KR20000059356A - 피페라진 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents

피페라진 유도체 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우수한 항암활성을 가지며 독성이 적은 다음의 화학식 (I)의 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 산부가염, 그 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 제제를 제공한다.
( I )
식중, R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시기, 니트로기, 아미노기, C1∼C4의 저급 알킬기, C1∼C4의 저급 에스테르기, 치환 또는 비치환의 C3∼C8의 불포화 알킬기, C3∼C8의 치환 또는 비치환의 3∼6 원의 사이클로 알킬기, C1∼C4의 저급 알콕시기, C1∼C4의 저급 티오알콕시기, 치환 또는 비치환의 저급 알킬아미노기이다. Y는 산소원자 또는 황원자, Z는 수소원자, 하이드록시기, C1∼C8의 저급 알콕시기, C1∼C4의 저급 알킬기, C1∼C4의 저급 티오알콕시기이다.

Description

피페라진 유도체 및 그 제조방법{Piperazine derivatives and process for the preparation thereof}
본 발명은 다음 화학식 (I)로 표시되는 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
(I)
식중, R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시기, 니트로기, 아미노기, C1∼C4의 저급 알킬기, C1∼C4의 저급 에스테르기, 치환 또는 비치환의 C3∼C8의 불포화 알킬기, C3∼C8의 치환 또는 비치환의 3∼6 원의 사이클로 알킬기, C1∼C4의 저급 알콕시기, C1∼C4의 저급 티오알콕시기, 치환 또는 비치환의 저급 알킬아미노기이며, Y는 산소원자 또는 황원자, Z는 수소원자, 하이드록시기, C1∼C8의 저급 알콕시기, C1∼C4의 저급 알킬기, C1∼C4의 저급 티오알콕시기이다.
C1∼C4의 저급알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸기를 의미한다.
C3∼C8의 치환 또는 비치환의 3-6원의 사이클로알킬기란 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 치환사이클로프로필, 치환사이클로펜틸, 치환사이클로헥실 등과 같은 치환 또는 비치환의 사이클로알킬기를 의미한다.
C1∼C4의 저급에스테르기란 카르복시기가 저급알킬기에 의하여 에스테르화된 기를 의미한다.
C1∼C4의 저급알콕시란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시기를 말한다.
C1∼C4의 저급티오알콕시기란 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, t-부틸티오기를 말한다.
C1∼C4의 저급알킬아민기란 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민기를 말한다.
본 발명자들은 항암활성을 가지는 화합물에 관하여 오랫동안 연구하여 왔다. 그 결과 본 발명자들은 화학식 (I)의 화합물, 그 산부가염들이 탁월한 항암효과를 가지며, 독성이 극히 적은 놀라운 사실을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 탁월한 항암효과를 가지며 독성이 적은 화학식 (I)의 화합물 및 그 산부가염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 (I)의 화합물 및 그 산부가염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물들은 약학적으로 허용되는 부형제등과 혼합하여 약학적으로 통상으로 사용되는 약학적 제제의 제조방법에 따라서 약학적 제제를 제조하여 여러 종류의 종양 예방과 치료에 사용될 수 있다.
그러므로 본 발명의 또 다른 목적은 화학식 (I)의 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물 (I)과 반응하여 산부가염을 형성할 수 있는 산은 약학적으로 허용될 수 있는 무기 또는 유기산이며, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산등과 같은 무기산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 시트르산, 말레인산, 말론산등과 같은 유기산; 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라긴, 글루타민, 리진, 아르기닌, 파이로신, 프롤린등과 같은 아미노산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산등과 같은 설폰산등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 화학식 (I)의 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 제제의 제조에 부형제로 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제등이 사용될 수 있으며, 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 트라가칸트 고무, 메틸셀룰로오스, 소디움카르복실메틸셀루로오스, 아가, 알지닌산, 물, 에탄올, 폴리에틸렌그리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼륨, 오렌지 엣센스, 딸기엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 상용량은 환자의 나이, 성별, 질병 정도등에 따라서 달라질 수 있으나, 일일 1mg 내지 5000mg을 일회 내지 수회 투여할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 다음의 반응식 1에 의하여 제조될 수 있다.
[반응식 1]
상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5및 R6Y, Z는 전술한 바와 같으며 Lie는 할로겐원자와 같은 이탈기이다.
공지 방법으로 합성한 구조식 (2) 화합물에 -C(=Y)-기 공여시약의 존재하에 화합물 (3)을 효과적으로 얻은 후, 연속하여 기존의 방법으로 합성한 화합물 (4)와 반응시켜 일반화합물(5)를 효과적으로 제조한다. 그리고, 알킬, 아릴화제를 염기하에서 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조한다.
-C(=Y)-기 공여시약으로는 1,1-카르보닐다이이미다졸, 1,1-카르보닐티오다이이미다졸, 포스겐, 티오포스겐, 카르보닐다이페녹시드, 페닐클로로포메이트 등을 사용한다.
이 반응은 통상의 유기용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄, 아세토니트릴, 다이메틸포름아마이드 등을 사용함이 바람직하다.
또한 이 반응은 결합시약의 존재하에 반응시킴이 바람직하다. 이 반응에 사용될 수 있는 결합시약으로는 통상의 무기 또는 유기염기를 사용한다.
이 반응은 3oC 내지 용매의 비점온도에서, 바람직하게는 50oC 내지 100oC에서 5 내지 48시간, 바람직하게는 10-24시간 동안 반응시킨다.
-C(=Y)-기 공여시약의 사용량은 1∼1.5당량, 바람직하게는 1-1.1당량을 사용한다.
화합물(3)에서 화합물(4)와 결합하여 화합물(5)를 제조하는 경우에 있어서, 이 반응은 바람직하게 50oC 내지 100oC에서 5시간 내지 48시간 반응시킨다. 화합물(4)의 사용량은 1에서 1.5당량을 사용한다.
이 반응은 통상의 유기용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 클로로포름, 다이메틸포름아마이드 등을 사용함이 바람직하다.
이 반응의 통상의 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, DBU 등을 사용함이 바람직하다.
화학식 (5)의 화합물을 알킬, 아릴화제를 염기하에서 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 효과적으로 제조한다.
이 반응의 알킬, 아릴화제는 C1∼C8의 저급알킬할로겐, C1∼C8의 저급알킬 설포네이트, C3∼C8의 치환 또는 비치환 사이클로알킬할로겐, 아릴할로겐, C3∼C8의 치환 또는 비치환 사이클로알킬 설포네이트와 아릴 설포네이트등이 사용된다.
C1∼C8의 저급알킬할로겐이란 염화메탄, 브롬화메탄, 요오드화메탄, 염화에탄, 브롬화에탄, 요오드화에탄, 염화프로판, 브롬화프로판, 요오드화프로판, 염화부탄, 브롬화부탄, 요오드화부탄, 염화펜탄, 브롬화펜탄, 요오드화펜탄, 브로모 에틸아세테이트 등을 말한다.
C1∼C8의 저급알킬 설포네이트이란 메틸설포네이트, 에틸설포네이트, 프로필설포네이트, 부틸설포네이트, 펜틸설포네이트 등을 말한다.
C3∼C8의 치환 또는 비치환 사이클로알킬할로겐이란 염화사이클로프로판, 브롬화사이클로프로판, 요오드화사이클로프로판, 염화사이클로부탄, 브롬화사이클로부탄, 요오드화사이클로부탄, 염화사이클로펜탄, 브롬화사이클로펜탄, 요오드화사이클로펜탄, 염화사이클로헥산, 브롬화사이클로헥산, 요오드화사이클로헥산, 염화메틸사이클로프로판, 브롬화메틸사이클로프로판, 요오드화메틸사이클로프로판, 염화메틸사이클로부탄, 브롬화메틸사이클로부탄, 요오드화메틸사이클로부탄, 염화메틸사이클로펜탄, 브롬화메틸사이클로펜탄, 요오드화메틸사이클로펜탄, 염화메틸사이클로헥산, 브롬화메틸사이클로헥산, 요오드화메틸사이클로헥산 등을 말한다.
아릴할로겐이란 벤질클로라이드, 벤질브로마이드, 벤질이오다이드, 벤조일클로라이드, 벤조일브로마이드, 벤조일이오다이드, 톨루일클로라이드, 톨루일브로마이드, 톨루일이오다이드 등을 말한다.
C3∼C8의 치환 또는 비치환 사이클로알킬설포네이트이란 사이클로프로필 설포네이트, 사이클로부틸 설포네이트, 사이클로펜틸 설포네이트, 사이클로헥실 설포네이트, 메틸사이클로프로필 설포네이트, 메틸사이클로부틸 설포네이트, 메틸사이클로펜틸 설포네이트, 메틸사이클로헥실 설포네이트 등을 말한다.
아릴설포네이트이란 벤질설포네이트, 벤조일설포네이트, 톨루일설포네이트 등을 말한다.
이 반응은 통상의 유기용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등을 사용함이 바람직하다.
이 반응의 통상의 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세시윰, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, DBU 등을 사용함이 바람직하다.
상기의 반응물들중에서 반응시에 산성물질을 부생하는 반응의 경우에는 이들 물질들을 반응계로부터 제거하기 위하여 염기성물질을 첨가한 후 반응시킴이 바람직하다. 이러한 염기성물질로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 산화칼슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 중탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토류금속의 수산화물, 산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 및 유기아민 계통의 염기 존재하에 반응시킴이 바람직하다.
화학식(2)의 화합물은 공지의 화합물, 공지문헌(Chemical ＆ Pharmaceutical Bulletin, 9(12), 941(1961)) 등에 기술되어 있거나 또는 이와 유사한 방법으로 제조하여 사용될 수 있다.
실시예
상기 기술된 방법에 따라서 다음 화합물들을 제조하였다.
(I)
상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5및 R6, Y, Z는 전술한 바와 같다.
실시예 R1 R2 R3 R4 R5 R6 Y Z
1 H H H H H H O OCH3
2 OCH3 H H H H H O OCH3
3 H OCH3 H OCH3 H H O OCH3
4 Et H H H H H O OCH3
5 iPr H H H H H O OCH3
6 H H n-Bu H H H O OCH3
7 H CH3 H CH3 H H O OCH3
8 CH3 CH3 H CH3 CH3 H O OCH3
9 F H H H H H O OCH3
10 H Br H H H H O OCH3
11 H F H F H H O OCH3
12 H CF3 H H H H O OCH3
13 H NO2 H NO2 H H O OCH3
14 H NH2 H NH2 H H O OCH3
15 H H Ac H H H O OCH3
실시예 R1 R2 R3 R4 R5 R6 Y Z
16 SCH3 H H H H H O OCH3
17 Ph H H H H H O OCH3
18 H OCH3 H OCH3 H CH3 O OCH3
19 OCH3 H H H H CH3 O OCH3
20 H CH3 H CH3 H CH3 O OCH3
21 H F H F H CH3 O OCH3
22 H NO2 H NO2 H CH3 O OCH3
23 H NH2 H NH2 H CH3 O OCH3
24 H OCH3 H OCH3 H Et O OCH3
25 H CH3 H CH3 H Et O OCH3
26 H Cl H Cl H Et O OCH3
27 H OCH3 H OCH3 H iPr O OCH3
28 OCH3 H H H H H S OCH3
29 H OCH3 H OCH3 H H S OCH3
30 Et H H H H H S OCH3
31 H CH3 H CH3 H H S OCH3
32 H Br H H H H S OCH3
33 H F H F H H S OCH3
34 SCH3 H H H H H S OCH3
35 H H Ac H H H S OCH3
실시예 R1 R2 R3 R4 R5 R6 Y Z
36 H H n-Bu H H H S OCH3
37 H OCH3 H OCH3 H H O OEt
38 OEt H H H H H O OEt
39 H CH3 H CH3 H H O OEt
40 CH3 CH3 H H H H O OEt
41 Et H H H H H O OEt
42 H Cl H Cl H H O OEt
43 H Br H H H H O OEt
44 H F H F H H O OEt
45 SCH3 H H H H H O OEt
46 H OCH3 H OCH3 H CH3 O OEt
47 H Cl H Cl H CH3 O OEt
48 H OCH3 H OCH3 H Et O OEt
49 H Cl H Cl H Et O OEt
50 H CH3 H CH3 H Et O OEt
실시예 1) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-페닐피페라진
a) 페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)카바메이트
3-아미노-2-메톡시퀴녹살린(1.00그램, 6.53밀리몰)과 페닐클로로포메이트 (1.02그램, 6.53밀리몰)를 다이클로로메탄에 용해시킨 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압농축하여 용매를 제거한 후, 관크로마토그래피로 분리정제하여 상기화합물을 얻었다.
수율 : 75.5%
융점 : 147∼149℃
1H NMR(CDCl3) : δ 4.01(3H,s), 7.28(5H,m), 7.62(2H,m), 7.82(1H,m), 8.02(1H,m)
b) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-페닐피페라진
페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)카바메이트(378밀리그램, 1.28밀리몰)와 1-페닐피페라진(208밀리그램, 1.28밀리몰)을 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 후, DBU(195밀리그램, 1.28밀리몰)을 가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압농축하여 용매를 제거한 후, 관크로마토그래피로 분리정제하여 상기화합물을 얻었다.
수율 : 76.5%
융점 : 156∼158℃
1H NMR(CDCl3) : δ 3.34(4H,t), 3.88(4H,t), 4.15(3H,s), 7.05(3H,m), 7.35(3H,m), 7.43(2H,m), 7.70(1H,brs)
실시예 2) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(2-메톡시페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)카바메이트와 1-(2-메톡시페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 72.4%
융점 : 177∼178℃
1H NMR(CDCl3) : δ 3.17(4H,t), 3.83(4H,t), 3.90(3H,s), 4.16(3H,s), 6.99(4H,m), 7.49(2H,m), 7.75(2H,m)
실시예 3) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)카바메이트와 1-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 81.2%
융점 : 140∼141℃
1H NMR(CDCl3) : δ 3.22(4H,t), 3.30(4H,t), 3.79(6H,s), 4.11(3H,s), 7.20(1H,d), 7.33(2H,m), 7.50(2H,m), 7.62(1H,d), 7.76(1H,m), 7.83(1H,m)
실시예 4) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(2-에틸페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)카바메이트와 1-(2-에틸페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 75.0%
융점 : 191∼193℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.28(3H,t), 2.78(2H,q), 3.02(4H,t), 3.89(4H,t), 4.15(3H,s), 7.13(2H,m), 7.21(1H,t), 7.28(1H,m), 7.43(3H,m), 7.70(1H,d)
실시예 5) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(2-이소프로필페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)카바메이트와 1-(2-이소프로필페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 77.5%
융점 : 147∼149℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.24(6H,d), 2.98(4H,t), 3.56(1H,m), 3.82(4H,t), 4.15(3H,s), 7.16(3H,m), 7.30(1H,d), 7.43(2H,brs), 7.69(2H,d)
실시예 6) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(4-부틸페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)카바메이트와 1-(4-부틸페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 65.4%
융점 : 124∼126℃
1H NMR(CDCl3) : δ 0.93(3H,t), 1.35(2H,m), 1.57(2H,m), 2.56(2H,t), 3.35(4H,t), 3.88(4H,t), 4.15(3H,s), 7.19(3H,brs), 7.43(3H,brs), 7.70(2H,brs)
실시예 7) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)카바메이트와 1-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 79.3%
융점 : 155∼157℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.30(6H,s), 3.26(4H,t), 3.78(4H,t), 4.14(3H,s), 6.60(3H,s), 7.30(2H,m), 7.50(1H,s), 7.55(1H,m)
실시예 8) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(2,3,5,6-테트라메틸페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)카바메이트와 1-(2,3,5,6-테트라메틸페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 64.0%
융점 : 237∼239℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.21(6H,s), 2.34(6H,s), 3.20(4H,t), 3.83(4H,t), 4.17(3H,s), 6.85(1H,s), 7.46(2H,m), 7.61(1H,brs), 7.72(1H,d)
실시예 9) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(2-플로로페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)카바메이트와 1-(2-플로로페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 67.5%
융점 : 142∼144℃
1H NMR(CDCl3) : δ 3.20(4H,t), 3.91(4H,t), 4.15(3H,s), 7.07(4H,m), 7.42(3H,m), 7.70(1H,d)
실시예 10) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3-브로모페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)카바메이트와 1-(3-브로모페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 69.5%
융점 : 148∼150℃
1H NMR(CDCl3) : δ 3.30(4H,t), 3.90(4H,t), 4.16(3H,s), 6.95(1H,d), 7.05(1H,d), 7.15(2H,m), 7.42(2H,m), 7.53(1H,s), 7.69(1H,d)
실시예 11) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)카바메이트와 1-(3,5-다이플로로페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 74.5%
융점 : 172∼173℃
1H NMR(CDCl3) : δ 3.27(4H,t), 3.78(4H,t), 4.16(3H,s), 6.39(3H,m), 7.52(2H,m), 7.74(2H,m)
실시예 12) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(2-트리플로로톨일)피페라진
페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)카바메이트와 1-(2-트리플로로톨일)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 70.7%
융점 : 132∼134℃
1H NMR(CDCl3) : δ 3.34(4H,t), 3.90(4H,t), 4.16(3H,s), 7.15(3H,m), 7.40(3H,m), 7.52(1H,brs), 7.70(1H,d)
실시예 13) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이니트로페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)카바메이트와 1-(3,5-다이니트로페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 54.5%
융점 : 216∼218℃
1H NMR(CDCl3) : δ 3.55(4H,t), 3.98(4H,t), 4.19(3H,s), 7.46(3H,m), 7.73(1H,m), 8.00(2H,s), 8.44(1H,s)
실시예 14) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이아미노페닐)피페라진
1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이니트로페닐) 피페라진(200밀리그램, 0.44밀리몰)을 에탄올(30밀리리터)에 녹이고 10% 팔라듐/카본(10밀리그램)을 가한 후, 4시간 동안 수소반응을 시킨다. 10% 팔라듐/카본을 여과하여 제거한다. 여액을 농축한 후, 관크로마토그래피로 분리정제하여 상기화합물을 얻었다.
수율 : 42.5%
융점 : 〉100℃(decomposed)
1H NMR(CDCl3) : δ 3.25(4H,t), 3.73(4H,t), 4.13(3H,s), 5.68(1H,brs), 5.79(2H,brs), 7.49(2H,m), 7.74(2H,m)
실시예 15) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(4-아세틸페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)카바메이트와 1-(4-아세틸페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 71.0%
융점 : 198∼200℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.54(3H,s), 3.49(4H,t), 3.92(4H,t), 4.16(3H,s), 6.95(2H,d), 7.43(2H,m), 7.51(1H,brs), 7.71(1H,d), 7.92(2H,d)
실시예 16) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(2-메틸티오페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)카바메이트와 1-(2-메틸티오페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 69.8%
융점 : 180∼182℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.47(3H,s), 3.30(4H,t), 4.04(4H,t), 4.19(3H,s), 7.20(3H,brs), 7.47(2H,m), 7.60(2H,m), 7.76(1H,m)
실시예 17) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(2-바이페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)카바메이트와 1-(2-바이페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 59.0%
융점 : 162∼165℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.92(4H,t), 3.57(4H,t), 4.11(3H,s), 7.15(1H,d), 7.12(1H,t), 7.30(4H,m), 7.41(4H,m), 7.54(1H,m), 7.64(3H,m)
실시예 18) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일) N-메틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진 (229밀리그램, 0.54밀리몰)을 다이메틸포름아마이드(15밀리리터)에 용해시킨 후, 60% 소디움하이드라이드(21.5밀리그램, 0.54밀리몰)를 가하고 실온에서 15분간 교반한다. 요오드메탄(76.6밀리그램, 0.54밀리몰)을 가하고 실온에서 6시간 동안 교반한다. 감압농축하여 용매를 제거한 후, 관크로마토그래피로 분리정제하여 상기화합물을 얻었다.
수율 : 92.5%
융점 : 143∼144℃
1H NMR(CDCl3) : δ 3.19(4H,t), 3.38(3H,s), 3.68(4H,t), 3.78(6H,s), 4.07(3H,s), 6.09(3H,brm), 7.50(2H,m), 7.80(2H,m)
실시예 19) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일) N-메틸아미노카르보닐]-4-(2-메톡시페닐)피페라진
1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(2-메톡시페닐)피페라진을 실시예 18과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 83.8%
융점 : 128∼130℃
1H NMR(CDCl3) : δ 3.08(4H,t), 3.39(3H,s), 3.73(4H,t), 3.88(3H,s), 4.09(3H,s), 6.92(4H,m), 7.50(2H,m), 7.80(2H,m)
실시예 20) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일) N-메틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 18과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 86.5%
융점 : 142∼144℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.30(6H,s), 3.19(4H,t), 3.39(3H,s), 3.70(4H,t), 4.08(3H,s), 6.59(3H,brs), 7.52(2H,s), 7.80(2H,m)
실시예 21) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일) N-메틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진
1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진을 실시예 18과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 84.7%
융점 : 197∼199℃
1H NMR(CDCl3) : δ 3.20(4H,t), 3.39(3H,s), 3.66(4H,t), 4.07(3H,s), 6.35(3H,m), 7.52(2H,m), 7.82(2H,m)
실시예 22) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일) N-메틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이니트로페닐)피페라진
1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이니트로페닐)피페라진을 실시예 18과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 56.5%
융점 : 197∼199℃
1H NMR(CDCl3) : δ 3.41(3H,s), 3.43(4H,t), 3.71(4H,t), 4.09(3H,s), 7.55(2H,m), 7.79(1H,m), 7.88(1H,m), 7.96(2H,s), 8.44(1H,s)
실시예 23) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일) N-메틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이아미노페닐)피페라진
1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일) N-메틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이니트로페닐)피페라진을 에탄올(30밀리리터)에 녹이고 10% 팔라듐/카본(10밀리그램)을 가한 후, 4시간 동안 수소반응을 시킨다. 10% 팔라듐/카본을 여과하여 제거한다. 여액을 농축한 후, 관크로마토그래피의 방법으로 분리정제하여 상기화합물을 얻었다.
수율 : 44.5%
융점 : 〉100℃(decomposed)
1H NMR(CDCl3) : δ 3.13(4H,t), 3.37(3H,s), 3.65(4H,t), 3.94(3H,s), 5.59(2H,m), 5.61(1H,s), 7.50(2H,m), 7.77(1H,m), 7.82(1H,m)
실시예 24) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일) N-에틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진 (263밀리그램, 0.62밀리몰)을 다이메틸포름아마이드(20밀리리터)에 용해시킨 후, 60% 소디움하이드라이드(24.9밀리그램, 0.62밀리몰)을 가하고 실온에서 15분간 교반한 후, 요오드에탄(96.7밀리그램, 0.62밀리몰)을 가한다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 관크로마토그래피의 방법으로 분리정제하여 상기화합물을 얻었다.
수율 : 85.4%
융점 : 129∼130 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.33(3H,t), 3.15(4H,t), 3.65(4H,t), 3.77(6H,s), 3.91(2H,q), 4.08(3H,s), 6.09(3H,brs), 7.52(2H,m), 7.80(2H,m)
실시예 25) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일) N-에틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 24와 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 87.6%
융점 : 145∼147℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.34(3H,t), 2.28(6H,s), 3.12(4H,t), 3.62(4H,t), 3.91(2H,q), 4.08(3H,s), 6.55(3H,brs), 7.51(2H,m), 7.80(2H,m)
실시예 26) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일) N-에틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이클로로페닐)피페라진
1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메클로로페닐)피페라진을 실시예 24와 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 80.6%
융점 : 146∼148℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.33(3H,t), 3.15(4H,t), 3.61(4H,t), 3.91(2H,q), 4.08(3H,s), 6.77(2H,s), 6.87(1H,s), 7.53(2H,m), 7.78(1H,m), 7.85(1H,m)
실시예 27) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일) N-이소프로필아미노카르보닐]-4- (3,5-다이메톡시페닐)피페라진
1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진 (216밀리그램, 0.51밀리몰)을 다이메틸포름아마이드(20밀리리터)에 용해시킨 후, 60% 소디움하이드라이드(20.4밀리그램, 0.51밀리몰)를 가하고 실온에서 15분간 교반한다. 2-요오도프로판(86.7밀리그램, 0.51밀리몰)을 가하고 실온에서 6시간 동안 교반한다. 감압농축하여 용매를 제거한 후, 관크로마토그래피로 분리정제하여 상기화합물을 얻었다.
수율 : 82.0%
융점 : 110∼112℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.43(6H,d), 2.98(4H,t), 3.48(4H,d), 3.74(6H,s), 4.06(3H,s), 4.71(1H,m), 5.99(2H,s), 6.01(1H,s), 7.53(2H,m), 7.77(1H,m), 7.84(1H,m)
실시예 28) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노티오카르보닐]-4-(2-메톡시페닐)피페라진
a) 페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)티오카바메이트
3-아미노-2-메톡시퀴녹살린(571밀리그램, 3.26밀리몰)을 다이클로로메탄에 용해시킨 후, 페닐티오클로로포메이트(564밀리그램, 3.26밀리몰)를 서서히 가한 후, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 감압농축하여 용매를 제거한 후, 관크로마토그래피로 분리정제하여 상기화합물을 얻었다.
수율 : 60.5%
융점 : 160∼162℃
1H NMR(CDCl3) : δ 4.24(3H,s), 7.15(1H,m), 7.29(3H,m), 7.35(2H,m), 7.60(2H,m), 7.90(1H,m)
b) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노티오카르보닐]-4-(2-메톡시페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)티오카바메이트(215밀리그램, 0.69밀리몰)와 1-(2-메톡시페닐)피페라진(154밀리그램, 0.69밀리몰)을 무수테트라하이드로퓨란 (25밀리리터)에 용해시킨 후, DBU(105밀리그램, 0.69밀리몰)를 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압농축하여 용매를 제거한 후, 관크로마토그래피로 분리정제하여 상기화합물을 얻었다.
수율 : 62.4%
융점 : 177∼179℃
1H NMR(CDCl3) : δ 3.49(4H,t), 3.96(3H,s), 4.15(3H,s), 4.31(4H,t), 7.06(3H,m), 7.44(3H,m), 7.71(2H,d)
실시예 29) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노티오카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)티오카바메이트와 1-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 28과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 64.5%
융점 : 141∼143℃
1H NMR(CDCl3) : δ 3.40(4H,t), 3.80(6H,s), 4.15(3H,s), 4.30(4H,t), 6.16(3H,brs), 6.84(1H,d), 7.23(1H,t), 7.44(2H,brs), 7.70(1H,brs)
실시예 30) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노티오카르보닐]-4-(2-에틸페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)티오카바메이트와 1-(2-에틸페닐)피페라진을 실시예 28과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 60.7%
융점 : 141∼143℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.27(3H,t), 2.76(2H,q), 3.05(4H,t), 4.15(3H,s), 4.39(4H,t), 7.10(2H,m), 7.19(1H,s), 7.40(3H,m), 7.75(1H,m), 8.01(1H,s)
실시예 31) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노티오카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)티오카바메이트와 1-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 28과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 65.0%
융점 : 193∼195℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.31(6H,s), 3.36(4H,t), 4.14(3H,s), 4.38(4H,t), 6.64(3H,brs), 7.45(2H,m), 7.72(2H,m)
실시예 32) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노티오카르보닐]-4-(3-브로모페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)티오카바메이트와 1-(3-브로모페닐)피페라진을 실시예 28과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 57.5%
융점 : 195∼197℃
1H NMR(CDCl3) : δ 3.34(4H,t), 4.16(3H,s), 4.38(4H,t), 6.85(1H,d), 7.01(1H,d), 7.06(1H,s), 7.15(1H,m), 7.42(3H,m), 7.68(1H,brs)
실시예 33) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노티오카르보닐]-4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)티오카바메이트와 1-(3,5-다이플로로페닐)피페라진을 실시예 28과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 59.0%
융점 : 280∼281℃
1H NMR(CDCl3) : δ 3.42(4H,t), 4.16(3H,s), 4.30(4H,t), 6.39(3H,m), 7.20(1H,t), 7.43(1H,m), 7.69(2H,m)
실시예 34) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노티오카르보닐]-4-(2-메틸티오페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)티오카바메이트와 1-(2-메틸티오페닐)피페라진을 실시예 28과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 64.5%
융점 : 148∼150℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.46(3H,s), 3.20(4H,t), 4.15(3H,s), 4.30(4H,t), 6.90(1H,m), 7.15(3H,m), 7.45(1H,m), 7.65(1H,t), 7.73(1H,m), 8.01(1H,d)
실시예 35) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노티오카르보닐]-4-(4-아세틸페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)티오카바메이트와 1-(4-아세틸페닐)피페라진을 실시예 28과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 56.9%
융점 : 235∼237℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.56(3H,s), 3.60(4H,t), 4.15(3H,s), 4.30(4H,t), 6.96(2H,d), 7.44(1H,m), 7.59(1H,m), 7.74(2H,m), 7.95(2H,m)
실시예 36) 1-[(2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노티오카르보닐]-4-(4-부틸페닐)피페라진
페닐 N-(2-메톡시퀴녹살린-3-일)티오카바메이트와 1-(4-부틸페닐)피페라진을 실시예 28과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 62.5%
융점 : 163∼165℃
1H NMR(CDCl3) : δ 0.92(3H,t), 1.35(2H,m), 1.57(2H,m), 2.56(2H,t), 3.34(4H,t), 4.11(4H,t), 4.19(3H,s), 6.91(2H,m), 7.14(2H,m), 7.60(1H,t), 7.68(1H,t), 7.98(1H,d), 8.02(1H,d)
실시예 37) 1-[(2-에톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
페닐 N-(2-에톡시퀴녹살린-3-일)카바메이트와 1-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 74.7%
융점 : 149∼150℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.52(3H,t), 3.32(4H,t), 3.79(6H,s), 3.80(4H,t), 4.60(2H,q), 6.14(3H,m), 7.44(2H,brs), 7.69(2H,brs)
실시예 38) 1-[(2-에톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(2-에톡시페닐)피페라진
페닐 N-(2-에톡시퀴녹살린-3-일)카바메이트와 1-(2-에톡시페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 76.5%
융점 : 120∼122℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.50(3H,t), 3.26(4H,t), 3.86(4H,t), 4.11(2H,q), 4.62(2H,q), 6.95(2H,m), 7.07(1H,brs), 7.55(3H,m), 7.80(2H,m)
실시예 39) 1-[(2-에톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
페닐 N-(2-에톡시퀴녹살린-3-일)카바메이트와 1-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 82.0%
융점 : 152∼154℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.52(3H,t), 2.30(6H,s), 3.30(4H,t), 3.80(4H,t), 4.61(2H,q), 6.62(3H,brs), 7.48(2H,m), 7.76(2H,m)
실시예 40) 1-[(2-에톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진
페닐 N-(2-에톡시퀴녹살린-3-일)카바메이트와 1-(2,3-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 78.7%
융점 : 108∼110℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.52(3H,t), 2.27(3H,s), 2.29(3H,s), 2.98(4H,t), 3.78(4H,t), 4.60(2H,q), 6.94(2H,m), 7.10(1H,m), 7.30(1H,brs), 7.47(2H,brs), 7.74(1H,brs)
실시예 41) 1-[(2-에톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(2-에틸페닐)피페라진
페닐 N-(2-에톡시퀴녹살린-3-일)카바메이트와 1-(2-에틸페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 77.5%
융점 : 152∼154℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.28(3H,t), 1.52(3H,t), 2.79(2H,q), 3.06(4H,t), 3.89(4H,t), 4.61(2H,q), 7.14(2H,m), 7.22(1H,t), 7.28(1H,d), 7.44(2H,m), 7.69(2H,m)
실시예 42) 1-[(2-에톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이클로로페닐)피페라진
페닐 N-(2-에톡시퀴녹살린-3-일)카바메이트와 1-(3,5-다이클로로페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 81.3%
융점 : 157∼159℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.54(3H,t), 3.36(4H,t), 3.91(4H,t), 4.63(2H,q), 6.88(2H,s), 6.90(1H,s), 7.47(2H,m), 7.59(1H,brs), 7.71(1H,m)
실시예 43) 1-[(2-에톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3-브로모페닐)피페라진
페닐 N-(2-에톡시퀴녹살린-3-일)카바메이트와 1-(3-브로모페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 80.6%
융점 : 164∼166℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.52(3H,t), 3.30(4H,t), 3.83(4H,t), 4.60(2H,q), 6.90(1H,d), 7.03(1H,d), 7.10(1H,s), 7.15(1H,t), 7.43(2H,brs), 7.69(1H,brs)
실시예 44) 1-[(2-에톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진
페닐 N-(2-에톡시퀴녹살린-3-일)카바메이트와 1-(3,5-다이플로로페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 78.6%
융점 : 146∼148℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.52(3H,t), 3.33(4H,t), 3.77(4H,t), 3.78(4H,t), 4.68(2H,q), 6.31(1H,t), 6.40(2H,d), 7.47(2H,m), 7.54(1H,m), 7.72(1H,t)
실시예 45) 1-[(2-에톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(2-메틸티오페닐)피페라진
페닐 N-(2-에톡시퀴녹살린-3-일)카바메이트와 1-(2-메틸티오페닐)피페라진을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 71.4%
융점 : 139∼141℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.52(3H,t), 2.44(3H,s), 3.13(4H,t), 3.89(4H,t), 4.61(2H,q), 7.15(4H,brs), 7.45(2H,m), 7.69(2H,brm)
실시예 46) 1-[(2-에톡시퀴녹살린-3-일) N-메틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
1-[(2-에톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 18과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 92.8%
융점 : 159∼161℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.44(3H,t), 3.22(4H,t), 3.38(3H,s), 3.71(4H,t), 3.78(6H,s), 4.53(2H,q), 6.09(1H,brs), 6.13(2H,brs), 7.50(2H,m), 7.75(1H,m), 7.82(1H,m)
실시예 47) 1-[(2-에톡시퀴녹살린-3-일) N-메틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이클로로페닐)피페라진
1-[(2-에톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이클로로페닐)피페라진을 실시예 18과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 94.5%
융점 : 129∼131℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.43(3H,t), 3.22(4H,t), 3.38(3H,s), 3.66(4H,t), 4.54(2H,q), 6.76(2H,s), 6.86(1H,s), 7.51(2H,m), 7.76(1H,m), 7.83(1H,m)
실시예 48) 1-[(2-에톡시퀴녹살린-3-일) N-에틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진
1-[(2-에톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 26과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 82.8%
융점 : 144∼146℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.34(3H,t), 1.44(3H,t), 3.15(4H,t), 3.62(4H,t), 3.77(6H,s), 3.91(2H,q), 4.53(2H,q), 6.06(3H,brs), 7.51(2H,m), 7.75(1H,m), 7.81(1H,m)
실시예 49) 1-[(2-에톡시퀴녹살린-3-일) N-에틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이클로로페닐)피페라진
1-[(2-에톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이클로로페닐)피페라진을 실시예 26과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 80.7%
융점 : 115∼117℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.33(3H,t), 1.44(3H,t), 3.16(4H,t), 3.59(4H,t), 3.91(2H,q), 4.54(2H,q), 6.74(2H,s), 6.85(1H,s), 7.52(2H,m), 7.76(1H,m), 7.82(1H,m)
실시예 50) 1-[(2-에톡시퀴녹살린-3-일) N-에틸아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진
1-[(2-에톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 26과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 78.8%
융점 : 142∼144℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.34(3H,t), 1.45(3H,t), 2.28(6H,s), 3.15(4H,t), 3.63(4H,t), 3.91(2H,q), 4.53(2H,q), 6.56(3H,brs), 7.50(2H,m), 7.75(1H,d), 7.82(1H,d)
상기와 같이 제조한 본 발명의 화합물들의 항암 약리 활성을 시험하였다. 본 발명의 화합물의 항암 활성은 시험관내(in vitro) 시험법에 의하여 5가지의 인간종양세포계(Human tumor cell line)와 2가지의 백혈병종양세포계(leukemia tumor cell line)을 사용하여 각각 시험하였다. 그 결과를 다음 표에 나타내었다. 시험관내시험법(in vitro test)은 다음과 같다.
실험예 1)
* 인간종양세포계(Human tumor cell lines)에 대한 in vitro 항암효과
가. Tumor cell line : A549 (human non-small lung cell)
SKOV-3 (human ovarian)
HCT-15 (human colon)
XF-498 (human CNS)
SKMEL-2 (human melanoma)
나. 실험방법 (SRB Assay Method)
a. 인간고형암세포계(Human solid tumor cell lines)인 A549(non-small lung cell), SKMEL-2 (melanoma), HCT-15(colon), SKOV-3(ovarian), XF-498(CNS)등은 10% FBS가 포함된 RPMI 1640배지를 사용하여 37oC, 5% CO2인큐베이터에서 배양하였으며 계대는 1주일에 1-2회 실시하였다. 세포들은 부착면으로부터 분리할 때는 0.25% 트립신(Trypsin) 및 3mM CDTA PBS(-)에 녹인 용액을 사용하였다.
b. 96 웰플레이트(well plate: Nunc)의 각 웰에 5×103-2×104cells을 가하여 37oC, 5% CO2인큐베이터에서 24시간 배양하였다.
c. 각종 약물들은 소량의 DMSO에 녹여 시험에 원하는 농도까지 실험용 배지로써 희석하여 최종 DMSO 농도는 0.5%이하가 되도록 하였다.
d. 상기 b. 항의 24시간 배양시킨 각 웰의 배지를 모두 흡인(aspiration)하여 제거한 후, c. 항에서 제조한 약물들을 각 웰에 200㎕씩 가한 후 48시간 배양하였다. 약물을 가하는 시점에서 Tz(Time zero) plate를 수집(Collection)하였다.
e. Tz plates 및 각 배양이 끝난 플레이트는 SRB assay방법에 TCA에 의한 세포고정(cell fixing), 0.4% SRB 용액으로 염색(staining), 1% 아세트산(acetic acid)으로써 세척(washing)을 실시한 후 10mM Tris용액으로 염료(dye)를 용출(elution)시켜 520nM에서 OD 값을 측정하였다.
다. 결과 계산
a. 약물을 가하여 배양을 시작하는 시간에 수집(collection)하여 SRB protein양의 값을 구하여 Time zero(Tz)로 하였다.
b. 약물을 가하지 않고 세포만 있던 웰의 OD 값을 control value(C)라 하였다.
c. 약물을 처리한 웰의 OD 값을 drug-treated test value(T)라 하였다.
d. Tz, C와 T로부터 growth stimulation, net growth inhibition 및 net killing등으로 약물의 효과를 판단할 수 있었다.
e. 만약 T≥Tz일 경우에는 그 cellular response function은 100×(T-Tz)/(C-Tz)이며, T〈Tz 일 경우에는 100×(T-Tz)/Tz로써 계산하였다. 그 결과를 다음 표에 나타내었다.
*참고문헌
1)P.Skehan, R.Strong, D.Scudiero, A.Monks, J.B.Mcmahan, D.T.Vistica, J.Warren, H.Bokesch, S.Kenney and M.R.Boyd. ; Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989).
2)L.V.Rubinstein, R.H.Shoemaker, K.D.Paull, R.M.Simon, S.Tosini, P.Skehan, D.Scudiero, A.Monks and M.R.Boyd. ; J. Natl. Cancer Inst., 82, 1113 (1990)
3)P.Skehan, R.Strong, D.Scudiero, A.Monks, J.B.Mcmahan, D.T.Vistica, J.Warren, H.Bokesch, S.Kenney and M.R.Boyd. ; J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107 (1990)
라. 결과
대조약물인 시스플라틴(Cisplatin)보다 모든 화합물이 동등 이상의 항암효과가 인체 고형암에서 관찰되었다.
ED50=㎍/㎖
실시예 번호 A 549 SK-OV-3 SK-MEL-2 XF-498 HCT 15
2 0.01 0.02 0.02 0.003 0.009
3 0.00003 0.00009 0.00004 0.00011 0.00013
4 0.10 0.33 0.07 0.14 0.06
5 0.41 1.01 0.37 0.81 0.39
7 0.0018 0.0043 0.0012 0.0057 0.0026
10 0.0001 0.0002 〈0.0001 0.0002 0.0001
11 0.002 0.007 0.003 0.001 0.002
13 0.001 0.007 0.0003 0.004 0.002
16 0.37 0.68 0.28 0.63 0.18
18 0.17 0.21 0.93 0.27 0.05
20 0.34 0.49 0.22 0.41 0.33
29 0.019 0.057 0.011 0.014 0.032
31 0.005 0.008 0.002 0.008 0.003
33 0.38 0.86 0.34 0.47 0.31
37 0.0001 0.0007 〈0.0001 0.0001 0.0001
39 0.0020 0.038 0.003 0.024 0.028
Cisplatin 0.91 1.32 0.87 0.77 3.17
실험예2)
* 동물 leukemia cell에 대한 in vitro 항암효과
가. 실험재료
Tumor Cell Lines : P388 (mouse의 lymphoid neoplasma cell)
나. 실험방법 (Dye Exclusion Assay)
1) 10% FBS를 포함한 RPMI 1640배지에서 배양하고 있는 P388 cells를 1×106cells/ml의 농도로 조절하였다.
2) Log dose로 희석된 각 농도의 약물을 각각 가하고 37℃, 5% CO2incubator에서 배양하여 48시간에 viable cell number를 측정하였다. viable cell number는 trypan blue를 이용하여 dye execlusion test를 실시하여 측정하였다.
3) 측정된 cell number로부터 control에 비하여 50% cell growth inhibition을 나타내는 각 compound의 농도(IC50)를 산출하였다. 그 결과를 다음 표에 나타내었다.
*참고문헌
1)P.Skehan, R.Strong, D.Scudiero, A.Monks, J.B.Mcmahan, D.T.Vistica, J.Warren, H.Bokesch, S.Kenney and M.R.Boyd. ; Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989).
2)L.V.Rubinstein, R.H.Shoemaker, K.D.Paull, R.M.Simon, S.Tosini, P.Skehan, D.Scudiero, A.Monks and M.R.Boyd. ; J. Natl. Cancer Inst., 82, 1113 (1990)
3)P.Skehan, R.Strong, D.Scudiero, A.Monks, J.B.Mcmahan, D.T.Vistica, J.Warren, H.Bokesch, S.Kenney and M.R.Boyd. ; J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107 (1990)
다. 결과
본 발명의 화합물들은 P388 mouse leukemia cell에 대한 항암효과를 측정한 결과 표에 있는 모든 화합물에서 대조약물 mitomycin C보다 동등이상의 항암효과를 보였다.
실시예 번호 P388 실시예 번호 P388
2 0.3 13 0.39
3 0.01 29 0.34
7 0.03 31 0.2
10 0.15 37 0.10
11 0.2 39 0.68
Mitomycin C 1.1
실험예 3)
* 급성 독성실험(LD50)
가. 실험방법: 리치필드-윌콕슨 방법
6주령된 ICR 마우스(수컷 30±2.0g)을 구입하여 실험전에 실온 23±1oC, 습도 60±5%의 조건에서 고형사료 및 물을 자유롭게 섭취시켰다. 실험동물을 군당 6마리씩 사용하여 약물을 복강내에 투여하여, 14일간 외견상태와 생사여부를 기록하였고, 폐사동물은 부검하여 육안적 병변을 관찰하였다. LD50값을 리치필드-윌콕슨법에 의해 구하였다.
나. 결과
본 발명의 화합물들은 급성독성에 있어서 Cisplatin보다 안전성이 월등하여 투약량의 제한, 독성에 있어서 선행기술의 화합물들이 지니고 있는 문제점을 상당한 수준까지 극복하는 것을 확인하였다.
실시예 번호 LD50(㎎/㎏)
p.o. i.v. i.p.
3 410 97
Cisplatin 9.7
본 발명의 화합물은 항암효과가 우수하여 항암치료에 큰 효과가 있을 것으로 기대되며, 독성이 적어 안전성이 월등하여 투약량의 제한, 독성에 있어서 선행기술의 화합물들이 지니고 있는 문제점을 상당한 수준까지 극복하였다.

Claims (2)

  1. 다음의 화학식 (I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염.
    (I)
    식중, R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시기, 니트로기, 아미노기, C1∼C4의 저급 알킬기, C1∼C4의 저급 에스테르기, 치환 또는 비치환의 C3∼C8의 불포화 알킬기, C3∼C8의 치환 또는 비치환의 3∼6 원의 사이클로 알킬기, C1∼C4의 저급 알콕시기, C1∼C4의 저급 티오알콕시기, 치환 또는 비치환의 저급 알킬아미노기이다. Y는 산소원자 또는 황원자, Z는 수소원자, 하이드록시기, C1∼C8의 저급 알콕시기, C1∼C4의 저급 알킬기, C1∼C4의 저급 티오알콕시기이다.
  2. 다음 화학식 (2)의 화합물을 통상의 유기용매 존재하에서 -C(=Y)- 공여시약과 반응시켜 화학식 (3)의 화합물을 제조하고, 상기 화학식 (3)의 화합물과 화학식(4)의 화합물을 반응시켜 화학식 (5)의 화합물을 제조하고, 화학식 (5)의 화합물과 알킬화제 또는 아릴화제를 염기하에서 반응시켜 다음의 화학식 (I)의 화합물 또는 그 산부가염을 제조하는 방법.
    식중, R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시기, 니트로기, 아미노기, C1∼C4의 저급 알킬기, C1∼C4의 저급 에스테르기, 치환 또는 비치환의 C3∼C8의 불포화 알킬기, C3∼C8의 치환 또는 비치환의 3∼6 원의 사이클로 알킬기, C1∼C4의 저급 알콕시기, C1∼C4의 저급 티오알콕시기, 치환 또는 비치환의 저급 알킬아미노기이다. Y는 산소원자 또는 황원자, 치환 또는 비치환의 이민기이며, Z는 수소원자, 하이드록시기, C1∼C8의 저급 알콕시기, C1∼C4의 저급 알킬기, C1∼C4의 저급 티오알콕시기이다. Lie는 할로겐원자와 같은 이탈기이다.
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