CZ59398A3 - Piperazinové deriváty a způsob jejich přípravy - Google Patents

Piperazinové deriváty a způsob jejich přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ59398A3
CZ59398A3 CZ98593A CZ59398A CZ59398A3 CZ 59398 A3 CZ59398 A3 CZ 59398A3 CZ 98593 A CZ98593 A CZ 98593A CZ 59398 A CZ59398 A CZ 59398A CZ 59398 A3 CZ59398 A3 CZ 59398A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
piperazine
aminocarbonyl
methoxy
Prior art date
Application number
CZ98593A
Other languages
English (en)
Inventor
Eui-Hwan Cho
Sun-Gan Chung
Sun-Hwan Lee
Ho-Seok Kwon
Jae-Eung Lee
Dong-Wook Kang
Jeong-Ho Joo
Young-Hee Lee
Original Assignee
Samjin Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1019970022984A external-priority patent/KR100204320B1/ko
Priority claimed from KR1019970022985A external-priority patent/KR100204319B1/ko
Priority claimed from KR1019970023192A external-priority patent/KR100204318B1/ko
Priority claimed from KR1019970023193A external-priority patent/KR100197111B1/ko
Application filed by Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Samjin Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of CZ59398A3 publication Critical patent/CZ59398A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Piperazinové deriváty a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových piperazinových derivátů obecného vzorce (I):
Rs (I) kde Rg a ít, nesubs ti tuováný nesubs ti tuovaný substituovaný subs ti tuovaný substi tuovaný nebo nebo nebo jsou nezávisle vodík,
Cg až C8 alkyl,
C3 až C6 cykloalkyl, nesubstituovaný C2 až C8 nenasycený alkyl, keton, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný Cj až C4 alkoxyl, substituovaný nebo nesubstituovaný arylhydroxyl, substituovaný nebo nesubstituovaný amin, Cx až C4 nižší ester, Cx až C4 nižší thioester, thiol, substituovaný nebo nesubstituovaný karboxyl, epoxid, substituovaný nebo nesubs ti tuovaný Cg až C4 thioalkoxyl nebo Rx a ít, jsou spojené do formy C3 až C4 nasyceného nebo nenasyceného řetězce, R3, R4, a R, jsou nezávisle vodík, halogen, hydroxyl, nitroskupina, Cg až C4 nižší ester, Cg až C4 nižší alkyl, Cg až C4 nižší thioalkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C3 až C6 cykloalkyl, Cg až C4 nižší alkoxyl, Cg až C4 nižší thioalkoxyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný nižší arylalkoxyl, substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkylamin nebo nižším alkylem substituovaný nebo nesubstituovaný karbamát, nebo mezi Rg, R4,
R, jsou dvě sousední skupiny vázány spolu tak, že tvoří 1,2-fenylen nebo 2,3-naftylen, X je kyslik, síra nebo substituovaný nebo nesubstituovaný imin, Y je vázáno v pozici
• ·
3- nebo 4- na aromatickém kruhu, přičemž Y je kyslík nebo -NRg(kde Rg je stejné jako R3) , Z je hydroxyl, až C4 nižší alkoxyl, až C4 nižší thioalkoxyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryloxy1, Cj až C4 nižší alkylamin, substituovaný nebo nesubstitovaný cykloamin obsahující 1 až 5 atomů dusíku, A je dusík nebo -CH=, jejich farmaceuticky přijatelných solí vzniklých přídavkem kyseliny a způsobu jejich přípravy.
V uvedených definicích, až C8 alkyl znamená přímý nebo rozvětvený alkyl jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t.-butyl, pentyl, išopentyl, hexyl, heptyl, oktyl, 2-methylpentyl a podobně.
C3 až C4 nižší alkyl znamená methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo t.-butyl.
Substituovaný nebo nesubstituovaný C3 až C6 cykloalkyl znamená substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, substituovaný cyklopropyl, substituovaný cyklobutyl, substituovaný cyklopentyl, substituovaný cyklohexyl a podobně.
C-l až C4 nižší ester znamená karboxylovou skupinu esterifikovanou nižším alkylem.
Cx až C4 nižší alkoxyl znamená methoxyl, ethoxyl, propoxyl, isopropoxyl, butyloxyl, isobutyloxyl, t.-butyloxyl a podobně.
C3 až C4 nižší thioalkoxyl znamená methylthiol, ethylthiol, propylthiol, isopropylthiol, butylthiol, isobutylthiol, t.-butylthiol a podobně.
až C4 nižší alkylamin znamená methylamin, ethylamin, propylamin, butylamin a podobně.
Aryloxyl znamená fenoxyl, substituovaný fenoxyl, naftyloxyl nebo substituovaný naftyloxyl a podobně.
Cykloamin obsahující 1 až 5 atomů dusíku znamená pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, triazolyl, tetrazolyl, piperazinyl a podobně.
Podstata vynálezu
Předkladatelé předkládaného vynálezu dlouhou dobu hledali sloučeniny, které mají intenzivní účinek proti rakovině. Výsledkem je, že jsme zjistili, že předkládané sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli vzniklé přídavkem kyseliny nemají pouze výrazné účinky proti rakovině, ale také velmi nízkou jedovatost.
Jedním předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí nových sloučenin obecného vzorce (I) a jejich solí vzniklých přídavkem kyseliny, které mají výrazné účinky proti rakovině, ale také velmi nízkou jedovatost.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (I) a jejich solí vzniklých přídavkem kyseliny.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze smíchat s farmaceuticky přijatelnými vehikuly způsoby, které jsou známy, čímž se získají farmaceutické prostředky, které lze použít pro prevenci nebo léčení různých druhů nádorů u lidí nebo zvířat.
Proto dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich soli vzniklé přídavkem kyseliny jako aktivnéí složky.
Kyseliny, které lze nachat reagovat se sloučeninami obecného vzorce (I) tak, aby vznikly soli, jsou farmaceuticky přijatelné anorganické nebo organické kyseliny, například, anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, organické kyseliny jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, • · · · • · • · arginin, tyrosin, methansulfonová kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, aminokyseliny jako je glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, serin, cystein, cystin, kyselina asparagová, kyselina glutamová, lysin, prolin, sulfonové kyseliny jako je kyselina, ethansulfonová kyselina, benzensulfonová kysleina, toluensulfonová kyselina a podobně.
Vehikuly, které lze použít v přípravě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny obecného vzorce (I) jako aktivní složku jsou sladidlo, pojivo, rozpouštěcí činidlo, pomocné činidlo pro rozpouštění, zvlhčovadlo, emulgátor, isotonické činidlo, adsorbent, degradační činidlo, antioxidant, antiseptické látky, mazadlo, plnivo, vonné látky a podobně, jako je laktosa, dextrosa, sacharosa, mannitol, sorbitol, celulosa, gylcin, oxid hřemičitý, talek, kyselina stearová, stearin, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, hlinitokřemičitan hořečnatý, škrob, želatina, tragakanthová pryskyřice, glycin, oxid křemičitý, kyselina alginová, alginát soný, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná, agar, voda, ethanol, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, chlorid sodný, chlorid draselný, pomerančová esence, jahodová esence, vanilkové aroma a podobně.
Denní dávka sloučenin obecného vzorce (I) se mění v závislosti na věku a pohlaví pacienta a stupni onemocnění. Denní dávka je 1,0 mg až 5000 mg a lze ji podávat jednou až několikrát.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předkládaného vynálezu se připravují podle následujícího schématu 1.
• ·
Schéma 1 vel )loučw«w\ p^· Ue II
kde Rl, R,, R3, R4, Rg, Rg, R,, A, X, Y a Z odpovídají definicím, které již byly uvedeny, a Lie je odstupující skupina jako je halogen, sulfonyl a podobně.
Postup zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II) se sloučeninou poskytující skupinu -C (=X) - v organickém rozpouštědle, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (III) a následně se sloučenina obecného vzorce (III) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (IV) , čímž se získá sloučenina obecného vzorce (I). Sloučenina poskytující skupinu -C(=X)- je s výhodou vybrána z 1,1-karbonyldiimidazolu, 1,1-karbonylthioimidazolu, fosgenu, thiofosgenu, karbonyldifenoxidu, fenylchloroformiátu a podobně. Reakce se provádí v běžných organických rozpouštědlech jako je, například, tetranydrofuran, dichlormethan, chloroform, acetonitril.
Reakce se také s výhodou provádí v přítomnosti spojujícího činidla jako je běžná anorganická nebo organická báze. Takové » · 4 · · anorganické nebo organické báze použité v reakci zahrnují hydrid sodný, hydrid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, triethylamin, pyridin, DBU a podobně a používají se v množství 1 až 1,5 ekvivalentu, s výhodou 1 až 1,1 ekvivalentu.
Reakce se provádí při teplotě 3 °C až teplota varu příslušného rozpouštědla, s výhodou 50 °C až 100 °C po dobu 5 hodin až 48 hodin, s výhodou po dobu 10 hodin až 24 hodin.
Sloučenina poskytující skupinu -C(=X)- se používá v množství 1 až 1,5 ekvivalentu, s výhodou 1 až 1,1 ekvivalentu vztaženo k výchozí sloučenině.
Sloučenina obecného vzorce (I), kde Y je -NRg- se připravuje podle následujícího schématu 2.
Schéma 2
kde Ri, Rj, Rs, R4, Rg, Re, R,, A, X, Y a Z odpovídají definicím, které již byly uvedeny.
Sloučeniny obecného vzorce (VI) se účinně připravují tak, že se do sloučeniny obecného vzorce (V) zavede skupina Rg ze sloučeniny, která tuto skupinu poskytuje.
Sloučenina poskytující Rg, která se s výhodou používá v uvedených reakcích je C/ až C„ nižší alkylhalogen, až C8 nižší alkylsulfonát, substituovaný nebo nesubstituovaný C3 až C8 cykloalkylhalogen, arylhalogen, substituovaný nebo nesubstituovaný C3 až C8 cykloalkylsulfonát, arylsulfonát a podobně.
Cx až C8 methylbromid, ethyljodid, butylchlorid, nižší alkylhalogen označuje methyljodid, ethylchlorid, propylchlorid, butylbromid, propylbromid, butyljodid, methylchlorid, ethylbromid, propylj odid, pen ty1ch1orid, pentylbromid, pentyljodid, ethylbromacetát a podobně.
az nižší alkylsulfonát označuje methylsulfonát, ethylsulfonát, propylsulfonát, butylsulfonát, pentylsulfonát a podobně.
Substituovaný nebo nesubstituovaný C3 až C8 cykloalkylhalogen cyklopropylchlorid, cyklopropylbromid, cyklopropyljodid, cyklobutylchlorid, cyklobutylbromid, cyklobutyljodid, cyklopentylchlorid, cyklopentylbromid, cyklopentyljodid, cyklohexylchlorid, cyklohexylbromid, cyklohexyljodid, cyklopropylmethylchlorid, cyklopropylmethylbromid, cyklopropylmethyljodid, cyklobutylmethylchlorid, cyklobutylmethylbromid, cyklobu tylmethyl j odid, cyklopentylmethylchlorid, cyklopentylmethylbromid, cyklopentylmethyljodid, cyklohexylmethylchlorid, cyklohexylmethylbromid, cyklohexylmethyljodid a podobně.
Arylhalogen označuje benzylchlorid, benzylbromid, benzyljodid, benzoylchlorid, benzoylbromid, toluylchlorid, toluylbromid, toluyljodid a podobně.
Substituovaný nebo nesubstituovaný C3 až C8 cykloalkylsulfonát označuje cyklopropylsulfonát, cyklobutylsulfonát, cyklopentylsulfonát, cyklohexylsulfonát, methylcyklopropylsulfonát, methylcyklobutylsulfonát, methylcyklopentylsulfonát, methylcyklohexylsulfonát a podobně.
• ·
Arylsulfonát označuje benzylsulfonát, benzoylsulfonát, toluylsulfonát a podobně.
Konkrétněji, sloučenina obecného vzorce (V) se nechá reagovat s alkylačnim nebo arylačnim činidlem v rozpouštědle při teplotách 25 °C až 80 °C po dobu 30 minut až 20 hodin, čimž se získá sloučenina obecného vzorce (VI).
Alkylační nebo arylační činidlo se používá v množství 1,0 až 1,5 ekvivalentu.
Pro reakci lze použít běžná organická rozpouštědla jako je, například, tetrahydrofuran, dichlormethan, acetonitril, dim e thy 1 f orm am i d.
Pokud v uvedených reakcích vzniká jakákoliv kyselina, pak se s výhodou, jako její lapač, přidává jakákoliv báze, aby se z reakční fáze dostal veškerý kyselý materiál. Báze jsou hydroxidy alkalických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin, oxidy alkalických kovů, oxidy kovů alkalických zemin, uhličitany alkalických kovů, uhličitany kovů alkalických zemin, hydrogenuhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany kovů alkalických zemin, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý, oxid hořečnatý, oxid vápenatý, uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan vápenatý, uhličitan hořečnatý, hydrogenuhličitan hořečnatý, hydrogenuhličitan sodnýhydrogenuhličitan vápenatý a podobně nebo organické aminy.
Sloučeniny obecného vzorce (II) jsou posány v dosavadním stavu techniky (J. Med. Chem. , 1992, 35, 3784, 3792) nebo je lze připravit nějakým podobným způsobem známý v dané problematice.
Vynález bude dále podrobněji popsán ve vztahu k následujícím příkladům, které ale nejsou zamýšleny jako omezení rámce předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny obecného vzorce (I) a obecného vzorce (VI) se v následujících příkladech připravují způsobem, který již byl popsán.
(vl) kde Rj, Rj, R3, R4, R5, R6, R,, A, X, Y a Z odpovídají definicím, které již byly uvedeny.
• 4 4 ·
Ϋΐ. Č. Ri r2 r3 Ri Rs Re Rz A X Y Z Y
I Me Me SMe H H H H N 0 NH OMe 3-N
2 Me Me X H H H H N 0 NH OMe 3-N
3 Me Me Me Me H Me Me N 0 NH OMe 3-N
4 Me Et SMe H H H H N 0 NH OMe 3-N
5 Me Et X H H H H N 0 NH OMe 3-N
6 Me Et Me Me H Me Me N 0 NH OMe 3-N
7 Me Et H SH H H H N 0 NH OMe 3-N
8 Me nPr H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
9 Me nPr H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
10 Me nPr H F H F H N 0 NH OMe 3-N
11 Me nPr OMe H H H H N 0 NH OMe 3-N
12 Et Me H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
13 Et Me H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
14 Et Me H OH H H H N 0 NH OMe 3-N
I • · · 4 · 44 4444
4 444
4 44 · 4444
4 4 4 4 4
Ri r2 Rs R4 Rs Re R? A X Y Z Y
15 nPr Me H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
16 nPr Mě H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
17 nPr Me H OH H H H N 0 NH OMe 3-N
18 -(CH2)3- H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
19 -(CH2)3- H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
20 -<CH2)4 H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
21 -(CH2)4- H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
22 Mě Me H Me H Me H N S NH OMe 3-N
23 Me Me H F H F H N S NH OMe 3-N
24 Me Me H OH H H H N S NH OMe 3-N
25 Me nPr H OMe H OMe H N S NH OMe 3-N
26 nPr Me H OMe H OMe H N S NH OMe 3-N
27 nPr Me H Me H Me H N S NH OMe 3-N
28 nPr Me H OH H H H N S NH OMe 3-N
29 -(CH2)3- H OMe H OMe H N S NH OMe 3-N
30 -(ch2)3- H Me H Me H N S NH OMe 3-N
31 -(CH2)4- H OMe H OMe H N S NH OMe 3-N
32 -(CH2)4- H Me H Me H N S NH OMe 3-N
33 Me Me H OMe H OMe H N 0 NH NHMe 3-N
34 Me Me H Me H Me H N 0 NH NHMe 3-N
35 Me Et H Me H Me H N 0 NH NHMe 3-N
36 -(CH2)3- H OMe H OMe H N 0 NH NHMe 3-N
37 -(CH2)3- Ή Me H Me H N 0 NH NHMe 3-N
38 Me Me H OMe H OMe H N 0 NH t/ \floc V-/ 3-N
39 Me Me H Me H Me H N 0 NH f/ w 3-N
• · · · · ·« · · · · ·· · · · · • ··· · · ··· • · · · · · · • · · · · ·· ··
Ί2.
-C. Ri r2 r3 R4 Rs Re R? A X Y Z Y
40 Me Et H OMe H OMe H N O NH «/ \<8oc 3-N
41 Me Et H Me H Me H N 0 NH t/~\<8oc V_/ 3-N
42 Me Me H OMe H OMe H N 0 NH (ΛΥη V_7 3-N
43 Me Me H Me H Me H N 0 NH i/ \h v_y 3-N
44 Me Et H OMe H OMe H N 0 NH i/ \h 3-N
45 Me Et H Me H Me H N 0 NH (/ \h 3-N
46 Me Ac H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
47 Me Ac H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
48 Me Ac H F H F H N 0 NH OMe 3-N
49 Me Ac H Cl H Cl H N 0 NH OMe 3-N
50 Me Ac Me Me H H H N 0 NH OMe 3-N
51 Me Ac OMe H H H H N O NH OMe 3-N
52 Me Ac H OH H H H N o NH OMe 3-N
53 Me Ac H OMe H OMe H N s NH OMe 3-N
54 Me Ac H Me H Me H N s NH OMe 3-N
55 Me Ac H OH H H H N s NH OMe 3-N
56 Me OH A H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
57 Me OH A H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
58 Me OH A Me Me H H H N 0 NH OMe 3-N
59 Me OH A H F H F H N 0 NH OMe 3-N
60 Me OH A H Cl H Cl H N 0 NH OMe 3-N
61 Me OH A OMe H H H H N 0 NH OMe 3-N
62 Me OH A H OH H H H N 0 NH OMe 3-N
63 Me OH A H OMe H OMe H N s NH OMe 3-N
64 Me OH A H Me H Me H N s NH OMe 3-N
• ···· 00 ··*0 ·· »· 00 0 000 0000 ···· « 0 00· 0 000 • 0*00 0*0*000 • *00 0 000
000 «00 00 *00 00 00
m 7? Κι Rz R3 Rí Rs Re Rv A X Y Z Y
65 Me \ OH X H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
66 Me \ OH X H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
67 Me OH H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
68 Me OH H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
69 Me $£<ό£η3' H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
70 Me SCtOfcHj H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
71 Me SH Λ H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
72 Me SH H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
73 Me VinyJ H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
.74 Me Vinyl H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
75 Me Vinyl H F H F H N o NH OMe 3-N
76 Me Λ H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
77 Me Λ H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
78 Me v OCMjřff t X H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
79 Me {· OCH/ltl zk H OMe H OMe H N 0 NH OMe 3-N
80 Me C<Ch/c*(i H Me H Me H N 0 NH OMe 3-N
• 444» «4 «444 44 4« · 4 4 4 4 4 4 · • 444 4 4 44« 4 4 44
4 4 4 4 4 4 444 4 4
444 4 444
444 444 44 444 4« 44
p5 Č. Ri and R2 R3 Ri Re Re R? Re A X z Y
81 -CH=CH-CH=CH- H OMe H OMe H H N O OMe 3-N
82 -CH=CH-CH=CH- H Me H Me H H N O OMe 3-N
83 -CH=CH-CH=CH- Me Me H H H H N O OMe 3-N
84 -CH=CH-CH=CH- H F H F H H N O OMe 3-N!
85 -CH=CH-CH=CH- H Cl H Cl H H N O OMe 3-n;
86 -CH=CH-CH=CH- F H H H H H N O OMe 3-N
87 -CH=CH-CH=CH- Cl H H H H H N O OMe 3-N
88 -CH=CH-CH=CH- H Cl H H H H N O OMe 3-N
89 -CH=CH-CH=CH- H OH H H H H N O OMe 3-N
90 -CH=CH~CH=CH- OMe H H H H H N b OMe 3-N
91 -CH=CH-CH=CH- SMe H H H H H N O OMe 3-N
92 -CH=CH-CH=CH- H Ύ H H H H N O OMe 3-N
93 -CH=CH~CH=GH~ H Λ o /λ \z H H H H N O OMe 3-N
94 -CH=CH-CH=CH- OMe H H Me H H N O OMe 3-N
95 -CH^CH-CH=CH- OMe H H Ph H H N O OMe 3-N
96 -CH=CH-CH=CH- Me H H OMe H H N O OMe 3-N
97 -CH=CH-CH=CH- -Benzo- H H H H N O OMe 3-N
98 -CH=CH-CH=CH- H OMe H OMe H Me N O OMe 3-N
99 -CH=CH-CH=CH- H OMe H OMe H Et N O OMe 3-N
100 -CH=CH-CH=CH- H OMe • H OMe H iPr N O OMe 3-N
101 -CH=CH-CH=CH- H OMe H OMe H N O OMe 3-N
102 -CH=CH-CH=CH- H OMe H OMe H Benzyl N O OMe 3-N
103 -CH=CH-CH=CH- H Me H Me H Me N O OMe 3-N
104 -CH=CH-CH=CH- H Me H Me H Et N O OMe 3-N
105 -CH=CH-CH=CH- H Me H Me H ÍPr N O OMe 3-N
> · · » · 4 ··· ·
PC c. Ri and R2 r3 R, Rs Re R? Rs A X z Y
106 -CH=CH-CH=CH- H Me H Me H Ben zyl N O OMe 3-N
107 -CH=CH-CH=CH- H V H H H Me N O OMe 3-N
108 -CH=CH-CH=CH- H v H H H Et N O OMe 3-N
109 -CH=CH-CH=CH- H OMe H OMe H H N s OMe 3-N
110 -CH=CH-CH=CH- H Me H Me H H N s OMe 3-N
111 -CH=CH-CH=CH- H F H F H H N s OMe 3-N
112 -CH=CH-CH=CH- H Cl H Cl H H N s OMe 3-N
113 -CH=CH-CH=CH- H OMe H H H H N s OMe 3-N
114 -CH=CH-CH=CH- H OMe H OMe H H N O Me 3-N
115 -CH=CH-CH=CH- H Me H Me H H N O Me 3-N
116 -CH=CH-CH=CH- Me Me H H H H N O Me 3-N
117 -CH=CH-CH=CH- H F H F H H N O Me 3-N
118 -CH=CH-CH=CH- H Cl H Cl H H N O Me 3-N
119 -CH=CH-CH=CH- OMe H H H H H N 0 Me 3-N
120 -CH=CH-CH=CH- F H H H H H N O Me 3-N
121 -CH=CH-CH=CH- Cl H H H H H N O Me 3-N
122 -CH=CH-CH=CH- SMe H H H H H N 0 Me 3-N
123 -CH=CH-CH=CH- OMe H H Me H H N O Me 3-N
124 -CH=CH-CH=CH- -Benzo- H H H H N O Me 3-N
125 -CH=CH-CH=CH- H OMe H OMe H H N s Me 3-N
126 -CH=CH-CH=CH- H Me H Me H H N s Me 3-N
127 -CH=CH-CH=CH- H F H F H H N s Me 3-N
128 -CH=CH-CH=CH- H OMe H OMe H H N O 2-Py 4-N
129 -CH=CH-CH=CH- H OMe H OMe H H N O 3-Pv 4-N
130 -CH=CH-CH=CH- H OMe H OMe H H N O 2-Thienvl 4-N
131 -CH=CH-CH=CH- H Me H Me H H N 0 3-Pv 1 4-N
• ·
G. Ri. r2 Ra R< Rs Re Rv Re A X Z Y
132 Me Me H OMe H OMe H Me N 0 OMe 3-N
133 Me Me H OMe H OMe H Et N 0 OMe 3-N
134 Me Me H OMe H OMe H i-Pr N 0 OMe 3-N
135 Me Me H Me H Me H Me N 0 OMe 3-N
136 Me Me OMe H H H H Me N 0 OMe 3-N
137 Me Me OMe H H H H Et N 0 OMe 3-N
138 Me Me OMe H H H H Bn N 0 OMe 3-N
139 Me Me OMe H H H H N 0 OMe 3-N
140 Me Me Me H H OMe H Me N 0 OMe 3-N
141 Me Me Me H H OMe H Et N 0 OMe 3-N
142 Me Me Me H H OMe H Bn N 0 OMe 3-N
143 Me Et H OMe H OMe H Me N 0 OMe 3-N
144 Me Et H Me H Me H Me N 0 OMe 3-N
145 Me Et H Me H Me H Et N 0 OMe 3-N
AI
fc. č. Ri r2 Ra Rí Rs Re R? Re A X Z Y
146 Me nPr H OMe H OMe H Me N 0 OMe 3-N
147 Et Me H OMe H OMe H Me N 0 OMe 3-N
148 nPr Me H OMe H OMe H Me N 0 OMe 3-N
149 Me Ac H OMe H OMe H Me N 0 OMe 3-N
150 Me Ac H OMe H OMe H Et N 0 OMe 3-N
151 Me Ac H Me H Me H Me N 0 OMe 3-N
152 Me OH X H OMe H OMe H Me N 0 OMe 3-N
153 Me OH X H OMe H OMe H Et N 0 OMe 3-N
154 Me OH X H Me H Me H Me N o· OMe 3-N
155 Me \ OH X H OMe H OMe H Me N 0 OMe 3-N
156 Me \ ÓH \X H Me H Me H Me N 0 OMe 3-N
157 Me och3 Λ H OMe H OMe H Me N 0 OMe 3-N
158 Me Vinyl H OMe H OMe H Me N 0 OMe 3-N
159 Me Vinyl H Me H Me H Me N 0 OMe 3-N
160 Me Vinyl H OMe H OMe H Et N 0 OMe 3-N
161 Me Λ H OMe H OMe H Me N 0 OMe 3-N
162 Me Λ H Me H Me H Me N 0 OMe 3-N
(-- 163 Me Ac 1 H OMe H OMe H 0 CH,t’0El N 0 OMe 3-N
164 Me Ac H Me H Me H 0 CH?Í?OE1 N 0 OMe 3-N
165 Me Ac H OMe H OMe H 0 CHyfOH N 0 OMe 3-N
166 Me OH Λ H OMe H OMe H 0 CHjťoEt N 0 OMe 3-N
167 Me OH X H OMe H OMe H 0 GHjfoH N 0 OMe 3-N
168 Me OH X H Me H Me H 0 €H?CoE 1 N 0 OMe 3-N
169 Me OH V, H Me H Me i H 0 ch/’oh 1 4 1 N L__ 0 L OMe 3-N
• ···· ·· ···· ·· ·· ··· · ♦ · ···· ···· · · ··· · · · · • ··· · ·· ···· · • · · · · · · · ··· ··· ·· ··· ·* ··
Pf. c. Ri R2 Rg R4 R5 Re Rv Rs A X z Y
170 Me Me H H H H H H CH 0 OMe 3-N
171 Me Me H OMe H OMe H H CH 0 OMe 3-N
172 Me Me H Me H Me H H CH 0 OMe 3-N
173 Me Me Me Me H H H H CH 0 OMe 3-N
174 Me Me Me Me H Me Me H CH 0 OMe 3-N
175 Me Me H F H F H H CH 0 OMe 3-N
176 Me Me Cl H H H H H CH 0 OMe 3-N
177 Me Me H Cl H H H H CH 0 OMe 3-N
178 Me Me OH H H H H H CH 0 OMe 3-N
179 Me Me H OH H H H H CH 0 OMe 3-N
180 Me Me H SH H H H H CH 0 OMe 3-N
181 Me Me OAc H H H H H CH 0 OMe 3-N
182 Me Me H OAc H H H H CH 0 OMe 3-N
183 Me Me OMe H H H H H CH 0 OMe 3-N
184 Me Me H Me H H OMe H CH 0 OMe 3-N
185 Me Me H OMe H H Me H CH 0 OMe 3-N
186 Me Me H OMe H H Ph H CH 0 OMe 3-N
187 Me Me Λ H H H H H CH 0 OMe 3-N
188 Me Me Benzo H H H H CH 0 OMe 3-N
189 Me Me Naphto H H H H CH 0 OMe 3-N
190 Me Me H OMe H OMe H Me CH 0 OMe 3-N
191 Me Me H Me H Me H Me CH 0 OMe 3-N
192 Me Me H F H F H Me CH 0 OMe 3-N
193 Me Me H OMe H OMe H Et CH 0 OMe 3-N
194 Me Me H Me H Me H Et CH 0 OMe 3-N
• 0
Pa c. Ηι r2 Ra Rš Rs Re R? Re A X z Y
195 Me Me H F H F H Et CH O OMe 3-N
196 Me Me H F H F H iPr CH O OMe 3-N
197 Me Me H OMe H OMe H H CH S OMe 3-N
198 Me Me H Me H Me H H CH S OMe 3-N
199 Me Me Me Me H H H H CH S OMe 3-N
200 Me Me H F H F H H CH S OMe 3-N
201 Me Me H Cl H Cl H H CH S OMe 3-N
202 Me Me F H H H H H CH S OMe 3-N
203 Me Me Cl H H H H H CH S OMe 3-N
204 Me Me OMe H H H H i H CH S OMe 3-N
205 Me Me SMe H H H H H CH S OMe 3-N
206 Me Me H OH H H H H CH S OMe 3-N
207 Me Me OPh H H H H H CH s OMe 3-N
208 Me Me Λ H H H H H CH s OMe 3-N
209 Me Me H OMe H H Me H CH s OMe 3-N
210 Me Me Benzo H H H H CH s OMe 3-N
211 Me Acetyl H OMe H OMe H H CH 0 OMe 3-N
212 Me Acetyl H Me H Me H H CH 0 OMe 3-N
213 Me Acetyl H Cl Ή Cl H H CH 0 OMe 3-N
214 Me OH xk H OMe H OMe H H CH 0 OMe 3-N
215 Me OH /k H Me H Me H H CH o OMe 3-N
216 Me Vinyl H OMe H OMe H H CH 0 OMe 3-N
217 Me Vinyl H Me H Me H H CH 0 OMe 3-N
218 Me Acetyl H OMe H OMe H H CH s OMe 3-N
219 Me Acetyl H Me H Me H H CH s OMe 3-N
220 Me Acetyl H Cl H Cl H H CH s OMe 3-N
221 Me OH .. H OMe H OMe H H ..... CH s OMe 3-N
• · » · '· χο
.C- . Rj r2 Rs Ri Rs Re R? Rs A X z Y
222 Me OH /k H Me H Me H H CH S OMe 3-N
223 Me ON X H Cl H Cl H H CH S OMe 3-N
224 Me Me H OMe H OMe H 0 CH2ťoEt CH 0 OMe 3-N
225 Me Me H Me H Me H 0 CHjťoEt CH o OMe 3-N
226 Me Me H OMe H OMe H 0 CH2ť0H CH 0 OMe 3-N
227 Me Me H Me H Me H 0 CHjťoH CH 0 OMe 3-N
228 Me Me H OMe H OMe H H CHi 0 1 OH 3-N
229 Me Me H Me H Me H H CH o i OH 3-N
230 Me Me H F H F H H CH o OH 3-N
231 Me Me H Cl H Gl H H CH i o OH 3-N
• · · · · · · · · · ·· ·· • · · · · · · · ··· · · · · · · ···
Příklad 1
1-[(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(2-methylthiofenyl)piperazin
a) Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát
3-amino-5,6-dimethyl-2-methoxypyridin (1,52 g, 0,01 molu) a fenylchloroformiát (1,56 g, 0,01 molu) byly rozpuštěny v dichlormethanu a míchány za laboratorní teploty po dobu 2 hodin. Reakční směs pak byla odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (ethylacetát : hexan — 1 : 6) , čimš byl získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 92 % molárních.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2,18 (3H,s), 2,36 (3H,s), 4,00 (3H,s), 7,31 (5H,m), 8,07 (lH,s).
b) 1- [(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(2-methylthiofenyl)piperazin
Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát (136 mg, 0,5 mmolu) a 1-(2-methylthiofenyl)piperazin (104 mg, 0,5 mmolu) byly rozpuštěny v bezvodém tetrahydrofuranu a pak byl přidán DBU (76 mg, 0,5 mmolu). Směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 2 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran. Odparek byl čištěn kolonovou chromátografií (ethylacetát : hexan =1 : 2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 59 % molárních.
Teplota tání: 167 °C až 169 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,21 (3H,s), 2,43 (6H,s), 3,06 (4H,t), 3,68 (4H,t), 4,09 (3H,s), 6,89 (lH,s), 7,06 (lH,m) , 7,14 (3H,s),
8,26 (lH,s).
• ··*· ·· · · · · · · ·· ··· · · · ···· • · ·· · · ··· · · ·· • · · · · ······· • · · · · · · · ······ ·· ··· ·· ··
Příklad 2
1-[(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(2-isopropenylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a
1-(2-isopropenylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 62 % molárních.
Teplota tání: 139 °C až 140 °C.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2,20 (3H,s), 2,21 (6H,s), 3,10 (4H,t), 3,64 (4H,t), 3,84 (3H,s), 5,07 (lH,s), 5,13 (lH,s), 6,64 (lH,s),
7,04 (3H,dd), 7,18 (lH,d), 7,91 (lH,s).
Příklad 3
1-[(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(2,3,5,6-tetramethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a
1-(2,3,5,6-tetramethylylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 71 % molárních.
Teplota tání: 190 °C až 192 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,21 (15H,s), 2,42 (3H,s), 3,17 (4H,t), 3,61 (4H,t), 4,08 (3H,S), 6,84 (lH,s), 6,89 (lH,s), 8,26 (lH,s).
Příklad 4
1-[(5-ethyl-6-methyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(2-methylthiofenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-ethyl-6-methyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a 1-(2-methylthiofenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 56 % molárních.
• · • · ·· 4 · • 4
9 · 4 4 · · 4
444 44444 · 444
4444 4444444
9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 999 99 99
Teplota tání: 160 °C až 161 °C.
^-NMRÍCDCl,,) δ: 1,19 (3H,t), 2,43 (3H,s), 2,50 (3H,s), 2,58 (2H,q), 3,07 (4H,t), 3,69 <4H,t), 4,15 (3H,s), 6,93 (lH,s),
7,06 (lH,m), 7,14 (3H,m), 8,35 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C21H28N4O2 400,1932, nalezeno 400,1925.
Příklad 5
1-[(5-ethyl-6-methyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(2-isopropenylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-ethyl-6-methyl-2-méthoxypyridin-3-yl)karbamát a 1-(2-isopropenylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 51 % molárních.
Teplota tání: 185 °C až 187 °C.
^-NMRÍCDCla) δ: 1,18 (3H,t), 2,21 (3H,s), 2,42 (3H,s), 2,56 (2H,q), 3,08 (4H,t), 4,03 (3H,s), 5,08 (lH,s), 5,13 (lH,s),
6,90 (lH,s), 7,02 (3H,m), 7,18 (lH,d), 8,25 (lH,s).
Příklad 6
1-[(5-ethyl-6-methyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(2,3,5,6-tetramethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-ethyl-6-methyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a 1-(2,3,5,6-tetramethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 69 % molárních.
Teplota tání: 176 °C až 177 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,19 (3H,t), 2,21 (12H,s), 2,44 (3H,s), 2,57 (2H,q), 3,17 (4H,t), 3,62 (4H,t), 4,06 (3H,s), 6,84 (lH,s),
6,92 (lH,s), 8,30 (lH,s).
9 9 9
• · · · · · • · · • · ··· • · ··
9 99 9 9 9 • 9 9 9
Příklad 7
1-[(5-ethyl-6-methyl-2-methoxypyridin-3-yl) aminokarbonyl]-4(3-thiofenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-ethyl-6-methyl-2-methoxypyridin-3-yl)karbamát a 1-(3-thiofenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 63 % molárních.
Teplota tání: 108 °C až 110 °C.
Tl-NMRÍCDCl,) δ: 1,17 (3H,t), 2,37 (3H,s), 2,49 (2H,q), 3,28 (4H,t), 3,60 (4H,t), 3,98 (3H,s), 6,87 (4H,m), 6,98 (lH,s),
8,18 (lH,s).
Příklad 8
1-[(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4- (3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 67 % molárních.
Teplota tání: 82 °C až 84 °C.
Hmotnost(El) m/z: vypočteno pro 428,2423, nalezeno
428,2447.
Příklad 9
1-[(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným «· e··· • · • · · · « «·«· •« · · • · · · · • · 4 4 ·
4 4 4 • 44 444 44 444
44
4 4 4 • 4 4 4 • 4 4 4 4
4 4
44 způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 64 % molárních.
Teplota tání: 145 °C až 146 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 0,95 (3H,t), 1,59 (2H,m), 2,29 (3H,s), 2,41 (3H,s), 2,49 (2H,q), 3,24 (4H,t), 3,67 (4H,t), 3,98 (3H,s),
6,59 (3H,m), 6,89 (lH,s), 8,17 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C23H32N4O4 428,2423, nalezeno 428,2385.
Příklad 10
1-((2~methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-difluorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-difluorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 57 % molárních.
Teplota tání: 121 °C až 123 °C.
^-NMRÍCDCla) 5: 0,95 (3H,t), 1,59 (2H,m) , 2,38 (3H,s), 2,50 (2H,q), 3,29 (3H,t), 3,66 (3H,t), 4,00 (3H,s), 6,28 (lH,m),
6,36 (2H,d), 6,87 (lH,s), 8,17 (lH,s).
Příklad 11
1-[(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(2-methoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(2-methoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 71 % molárních.
Teplota tání: 109 °C až 110 °C.
• 00»· ·· ·
0 0 0 >00
0« *000 • 9 • ··· • 0 00 • · · ·
0 00
0 >00 0 « • <00 • 0 00
2,49
6,91 (4H,m), 6,95 (lH,s), 8,19 (lH,s).
Příklad 12
1-[(6-ethyl-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(6-ethyl-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 65 % molárních.
Teplota tání: 115 °C až 116 °C.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1,21 (3H,t), 2,21 (3H,s), 2,65 (2H,q) , 3,27 (4H,t), 3,64 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,98 (3H,s), 6,09 (3H,m),
6,86 (lH,s), 8,12 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C22H30N4O4 414,2267, nalezeno 414,2240.
Příklad 13
1-[(6-ethyl-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(6-ethyl-2-methoxy-5-methylpyrídin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazín byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 61 % molárních.
Teplota tání: 135 °C až 136 °C.
6,87 (lH,s), 8,12 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C22H30N4O2 382,2368, nalezeno
382,2376.
• · • · ··· · ···· · · · · ··· · ·· ···· · • · · · · · · ··· ·· · · · · · · ·
Příklad 14
1-[(6-ethyl-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3-hydroxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(6-ethyl-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3-hydroxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 56 % molárních.
Teplota tání: 168 °C až 170 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,21 (3H,t), 2,20 (2H,s), 2,63 (2H,t), 3,28 (4H,t), 3,68 (4H,t), 3,98 (3H,s), 6,41 (lH,d) , 6,55 (lH,d) ,
6,84 (lH,m), 6,87 (lH,s), 7,13 (lH,t), 8,10 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C20H26N4O3 370,2004, nalezeno 370,1992.
Příklad 15
1-[(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-diméthoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 57 % molárních.
Teplota tání: 121 °C až 122 °C.
^-NMRťCDCl^ δ: 0,96 (3H,t), 1,67 (2H,m) , 2,21 (3H,s), 2,58 (2H,t), 3,26 (4H,t), 3,68 (4H/t), 3,79 (6H,s), 3,97 (3H,s),
6,14 (3H,m), 6,89 (lH,s), 8,11 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C23H32N4O4 428,2423, nalezeno 428,2423.
Příklad 16
1-[(2-methoxy~5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin • · * · · · · • · ·
Fenyl-N-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 54 % molárních.
Teplota tání: 138 °C až 139 °C.
^-NMRfCDClJ δ: 0,96 (3H,t), 1,72 (2H,m), 2,21 (6H,s), 2,30 (3H,s), 2,59 (2H,t), 3,28 (4H,t), 3,76 (4H,t), 3,76 (4H,t),
3,97 (3H,s), 6,70 (3H,m), 6,87 (lH,s), 8,11 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C23H32N4O2 396,2525, nalezeno 396,2432.
Příklad 17
1- [ (2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl] 4-(3-hydroxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3-hydroxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 52 % molárních.
Teplota tání: 153 °C až 155 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 0,95 (3H,t), 1,69 (2H,m) , 2,19 (3H,s), 2,59 (2H,t), 3,22 (4H,t), 3,68 (4H,t), 3,97 (3H,s), 6,42 (ÍH,d) ,
6,52 (lH,d), 6,87 (ÍH,s), 7,12 (lH,t), 8,09 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C21H28N4O3 384,2161, nalezeno 384,2153.
Příklad 18
1-[N-(2-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3yl)karbamát a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány • · · · · · ···· ·· • · · · * ··· · · ··· · • · stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 59 % molárních.
Teplota tání: 143 °C až 144 GC.
XH-NMR(CDC13) δ: 2,10 (2H,m) , 2,87 (4H,m) , 3,12 (4H,t), 3,70 (4H,t), 3,78 (6H,s), 4,00 (3H,s), 6,08 (3H,m), 6,90 (lH,s),
8,24 (lH,s).
Příklad 19
1-[N-(2-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentaIb]pyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy~6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3yl)karbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 55 % molárních.
Teplota tání: 183 °C až 185 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,08 (2H,m) , 2,28 (6H,s), 2,87 (4H,m) , 3,22 (4H,t), 3,67 (4H,t), 4,00 (3H,s), 6,57 (3H,m), 6,89 (lH,s),
8,24 (lH,s).
Příklad 20
1-[(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)aminokarbonyl] -4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 54 % molárních.
Teplota tání: 161 °C až 163 °C.
XH-NMR(CDC13) δ: 1,75 (2H,m) , 1,84 (2H,m) , 2,67 (2H,t), 2,73 (2H,t), 3,27 (4H,t), 3,71 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,97 (3H,s),
6,10 (3H,m), 6,90 (lH,s), 8,07 (lH,s).
• · • · · ···· ·····<
· · · · · · « ······ 9 9 9 · · 99
Příklad 21
1-[(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 51 % molárních.
Teplota tání: 143 °C až 144 °C.
^-NMRtCDClg) δ: 1,75 (2H,m), 1,84 (2H,m), 2,30 (6H,s) , 2,68 (2H,t), 2,72 (2H,t), 3,26 (4H,t), 3,67 (4H,t), 3,97 (3H,s),
6,61 (3H,m), 6,91 (lH,s), 8,07 (lH,s).
Příklad 22
1-[(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)thiokarbamát (200 mg, 0,7 mmolu) a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin (154 mg, 0,7 mmolu) byly rozpuštěny v bezvodém tetrahydrofuranu a pak byl přidán DBU (106 mg) . Směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 2 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii (ethylacetát : hexan = 1 : 2) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 50 % molárních.
Teplota tání: 192 °C až 193 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,21 (3H,s), 2,29 (6H,s), 2,36 (3H,s), 3,33 (4H,t), 3,96 (3H,s), 4,09 (4H,t), 6,57 (3H,m), 7,33 (lH,s),
8,11 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro 384,1983, nalezeno
384,1992.
• · · ·
4 o- 4444 44444 44
JI 4 4 4 4 4 4 4 444 l
4 4 4 4 4 1
444444 44 444 44
Příklad 23
1-[(5,6-dimethyl-2~methoxypyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]4-(3,5-difluorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3~yl)thiokarbamát a 1-(3,5-difluorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 22, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 47 % molárních.
Teplota tání: 60 °C až 62 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,21 (3H,s), 2,36 (3H,s), 3,39 (4H,t), 3,96 (3H,s), 4,10 (3H,t), 6,29 (lH,m), 7,33 (lH,s), 8,14 (lH,s).
Příklad 24
1-[(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]4-(3-hydroxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)thiokarbamát a 1-(3-hydroxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 22, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 43 % molárních.
Teplota tání: 185 °C až 186 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,14 (3H,s), 2,36 (3H,s), 3,25 (4H,t) , 3,89 (3H,s), 4,09 (4H,t), 6,30 (lH,d), 6,36 (2H,m), 7,03 (ÍH,t),
7,48 (lH,s), 8,56 (lH,s).
Příklad 25
1-[(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)aminothiokarbonyl] -4- (3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)thiokarbamát a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 22, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 55 % molárních.
• · • · ·· · • · · · · · · oo · ··· · · ··· · oz · · · · · · · • · · · * 9 9 9
999 999 99 999 99 99
Teplota tání: 143 °C až 144 °C.
^-NMRÍCDClg) δ: 0,93 (3H,t), 1,66 (2H,m), 2,17 (3H,s), 2,65 (2H,t), 3,38 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,98 (3H,s), 4,15 (4H,t),
6,11 (3H,m), 7,43 (lH,s), 8,25 (lH,s).
Příklad 26
1-[(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)thiokarbamát a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 22, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 52 % molárních.
Teplota tání: 183 °C až 184 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 0,98 (3H,t), 1,72 (2H,m), 2,17 (3H,s), 2,62 (2H,t), 3,39 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,96 (3H,s), 4,19 (4H,t),
6,15 (3H,m) , 7,42 (lH,s), 8,08 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro 444,2195, nalezeno
444,2171.
Příklad 27
1-[(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)thiokarbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 22, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 49 % molárních.
Teplota táni: 195 °C až 197 °C.
^-NMRÍCDClg) δ: 0,98 (3H,t), 1,73 (2H,m) , 2,18 (3H,s), 2,34 (3H,s), 2,62 (2H,t), 3,47 (4H,t), 3,96 (3H,s), 4,01 (4H,t),
6,59 (3H,m), 7,02 (lH,s), 7,99 (lH,s).
• ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · · • ··· · ···· · ··· • ··· · · · · · · · · • · · · · · · · ······ ·· ··· ·· ··
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C23H32N4O1S1 412,2296, nalezeno 412,2266.
Příklad 28
1-[(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)aminothiokarbonyl] -4-(3-hydroxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)thiokarbamát a 1-(3-hydroxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 22, čímž byla získána sloučenina uvedená v ti tulu.
Výtěžek: 48 % molárních.
Teplota tání: 160 °C až 162 °C.
^-NMRÍCDCIJ 5: 0,98 (3H,t), 1,72 (2H,m), 2,22 (3H,s), 2,61 (3H,t), 3,31 (4H,t), 3,95 (3H,s), 4,10 (4H,t), 6,45 (3H,m) ,
7,12 (lH,t), 7,41 (lH,s), 8,08 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C21H28N4O2S1 400,1932, nalezeno 400,1969.
Příklad 29
1-(N-(2-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3-yl)aminothiokarbonyl] -4 - (3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-me thoxy-6,7-dihydro-5H-cyk1openta[b]pyridin-3yl)thiokarbamát a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 22, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 55 % molárních.
Teplota tání: 169 °C až 170 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,10 (2H,m) , 2,89 (4H,m) , 3,30 (4H,t), 3,77 (6H,s), 3,98 (3H,s), 4,20 (4H,t), 6,05 (3H,m), 7,37 (lH,s),
8,25 (1H,S).
···· ·· 0000 00 00 • · · · · · · t • · · · 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 • 00 00 000 00 00
Příklad 30
1-[N-(2-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3yl)thiokarbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 22, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 53 % molárních.
Teplota tání: 159 °C až 161 °C.
1H-NMR(CDC13) 6: 2,09 (2H,m), 2,28 (6H,s), 2,87 (4H,m) , 3,67 (4H,t), 4,00 (3H,s), 4,21 (4H,t), 6,57 (3H,m), 6,93 (lH,s),
8,24 (lH,s).
Příklad 31
1-[(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yí)aminothiokarbonyl ]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydročhinolin-3-yl)thiokarbamát a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 22, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 56 % molárních.
Teplota tání: 160 °C až 161 °C.
1H-NMR(CDC13) 5: 1,77 (2H,m) , 1,83 (2H,m) , 2,70 (2H,t), 2,76 (2H,t), 3,38 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,96 (3H,s), 4,16 (4H,t),
6,12 (3H,m), 7,45 (lH,s), 8,03 (lH,s).
Příklad 32
1-[(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)aminothiokarbonyl] -4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl)thiokarbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 22, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
444 4 4
4 4
4* 4444 • 4 · · • 4 · · « 4 4 4
4 4 4 4
4 4
44
Výtěžek: 54 % molárních.
Teplota tání: 200 °C až 201 °C.
1H-NMR(CDC13) 5: 1,77 (2H,m), 1,84 (2H,m), 2,34 (6H,s), 2,71 (3H,t), 3,47 (4H,t), 3,97 (3H,s), 4,42 (4H,t), 6,35 (3H,m),
6,91 (lH,s), 7,91 (lH,s).
Příklad 33
1-[(5,6-dimethyl-2-methylaminopyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5,6~dimethyl-2-methylaminopyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 53 % molárních.
Teplota tání: 150 °C až 151 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,29 (3H,s), 2,48 (3H,s), 3,29 <4H,t), 3,45 (3H,s), 3,77 (6H,s), 3,79 (4H,t), 6,10 (3H,m), 7,40 (lH,s).
Příklad 34
1-[(5,6-dimethyl-2-methylaminopyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methylaminopyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 52 % molárních.
Teplota tání: 160 °C až 162 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,30 (9H,s), 2,48 (3H,s), 3,31 (4H,t), 3,46 (3H,s), 3,78 (4H,t), 6,60 (3H,m), 7,41 (lH,s).
Příklad 35
1-[(5-ethyl-6-methyl-2-methylaminopyridin-3-yl)aminokarbonyl ]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin ···· ··· ·· ··
9 9 ··· · · • · ·
99
Fenyl-N-(5-ethyl-6-methyl-2-methylaminopyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 56 % molárních.
Teplota tání: 143 °C až 145 C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,22 (3H,t), 2,28 (6H,s), 2,52 (3H,S), 2,27 (2H,q), 3,29 (4H,t), 3,45 (3H,s), 3,78 (4H,t), 6,59 (3H,m),
7,41 (lH,s).
Příklad 36
1-[(2-methylamino-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylamino-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[blpyridin3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 49 % molárních.
Teplota tání: 148 °C až 150 °C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,09 (2H,m) , 2,95 (4H,m) , 3,30 (4H,t), 3,47 (3H,s), 3,77 (4H,t), 3,80 (6H,s), 6,10 (3H,m), 7,49 (lH,s).
Příklad 37
1-[(2-methylamino-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylamino-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 48 % molárních.
Teplota tání: 185 °C až 187 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,14 (2H,m) , 2,29 (6H,s), 2,95 (4H,m), 3,32 (4H,t), 3,47 (3H,s), 3,79 (4H,t), 6,59 (3H,m), 7,48 (lH,s).
···· ·· ···· ·· ·· • »44 »444 ··· · ···· · · · · ··· · ·· · · · · · • · · · · · · • · · ·· · ·· ·· · ·
Příklad 38 —{[5,6-dimethyl-2-(4’-t.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin3-yl]aminokarbonyl)-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-[5,6-dimethyl-2-(4'-t.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]karbamát a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 58 % molárních.
Teplota tání: 74 °C až 75 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,46 (9H,s), 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s), 2,90 (4H,t), 3,20 (4H,t), 3,55 (4H,t), 3,65 (4H,t), 3,98 (3H,s),
6,02 (3H,m), 8,20 (lH,s).
Příklad 39 —{[5,6-dimethyl-2-(4’-t.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin3-yl]aminokarbonyl)-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-[5,6-dimethyl-2-(4’-t.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]karbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 56 % molárních.
Teplota tání: 155 °C až 156 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,48 (9H,s), 2,22 (3H,s), 2,29 (6H,s), 2,35 (3H,s), 2,95 (4H,t), 3,25 (4H,t), 3,57 (4H,t), 3,67 (4H,t),
6,59 (3H,m), 8,21 (lH,s).
Příklad 40
1-{[5-ethyl-6-methyl-2-(4’-t.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminokarbonyl)-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-[5-ethyl-6-methyl-2-(4’-t.-butoxykarbonylpiperazinyl )pyridin-3-yl]karbamát a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 52 % molárních.
Teplota tání: 119 °C až 120 °C.
^-NMRCCDCla) δ: 1,25 (3H,t), 1,48 (9H,s), 2,38 (3H,s), 2,51 (2H,q), 2,96 (4H,t), 3,27 (4H,t), 3,58 (8H,m), 3,78 (6H,s),
6,08 (3H,m), 8,24 (lH,s).
Příklad 41
1-{[5-ethyl-6-methyl-2-(4’-t.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminokarbonyl)-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-ethyl-6-methyl-2-(4'-t.-butoxykarbonylpiperazinyl) -pyridin-3-yl ] karbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 50 % molárních.
Teplota tání: 126 °C až 128 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,20 (3H,t), 1,49 (9H,s), 2,29 (6H,s), 2,39 (3H,s), 2,52 (2H,q), 2,98 (4H,t), 3,23 (4H,t), 3,59 (8H,m),
6,59 (3H,m), 7,58 (lH,s), 8,26 (lH,s).
Příklad 42
1-[(5,6-dimethyl-2-piperazinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-{[5,6-dimethyl-2-(4’-t.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin3-yl]aminokarbonyl)-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (0,218 g, 0,4 mmolu) byl rozpuštěn ve směsi dichlormethan : nitromethan (2:1, 10 ml) a pak byl pomalu přidán anisol (0,26 g,
2,4 mmolu) a chlorid hlinitý (0,3 g, 2,4 mmolu). Směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 20 minut. Pak byla k reakční směsi přidána destilovaná voda (50 ml) a směs byla zalkalizována nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahována dichlormethanem a pak odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Odparek byl čištěn kolonovou • ·
QQ φ · · · · · · ··· · ·
OÍ7 φ ··· · · · · ······ · · · · · · · · · chromá tografií (methanol : dichlormethan = 8 : 1) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 89 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) 6: 2,21 (3H,s), 2,35 (3H,s), 3,02 (4H,t), 3,34 (4H,t), 3,59 (4H,t), 3,78 (6H,s), 6,08 (3H,m), 8,18 (lH,s).
Příklad 43
1- [ (5,6-dimethyl-2-piperazinylpyridin-3-yl) aminokarbonyl ] 4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-{[5,6-dimethyl-2-(4'-t.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin3-yl]aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 42, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 85 % molárních.
Teplota tání: 103 °C až 105 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,16 (3H,s), 2,24 (6H,s), 2,40 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,44 (4H,t), 3,50 (4H,t), 3,81 (4H,t), 6,95 (3H,m) ,
7,72 (lH,s).
Příklad 44
1-[(5-ethyl-6-methyl-2-piperazinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl] -4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin —{[5-ethyl-6-methyl-2-(4’-t.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 42, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 88 % molárních.
Teplota tání: 68 °C až 70 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,20 (3H,t), 2,40 (3H,s), 2,52 (2H,q) , 2,75 (4H,t), 3,32 (4H,t), 3,70 (8H,m), 3,78 (6H,s), 6,09 (3H,m),
7,68 (lH,s), 8,23 (lH,s).
9·
Příklad 45
1-[(5-ethyl-6-methyl-2-piperazinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin —{[5-ethyl-6-methyl-2-(4'-t.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 42, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 85 % molárních.
Teplota tání: 100 °C až 102 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,20 (3H,t), 2,28 (6H,s), 2,39 (3H,s), 2,65 (2H,q), 2,76 (4H,t), 3,00 (4H,t), 3,23 (4H,t), 3,70 (4H,t),
6,58 (3H,m), 7,66 (lH,s), 8,24 (lH,s).
Příklad 46
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4- (3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát (200 mg, 0,67 mmolu) a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (150 mg, 0,67 mmolu) byly rozpuštěny v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) a pak byl přidán DBU (100 mg, 0,67 mmolu). Směs byla míchána za laboratorní teploty podobu 2 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (ethylacetát : hexan =1 : 2), čímž byl získána sloučenina uvedená v ti tulu.
Výtěžek: 83 % molárních.
Teplota tání: 149 °C až 151 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,57 (3H,s), 2,65 (3H,s), 3,28 (4H,t,J=4,65Hz) , 3,70 (4H,t,J=4,65Hz) , 3,79 (6H,s), 4,06 (3H,s), 6,09 (1H,S), 6,14 (2H,d), 6,94 (lH,m), 8,87 (lH,s).
• · • · /1 Ί · ···· ······ ** -L · ·*·· ·· ··· ··· ·· ··· ·· ··
Příklad 47
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin způsobem jako v příkladu 46, uvedená v titulu.
Výtěžek: 82 % molárních.
Teplota tání: 66 °C až 69 °C.
^-NMRÍCDClg) δ: 2,31 (6H,s), (4H,t), 3,30 (4H,t), 4,10 (3H,
8,89 (lH,s).
methylpyridin-3-yl)karbamát a byly zreagovány stejným čímž byla získána sloučenina
2,57 (3H,s), 2,65 <3H,s), 3,08
s) , 6,71 (2H,d) , 6,94 (lH,s),
Příklad 48
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-difluorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-difluorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 46, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 77 % molárních.
Teplota tání: 180 °C až 181 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,57 (3H,s), 2,65 (3H,s), 3,33 (4H,t,J=5,0Hz), 3,74 (4H,t,J=5,0Hz), 4,07 (3H,s), 6,37 (lH,s),
6,46 (2H,d), 6,93 (lH,s), 8,85 (lH,s).
Příklad 49
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dichlorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dichlorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 46, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
• · • · · · • ·
Výtěžek: 81 % molárních.
Teplota tání: olejovitá hmota.
XH-NMR (CDC13) 8: 2,57 (3H,s), 2,65 (3H,s), 3,34 (4H,t), 3,78 (4H,t), 4,04 (3H,s), 6,93 (3H,m) , 8,80 (lH,s).
Příklad 50
1-[(5-aeetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(2,3-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(2,3-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 46, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 81 % molárních.
Teplota tání: 173 °C až 174 °C.
^-NMRÍCDCIJ δ: 2,29 (6H,s), 2,58 (3H,s), 2,65 (3H,s), 2,98 (4H,t), 3,70 (4H,t), 4,06 (3H,s), 6,91 (lH,d) , 6,97 (lH,s),
7,10 (lH,t), 8,89 (lH,s).
Příklad 51
1-[(5-aeetyl-2-niethoxy~6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(2-methoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1 —(2-methoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 46, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 79 % molárních.
Teplota tání: 153 °C až 154 °C.
H-NMR (CDC13) δ: 2,58 (3H,s), 2,65 (3H,s), 3,15 (4H,t), 3,73 (4H,t), 3,90 (3H,s), 4,06 (3H,s), 6,91 (lH,d) , 6,96 (lH,d),
6,97 (lH,s), 7,10 (ÍH,t), 8,89 (ÍH,s).
• · •· ···· • · • ·44· • · · 4 • · · · ·
Příklad 52
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3-hydroxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)karbamát a 1-(3-hydroxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 46, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 76 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,60 (3H,s), 2,72 (3H,s), 3,34 (4H,t), 3,79 (4H,t), 3,98 (3H,s), 6,45 (3H,m), 6,98 (lH,m), 8,97 (lH,s).
Příklad 53
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)thiokarbamát a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 22, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 77 % molárních.
Teplota tání: 167 °C až 169 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,58 (3H,s), 2,68 (3H,s), 3,47 (4H,t), 3,81 (6H,s), 4,05 (3H,s), 4,36 (4H,t), 6,42 (3H,m) , 7,49 (lH,s),
9,05 (lH,s).
Příklad 54
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)thiokarbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 22, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 75 % molárních.
• · ·♦·· • · · • 9 9
9 9 9·
9 9 9 9
9 9
9 9 99
Teplota tání: 176 °C až 177 °C.
^-NMRÍCDCla) δ: 2,34 (6H,s), 2,58 (3H,s), 2,68 (3H,s), 3,48 (4H,t), 4,06 (3H,s), 4,43 (4H,t), 7,05 (3H,m), 7,52 (lH,s),
9,04 (lH,s).
Příklad 55
I-t(5-acetyl“2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3-hydroxyfenyl)piperazin
Fenyl-N- (5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl) thiokarbamát a 1-(3-hydroxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 22, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 71 % molárních.
Teplota tání: 114 °C až 115 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,56 (3H,s), 2,75 (3H,s), 3,68 (4H,t), 4,05 (3H,s), 4,45 (4H,t), 7,30 (4H,m), 9,03 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C23H30N4O4S1 458,1987, nalezeno 458,2527.
Příklad 56 —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl)-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-I(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (100 mg, 0,23 mmolu) byl rozpuštěn v bezvodém ethanolu (15 ml) a pak byl přidán NaBH4 (8,66 mg). Reakce byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil ethanol a odparek byl čištěn kolonovou chromatografii (ethylacetát : hexan =2 : 1), čímž byl získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 97 % molárních.
Teplota tání: 124 °C až 126 °C.
• 444 rH-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (3H,d) , 2,42 (3H,s), 3,27 (4H,t) , 3,69 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,99 (3H,s), 5,03 (lH,q), 6,09 (lH,s),
6,15 (2H,d), 6,90 (lH,s), 8,46 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C22H30N4O5 430,2216, nalezeno 430,2265.
Příklad 57 —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl }-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 56, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 95 % molárních.
Teplota tání: 153 °C až 154 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,48 (3H,d) , 2,30 (6H,s), 2,42 (3H,s), 3,26 (4H,t), 3,68 (4H,t), 3,99 (3H,s), 5,05 (lH,q), 6,71 (2H,d),
6,96 (lH,s), 8,46 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C22H30N4O3 398,2317, nalezeno 398,2343.
Přiklad 58 —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl )-4-(2,3-dimethylfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(2,3-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 56, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 96 % molárních.
Teplota tání: 100 °C až 102 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,47 (3H,d) , 1,59 (3H,s), 2,25 (3H,s), 2,28 (3H,s), 2,43 (3H,s), 2,93 (4H,t), 3,66 (4H,t), 3,99 (3H,s),
5,05 (lH,q), 6,93 (3H,m), 7,11 (lH,m), 8,48 (lH,s).
• ···· ·· · • · · · • · · ·· ···« • · · • · · · · • · · • · · « · · · · ·· ·» • · · · • · ·· • ·· · · · ·« · ♦
Příklad 59 l-{ [5- (1-hydroxyethyl) -2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl } -4-(3,5-difluorfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-difluorfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 56, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 97 % molárních.
Teplota tání: 184 °C až 186 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,48 (3H,d) , 2,50 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,70 (4H,t), 4,11 (3H,s), 5,06 (lH,q), 6,33 (lH,s), 6,42 (2H,d),
6,92 (lH,s), 8,54 (lH,s).
Příklad 60 —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl }-4-(3,5-dichlorfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dichlorfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 56, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 95 % molárních.
Teplota tání: 197 °C až 200 °C.
^-NMRÍCDCIJ δ: 1,4 6 (3H,d) , 2,41 (3H,s), 3,28 <4H,t), 3,66 (4H,t), 3,96 (3H,s), 5,20 (lH,q), 7,02 (3H,m), 8,42 (lH,s).
Příklad 61 —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl }-4-(2-methoxyfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(2-methoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 56, čimž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 97 % molárních.
• ···· ♦· ··»· »· ·· ··· ··· «»·· « ··· · · ··· · · ·» • · · · · · · ·»·· · • · · · · ··· ··· ··· ·· ··· ·· ··
Teplota táni: 88 °C až 90 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,47 (3H,d) , 2,42 (3H,s), 3,11 (4H,t), 3,70 (4H,t), 3,89 (3H,s), 3,99 (3H,s), 5,03 (lH,q), 6,89 (3H,m),
6,94 (lH,s), 7,05 (lH,m), 8,48 (lH,s).
Příklad 62 l-{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl }-4-(3-hydroxyfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3-hydroxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 56, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: 194 °C až 196 °C.
XH-NMR(CDC13) δ: 1,47 (3H,d) , 2,41 (3H,s) , 3,27 (4H,t), 3,79 (4H,t), 3,98 (3H,s), 5,04 (lH,q) , 6,57 (3H,m), 6,90 (lH,s),
7,13 (lH,t), 8,41 (lH,s).
Příklad 63
1—{[5—(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminothiokarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 56, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 89 % molárních.
Teplota tání: 189 °C až 190 °C.
XH-NMR(CDC13) δ: 1,47 (3H,d) , 2,43 (3H,s), 3,35 (4H,t), 3,78 (6H,s), 3,97 (3H,s), 4,09 (4H,t), 5,05 (lH,q), 6,07 (3H,m),
7,35 (lH,s), 8,42 (lH,s).
• · • ·
Příklad 64 —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminothiokarbonyl } - 4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminothiokarbonyl ]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 56, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 88 % molárních.
Teplota tání: 170 °C až 172 °C.
^-NMR (CDC13) δ: 1,46 (3H,d), 2,29 (6H,s), 2,43 (4H,t), 3,43 (4H,t), 3,97 (3H,s), 4,10 (4H,t), 5,06 (lH,q), 6,60 (3H,m),
7,37 (lH,s), 8,40 (lH,s).
Příklad 65 —{[5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3yl]aminokarbonyl)-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (214 mg, 0,50 mmolu) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml) a pak byl pomalu přidán methylmagneziumbromid (0,50 ml, 1,50 mmolu). Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo, extrahována ethylacetátem, vysušena a přefiltrována. Odparek ethylácetátové vrstvy byl čištěn kolonovou chromatografii (ethylacetát : hexan — 1:2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 84 % molárních.
Teplota tání: 146 °C až 148 °C.
H-NMRCCDCl,) δ: 1,64 (6H,s), 2,64 (3H,s), 3,25 (4H,t), 3,67 (4H,t), 3,78 (6H,s), 3,99 (3H,s), 6,07 (3H,m) , 6,86 (lH,s),
8,47 (lH,s).
·· ·· • · · • · · • · · · «
9 9
9 9 9
Příklad 66 —{[5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 65, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 81 % molárních.
Teplota tání: olejovitá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,64 (6H,s), 2,29 (6H,s), 2,65 (3H,s), 3,24 (4H,t), 3,67 (4H,t), 3,99 (3H,s), 6,59 (3H,m), 7,05 (lH,s),
8,48 (lH,s).
Příklad 67 —{[5-(1-hydroxy-l-methylpropyl)-2-methoxy-6-methylpyridin3- yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4- (3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (214 mg, 0,50 mmolu) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml) a pak byl pomalu přidán ethylmagneziumbromid (0,50 ml, 1,50 mmolu). Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo, extrahována ethylacetátem, vysušena a přefiltrována. Odparek ethylacetátové vrstvy byl čištěn kolonovou chromatografii (ethylacetát : hexan = 1 : 2) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 76 % molárních.
Teplota tání: 127 °C až 129 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 0,83 (3H,t), 1,63 (3H,s), 1,94 (2H,m) , 2,61 (3H,s), 3,26 (4H,t), 3,68 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,99 (3H,s),
6,08 (3H,m), 6,86 (lH,s), 8,44 (lH,s).
• 4444 44 ···· 44 44 • · · 4 4 4 4 4 4 4
CA ···· · 4 444 · ··· *-*V 4 4 4 4 4 4 4 444 4 4 • 444 4 444
444 444 44 444 44 44
Příklad 68 —{[5-(1-hydroxy-l-methylpropyl)-2-methoxy-6-methylpyridin3- yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4- (3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 67, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu,
Výtěžek: 74 % molárních.
Teplota tání: 164 °C až 165 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 0,83 (3H,t), 1,60 (3H,s), 1,95 (2H,m) , 2,29 (6H,s), 2,61 (3H,s), 3,23 (4H,t), 3,67 (4H,t), 3,99 (3H,s),
6,59 (3H,m), 6,87 (lH,s), 8,45 (lH,s).
Příklad 69
1-(5-(([4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazino]karbonylJamino)-6methoxy-2-methylpyridin-3-yl]ethylethanthióát
Trifenylfosfin (262 mg, 1,0 mmolu) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (15 ml) a pak byl přidán diethylazokarboxylát (157 μΐ, 1,0 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. K tomuto roztoku byl přidán roztok l-{(5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyfenyljpiperazinu (213 mg,
0,5 mmolu) a kyseliny thiooctové (72 μΐ, 1,0 mmolu) v tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C, po dobu 1 hodiny při laboratorní teplotě, pak byla odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Odparek byl čištěn kolonovou chromatograf i i (ethylacetát : hexan = 1 : 2) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 62 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
'· · (3H,s), 3,15 4,74 (lH,q),
5i : ·’·..
• · • · · · · · ^-NMRÍCDCIJ δ: 1,55 (3H,d), 2,20 (3H,s), 2,39 (4H,t), 3,57 (4H,t), 3,69 (6H,s), 3,90 (3H,s),
6,01 (3H,m), 6,89 (lH,s), 8,33 (lH,s).
Příklad 70
1-[5-({[4- (3,5-dimethylfenyl)piperazino]karbony1}amino)-6methoxy-2-methylpyridin-3-yl]ethylethanthioát —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl }-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 69, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 60 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(GDC13) δ: 1,60 (3H,d), 2,26 (6H,s), 2,52 (3H,s), 3,20 (4H,t), 3,64 (4H,t), 3,96 (3H,s), 4,80 (lH,q) , 6,56 (3H,m) ,
6,91 (lH,s), 8,38 (lH,s).
Příklad 71 —{[2-methoxy-6-methyl-5-(1-sulfanylmethyl)]aminokarbonyl}4 -(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[5-({[4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazino]karbonyl}amino)-6methoxy-2-methylpyridin-3-yl]ethylethanthioát (180 mg,
0,37 mmolu) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (15 ml) a byl k němu přidán tetrahydridohlinitan litný (15 mg, 0,4 mmolu) a vzniklá reakční směs pak byla míchána po dobu 20 minut při teplotě 0 °C. K reakční směsi pak byla přidána 2 N HCl. Směs byla odpařena za sníženého tlaku, aby se odpařilo rozpouštědlo, extrahována dichlormethanem vysušena a přefiltrována. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku a čištěn kolonovou chromatografií (ethylacetát : hexan = 1 : 2) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 88 % molárních.
Teplota tání: olejovitá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,42 (3H,d) , 2,39 (3H,s), 3,25 (4H,t), 3,66 (4H,t), 3,76 (6H,s), 3,96 (3H,s), 5,02 (lH,q) , 6,17 (3H,m),
6,87 (lH,s), 8,41 (lH,s).
Příklad 72
1-{[2-methoxy-6-methyl-5-(1-sulfanylmethyl)]aminokarbonyl}4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1- [5-({ [4- (3,5-dimethylfenyl)piperazino]karbonyl}amino)-6methoxy-2-methylpyridin-3-yl]ethylethanthioát byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 71, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
hí-NMRÍCDCl,,) δ: 1,43 (3H,d), 2,28 (6H,s), 2,40 (3H,s), 3,25 (4H,t), 3,72 (4H,t), 5,03 (lH,q), 6,64 (3H,m), 6,88 (lH,s),
8,42 (lH,s).
Příklad 73
1— [(2-methoxy-6-methyl-5-vinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl } -4- (3 , 5-dimethoxyfenyl) piperazin byl rozpuštěn v chloroformu (15 ml) a pak byl přidán pyridinium-p.toluensulfonát (60 mg, 0,23 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 16 hodin zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil chloroform a odparek byl čištěn kolonovou chromátografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 93 % molárních.
Teplota tání: 140 °C až 141 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,43 (3H,s), 3,27 (4H,t), 3,69 (4H,t), 3,79 (6H,s), 4,00 (3H,s), 5,25 (lH,d), 5,65 (lH,d), 6,08 (lH,s),
6,13 (2H,d), 6,82 (lH,d), 6,91 (lH,s), 8,53 (lH,s).
• 9 ·· » · · 4 » 9 · 9
9 9 9 4
Hmotnost (El) m/z 412,2119.
vypočteno pro C22H28N4O4 412,2110, nalezeno
Příklad 74
1-[(2-methoxy-6-methyl~5-vinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1—{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl )-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 73, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 94 % molárních.
Teplota tání: 131 °C až 132 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,57 (3H,s), 2,31 (6H,s), 2,43 (lH,s), 3,25 (4H,t), 3,68 (4H,t), 4,00 (3H,s), 5,25 (lH,d) , 5,65 (lH,d) ,
6,60 (3H,m), 6,82 (lH,dd), 6,92 (lH,s), 8,53 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C22H28N4O2 380,2212, nalezeno 380,2236.
Příklad 75
1-((2-methoxy-6-methyl-5-vinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-difluorfenyl)piperazin —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl } -4- (3,5 -di fluorfenyl) piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 73, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 93 % molárních.
Teplota tání: 160 °C až 161 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,44 (3H,s), 3,30 (4H, t, J=5,5Hz) , 3,68 (4H,t, J=5,5Hz) , 4,01 (3H,s), 5,26 (lH,d) , 5,65 (lH,d) , 6,30 (lH,s), 6,39 (2H,d), 6,81 (lH,dd), 8,53 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C22H28N4O4 412,2110, nalezeno
412,2102.
• ♦ · · · · ·« > 4 • ·
Příklad 76
1-[(5-isoprenyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin —{[5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 73, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 96 % molárních.
Teplota tání: 83 °C až 85 °C.
^-NMRÍCDClg) δ: 2,01 (3H,s), 2,38 (3H,s), 3,25 (4H,t), 3,66 (4H,t), 3,78 (6H,S), 3,99 (3H,s), 4,86 (lH,s), 5,30 (lH,s),
6,11 (3H,m), 6,90 (lH,s), 8,18 (lH,s).
Příklad 77
1-[(5-isoprenyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl ]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin —{[5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 73, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 93 % molárních.
Teplota tání: 140 °C až 142 °C.
xH-NMR(CDC13) δ: 2,01 (3H,s), 2,29 (6H,s), 2,28 (3H,s), 3,23 (4H,t), 3,66 (4H,t), 3,99 (3H,s), 4,86 (lH,s), 5,18 (lH,s),
6,59 (3H,m), 6,91 (lH,s), 8,18 (lH,s).
Příklad 78
Ethyl 2 —{1—[5— <{[4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazino]karbonyl}amino-6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl]ethoxy)acetát —{[5-(1-hydroxy)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl)-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (0,5 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml) a pak byl přidán hydrid sodný (18,5 mg, 0,5 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu
4« ····
44 • 4 4
4 44
4 4444
hodin míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán ethylbromacetát (83,5 mg, 0,5 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 3 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (ethylacetát : hexan = 1:2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 89 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
4,53 (lH,q), 6,03 (3H,m), 7,58 (lH,s).
Příklad 79
4-{l-[5-{[4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazino]karbonyllamino)6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl]ethoxy}-4-oxobutanová kyselina l-{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl }-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (107 mg, 0,25 mmolu) a dimethylaminopyridin (3 mg, 0,025 mmolu) byly rozpuštěny v pyridinu a pak byla přidána bezvodá kyselina jantarová (50 mg, 0,5 mmolu) . Vzniklá reakční směs byla po dobu 5 hodin míchána za laboratorní teploty. Pak byla do reakční směsi přidána destilovaná voda. Vzniklý roztok byl extrahován dichlormethanem a organická vrstva byla promyta 1 N HCI a pak odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (dichlormethan : methanol = 20 : 1) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 78 % molárních.
Teplota tání: 158 °C až 160 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,42 (3H,d) , 2,43 (3H,s), 2,61 (4H,t), 3,24 (4H,t), 3,66 (4H,t), 3,76 (6H,s), 3,95 (3H,s), 5,94 (lH,q),
6,04 (3H,m), 6,89 (lH,s), 8,13 (lH,s).
• ···· ·« ···· · · · · ·· · ··· · · · · • · · · · · · · · · · · · • ···· ······· • · · · · ··· ··· ··· ·· ··· ·« ·«
Příklad 80
4-{1-[5-{[4-(3,5-dimethylfenyl)piperazino]karbony1lamino)6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl]ethoxy]-4-oxobutanová kyselina —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v přikladu 79, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 76 % molárních.
Teplota tání: 138 °C až 140 °C.
1H-NMR(CDC13) Ó: 1,43 (3H,d) , 2,27 (6H,s), 2,55 (3H,s), 2,65 (4H,m) , 3,24 (4H,t), 3,69 (4H,t), 3,95 (3H,s), 5,95 (lH,q),
6,60 (3H,m), 6,88 (lH,s), 8,11 (lH,s).
Příklad 81
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
a) Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát
3-amino-2-methoxychinolin (4 g, 23 mmolu) a fenylchloroformát (4,04 g, 25 mmolu) byly rozpuštěny v dichlormethanu a míchány za laboratorní teploty po dobu 2 hodin. Reakční směs pak byla odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil dichlormethan, a odparek byl čištěn kolonovou chromátografii (hexan : ether =8 : 1), čímž byl získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 75 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR (CDC13) δ: 4,01 (3H,s), 7,30 (5H,s), 7,41 (lH,t), 7,70 (lH,d), 7,71 (lH,d), 8,71 (lH,s).
b) 1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát (148 mg, 0,5 mmolu) a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (112 mg, 0,5 mmolu) byly ·44·
rozpuštěny v bezvodém tetrahydrofuranu a pak byl přidán DBU (117 mg, 0,75 mmolu). Směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 2 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii (hexan : ether =5 : 1), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 81 % molárních.
Teplota tání: 200 °C až 201 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 3,31 (4H,t,J=5,0Hz), 3,74 (4H,t), 3,79 (6H,s), 4,17 (3H,s), 6,09 (lH,s), 6,17 (lH,s), 7,35 (lH,t),
7,49 (lH,t), 7,71 (lH,d), 7,78 (lH,d), 8,78 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C23H26N4O4 422,1954, nalezeno 422,1952.
Přiklad 82
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl)-4-(3,5-dimetylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl) piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 79 % molárních.
Teplota tání: 143 °G až 145 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,30 (6H,s), 3,29 (4H,t), 3,80 (4H,t), 4,18 (3H,s), 6,62 (lH,s), 7,36 (lH,t>, 7,49 (lH,t), 7,71 (lH,d),
7,78 (lH,d), 8,79 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C23H26N4O2 390,2055, nalezeno
390,2066.
»· ·♦·· ···
999 9 9 9
9 999 ··· ·Ί·
999
9 9
99
Příklad 83
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,3-dimetylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(2,3-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 83 % molárních.
Teplota tání: 174 °C až 175 °C.
^-NMRXCDClg) δ: 2,20 (3H,s), 2,39 (3H,s), 3,28 (4H,t), 3,69 (4H,t), 3,93 (3H,s), 5,98 (lH,s), 6,30 (lH,t), 6,37 (lH,s)
6,39 (lH,s), 6,63 (lH,s).
Příklad 84
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-difluorfenyl)piperazin
Fenyl-N-<2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-difluorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 78 % molárních.
Teplota tání: 158 °C až 159 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 3,32 (4H,t,J=5,0Hz), 3,72 (4H,t,J=5,0Hz),
(lH,d), 7,81 (lH,d) 8,78 (lH,s).
Příklad 85
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dichlorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dichlorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 56 % molárních.
Teplota tání: 156 °C až 158 °C.
• · • ···· ·· 0 0 0 0 0 0 • 00 · · · ·
0 0 0 0 0 0 0 0 · 0 0 0 • 0 0 0 0 00 0000 0
000 0 000
000 000 00 000 00 00 1H-NMR(CDCl3) δ: 3,33 (4H,t), 3,73 (4H,t), 4,21 (3H,s), 6,79 (lH,s), 6,83 (lH,d), 6,93 (lH,t), 7,26 (lH,t), 7,38 (lH,t)
7,52 (lH,t), 7,83 (lH,d).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C21H20N4O2Cl1 430,0963, nalezeno 430,0963.
Příklad 86 —[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-řluorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(2-fluorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 81 % molárních.
Teplota tání: 156 °C až 158 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 3,18 (4H,t), 3,74 (4H,t), 4,18 (3H,s), 6,99 (2H,q), 7,07 (2H,m), 7,35 (2H,m), 7,50 (lH,t), 7,70 (lH,d)
7.77 (lH,d).
Příklad 87
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-chlorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(2-chlorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 78 % molárních.
Teplota tání: 79 °C až 80 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 3,32 (4H,t), 3,74 (4H,t), 4,20 (3H,s), 6,82 (2H,q), 6,94 (2H,m) , 7,34 (2H,m) , 7,48 (lH,d) , 7,70 (lH,d)
7.78 (lH,d).
• ···· ·· ···· ·· ·· ··· · · · · · · · • · · · · ···· · · «/ · • · · · · ·· ···· · • · · · · · · · ··· ··· ·· ··· «♦ ··
Příklad 88
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-chlorfenyl)piperazin
Fenyl-N~(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(3-chlorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 73 % molárních.
Teplota tání: 97 °C až 98 °C.
Tl-NMRÍCDCIJ δ: 3,31 (4H,t), 3,73 (4H,t), 4,18 (3H,s), 6,82 (lH,d), 6,87 (lH,d) 6,92 (lH,s), 7,21 (lH,t), 7,32 (lH,s), 7,37 (lH,t), 7,51 (lH,t), 7,70 (lH,d) 7,78 (lH,d), 8,80 (lH,s) .
Příklad 89
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-hydroxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(3-hydroxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 75 % molárních.
Teplota tání: 190 °C až 191 °G.
1H-NMR(CDC13) δ: 3,33 (4H,t), 3,80 (4H,t), 3,80 (4H,t), 4,19 (3H,s), 6,47 (lH,s), 6,62 <2H,s), 7,16 (lH,t), 7,32 (lH,s), 7,37 (lH,t), 7,51 (lH,t), 7,72 (lH,d) 7,78 (lH,d), 8,78 (1H,S) .
Příklad 90
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxyťenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(2-methoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 88 % molárních.
Teplota tání: 159 °C až 161 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 3,28 (4H,t), 3,71 (4H,t), 3,81 (3H,s), 4,18 (3H,s), 6,52 (2H,s), 6,62 (lH,s), 7,23 (lH,t), 7,31-7,53 (3H,m), 7,72 (2H,m) , 8,81 (lH,s).
Příklad 91
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methylthiofenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a l-(2-methylthiofenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 78 % molárních.
Teplota tání: 147 °C až 149 °C.
1H-NMR (CDClg) δ: 2,44 (3H,s), 3,07 (4H,t), 3,75 (4H,t), 4,18 (3Hzs), 7,13 (3H,m), 7,18 <lH,d), 7,39 (2H,m), 7,70 (3H,m),
8,81 (lH,s).
Příklad 92
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-isopropoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(3-isopropoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 93 % molárních.
Teplota tání: 111 °C až 113 °C.
^-NMRÍCDCIJ δ: 1,34 (6H,d) , 3,30 (4H,t), 3,74 (4H,t), 4,18 (3H,s), 4,55 (lH,m), 6,49 (2H,s), 7,05 (lH,s), 7,20 (lH,t), 7,32 (lH,s), 7,37 (lH,t), 7,50 (lH,t), 7,70 (lH,d), 7,77 (lH,d), 8,80 (lH,s).
Příklad 93
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3-cyklopropylmethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-{3-cyklopropylmethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 90 % molárních.
Teplota tání: 146 °C až 147 °C.
^H-NMRCCDCla) δ: 0,36 (2H,t), 0,654 (2H,m) , 1,28 (lH,m) , 3,31 (4H,t), 3,75 (4H,t), 3,80 (2H,d), 4,18 (3H,s), 6,50 )lH,s), 6,60 (2H,s), 7,19 (lH,t), 7,32 (lH,s), 7,37 (lH,t), 7,50 (lH,t), 7,70 (lH,d), 7,77 (lH,d), 8,79 (lH,s).
Příklad 94
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxy-5methylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(2-methoxy-5methylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 76 % molárních.
Teplota tání: 115 °C až 116 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,30 (3H,s), 3,14 (4H,t), 3,75 (4H,t), 3,87 (3H,s), 4,18 (lH,m), 6,79 (2H,m), 6,84 (lH,d), 7,35 (2H,m),
7,50 (lH,t), 7,72 (lH,d), 7,77 (lH,d), 8,82 (lH,s).
Příklad 95
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxy-5fenylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a l-(2-methoxy-5fenylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 77 % molárních.
Teplota tání: 122 °C až 123 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 3,38 (4H,t), 3,86 (4H,t), 3,97 (3H,s) (3H,s), 7,05 (2H,m), 7,34-7,45 (6H,m), 7,50 (lH,t), (2H,d), 7,71 (2H,d), 7,78 (2H,d), 8,88 (lH,s).
4,18
7,56
Příklad 96
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(5-methoxy-2methylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(5-methoxy-2methylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 82 % molárních.
Teplota tání: 128 °C až 130 °C.
1H-NMR(GDC13) δ: 2,30 (3H,s), 3,37 (4H,t), 3,84 (4H,t), 3,78 (3H,s), 3,97 (3H,s), 7,05 (2H,m), 7,13 (lH,d), 7,38 (3H,m),
7,62 (lH,d), 7,80 (lH,s), 8,88 (lH,s).
Příklad 97
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(1-naftyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)karbamát a 1-(1-naftyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 81, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 68 % molárních.
Teplota tání: 158 °C až 160 °C.
• · • 4 4 4 4 4 · · 4 » 4 4 4 • · · · · 4 · • · · · 4 4 · · · · 4 4 4 • 4·· 4 44 4 · 4 · 4
444 4 444
444 ··· 44 444 44 44
Příklad 98
1-[N-(2-methoxychinolin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (106 mg, 0,25 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml) a pak byl přidán hydrid sodný (6,0 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 15 minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán methyljodid (35 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil dimethylformamid. Odparek byl čištěn kolonovou chromátografií (ethylacetát : hexan = 1:2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 93 % molárních.
Teplota tání: 88 °C až 89 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,93 (4H,t), 3,17 (4H,t), 3,72 (6H,s), 4,15 (3H,t), 5,95 (2H,s), 5,98 (lH,s), 7,40 (lH,t), 7,61 (2H,m),
7,73 (lH,s), 7,84 (lH,d).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C24H28N4O4 436,2110, nalezeno 436,2105.
Příklad 99
1-[N-ethyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (106 mg, 0,25 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml) a pak byl přidán hydrid sodný (6,0 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 15 minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán ethyl jodid (35 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil • ···· ·· ···· ·· ·· • · · * * · · · · · • ··· · · · · · « · «· • A · · A · · A · A A A
A · · · · · « · •A···· ·· AA· ·· ·· dimethylformamid. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii (ethylacetát : hexan - 1:2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 91 % molárních.
Teplota tání: 118 °C až 120 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,16 (3H,t), 2,89 (4H,t), 3,30 (4H,t), 3,63 (2H,m), 3,71 (6H,s), 4,13 (3H,s), 5,93 (2H,s), 5,98 (lH,s), 7,41 (lH,t), 7,60 (lH,t), 7,66 (lH,d), 7,71 (lH,s), 7,84 (lH,d).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C2SH30N4O4 450,2227, nalezeno 450,2206.
Příklad 100
1-[N-isopropyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (106 mg, 0,25 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml) a pak byl přidán hydrid sodný (6,0 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 15 minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán 2-propyljodid (42 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil dimethylformamid. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii (ethylacetát : hexan = 1 : 2) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: 123 °C až 125 °C.
H-NMRÍCDCla) δ: 1,21 (6H,d) , 2,79 (4H,t), 3,29 (4H,t), 3,70 (6H,s), 4,08 (3H,s), 4,41 (lH,m), 5,90 (2H,s), 5,96 (lH,s), 7,43 (lH,t), 7,63 (lH,t), 7,69 (lH,d), 7,75 (lH,s), 7,83 (lH,d).
• · · · » • · · ··· 4 4 4 « • 444 4 4444 4 444 • 444 4 44 4444 4 • 444 4 444
444 444 44 444 44 44
Příklad 101
1-[N-cyklopropylmethyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl] -4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl ) piperazin (106 mg, 0,25 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml) a pak byl přidán hydrid sodný (6,0 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 15 minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán brommethylcyklopropan (22 mg, 0,26 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil dimethylformamid. Odparek byl čištěn kolonovou chromátografií (ethylacetát : hexan = 1:2), čimž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 78 % molárních.
Teplota tání: 118 °C až 120 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 0,41 (2H,m) , 0,85 (2H,m) , 1,28 (lH,m) , 2,88 (4H,t), 3,24 (4H,t), 3,42 (2H,d), 3,71 (6H,s), 4,13 (3H,s),
5,94 (3H,s), 7,44 (lH,d), 7,62 (lH,d), 7,78 (3H,m).
Příklad 102
1-[N-benzyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (114 mg, 0,27 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml) a pak byl přidán hydrid sodný (6,6 mg, 0,27 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 15 minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán benzylbromid (4 6 mg, 0,27 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil dimethylformamid. Odparek byl čištěn kolonovou chromátografií • · • ·4· 4 * · 4 4 4 4 ·· ♦ · · 9 4 · 4 •••4 4 4444 4 444 • 444 · 44 4444 4 4 444 4 444
444 444 44 444 44 44 (ethylacetát : hexan = 1 : 2) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 90 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,92 (4H,t), 3,39 (4H,t), 3,72 (6H,s), 4,13 (3H,s), 4,79 (2H,s), 6,01 (3H,m) , 7,21 (lH,m) , 7,25 (2H,m),
7,33 (3H,m), 7,51 (lH,s), 7,57 (2H,m), 7,81 (2H,d).
Příklad 103
1-[N-(2-methoxychinolin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(3,5dimethylfenyl)piperazin l-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl) piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 98, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 92 % molárních.
Teplota tání: 142 °C až 143 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,27 (6H,d), 2,90 (4H,t), 3,17 (3H,s), 3,34 (4H,t), 4,15 (3H,s), 6,41 (2H,s), 6,49 (lH,s), 7,40 (lH,t),
7,63 (lH,t), 7,65 (lH,d), 7,73 (lH,s), 7,84 (lH,d).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C24H28N4O2 404,2212, nalezeno 404,2225.
Příklad 104
1-[N-ethyl-N-(2-methoxychinolin-3~yl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethylfenyl)piperazin
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl) piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 99, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 89 % molárních.
Teplota tání: 84 °C až 86 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,16 (3H,t), 2,21 (6H,s), 2,87 (4H,t), 3,30 (4H,t), 3,64 (2H,q), 4,13 (3H,t), 6,40 (2H,s), 6,48 (lH,s),
Μ · · · ·
7.40 (lH,t), 7,62 (lH,t), 7,66 (lH,d), 7,71 (lH,s), 7,84 (lH,d).
Příklad 105
1-[N-isopropyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl ) piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 100, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 84 % molárních.
Teplota tání: 114 °C až 115 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,21 (6H,d) , 2,20 (6H,s), 2,77 (4H,t), 3,28 (4H,t), 4,08 (3H,s), 4,39 (lH,m), 6,37 (2H,s), 6,46 (lH,s),
7.41 (lH,t), 7,63 (lH,t), 7,69 (lH,d), 7,75 (lH,s), 7,83 (lH,d).
Příklad 106
1-[N-benzyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethylfenyl)piperazin
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl) piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 102, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 90 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,24 (6H,s), 2,87 (4H,t), 3,31 (4H,t), 4,13 (3H,s), 4,80 (2H,s), 6,42 (3H,s), 7,49 (lH,t), 7,62 (2H,m),
7,72 (2H,m).
• ·
4 4 4 4 · · 44 4 4 ··
4 4 · 4 · ·
4··* 4 4444 4 444
444 4 44 4444 4
444 4 444 •44 44· 44 444 44 4·
Příklad 107
1-[Ν-(2-methoxychinolin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(3,5isopropoxyfenyl)piperazin
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-isopropoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 98, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 92 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,28 (6H,d) , 2,97 (4H,t), 3,18 (3H,s), 3,37 (4H,t), 4,14 (3H,s), 4,49 (lH,m), 6,41 (3H,m), 7,13 (lH,m), 7,40 (lH,t), 7,62 (lH,t), 7,66 (lH,d), 7,74 (lH,s), 7,84 (lH,d).
Příklad 108
1-[N-ethyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5isopropoxyfenyl)piperazin
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-isopropoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 99, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,16 (3H,t), 1,34 (6H,d) , 2,89 (4H,t), 3,30 (4H,t), 3,63 (2H,m), 4,13 (3H,s), 4,55 (lH,m), 6,49 (2H,s), 7,05 (lH,s), 7,20 (lH,t), 7,32 (lH,s), 7,37 (lH,t), 7,50 (lH,t), 7,70 (lH,d), 7,77 (lH,d), 8,80 (1H,S).
Příklad 109
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyf enyl )piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)thiokarbamát (56 mg,
0,5 mmolu) a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (111 mg,
0,5 mmolu) byly rozpuštěny v bezvodém tetrahydrofuranu a pak
byl přidán DBU (117 mg, 0,75mmolu). Směs byla míchána za
• · • · · 9 · 9 9 99 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 ·
9999 9 9999 9 999 • 9·· 9 99 99·· · laboratorní teploty po dobu 2 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran. Odparek byl čištěn kolonovou chromátografií (hexan : ether =5 : 1), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 76 % molárních.
Teplota tání: 171 °C až 172 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 3,41 (4H,t), 3,81 (6H,s), 4,17 (3H,s), 4,21 (4H,t), 6,12 (lH,s), 6,20 (lH,d), 7,38 (lH,t), 7,54 (lH,t),
7,74 (lH,d), 7,81 (lH,d), 8,96 (lH,s).
Příklad 110
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5-dimethylf enyl) piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)thipkarbamát a l-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 109, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 79 % molárních.
Teplota tání: 170 °C až 171 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,30 (6H,s), 3,38 (4H,t), 4,09 (3H,s), 4,17 (4H,t), 6,63 (3H,m), 7,38 (lH,t), 7,54 (lH,t), 7,72 (lH,d),
7,81 (lH,d), 8,96 (lH,s).
Příklad 111
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5-difluorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)thiokarbamát a l-(3,5-difluorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 109, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 78 % molárních.
Teplota tání: 140 °C až 142 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 3,34 (4H,t), 4,20 (4H,t), 4,25 (3H,s), 6,33 (2H,m), 6,45 (lH,d) , 7,41 (lH,t), 7,56 (lH,m) , 7,72 (lH,m) ,
7,97 (lH,m), 8,96 (lH,s).
44· • 4
4 4 4
4 4
444·
4
Příklad 112
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5-díchlorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)thiokarbamát a l-(3,5-dichlorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 109, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 62 % molárních.
Teplota tání: 181 °C až 183 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 3,44 (4H,t), 4,20 (4H,t), 4,26 (3H,s), 6,77 (lH,s), 6,88 (2H,t), 7,41 (lH,t), 7,59 (lH,t), 7,70 (2H,m),
8,01 (lH,t), 8,11 (lH,s), 8,93 (lH,s).
Příklad 113
1-[(2-methoxychinolin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3-methoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methoxychinolin-3-yl)thiokarbamát a 1-(3-methoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 109, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 81 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 3,17 (4H,t), 3,89 (3H,s), 4,17 (4H,t), 6,90 (4H,m), 7,34 (lH,t), 7,48 (lH,t), 7,70 (lH,d), 7,77 (lH,d),
8,80 (lH,s).
Příklad 114
1-[(2-methylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
a) Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)karbamát
3-amino-2-methylchinolin (4 g, 25 mmolu) a fenylchloroformiát (4,04 g, 25 mmolu) byly rozpuštěny v dichlormethanu a míchány za laboratorní teploty po dobu 2 hodin. Reakční směs pak byla odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil dichlormethan, a odparek byl čištěn kolonovou • · • ♦ AAA AA A • AAA • · ·
AA AAAA • · AAAA ·· ·♦
A A A A
A AAA • A A A A
A A A
AA AA chromatografii (ethylacetát : hexan = 1 : 10), čímž byl získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 88 % molárních.
Teplota tání: olejovitá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,77 (3H,s), 7,30-7,53 (9H,m), 8,67 (lH,s).
b) 1-[(2-methylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)karbamát (140 mg, 0,5 mmolu) a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (112 mg, 0,5 mmolu) byly rozpuštěny v bezvodém tetrahydrofuranu a pak byl přidán DBU (117 mg, 0,75 mmolu). Směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 2 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran. Odparek byl čištěn kolonovou chromatograf i i (ethylacetát : hexan = 1 : 2) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 84 % molárních.
Teplota tání: 199 °C až 200 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,81 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,76 (4H,t), 3,80 (6H,s), 6,08 (lH,s), 6,12 (2H,d) , 7,48 (lH,t) , 7,62 (lH,t),
7,71 (lH,d), 8,03 (lH,d), 8,59 (lH,s).
Příklad 115
1-[(2-methylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 114, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 86 % molárních.
Teplota tání: 230 °C až 232 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,31 (6H,s), 2,82 (3H,s), 3,29 (4H,t), 3,76 (4H,t), 6,60 (3H,s), 7,49 (lH,t), 7,63 (lH,t), 7,73 (lH,d),
8,05 (lH,d), 8,61 (lH,s).
»·« • 9 9 • · ··· • · · • · · *00 ·· ·· • · · · • 0 0 0 • 999 · · • · · ·0
Příklad 116
1-[(2-methylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2,3-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)karbamát a 1-(2,3-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 114, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 81 % molárních.
Teplota tání: 169 °C až 170 °C.
1H-NMR(CDG13) δ: 2,28 (6H,d) , 2,84 (3H,s), 3,00 (4H,t), 3,76 (4H,t), 6,94 (2H,m), 7,11 (lH,t), 7,49 (lH,t), 7,63 (lH,t),
7,72 (lH,d), 8,07 (lH,d), 8,64 (lH,s).
Příklad 117
1-[(2-methylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-difluorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-difluorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 114, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 81 % molárních.
Teplota tání: 238 °C až 240 °C.
H-NMRCCDCl,) δ: 2,81 (3H,t), 3,34 (4H,t), 3,77 (4H,t), 6,32 (lH,t), 6,39 (2H,d), 7,49 (lH,t), 7,63 (lH,t), 7,72 (lH,d),
8,03 (!H,d), 8,58 (lH,s).
Příklad 118
1- [ (2-methylchinolin-3-yl) aminokarbonyl] -4- (3,5-dichlorfenyl )piperazin
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)karbamát a 1-(3,5-dichlorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 114, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 65 % molárních.
Teplota tání: 247 °C až 249 °C.
· ··· • · /í-NMRÍCDCl,,) δ: 2,79 (3H,t), 3,33 (4H,t), 3,75 (4H,t), 6,78 (2H,s), 6,87 (lH,s), 7,49 (lH,t), 7,63 (lH,t), 7,72 (lH,d),
8,58 (lH,s).
Příklad 119
1-[(2-methylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)karbamát a 1-(2-methoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 114, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 83 % molárních.
Teplota tání: 135 °C až 136 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,82 (3H,s), 3,18 (4H,t), 3,79 (4H,t), 3,91 (3H,s), 6,88 (lH,d), 6,97 (2H,s), 7,07 (lH,m), 7,48 (lH,t),
7,62 (lH,t), 7,72 (lH,d), 8,04 (lH,d), 8,63 (lH,s).
Přiklad 120
1-[(2-methylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-fluorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)karbamát a 1-(2-fluorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 114, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 84 % molárních.
Teplota tání: 201 °C až 203 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,84 (3H,s), 3,20 (4H,t), 3,80 (4H,t), 6,99 (2H,m), 7,07 (2H,m), 7,49 (lH,t), 7,62 (lH,t), 7,71 (lH,d),
8,04 (lH,d), 8,62 (lH,s).
• 0 • · • · · 0
Příklad 121
1-[(2-methylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-chlorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)karbamát a 1-(2-chlorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 114, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 72 % molárních.
Teplota tání: 180 °C až 181 °C.
lH-NMR(CDCl3) δ: 2,83 (3H,s), 3,16 (4H,t), 3,80 (4H,t), 7,04 (3H,m) , 7,40 (lH,d) , 7,49 (lH,t), 7,63 (lH,t), 7,71 (lH,d) ,
8,05 (lH,d), 8,62 (lH,s).
Příklad 122
1-[(2-methylchinólin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methylthiofenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)karbamát a 1-(2-methylthiofenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 114, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 76 % molárních.
Teplota tání: 165 °C až 166 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,45 (3H,s), 2,85 (3H,s), 3,11 (4H,t), 3,79 (4H,t), 7,05 (lH,m), 7,15 (3H,d), 7,49 (lH,t), 7,63 (lH,t),
7,69 (lH,d), 8,07 (lH,d), 8,62 (lH,s).
Příklad 123
1-[(2-methylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxy-5methylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)karbamát a l-(2-methoxy-5methylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 114, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 80 % molárních.
Teplota tání: olejovitá hmota.
• · *7 z; · ··· ····· ··«
Z O · ···· ······ • · · · · · « ······ ·· ··· · · « 1H-NMR(CDC13) δ: 2,30 (3H,s), 2,72 (3H,s), 3,17 (4H,t), 3,70 (4H,t), 3,87 (3H,s), 6,77 (lH,s), 6,82 (2H,s), 7,73 (4H,m),
8,60 (lH,s).
Příklad 124
1-[(2-methylchinolin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(1-naftyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)karbamát a 1-(1-naftyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 114, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 64 % molárních.
Teplota tání: 220 °C až 222 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,83 (3H,s), 3,23 (4H,t), 3,80 (4H,t), 6,91 (lH,s), 7,12 (lH,d), 7,44 (lH,d), 7,50 (3H,m), 7,61 (2H,m),
7,73 (lH,d), 7,86 (lH,d), 8,05 (lH,d), 8,23 (lH,d), 8,64 (1H,S).
Příklad 125 —[(2-methylchinolin-3-yl)aminothiokarbonyl)-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin
a) Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)thiokarbamát
3-amino-2-methylchinolin (4 g, 25 mmolu) a fenylchlorothionoformiát (4,32 g, 25 mmolu) byly rozpuštěny v dichlormethanu a míchány za laboratorní teploty po dobu 2 hodin. Reakční směs pak byla odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil dichlormethan, a odparek byl čištěn kolonovou chromátografii (ethylacetát : hexan =1 : 2), čímž byl získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 78 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,77 (3H,s), 7,09-7,90 (9H,m), 9,14 (lH,s).
b) 1-t(2-methylchinolin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)thiokarbamát (147 mg,
0,5 mmolu) a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (112 mg,
0,5 mmolu) byly rozpuštěny v bezvodém tetrahydrofuranu a pak byl přidán DBU (117 mg, 0,75 mmolu) . Směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 2 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (ethylacetát : hexan =1 : 2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 86 % molárních.
Teplota tání: 211 °C až 212 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,81 (3H,s), 3,35 (4H,t), 3,79 (4H,t), 4,14 (4H,t), 6,07 (3H,s), 7,48 (2H,t), 7,68 (2H,m), 8,01 (lH,s),
8,07 (lH,d).
Příklad 126
1-((2-methylchinolin-3-yl)aminothiokarbonyl] -4- (3,5dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)thiokarbamát a 1-(3,5-dimethylfenyl) piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 125, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 81 % molárních.
Teplota táni: 196 °C až 197 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,27 (6H,s), 2,81 (3H,s), 3,31 (4H,t), 4,11 (4H,t), 6,53 (2H,s), 6,58 (lH,s), 7,48 (2H,t), 7,67 (2H,m),
7,96 (lH,s), 8,04 (lH,d).
Příklad 127
1-[(2-methylchinolin-3-yl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5-difluorfenyl)piperazin ···· ·· · · · · · · · · • » · · · · · « ··· · · · ·« · · · · • · · · ««> ·»·« · • · · · · * · • · · ·· ··· ·· ··
Fenyl-N-(2-methylchinolin-3-yl)thiokarbamát a 1-(3,5-difluorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 125, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 74 % molárních.
Teplota tání: 211 °C až 213 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,85 (3H,s), 3,43(4H,t), 4,22 (4Hzt), 6,33 (2H,m), 7,49 (lH,t), 7,64 (lH,d), 7,72 (lH,t), 8,16 (2H,m).
Příklad 128 —{[2-(pyridin-2-yl)chinolin-4-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyfenyl )piperazin
Fenyl-N-[2-(pyridin-3-yl)chinólin-4-yl]karbamát (171 mg,
0,5 mmolu) a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (111 mg, 0?5 mmolu) byly rozpuštěny v bezvodém tetrahydrofuranu a pak byl přidán DBU (117 mg, 0,75 mmolu) . Směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 2 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran. Odparek byl čištěn kolonovou chromátografii (dichlormethan : methanol =20 : 1), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 73 % molárních.
Teplota tání: 97 °C až 98 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 3,34 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,90 (4H,t), 6,07 (1H,S), 6,12 (2H,s), 7,43 (lH,t), 7,50 (lH,t), 7,68 (lH,t),
7,93 (lH,t), 8,26 (lH,d), 8,59 (lH,d), 8,98 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C31H2,NSO3 517,2113, nalezeno 517,3244.
Příklad 129 —{ [2 —(pyridin-3-yl)chinolin-4-yl]aminokarbonyl)-4-(3,5-dimethoxyfenyl )piperazin
Fenyl-N-[2-(pyridin-3-yl)chinolin-4-yl]karbamát (171 mg,
0,5 mmolu) a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (111 mg, 0,5 mmolu) byly rozpuštěny v bezvodém tetrahydrofuranu a pak • 4 44 4 4
byl přidán DBU (117 mg, 0,75 mmolu). Směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 2 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (dichlormethan : methanol = 20 : 1), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 67 % molárních.
Teplota tání: 95 °G až 96 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 3,36 (4H,t), 3,87 (6H,s), 3,90 (4H,t), 6,08 (lH,s), 6,12 (2H,s), 7,50 (lH,t), 7,71 (lH,t), 7,93 (lH,t), 8,25 (lH,d) , 8,53 (lH,d) , 8,67 (lH,s), 8,73 (lH,d) , 9,35
Příklad 130 l-{[2-thien-2-yl)chinolin-4-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyf enyl )piperazin
Fenyl-N-[2-(thien-2-yl)chinolin-4-yl]karbamát (173 mg
0,5 mmolu) a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (111 mg, 0,5 mmolu) byly rozpuštěny v bezvodém tetrahydrofuranu a pak byl přidán DBU (117 mg, 0,75 mmolu). Směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 2 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (ethylacetát : hexan =1 : 1), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 61 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
8,52 (lH,d), 8,64 (lH,s), 8,71 (lH,d), 9,35 (lH,s)
Příklad 131 l-{[2-(pyridin-3-yl)chinolin-4-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimethylfenyl )piperazin
Fenyl-N-[2-(pyridin-3-yl)chinolin-4-yl]karbamát (171 mg,
0,5 mmolu) a 1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin (95 mg, 0,5 mmolu) byly rozpuštěny v bezvodém tetrahydrofuranu a pak byl přidán DBU (117 mg, 0,75 mmolu). Směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 2 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran. Odparek byl čištěn kolonovou chromatograf i i (ethylacetát : hexan = 1 : 1) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 64 % molárních.
Teplota tání: 211 °C až 213 °C.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2,31 (6H,s), 3,32 (4H,t), 3,85 (4H,t), 6,61 (3H,s), 7,47 (lH,t), 7,55 (lH,t), 7,72 (lH,t), 7,86 (lH,t), 8,25 (lH,d), 8,53 (lH,d), 8,66 (lH,s), 8,72 (lH,d), 9,37 (1H,S).
Příklad 132
1-[N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-((5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (100 mg, 0,25 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml) a pak byl přidán hydrid sodný (6,0 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 15 minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán methyljodid (35 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil dimethylformamid. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii (ethylacetát : hexan = 1:2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 94 % molárních.
• fl flfl • flfl · • · · · • · flflflfl ·
Teplota tání: olejovitá hmota.
^-NMRÍCDClg) δ: 2,17 (3H,s), 2,38 (3H,s), 2,92 (4H,t), 3,04 (3H,s), 3,29 (4H,t), 3,74 (6H,s), 3,96 (3H,s), 6,00 (3H,m),
7,08 (lH,s).
Příklad 133
1-[N-ethyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl ]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (100 mg, 0,25 mmolu) byl rozpuštěn v dime thylf ormamidu (15 ml) a pak byl přidán hydrid sodný (6,0 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 15 minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán ethyljodid (39,2 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil dimethylformamid. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii (ethylacetát : hexan — 1:2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 86 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1,08 (3H,t), 2,04 (3H,s), 2,38 (3H,s), 2,90 (4H,t), 3,26 (4H,t), 3,52 (2H,q), 3,74 (6H,s), 5,99 <3H,m),
7,06 (lH,s).
Příklad 134
1-[N-isopropyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl ]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (100 mg, 0,25 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml) a pak byl přidán hydrid sodný (6,0 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 15 minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán • · • 4 4 44 ·· 4 4 4 4 4* «44 444 4
444 4 4 444 4 4 44
444 4 44 4444 4
4 44 4 444
444 444 44 444 44 44
2-propyljodid (42 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil dimethylformamid. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii (ethylacetát : hexan = 1:2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 78 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
H-NMR(CDC13) 6: 1,13 (6H,d), 2,19 (3H,s), 2,38 (3H,s), 2,82 (4H,t), 3,26 (4H,t), 3,74 (6H,s), 3,89 (3H,s), 4,27 (lH,m),
6,06 (lH,s), 6,10 (2H,d), 7,07 (lH,s), 8,14 (lH,s).
Příklad 135
1-[N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 97 % molárních.
Teplota tání: olejovitá hmota.
^-NMRÍCDCIJ δ: 2,15 (6H,s), 2,23 (3H,s), 2,37 (3H,s), 2,89 (4H,t), 3,04 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,97 (3H,s), 6,46 (3H,m) ,
7,08 (lH,s).
Příklad 136
1-[N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl] -4-(2-methoxyfenyl)piperazin
1-[(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(2-methoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 94 % molárních.
Teplota tání: 131 °C až 132 °C.
• · ^H-NMR (CDC13) δ: 2,16 (3H,s), 2,38 (3H,s), 2,80 (4H,t), 3,05 (3H,s), 3,35 (4H,t), 3,82 (3H,s), 3,97 (3H,s), 6,83 (4H,m),
7,08 (lH,s).
Příklad 137
1-[N-ethyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(2-methoxyfenyl)piperazin
1-[(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(2-methoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 133, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: 112 °C až 113 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,08 (3H,t), 2,16 (3H,s), 2,38 (3H,s), 2,77 (4H,t), 3,31 (4H,t), 3,58 (2H,q), 3,81 (3H,s), 3,96 (3H,s),
6,88 (4H,m), 7,06 (lH,s).
Příklad 138
1-[N-benzyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl ]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1- [ (5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (100 mg, 0,27 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylf ormamidu (15 ml) a pak byl přidán hydrid sodný (6,6 mg, 0,27 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 15 minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán benzylbromid (46,2 mg, 0,27 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil dimethylformamid. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii (ethylacetát : hexan = 1:2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 93 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
• ···· ·· ···· ·· ·· ··· ··· · · · · • ··· · · ··· · · ·· • · · · · « · · · · · · • · · · · · · · ··« ··· ·· ··· ·· ··
H-NMRÍCDCIJ δ: 2,08 (3H,s), 2,35 (3H,s), 2,85 (4H,t), 3,32 (4H,t), 3,81 (3H,s), 3,96 (3H,s), 4,76 (2H,s), 6,96 (4H,m),
7,41 (5H,m) .
Příklad 139
1- [N-cyklopropylmethyl-N- (5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (100 mg, 0,26 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml) a pak byl přidán hydrid sodný (6,0 mg, 0,25 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 15 minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán brommethylcyklopropan (21,8 mg, 0,26 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil dimethylformamid. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (ethylacetát : hexan = 1:2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 78 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 0,34 (2H,m) , 0,49 (2H,m) , 1,35 (lH,m) , 2,85 (4H,t), 3,28 (4H,t), 3,40 (2H,s), 3,89 (3H,s), 3,97 (3H,s),
6,97 (4H,m), 7,11 (lH,s).
Příklad 140
1-[N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl ]-4-(5-methoxy-2-methylfenyl)piperazin
1-[(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(5-methoxy-2-methylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 74 % molárních.
Teplota tání: 91 °C až 93 °C.
• ···· ·· ···· ·· ·· ··· · · · · · · · • ··· · · ··· · · ·· • · · · · ·· ···· · • · · · · · · · ··· ··· ·· ··· ·· ·· 1H-NMR(CDC13) δ: 2,15 (3H,s), 2,18 (3H,s), 2,39 (3H,s), 2,67 (4H,t), 3,05 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,75 (3H,s), 3,97 (3H,s),
6,48 (3H,m), 7,10 (lH,s).
Příklad 141
1- [N-ethyl-N- (5,6-dimethyl-2-inethoxypyridin-3-yl) aminokarbonyl] -4-(5-methoxy-2-methylfenyl)piperazin
1-[(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(5-methoxy-2-methylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 133, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 94 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
^-NMRÍCDCla) δ: 1,09 (3H,t), 2,15 (3H,s), 2,18 (3H,s), 2,39 (3H,s), 2,60 (4H,t), 3,27 (4H,t), 3,59 (2H,q) , 3,75 (3H,s),
3,96 (3H,s), 6,45 (3H,m), 7,08 (lH,s).
Příklad 142
1-[N-benzyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl] -4-(5-methoxy-2-methylfenyl)piperazin
1-((5,6-dimethyl-2-methoxypyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(5-methoxy-2-methylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 138, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 98 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
^-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H,t), 2,08 (3H,s), 2,14 (3H,s), 2,35 (3H,s), 2,60 (4H,t), 3,32 (4H,t), 3,74 (3H,s), 3,95 (3H,s),
4,66 (2H,s), 6,44 (4H,m), 6,96 (5H,m), 7,12 (lH,s).
•4 4444
4
4 4 4
444 4 4444 4 4 44
444 4 44 4444 4
4 4 4 4 4 4
444 44 444 44 44
Příklad 143
1-[N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: 78 °C až 79 °C.
^-NMRÍCDCIJ δ: 1,14 (3H,t), 2,41 (3H,s), 2,52 (2H,q), 2,91 (4H,t), 3,02 (3H,s), 3,28 (4H,t), 3,74 (6H,s), 3,98 (3H,s),
5,98 (3H,m), 7,11 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C23H32N4O4 428,2423, nalezeno 428,2434.
Příklad 144
1-[N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 84 % molárních.
Teplota tání: 86 °C až 87 °C.
XH-NMR (CDC13) δ: 1,14 (3H,t), 2,23 (6H,s), 2,45 <3H,s), 2,58 (2H,q), 2,87 (4H,t), 3,05 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,98 (3H,s),
6,46 (3H,m), 7,11 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C23H32N4O2 396,2525, nalezeno
396,2575.
4 44·· 4 4 44
4 4 4 4 4 4
4444 4 4 44
4 4 · 4444 4
4 4 4 4 4
444 44 44
Příklad 145
1-[N-ethyl-N-(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 133, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 86 % molárních.
Teplota tání: 84 °C až 85 °C.
^-NMRÍCDCla) δ: 1,13 (6H,m), 2,23 (6H,s), 2,41 (3H,s), 2,58 (2H,q), 2,85 (4H,t), 3,26 (4H,t), 3,46 (2H,q) , 3,96 (3H,S) ,
6,45 (3H,m), 7,08 (lH,s).
Příklad 146
1-[N-(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl ]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(2-methoxy-6-methyl-5-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 89 % molárních.
Teplota tání: olejovitá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,01 (3H,t), 1,78 (2H,m) , 2,21 (3H,s), 2,78 (2H,t), 3,78 (6H,s), 3,86 (4H,t), 3,99 (3H,s), 4,00 (3H,s),
4,22 (4H,t), 6,01 (3H,m), 7,02 <lH,s).
Příklad 147
1-[N-(6-ethyl-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl ]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(6-ethyl-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
99»· 99 «9«· 99 ·· • «9 999 9999 • 999 · 9 9 9 · · · 9 9 • 999 9 99 ··· · 9 • · 9 9 · · · · ··· ··· ·· 999 «9 ··
Výtěžek: 85 % molárních.
Teplota tání: olejovitá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,21 (3H,t), 2,21 (3H,s), 2,45 (2H,q) , 3,21 (4H,t), 3,40 (3H,s), 3,67 (4H,t), 3,77 (6H,s), 4,01 (3H,s),
6,07 (3H,m), 6,96 (lH,s), 8,07 (lH,s).
Přiklad 148
1-[N-(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-t(2-methoxy-5-methyl-6-propylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 86 % molárních.
Teplota tání: 106 °C až 107 °C.
1H-NMR(GDC13) δ: 0,98 (3H,t), 1,73 (2H,q) , 2,18 (3H,s), 2,63 (2H,t), 2,92 (4H,t), 3,05 (3H,s), 3,29 (4H,t), 3,74 (6H,s),
3,96 (3H,s), 6,00 (3H,m), 7,11 (lH,s).
Hmotnost(EI) m/z: vypočteno pro C24H34N4O4 442,2580, nalezeno 442,2543.
Příklad 149
1-[N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-t(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v přikladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 89 % molárních.
Teplota tání: olejovitá hmota.
XH-NMR (CDCl3) δ: 2,50 (3H,s), 2,70 (3H,s), 2,97 (4H,t), 3,09 (3H,s), 3,33 (4H,t), 3,75 (6H,s), 4,06 (3H,s), 6,03 (3H,m),
7,72 (lH,s).
• ···· 99 ·»9* 99 9«
9 · 9 · 9999
999 9 9 999 9 9 «9 » 9 9 9 9 9 9 »99 9 9
999 9 999 >99 *99 09 999 99 99
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C23H30N4Os 442,2216, nalezeno 442,2229.
Příklad 150
1-[N-ethyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl] -4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin —((5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 133, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
H-NMRÍCDCla) δ: 1,09 (3H,t), 2,49 (3H,s), 2,70 (3H,s), 3,00 (4H,t), 3,32 (4H,t), 3,77 (6H,s), 4,01 (3H,S), 4,09 (2H,q),
5,98 (3H,m), 7,76 (lH,s).
Příklad 151
1-[N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-ylj aminokarbonyl]4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 88 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,24 (6H,s), 2,50 (3H,s), 2,70 (3H,s), 2,93 (4H,t), 3,09 (3H,s), 3,28 (4H,t), 4,06 (3H,s), 6,46 (3H,m) ,
7,73 (lH,s).
• · · ·
Příklad 152
1-{N-[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-Nmethylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl ]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (0,47 mmolu) byl rozpuštěn v bezvodém ethanolu (15 ml) , byl k němu přidán tetrahydridoboritan sodný (17,3 mg) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil ethanol a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (ethylacetát : hexan = 2 : 1) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 97 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,14 (3H,d) , 2,44 (3H,s), 2,93 (4H,t), 3,06 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,74 (6H,s), 3,98 (3H,s), 5,03 (lH,q),
6,02 (3H,m), 7,50 (lH,s).
Příklad 153
1-{N-ethyl-N-[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[N-ethyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 152, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 96 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,06 (3H,t), 1,41 <3H,d) , 2,44 (3H,s), 2,91 (4H,t), 3,27 (4H,t), 3,54 (lH,q), 3,74 (6H,s), 3,96 (3H,s),
5,03 (lH,q), 6,02 (3H,m), 8,46 (lH,s).
• · · · • ·
Příklad 154
1-{N-(5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-Nmethylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[N-methyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 152, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 97 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,41 (3H,d) , 2,24 (6H,s), 2,44 (3H,s), 2,91 (4H,t), 3,06 (3H,s), 3,26 (4H,t), 3,99 (3H,s), 5,03 (lH,q),
6,49 (3H,m), 7,50 (lH,s).
Příklad 155
1-{N-[5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin3-yl]aminokarbonyl}-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[N-methyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (221 mg,
0,5 mmolu) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml) a pak byl přidán methylmagneziumbromid (0,50 ml, 1,50 mmolu). Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin, odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo použité rozpouštědlo, extrahována ethylacetátem, vysušena a přefiltrována. Odparek ethylacetátové vrstvy byl čištěn kolonovou chromatografií (ethylacetát : hexan = 1 : 2) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 92 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
H-NMR (CDC13) δ: 1,59 (6H,s), 2,66 (3H,s), 2,93 (4H,t), 3,06 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,74 (6H,s), 3,99 (3H,s), 6,03 (3H,m),
7,45 (lH,s).
···· ·· ···· ·· ·· • ··· · · · 4 • · · · · · · · o ··· • · · · · · ···· · • · · · · · f* ··· ·· · · · »· e ·
Příklad 156
1-{N-[5-(1-hydroxy-l-methylpropyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]-N-methylaminokarbonyl}-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[N-methyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin (213 mg,
0,5 mmolu) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml) a pak byl pomalu přidán methylmagneziumbromid (0,50 ml, 1,50 mmolu). Reakční směs pak byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin, odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo použité rozpouštědlo, extrahována ethylacetátem, vysušena a přefiltrována. Odparek ethylacetátové vrstvy byl čištěn kolonovou chromatografií (ethylacetát : hexan =1 : 2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 88 % molárních.
Teplota tání: olejovitá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 0,79 (3H,t), 1,58 (3H,s), 1,85 (2H,q), 2,61 (3H,s), 2,99 (4H,t), 3,07 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,76 (6H,s) ,
6,12 (3H,m), 7,47 (lH,s).
Příklad 157
1-{N-[2-methoxy-5-(1-methoxyethyl)-6-methylpyridin-3-yl]-Nmethylaminokarbonyl)-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-{N-[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]aminokarbonyl)-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 95 % molárních.
Teplota tání: 117 °C až 119 °C.
1H-NMR(GDC13) δ: 1,34 (3H,t), 2,43 (3H,s) , 2,94 (4H,t), 3,06 (3H,s), 3,18 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,74 (6H,s), 3,99 (3H,s),
4,44 (lH,q), 6,02 (3H,m), 7,37 (lH,s).
• · · ·· · · · · 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4
4 4 4 · · 4 4 • 4 4 · · · · 4 · · · * 4 4 4
444444 44 Ο·· 44 4 4
Příklad 158
1-[Ν-(2-methoxy-6-methyl-5-vinylpyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(2-methoxy-6-methyl-5-vinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 94 % molárních.
Teplota tání: olejovitá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,46 (3H,s), 2,93 (4H,t), 3,07 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,73 (6H,s), 3,99 (3H,s), 5,25 (lH,d), 5,48 (lH,d),
6,01 (3H,m), 6,78 (lH,s), 7,43 (lH,s).
Příklad 159
1“[N-(2-methoxy-6-methyl-5-vinylpyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4 -(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(2-methoxy-6-methyl-5-vinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 89 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,24 (6H,s), 2,43 (3H,s), 2,90 (4H,t), 3,04 (3H,s), 3,27 (4H,t), 3,99 (3H,s), 5,23 (lH,d), 5,45 (lH,d),
6,05 (3H,m), 6,77 (lH,s), 7,40 (lH,s).
Příklad 160
1-[N-ethyl-N-(2-methoxy-6-methyl-5-vinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl ]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1— [(2-methoxy-6-methyl-5-vinylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 133, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
• ···· ·· 44*4 ·· 4· • · · ··· ···# 4«·· « · ··· « ··« • 444 4 44 4444 4
444 4 44»
444 444 44 444 44 44
Výtěžek: 92 % molárních. Teplota tání: olejovítá hmota.
H-NMRÍCDCIJ δ: 1,09 (3H,t), 2,43 (3H,s), 2,94 (4H,t), 3,28 (4H,t), 3,77 (6H,s), 4,01 (3H,s), 4,11 (2H,q) , 5,25 (lH,d) ,
5,49 (lH,d), 5,98 (3H,m), 6,77 (lH,s), 7,44 (lH,s).
Příklad 161
1-[N-(5-isoprenyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(5-isoprenyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl ]-4-{3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 92 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,98 (3H,s), 2,43 (3H,s), 2,92 (4H,t), 3,06 (3H,s), 3,29 (4H,t), 3,74 (6H,s), 3,99 (3H,s), 4,84 (lH,s),
5,30 (lH,s), 6,01 (3H,m), 7,10 (lH,s).
Příklad 162
1-[N-(5-isoprenyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-N-methylaminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(5-isoprenyl-2-méthoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl] -4- (3, 5-dimethylfenyl) piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 132, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 91 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
H-NMR (CDCl3) δ: 1,98 (3H,s), 2,24 (6H,s), 2,43 (3H,s), 2,90 (4H,t), 3,06 (3H,s), 3,28 (4H,t), 4,00 (3H,s), 4,84 (lH,s),
5,19 (lH,s), 6,46 (3H,m), 7,10 (lH,s).
• ·
0 0 0 0 0 0 0 0 0 • · 0 ·
0·« 0 0000 • 00 · 0 0 • 0 0 0 •00 00 ·00
Příklad 163 Ethyl
2-({[4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazino]karbonyl}(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)amino)acetát l-((5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (200 mg, 0,5 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml) a pak byl přidán hydrid sodný (18,5 mg, 0,5 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 15 minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán ethylbromacetát (83,5 mg, 0,5 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 3 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo použité rozpouštědlo a odparek byl čištěn kolonovou chromatografii (ethylacetát : hexan = 1:2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 84 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) 6: 1,26 (3H,t), 2,51 (3H,s), 2,69 (3H,s), 3,04 (4H,t), 3,43 (4H,t), 3,75 (6H,s), 4,05 (3H,s), 4,15 (2H,q),
4,19 (2H,s), 6,08 (3H,s), 7,96 (lH,s).
Příklad 164
Ethyl 2-({[4-(3,5-dimethylfenyl)piperazino]karbonyl}(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)amino)acetát
1-[(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)aminokarbonyl]4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 163, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 80 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,25 (3H,t), 2,56 (3H,s), 2,69 (3H,s), 3,00 (4H,t), 3,29 (4H,t), 3,78 (6H,s), 4,06 (3H,s), 4,18 (2H,s),
5,99 (3H,m), 7,98 (lH,s).
0000 00 ···· «0 ·· • « · · 0 0 0 « • 00 · · · · · · · · · 0·· · 0 · 0000 0 0 0 0 0 0 0 0 000 00 000 00 0·
Příklad 165
2-({[4-(3,5-dimethylfenyl)piperazino]karbonyl}(5-acetyl-2methoxy-6-methylpyridin-3-yl)amino)octová kyselina
Ethyl 2-({[4-(3,5-dimethylfenyl)piperazino]karbonyl}(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)amino)acetát (200 mg, 0,38 mmolu) byl rozpuštěn ve směsi dioxan : destilovaná voda = 4:1 (15 ml) , byl k němu přidán hydrát hydroxidu litného (48,1 mg, 1,14 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs okyselena 1 N HCI, extrahována ethylacetátem, vysušena, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (ethylacetát : hexan =1 : 2) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 94 % molárních.
Teplota tání: 135 °C až 137 °C.
^-NMR (CDC13) δ: 2,52 (3H,s), 2,69 (3H,s), 3,11 (4H,t), 3,49 (4H,t), 3,74 (6H,s), 4,05 (3H,s), 4,24 (2H,s), 6,15 (3H,m),
7,83 (lH,s) .
Příklad 166
Ethyl 2-({[4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazino]karbonyl}(5-(l-hydroxyethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]amino)acetát
Ethyl 2-({[4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazino]karbonyl}(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)amino)acetát byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 152, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 97 % molárních.
Teplota tání: 125 °C až 127 °C.
^-NMRÍCDClg) δ: 1,26 (3H,t), 1,42 (3H,d) , 2,44 (3H,s), 3,04 (4H,t), 3,31 (4H,t), 3,75 (6H,s), 3,97 (3H,s), 4,16 (2H,q) ,
4,19 (2H,s), 6,15 (3H,m).
• · · · ··· · · · ···· • · ·· * 9 9·· 9 9 9 9
Q7 · · · · · · * ··· · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 ······ 99 9 99 9 9 99
Příklad 167
Ethyl 2-({[4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazino]karbonyl}[5-(l-hydroxyethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yllamino)acetát
Ethyl 2-({[4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazino]karbonyl}(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)amino)acetát byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 164, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 92 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
^-NMRÍCDCIJ δ: 1,41 (3H,d) , 2,44 (3H,s) , 2,98 (4H,t), 3,36 (4H,t), 3,74 (6H,s), 3,98 (3H,s), 4,40 (2H,s), 5,00 (lH,q),
6,08 (3H,m), 7,69 (lH,s).
Příklad 168
Ethyl 2—({[4-(3,5-dimethylfenyl)piperazino]karbonyl}[5-(l-hydroxyethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]amino)acetát
Ethyl 2-({[4-(3,5-dimethylfenyl)piperazino]karbonyl}(5-acetyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)amino)acetát byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 152, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 94 % molárních.
Teplota tání: 68 °C až 70 °C.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1,13 (3H,t), 1,47 (3H,d), 2,33 (6H,s), 2,44 (3H,s), 2,95 (4H,t), 3,30 (4H,t), 3,98 (3H,s), 4,10 (2H,q),
5,01 (lH,q), 6,46 (3H,m), 7,71 (lH,s).
Příklad 169
2-({[4-(3,5-dimethylfenyl)piperazino]karbonyl}-[5-(1hydroxyethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]amino)octová kyselina
Ethyl 2-({[4-(3,5-dimethylfenyl)piperazino]karbonyl}[5-(l-hydroxyethyl-2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl]amino)acetát • 0 • 0 00 0 ·· · ·· · 9·
0 · · · ♦ Φ • ··* 0 0 0 0 0 * 0 0 0 • 0 0 0 · ·0 0000 0
000 0 000
000 000 00 00« 00 00 byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 165, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 92 % molárních.
Teplota tání: 114 °C až 116 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,40 (3H,d) , 2,23 (6H,s), 2,40 (3H,s), 2,91 (4H,t), 3,21 (4H,t), 3,98 (3H,s), 4,06 (2H,s), 4,90 (lH,q),
6,50 (3H,m), 6,51 (lH,s).
Příklad 170
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-fenylpiperazin
a) 3,4-dimethylanizol
Do 3,4-dimethylfenolu (19,3 g, 0,13 molu) v methanolu (150 ml) byl přidán KOH (9,65 g, 0,25 molu) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Pak byl přidán methyljodid (36,5 g, 0,25 mmolu) a reakční směs byla dále zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a pak k ní byla přidána voda (150 ml). Reakční směs byla extrahována ethylacetátem a čištěna kolonovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 81 % molárních.
Teplota tání: 114 °C až 116 °C.
1H-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,24 (3H,s), 3,77 (3H,s), 6,71 (2H,m), 6,97 (lH,s).
b) 4,5-dimethyl-2-nitroanizol
Do 3,4-dimethylanizolu (17,1 g, 0,13 molu) byla přidána kyselina trifluoroctová (250 ml) a za chlazení vodní lázní byl pomalu přidán dusitan sodný (16,6 g, 0,24 molu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 14 hodin a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil přebytek kyseliny trifluoroctové, pak byla přidána voda, • · vzniklá směs byla extrahována etherem a čištěna kolonovou chromátografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 55 % molárních.
xH-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,25 (3H,s), 2,32 (3H,s), 3,94 (3H,s), 6,85 (2H,m), 7,70 (lH,s).
c) 4,5-dimethyl-2-methoxyanilin
Do směsi tetrahydrofuranu (100 ml), ethanolu (40 ml) a 4,5-dimethyl-2-nitroanizolu (7,80 g, 0,043 molu) bylo pomalu přidáno 10% Pd na aktivním uhlí (0,57 g) a po dobu 5 hodin se prováděla hydrogenace. Reakční směs byla zpracována stejně jako v předešlém případě a získaný produkt byl čištěn kolonovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 82 % molárních.
XH-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,23 (3H,s), 2,27 (3H,s), 3,90 (3H,s), 6,80 (1H,S), 7,68 (lH,s).
d) Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát K 4,5-dimethyl-2-methoxyanilinu (4,50 g, 0,03 molu) v methylenchloridu (100 ml) byl pomalu přidán fenylchloroformiát (4,80 g, 0,03 molu). Vznilý roztok byl míchán po dobu 2 hodin za laboratorní teploty a pak byla přidána voda (150 ml) a vzniklá směs byla extrahována methylenchloridem a čištěna kolonovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 98 % molárních.
XH-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,24 (3H,s), 2,27 (3H,s), 3,89 (3H,s), 6,85 (lH,s), 7,20 (5H,m), 7,90 (lH,s).
100 • flflfl flfl flflflfl flfl · · • · · · · 4 4 · ··· · · · fl · · flflfl flflfl fl ·· ·*· · ♦ flflfl · flflfl flflfl flfl ··· ·· <<
e) 1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-fenylpiperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát (5,422 g,
0,02 molu) a 1-fenylpiperazin (3,44 g, 0,02 molu) byly rozpuštěny v tetrahydrofuranu (10 ml). Po přidání DBU (3,04 g, 0,02 molu) byl vzniklý roztok míchán za laboratorní teploty po dobu 2 hodin, odpařen a čištěn kolonovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 85 % molárních.
^-NMR^OO MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s), 3,25 (4H,t), 3,67 (4H,t), 3,85 (3H,s), 6,64 (lH,s), 6,94 (3H,m),
6,99 (lH,s), 7,29 (lH,t), 7,91 (lH,s).
Příklad 171
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyf enyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 85 % molárních.
Teplota tání: 119 °C až 120 °C.
XH-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s), 3,27 (4H,t), 3,70 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,85 (3H,s), 6,17 (2H,m),
6,65 (lH,s), 6,98 (lH,s), 7,90 (lH,s).
Hmotnost(EI) m/z: vypočteno pro C22H29N3O4 399,2158, nalezeno 399,2168.
Příklad 172
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-dimethylfenyl) piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným • ··· • ··
101 způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 88 % molárních.
Teplota tání: 177 °C až 178 °C.
Ti-NMRfSOO MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s), 2,29 (6H,s), 3,23 (4H,t), 3,66 (4H,t), 3,85 (3H,s), 6,58 (2H,m),
6,65 (lH,s), 6,99 (lH,s), 7,92 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C22H2SN3O2 367,2259, nalezeno 367,2290.
Příklad 173
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2,3-dimethylfenyl )piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(2,3-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 95 % molárních.
Teplota tání: 140 °C až 142 °C.
xH-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,21 (3H,s) , 2,22 (3H,s), 2,27 (3H,s), 2,29 (3H,s), 2,95 (4H,t), 3,67 (4H,t), 3,85 (3H,s) ,
6,65 (lH,s), 7,01 (3H,m).
Příklad 174
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2,3,5,6tetramethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(2,3,5,6-tetramethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 93 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
4444 44 4444 44 44
102 4 4 4 4 44 4 4· 4444 4 4 4 4 4 4 ^4
1H-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (9H,s) , 2,21 (3H,s), 3,17
(4H,t), 3,63 (4H,t), 3,84 (3H,s), 6,64 (1H,S), 6,84 (lH,s),
7,95 (3H,m).
Příklad 175
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-difluorfenyl )piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(3,5-difluorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 89 % molárních.
Teplota tání: 102 °C až 103 °C.
^-ΝΜΕΜδΟΟ MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s) , 2,22 (3H,s), 3,29 (4H,t), 3,68 (4H,t), 3,85 (3H,s), 6,65 (lH,s), 6,97 <3H,m),
7,89 (lH,s).
Příklad 176
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2-ehlorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(2-chlorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 90 % molárních.
Teplota tání: 176 °C až 177 °C.
1H-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,21 (3H,s), 2,22 (3H,s), 3,10 (4H,t,J=5,0Hz), 3,69 (4H,t,J=5,0Hz), 3,85 (3H,s), 6,65 (lH,s), 7,02 (2H,m), 7,24 (lH,m), 7,39 (lH,d,J=4,0Hz), 7,92 (lH,s).
• · · « • « 9··9
103 • ·
99 9 9 99
9 9999 9
9 9 9
999 99 99
Příklad 177
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3-chlorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(3-chlorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čimž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 84 % molárních.
Teplota tání: 75 °C až 76 °C.
^-NMRÍSOO MHz, CDGl3) δ: 2,20 (3H,s), 2,22 (3H,s), 3,27 (4H,t,J=5,0Hz), 3,68 (4H,t,J=5,QHz), 3,85 (3H,s), 6,65 (lH,s), 6,90 (3H,m), 7,21 (lH,t), 7,90 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C^H^NjOjCIj^ 373,1557, nalezeno 373,1590.
Příklad 178
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2-hydroxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(2-hydroxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: 197 °C až 199 °C.
XH-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s), 2,98 (4H,t), 3,72 (4H,t), 3,84 (3H,s), 6,65 (lH,s), 6,89 (lH,t),
7,00 (2H,m), 7,13 (2H,m), 7,89 (lH,s).
Příklad 179
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3-hydroxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(3-hydroxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem • 9999 99 9999 99 ·· • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
-ΛΛ 9 9 9 9 ····· ····
104 · 9 9 9 9 9 9 ··· 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 999 ·· ··· ·· ·· jako v přikladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 88 % molárních.
Teplota tání: 177 °C až 178 °C.
^-NMRÍSOO MHz, CDC13) δ: 2,19 (3H,s) , 2,21 (3H,s), 3,24 (4H,t), 3,68 (4H,t), 3,85 (3H,s), 6,41 (3H,m), 6,65 (1H,S),
7,13 (lH,t), 7,88 (lH,s).
Příklad 180
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3-thiofenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(3-thiofenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 79 % molárních.
Teplota tání: 108 °C až 110 °C.
^-NMRfSOO MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s), 3,26 (4H,t), 3,65 (4H,t), 3,84 (3H,s), 6,64 (lH,s), 6,97 (4H,m),
7,05 (1H,S), 7,89 (lH,s).
Příklad 181
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2-acetoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(2-acetoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 84 % molárních.
Teplota tání: 129 °C až 131 °C.
^-NMRÍSOO MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s) , 2,32
(3H,s), 3,05 (4H,t), 3,63 (4H,t), 3,85 (3H,s), 6,64 (lH,s),
6,99 (lH,s), 7,04 (lH,m), 7,17 (2H,m), 7,22 (lH,m) , 7,90
(lH,s).
105 • 9999 ·· ···· ·· ·9
9 999 9999 •999 9 9999 · 999
9 9 9 9 9 · 999 9 9
999 9 999
999 999 99 999 99 99
Příklad 182
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3-acetoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(3-acetoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: 154 °C až 156 °C.
xH-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s), 2,29 (3H,s), 3,27 (4H,t), 3,68 (4H,t), 3,85 (3H,s), 6,64 (lH,s),
6,66 (2H,m), 6,82 (lH,m), 6,98 (lH,s), 7,90 (lH,s).
Příklad 183
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2-metLoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(2-methoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 90 % molárních.
Teplota tání: 144 °C až 145 °C.
^-ΝΜΜδΟΟ MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,22 (3H,s), 2,26
(3H,s), 2,95 (4H,t,J=5,0Hz), 3,65 (4H,t,J=5,0Hz), 3,78 (3H,s),
3,85 (3H,s), 6,59 (lH,s), 6,65 (lH,s), 7,00 (lH,s), 7,11
(lH,s), 7,93 (lH,s).
Příklad 184
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(5-methoxy2-methylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(5-methoxy-2-methylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným
44*4 44 4444 «4 44 • 4 · · · · 4 ·
444 4 4 4 4 4 4 4 44
44* · 4· 4444 4
4 4 4 4 4 4
444 44 444 44 44
106 způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 88 % molárních.
Teplota tání: 140 °C až 141 °C.
1H-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,22 (3H,s) , 2,26
(3H,s), 2,95 (4H,t,J=5,0Hz), 3,65 (4H,t,J=5,0Hz), 3,78 (3H,s),
3,85 (3H,s), 6,59 (lH,s), 6,65 (lH,s), 7,00 (lH,s) . 7,11
(lH,s), 7,93 (lH,s).
Příklad 185
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxy5-methylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyf enyl)karbamát a
1-(2-methoxy-5-methylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 80 % molárních.
Teplota tání: 107 °C až 108 °C.
^-NMRťSOO MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s) , 2,29
(3H,s), 3,10 (4H,t,J=5,0Hz), 3,69 (4H,t,J=5,0Hz), 3,85 (3H,s),
3,86 (3H,s), 6,55 (lH,s), 6,79 (2H,m), 7,01 (lH,s) , 9,94
(lH,s).
Příklad 186
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2-methoxy5-fenylfenyl)piperazi n
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(2-methoxy-5-fenylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 91 % molárních.
Teplota tání: 139 °C až 140 °C.
*· ···· ·· 99 • 9 9 9 9 9 9 9 ··· · 9 9 99 9 9 99
9 9 · · · 999 9 9
9 9 9 9 9 9
107
1H-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,21 (3H,s), 2,22 (3H,s) , 3,20
(4H,t), 3,74 (4H,t), 3,85 (3H,s), 3,94 (3H,s), 6,65 (1H,s),
7,02 (2H,m), 7,32 (2H,m), 7,42 (2H,t) , 7,55 (2H,d) , 7,93
(1H,S).
Příklad 187
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2isoprenylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(2-isoprenylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 80 % molárních.
Teplota tání: 134 °C až 135 °C.
xH-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s) , 2,21 (6H,s), 3,10 (4H,t), 3,64 (4H,t), 3,85 (3H,s), 5,08 (lH,s), 5,14 (lH,s),
6,64 (lH,s), 7,05 (3H,m), 7,70 (lH,m), 7,92 (lH,s).
Příklad 188
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2-naftyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(2-naftyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 92 % molárních.
Teplota tání: 134 °C až 135 °C.
1H-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,24 (6H,s), 3,31 (4H,t,J=5,0Hz), 3,83 (3H,s), 4,04 (4H,t), 6,39 (2H,m), 6,69 (lH,s), 7,13 (lH,t), 7,30 (lH,s), 7,46 (lH,s).
Příklad 189
1-[4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(2-anthranyl)- piperazin
108 • 999« 99 ···· ·· 9· • 9 9 999 9999 ··· 9 9 999 9 9 99 • 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 999 9 999 • 99 999 99 999 99 99
Fenyl-Ν-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)karbamát a
1-(2-anthranyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 94 % molárních.
Teplota tání: 74 °C až 75 °C.
XH-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 2,20 (3H,s) , 2,22 (6H,s), 3,24 (4H,t), 3,70 (4H,t), 3,86 (3H,s), 6,70 (lH,s), 7,05 (3H,m),
7,45 (5H,m), 8,00 (2H,m).
Příklad 190
1-[N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)-N-methylaminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin (0,2 g, 0,5 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml) a pak byl pomalu přidán hydrid sodný (12 mg, 0,5 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 15 minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán methyljodid (71 mg, 0,5 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo použité rozpouštědlo, extrahována dichlormethanem, vysušena, přefiltrována a čištěna kolonovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 92 % molárních.
Teplota tání: 86 °C až 88 °C.
χΗ-ΝΜΗ(500 MHz, CDC13) δ: 2,21 (3H,s), 2,24 (6H,s), 2,92 (4H,t), 3,06 (3H,s), 3,31 (4H,t), 3,75 (6H,s), 3,83 (3H,s),
6,00 (3H,m), 3,71 (lH,s), 6,83 (lH,s).
Hmotnost(EI) m/z: vypočteno pro C23H31N3O4 413,2314, nalezeno
413,2293.
• ·
- Λη 4 ··· · · ··· · · ·· íuy ♦ · · · · ·· ···· • · · · · · · ··· ··· ·· ··· ·· ··
Příklad 191
1-[Ν-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)-N-methylaminokarbonyl]-4(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 190, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 90 % molárních.
Teplota tání: 137 °C až 138 °C.
1H-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,15 (3H,s) , 2,24 (9H,s), 2,88 (4H,t), 3,06 (3H,s), 3,29 (4H,t), 3,83 (3H,s), 6,45 (3H,m) ,
6.71 (lH,s), 6,83 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C23H29N3O2 381,2416, nalezeno 381,2436.
Příklad 192
1-[N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)-N-methylaminokarbonyl]-4(3,5-difluorfenyl)piperazin
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonylJ-4-(3,5difluorfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 190, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: 98 °C až 100 °C.
^-ΝΜΜδΟΟ MHz, CDC13) δ: 2,16 (3H,s) , 2,25 (3H,s), 2,92 (4H,t), 3,06 (3H,s), 3,29 (4H,t), 3,83 (3H,s), 6,23 (3H,m),
6.72 (lH,s), 6,83 (lH,s).
Příklad 193
1-[N-ethyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin (0,2 g, 0,5 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformámidu (15 ml) a pak byl pomalu přidán hydrid sodný (12 mg, 0,5 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu • ·
-- rx · ··· · · ··· · · ·· no · · ♦ · · · * ··· · · • ··· · ··· ··· ··· ·· ··· ·· ·· minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán ethyljodid (78 mg, 0,5 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo použité rozpouštědlo, extrahována dichlormethanem, vysušena, přefiltrována a čištěna kolonovou chromátografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 89 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 1,09 (3H,t), 2,16 (3H,s), 2,24 (3H,s), 2,75 (4H,t), 3,28 (3H,s), 3,52 (2H,q), 3,75 (6H,s),
3,81 (3H,s), 5,98 (3H,m), 6,70 (lH,s), 6,80 (lH,s).
Příklad 194
1-[N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)-N-ethylaminokarbonyl]-4(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 193, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 93 % molárních.
Teplota tání: 80 °C až 82 °C.
H-NMRÍSOO MHz, CDC13) δ: 1,21 (3H,t) , 2,15 (3H,s), 2,23 (9H,s), 2,90 (4H,t), 3,25 (4H,t), 3,59 (2H,q) , 3,81 (3H,s),
6,45 (3H,m), 6,69 (lH,s), 6,81 (lH,s).
Příklad 195
1-[N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)-N-ethylaminokarbonyl]-4(3,5-difluorfenyl)piperazin
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dif luorf enyl) piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 193, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
111
··· · ·« · · · · · • · · · · · · • · · ·» «· «· 1H-NMR{500 MHz, CDCl3) δ: 1,09 (3H,t), 2,16 (3H,s), 2,25 (3H,s), 2,90 (4H,t), 3,27 (4H,t), 3,52 (2H,q) , 3,81 (3H,s),
6,24 (3H,m), 6,70 (lH,s), 6,81 (lH,s).
Příklad 196
1-[N-isopropyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5-difluorfenyl)piperazin
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5difluorfenyl)piperazin (0,2 g, 0,5 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml) a pak byl pomalu přidán hydrid sodný (12,48 mg, 0,52 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 15 minut míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán 2-jodpropan (87,88 mg, 0,52 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo použité rozpouštědlo, extrahována dichlormethanem, vysušena, přefiltrována a čištěna kolonovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 84 % molárních.
Teplota tání: olejovitá hmota.
1H-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 1,10 (3H,s), 1,26 (3H,s), 2,20 (3H,s), 2,25 (3H,s), 2,86 (4H,t), 3,26 (4H,t), 3,77 (3H,s),
4,25 (lH,m), 6,17 (3H,m), 6,68 (lH,s), 6,82 (lH,s).
Příklad 197 —[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin
a) Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát Do 3,4-dimethyl-2-methoxyanilinu (4,50 g, 0,03 molu) v dichlormethanu (100 ml) byl pomalu přidán fenylchlorothionoformiát (5,16 g, 0,03 molu). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin a pak byla přidána voda (150 ml) . Získaná směs byla extrahována dichlormethanem a čištěna
112
0 0 0 0 0
0000 0 0 00 0 00 0000 0 0 0 0 0 0 00 000 00 0» kolonovou chromatografií, čímž byl získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 92 % molárních.
’Ή-ΝΜΜδΟΟ MHz, CDC13) δ: 2,21 (3H,s), 2,25 (3H,s), 3,85 (3H,s), 6,80 (lH,s), 6,93 (5H,m), 7,31 (lH,s).
b) 1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát (0,2 g,
0,7 mmolu) a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (0,16 g,
0,7 mmolu) byly rozpuštěny v tetrahydrofuranu (10 ml) a pak byl přidán DBU (0,11 g, 0,7 mmolu) . Směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 2 hodin, odpařena a čištěna chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 84 % molárních.
Teplota tání: 128 °C až 129 °C.
^-NMRXSOO MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,24 (3H,s), 2,32 (6H,s), 3,37 (4H,t), 3,83 (3H,s), 4,08 (4H,t), 6,69 (3H,m),
7,39 (lH,m), 7,47 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C22H29N3O3S1 415,1929, nalezeno 415,1912.
Příklad 198
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát a
1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 90 % molárních.
Teplota tání: 164 °C až 165 °C.
113
4444 ·· 4444 44 44
4 4 4 · · 4444 • 444 4 4 444 4 4 44
444 4 44 4444 4
444 4 444
444 444 44 444 44 44 xH-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,24 (3H,s), 2,32 (6H,s), 3,37 (4H,t), 3,83 (3H,s), 4,08 (4H,t), 6,69 (3H,m),
7,39 (lH,m), 7,47 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C22H29N3O1S1 383,2031, nalezeno 383,2086.
Příklad 199
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(2,3-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát a
1-(2,3-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 89 % molárních.
Teplota tání: 151 °C až 152 °C.
1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 2,21 (3H,s), 2,24 (3H,s), 2,29 (6H,s), 3,03 (4H,t), 3,83 (3H,s), 4,10 (4H,t) , 6,69 (lH,s),
6,97 (2H,m), 7,11 (lH,t).
Příklad 200
1- [(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(3,5-difluorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát a
1-(3,5-difluorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 92 % molárních.
Teplota tání: 167 °C až 168 °C.
χΗ-ΝΜΚ(500 MHz, CDGl3) δ: 2,20 (3H,s), 2,24 (3H,s), 2,27 (3H,s), 2,32 (3H,s), 3,39 (4H,t,J=5,0Hz), 3,83 (3H,s), 4,14 (4H,t), 6,70 (lH,s), 6,80 (2H,m), 7,36 (lH,s), 7,44 (lH,s).
114 • ···· · · 0 0 0 0 0 0 · ·
000 000 0 0 0 0 • 000 0 0000 0 0 00
0 r · 0 0 0' 0000 0
000 0 000
000 000 00 ·00 00 00
Příklad 201
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(3,5-dichlorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát a
1-(3,5-dichlorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 85 % molárních.
Teplota tání: 188 °C až 189 °C.
χΗ-ΝΜΗ(500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,24 (3H,s), 3,35 (4H,t,J=5,0Hz), 3,83 (3H,s), 4,04 (4H,t), 6,70 (2H,m), 6,83 (lH,s), 7,30 (lH,s), 7,48 (lH,s).
Hmotnost (El) m/z: vypočteno pro C-^H^NjOjCl! 423,0938, nalezeno 423,0956.
Přiklad 202
1-{(4,5~dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(2-fluorfenyl)piperazin
Fenyl-N~(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát a
1-(2-fluorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: 139 °C až 140 °C.
1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 2,21 (3H,s), 2,24 (3H,s), 3,40 (4H,t), 3,83 (3H,s), 4,25 (4H,t), 6,70 (lH,s), 7,13 (3H,m) ,
7,37 (2H,m) .
Příklad 203
1—[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(2-chlorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát a
1-(2-chlorfenyl,piperazin byly zreagovány stejným způsobem
115 jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 85 % molárních.
Teplota tání: 115 °C až 116 °C.
xH-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 2,21 (3H,s), 2,24 (3H,s), 3,18 (4H,t), 3,83 (3H,s), 4,09 (4H,t), 6,69 (lH,s), 7,05 (2H,m) ,
7,33 (lH,s), 7,41 (2H,m).
Příklad 204
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(2-methoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát a
1-(2-methoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 90 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
xH-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,23 (3H,s), 3,14 (4H,t,J=5,0Hz) , 3,82 (3H,s) , 3,88 (3H,s), 4,06 (4H,t,J=5,0Hz) ,
6,69 (lH,s), 6,94 (3H,m), 7,30 (lH,s), 7,40 (lH,s).
Příklad 205
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(2-methylfeny1)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát a
1-(2-methylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 93 % molárních.
Teplota tání: 136 °C až 137 °C.
1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 2,20 (3H,s), 2,26 (3H,s), 2,45 (3H,s), 3,33 (4H,t), 3,82 (3H,s), 4,39 (4H,t), 6,74 (lH,s),
7,16 (3H,m), 7,47 (2H,m).
116 ···!
• flfl • flflfl · • · fl • · · ·
Příklad 206
1- [(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(3-hydroxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát a
1-(3-hydroxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 77 % molárních.
Teplota tání: rozkládá se (200 °C).
^-ΝΜΗίδΟΟ MHz, CDC13) δ: 2,'17 (3H,s), 2,23 (3H,s), 3,31 (4H,t), 3,82 (3H,s), 4,03 (3H,t), 6,37 (2H,m), 6,47 (lH,d),
6,69 (lH,s), 7,13 (lH,t), 7,45 (lH,s).
Příklad 207
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(2-fenoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát a
1-(2-fenoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 86 % molárních. Teplota tání: olejovítá hmota.
^-NMRÍSOO MHz, CDC13) δ: 2,17 (3H,s), 2,24 (3H,s), 3,19
(4H,t), 3,80 (3H,s), 3,85 (3H,t), 6,66 (lH,s), 6,91 (2H,m),
6,98 (ÍH,m) , 7,05 (3H,m), 7,13 (lH,m), 7,23 (lH,m) , 7,31
(2H,m), 7,36 (1H,S).
Příklad 208
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(2-i soprenylfenyl)piperaz i n
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát a
1-(2-isoprenylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem
117
jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 75 % molárních.
Teplota tání: 157 °C až 158 °C.
Ίΐ-ΝΜΜδΟΟ MHz, CDCl3) δ: 2,20 (3H,s), 2,21 (3H,s), 2,24 (3H,s), 3,19 (4H,t), 3,82 (3H,s), 4,05 (4H,t), 5,07 (lH,s),
5,16 (lH,s), 6,69 (lH,s), 7,11 (3H,m), 7,33 (lH,s), 7,45 (lH,s) .
Příklad 209
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(2-methoxy-5-methylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát a
1-(2-methoxy-5-methylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
^-ΝΜΜδΟΟ MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H,s), 2,23 (3H,s), 2,29 (3H,s), 3,13 (4H,t), 3,83 (3H,s), 3,85 (3H,s), 4,05 (4H,t),
6,69 (lH,s), 6,83 (2H,m), 7,30 (lH,s), 7,40 (lH,s).
Příklad 210
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminothiokarbonyl]-4(1-naftyl)piperazin
Fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)thiokarbamát a
1-(1-naftyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: 139 °C až 140 °C.
^-NMRÍSOO MHz, CDC13) δ: 2,23 (3H,s), 2,24 (3H,s), 3,21 (4H,t), 3,84 (3H,s), 4,09 (4H,t), 6,70 (lH,s), 7,10 (lH,d) ,
7,48 (5H,m), 7,85 (lH,m), 8,22 (lH,d).
• 4 • ·
118 »4 ·· ··· · • · · > « · · · · « · · 4 4 • · · · » · · 4 · ·
Příklad 211
1-[(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)karbamát a
1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 91 % molárních.
Teplota tání: 103 °C až 105 °C.
1H-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,54 (3H,s), 2,59 (3H,s), 3,27 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,94 (3H,s), 6,13 (3H,m), 6,70 (lH,s),
7,05 (lH,s), 8,72 (lH,s).
Příklad 212
1-[(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)karbamát a
1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 88 % molárních.
Teplota tání: 140 °C až 142 °C.
1H-NMR(500 MHz, CDC13, δ: 2,30 (3H,s), 2,54 (3H,s), 2,59 (3H,s), 3,26 (4H,t), 3,70 (4H,t), 3,97 (3H,s), 6,61 (3H,m),
6,70 (lH,s), 7,06 (lH,s), 8,72 (lH,s).
Příklad 213
1-[(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5di chlorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)karbamát a
1-(3,5-dichlorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 170, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
119
0000 00 *000 00 • 0 0 0 0 0 0
0000 0 0000 · « 000 0 00 0000 0
000 0 000
000 000 00 ·00 0· 00
Výtěžek: 78 % molárních.
Teplota tání: 170 °C až 172 °C.
xH-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,54 (3H,s), 2,59 (3H,s), 3,32 (4H,t), 3,74 (4H,t), 3,94 (3H,s), 6,69 (lH,s) , 6,86 (3H,m) ,
7,04 (lH,s), 8,69 (lH,s).
Příklad 214 —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-4-methylfenyl]aminokarbonyl] -4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin (0,2 g, 0,47 mmolu) byl rozpuštěn v bezvodém ethanolu (15 ml), byl k němu přidán tetrahydridoboritan sodný (17 mg) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil ethanol a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (ethylacetát : hexan = 1 : 2) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 96 % molárních.
Teplota tání: 152 °C až 154 °C.
^-NMRÍCDCIJ δ: 1,41 (3H,d) , 2,32 (3H,s), 3,27 (4H,t), 3,71 (4H,t), 3,79 (6H,s), 3,87 (3H,s), 5,04 (lH,q), 6,10 (3H,m),
6,63 (1H,S), 7,01 (lH,s), 8,22 (lH,s).
Příklad 215 —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-4-methylfenyl]aminokarbonyl] -4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 214, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 96 % molárních.
Teplota tání: 140 °C až 142 °C.
9
9 9999
9
120
9 99 9
9 9
9 9 9 9 9999 9 9 99
999 9 9 9 9999 9
9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 999 ·* 99 1H-NMR(CDC13) δ: 1ζ48 (3H,d), 2,33 (3H,s), 3,26 (4H,t), 3,68 (4H,t), 3,87 (3H,s), 5,06 (lH,q), 6,61 (3H,m), 6,64 (lH,s),
7,01 (lH,s), 8,22 (lH,s).
Příklad 216
1-[(2-methoxy-4-methyl-5-vinylfenyl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-4-methylfenyl]aminokarbonyl } -4- (3 , 5-dimethoxyfenyl) piperazin (0,2 g, 0,47 mmolu) byl rozpuštěn v chloroformu (15 ml) a pak byl přidán pyridinium-p.-toluensulfonát (0,12 g, 0,47 mmolu) a vzniklá reakční směs byla po dobu 16 hodin zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil chloroform a odparek byl čištěn kolonovou chromatografii (ethylacetát : hexan = 1 : 2) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 84 % molárních.
Teplota tání: 163 °C až 165 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,31 (3H,s), 3,23 (4H,t), 3,58 (4H,t), 3,77 (6H,s), 3,87 (3H,s), 5,20 (lH,d) , 5,62 (lH,d) , 6,59 (3H,m) ,
6,63 (lH,s), 6,88 (lH,t), 6,99 (lH,s), 8,32 (lH,s).
Příklad 217
1-[(2-rnethoxy-4-methyl-5-vinylfenyl)aminokarbonyl]-4(3,5-dimethylfenyl)piperazin
1—{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-4-methylfenyl]aminokarbonyl] -4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 216, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 82 % molárních.
Teplota tání: 201 °C až 203 °C.
121 • 4 · · · · · 4 • 4 · * · · • 444 · · · • 4 4 4 4 • »4 ·· • 4 4 4
4 «4
4444 4
4 4 4
Μ 4 4 lH-NMR(CDCl3) δ: 2,29 (6H,s), 2,34 (3H,s), 3,24 (4H,t), 3,68 (4H,t), 3,87 (3H,s), 5,22 (lH,d) , 5,66 (lH,d) , 6,59 (3H,m) ,
6,63 (lH,s), 6,86 (lH,t), 7,02 (ÍH,s), 8,32 (lH,s).
Příklad 218
1-[(5-acetyl-2-methoxy~4-methyifenyi)aminothiokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)thiokarbamát a
1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 82 % molárních.
Teplota tání: 163 °C až 165 °C.
^-NMRÍSOO MHz, CDCl3) δ: 2,16 (3H,s), 2,56 (3H,s), 3,35 (4H,t), 3,91 (6H,s), 4,03 (3H,s), 4,13 (4H,t), 6,06 (3H,m),
6,73 (lH,s), 8,62 (lH,s).
Příklad 219
1-[(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)aminothiokarbonyl]-4(3,5-dimethylfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-4-methyifenyi)thiokarbamát a
1-(3,5-dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 79 % molárních.
Teplota tání: 180 °C až 182 °G.
^-NMRÍSOO MHz, CDC13) δ: 2,29 (6H,s), 2,57 (6H,s), 3,32 (4H,t), 3,92 (3H,s), 4,12 (4H,t), 6,56 (3H,m), 6,72 (lH,s),
7,39 (lH,s), 8,63 (lH,s).
122 • 9· 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9999 • 99 9 9 ·9· 9 9*9 •99 9 99 99·· · • · · 9 · 9 9 ··· 9 · 999 9 9 99
Příklad 220
1-[(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)aminothiokarbonyl]-4(3,5-dichlorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)thiokarbamát a
1-(3,5-dichlorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 197, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 79 % molárních.
Teplota tání: 201 °C až 203 °C.
^-NMRÍSOO MHz, CDC13) δ: 2,20 <3H,s), 2,57 (3H,s), 3,46 (4H,t) , 3,92 (3H,s), 4,25 (4H,t), 6,64 (lH,s), 6,88 (3H,m) ,
7,72 (lH,s), 8,57 (lH,s).
Příklad 221 —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-4-methyl fenyl]aminothiokarbonyl ]-4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin
1-((5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)aminothiokarbonyl]-4(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 214, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 94 % molárních.
Teplota tání: 146 °C až 148 °C.
1H-NMR(CDC13) Ó: 1,44 (3H,d) , 2,32 (3H,s), 3,35 (4H,t), 3,78 (6H,s), 3,84 (3H,s), 4,11 (4H,t), 5,06 (lH,q) , 6,13 (3H,m) ,
6,66 (lH,s), 7,41 (lH,s), 7,77 (lH,s).
Příklad 222 —{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-4-methylfenyl]aminothiokarbonyl] -4-(3,5-dimethylfenyl)piperazin —[(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)aminothiokarbonyl]-4(3,5-dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 214, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
• 9
9 9 9
9 > 9 I
9 9 9
123
9 9 9 9 * 99
Výtěžek: 93 % molárních.
Teplota tání: 150 °C až 152 °C.
1H-NMR(CDC13) Ó: 1,44 (3H,d), 2,29 (6H,s), 2,32 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,84 (3H,s), 4,07 (4H,t), 5,06 (lH,q), 6,61 (3H,m),
6,66 (lH,s), 7,38 (lH,s), 7,79 (lH,s).
Příklad 223 l-{[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-4-methylfenyl]aminothiokarbonyl ]-4-(3,5-dichlorfenyl)piperazin
1-[(5-acetyl-2-methoxy-4-methylfenyl)aminothiokarbonyl]-4(3,5-dichlorfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 214, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 77 % molárních.
Teplota tání: 166 °C až 168 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,45 (3H,d) , 2,33 (3H,s), 3,35 (4H,t), 3,84 (3H,s), 4,03 (4H,t), 5,07 (lH,q) , 6,68 (3H,m) , 6,83 (lH,s),
7,37 (lH,s), 7,82 (lH,s).
Příklad 224
Ethyl 2-({[4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazino]karbonyl}2-methoxy-4,5-dimethylanilino)acetát
1-[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin (0,2 mg, 0,5 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylf ormamidu (15 ml) a pak byl přidán hydrid sodný (18,5 mg, 0,5 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty. Pak byl přidán ethylbromacetát (83,5 mg, 0,5 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 3 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo použité rozpouštědlo a odparek byl čištěn kolonovou chromatografii (ethylacetát : hexan =1 : 2), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 79 % molárních.
124 • ·· • ··
Teplota tání: olejovítá hmota.
Příklad 225
Ethyl
2-({[4-(3,5-dimethylfenyl)piperazino]karbony!}2-methoxy-4,5-dimethylanilino)acetát —[(4,5-dimethyl-2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethylfenyl)piperazin byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 224, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 78 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
1H-NMR(CDC13) 5: 1,26 (3H,t), 1,56 (6H,s), 2,17 (3H,s), 2,24
Příklad 226
2-({[4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazino]karbonyl}-2-methoxy4,5-dimethylanilino)octová kyselina
Ethyl
2-({[4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazino]karbony1}-2methoxy-4,5-dimethylanilino)acetát (200 mg, 0,41 mmolu) byl rozpuštěn ve směsi dioxan : destilovaná voda =4:1 (15 ml), byl k němu přidán hydrát hydroxidu litněho (50,7 mg, 1,23 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs okyselena 1 N HCI, extrahována ethylacetátem, vysušena, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo použité rozpouštědlo. Odparek byl čištěn kolonovou chromatograf i i (ethylacetát : hexan = 1 : 2) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 80 % molárních.
Teplota tání: 188 °C až 189 °C.
·· ····
125 ♦ · · « · · · · · · • ··· · « ··· · · *· • ·«· · ·· ···· · • ··· · ··· ··· ··· ·· ··· ·>· ··
ŮJ-NMRÍCDCl,) δ: 2,14 (3H,s), 2,23 (3H,s), 2,93 (4H,t), 3,35 (4H,t), 3,75 (6H,s), 3,87 (3H,s), 4,18 (2H,s), 5,96 (3H,m),
6,71 (lH,s), 7,71 (lH,s).
Příklad 227
- ({[4-(3,5-dimethylfenyl)piperazino]karbonyl}-2-methoxy4,5-dimethylanilino)octová kyselina
Ethyl 2-({[4-(3,5-dimethylfenyl)piperazino]karbonyl}-2methoxy-4,5-dimethylanilino)acetát byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 226, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 78 % molárních.
Teplota tání: 170 °C až 171 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,13 (3H,s), 2,24 (9H,s), 2,91 (4H,t), 3,35 (4H,t), 3,83 (3H,s), 4,18 (2H,s), 6,45 (3H,m), 6,70 (lH,s),
6,80 (lH,s).
Příklad 228
1-[2-hydroxy-4,5-dimethylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin
a) 4,5-dimethyl-2-nitrofenol
Do 3,4-dimethylfenolu (12,1 g, 0,1 molu) byla přidána kyselina trifluoroctová (250 ml) a za chlazení vodní lázní byl pomalu přidán dusitan sodný (12,4 g, 0,18 molu) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 14 hodin a pak byla odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranil přebytek kyseliny trifluoroctové, pak byla přidána voda (150 ml), vzniklá směs byla extrahována etherem a čištěna kolonovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 80 % molárních.
^-NMRfSOO MHz, CDC13) δ: 2,23 (3H,s), 2,29 (3H,s), 6,93 (lH,s), 7,84 (lH,s).
126 ···· 44 4444 44 ·· • 4 4 4 4 4 4 4 • 44 4 4 ··· · · 44 • · · · · * 4 · · 4 4 • · · 4 4 4 4 ··· ·· 444 ·· 44
b) 4,5-dimethyl-2-hydroxyanilin
Do směsi tetrahydrofuranu (100 ml), ethanolu (40 ml) a
4,5-dimethyl-2-nitrofenolu (11,7 g, 0,07 molu) bylo pomalu přidáno 10% Pd na aktivním uhlí (0,57 g) a po dobu 5 hodin se prováděla hydrogenace. Reakční směs byla odpařena a chromatografována stejně jako v předešlém případě, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 77 % molárních.
^-NMR/SOO MHz, CDC13) δ: 2,11 (6H,s), 6,56 (2H,s).
c) Fenyl -Ν’- (4,5 -dimethyl-2-hydroxyfenyl) karbamát
K 4,5-dimethyl-2-hydroxyanilinu (6,80 g, 0,05 molu) v methylenchloridu (100 ml) byl pomalu přidán fenylchlóroformiát (8,0 g, 0,05 molu) . Vznilý roztok byl míchán po dobu 2 hodin za laboratorní teploty a pak byla přidána voda (150 ml) a vzniklá směs byla extrahována methylenchloridem a čištěna kolonovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 92 % molárních.
^-NMRÍóOO MHz, CDC13) δ: 2,17 (6H,s), 6,74 (lH,s), 7,15 (5H,m), 7,31 (lH,s).
d) Fenyl-N-[(2-t.-butyldimethylsilyloxy)-4,5-dimethylfenyl)karbamát
Ke směsi fenyl-N-(4,5-dimethyl-2-hydroxyfenyl)karbamátu (7,72 g, 0,03 molu) a imidazolu (2,2 g, 33 mmolů) v methylenchloridu (100 ml) byl za míchání přidán t.-butyldimethylsilylchlorid (5,0 g, 33 mmolů). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin a pak byla přidána voda (150 ml) . Vzniklá směs byla extrahována dichlormethanem, vysušena, odpařena za sníženého tlaku a čištěna kolonovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 83 % molárních.
• 44 · • · 4
127 • r ···· ·· *· • · · · · · « • 9 4·4 9 9 99
9 9 9 9 999 9 · • 9 9 9 9 9
9 9 99 99 9 9 xH-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 0,27 (6H,s), 0,98 (9H,s) 2,17 (6H,s), 7,12 (5H,m), 7,30 (lH,s).
e) 1-[2-hydroxy-4,5-dimethylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-[(2-t.-butyldimethylsilyloxy)-4,5-dimethylfenyl)karbamát (0,17 g, 0,5 mmolu) a 1-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin (0,13 g, 0,6 mmolu) byly rozpuštěny v tetrahydrofuranu (10 ml). Po přidání DBU (0,09 g, 0,6 mmolu) byl vzniklý roztok míchán za laboratorní teploty po dobu 2 hodin, odpařen a čištěn kolonovou chromatografií, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 87 % molárních.
Teplota tání: 145 °C až 146 °C.
xH-NMR(500 MHz, CDC13) δ: 2,14 (3H,s) , 2,18 (3H,s), 3,26 (4H,t), 3,67 (4H,t), 3,79 (6H,s), 6,07 (3H,m) , 6,67 (lH,s),
6,82 (lH,s), 8,87 (lH,s).
Příklad 229
1-[2-hydroxy-4,5-dimethylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dimethoxyfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-hydroxy-4,5-dimethylfenyl)karbamát a 1-(3,5dimethylfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 228, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 84 % molárních.
Teplota tání: 160 °C až 162 °C.
^-NMRtCDCl,) δ: 2,13 (3H,s), 2,17 (3H,s), 2,31 (6H,s), 3,26 (4H,t), 3,75 (4H,t), 6,73 (3H,m) , 6,81 (lH,s), 8/86 (lH,s).
128 • ··»· »·> «000 ·· 0« • · · · · · »··· • 000 · · ··· 0 0 00 • · · · 9 * · ««« · · • ··· · 0 0 0 ··· 00» 0« 0^0 «· 00
Příklad 230
1-[2-hydroxy-4,5-dimethylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5difluorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-hydroxy-4,5-dimethylfenyl)karbamát a 1-(3,5difluorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 228, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 80 % molárních.
Teplota tání: 152 °C až 154 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 2,17 (3H,s), 2,20 (3H,s), 3,30 (4H,t), 3,70 (4H,t), 6,40 (3H,m), 6,70 (lH,s), 6,82 (lH,s), 6,98 (ÍH,s).
Příklad 231
1-[2-hydroxy-4,5-dimethylfenyl)aminokarbonyl]-4-(3,5dichlorfenyl)piperazin
Fenyl-N-(2-hydroxy-4,5-dimethylfenyl)karbamát a 1-(3,5dichlorfenyl)piperazin byly zreagovány stejným způsobem jako v příkladu 228, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Výtěžek: 77 % molárních.
Teplota tání: olejovítá hmota.
H-NMR(CDC13) δ: 2,15 (3H,s) , 2,20 (3H,s), 3,32 (4H,t), 3,69 (4H,t), 6,29 (3H,m), 6,69 (lH,s), 6,81 (lH,s), 8,65 (lH,s).
Protirakovinná aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu byla testována in vitro proti 5 druhům lidských, rakovinných, buněčných kmenů a 2 druhům leukemických, rakovinných, buněčných kmenů. Způsoby a výsledky testování in vitro jsou následující.
Pokus 1: In vitro protirakovinný efekt proti lidským, rakovinným, buněčným kmenům.
A. Rakovinný, buněčný kmen:
A549 (lidská, ne malá, plicní buňka)
SKOV-3 (lidský vaječník) • · • ·
129
HCT-15 (lidský konečník) XF 498 (lidský CNS) SKMEL-2 (lidský melanom)
B. Testovací způsob SRB.
a. Lidské pevné, rakovinné, buněčné kmeny, A549, SKMEL-2, HCT-15, SKOV-3, XF-498 byly kultivovány při 37 °C v 5% CO2 inkubátorech pomocí média RPMI 1640 obsahujícího 10 % FBS a byly přenosově kultivovány jednou nebo dvakrát týdně. Buněčné kmeny byly rozpuštěny v roztoku 0,25 % trypsinu a 3 mM CDTA PBS (-) a pak byly buňky odděleny z média, na kterém byly buňky nalepeny.
b. 5x103 až 2x1O4 buněk bylo přidáno do každé jamky na destičce o 96 jamkách a kultivováno při 37 °C v 5% CO2 inkubátoru po dobu 24 hodin.
c. Každý vzorek léku byl rozpuštěn v malém množství DMSO a naředěn použitým médiem na koncentraci předepsanou pro experimenty, přičemž konečná koncentrace DMSO byla nižší než 0,5 %.
d. Médium v každé jamce kultivované po dobu 24 hodin jak je uvedeno v bodě b., bylo odstraněno odsátím. Do každé jamky bylo přidáno 200 μΐ vzorku léku připraveného podle bodu c. a získané kultury byly kultivovány po dobu 48 hodin. Destičky Tz (čas nula) byly odebrány v momentě přidání léků.
e. Podle způsobu testu SRB byla na destičkách Tz a destičkách, na kterých byla kultivace ukončena později, provedena fixace pomocí TCA, barvení 0,4% roztokem SRB, promytí 1% kyselinou octovou a vymytí barviva 10 mM roztokem Tris a pak byla měřena hodnota OD při 520 nm.
C. Propočítání výsledků
a. Hodnota času nula (Tz) byla stanovena měřením SRB proteinové hodnoty v čase, kdy byl přidáván lék.
130 • · · · · · · • · · 9 • ·♦· · • 9 9 9 9 9 9 9999 9
999 9 999
999 999 99 999 99 99
b. Kontrolní hodnota (C) byla určena jako hodnota OD jamky, která nebyla ovlivněna lékem.
c. Testovací hodnoty po léčení lékem (T) byly určeny jako hodnoty OD jamek obsahujících lék.
d. Vliv léků byl zhodnocen stimulací růstu, inhibicí růstu, zabíjením buněk atd., výpočtem z Tz, C a T.
e. Pokud je T > Tz pak se křivka reakce buněk vypočte ze vztahu
100x(T-Tz)/(C-Tz) a pokud je T < Tz pak se křivka reakce buněk vypočte ze vztahu
100x(T-Tz) /Tz. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
*Reference
1) Skehan, P., Strong, R., Scudiero, D., Monks, A., Mcmahan, J.B. , Vistica, D.T., Warren, J. , Bokesh, H., Kenny, S. a Boyd, M.R.: Proč. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989)
2) Rubinstein, L.V., Shoemaker, R.H. , Paull, K.D., Simon, R.M. , Tosini, S., Skehan, P. , Scudiero, D. , Monks, A. a Boyd, M.R. : J. Nati. Cancer Inst., 82, 1113 (1990)
3) Skehan, P., Strong, R., Scudiero, D., Monks, A., Mcmahan, J.B., Vistica, D.T., Warren, J., Bokesh, H., Kenny, S. a Boyd, M.R. : J. Nati. Cancer Inst., 82, 1107 (1990)
D. Výsledky
Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají výrazně lepší protirakovinnou aktivitu než cisplatina, jedna kontrola, a stejně dobré nebo lepší v protirakovinné aktivitě než adriamycin, druhá kontrola, proti buněčným kmenům lidských, pevných nádorů.
131
EDso = pg/ml
Tabulka 1
JíV.c - A549 SK-OV-3 SK-MEL-2 XF-498 HCT 15
4 0.007 0.022 0.007 0.94 0.093
5 0.71 0.96 0.60 >10.0 0.96
9 0.15 0.07 0.21 0.11 0.11
11 0.91 0.56 0.62 0-73 0.71
14 0.022 0.02 0.001 0.16 0.007
15 0.002 0.05 0.052 0.035 0.038
16 0.008 0.04 0.038 0.005 0.061
17 0.018 0.01 0.021 0.077 0.008
22 0.0009 0.006 0.027 0.0053 0:01
23 0.09 0.04 0.09 0.092 0.05
24 0.03 0.006 0.01 0.234 0.01
27 0.02 0.11 0.01 0.046 0.165 !
28 0.06 0.07 0.001 0.41 0.05
46 0.21 0.12 0.08 0.14 0.16
47 0.92 0.62 0.47 0.64 0.81
i 53 0.47 0.47 0.64 0.67 0.71
: 56 0.017 0.0027 0.01 0.013 0.045
i 57 0.27 0.15 0.18 0.22 0.25
63 0.04 0.1 0.11 0.03 0.07
64 0.42 0.56 0.52 0.23 0.37
73 0.01 0.0054 0.02 0.013 0.012 i
74 0.016 0.0138 0.02 0.026 0.021
75 0.19 0.09 0.09 0.13 0.12
• ·
132
Ptr. . A549 SK-OV-3 SK-MEL-2 XF 498 HCT 15
81 0.0032 0.0007 0.0107 0.0097 0.0054
82 0.0676 0.0249 0.0754 0.0479 0.0346
85 0.048 0.117 0.039 0.104 0.10
88 0.014 0.043 0.02 0.009 0.011
99 0.43 0.41 0.40 0.52 0.36
100 4.54 3.02 3.47 0.66 4.21
103 0.52 0.46 0.49 0.36 ‘ 0.33
109 0.47 0.91 0.86 0.53 0.49
110 0.52 1.06 0.97 0.81 0.69 j
112 0.56 6.43 0.22 2.07 0.61 j
128 0.40 0.37 0.42 0.44 0.51 '
132 0.03 0.01 0.03 0.04 0.04
133 0.57 0.94 0.53 0.61 0.57
134 0.0009 0.0091 0.0086 0.002 0.0065 ;
135 0.056 0.092 0.102 0.06 0.066
140 ' 0.33 0.47 0.56 0.54 0.49
142 0.015 0.011 0.021 0.026 0.017
143 0.0004 0.0095 0.0121 0.0009 0.0108
147 0.031 0.092 0.024 0.466 0.18
; 148 0.01 0.07 0.03 0.05 0.05 í
151 0.004 0.008 0.007 0.007 0.037
152 0.18 0.37 0.2 0.26 0.44 ! 1
156 0.06 0.10 0.09 0.06 0.07
157 0.000002 0.000002 0.000043 0.000245 0.000211
159 0.05 0.10 0.07 0.21 0.17
• · ·· ·· • 4 4 4 • · · ·
133 • 4 · · · • t · · ·· « · ·
Př. <· A549 SK-OV-3 SK-MEL-2 XF 498 HCT 15
171 0.000645 0.00372 0.003233 0.000572 0.001809
172 0.0047 0.0097 0.0233 0.0086 0.0180
174 0.54 0.56 0.27 0.49 0.33
177 0.52 0.39 0.17 0.12 0.09 s
179 1.04 0.98 0.72 0.74 0.63
183 0.42 2.27 1.17 1.41 2.09 !
184 0.28 0.34 0.17 0.12 0.20
190 0.004 0.008 0.002 0.443 0.017
191 0.09 0.28 0.06 0.47 0.40
198 0.021 0.068 0.008 0.072 0.56
200 0.50 0.53 0.26 1,01 0.44
201 0.014 0.053 0.049 0.026 0.071
202 0.57 1.26 0.48 2.09 0.64
206 0.47 0.54 0.52 0.70 0.38
Cisplatina. 0.8184 0.7134 0.7147 0.7771 3.0381
Adriamycin 0.0168 0.0176 0.0108 0.0250 1.6689
Pokus 2: In vitro protirakovinný efekt proti zvířecím, leukemickým buňkám.
A. Materiál:
Rakovinný, buněčný kmen:
L1210 (myší leukemická buňka)
P388 (myší lymfoidní neoplasmatická buňka)
B. Testovací způsob: Test vylučování barviva.
1) Koncentrace L1210 a P388 kultivovaných v médiu RPMI 1640 obsahujícím 10% FBS byly regulovány na IxlO6 buněk/ml.
• ·
134 ·· *· » · · 4 » · · · • · · · 4 • · 4 • · · ·
2) Vzorky léků o konkrétních koncentracích naředěných v poměru log dávek byly přidány do buněčného média a kultivovány při 37 °C, po dobu 48 hodin v 50% C02 inkubátoru a pak byl počet živých buněk měřen testem vylučování barviva pomocí trypanové modři.
3) Koncentrace vzorkových sloučenin 'vykazujících 50% inhibici růstu buněk (IC50) ve srovnání s kontrolou byla stanovena a je uvedena v tabulce 2.
*Reference
1) Skehan, P., Strong, R., Scudiero, D., Monks, A., Mcmahan, J.B. , Vistica, D.T., Warren, J., Bokesh, H., Kenny, S. a Boyd, M.R. : Proč. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989)
2) Rubinstein, L.V. , Shoemaker, R.H., Paull, K.D., Simon, R.M. , Tosini, S., Skehan, P. , Scudiero, D., Mónks, A. a Boyd, M.R. : J. Nati. Cancer Inst., 82, 1113 (1990)
3) Skehan, P. , Strong, R., Scudiero, D., Monks, A., Mcmahan, J.B., Vistica, D.T., Warren, J., Bokesh, H., Kenny, S. a Boyd, M.R. : J. Nati. Cancer Inst., 82, 1107 (1990)
C. Výsledky
Z výsledků měření protirakovinné aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu proti myším rakovinným buňkám L1210 a P388 bylo zjištěno, že testované sloučeniny mají stejnou nebo lepší protirakovinnou aktivitu než kontrolní lék, mítomycin C.
• ·
135 ·· · ·
Pv. e- . L1210 P388
8 0.9 0.4
12 0.2 -
13 0.5 -
14 0.3 - -
15 0.3 0.4
16 0.5 0.3
17 1.2 0.8
24 0.5 0.5
49 1.5 -
56 0.2 0.2
57 1.8 1.2
60 1.1 -
63 0.5 0.3
64 1.9 1.4
69 - 0.5
71 - 0.07 '
72 - 0.9
73 0.2 0.04
74 0.5 0.4
76 - 0.4
77 - 0.5
136 ·· · ·
4 4· · * · · 4 » • 4 4 4
444 444 «·
4 4 4 4
4 I <4
Př. c . L1210 P388
132 0.4 0.4
134 0.5 0.2
140 1.8 1.6
143 0.5 0-4 j
144 1.2 0.5
148 1.6 -
149 1.0 0.6
151 - 1.2
152 0.3 0.3
154 - 0.1
157 1.7 1-0
158 0.5 0.2 1
170 0.4 0.4 i
173 0.5 0.2
178 1.8 1.6
181 0.5 0.4
182 1.2 0.5
186 1.6 -
187 1.0 0.6
190 0.3 0.3
195 1.7 1.0
196 0.5 0.2
Mitomycin 1.6 1.1
137
Pokus 3.
★In vivo protirakovinný efekt proti myším, leukemickým buňkám P388.
A. Materiál pro pokus:
Byly použity myši BDF1.
B. Způsob pokusu
1) Leukemické P388 buňky přenosově kultivované v DBA/2 myši, byly nasazeny do každé myši ze skupiny sestávající z 8 myší BDFlstáří 8 týdnů v dávce lxlO6 buněk/0,1 ml.
2) Vzorky léků byly rozpuštěny v PBS nebo suspendovány v 0,5% tween 80 a pak injikovány do abdominální dutiny myši v předepsané koncentraci ve dnech 1, 5, 9.
3) Při každodenním pozorování byla měřena doba přežití testovaných myší. Protirakovinná aktivita bylá stanovena tak, že byl vypočten zvýšený poměr (T/C%) středního počtu dnů přežití u skupiny léčené testovanými léky ve srovnání s kontrolní skupinou pomocí střední doby přežití u každé testované skupiny.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
• ·
138 • · · · · 9 · 9 9 9 9 9 · ·· · 9 9 9 *
99·· 9 9999 9 • ·9· 9 9 ♦ ···· · • 999 9 999
999 999 99 999 ·« ··
Př. c . DcCvkos (mg/kg) T/C(%) Interval J / » / pgqtKVcxvA»
8 200 100 140.9 104.5 ve 4«tcV| 1, 5, 9
15 25 150
10 110
16 50 165
25 110 fcAxAocltvwe
100 150
22 50 140 •
25 110
200 227.3
56 100 140.9 .ve. 1, 5, 9
50 118.2 l í
! 50 165.0
56 25 145.0
10 140.0
50 180.0
73 25 150.0
10 140.0
50 250.0
74 25 150.0 v
10 140.0 v)e,
139
44 • 4 · 4
4 44
ĎivUs (mg/kg) T/C(%) Interval po4oA/cí,\ní
200 218.2
81 100 50 145.5 127.3 ty* 1, 5, 9
50 210,0 JtuěV
81 25 140.0
10 140.0
82 100 50 127.3 100.0 ve. ΑχαχχΑλ 1, 5, 9
100 150.0
98 50 110.0
25 110.0 káxcKod&UYtt,
100 150.0
135 50 110.0
25 100.0
200 125.0 θλ*Λ/<^
144 100 110.0
50 110.0 kocvÁoAfcVlVMs
100 140.0
171 50 25 100.0 100.0 v* 1, 4, 8
200 190.9
172 100 50 127.3 118.2 vit dvytcM 1. 4. 8
140 * Reference
A. Goldin a kol.: Euro. J. Cancer., 17, 129 (1981).
C. Výsledky
Byl pozorován znatelný protirakovinný efekt sloučenin z příkladů při in vivo pokusech za použití myších, rakovinných buněk P388.
Pokus 4.
Test akutní toxicity (LD50) : Litchfieldova-Wilcoxonova metoda.
týdnů staré ICR myši (samci 30 + 2,0 g) byl krmeni dle jejich potřeby pevnou stravou a vodou za laboratorní teploty 23 + 1 °C a vlhkosti 60 + 5 %. Vzorky léků byly injikovány do abdominálních dutin myší, přičemž každá skupina myší sestávala z 6 myší. Během čtrnáctidenního pozorování byl zaznamenáván vnější vzhled a život či smrt a pak byly patogenní změny u mrtvých zvířat zjišťovány pitvou. Hodnota LDS0 byla vypočtena Litchfieldovou-Wilcoxonovou metodou.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
• ·
141
AAA A · · AAAA A
A · A A AAA
AA · A A AA AA
i Pr. Z. LD5o(mg/kg)(i.p)
8 707
12 165
13 284.8
15 190
16 282.8
22 >2,000
28 >2,000
56 410
57 455
73 250
74 361.4
81 1,600
82 700
170 573
172 723
182 348
184 309
186 >2,000
187 417.6
Cisplatina. 9.7
Jak bylo uvedeno, bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou bezpečnější a mají lepší protirakovinné účinky než cisplatina, a tak řeší problémy s léky známými v dosavadním stavu techniky jako je omezení při dávkování, jejich jedovatost, atd.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné při výrobě léků proti rakovině.
PATENTOVÉ kde R1 a R? nesubstituovaný nesubstituovaný

Claims (3)

  1. jsou nezávisle vodík,
    Cx až C8 alkyl, substituovaný subs ti tuovaný subs ti tuovaný nebo nebo nebo
    C3 až C6 cykloalkyl, nesubstituovaný C2 až C„ nenasycený alkyl, keton, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný Cx až C4 alkoxyl, substituovaný nebo nesubsti tuovaný arylhydroxyl, substituovaný nebo nesubstituovaný amin, Cx až C4 nižší ester, C3 až C4 nižší thioester, thiol, substituovaný nebo nesubstituovaný karboxyl, epoxid, substituovaný nebo nesubsti tuovaný Cx až C4 nižší thioalkoxyl; nebo Rj a Rj, jsou spojené do formy C3 až C4 nasyceného nebo nenasyceného řetězce; R3, R4, Rg, Rg a R, jsou nezávisle vodík, halogen, hydroxyl, nitroskupina, C1 až C4 nižší ester, Cx až C4 nižší alkyl, Cx až C4 nižší thioalkyl, substituovaný nebo nesubs ti tuovaný C3 až C6 cykloalkyl, Cx až C4 nižší alkoxyl, Cx až C4 nižší thioalkoxyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný nižší arylalkoxyl, substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkylamin nebo nižším alkylem substituovaný nebo nesubstituovaný karbamát; nebo mezi R3, R4, Rg, Rg a R, jsou dvě sousední skupiny vázány spolu tak, že tvoří 1,2-fenylen nebo 2,3-naftylen; X je kyslík, síra nebo substituovaný nebo nesubstituovaný imin; Y je vázáno v pozici 3- nebo 4- na aromatickém kruhu, přičemž Y je kyslík nebo -NRg(kde Rg je stejné jako RJ ; Z je hydroxyl, Cx až C4 nižší alkoxyl, Cx až C4 nižší thioalkoxyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryloxy1, až nižší alkylamin,
    0 0
    -i · 000· 00 ···· 00
    0 0 0 0 0 0 0
    0 0 0 0 · · 0·· ·
    0 ··· 0 00 0000 0
    0 000 0 000
    000 000 00 000 00 00 substituovaný nebo nesubstitovaný cykloamin obsahující 1 až 5 atomů dusíku; A je dusík nebo -CH= a jejich farmaceuticky přijatelné soli vzniklé přídavkem kyseliny.
  2. 2. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) nebo její famaceuticky přijatelné soli vzniklé přídavkem kyseliny, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II) se sloučeninou poskytující skupinu -C(=X)- v organickém rozpouštědle, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (III) a následně se sloučenina obecného vzorce (III) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (IV).
    (IV) kde Rj, R2, R3, R4, R5, Rg, R,, A, X, Y a Z odpovídají definicím, které již byly uvedeny, a Lie je odstupující skupina.
  3. 3. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (VI), vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (V) se sloučeninou poskytující Rg.
CZ98593A 1996-06-29 1997-06-28 Piperazinové deriváty a způsob jejich přípravy CZ59398A3 (cs)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR19960025826 1996-06-29
KR19960025827 1996-06-29
KR19960025825 1996-06-29
KR19960040596 1996-09-18
KR1019970022984A KR100204320B1 (ko) 1996-06-29 1997-06-03 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법
KR1019970022985A KR100204319B1 (ko) 1996-06-29 1997-06-03 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법
KR1019970023192A KR100204318B1 (ko) 1996-06-29 1997-06-04 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법
KR1019970023193A KR100197111B1 (ko) 1996-09-18 1997-06-04 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ59398A3 true CZ59398A3 (cs) 1998-07-15

Family

ID=27573799

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ98593A CZ59398A3 (cs) 1996-06-29 1997-06-28 Piperazinové deriváty a způsob jejich přípravy

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6028195A (cs)
EP (1) EP0850222B1 (cs)
JP (1) JP3032303B2 (cs)
CN (1) CN1152015C (cs)
AT (1) ATE241600T1 (cs)
AU (1) AU713171B2 (cs)
BG (1) BG102286A (cs)
CA (1) CA2230960C (cs)
CZ (1) CZ59398A3 (cs)
DE (1) DE69722360T2 (cs)
NO (1) NO311616B1 (cs)
NZ (1) NZ329847A (cs)
PL (1) PL325341A1 (cs)
RU (1) RU2146254C1 (cs)
SK (1) SK27598A3 (cs)
TR (1) TR199800371T1 (cs)
WO (1) WO1998000402A1 (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE384048T1 (de) 1998-09-22 2008-02-15 Astellas Pharma Inc Cyanophenyl-derivate
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
EP1690853B1 (en) 1999-01-13 2010-03-10 Bayer HealthCare LLC Use of omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20020065296A1 (en) 1999-01-13 2002-05-30 Bayer Corporation Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors
CN100354271C (zh) * 1999-03-03 2007-12-12 三进制药株式会社 哌嗪衍生物及其制备方法
WO2002008221A2 (en) * 2000-07-20 2002-01-31 Neurogen Corporation Capsaicin receptor ligands
DE10035927A1 (de) * 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10035908A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10035928A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2002245988A1 (en) 2001-04-18 2002-10-28 Ulrich J. Krull Gradient resolved hybridisation platform
ES2345044T3 (es) 2002-02-01 2010-09-14 Euro-Celtique S.A. 2-piperazin-piridinas utiles para tratar el dolor.
MXPA04012748A (es) 2002-06-28 2005-08-15 Euro Celtique Sa Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor.
MXPA04012959A (es) * 2002-06-29 2005-05-16 Zentaris Gmbh Arilcarbonilpiperacinas y heteroarilcarbonilpiperacinas y su uso para tratamiento de enfermedades de tumor benigno y maligno.
US7262194B2 (en) * 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7157462B2 (en) 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
BRPI0407088A (pt) * 2003-01-28 2006-01-24 Aventis Pharma Sa Produtos n-aril-heteroaromáticos, composições contendo os mesmos e seu uso
US20050130989A1 (en) * 2003-01-28 2005-06-16 Aventis Pharma S. A. N-arylheteroaromatic products compositions containing them and use thereof
PT1626714E (pt) 2003-05-20 2007-08-24 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias para doenças mediadas por pdgfr
US8314100B2 (en) 2004-11-17 2012-11-20 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. 1-[6,7-substituted alkoxyquinoxalinyl)aminocarbonyl]-4-(hetero)arylpiperazine derivatives
EP1923388A4 (en) 2005-08-12 2011-03-09 Takeda Pharmaceutical BRAIN / NERVE CELL PROTECTION AND THERAPEUTIC FOR SLEEP DISORDERS
EP2289515A3 (en) 2005-10-31 2012-04-11 Bayer HealthCare LLC Combinations comprising a diaryl urea and an interferon
CN101981010A (zh) * 2007-10-10 2011-02-23 武田药品工业株式会社 酰胺化合物
US7946206B2 (en) * 2007-11-21 2011-05-24 Rocksmart, Llc Quick-release system
TWI434842B (zh) * 2008-07-14 2014-04-21 Astellas Pharma Inc Azole compounds
CA2901577A1 (en) * 2013-02-18 2014-08-21 The Scripps Research Institute Modulators of vasopressin receptors with therapeutic potential
JP6974331B2 (ja) 2016-02-05 2021-12-01 デナリ セラピューティクス インコーポレイテッドDenali Therapeutics Inc. 化合物、組成物及び方法
WO2018107060A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
US11999750B2 (en) 2022-01-12 2024-06-04 Denali Therapeutics Inc. Crystalline forms of (S)-5-benzyl-N-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-B][1,4]oxazepin-3-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-carboxamide

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016274A (en) * 1973-05-15 1977-04-05 Rhone-Poulenc S.A. Naphthyridine derivatives
US4038391A (en) * 1973-05-15 1977-07-26 Rhone-Poulenc S.A. 6-(1,8-Naphthyridin-2-yl)-5-piperazino carbonyloxy-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-b]pyrazines and related pyridines
OA04700A (fr) * 1973-05-15 1980-07-31 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la naphtyridine et leur procédé de préparation.
JPS63115167A (ja) * 1986-10-31 1988-05-19 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
US5391571A (en) * 1989-11-15 1995-02-21 American Home Products Corporation Cholesterol ester hydrolase inhibitors
DE4018070A1 (de) * 1990-06-06 1991-12-12 Bayer Ag Morpholinoharnstoff-derivate
ZA929008B (en) * 1991-12-13 1993-05-21 Bristol Myers Squibb Co Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols.
DE4216364A1 (de) * 1991-12-14 1993-11-25 Thomae Gmbh Dr K Neue Pyridylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5461047A (en) * 1993-06-16 1995-10-24 G. D. Searle & Co. 2-,3-,4-,5-,6-,7-,8-,9- and/or 10-substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
FR2722788B1 (fr) * 1994-07-20 1996-10-04 Pf Medicament Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
NZ298499A (en) * 1995-01-11 1998-01-26 Samjin Pharm Co Ltd Aromatic piperazine or pyridine derivatives; medicaments thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US6028195A (en) 2000-02-22
NO980856L (no) 1998-04-27
DE69722360T2 (de) 2003-11-27
NO980856D0 (no) 1998-02-27
AU3464297A (en) 1998-01-21
CA2230960C (en) 2007-08-28
PL325341A1 (en) 1998-07-20
DE69722360D1 (de) 2003-07-03
JP3032303B2 (ja) 2000-04-17
WO1998000402A1 (en) 1998-01-08
NZ329847A (en) 1999-01-28
BG102286A (en) 1999-08-31
EP0850222B1 (en) 2003-05-28
AU713171B2 (en) 1999-11-25
TR199800371T1 (xx) 1998-06-22
EP0850222A1 (en) 1998-07-01
CN1196724A (zh) 1998-10-21
CN1152015C (zh) 2004-06-02
JPH11501680A (ja) 1999-02-09
SK27598A3 (en) 1998-11-04
CA2230960A1 (en) 1998-01-08
NO311616B1 (no) 2001-12-17
ATE241600T1 (de) 2003-06-15
RU2146254C1 (ru) 2000-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ59398A3 (cs) Piperazinové deriváty a způsob jejich přípravy
US6683184B2 (en) Piperazine derivatives and process for the preparation thereof
JP2978967B2 (ja) 新規ピペラジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する組成物
KR100395143B1 (ko) 9-아미노아크리딘 유도체 및 그 제조방법
KR20080007640A (ko) 항암성 테트라하이드로-피리미딘
RU2126001C1 (ru) Производные пиперазина и фармацевтическая композиция на их основе
US7230105B2 (en) 9-aminoacridine derivatives and process for the preparation thereof
KR100197111B1 (ko) 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법
KR100204318B1 (ko) 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법
KR100204319B1 (ko) 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법
US6620936B2 (en) 9-aminoacridine derivatives and process for the preparation thereof
KR0162710B1 (ko) 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법
KR20000059356A (ko) 피페라진 유도체 및 그 제조방법
KR100204320B1 (ko) 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법
AU2003204342B8 (en) Piperazine derivatives and process for the preparation thereof
KR20000059570A (ko) 피페라진 유도체 및 그 제조방법
KR20000061873A (ko) 피페라진 유도체 및 그 제조방법
KR19980076946A (ko) 신규 피페라진 n-옥사이드 유도체 및 그 제조방법
KR20000060059A (ko) 피페라진 유도체 및 그 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic