003204342B8 (en) | Piperazine derivatives and process for the preparation thereof | |
KR20000059570A (ko) | 피페라진 유도체 및 그 제조방법 | |
KR20000061873A (ko) | 피페라진 유도체 및 그 제조방법 | |
KR19980076946A (ko) | 신규 피페라진 n-옥사이드 유도체 및 그 제조방법 | |
KR20000060059A (ko) | 피페라진 유도체 및 그 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |