DE4141377A1

DE4141377A1 - Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE4141377A1
Application number: DE4141377A
Authority: DE
Inventors: Rainer Dipl Chem Dr Soyka; Thomas Dipl Chem Dr Mueller; Johannes Dipl Che Weisenberger
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1991-12-14
Filing date: 1991-12-14
Publication date: 1993-06-17
Also published as: EE03084B1; ZA929613B

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Pyridylderi vate der allgemeinen Formel

in der
n die Zahl 2, 3, 4 oder 5,
A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine gegebenen falls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte gerad kettige Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Nitromethylengruppe, eine gegebenenfalls durch eine Cyano- oder R₇CO-Gruppe substituierte Cyanomethylengruppe oder eine Gruppe der Formel =N-R₉, wobei R₉ eine Cyano-, Alkansulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Phenylalkansulfonyl-, Amino sulfonyl-, Alkylaminosulfonyl-, Dialkylaminosulfonyl-, Amino carbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonyl gruppe darstellt,
Y eine Alkoxy-, Phenoxy-, Alkylthio- oder Phenylthiogruppe oder eine Gruppe der Formel -R₁NR₂, wobei R₁ ein Wasserstoff atom, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, die durch eine Phenyl- oder Pyridylgruppe sub stituiert ist und zusätzlich in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Cycloalkyl gruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in der eine Ethylenbrücke in 3,4-Stellung durch eine o-Phenylengruppe ersetzt sein kann, eine Bicycloalkylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe oder eine Trimethylsilylalkylgruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige Alkylgruppe oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine cyclische Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Koh lenstoffatomen, die durch ein oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann und in der zusätzlich eine Ethylenbrücke in 3,4-Stellung durch eine o-Phenylengruppe ersetzt sein kann, eine Morpholinogruppe oder eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Alkylgrup pe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgrup pe substituierte Piperazinogruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit einem bis drei Kohlenstoffatomen,
R₄ und R₅ je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine Koh lenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R₆ eine gegebenenfalls in 3- oder 4-Position durch eine Alkylgruppe substituierte Pyridylgruppe,
R₇ eine in-vivo in eine Hydroxygruppe überführbare Gruppe, wie eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogrup pe oder auch, wenn Y eine R₁NR₂-Gruppe darstellt, eine Hydroxygruppe,
R₈ ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeuten, wobei alle vor stehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile, sofern nichts an deres erwähnt wurde, ein bis drei Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Enantiomere, deren cis- und trans-Isomere, sofern R₄ und R₅ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung dar stellen, und deren Salze.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der Y eine Alkoxy-, Phenoxy-, Alkylthio- oder Phenylthiogruppe darstellt, stellen Zwischenprodukte zur Herstellung der Ver bindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine R₁NR₂- Gruppe darstellt, dar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine R₁NR₂-Gruppe darstellt, weisen insbesondere antithrombo tische Wirkungen auf, außerdem stellen die neuen Verbindungen gleichzeitig Thromboxanantagonisten (TRA) und Thromboxansyn thesehemmer (TSH) dar und inhibieren somit auch die durch Thromboxan vermittelten Wirkungen. Ferner weisen diese auch eine Wirkung auf die PGE₂-Produktion in der Lunge und auf die PGD₂-, PGE₂- und PGF₂_α -Produktion in Humanthrombozyten auf.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Zwischenprodukte der obigen allgemeinen Formel I, deren Enan tiomere, deren cis- und trans-Isomere, sofern R₄ und R₅ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen, und deren Salze sowie die neuen Verbindungen der obigen Formel I, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, insbeson dere für die pharmazeutische Verwendung deren physiologisch verträgliche Salze, diese Verbindungen enthaltende Arznei mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Für die bei der Definition der Reste eingangs erwähnten Be deutungen kommt beispielsweise
für A die der Methylen-, Ethylen-, n-Propylen-, n-Butylen-, α-Methyl-ethylen-, α-Methyl-n-propylen-, α-Ethyl-n-propylen-, α-n-Propyl-n-propylen-, α,α-Dimethyl-n-propylen-, α,α-Di ethyl-n-propylen-, β-Methyl-n-propylen-, γ-Methyl-n-propylen-, α-Methyl-n-butylen- oder α,α-Dimethyl-n-butylengruppe, wobei die Indices auf die Phenylgruppe bezogen sind,
für R₁ die des Wasserstoffatoms-, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl-, 1,1,3,3-Tetramethylbutyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpro pyl-, Pyridylmethyl-, 2-Pyridylethyl-, 3-Pyridylpropyl-, 2-Hydroxy-2-phenylethyl-, 2-Hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyc lopentyl-, Cyclohexyl-, Indan-1-yl-, Indan-2-yl-, 1,2,3,4- Tetrahydro-naphth-1-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl-, 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxy-n-propyl-, 4-Hydroxy-n-butyl-, 2-Hydroxy-isopropyl-, Hydroxy-tert.butyl-, Exo-norbornyl-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, 2-Amino-ethyl-, 3-Amino-propyl-, 4-Amino-butyl-, 2-Methylamino-ethyl-, 3-Me thylamino-propyl-, 4-Methylamino-butyl-, 2-Ethylamino-ethyl-, 3-Ethylamino-propyl-, 4-Ethylamino-butyl-, 2-n-Propylamino ethyl-, 3-n-Propylamino-propyl-, 4-n-Propylamino-butyl-, 2-Isopropylamino-ethyl-, 3-Isopropylamino-propyl-, 4-Isopro pylamino-butyl-, 2-Dimethylamino-ethyl-, 3-Dimethylamino-pro pyl-, 4-Dimethylamino-butyl-, 2-Diethylamino-ethyl-, 3-Di ethylamino-propyl-, 4-Diethylamino-butyl-, 2-Di-n-propyl amino-ethyl-, 3-Di-n-propylamino-propyl-, 4-Di-n-propylamino butyl-, Trimethylsilylmethyl-, 2-Trimethylsilylethyl- oder 3-Trimethylsilylpropylgruppe,
für R₂ die des Wasserstoffs, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe,
für R₁ und R₂ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom die der Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethy lenimino-, 3-Methyl-piperidino-, 3,3-Dimethyl-piperidino-, 4-Phenyl-piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, N-Methyl-pi perazino-, N-Ethyl-piperazino-, N-propyl-piperazino-, N-Phe nyl-piperazino-, Isoindolin-2-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydroisochi nolin-2-yl- oder 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-benzazepin-2-yl- oder 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-benzazepin-3-yl,
für R₃ die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe,
für R₆ die der 3-Methylpyridyl-(2)-, 3-Ethylpyridyl-(2)-, 3-n-Propylpyridyl-(2)-, 3-Isopropylpyridyl-(2)-, 4-Methylpy ridyl-(2)-, 4-Ethylpyridyl-(2)-, 4-n-Propylpyridyl-(2)-, 4-Isopropylpyridyl-(2)-, 5-Methylpyridyl-(2)-, 5-Ethylpyri dyl-(2)-, 5-n-Propylpyridyl-(2)-, 5-Isopropylpyridyl-(2)-, 4-Methylpyridyl-(3)-, 4-Ethylpyridyl-(3)-, 4-n-Propylpyri dyl-(3)-, 4-Isopropylpyridyl-(3)-, 5-Methylpyridyl-(3)-, 5-Ethylpyridyl-(3)-, 5-n-Propylpyridyl-(3)-, 5-Isopropyl pyridyl-(3)-, 3-Methylpyridyl-(4)-, 3-Ethylpyridyl-(4)-, 3-n-Propylpyridyl-(4)-, 3-Isopropylpyridyl-(4)-,
für R₇ die der Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, n-Propyl amino-, Isopropylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Di-n-propylamino- oder Diisopropylaminogruppe,
für R₈ die des Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Trifluormethylgruppe in Be tracht.

Bevorzugte Verbindungen der obigen Formel I sind jedoch die jenigen, in der
n die Zahl 2, 3, 4 oder 5,
A eine Bindung oder eine Ethylengruppe,
X eine Nitromethylengruppe, eine gegebenenfalls durch eine Cyano- oder R₇CO-Gruppe substituierte Cyanomethylengruppe oder eine Gruppe der Formel =N-R₉, wobei R₉ eine Cyano gruppe, eine Phenylsulfonyl- oder Alkansulfonylgruppe dar stellt,
Y eine Phenoxy- oder Methylthiogruppe oder eine R₁NR₂- Gruppe, wobei R₁ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy- oder Di methylaminogruppe substituiert sein kann, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert ist und zusätzlich in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Methoxy-, Trimethylsilylmethyl-, Indan-2-yl- oder Bicyclo heptylgruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine Piperidinogruppe, die durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann und in der zusätzlich eine Ethylenbrücke in 3,4-Stel lung durch eine o-Phenylengruppe ersetzt sein kann, eine Morpholinogruppe oder eine in 4-Stellung durch eine Phenyl gruppe substituierte Piperazinogruppe darstellen,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R₄ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R₆ eine 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylgruppe und
R₇ eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dial kylaminogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkoxy- bzw. Alkylteilen,
R₈ ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Alk oxy- oder Trifluormethylgruppe bedeuten, wobei alle vorste hend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile, sofern nichts anderes erwähnt wurde, ein bis drei Kohlenstoffatome enthalten kön nen, bedeuten, deren Enantiomere, deren cis- und trans-Iso mere, sofern R₄ und R₅ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlen stoff-Bindung darstellen, und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind jedoch diejenigen Verbindungen der Formel I, in der
n die Zahl 3,
A eine Bindung oder eine Ethylengruppe,
X eine Nitromethylen- oder Dicyanomethylengruppe oder eine Gruppe der Formel =N-R₉, wobei R₉ eine Cyano- oder Phenyl sulfonylgruppe darstellt,
Y eine R₁NR₂-Gruppe, wobei R₁ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Exo-norbornyl-(2)-gruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom,
R₃ ein Wasserstoffatom,
R₄ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R₆ eine 3-Pyridylgruppe und
R₇ eine Hydroxygruppe,
R₈ ein Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe bedeu ten, deren Enantiomere, deren cis- und trans-Isomere und deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach fol genden Verfahren:

a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine Alkoxy-, Phenoxy-, Alkylthio- oder Phenylthio gruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
A, n und R₃ bis R₇ wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(Y′)₂C=X (III)

in der
X wie eingangs definiert ist und
Y′ eine Alkoxy-, Phenoxy-, Alkylthio- oder Phenylthiogruppe darstellt.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Chloroform gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren auch als Lösungsmittel verwendet werden können, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.

b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine R₁NR₂-Gruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
A, X, n und R₃ bis R₇ wie eingangs definiert sind und
Y′ eine Alkoxy-, Phenoxy-, Alkylthio- oder Phenylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel

in der
R₁ und R₂ wie eingangs definiert sind.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins der allgemei nen Formel V gegebenenfalls in einem Druckgefäß und gegebe nenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kalium carbonat, Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 25 und 75°C, durchgeführt.

c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine R₁NR₂-Gruppe und R₇ eine Hydroxygruppe darstellt:
Abspaltung eines Schutzrestes von einer Verbindung der all gemeinen Formel

in der
Y^′′ eine R₁NR₂-Gruppe darstellt,
R₁ bis R₆, A, X und n wie eingangs definiert sind und
Z₁ eine hydrolytisch, thermolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe für eine Carboxygruppe oder ein funktionelles Derivat der Carboxygruppe darstellt.

Als hydrolysierbare Gruppen kommen beispielsweise funktio nelle Derivate der Carboxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Orthoester, Iminoäther, Amidine oder Anhydride, die Nitrilgruppe, Äther gruppen wie die Methoxy-, Ethoxy-, tert.Butoxy- oder Benzyl oxygruppe oder Lactone und als thermolytisch abspaltbare Gruppen beispielsweise Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butylester, und als hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen beispielsweise Aralkylgruppen, z. B. die Benzylgruppe, in Betracht.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natrium hydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmit tel wie Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwi schen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtem peratur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Enthält beispielsweise eine Verbindung der Formel VI eine Nitril- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen vorzugsweise mittels 100%iger Phosphorsäure bei Temperaturen zwischen 100 und 180°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwi schen 120 und 160°C, oder auch mit einem Nitrit, z. B. Natri umnitrit, in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, wobei diese zweckmäßigerweise gleichzeitig als Lösungsmittel ver wendet wird, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C in die Carboxygruppe übergeführt werden.

Enthält beispielsweise eine Verbindung der Formel VI eine Säureamidgruppe wie die Diethylaminocarbonyl- oder Piperi dinocarbonylgruppe, so kann diese Gruppe vorzugsweise hydro lytisch in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in Gegen wart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Di oxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Tem peraturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, in die Carboxygruppe übergeführt werden.

Enthält beispielsweise eine Verbindung der Formel VI die tert. Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert. Butylgruppe auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydro furan oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer kata lytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwe felsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 100°C, abgespalten werden.

Enthält beispielsweise eine Verbindung der Formel VI die Benzyloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Benzyl gruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungs katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungs mittel wie Methanol, Äthanol, Methanol/Wasser, Äthanol/Was ser, Eisessig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Dimethyl formamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse kann gleich zeitig eine halogenhaltige Verbindung enthalogeniert und eine vorhandende Doppelbindung aufhydriert werden.

d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₄ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen:
Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
A, X, Y, n, R₃, R₆ und R₇ wie eingangs definiert sind.

Die Hydrierung wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Essigester oder Eisessig mit kata lytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. mit Wasserstoff in Ge genwart eines Hydrierungskatalysators wie Raney-Nickel, Pal ladium, Palladium/Kohle, Platin oder Platin/Kohle und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar, oder mit nascierendem Was serstoff, z. B. in Gegenwart von Eisen/Salzsäure, Zink/Eis essig, Zinn(II)chlorid/Salzsäure oder Eisen(II)sulfat/Schwe felsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Die katalytische Hydrie rung kann jedoch auch stereoselektiv in Gegenwart eines ge eigneten Katalysators erfolgen.

e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₄ und R₅ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
Y^′′ eine R₁NR₂-Gruppe darstellt und
R₁ bis R₃, R₆, A und X wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

W-CH₂-(CH₂)_n-CO-R₇ (IX)

in der
R₇ und n wie eingangs definiert sind und
W einen Triphenylphosphoniumhalogenid-, Dialkylphosphonsäure- oder ein Magnesiumhalogenidrest bedeuten, und gegebenenfalls anschließende Dehydratisierung.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungs mittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dime thylformamid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vor zugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und 25°C, durchge führt.

Die Umsetzung mit einem Triphenylphosphoniumhalogenid der Formel IX wird besonders vorteilhaft jedoch in Gegenwart einer Base wie Kalium-tert.butylat oder Natriumhydrid durch geführt.

Sollte bei der Umsetzung mit einem Magnesiumhalogenid der Formel IX bei dem im Reaktionsgemisch primär entstandenen Carbinol die Hydroxygruppe nicht während der Umsetzung abge spalten werden, so wird diese in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressig säure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol, Isopropanol oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, abgespalten.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der Formel I, in der R₇ eine Hydroxygruppe darstellt, so kann diese mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R₇ eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkyl-aminogruppe darstellt, übergeführt werden.

Die nachträgliche Veresterung oder Amidierung wird zweck mäßigerweise in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols wie Methanol, Äthanol oder Isopro panol oder des eingesetzten Amins wie Ammoniak, Methylamin, n-Propylamin oder Dimethylamin, in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels wie Thionylchlorid oder Chlorwasser stoffgas, Carbonyldiimidazol oder N,N′-Dicyclohexylcarbodi imid bei Temperaturen zwischen -20 und 180°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können ferner in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden. So lassen sich die er haltenen Verbindungen der Formel I, welche nur ein optisch aktives Zentrum enthalten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel W. L. in "Topics in Stereo chemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre op tischen Antipoden auftrennen, z. B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Basen, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mit tel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, op tisch aktive Basen sind z. B. die D- und L-Formen von α-Phe nyl-äthylamin oder Cinchonidin.

Desweiteren lassen sich die erhaltenen Verbindungen der Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischen-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen. Ein so erhaltenes Enantiomerenpaar läßt sich an schließend in seine optischen Antipoden, wie oben beschrie ben, auftrennen. Enthält beispielsweise eine Verbindung der Formel I zwei optisch aktive Kohlenstoffatome, so erhält man die entsprechenden (R R′, S S′)- und (R S′, S R′)-Formen.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen Verbindungen der For mel I, in denen R₄ und R₅ zusammen eine Kohlenstoff-Koh lenstoff-Bindung darstellen, mittels üblichen Methoden bei spielsweise durch Chromatographie an einem Träger wie Kiesel gel oder durch Kristallisation in ihre cis- und trans-Isomere überführen.

Desweiteren lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, ge wünschtenfalls anschließend in ihre Additionssalze mit anor ganischen oder organischen Basen, oder, falls diese eine ba sische Gruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, insbe sondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiolo gisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hier bei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclo hexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin und als Säuren beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Be tracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II bis IX erhält man nach literaturbekannten Verfahren bzw. sind literaturbekannt.

Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der Formel II erhält man aus einer entsprechenden N-Acylaminoverbindung durch Acylierung nach Friedel-Craft, anschließende Entacy lierung und gegebenenfalls anschließende Reduktion, Hydro lyse und/oder Veresterung oder durch Umsetzung einer entsprechenden Magnesium- oder Lithium verbindung mit einer entsprechenden substituierten Pyridin verbindung wie 3-Cyano-pyridin, Pyridin-3-aldehyd oder einem Pyridin-3-carbonsäurederivat und gegebenenfalls anschließen de Oxidation.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel III erhält man nach J. Heteroc. Chem. 19, 1205 (1982) entwe der durch Umsetzung von Diphenoxydichlormethan mit einem entsprechend substituierten Amin oder durch Umsetzung von Schwefelkohlenstoff mit einer entsprechend substituierten C-H-aciden Methyl- bzw. Methylenkomponente und anschließende Methylierung.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln VI, VII und VIII erhält man durch Umsetzung einer entspre chenden Aminoverbindung mit einem entsprechenden Kohlensäure derivat.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel IX erhält man durch Umsetzung einer entsprechenden Halogen carbonsäure mit Triphenylphosphan oder mit einem Trialkyl phosphonester.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine R₁NR₂-Gruppe dar stellt, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anor ganischen oder organischen Basen oder Säuren wertvolle phar makologische Eigenschaften auf, insbesondere antithromboti sche Wirkungen und eine Hemmwirkung auf die Plättchenaggre gation. Außerdem stellen sie auch Thromboxanantagonisten und Thromboxansynthesehemmer dar, wobei besonders bemerkenswert ist, daß die Verbindungen der Formel I diese Wirkung gleich zeitig aufweisen. Ferner weisen diese auch eine Wirkung auf die PGE₂-Produktion in der Lunge und auf die PGD₂-, PGE₂- und PGF₂_α -Produktion in Humanthrombozyten auf.

Beispielsweise werden die neuen Verbindungen

A = 5E-6-(3-(2-Cyano-3-cyclopropyl-guanidino)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5--ensäure,
B = 5E-6-(3-(2-Cyano-3-tert.butyl-guanidino)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-e-nsäure,
C = 5E-6-(3-(2-Cyano-3-cyclopentyl-guanidino)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5--ensäure,
D = 5E-6-(3-(2-Cyano-3-isopropyl-guanidino)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-en-säure,
E = 5E-6-(3-(2-Cyano-3-(exo-norborn-2-yl)guanidino)phenyl)-6-(3-pyridyl)-hex-5-ensäure,
F = 5E-6-(3-(2-Cyano-3-(2-methylpropyl)guanidino)phenyl)-6-(3-pyridyl)he-x-5-ensäure,
G = 5E-6-(3-(2-Cyano-3-neopentyl-guanidino)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-en-säure,
H = 5E-6-(3-(2-Cyano-3-pentyl-guanidino)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäu-re,
I = 5E-6-(3-(2-Cyano-3-(3-methylbutyl)guanidino)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex--5-ensäure,
J = 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-(2-methylpropylamino)ethylenamino) phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure,
K = 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-isopropylamino-ethylenamino)phe nyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure,
L = 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-(3-methylbutylamino)-ethylenami no)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure,
M = 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-cyclopentylamino-ethylenamino) phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure,
N = 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-neopentylamino)-ethylenamino)phe nyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure,
O = 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-cyclopropylamino)-ethylenamino) phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure,
P = 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-propylamino)-ethylenamino)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure,
Q = 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-tert.butylamino-ethylenamino)phe nyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure,
R = 5E-6-(4-(2-Cyano-3-cyclohexyl-guanidino)phenyl)-6-(3- pyridyl)hex-5-ensäure,
S = 6-(3-(2-Cyano-3-tert.butyl-guanidino)phenyl)-6-(3- pyridyl)hexansäure,
T = 5E-6-(3-(1-Neopentylamino-2-nitro-ethylenamino)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure,
U = E/Z-6-(4-(2-(2-Cyano-3-tert.butyl-guanidino)ethyl) phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure und
V = 5E-6-(3-(3-tert.Butyl-2-phenylsulfonyl-guanidino)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt geprüft.

1. Antithrombotische Wirkung Methodik

Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungs hemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14% im Volumen verhältnis 1 : 10 versetzt.

Collagen-induzierte Aggregation

Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchen suspension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Sub stanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Nei gungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsge schwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical density".

Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonchemie, München.

Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.

Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC₅₀ be stimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical den sity" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht.

2. Thromboxanantagonistische Wirkung

Venöses Humanblut wird mit 13 mM Na3-Citrat antikoaguliert und 10 Minuten bei 170 x g zentrifugiert. Das überstehende plättchenreiche Plasma wird zur Entfernung der Plasmaprote ine über eine Sepharose-2B-Säule gegeben. Aliquote der erhal tenen Plättchensuspension werden mit der Testsubstanz, dem Liganden (3H-markiert) und einem Marker (14C-markiert) 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und danach 20 Sekunden bei 10 000 x g abzentrifugiert. Der Überstand wird abgezogen und das Pellet in NaOH gelöst. Die 3H-Aktivität im Überstand entspricht dem freien Liganden, 14C ergibt die Konzentration des Markers. 3H im Pellet entspricht dem gebundenen Liganden, 14C wird zur Korrektur für Ligand im Extrazellulärraum ver wendet. Aus den Bindungswerten für verschiedene Konzentra tionen der Testsubstanz wird nach Iteration die Verdrängungs kurve ermittelt und die IC₅₀ bestimmt.

3. Bestimmung der Hemmwirkung auf die Thromboxansynthetase

Venöses Humanblut wird mit 13 mM Na3-Citrat antikoaguliert und 10 Minuten bei 170 x g zentrifugiert. Das überstehende plättchenreiche Plasma wird zur Entfernung der Plasmaprote ine über eine Sepharose-2B-Säule gegeben. Aliquots der erhal tenen Plättchensuspension werden mit der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel als Kontrolle 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und nach Zugabe 14C-markierter Arachidonsäure die Inkubation weitere 10 Minuten fortgesetzt. Nach Abstoppen mit 50 µl Zitronensäure wird 3 × mit 500 µl Essigester extra hiert und die vereinigten Extrakte mit Stickstoff abgeblasen. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, auf DC-Folie aufgetragen und mit Chloroform:Methanol:Eisessig:Wasser (90 : 8 : 1 : 0,8, v/v/v/v) getrennt. Die getrockneten DC-Folien werden 3 Tage auf Röntgenfilm gelegt, die Autoradiogramme entwickelt und mit ihrer Hilfe die aktiven Zonen auf der Folie markiert. Nach Ausschneiden wird die Aktivität im Szintillationszähler bestimmt und die Hemmung der TXB2-Bil dung berechnet. Die IC₅₀ wird durch lineare Interpolation bestimmt.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

4. Akute Toxizität

Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde orientierend an Gruppen von je 10 Mäusen nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 250 mg/kg bestimmt (Beobachtungszeit: 14 Tage). Bei dieser Dosis verstarb keines der eingesetzten Tiere.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Additionssalze zur Behandlung und zur Prophylaxe thrombo-em bolischer Erkrankungen wie Coronarinfarkt, Cerebralinfarkt, sogen. transient ischaemic attacks, Amaurosis fugax, zur Prophylaxe der Arteriosklerose und zur Metastasenprophylaxe sowie zur Behandlung der Ischämie, des Asthmas und von Allergien.

Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Additionssalze sind auch bei der Behandlung von Erkrankungen nützlich, bei denen eine thromboxanvermittelte Konstriktion oder PGE₂ vermittelte Dilatation der Kapillaren eine Rolle spielen, z. B. bei der pulmonalen Hypertension. Außerdem kön nen diese zur Verminderung des Schweregrades einer Trans plantatabstoßung, zur Verminderung der renalen Toxizität von Substanzen wie Cyclosporin, zur Behandlung von Nierenerkran kungen, insbesondere zur Therapie oder Prophylaxe von Nieren veränderungen im Zusammenhang von Hypertension, systemischem Lupus oder Ureterobstruktionen und bei Schockzuständen im Zu sammenhang mit Sepsis, Trauma oder Verbrennungen eingesetzt werden.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise zwei- bis viermal täglich 0,3 bis 4 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,3 bis 2 mg/kg Körpergewicht. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß herge stellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kom bination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrroli don, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Was ser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Pro pylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltige Substanzen wie Hartfett oder deren geeignete Ge mische, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Drag´es, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einar beiten.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäß hergestellte Verbindung der Formel I und einen PDE-Hemmer oder ein Lysemittel.

Als PDE-Hemmer kommt hierbei beispielsweise

2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyri midin (Dipyridamol),
2,6-Bis(diäthanolamino)-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Mopidamol),
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol (Pimobendan),
2-(4-Hydroxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol,
1-(1-Oxido-thiomorpholino)-3-piperazino-5-methyl-isochinolin,
6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und
6-[4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy]carbostyril, wobei die perorale Tagesdosis

für Dipyridamol 2,5 bis 7,5 mg/kg, vorzugsweise 5 mg/kg,
für Mopidamol 15 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 20 mg/kg,
für 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol 0,05 bis 0,15 mg/kg, vorzugsweise 0,08 bis 0,10 mg/kg,
für 2-(4-Hydroxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol 0,05 bis 0,15 mg/kg, vorzugsweise 0,08 bis 0,10 mg/kg,
für 1-(1-Oxido-thiomorpholino)-3-piperazino-5-methyl-iso chinolin 0,20 bis 2,00 mg/kg, vorzugsweise 0,40 bis 1,00 mg/kg,
für 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocar bostyril 0,10 bis 1,00 mg/kg, vorzugsweise 0,20 bis 0,50 mg/kg und
für 6-[4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy]carbostyril 0,10 bis 1,00 mg/kg, vorzugsweise 0,20 bis 0,50 mg/kg, beträgt,
und als Lysemittel Plasminogen-Aktivatoren wie t-PA, rt-PA, Streptokinase, Eminase oder Urokinase in Betracht, wobei die Lysemittel parenteral, vorzugsweise jedoch intravenös, verab reicht werden, z. B. t-PA oder rt-PA in einer Dosierung zwi schen 15 und 100 mg pro Patient, Urokinase in einer Dosis zwischen 250 000 und 3 000 000 Einheiten pro Patient, Eminase in einer Dosierung von ungefähr 30 mg pro Patient und Strep tokinase in einer Dosis zwischen 5 × 10⁴ bis 3 × 10⁷ IU jeweils innerhalb 5 Minuten und 24 Stunden.

Zur pharmazeutischen Anwendung läßt sich eine neue Kombina tion, enthaltend 1 bis 500 mg eines PDE-Hemmers, vorzugsweise jedoch 2 bis 75 mg, plus 10 bis 300 mg einer erfindungsgemäß hergestellten Verbindung der Formel I, vorzugsweise jedoch 10 bis 200 mg, sowie deren physiologisch verträgliche Addi tionssalze zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstär ke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Wein säure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sor bit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearyl alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltige Substanzen wie Hartfett oder deren geeignete Gemische, in übliche gale nische Zubereitungen wie Tabletten, Drag´es, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten. Hierbei erfolgt die Applikation am Erwachsenen zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung 2 bis 4 mal täglich, vorzugsweise jedoch 3 bis 4 mal täglich.

Desweiteren läßt sich zur pharmazeutischen Anwendung eine neue Kombination, enthaltend ein Lysemittel in den vorstehend erwähnten Dosierungen plus 10 bis 300 mg einer erfindungsge mäß hergestellten Verbindung der Formel I, vorzugsweise je doch 10 bis 200 mg, sowie deren physiologisch verträgliche Additionssalze in die üblichen parenteralen, vorzugsweise in die üblichen intravenösen, Applikationsformen wie Ampullen oder Infusionen einarbeiten, wobei die Applikation innerhalb von 5 Minuten und 24 Stunden erfolgen kann.

Selbstverständlich können die einzelnen Wirksubstanzen der vorstehenden Kombinationen gewünschtenfalls appliziert wer den.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er läutern.

Herstellung der Ausgangsprodukte Beispiel I 6-(4-Aminophenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester a) 4-Acetylaminophenyl-3-pyridyl-keton

980 g Aluminiumtrichlorid werden langsam mit 155 ml Dime thylformamid versetzt. Zu dieser Mischung gibt man bei 90-110°C nacheinander 342 g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid und 206 g N-Acetylanilin. Anschließend wird die Reaktions mischung mit 600 ml Ethylenchlorid versetzt, danach auf Eis gegeben und unter Kühlung durch Zugabe von 15 N Natronlauge neutralisiert. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einge engt und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.

Ausbeute: 44% der Theorie,
Schmelzpunkt: 189-191°C
C₁₄H₁₂N₂O₃ (240,26)
Ber.:
C 69,99; H 5,03; N 11,66;
Gef.:
C 69,87; H 5,14; N 11,58.

b) 6-(4-Acetylaminophenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Zu einer Suspension von 307 g 4-Carboxybutyl-triphenylphos phoniumbromid und 233 g Kalium-tert.butylat in 2,8 l Tetrahy drofuran gibt man bei -40°C 140 g 4-Acetylaminophenyl-3-py ridyl-keton und rührt 2 Stunden. Die Reaktionsmischung wird durch Zugabe von Eiswasser zersetzt und eingeengt. Der Rück stand wird in Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wäßrige Phase wird auf pH 5-6 angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand aus Essigsäureethylester/Di isopropylether umkristallisiert.

Ausbeute: 86% der Theorie,
Schmelzpunkt: 155-156°C
C₁₉H₂₀N₂O₃ (324,38)
Ber.:
C 70,35; H 6,21; N 8,64;
Gef.:
C 70,19; H 6,27; N 8,66.

c) 6-(4-Aminophenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester

65 g 6-(4-Acetylaminophenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure wer den in einer Mischung aus 300 ml Methanol und 150 ml gesät tigter methanolischer Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß ge kocht. Die Reaktionsmischung wird mit 500 ml Wasser versetzt, durch Zugabe von Natriumcarbonat neutralisiert und mit Es sigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird ge waschen, getrocknet und eingeengt.

Ausbeute: 71% der Theorie,
Öl, R_f-Wert: 0,72 (Kieselgel; Dichlormethan/Aceton=9 : 1)
C₁₈H₂₀N₂O₂ (296,37)
Ber.:
C 72,95; H 6,80; N 9,45;
Gef.:
C 72,83; H 6,85; N 9,23.

Anlaog Beispiel I wird folgende Verbindung erhalten:

6-(4-Methylaminophenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester

Öl, R_f-Wert: 0,56 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol=20 : 1)
C₁₉H₂₂N₂O₂ (310,40)
Ber.:
C 73,52; H 7,14; N 9,03;
Gef.:
C 73,35; H 7,24; N 8,91.

Beispiel II 6-(3-Aminophenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester a) 3-Acetylaminophenyl-3-pyridylketon

114 g 3-Nitrophenyl-3-pyridylketon werden in 1000 ml Essig säure und 35 g Raney-Nickel 2 Stunden bei 50°C und 5 bar hy driert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat mit 80 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 30 Minuten bei Raum temperatur wird eingeengt und der Rückstand in Essigsäure ethylester aufgenommen. Die organische Phase wird mit wäß riger Kaliumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rück stand aus Essigsäureethylester/Diisopropylether umkristalli siert.

Ausbeute: 69% der Theorie,
Schmelzpunkt: 116-117°C
C₁₄H₁₂N₂O₂ (240,26)
Ber.:
C 69,99; H 5,03; N 11,66;
Gef.:
C 70,01; H 5,11; N 11,81.

b) 6-(3-Acetylaminophenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Zu einer Mischung aus 217 g 4-Carboxybutyl-triphenylphospho niumbromid und 154 g Kalium-tert.butylat in 1,8 l Tetrahydro furan gibt man bei -25°C 94 g 3-Acetylaminophenyl-3-pyridyl keton. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Re aktionsmischung mit 200 ml Wasser versetzt und anschließend weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethylester gewaschen. Anschlie ßend wird die wäßrige Phase durch Zugabe von Zitronensäure neutralisiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand aus Essig säureethylester/Aceton umkristallisiert.

Ausbeute: 85% der Theorie,
Schmelzpunkt: 86-89°C
C₁₉H₂₀N₂O₃ (324,38)
Ber.:
C 70,35; H 6,21; N 8,64;
Gef.:
C 70,15; H 6,36; N 8,50.

c) 6-(3-Aminophenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester

65 g 6-(3-Acetylaminophenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure werden in einer Mischung aus 400 ml Methanol und 200 ml me thanolischer Salzsäure 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand in Wasser auf genommen. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäureethylester gewaschen und durch Zugabe von 4N Natronlauge auf pH 8-9 ein gestellt. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Ausbeute: 71% der Theorie,
Öl, R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol=9 : 1)
C₁₈H₂₀N₂O₂ (296,37)
Ber.:
C 72,95; H 6,80; N 9,45;
Gef.:
C 72,83; H 6,91; N 9,18.

Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten:

5-(3-Aminophenyl)-5-(3-pyridyl)pent-4-ensäuremethylester

Harz, R_f-Wert: 0,58 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol=20 : 1)
C₁₇H₁₈N₂O₂ (282,34)
Ber.:
C 72,32; H 6,43; N 9,92;
Gef.:
C 72,29; H 6,55; N 9,70.

7-(3-Aminophenyl)-7-(3-pyridyl)hept-6-ensäuremethylester

Harz, R_f-Wert: 0,63 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol=20 : 1)
C₁₉H₂₂N₂O₂ (310,40)
Ber.:
C 73,52; H 7,14; N 9,03;
Gef.:
C 73,41; H 7,18; N 8,89.

8-(3-Aminophenyl)-8-(3-pyridyl)oct-7-ensäuremethylester

Öl, R_f-Wert: 0,66 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol=20 : 1)
C₂₀H₂₄N₂O₂ (324,44)
Ber.:
C 74,05; H 7,46; N 8,63;
Gef.:
C 73,92; H 7,49; N 8,48.

Beispiel III 6-(3-Methylaminophenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester a) N-Acetyl-3-methylaminophenyl-3-pyridylketon

Zu 84 g 3-Acetylaminophenyl-3-pyridylketon in 600 ml Dime thylformamid gibt man portionsweise unter Kühlung 17 g Na triumhydrid und anschließend 22 ml Methyljodid. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und zersetzt die Reaktions mischung durch Zugabe von 100 ml Wasser. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand in Essigsäureethylester auf genommen. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Ethanol (30 : 1) gereinigt.

Öl, R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol=30 : 1)
C₁₅H₁₄N₂O₂ (254,29)
Ber.:
C 70,85; H 5,55; N 11,02
Gef.:
C 70,96; H 5,65; N 10,92.

b) 6-(3-Methylaminophenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester

Hergestellt aus N-Acetyl-3-methylaminophenyl-3-pyridylketon und 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid analog Beispiel IIb und anschließende Veresterung analog Beispiel IIc.

Öl, R_f-Wert: 0,56 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol=20 : 1)
C₁₉H₂₂N₂O₂ (310,40)
Ber.:
C 73,52; H 7,14; N 9,03;
Gef.:
C 73,53; H 7,20; N 8,84.

Beispiel 1 5E-6-(4-(2-Cyano-3-cyclohexyl-guanidino)phenyl)-6-(3-pyridyl) hex-5-ensäure a) 5E-6-(4-(Cyanimido-phenoxymethylenamino)phenyl)-6-(3-py ridyl)hex-5-ensäuremethylester

11,4 g Diphenoxymethylen-cyanamid und 15 g 5E-6-(4-(Aminophe nyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester werden in 250 ml Isopropanol gelöst und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Diethyl ether gewaschen.

Ausbeute: 87% der Theorie,
Schmelzpunkt: 163-165°C
C₂₆H₂₄N₄O₃ (440,50)
Ber.:
C 70,89; H 5,49; N 12,77;
Gef.:
C 70,67; H 5,51; N 12,50.

b) 5E-6-(4-(2-Cyano-3-cyclohexyl-guanidino)phenyl)-6-(3-py ridyl)hex-5-ensäure

2,2 g 5E-6-(4-(Cyanimido-phenoxymethylenamino)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester und 0,8 g Cyclohexyl amin werden in 40 ml Isopropanol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die noch heiße Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat bei 40-50°C mit 6 ml 2N Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei 40-50°C gerührt. Die Reaktionslösung wird ein geengt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäureethylester gewaschen und durch Zu gabe von Zitronensäure auf pH 4-5 eingestellt. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organi sche Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und ein geengt. Der Rückstand wird aus Essigsäureethylester/Isopro panol umkristallisiert.

Ausbeute: 40% der Theorie,
Schmelzpunkt: 145-147°C
C₂₅H₂₉N₅O₂ (431,54)
Ber.:
C 69,58; H 6,77; N 16,23;
Gef.:
C 69,53; H 7,01; N 15,98

Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 5E-6-(4-(2-Cyano-3-cyclopropyl-guanidino)phenyl)-6-(3-py ridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 118°C
C₂₂H₂₃N₅O₂ (389,46)
Ber.:
C 67,85; H 5,95; N 17,98;
Gef.:
C 67,61; H 6,04; N 17,79.

(2) E/Z-6-(4-(2-Cyano-3-cyclopropyl-1-methyl-guanidino)phe nyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Ausgehend von 6-(4-Methylaminophenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-en säuremethylester; Reinigung des Endproduktes durch Säulen chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Ethanol = 20 : 1.

Schaum, R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol=20 : 1).
C₂₃H₂₅N₅O₂ (403,49)
Ber.:
C 68,47; H 6,25; N 17,36;
Gef.:
C 68,24; H 6,40; N 17,52.

Beispiel 2 5E-6-(3-(2-Cyano-3-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)guanidino) phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure a) 5E-6-(3-(Cyanimido-phenoxymethylenamino)phenyl)-6-(3-py ridyl)hex-5-ensäuremethylester

8,4 g Diphenoxymethylen-cyanamid und 10,5 g 5E-6-(3-Aminophe nyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester werden in 100 ml Isopropanol gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Ethanol = 40 : 1 gereinigt.

Ausbeute: 86% der Theorie,
Harz, R_f-Wert: 0,61 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol=20 : 1).
C₂₆H₂₄N₄O₃ (440,50)
Ber.:
C 70,89; H 5,49; N 12,72;
Gef.:
C 70,68; H 5,60; N 12,79.

b) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)guanidi no)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

2,2 g 5E-6-(3-(Cyanimido-phenoxymethylenamino)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester und 2 ml 2-Hydroxy- 1,1-dimethylethylamin werden in 22 ml Isopropanol 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die noch heiße Reaktionsmischung wird filtriert und bei 50°C mit 15 ml 2N Natronlauge ver setzt. Die Reaktionslösung wird eine Stunde bei 50°C ge rührt, anschließend eingeengt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäureethylester gewaschen und danach durch Zugabe von Zitronensäure auf pH 4-5 eingestellt. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäureethyl ester extrahiert, der organische Extrakt getrocknet und ein geengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Di chlormethan/Ethanol = 19 : 1 gereinigt. Die Produktfraktion wird eingeengt und der Rückstand aus Essigsäureethylester/ Diisopropylether umkristallisiert.

Ausbeute: 13% der Theorie,
Schmelzpunkt: 155°C (Zers.)
C₂₃H₂₇N₅O₃ (421,50)
Ber.:
C 65,54; H 6,46; N 16,62;
Gef.:
C 65,57; H 6,36; N 16,41.

Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:

1) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-(2-phenylethyl)guanidino)phenyl-6- (3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 164°C (Zers., Wasser/Isopropanol)
C₂₇H₂₇N₅O₂ (453,50)
Ber.:
C 71,50; H 6,00; N 15,44;
Gef.:
C 71,34; H 6,13; N 15,26.

(2) 5E-6-(3-(Cyanimido-(4-phenylpiperazin-1-yl)-methylen amino)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 125°C (Zers., Wasser/Isopropanol)
C₂₉H₃₀N₆O₂ (494,61)
Ber.:
C 70,42; H 6,11; N 16,99;
Gef.:
C 70,20; H 5,99; N 17,19.

(3) 5E-6-(3-(Cyanimido-(4-phenylpiperidin-1-yl)-methylen amino)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 119°C (Zers., Wasser/Isopropanol)
C₃₀H₃₁N₅O₂ (493,60)
Ber.:
C 73,00; H 6,33; N 14,19;
Gef.:
C 72,73; H 6,25; N 14,05.

(4) 5E-6-(3-(Cyanimido-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)- methylenamino)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 194°C (Zers., Wasser/Isopropanol)
C₂₈H₂₇N₅O₂ (465,60)
Ber.:
C 72,24; H 5,85; N 15,04;
Gef.:
C 72,06; H 5,97; N 14,94.

(5) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-(indan-2-yl)guanidino)phenyl)-6-(3-py ridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 132°C (Zers., Essigsäureethylester)
C₂₈H₂₇N₅O₂ (465,60)
Ber.:
C 72,24; H 5,85; N 15,04;
Gef.:
C 72,07; H 5,88; N 14,82.

(6) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-cyclopropyl-guanidino)phenyl)-6-(3-py ridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 125°C (Zers.)
C₂₂H₂₃N₅O₂ (389,50)
Ber.:
C 67,85; H 5,95; N 17,98;
Gef.:
C 67,62; H 5,90; N 17,74.

(7) 5E-6-(3-(Cyanimido-piperidin-1-yl)-methylenamino)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 197°C (Zers., Wasser/Isopropanol)
C₂₄H₂₇N₅O₂ · 0,5 H₂O (417,51)
Ber.:
C 67,58; H 6,61; N 16,42;
Gef.:
C 67,72; H 6,72; N 16,21.

(8) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-tert.butyl-guanidino)phenyl)-6-(3-py ridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 150-151°C (Zers., Ethanol/Diisopropylether)
C₂₃H₂₇N₅O₂ (405,50)
Ber.:
C 68,12; H 6,71; N 17,27;
Gef.:
C 67,94; H 6,78; N 17,08.

(9) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-cyclohexyl-guanidino)phenyl)-6-(3-py ridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 156°C (Zers., Essigsäureethylester/Diethylether)
C₂₅H₂₉N₅O₂ (431,54)
Ber.:
C 69,58 H 6,77 N 16,23;
Gef.:
C 69,38; H 6,80; N 16,06.

(10) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-cyclopentyl-guanidino)phenyl)-6- (3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 136°C (Zers., Essigsäureethylester/Diethylether)
C₂₄H₂₇N₅O₂ (417,51)
Ber.:
C 69,04; H 6,57; N 16,77;
Gef.:
C 68,96; H 6,48; N 16,61.

(11) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-isopropyl-guanidino)phenyl)-6- (3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 186°C (Zers., Essigsäureethylester/Diethylether)
C₂₂H₂₅N₅O₂ (391,47)
Ber.:
C 67,50; H 6,44; N 17,89;
Gef.:
C 67,31; H 6,50; N 17,71.

(12) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-(exo-norborn-2-yl)guanidino)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 172-173°C (Zers., Isopropanol/Diisopropylether)
C₂₆H₂₉N₅O₂ (443,55)
Ber.:
C 70,41; H 6,60; N 15,79;
Gef.:
C 70,50; H 6,63; N 15,63

(13) 5E-6-(3-(Cyanimido-(3,3-dimethylpiperidin-1-yl)methylen amino)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 138°C (Zers., Essigsäureethylester/Diisopropylether)
C₂₆H₃₁N₅O₂ (445,56)
Ber.:
C 70,09; H 7,01; N 15,72;
Gef.:
C 69,98; H 7,10; N 15,59.

(14) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-trimethylsilylmethyl-guanidino)phe nyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 92°C (Zers., Essigsäureethylester/Diethylether)
C₂₃H₂₉N₅O₂Si (435,60)
Ber.:
C 63,42; H 6,71; N 16,08;
Gef.:
C 63,23; H 6,80; N 15,87.

(15) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-(3-pyridylmethyl)guanidino)phenyl)-6- (3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 125-126°C (Essigsäureethylester/Diisopropylether)
C₂₅H₂₄N₆O₂ (440,51)
Ber.:
C 68,17; H 5,49; N 19,08;
Gef.:
C 67,96; H 5,52; N 18,93.

(16) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)guanidino) phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 170°C (Zers., Essigsäureethylester/Diisopropylether)
C₂₇H₃₅N₅O₂ (461,61)
Ber.:
C 70,25; H 7,64; N 15,17;
Gef.:
C 70,25; H 7,73; N 15,12.

(17) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-(2-hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl) guanidino)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 152-153°C (Essigsäureethylester/Diisopropylether)
C₂₈H₂₉N₅O₃ (483,57)
Ber.:
C 69,55; H 6,05; N 14,49;
Gef.:
C 69,43; H 6,16; N 14,38.

(18) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-(2-hydroxy-1-phenylethyl)guanidino) phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schaum, R_f-Wert: 0,33 (Dichlormethan/Ethanol=19 : 1)
C₂₇H₂₇N₅O₃ (469,54)
Ber.:
C 69,07; H 5,80; N 14,92;
Gef.:
C 68,98; H 5,87; N 14,80.

(19) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-methyl-3-isopropyl-guanidino)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 168°C (Essigsäureethylester/Isopropanol)
C₂₃H₂₇N₅O₂ (405,50)
Ber.:
C 68,13; H 6,71; N 17,27;
Gef.:
C 68,03; H 6,74; N 17,33.

(20) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-benzylguanidino)phenyl)-6-(3-pyri dyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 138-140°C (Essigsäureethylester/tert.Butylme thylether)
C₂₆H₂₅N₅O₂ (439,52)
Ber.:
C 71,05; H 5,73; N 15,93;
Gef.:
C 71,04; H 5,76; N 15,94.

(21) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-(2-methylpropyl)guanidino)phenyl)-6- (3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 129°C (Zers., Essigsäureethylester/Diisopropylether)
C₂₃H₂₇N₅O₂ (405,50)
Ber.:
C 68,13; H 6,71; N 17,27;
Gef.:
C 68,03; H 6,72; N 17,08.

(22) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-neopentyl-guanidino)phenyl)-6-(3-py ridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 115-116°C (Essigsäureethylester/tert.Butylme thylether)
C₂₄H₂₉N₅O₂ (419,53)
Ber.:
C 68,71; H 6,97; N 16,69;
Gef.:
C 68,53; H 7,07; N 16,53.

(23) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-pentyl-guanidino)phenyl)-6-(3-pyri dyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 140-142°C (Essigsäureethylester/Isopropanol)
C₂₄H₂₉N₅O₂ (419,53)
Ber.:
C 68,71; H 6,97; N 16,69;
Gef.:
C 68,57; H 7,11; N 16,63.

(24) 5E-6-(3-(2-Cyano-3,3-dimethyl-guanidino)phenyl)-6- (3-pyridyl)hex-5-ensäure
Herstellung analog Beispiel 2b durch Umsetzung mit Dimethylamin im Bombenrohr.

Schmelzpunkt: 194°C (Essigsäureethylester/Diisopropylether)
C₂₁H₂₃N₅O₂ (377,45)
Ber.:
C 66,83; H 6,14; N 18,55;
Gef.:
C 66,63; H 6,25; N 18,38.

(25) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-methyl-guanidino)phenyl)-6-(3-pyri dyl)hex-5-ensäure
Herstellung analog Beispiel 2b durch Umsetzung mit Methylamin im Bombenrohr.

Schmelzpunkt: 120°C (Essigsäureethylester/Isopropanol)
C₂₀H₂₁N₅O₂ (363,42)
Ber.:
C 66,10; H 5,82 N 19,27;
Gef.:
C 66,00; H 5,98; N 19,35.

(26) 5E-6-(3-(2-Cyanoguanidino)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-en säure

2,2 g 6-(3-(2-Cyanimido-phenoxymethylenamino)phenyl)-6-(3-py ridyl)hex-5-ensäuremethylester und 4,8 g Ammoniumcarbonat werden in 40 ml Methanol 72 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand in Isopropanol durch Zugabe von Natronlauge analog Beispiel 2b verseift.

Schmelzpunkt: 174°C (Essigsäureethylester/Isopropanol)
C₁₉H₁₉N₅O₂ (349,39)
Ber.:
C 65,32; H 5,48; N 20,04;
Gef.:
C 65,17; H 5,53; N 19,87.

(27) 5E-6-(3-(Cyanimido-morpholin-1-yl-methylenamino)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 189°C (Wasser/Isopropanol)
C₂₃H₂₅N₅O₃ (419,49)
Ber.:
C 65,86; H 6,01; N 16,70;
Gef.:
C 65,88; H 5,96; N 16,53.

(28) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-(2-dimethylaminoethyl)guanidino)phe nyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schaum, R_f-Wert: 0,28 (Dichlormethan/Methanol=9 : 1)
C₂₃H₂₈N₆O₂ (420,51)
Ber.:
C 62,94; H 6,90; N 19,17;
Gef.:
C 62,74; H 6,76; N 18,96.

(29) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-cyclohexylmethyl-guanidino)phenyl)-6- (3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 111°C (Essigsäureethylester/Isopropanol)
C₂₆H₃₁N₅O₂ · 0,5 Essigsäureethylester (445,57)
Ber.:
C 68,69; H 7,20; N 14,30;
Gef.:
C 68,55; H 7,28; N 14,41.

(30) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-(3-methylbutyl)guanidino)phenyl)-6- (3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 108°C (Zers., Essigsäureethylester/tert.Butylmethylether)
C₂₄H₂₉N₅O₂ (419,53)
Ber.:
C 68,71; H 6,97; N 16,69;
Gef.:
C 68,67; H 7,09; N 16,73.

(31) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-methoxy-guanidino)phenyl)-6-(3-pyri dyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 118°C (Zers., Essigsäureethylester/Isopropanol)
C₂₀H₂₁N₅O₃ (379,42)
Ber.:
C 63,31; H 5,58; N 18,46;
Gef.:
C 63,19; H 5,53; N 18,28.

(32) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-methoxy-3-methyl-guanidino)phenyl)-6- (3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 116°C (Essigsäureethylester/Diisopropylether)
C₂₁H₂₃N₅O₃ (393,45)
Ber.:
C 64,11; H 5,89; N 17,80;
Gef.:
C 64,21; H 5,85; N 17,62.

(33) E/Z-5-(3-(2-Cyano-3-(2-methylpropyl)-guanidino)phenyl)-5- (3-pyridyl)pent-4-ensäure

Schmelzpunkt: 189°C (Essigsäureethylester/Diisopropylether)
C₂₂H₂₅N₅O₂ (391,47)
Ber.:
C 67,50; H 6,44; N 17,89;
Gef.:
C 67,31; H 6,48; N 17,79.

(34) E/Z-5-(3-(2-Cyano-3-tert.butyl-guanidino)phenyl)-5- (3-pyridyl)pent-4-ensäure

Schmelzpunkt: 146-148°C (Essigsäureethylester/Isopropanol)
C₂₂H₂₅N₅O₂ (391,47)
Ber.:
C 67,50; H 6,44; N 17,89;
Gef.:
C 67,32; H 6,50; N 17,68.

(35) 6E-7-(3-(2-Cyano-3-cyclopropyl-guanidino)phenyl)-7- (3-pyridyl)hept-6-ensäure

Schaum, R_f-Wert: 0,24 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol=20 : 1)
C₂₃H₂₅N₅O₂ (403,49)
Ber.:
C 68,47; H 6,25; N 17,36;
Gef.:
C 68,40; H 6,39; N 17,20.

(36) 6E-7-(3-(2-Cyano-3-cyclohexyl-guanidino)phenyl)-7-(3-py ridyl)hept-6-ensäure

Schaum, R_f-Wert: 0,26 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol=20 : 1)
C₂₆H₃₁N₅O₂ (445,56)
Ber.:
C 70,09; H 7,01; N 15,72;
Gef.:
C 70,17; H 7,05; N 15,52.

(37) 6E-7-(3-(2-Cyano-3-tert.butyl-guanidino)phenyl)-7-(3-py ridyl)hept-6-ensäure

Schmelzpunkt: 96°C (Essigsäureethylester/Diisopropylether)
C₂₄H₂₉N₅O₂ (419,53)
Ber.:
C 68,71; H 6,97; N 16,69;
Gef.:
C 68,54; H 7,08; N 16,44.

(38) 7E-8-(3-(2-Cyano-3-(2-methylpropyl)guanidino)phenyl)-8- (3-pyridyl)oct-7-ensäure

Schaum, R_f-Wert: 0,62 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol=9 : 1)
C₂₅H₃₁N₅O₂ (433,55)
Ber.:
C 69,26; H 7,21; N 16,15;
Gef.:
C 69,14; H 7,30; N 15,99.

(39) 7E-8-(3-(2-Cyano-3-tert.butyl-guanidino)phenyl)-8-(3-py ridyl)oct-7-ensäure

Schmelzpunkt: 136-138°C (Essigsäureethylester)
C₂₅H₃₁N₅O₂ (433,55)
Ber.:
C 69,26; H 7,21; N 16,15;
Gef.:
C 69,04; H 7,15; N 16,17.

(40) E/Z-6-(3-(2-Cyano-3-cyclopropyl-1-methyl-guanidino)phe nyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 158-160°C (Essigsäureethylester/Isopropanol)
C₂₃H₂₅N₅O₂ (403,49)
Ber.:
C 68,47; H 6,25; N 17,36;
Gef.:
C 68,34; H 6,25; N 17,26.

Beispiel 3 6-(3-(2-Cyano-3-isopropyl-guanidino)phenyl)-6-(3-pyridyl) hexansäure a) 6-(3-Acetylaminophenyl)-6-(3-pyridyl)hexansäure

9,75 g 6-(3-Acetylaminophenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure werden in 33 ml 1N Natronlauge gelöst und nach Zugabe von 1g 10%igem Palladium Kohle bei Raumtemperatur und 5 bar Wasserstoffdruck eine Stunde hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat durch Zugabe von Zitro nensäure auf pH 4-5 eingestellt und eingeengt. Der Rückstand wird dreimal mit Methanol/Ethanol (9 : 1) ausgekocht. Die ver einigten organischen Extrakte werden eingeengt und der Rück stand über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol = 19 : 1 gereinigt.

Ausbeute: 73% der Theorie,
Schaum, R_f-Wert: 0,72 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol=9 : 1)
C₁₉N₂₂N₂O₃ (326,40)
Ber.:
C 69,92; H 6,79; N 8,58;
Gef.:
C 69,70; H 6,72; N 8,43.

b) 6-(3-Aminophenyl)-6-(3-pyridyl)hexansäuremethylester

6,9 g 6-(3-Acetylaminophenyl)-6-(3-pyridyl)hexansäure werden in 40 ml 9N methanolischer Salzsäure 24 Stunden bei Raumtem peratur gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und durch Zugabe von Natrium carbonat alkalisch gestellt. Die wäßrige Phase wird mit Es sigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Ausbeute: 81% der Theorie,
Öl, R_f-Wert: 0,52 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol=19 : 1)
C₁₈H₂₂N₂O₂ (298,38)
Ber.:
C 72,46; H 7,43; N 9,39;
Gef.:
C 72,28; H 7,58; N 9,23.

c) 6-(3-Cyanimido-phenoxymethylenamino)phenyl)-6-(3-pyri dyl)hexansäuremethylester

5,1 g 6-(3-Aminophenyl)-6-(3-pyridyl)hexansäuremethylester und 4,1 g Diphenoxymethylencyanamid werden in 130 ml Isopro panol 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmi schung wird eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgel säule mit Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1 gereinigt.

Ausbeute: 91% der Theorie,
Harz, R_f-Wert: 0,54 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol=19 : 1)
C₂₆H₂₆N₄O₃ (442,52)
Ber.:
C 70,57; H 5,92; N 15,66;
Gef.:
C 70,41; H 6,03; N 15,68.

d) 6-(3-(2-Cyano-3-isopropyl-guanidino)phenyl)-6-(3-pyri dyl)hexansäure

3,1 g 6-(3-Cyanimido-phenoxymethylenamino)phenyl)-6-(3-pyri dyl)hexansäuremethylester und 5 ml Isopropylamin werden in 50 ml Isopropanol 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Bei 50°C werden anschließend 10 ml 2N Natronlauge zugegeben und die Reaktionslösung wird 30 Minuten bei dieser Temperatur ge rührt. Danach wird eingeengt, der Rückstand in Wasser aufge nommen und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von Zitronensäure auf pH 4-5 einge stellt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und aus Essig säureethylester/Isopropanol umkristallisiert.

Ausbeute: 64% der Theorie,
Schmelzpunkt: 168-169°C
C₂₂H₂₇N₅O₂ (393,49)
Ber.:
C 67,15; H 6,92; N 17,80;
Gef.:
C 67,12; H 6,95; N 17,87.

Analog Beispiel 3 wird folgende Verbindung erhalten:

6-(3-(2-Cyano-3-tert.butyl-guanidino)phenyl)-6-(3-pyridyl)- hexansäure

Schmelzpunkt: 142°C (Essigsäureethylester/Isopropanol)
C₂₃H₂₉N₅O₂ (407,51)
Ber.:
C 67,79; H 7,17; N 17,19;
Gef.:
C 67,62; H 7,25; N 17,07.

Beispiel 4 5E-6-(3-(1-Neopentylamino-2-nitro-ethylenamino)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure a) 5E-6-(3-(1-Methylthio-2-nitro-ethylenamino)phenyl)-6-(3- pyridyl)hex-5-ensäuremethylester

3 g 5E-6-(3-Aminophenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethyl ester und 1,65 g 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitroethen werden in 50 ml Isopropanol 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Re aktionsmischung wird filtriert, das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan/ Ethanol = 30 : 1 gereinigt. Die Produktfraktion wird eingeengt und der Rückstand aus tert. Butylmethylether umkristallisiert.

Ausbeute: 63% der Theorie,
Schmelzpunkt: 84°C
C₂₁H₂₃N₃O₄S (413,50)
Ber.:
C 61,00; H 5,61; N 10,16; S 7,75;
Gef.:
C 60,99; H 5,52; N 10,23; S 7,62.

b) 5E-6-(3-(1-Neopentylamino-2-nitro-ethylenamino)phenyl) -6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

2,1 g 5E-6-(3-(1-Methylthio-2-nitro-ethylenamino)phenyl) 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester und 2,4 ml Neopentyl amin werden in 20 ml Isopropanol 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird bei 60°C mit 10 ml 2N Natronlauge versetzt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von Zitronensäure auf pH 4-5 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wird eingeengt und der Rückstand aus Wasser/Isopropanol um kristallisiert.

Ausbeute: 70% der Theorie,
Schmelzpunkt: 190-191°C
C₂₄H₃₀N₄O₄ (438,53)
Ber.:
C 65,73; H 6,90; N 12,78;
Gef.:
C 65,62; H 6,98; N 12,61.

Analog Beispiel 4 wird folgende Verbindung erhalten:

5E-6-(3-(1-Cyclohexylamino-2-nitro-ethylenamino)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 155-157°C (Essigsäureethylester/Isopropanol)
C₂₅H₃₀N₄O₄ (450,54)
Ber.:
C 66,65; H 6,71; N 12,44;
Gef.:
C 66,61; H 6,71; N 12,39.

Beispiel 5 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-(2-methylpropylamino)ethylenamino)phe nyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure a) 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-methylthio-ethylenamino)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester

13,4 g 5E-6-(3-(Aminophenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäureme thylester und 7,7 g 2,2-Dicyano-1,1-bis(methylthio)ethen wer den in 130 ml Isopropanol 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand aus Essigsäureethylester/Diisopropylether umkristallisiert.

Ausbeute: 45% der Theorie,
Schmelzpunkt: 125-127°C
C₂₃H₂₂N₄O₂S (418,51)
Ber.:
C 66,01; H 5,30; N 13,39; S 7,66;
Gef.:
C 65,97; H 5,27; N 13,49; S 7,66.

b) 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-(2-methylpropylamino)ethylenamino) phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

4 g 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-methylthio-ethylenamino)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester und 10 ml 2-Methylpro pylamin werden in 80 ml Isopropanol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird bei 40°C mit 10 ml 2N Natronlauge versetzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird eingeengt, der Rückstand in Was ser aufgenommen und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von Zitronensäure auf pH 4-5 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der or ganische Extrakt wird eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Ethanol = 29 : 1 gereinigt.

Ausbeute: 68% der Theorie,
Schaum, R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol=19 : 1)
C₂₅H₂₇N₅O₂ (429,52)
Ber.:
C 69,91; H 6,34; N 16,30;
Gef.:
C 69,70; H 6,23; N 16,16.

Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-isopropylamino-ethylenamino)phe nyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 164-165°C (Essigsäureethylester/Diethylether)
C₂₄H₂₅N₅O₂ (415,49)
Ber.:
C 69,38; H 6,06; N 16,86;
Gef.:
C 69,22; H 6,11; N 16,68.

(2) 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-(3-methylbutylamino-ethylenami no)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 139°C (Essigsäureethylester/Diisopropylether)
C₂₆H₂₉N₅O₂ (443,55)
Ber.:
C 70,41; H 6,59; N 15,79;
Gef.:
C 70,47; H 6,72; N 15,61.

(3) 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-cyclopentylamino-ethylenamino)phe nyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 150°C (Essigsäureethylester/Diisopropylether)
C₂₆H₂₇N₅O₂ (441,53)
Ber.:
C 70,73; H 6,16; N 15,86;
Gef.:
C 70,55; H 6,27; N 15,90.

(4) 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-neopentylamino-ethylenamino)phe nyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 116°C (Essigsäureethylester/Diisopropylether)
C₂₆H₂₉N₅O₂ (443,55)
Ber.:
C 70,41; H 6,59; N 15,79
Gef.:
C 70,29; H 6,63; N 15,65.

(5) 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-cyclopropylamino-ethylenamino)phe nyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 173°C (Essigsäureethylester/tert.butylmethylether)
C₂₄H₂₃N₅O₂ (413,48)
Ber.:
C 69,72; H 5,61; N 16,94;
Gef.:
C 69,57; H 5,77; N 17,05.

(6) 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-benzylamino-ethylenamino)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 154°C (Isopropanol/Wasser)
C₂₈H₂₅N₅O₂ (463,54)
Ber.:
C 72,55; H 5,44; N 15,11;
Gef.:
C 72,42; H 5,59; N 15,02.

(7) 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-propylamino-ethylenamino)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 116°C (Essigsäureethylester/Diisopropylether)
C₂₄H₂₅N₅O₂ (415,49)
Ber.:
C 69,38; H 6,06; N 16,86;
Gef.:
C 69,25; H 6,13; N 16,77.

(8) 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-methylamino-ethylenamino)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure
Herstellung analog Beispiel 5b durch Umsetzung mit Methylamin im Bombenrohr.

Schmelzpunkt: 178°C (Essigsäureethylester)
C₂₂H₂₁N₅O₂ (387,44)
Ber.:
C 68,20; H 5,46; N 18,08;
Gef.:
C 68,10; H 5,58; N 18,12.

(9) 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-dimethylamino-ethylenamino)phe nyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure
Herstellung analog Beispiel 5b durch Umsetzung mit Dimethylamin im Bombenrohr.

Schmelzpunkt: 147°C (Essigsäureethylester)
C₂₃H₂₃N₅O₂ (401,47)
Ber.:
C 68,81; H 5,77; N 17,44;
Gef.:
C 68,75; H 5,83; N 17,28.

Beispiel 6 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-tert.butylamino-ethylenamino)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

2,1 g 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-methylthio-ethylenamino)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester werden in 100 ml Di chlormethan gelöst. Dazu gibt man 1,9 g 3-Chlorperbenzoesäure und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 10 ml tert.Butylamin versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen, eingeengt, der Rückstand in 20 ml Ethanol und 20 ml 1N Natronlauge aufgenommen und 3 Stunden auf 50°C erwärmt. Die Reaktionslösung wird eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von Zitronen säure auf pH 4-5 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Ethanol = 20 : 1 gereinigt. Die Produktfraktion wird eingeengt und der Rückstand aus Essigsäureethylester/Diisopropylether umkri stallisiert.

Ausbeute: 43% der Theorie,
Schmelzpunkt: 188-189°C
C₂₅H₂₇N₅O₂ (429,52)
Ber.:
C 69,91; H 6,34; N 16,30;
Gef.:
C 69,71; H 6,37; N 16,18.

Beispiel 7 E/Z-6-(4-(2-(2-Cyano-3-tert.butyl-guanidino)ethyl)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure a) E/Z-6-(4-(2-Cyanimido-phenoxymethylenamino)ethyl)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester

26,5 g E/Z-6-(4-(2-(Acetylamino)ethyl)phenyl)-6-(3-pyridyl) hex-5-ensäure werden in 200 ml 6N Salzsäure 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird eingeengt, der Rückstand in 200 ml 3N methanolischer Salzsäure aufgenommen und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslö sung wird eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wäßrige Phase wird bei 0°C durch Zugabe von konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rück stand wird zusammen mit 14,9 g Diphenoxymethylencyanamid in 300 ml Isopropanol 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Ethanol = 30 : 1 gereinigt.

Ausbeute: 80% der Theorie,
Öl, R_f-Wert: 0,72 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol=20 : 1)
C₂₈H₂₈N₄O₃ (468,56)
Ber.:
C 71,78; H 6,02; N 11,96;
Gef.:
C 71,64; H 6,08; N 11,85.

b) E/Z-6-(4-(2-(2-Cyano-3-tert.butyl-guanidino)ethyl)phenyl) -6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

2,35 g E/Z-6-(4-(2-Cyanimido-phenoxymethylenamino)ethyl)phe nyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester und 3 ml tert.Bu tylamin werden in 40 ml Isopropanol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Reaktionsmischung bei 50°C mit 10 ml 2N Natronlauge versetzt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethyl ester gewaschen. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von Zi tronensäure auf pH 4-5 eingestellt und mit Essigsäureethyl ester extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser ge waschen, eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Ethanol = 20 : 1 gereinigt.

Ausbeute: 55% der Theorie,
Schaum, R_f-Wert: 0,64 (Dichlormethan/Ethanol=9 : 1)
C₂₅H₃₁N₅O₂ (433,55)
Ber.:
C 69,26; H 7,21; N 16,15;
Gef.:
C 69,27; H 7,29; N 15,95.

Analog Beispiel 7 wird folgende Verbindung erhalten:

E/Z-6-(4-(2-(2-Cyano-3-(2-methylpropyl)guanidino)ethyl)phe nyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Harz, R_f-Wert: 0,48 (Dichlormethan/Ethanol=9 : 1)
C₂₅H₃₁N₅O₂ (433,55)
Ber.:
C 69,26; H 7,21; N 16,15;
Gef.:
C 69,17; H 7,26; N 16,17.

Beispiel 8 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-(2-methylpropylamino)-ethylenamino) phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylamid

1,1 g 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-(2-methylpropylamino)-ethylen amino)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure werden in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Dazu gibt man 0,5 g Car bonyldiimidazol, rührt solange bis die Gasentwicklung abge klungen ist und fügt anschließend 0,09 g Methylamin zu. Die Reaktionsmischung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 2 ml Wasser versetzt und eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen. Der organische Ex trakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan/ Ethanol = 14 : 1 gereinigt.

Ausbeute: 60% der Theorie,
Schaum, R_f-Wert: 0,61 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol=9 : 1)
C₂₆H₃₀N₆O (442,56)
Ber.:
C 70,56; H 6,83; N 18,99;
Gef.:
C 70,39; H 6,86; N 18,82.

Analog Beispiel 8 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-(2-methylpropylamino-ethylenami no)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuredimethylamid

Schaum, R_f-Wert: 0,63 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol=9 : 1)
C₂₇H₃₂N₆O (456,59)
Ber.:
C 71,03; H 7,06; N 18,41;
Gef.:
C 70,83; H 7,17; N 18,43.

(2) 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-(2-methylpropylamino-ethylenami no)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylamid

Schmelzpunkt: 127-129°C (tert.Butylmethylether)
C₂₆H₂₉N₅O (443,55)
Ber.:
C 70,41; H 6,59; N 15,79;
Gef.:
C 70,45; H 6,62; N 15,83.

Beispiel 9 5E-6-(3-(3-Neopentyl-2-phenylsulfonyl-guanidino)phenyl)-6- (3-pyridyl)hex-5-ensäure a) Diphenoxymethylen-phenylsulfonamid

13,5 g Dichlor-diphenoxymethan und 17,3 g Phenylsulfonamid werden in 160 ml Essigsäureethylester 48 Stunden unter Rück fluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rück stand in Wasser aufgenommen und durch Zugabe von Natriumhy drogencarbonat auf pH 8 eingestellt. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wird eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan erhitzt und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan gereinigt. Die Produkt fraktion wird eingeengt und der Rückstand aus Essigsäure ethylester/Diisopropylether umkristallisiert.

Ausbeute: 26% der Theorie,
Schmelzpunkt: 121-122°C
C₁₉H₁₅NO₄S (353,40)
Ber.:
C 64,58; H 4,28; N 3,96; S 9,07;
Gef.:
C 64,60; H 4,41; N 3,94; S 8,94.

Analog Beispiel 9a wird folgende Verbindung erhalten:
Diphenoxymethylen-methylsulfonamid

Schmelzpunkt: 124°C (Essigsäureethylester/Diisopropylether)
C₁₄H₁₃NO₄S (291,33)
Ber.:
C 57,72; H 4,50; N 4,81; S 11,01;
Gef.:
C 57,62; H 4,58; N 4,87; S 11,10.

b) 5E-6-(3-(Phenylsulfonimido-phenoxymethylenamino)phenyl)-6- (3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester

3,5 g Diphenoxymethylen-phenylsulfonamid und 3 g 5E-6- (3-Aminophenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester werden in 60 ml Isopropanol 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan gereinigt. Die Produkt fraktion wird eingeengt und der Rückstand aus Diethylether/ Petrolether umkristallisiert.

Ausbeute: 86% der Theorie,
Schmelzpunkt: 90-92°C
C₃₁H₂₉N₃O₅S (555,65)
Ber.:
C 67,01; H 5,26; N 7,56; S 5,77;
Gef.:
C 66,82; H 5,35; N 7,63; S 5,81.

Analog Beispiel 9b wurde folgende Verbindung erhalten:
5E-6-(3-Methylsulfonimido-phenoxymethylenamino)phenyl)-6- (3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester

Schmelzpunkt: 101-102°C (Essigsäureethylester/Petrolether)
C₂₆H₂₇N₃O₅S (493,58)
Ber.:
C 63,27; H 5,51; N 8,51; S 6,50;
Gef.:
C 63,39; H 5,58; N 8,56; S 6,59.

c) 5E-6-(3-(3-Neopentyl-2-phenylsulfonyl-guanidino)phenyl)-6- (3-pyridyl)hex-5-ensäure

2,4 g 5E-6-(3-Phenylsulfonimido-phenoxymethylenamino)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäuremethylester und 2,4 ml Neopentyl amin werden in 40 ml Isopropanol eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Man läßt auf 50°C abkühlen, versetzt die Reaktions mischung mit 10 ml 2N Natronlauge und rührt 30 Minuten bei 50°C. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethylester extra hiert. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von Zitronensäure auf pH 4-5 eingestellt und mit Essigsäureethylester extra hiert. Der organische Extrakt wird eingeengt und der Rück stand aus Essigsäureethylester/Isopropanol umkristallisiert.

Ausbeute: 91% der Theorie
Schmelzpunkt: 159-160°C
C₂₉H₃₄N₄O₄S (534,68)
Ber.:
C 65,15; H 6,41; N 10,48; S 6,00;
Gef.:
C 65,05; H 6,52; N 10,48; S 6,04.

Analog Beispiel 9c werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 5E-6-(3-(3-tert.Butyl-2-phenylsulfonyl-guanidino)phenyl)-6-(3-pyridy-l)hex-5-ensäure

Schaum, R_f-Wert: 0,20 (Dichlor 12881 00070 552 001000280000000200012000285911277000040 0002004141377 00004 12762methan/Ethanol=30 : 1)
C₂₈H₃₂N₄O₄S (520,65)
Ber.:
C 64,59; H 6,19; N 10,76; S 6,16;
Gef.:
C 64,39; H 6,27; N 10,61; S 6,13.

(2) 5E-6-(3-(3-(2-Methylpropyl)phenylsulfonyl-guanidino)phenyl)-6-(3-pyr-idyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 124-125°C (Essigsäureethylester)
C₂₈H₃₂N₄O₄S (520,65)
Ber.:
C 64,59; H 6,19; N 10,76; S 6,16;
Gef.:
C 64,45; H 6,24; N 10,59; S 6,11.

(3) 5E-6-(3-(3-Neopentyl-2-methylsulfonyl-guanidino)phenyl)-6-(3-pyridyl-)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 143-144°C (Essigsäureethylester/Isopropanol)
C₂₄H₃₂N₄O₄S (472,61)
Ber.:
C 60,99; H 6,83; N 11,86; S 6,78;
Gef.:
C 60,87; H 6,95; N 11,79; S 6,73.

(4) 5E-6-(3-(2-Methylpropyl)-2-methylsulfonyl-guanidino)phenyl)-6-(3-pyr-idyl)hex-5-ensäure

Schmelzpunkt: 158°C (Essigsäureethylester/Isopropanol)
C₂₃H₃₀N₄O₄S (458,58)
Ber.:
C 60,24; H 6,59; N 12,22; S 6,99;
Gef.:
C 60,15; H 6,65; N 12,08; S 6,92.

Beispiel 10 Tabletten mit 100 mg 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-cyclopentylamino)- ethylenamino)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Zusammensetzung:
1 Tablette enthält: @	Wirkstoff	100,0 mg
Milchzucker	80,0 mg
Maisstärke	34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	4,0 mg
Magnesiumstearat	2,0 mg
	220,0 mg

Herstellungsverfahren

Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Massen (2,0 mm-Maschen weite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten ver arbeitet.

Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 9 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Beispiel 11 Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-cyclopentylamino)- ethylenamino)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

1 Kapsel enthält:
Wirkstoff	150,0 mg
Maisstärke getr., ca.	180,0 mg
Milchzucker pulv., ca.	87,0 mg
Magnesiumstearat	3,0 mg
ca.	320,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigne ten Gerät homogen gemischt.

Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 ab gefüllt.

Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.

Beispiel 12 Suppositorien mit 150 mg 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-cyclopentyl amino)-ethylenamino)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff	150,0 mg
Polyäthylenglykol (M.G. 1500)	550,0 mg
Polyäthylenglykol (M.G. 6000)	460,0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat	840,0 mg
	2000,0 mg

Herstellung

Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmassen wird der Wirk stoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.

Beispiel 13 Suspensionen mit 50 mg 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-cyclopentyl amino)-ethylenamino)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff	1,0 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz	0,2 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester	0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester	0,01 g
Glycerin	5,0 g
Sorbitlösung 70%ig	50,0 g
Aroma	0,3 g
Wasser dest., ad	100 ml

Herstellung

Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Gly cerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe der Sorbit lösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.

Beispiel 14 Tabletten mit 150 mg 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-cyclopentyl amino)-ethylenamino)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

Zusammensetzung:
1 Tablette enthält: @	Wirksubstanz	150,0 mg
Milchzucker pulv.	89,0 mg
Maisstärke	40,0 mg
Kolloidale Kieselsäure	10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	10,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
	300,0 mg

Herstellung

Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrro lidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschen weite geschlagen.

Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch das selbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesium stearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.

Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach.

Beispiel 15 Filmtabletten mit 75 mg 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-cyclopentyl amino)-ethylenamino)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

1 Tablettenkern enthält:
Wirksubstanz	75,0 mg
Calciumphosphat	93,0 mg
Maisstärke	35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon	10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	15,0 mg
Magnesiumstearat	1,5 mg
	230,0 mg

Herstellung

Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Poly vinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.

Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt.

Die so hergestellten Tablettenkerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellu lose besteht. Die fertigen Filmtabletten werden mit Bienen wachs geglänzt.

Filmtablettengewicht: 245 mg.

Selbstverständlich können alle übrigen Verbindungen der all gemeinen Formel I als Wirkstoffe in den vorstehenden gale nischen Zubereitungen eingesetzt werden.

Beispiel 16 Filmtabletten, enthaltend 75 mg 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-cyclo pentylamino)-ethylenamino)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure (Substanz B) + 75 mg PDE-Hemmer

Eine Pulvermischung aus

25% Dipyridamol,
25% Substanz B,
15% Fumarsäure,
20% Cellulose,
8% Maisstärke,
6% Polyvinylpyrrolidon

wird in einem Mischgerät mit Wasser befeuchtet und durch ein Sieb mit der Maschenweite 1.5 mm granuliert. Nach Trocknung und erneuter Siebung mischt man 1% Magnesiumstearat zu und stellt 10 mm bikonvexe Tabletten von 300 mg her. Diese Ta bletten werden solange mit Hydroxypropylmethylcelluloselack besprüht bis sie 312 mg wiegen.

Beispiel 17 Hartgelatinekapseln, enthaltend 200 mg 5E-6-(3-(2,2-Di cyano-1-cyclopentylamino)-ethylenamino)phenyl)-6-(3-pyri dyl)hex-5-ensäure (Substanz B) + 50 mg PDE-Hemmer

10 kg Dipyridamol, 20 kg Fumarsäure, 11,5 kg Polyvinylpyrro lidon, 40 kg Substanz B, 1,5 kg Siliciumdioxid und 0,8 kg Magnesiumstearat mischt man 15 Minuten in einem Kubusmischer. Diese Mischung gibt man über einen Walzenkompaktor, dem ein Trockengranuliergerät mit Siebeinrichtung nachgeschaltet ist. Verwendung findet die Fraktion 0,25-1,0 mm. Die Kapselfüll maschine wird so eingestellt, daß jede Kapsel der Größe 0 die 50 mg PDE-Hemmer und 200 mg (Substanz B) entsprechende Menge Granulat enthält.

Beispiel 18 Hartgelatinekapseln enthaltend 100 mg 5E-6-(3-(2,2-Dicyano- 1-cyclopentylamino)-ethylenamino)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex- 5-ensäure (Substanz B) + 250 mg PDE-Hemmer a) Granulat

125 kg Mopidamol, 50 kg Fumarsäure, 13,5 kg Milchzucker wer den gemischt und mit einer Lösung aus Wasser/Polyäthylengly kol 6000 befeuchtet. Nach Granulierung durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,0 mm und Trocknung bei 45°C mischt man 1,4 kg Stearinsäure zu.

b) Drag´e

100 kg Substanz B, 7,5 kg Hydroxypropylmethylcellulose, 2,5 kg Siliciumdioxid und 15 kg Carboxymethylcellulose wer den mit Äthanol befeuchtet und durch ein Sieb mit der Ma schenweite 1,5 mm granuliert. Nach Trocknung mischt man 1 kg Magnesiumstearat zu und verpreßt das Granulat zu 126 mg schweren bikonvexen Tabletten mit einem Durchmesser von 5,5 mm.

Diese Kerne überzieht man in mehreren Schritten mit einer Dragiersuspension, bestehend aus 5,6 kg Saccharose, 0,5 kg Gummi-arabicum und 3,8 kg Talcum, bis die Tabletten ein Gewicht von 135 mg haben.

c) Abfüllung

Auf einer Spezial-Kapselmaschine füllt man in eine Hartge latine-Kapsel der Größe 0 long die 250 mg PDE-Hemmer ent sprechende Menge Granulat ein und legt das 100 mg Substanz B enthaltende Drag´e obenauf.

Beispiel 19 Suspension, enthaltend 10 mg 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-cyclo pentylamino)-ethylenamino)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure (Substanz B) + 100 mg Dipyridamol pro 5 g

Die Suspension hat folgende Zusammensetzung:

(1) Dipyridamol\|2,0%
(2) Substanz B	0,2%
(3) Sorbit	20,8%
(4) Cellulose	7,5%
(5) Natriumcarboxymethylcellulose	2,5%
(6) Geschmackskorrigentien/Konservierungsstoffe	1,8%
(7) Wasser	65,2%

In heißes Wasser wird unter hoher Scherung (3) - (6) einge rührt. Nach Abkühlung werden in die viskose Suspension (1), (2) und (7) eingearbeitet.

Beispiel 20 Depot-Form, enthaltend 50 mg 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-cyclo pentylamino)-ethylenamino)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure (Substanz B) + 200 mg Dipyridamol a) Pellet I

Eine Mischung aus

50,0 kg Substanz B,
12,5 kg Lysin,
52,5 kg Hydroxypropylcellulose, hochpolymer,
4,0 kg Triacetin,
2,5 kg Äthylcellulose und
3,5 kg Magnesiumstearat

wird auf einem Spezialextruder mit Äthanol geknetet und in Form von Spaghetti (Durchmesser 1 mm) extrudiert, die in ei nem Sphäronizer zu Pellets gerundet werden. Danach trocknet man sie gründlich.

b) Pellet II

300 kg ausgemischte Weinsäure-Starterpellets werden in einem Spezialkessel mit einer Suspension bestehend aus Isopropa nol, Dipyridamol und Polyvinylpyrrolidon solange besprüht, bis die entstehenden Wirkstoffpellets ca. 45% Dipyridamol enthalten.

Diese Pellets besprüht man mit einem Lack, der aus Metha crylsäure/Methylmethacrylat-Copolymer (Handelsname Eudragit S) und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (Handelsname HP 55) im Gewichtsverhältnis 85 : 15 bis 50 : 50 besteht. Die orga nischen Lacklösungen enthalten noch Weichmacher und Talkum. Es werden zwei Pelletkomponenten mit 5 und 7% Hüllenmittel und unterschiedlichem Verhältnis der Lackkomponenten in den genannten Grenzen gesprüht. Die beiden Komponenten werden so gemischt, daß sie nachfolgende in vitro-Freigabe ergeben:

Bedingungen (entsprechend USPXXI, Basket-Methode, 100 Umdre hungen/Min., 1. Stunde künstlicher Magensaft, pH 1,2, 2. bis 6. Stunde künstlicher Darmsaft (Phosphatpuffer), pH 5.5):

Wirkstoff-Freigabe pro Stunde:

1. Stunde ca. 30%
2. Stunde ca. 25%
3. Stunde ca. 18%
4. Stunde ca. 12%
nach der 6. Stunde mehr als 90% Dipyridamol-Freigabe.

c) Abfüllung

Entsprechend dem Wirkstoffgehalt der Pelletkomponenten I und II und der gewünschten Dosierung werden die Pellets mitein ander vermischt und auf einer Kapselmaschine in Kapseln der Größe 0 long abgefüllt.

Beispiel 21 Ampullen, enthaltend 5 mg 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-cyclopen tylamino)-ethylenamino)phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure (Substanz B) + 10 mg Dipyridamol per 5 ml

Zusammensetzung:
(1) Dipyridamol	10 mg
(2) Substanz B	5 mg
(3) Propylenglykol	50 mg
(4) Polyethylenglykol	5 mg
(5) Ethanol	10 mg
(6) Wasser für Injektionszwecke ad	5 ml
(7) 1N HCl ad	pH 3

Die Wirkstoffe werden unter Erwärmung in der Lösung aus (3) -(7) gelöst. Nach pH-Kontrolle und Sterilfiltration füllt man in geeignete Ampullen und sterilisiert.

Claims

1. Pyridylderivate der allgemeinen Formel in der
n die Zahl 2, 3, 4 oder 5,
A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine gegebenen falls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte gerad kettige Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Nitromethylengruppe, eine gegebenenfalls durch eine Cyano- oder R₇CO-Gruppe substituierte Cyanomethylengruppe oder eine Gruppe der Formel =N-R₉, wobei R₉ eine Cyano-, Alkansulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Phenylalkansulfonyl-, Amino sulfonyl-, Alkylaminosulfonyl-, Dialkylaminosulfonyl-, Amino carbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonyl gruppe darstellt,
Y eine Alkoxy-, Phenoxy-, Alkylthio- oder Phenylthiogruppe oder eine Gruppe der Formel -R₁NR₂, wobei R₁ ein Wasserstoff atom, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, die durch eine Phenyl- oder Pyridylgruppe sub stituiert ist und zusätzlich in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Cycloalkyl gruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in der eine Ethylenbrücke in 3,4-Stellung durch eine o-Phenylengruppe ersetzt sein kann, eine Bicycloalkylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe oder eine Trimethylsilylalkylgruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige Alkylgruppe oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine cyclische Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Koh lenstoffatomen, die durch ein oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann und in der zusätzlich eine Ethylenbrücke in 3,4-Stellung durch eine o-Phenylengruppe ersetzt sein kann, eine Morpholinogruppe oder eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Alkylgrup pe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgrup pe substituierte Piperazinogruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit einem bis drei Kohlenstoffatomen,
R₄ und R₅ je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine Koh lenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R₆ eine gegebenenfalls in 3- oder 4-Position durch eine Alkylgruppe substituierte Pyridylgruppe,
R₇ eine in-vivo in eine Hydroxygruppe überführbare Gruppe, wie eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogrup pe oder auch, wenn Y eine R₁NR₂-Gruppe darstellt, eine Hydroxygruppe,
R₈ ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeuten, wobei alle vor stehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile, sofern nichts an deres erwähnt wurde, ein bis drei Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Enantiomere, deren cis- und trans-Isomere, sofern R₄ und R₅ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung dar stellen, und deren Salze.

2. Pyridylderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
n die Zahl 2, 3, 4 oder 5,
A eine Bindung oder eine Ethylengruppe,
X eine Nitromethylengruppe, eine gegebenenfalls durch eine Cyano- oder R₇CO-Gruppe substituierte Cyanomethylengruppe oder eine Gruppe der Formel =N-R₉, wobei R₉ eine Cyano gruppe, eine Phenylsulfonyl- oder Alkansulfonylgruppe dar stellt,
Y eine Phenoxy- oder Methylthiogruppe oder eine R₁NR₂- Gruppe, wobei R₁ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy- oder Di methylaminogruppe substituiert sein kann, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert ist und zusätzlich in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Methoxy-, Trimethylsilylmethyl-, Indan-2-yl- oder Bicyclo heptylgruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Piperidinogruppe, die durch eine oder zwei Methylgrup pen oder durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann und in der zusätzlich eine Ethylenbrücke in 3,4-Stellung durch eine o-Phenylengruppe ersetzt sein kann, eine Morpholino gruppe oder eine in 4-Stellung durch eine Phenylgruppe sub stituierte Piperazinogruppe darstellen,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R₄ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R₆ eine 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylgruppe und
R₇ eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dial kylaminogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkoxy- und Alkylteilen,
R₈ ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeuten, deren Enantiomere, deren cis- und trans-Isomere, sofern R₄ und R₅ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen, und deren Salze.

3. Pyridylderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
n die Zahl 3,
A eine Bindung oder eine Ethylengruppe,
X eine Nitromethylen- oder Dicyanomethylengruppe oder eine Gruppe der Formel =N-R₉, wobei R₉ eine Cyano- oder Phenylsulfonylgruppe darstellt,
Y eine R₁NR₂-Gruppe, wobei R₁ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Exo-norbornyl-(2)-gruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom,
R₃ ein Wasserstoffatom,
R₄ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R₆ eine 3-Pyridylgruppe,
R₇ eine Hydroxygruppe und
R₈ ein Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe bedeu ten, deren Enantiomere, deren cis- und trans-Isomere und deren Salze.

4. Als neue Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1:

a) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-cyclopropyl-guanidino)phenyl)-6-(3-pyridyl) hex-5-ensäure,
b) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-tert.butyl-guanidino)phenyl)-6-(3-pyridyl) hex-5-ensäure,
c) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-cyclopentyl-guanidino)phenyl)-6-(3-pyridyl) hex-5-ensäure,
d) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-isopropyl-guanidino)phenyl)-6-(3-pyridyl) hex-5-ensäure,
e) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-(exo-norborn-2-yl)guanidino)phenyl)-6- (3-pyridyl)hex-5-ensäure,
f) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-(2-methylpropyl)guanidino)phenyl) -6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure,
g) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-neopentyl-guanidino)phenyl)-6-(3-pyridyl) hex-5-ensäure,
h) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-pentyl-guanidino)phenyl)-6-(3-pyridyl) hex-5-ensäure,
i) 5E-6-(3-(2-Cyano-3-(3-methylbutyl)guanidino)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure,
j) 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-(2-methylpropylamino)ethylenamino) phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure,
k) 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-isopropylamino-ethylenamino)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure,
l) 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-(3-methylbutylamino)-ethylenamino) phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure,
m) 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-cyclopentylamino-ethylenamino) phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure,
n) 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-neopentylamino)-ethylenamino)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure,
o) 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-cyclopropylamino)-ethylenamino) phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure,
p) 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-propylamino)-ethylenamino)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure,
q) 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-tert.butylamino-ethylenamino)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure,
r) 5E-6-(4-(2-Cyano-3-cyclohexyl-guanidino)phenyl)-6-(3- pyridyl)hex-5-ensäure,
s) 6-(3-(2-Cyano-3-tert.butyl-guanidino)phenyl)-6-(3- pyridyl)hexansäure,
t) 5E-6-(3-(1-Neopentylamino-2-nitro-ethylenamino)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure,
u) E/Z-6-(4-(2-(2-Cyano-3-tert.butyl-guanidino)ethyl) phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure und
v) 5E-6-(3-(3-tert.Butyl-2-phenylsulfonyl-guanidino)phenyl)- 6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure

deren cis- und trans-Isomere und deren Salze.

5. 5E-6-(3-(2,2-Dicyano-1-cyclopentylamino)-ethylenamino) phenyl)-6-(3-pyridyl)hex-5-ensäure, deren cis- und trans-Isomere und deren Salze.

6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

7. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder dessen physiologisch ver trägliches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7 geeignet zur Behandlung und zur Prophylaxe thrombo-embolischer Erkrankungen, zur Prophy laxe der Arteriosklerose und zur Metastasenprophylaxe sowie zur Behandlung der Ischämie, des Asthmas und von Allergien.

9. Arzneimittel gemäß Anspruch 7 geeignet zur Behandlung und zur Prophylaxe von Erkrankungen bei denen eine thromboxanver mittelte Konstriktion oder PGE₂ vermittelte Dilatation der Kapillaren eine Rolle spielen, zur Verminderung des Schwere grades einer Transplantatabstoßung, zur Verminderung der re nalen Toxizität von Substanzen wie Cyclosporin, zur Behand lung von Nierenerkrankungen und zur Behandlung von Schock zuständen.

10. Arzneimittel gemäß Anspruch 7, 8 oder 9 dadurch gekenn zeichnet, daß dieses zusätzlich als Wirkstoff einen PDE-Hem mer oder ein Lysemittel enthalten.

11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß den Ansprüchen 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß auf nicht chemischem Wege eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder deren physiologisch verträgliches Additionssalz gemäß Anspruch 6 gegebenenfalls in Kombination mit einem PDE-Hemmer oder einem Lysemittel in einen oder mehrere inerte übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An sprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine Alkoxy-, Phenoxy-, Alkylthio- oder Phenylthio gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
A, n und R₃ bis R₇ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 defi niert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel(Y′)₂C=X (III)in der
X wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und
Y′ eine Alkoxy-, Phenoxy-, Alkylthio- oder Phenylthiogruppe darstellt, umgesetzt wird oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine R₁NR₂-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
A, X, n und R₃ bis R₇ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 de finiert sind und
Y′ eine Alkoxy-, Phenoxy-, Alkylthio- oder Phenylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel in der
R₁ und R₂ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, umgesetzt wird oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine R₁NR₂-Gruppe und R₇ eine Hydroxygruppe darstellt, ein Schutzrest von einer Verbindung der allgemei nen Formel in der
Y^′′ eine R₁NR₂-Gruppe darstellt,
R₁ bis R₆, A, X und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 de finiert sind und
Z₁ eine hydrolytisch, thermolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe für eine Carboxygruppe oder ein funktionelles Derivat der Carboxygruppe darstellt, abgespal ten wird oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine R₁NR₂-Gruppe, R₄ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
Y′′ eine R₁NR₂-Gruppe darstellt und
R₁ bis R₃, R₆, R₇, A, X und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, hydriert wird oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₄ und R₅ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
Y′′ eine R₁NR₂-Gruppe darstellt und
R₁ bis R₃, R₆, A und X wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelW - CH₂ - (CH₂)_n - CO - R₇ (IX)in der
R₇ und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
W einen Triphenylphosphoniumhalogenid-, Dialkylphosphonsäure- oder ein Magnesiumhalogenidrest bedeuten, umgesetzt und ge gebenenfalls eine so erhaltene Verbindung anschließend dehy dratisiert wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der Formel I, in der R₇ eine Hydroxygruppe darstellt, mit tels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Ver bindung der Formel I, in der R₇ eine Alkoxy-, Amino-, Al kylamino- oder Dialkylaminogruppe darstellt, übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der Formel I, in der R₄ und R₅ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstel len, in ihre cis- und trans-Isomere aufgetrennt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Enantiome ren aufgetrennt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Salze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen übergeführt wird.