DE69729626T2 - Benzamid-Derivate, verwendbar als Zelldifferenzierungsinduktion - Google Patents

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Tomoyuki Mobara-shi Ando
Katsutoshi Mobara-shi Tsuchiya
Osamu Pasadena Nakanishi
Akiko Mobara-shi Saito
Takashi Mobara-shi Yamashita
Yoshinori Totsuka-ku Shiraishi
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein differenzierungsinduzierendes Mittel. Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend eine spezielle Art von Benzamidderivat, insbesondere als Antikrebsmittel oder als ein anderes Arzneimittel, auf Grundlage seiner differenzierungsinduzierenden Wirkung.
  • Krebserkrankungen sind mittlerweise eine Haupttodesursache, die für mehr Todesfälle als Herzkrankheiten und zerebrovaskuläre Krankheiten verantwortlich sind, und aus diesem Grund wurde unter enormem Kosten- und Zeitaufwand eine Vielzahl von Untersuchungen zur Bekämpfung von Krebserkrankungen durchgeführt. Trotz verschiedener Therapieansätze wie chirurgischer Eingriffe, Strahlentherapie und Thermotherapie wurde der Krebs jedoch noch nicht bezwungen. Unter diesen Therapien ist die Chemotherapie eines der wichtigsten Felder der Krebsbehandlung. Bislang wurden allerdings noch keine zufriedenstellenden Arzneimittel entdeckt, und es besteht weiterhin ein Bedarf an Antikrebsmiteln mit verringerter Toxizität und hoher therapeutischer Wirkung. Die Wirkung vieler herkömmlicher Antikrebsmittel kommt hauptsächlich über die DNA zum Tragen, indem sie diese dazu anregen, ihre zytotoxischen Eigenschaften zu entfalten und dann Karzinomzellen zu schädigen. Da sie jedoch nicht über eine ausreichende Selektivität zwischen Karzinomzellen und normalen Zellen verfügen, ist ihre Verwendung in der Therapie durch unerwünschte Reaktionen in normalen Zellen eingeschränkt.
  • Die differenzierungsinduzierenden Mittel unter den Arzneimitteln mit Antikrebswirkung wiederum sind dafür gedacht, die Differenzierung von Karzinomzellen zu induzieren und so ihre unendlich fortschreitende Proliferation unter Kontrolle zu bringen, statt diese Zellen direkt abzutöten.
  • Die Mittel können daher den Arzneimitteln mit Antikrebswirkung, die Karzinomzellen direkt abtöten, hinsichtlich der Involution eines Karzinoms unterlegen sein; es steht jedoch zu erwarten, daß sie über eine verminderte Toxizität und eine andere Selektivität verfügen. Es ist in der Tat so, daß Retinsäure, ein differenzierungsinduzierendes Mittel, sich zur Behandlung von akuter Promyelozytenleukämia verwenden läßt und dabei eine bessere Wirksamkeit zeigt [Huang et al., Blood, 72, 567–572 (1988); Castaign et al., Blood, 76, 1704–1709 (1990); Warrell et al., New Engl. J. Med. 324, 1385–1393 (1991) usw.). Darüber hinaus zeigen Vitamin-D-Derivate eine differenzierungsinduzierende Wirkung, und aus diesem Grunde wurde ihre Anwendbarkeit als Arzneimittel mit Antikrebswirkung untersucht (z. B. Olsson et al., Cancer Res. 43, 5862–5867 (1983) etc.).
  • Als Ergebnis dieser Untersuchungen wurde über die Anwendung verschiedener differenzierungsinduzierender Mittel wie z. B. Vitamin-D-Derivaten (JP-A 6-179622), Isoprenderivaten (JP-A 6-192073), Tocopherol (JP-A 6-256181), Chinonderivaten (JP-A 6-305955), noncyclischen Polyisoprenoiden (JP-A 6-316520), Benzoesäurederivaten (JP-A 7-206765) und Glycolipiden (JP-A 7-258100) als Antikrebsmittel berichtet. Trotz der Untersuchungen gibt es keine Mittel mit einer für eine Krebsbehandlung ausreichenden Wirksamkeit, und ein gegen verschiedene Krebsarten wirksames, sehr sicheres Mittel ist daher überaus wünschenswert.
  • WO 96/21648 betrifft Antitumorzusammensetzungen, die auf den Piperazinen (I) basieren:
  • Figure 00020001
  • Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können Verbindungen bereitstellen, die differenzierungsinduzierende Wirkungen zeigen und sich als pharmazeutische Mittel wie z. B. therapeutische Mittel oder lindernde Mittel gegen maligne Tumore, Autoimmunkrankheiten, dermatologische Erkrankungen und Parasitenbefall eignen.
  • Nach intensiven Forschungsanstrengungen wurde nun gefunden, daß ein neues Benzamidderivat mit differenzierungsinduzierender Wirkung Antitumorwirkung zeigt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (1) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze bereit:
    Figure 00030001
    wobei A eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder heterocyclische Gruppe ist, die gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten aufweist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Aminoalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Acylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Perfluoralkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Perfluoralkyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Carboxylgruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Phenylgruppe und einer heterocyclischen Gruppe;
    X eine Bindung oder eine Gruppe mit einer Struktur ist, die aus den in Formel (2) dargestellten Strukturen ausgewählt ist:
    Figure 00040001
    wobei e eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; g und m unabhängig voneinander ganze Zahlen von 0 bis 4 sind; R4 ein Wasserstoffstom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Acylgruppe, wie in Formel (3) dargestellt, ist,
    Figure 00040002
    wobei R6 eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe ist; R5 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, mit der Bedingung, daß n nicht 0 sein kann, wenn X eine Bindung ist;
    Q eine Gruppe mit einer Struktur ist, die aus den in Formel (4) dargestellten Strukturen ausgewählt ist:
    Figure 00050001
    wobei R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind;
    R1 und R2 unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminoalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind; und
    R3 eine Aminogruppe ist.
  • In der WO-A-97/24328 sind eine Reihe von Verbindungen offenbart, die sich mit den Verbindungen der Formel (1) überschneiden würden, wenn R3 nicht eine Aminogruppe wäre. Die Verbindungen, in denen R3 für OH steht, sollen sich zur Behandlung von Atemwegserkrankungen und entzündlichen Prozessen eignen.
  • Bevorzugte in der vorliegenden Erfindung verwendete Benzamidderivate haben eine differenzierungsinduzierende Wirkung und eignen sich als Arzneimittel wie z. B. therapeutische Mittel oder lindernde Mittel gegen maligne Tumore, Autoimmunkrankheiten, dermatologische Erkrankungen und Parasitenbefall. Sie sind insbesondere hochwirksame karzinostatische Mittel, vor allem bei einer hämatologischen Malignität und einem festen Karzinom.
  • In weiteren Aspekten der Erfindung werden bereitgestellt: (a) ein Arzneimittel mit Antikrebswirkung, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel (1);
    (b) die Verwendung einer Verbindung der Formel (1) bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung in der Behandlung von Krebs;
    (c) eine durch die Formel (1) dargestellte Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 zeigt die Volumenveränderung des Tumors bei der Verabreichung der Verbindung von Beispiel 44 gegen die Tumorzelle HT-29.
  • 2 zeigt die Volumenveränderung des Tumors bei der Verabreichung der Verbindung von Beispiel 48 gegen die Tumorzelle KB-3-1.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG UND BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • In der obigen Formel (1) kann n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 sein.
  • In der obigen Formel (1) kann Q eine der in Formel (5) dargestellten Strukturen sein;
    Figure 00070001
    wobei R7 und R8 wie oben definiert sind.
  • In der obigen Formel (1) kann X eine Gruppe mit der in Formel (6) dargestellten Struktur sein; -(CH2)e- (6)wobei e wie oben definiert ist.
  • In der obigen Formel (1) kann X auch eine Gruppe mit der in Formel (7) dargestellten Struktur sein;
    Figure 00070002
    wobei e, g und R4 wie oben definiert sind.
  • In der obigen Formel (1) kann X auch eine Gruppe mit der in Formel (8) dargestellten Struktur sein;
    Figure 00070003
    wobei g, m und R5 wie oben definiert sind.
  • Der Ausdruck "1 bis 4 Kohlenstoffatome" bezieht sich, so wie er hier verwendet wird, auf die Anzahl an Kohlenstoffatomen pro einzelnem Substituenten; bei einer Dialkylsubstitution bedeutet dies beispielsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatome.
  • Bei einem Heterocyclus in der durch die Formel (1) dargestellten Verbindung kann es sich um einen monocyclischen Heterocyclus mit 5 oder 6 Gliedern mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen oder einen bicyclischen, kondensierten Heterocyclus handeln. Zu den monocyclischen Heterocyclen zählen Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Thiophen, Furan, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Isothiazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Chinuclidin, Tetrahydrofuran, Morpholin, Thiomorpholin und dergleichen. Zu den bicyclischen, kondensierten Heterocyclen zählen Chinolin; Isochinolin; Naphthyridin; kondensierte Pyridine wie Furopyridin, Thienopyridin, Pyrrolopyridin, Oxazolopyridin, Imidazolopyridin und Thiazolopyridin; Benzofuran, Benzothiophen; Benzimidazol und dergleichen.
  • Bei Halogen kann es sich um Fluor, Chlor, Brom oder Iod handeln.
  • Zu den Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zählen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl.
  • Zu den Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zählen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Allyloxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy und dergleichen.
  • Zu den Aminoalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zählen Aminomethyl, 1-Aminoethyl, 2-Aminopropyl und dergleichen.
  • Zu den Alkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zählen N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Methyl-N-ethylamino, N,N-Diisopropylamino und dergleichen.
  • Zu den Acylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zählen Acetyl, Propanoyl, Butanoyl und dergleichen.
  • Zu den Acylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zählen Acetylamino, Propanoylamino, Butanoylamino und dergleichen.
  • Zu den Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zählen Methylthio, Ethylthio, Propylthio und dergleichen.
  • Zu den Perfluoralkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zählen Trifluormethyl, Pentafluorethyl und dergleichen.
  • Zu den Perfluoralkyloxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zählen Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy und dergleichen.
  • Zu den Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zählen Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl.
  • Zu den gegebenenfalls substituierten Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zählen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl, wobei diese 1 bis 4 Substituenten ausgewählt aus der aus Halogen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Cyano, Phenyl und einem Heterocyclus bestehenden Gruppe aufweisen.
  • Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zählen Salze mit einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; und mit einer organischen Säure wie Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure. Zu diesen Salzen zählen N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid-hydrochlorid, N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid-hydrobromid, N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid-sulfat, N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid-phosphat, N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid-acetat, N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid-lactat, N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid-tartrat, N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid-malat, N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid-succinat, N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid-fumarat, N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid-maleat, N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid-citrat, N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid-trifluoracetat, N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid-p-toluolsulfonat und N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid-methansulfonat.
  • Der Ausdruck "Arzneimittel" schließt zusätzlich zu Arzneimittel mit Antikrebswirkung therapeutische und/oder lindernde Mittel gegen Autoimmunkrankheiten, dermatologische Erkrankungen oder Parasitenbefall ein.
  • Weist die durch die Formel (1) dargestellte Verbindung ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome auf, so kann die Verbindung als einzelnes Stereoisomer oder eine Mischung von Stereoisomeren einschließlich einer racemischen Modifikation erhalten werden. Die vorliegende Erfindung umfaßt die verschiedenen oben angeführten Formen; die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • Einzelne repräsentative, durch die Formel (1) dargestellte erfindungsgemäße Verbindungen sind in Tabelle 1 gezeigt, jedoch ist die vorliegende Erfindung nicht hierauf beschränkt.
  • Tabelle 1 (1)
    Figure 00120001
  • Tabelle 1 (2)
    Figure 00130001
  • Tabelle 1 (3)
    Figure 00140001
  • Tabelle 1 (4)
    Figure 00150001
  • Tabelle 1 (5)
    Figure 00160001
  • Tabelle 1 (6)
    Figure 00170001
  • Tabelle 1 (7)
    Figure 00180001
  • Tabelle 1 (8)
    Figure 00190001
  • Tabelle 1 (9)
    Figure 00200001
  • Tabelle 1 (10)
    Figure 00210001
  • Tabelle 1 (11)
    Figure 00220001
  • Tabelle 1 (12)
    Figure 00230001
  • Tabelle 1 (13)
    Figure 00240001
  • Tabelle 1 (14)
    Figure 00250001
  • Tabelle 1 (15)
    Figure 00260001
  • Tabelle 1 (16)
    Figure 00270001
  • Tabelle 1 (17)
    Figure 00280001
  • Tabelle 1 (18)
    Figure 00290001
  • Tabelle 1 (19)
    Figure 00300001
  • Tabelle 1 (20)
    Figure 00310001
  • Tabelle 1 (21)
    Figure 00320001
  • Tabelle 1 (22)
    Figure 00330001
  • Tabelle 1 (23)
    Figure 00340001
  • Tabelle 1 (24)
    Figure 00350001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich wie unten beschrieben darstellen.
    • (a) Eine durch die Formel (14) dargestellte Verbindung; A-X-R9 (14) in welcher A und X wie oben definiert sind und R9 -C(=G)OH (G ist ein Sauerstoff oder Schwefelatom) oder -NH2 ist; wird mit einer durch die Formel (15) dargestellten Verbindung;
      Figure 00360001
      in welcher R1, R2 und n wie oben definiert sind; R10 -NH2 ist, wenn R9 -C(=G)OH ist (G ist wie oben definiert), und -C(=G)OH ist (G wie oben definiert ist), wenn R9 -NH2 ist; R11 eine durch eine in einer herkömmlichen Peptidbildungsreaktion verwendeten Schutzgruppe, z. B. tert.-Butoxycarbonyl, geschützte Aminogruppe oder eine durch eine in einer herkömmlichen Peptidbildungsreaktion verwendeten Schutzgruppe einschließlich Benzyl geschützte Hydroxylgruppe ist, kondensiert.
    • (b) Eine durch die Formel (16) dargestellte Verbindung A-X-R12 (16)in welcher A und X wie oben definiert sind; und R12 -OH oder -NH2 ist; wird mit einer durch die Formel (17) dargestellten Verbindung
      Figure 00370001
      in welcher R1, R2, R11 und n wie oben definiert sind und R13 -OH oder -NH2 ist; unter Verwendung eines Mittels wie N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Thiocarbonyldiimidazol, Phosgen oder Thiophosgen kondensiert, wodurch man eine durch die Formel (18) dargestellte Verbindung erhält
      Figure 00370002
      in welcher A, X, Q, n, R1, R2 und R11 wie oben definiert sind, deren Schutzgruppe dann entfernt wird, wodurch man die erfindungsgemäße Verbindung erhält.
    • (c) Eine durch die Formel (14) dargestellte Verbindung wird mit einer durch die Formel (19) dargestellten Verbindung
      Figure 00370003
      in welcher R1, R10 und n wie oben definiert sind und R14 eine Methyl-, Ethyl- oder tert.-Butylgruppe ist, kondensiert.
    • (d) Eine durch die Formel (16) dargestellte Verbindung wird mit einer durch die Formel (20) dargestellten Verbindung
      Figure 00380001
      in welcher R1, R13 R14 und n wie oben definiert sind, unter Verwendung eines Mittels wie N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Thiocarbonyldiimidazol, Phosgen oder Thiophosgen kondensiert, wodurch man eine durch die Formel (21) dargestellte Verbindung
      Figure 00380002
      in welcher A, X, Q, n, R1 und R14 wie oben definiert sind, erhält, die dann hydrolysiert wird, wodurch man eine durch die Formel (22) dargestellte Verbindung
      Figure 00380003
      erhält, in welcher A, X, Q, n und R1 wie oben definiert sind. Das Produkt wird mit einer durch die Formel (23) dargestellten Verbindung
      Figure 00390001
      in welcher R2 und R11 wie oben definiert sind, kondensiert, wodurch man eine durch die Formel (18) dargestellte Verbindung erhält, deren Schutzgruppe dann entfernt wird, was die erfindungsgemäße Verbindung liefert.
    • (e) Eine durch die Formel (22) dargestellte Verbindung wird mit einer durch die Formel (24) dargestellten Verbindung
      Figure 00390002
      in welcher R2 und R3 wie oben definiert sind, kondensiert, wodurch man die erfindungsgemäße Verbindung erhält.
  • Herstellungsvorschriften für typische Zwischenprodukte sind unten gezeigt.
  • Eine durch die Formel (15) dargestellte Verbindung läßt sich darstellen, indem man in ein durch die Formel (25) dargestelltes Benzoesäurederivat
    Figure 00400001
    in welcher R1, R10 und n wie oben definiert sind, eine geeignete Schutzgruppe einführt, das Produkt mit einer durch die Formel (23) dargestellten Verbindung kondensiert und aus dem Kondensationsprodukt die Schutzgruppe entfernt.
  • Eine durch die Formel (17) dargestellte Verbindung läßt sich darstellen, indem man in ein durch die Formel (26) dargestelltes Benzoesäurederivat
    Figure 00400002
    in welcher R1, R13 und n wie oben definiert sind, eine geeignete Schutzgruppe einführt, das Produkt mit einer durch die Formel (23) dargestellten Verbindung kondensiert und aus dem Kondensationsprodukt die Schutzgruppe entfernt.
  • Eine durch die Formel (23) dargestellte Verbindung läßt sich darstellen, indem man in eine durch die Formel (24) dargestelltes Verbindung eine Schutzgruppe einführt.
  • Als nächstes werden für die Darstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzte Reaktionen beschrieben.
  • Bei der Kondensationsreaktion in (a) kann es sich um eine amidbindungsbildende Umsetzung für ein gewöhnliches Peptid unter Einsatz beispielsweise eines aktivierten Esters, eines gemischten Säureanhydrids oder eines Säurehalogenids handeln. So kann man beispielsweise eine Carbonsäure, d. h. eine durch die Formel (14) dargestellte Verbindung, in welcher R9 -C(=G)OH ist (G ist wie oben definiert) oder eine durch die Formel (15) dargestellte Verbindung, in welcher R10 -C(=G)OH ist (G ist wie oben definiert), mit einem Phenolderivat wie 2,4,5-Trichlorphenol, Pentachlorphenol und 4-Nitrophenol kondensieren oder eine N-Hydroxyverbindung wie N-Hydoxysuccinimid und N-Hydroxybenzotriazol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid in einen aktivierten Ester umwandeln, der dann mit einem durch die Formel (14), in welcher R9 -NH2 ist, oder durch die Formel (15), in welcher R10 -NH2 ist, dargestellten Amin, zum gewünschten Produkt kondensiert wird.
  • Alternativ dazu kann man eine durch die Formel (14), in welcher R9 -C(=G)OH ist (G ist wie oben definiert), oder durch die Formel (15), in welcher R10 -C(=G)OH ist (G ist wie oben definiert), dargestellte Carbonsäure beispielsweise mit Oxalsäurechlorid, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid unter Umwandlung in ein Säurechlorid umsetzen, das dann mit einem durch die Formel (14), in welcher R9 -NH2 ist, oder durch die Formel (15), in welcher R10 -NH2 ist, dargestellten Amin kondensiert wird, wodurch man das gewünschte Produkt erhält.
  • Weiterhin kann man eine durch die Formel (14), in welcher R9 -C(=G)OH ist (G ist wie oben definiert), oder durch die Formel (15), in welcher R10 -C(=G)OH ist (G ist wie oben definiert), dargestellte Carbonsäure beispielsweise mit Chlorameisensäureisobutylester oder Methanesulfonylchlorid unter Umwandlung in ein gemischtes Säureanhydrid umsetzen, das dann mit einem durch die Formel (14), in welcher R9 -NH2 ist, oder durch die Formel (15), in welcher R10 -NH2 ist, dargestellten Amin kondensiert wird, wodurch man das gewünschte Produkt erhält.
  • Die obige Kondensationsreaktion läßt sich allein unter Verwendung eines Peptidkondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Carbonyldiimidazol, Diphenylphosphorsäureazid, Diethylphosphorylcyanid, 2-Chlor-1,3-dimethylimidazoloniumchlorid usw. durchführen.
  • Die Umsetzung läßt sich gewöhnlich bei –20 bis +50°C innerhalb von 0,5 bis 48 Stunden durchführen. Als Lösungsmittel lassen sich beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und dergleichen; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform und dergleichen; N,N-Dimethylformamid; Alkohole wie Methanol, Ethanol und dergleichen; und eine Mischung davon verwenden. Falls erforderlich kann man eine organische Base wie Triethylamin und Pyridin zusetzen.
  • Die Kondensationsreaktion in (b) kann durch Aktivieren einer entweder durch Formel (16) oder (17) dargestellten Verbindung beispielsweise mit Phosgen, Thiophosgen, N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Thiocarbonyldiimidazol oder dergleichen und anschließende Umsetzung des aktivierten Produkts mit der anderen Verbindung erfolgen. Die Umsetzung läßt sich gewöhnlich bei –20 bis +50°C innerhalb von 0,5 bis 48 Stunden durchführen. Als Lösungsmittel lassen sich beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und dergleichen; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform und dergleichen; N,N-Dimethylformamid; und eine Mischung davon verwenden. Falls erforderlich kann man eine organische Base wie Triethylamin, Pyridin und dergleichen zusetzen.
  • Die Kondensationsreaktion in (c) kann wie die Kondensation in (a) durchgeführt werden.
  • Die Kondensationsreaktion in (d) kann wie die Kondensation in (b) durchgeführt werden.
  • Die Schutzgruppe der durch die Formel (17) dargestellten Verbindung kann unter den in einer herkömmlichen peptidbildenden Reaktion verwendeten Bedingungen entfernt werden. Steht beispielsweise R11 in der Formel (18) für die durch tert.-Butoxycarbonyl geschützte Aminogruppe, so kann man diese durch Behandeln mit einer Säure wie Salzsäure, Trifluoressigsäure oder dergleichen entschützen.
  • Während der Herstellung der Verbindung kann es zur Bildung eines Salzes einer durch die Formel (1) dargestellten Verbindung kommen, jedoch wird dieses gewöhnlich durch Behandeln der Verbindung mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure gebildet. Zu diesen Säuren zählen anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen; und organische Säuren wie Essigsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Trifluroessigsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Diese Salze können auch als ein Wirkstoff in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, als die freie Base, der durch die Formel (1) dargestellten Verbindung.
  • Eine durch die Formel (1) dargestellte Verbindung läßt sich durch ein herkömmliches Trennverfahren wie Extraktion, Umkristalliseren, Säulenchromatographie und dergleichen aufreinigen bzw. isolieren.
  • Die neuen Benzamidderivate der vorliegenden Erfindung haben eine differenzierungsinduzierende Wirkung und eigen sich daher als therapeutische und/oder lindernde Mittel für verschiedene Krankheiten wie maligne Tumore, Autoimmunkrankheiten, dermatologische Erkrankungen und Parasitenbefall.
  • So wie er hier verwendet wird, schließt der Ausdruck "maligner Tumor" hämatologische Malignitäten wie akute Leukämie, malignes Lymphom, multiples Myeloma und Makroglobulinämia sowie feste Tumore wie Dickdarmkrebs, Hirntumore, Kopf- und Halstumore, Brustkarzinome, Lungenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Magenkrebs, Leberkrebs, Gallenblasenkrebs, Gallengangskrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Nesidioblastom, Nierenzellenkarzinom, Nebennierenrindenkrebs, Harnblasenkarzinom, Prostatakrebs, Hodentumore, Eierstockkarzinome, Gebärmutterkrebs, Chorionkarzinom, Schilddrüsenkrebs, maligne karzinoide Tumore, Hautkrebs, malignes Melanom, osteogenes Sarkom, Weichteilsarkom, Neuroblastom, Wilms-Tumor und Retinoblastom ein.
  • Zu den Autoimmunkrankheiten zählen Rheumatismus, Diabetes, systemischer Lupus erythematodes, humane autoimmune lymphozytotische Lymphadenopathie, immunoblastische Lymphadenopathie, Morbus Crohn und ulzerative Colitis.
  • Zu den dermatologischen Krankheiten zählen Psoriasis, Akne, Ekzeme und atopische Dermatitis.
  • Unter Parasitenbefall fallen Krankheiten wie durch Wurmbefall verursachte Malaria.
  • Die Indikationen für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nicht auf diese spezifischen Beispiele beschränkt.
  • Der als Arzneimittel geeignete Wirkstoff der vorliegenden Erfindung kann in Form einer allgemeinen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann mit allgemein verwendeten Verdünnungsmitteln bzw. Hilfsstoffen wie Füllstoffen, Streckmitteln, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Sprengmitteln, Tensiden und Schmiermitteln hergestellt werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann je nach ihrem therapeutischem Zweck verschiedene Dosierungsformen annehmen; typischerweise die einer Tablette, einer Pille, eines Pulvers, einer Lösung, einer Suspension, einer Emulsion, eines Granulats, einer Kapsel, eines Produkts für die Injektion (z. B. einer Lösung oder einer Emulsion) und die eines Zäpfchens.
  • Zur Herstellung von Tabletten lassen sich verschiedene, im Stand der Technik gut bekannte Träger verwenden. Zu diesen Trägern zählen Hilfsstoffe wie Lactose, Glucose, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose und Kieselsäure; Bindemittel wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose und Polyvinylpyrrolidon; Sprengmittel wie getrocknete Stärke, Natriumalginat, gepulverter Agar, Calciumcarmelose, Stärke und Lactose; zerfallsverzögernde Substanzen wie Saccharose, Kakaubutter und hydriertes Öl; Absorptionsförderer wie quarternäre Ammoniumbase und Natriumlaurylsulfat; Feuchthaltemittel wie Glycerin und Stärke; Adsorptionsmittel wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit, kolloidale Kieselsäure; und Gleitmittel wie Talkum, Stearate und Polyethylenglykol. Die Tablette kann, falls erforderlich, mit einem herkömmlichen Überzug versehen sein; beispielsweise ein Dragee, eine gelatinebeschichtete Tablette, eine magensaftresistent beschichtete Tablette, eine filmbeschichtete Tablette, eine doppelt beschichtete Tablette und eine mehrfach beschichtete Tablette.
  • Beim Formen von Pillen können verschiedene im Stand der Technik gut bekannte Träger zur Anwendung gelangen. Zu diesen Trägern zählen Hilfsstoffe wie kristalline Cellulose, Lactose, Stärke, hydriertes Pflanzenöl, Kaolin und Talkum; Bindemittel wie gepulvertes Gummi arabicum, gepulvertes Tragant und Gelatine; Sprengmittel wie Calciumcarmelose und Agar.
  • Kapseln lassen sich herstellen, indem man einen Wirkstoff mit verschiedenen der obigen Träger wie gewöhnlich mischt und die so erhaltene Mischung beispielsweise in eine Hart- oder Weichgelatinekapsel oder dergleichen füllt.
  • Zur Herstellung von Produkten für die Injektion werden die Lösungen, Emulsionen bzw. Suspensionen sterilisiert und vorzugsweise mit Blut isotonisiert. Sie lassen sich unter Verwendung herkömmlicherweise im Stand der Technik verwendeter Verdünnungsmittel wie z. B. Wasser, Ethanol, Macrogol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyisostearylalkohol und Polyoxyethylen sorbitanfettsäureester herstellen. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zum Herstellen einer isotonischen Lösung erforderliches Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin enthalten, sowie herkömmliche Lösungsvermittler, Puffer und reizlindernde Mittel.
  • Zäpfchen lassen sich unter Verwendung einer Reihe gut bekannter Träger, beispielsweise halbsynthetischer Glyceride, Kakaubutter, höherer Alkohole, Ester höherer Alkohole und Polyethylenglykol formen.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann weiterhin Farbstoffe, Konservierungsstoffe, Parfüme, Geschmackstoffe, Süßstoffe und/oder andere Arzneimittel enthalten.
  • Die Menge an Wirkstoff in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann je nach Fall ohne Einschränkungen aus einem weiten Bereich ausgewählt werden und beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 70 Gew.-% der Zusammensetzung, vorzugsweise etwa 5 bis 50 Gew.-%.
  • Die Verabreichungsweise der pharmazeutischen Zusammensetzung unterliegt keinen Einschränkungen und wird dem Alter und Geschlecht des Patienten sowie dem Schweregrad der Krankheit und anderen Bedingungen entsprechend ausgewählt. So kann man beispielsweise Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreichen; Produkte für die Injektion können alleine oder in Kombination mit einer herkömmlichen Infusionsflüssigkeit wie Glucose, Aminosäuren und dergleichen intravenös oder, falls erforderlich, intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal als eine Alleinzubereitung verabreicht werden. Zäpfchen können intrarektal verabreicht werden.
  • Die Dosierung der pharmazeutischen Zubereitung der vorliegenden Erfindung kann dem Alter und Geschlecht des Patienten sowie dem Schweregrad der Krankheit und anderen Bedingungen entsprechend gewählt werden; im allgemeinen beträgt die Menge an Wirkstoff jedoch etwa 0,0001 bis 100 mg/kg pro Tag. Es wird empfohlen, daß eine Einheitsdosisform etwa 0,001 bis 1000 mg an Wirkstoff enthalten sollte.
  • Die durch die Formel (1) dargestellte erfindungsgemäße Verbindung bzw. deren Salze weist, wenn überhaupt, nur eine geringe Toxizität auf, was akzeptabel ist, da das Antikrebsmittel bei der Dosis pharmakologische Wirkungen zeigt.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, jedoch nicht eingeschränkt. Die in Klammern gesetzten Zahlen beziehen sich auf die in der obigen ausführlichen Beschreibung angeführten Verbindungen.
  • Beispiel 1
  • Darstellung von N-(2-Aminophenyl)-4-(N-benzoylaminomethyl)benzamid-hydrochlorid Tabelle 1: Hydrochlorid von Verbindung 1
  • (1-1) Eine Suspension von 21,16 g 4-Aminomethylbenzoesäure (140 mmol) in 450 ml Dichlormethan wurde mit 42 ml Triethylamin (300 mmol) versetzt. Unter Eiskühlung wurden 60,4 g Trifluoressigsäureanhydrid (287 mmol) in 50 ml Dichlormethan tropfenweise zugesetzt, wobei die Innentemperatur auf 3 bis 8°C gehalten wurde, und die Mischung wurde dann 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Der gelartige Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 30,4 g 4-(N-Trifluoracetylaminomethyl)benzoesäure (Ausbeute: 87,8%) als einen opaleszierenden Feststoff erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,47 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 10,08 (1H, t, J = 5,8 Hz), 12,95 (1H, br.s.)
  • (1-2) Eine Lösung von 108 g o-Phenylendiamin (1,0 mol) in 1000 ml Dioxan wurde mit 500 ml 1 N Natronlauge und dann mit 218 g Dikohlensäure-tert.-butylester (1,1 mol) in 500 ml Dioxan unter Eiskühlung versetzt. Nach 6 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wurde durch Eindampfen auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie aufgereinigt (Laufmittel: Chloroform), was einen Feststoff lieferte, der dann mit Diethylether gewaschen wurde, wodurch man 68,4 g N-tert.-Butoxycarbonyl-o-phenylendiamin (Ausbeute: 32,8%) als einen weißen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,51 (9H, s), 3,75 (2H, s), 6,26 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,1 Hz)
  • (1-3) Eine Suspension von 30 g der Verbindung aus Verfahren (1-1) (121 mmol) in 200 ml Dichlormethan wurde langsam tropfenweise mit 21 g Oxalsäurechlorid (165 mmol) versetzt, wobei zwischendurch DMF (0,1 ml pro zugesetzten 2 ml) zugegeben wurde und die Innentemperatur durch Kühlen mit Eis zwischen 10 und 15°C gehalten wurde. Nach Ende der Zugabe wurde die Mischung gerührt, bis keine Blasen mehr gebildet wurden, und anschließend wurde eine weitere Stunde bei 40°C gerührt. Nach dem Eindampfen wurde überschüssiges Oxalsäurechlorid azeotrop mit Toluol entfernt, und der Rückstand wurde dann wieder in 100 ml Dichlorethan gelöst. Die so hergestellte Säurechloridlösung wurde zur einer Lösung von 22,88 g der Verbindung aus Verfahren (1-2) (110 mmol) in 100 ml Dichlormethan und 200 ml Pyridin getropft, wobei die Innentemperatur durch Kühlen mit Eis zwischen 7 und 9°C gehalten wurde.
  • Nach der Zugabe wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde dann mit Chloroform extrahiert und die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol-Diisopropylether versetzt, und der feste Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 28,1 g N-[2-(N-tert.-Butoxycarbonyl)aminophenyl]-4-(N-trifluoracetylaminomethyl)benzamid (Ausbeute: 58%) als einen hellgelben Feststoff erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,44 (9H, s), 4,48 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,12–7,23 (2H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,68 (1H, br.s), 9,83 (1H, s), 10,10 (1H, br.t, J = 5,9 Hz)
  • (1-4) Eine Suspension von 13,12 g der Verbindung aus Verfahren (1-3) (30 mmol) in 120 ml Methanol und 180 ml Wasser wurde mit 4,70 g Kaliumcarbonat (34,0 mmol) versetzt, und die Mischung wurde unter Rühren 4 Stunden lang auf 70°C erhitzt. Es wurde mit Chloroform extrahiert, und die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und getrocknet, wodurch man 10,3 g 4-Aminomethyl-N-[2-(N-tert.-butoxycarbonyl)aminophenyl]benzamid (Ausbeute: quantitativ) als einen hellgelben amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,80 (2H, s), 7,13–7,23 (2H, m), 7,48–7,58 (4H, m), 7,90 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,69 (1H, br.s), 9,77 (1H, br.s)
  • (1-5) Eine Lösung von 0,11 g der Verbindung aus Verfahren (1-4) (0,44 mmol) in 5 ml Pyridin wurde mit 0,08 g Benzoylchlorid (0,53 mmol) versetzt, und die Mischung wurde schrittweise auf Raumtemperatur erwärmt und dann 8 Stunden gerührt. Es wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, und die Mischung wurde dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether gewaschen und der so erhaltene Feststoff wurde getrocknet, wodurch man 0,14 g N-[2-(N-tert.-Butoxycarbonyl)aminophenyl]-4-(N-benzoylaminomethyl)benzamid (Ausbeute: 71,4%) als einen weißen Feststoff erhielt.
    1Η-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,44 (9H, s), 4,56 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,11–7,22 (2H, m), 7,46–7,56 (7H, m), 7,90–7,94 (4H, m), 8,67 (1H, s), 9,15 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,81 (1H, s)
  • (1-6) Eine Lösung von 0,10 g der Verbindung aus Verfahren (1-5) (0,224 mmol) in 5 ml Dioxan und 1 ml Methanol wurde mit 5 ml 4 N Salzsäure-Dioxan versetzt, und die Mischung wurde 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand mit Diisopropylether versetzt und der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,08 g N-(2-Aminophenyl)-4-(N-benzoylaminomethyl)benzamid-hydrochlorid (Ausbeute: 93%) als einen hellbraunen Feststoff erhielt.
    Schmp.: 206–209°C
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,57 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,27–7,38 (4H, m), 7,47–7,59 (5H, m), 7,92 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,19 (1H, t, J = 5,8 Hz), 10,38 (1H, br.s)
    IR (KBr, cm–1): 3286, 3003 (br.), 1630, 1551, 1492, 1306, 1250, 749, 695.
  • Die Verbindungen der Beispiele 2 bis 41 wurden wie in Beispiel 1 beschrieben dargestellt, wobei die Schmelzpunkte (Schmp.), 1H-NMR-Daten und/oder IR-Daten jeweils unten angeführt sind.
  • Beispiel 2
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(2-chlorbenzoyl)aminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 14)
    • Schmp.: 201–204°C (Zers.).
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,52 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, br.s), 6,60 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,38–7,54 (6H, m), 7,97 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,06 (1H, br.t, J = 5,9 Hz), 9,63 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3268, 1649, 1458, 1304, 748
  • Beispiel 3
  • Ν-(2-Aminophenyl)-4-[Ν-(2-nitrobenzyl)aminomethyl]benzamid-hydrochlorid (Tabelle 1: Hydrochlorid von Verbindung 18)
    • Schmp.: 210–212°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,55 (2H, t, J = 5,9 Hz), 7,20–7,40 (3H, m), 7,50–7,60 (1H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,60–7,70 (2H, m), 7,83 (1H, ddd, J = 1,5, 8,1, 8,1 Hz), 8,00–8,10 (3H, m), 9,34 (1H, t, J = 5,9 Hz), 10,43 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3283, 2500–3000 (br.), 1648, 1534, 1461, 1362, 1314, 754, 701
  • Beispiel 4
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(4-methylbenzoyl)aminomethyl]benzamid-hydrochlorid (Tabelle 1: Hydrochlorid von Verbindung 28)
    • Schmp.: (amorph).
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,37 (3H, s), 4,56 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,20–7,30 (6H, m), 7,47 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,09 (1H, t, J = 5 Hz), 10,36 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3269 (br.), 2861 (br.), 1743, 1636, 1534, 1505, 1456, 1308, 1120, 753.
  • Beispiel 5
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(3-methoxybenzoyl)aminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 30)
    • Schmp.: 182–185°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,81 (3H, s), 4,54 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,35–7,51 (5H, m), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,12 (1H, br.t, J = 5,9 Hz), 9,63 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3301, 1637, 1524, 1489, 1457, 1314, 1248, 752
  • Beispiel 6
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(4-methoxybenzoyl)aminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 31)
    • Schmp.: 149–151°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,82 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,94-7,00 (1H, m), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,98 (1H, br.t, J = 5,9 Hz), 9,61 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3297, 1630, 1527, 1505, 1457, 1256, 1177, 1024, 843, 749
  • Beispiel 7
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)aminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 33)
    • Schmp.: 208–210°C (Zers.)
    • 1Η-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,71 (3H, s), 3,83 (6H, s), 4,55 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,07 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,62 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3267, 1635, 1582, 1457, 1237, 1132, 755
  • Beispiel 8
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-[4-(N,N-dimethyl)aminobenzyl]aminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 36)
    • Schmp.: 216–219°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,98 (6H, s), 4,51 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,77 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,63 (1H, br.s).
    • IR (KBr) cm–1: 3301, 1632, 1519, 1457, 1298, 754
  • Beispiel 9
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(4-trifluormethylbenzoyl)aminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 42)
    • Schmp.: 243–246°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,58 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br, s), 6,59 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 5,9, 6,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,11 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,38 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,64 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3301, 1640, 1549, 1523, 1458, 1334, 1162, 1120, 1070, 856, 750
  • Beispiel 10
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(4-carboxybenzoyl)aminomethyl]benzamid-hydrochlorid (Tabelle 1: Hydrochlorid von Verbindung 45)
    • Schmp.: (amorph).
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,58 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,29–7,37 (3H, m), 7,49 (3H, d, J = 8,1 Hz), 8,02–8,06 (6H, m), 9,36 (1H, t, J = 5,9 Hz), 10,4 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3432 (br.), 1718, 1637, 1542, 1499, 1303 (br.), 1116, 1018, 757
  • Beispiel 11
  • N-(2-Aminonhenyl)-4-[N-(4-methoxycarbonylbenzoyl)aminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 46)
    • Schmp.: 204–209°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,89 (3H, s), 4,57 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 6,78 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 6,6, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,07 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,35 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,64 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3287 (br.), 1721, 1634, 1281, 1113, 750, 703
  • Beispiel 12
  • N-(2-Aminophenyl)-4-(N-picolinoylaminomethyl)benzamid (Tabelle 1: Verbindung 164)
    • Schmp.: 173–178°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,57 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,59 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,60–7,65 (1H, m), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,98–8,08 (2H, m), 8,67 (1H, d, J = 4,4 Hz), 9,45 (1H, t, J = 6,6 Hz), 9,61 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3330, 1656, 1634, 1523, 1456, 1294, 752
  • Beispiel 13
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(6-methylpicolinoyl)aminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 169)
    • Schmp.: 172–173°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,51 (3H, s), 4,57 (2H, d, J = 6,6 Hz), 5,0 (2H, br.s), 6,61 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,43–7,49 (1H, m), 7,84–7,90 (2H, m), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,27 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,64 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3331, 1675, 1634, 1594, 1523, 1454, 1307, 1292, 750
  • Beispiel 14
  • N-(2-Aminophenyl)-4-(N-nicotinoylaminomethyl)benzamid (Tabelle 1: Verbindung 71)
    • Schmp.: 193–196°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,58 (2H, d), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, t), 6,78 (1H, d), 6,97 (1H, t), 7,16 (1H, d), 7,46 (2H, d), 7,53 (1H, dd), 7,95 (2H, d), 8,24 (1H, ddd), 8,73 (1H, dd), 9,07 (1H, d), 9,32 (1H, br.t), 9,63 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3301, 1639, 1522, 1457, 1314, 749, 705
  • Beispiel 15
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(2-methylnicotinoyl)aminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 132)
    • Schmp.: 191–194°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,53 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 5,1, 8,1 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,51 (1H, dd, J = 1,5, 5,1 Hz), 9,06 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,64 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3261, 1642, 1523, 1310, 753
  • Beispiel 16
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(6-methylnicotinoyl)aminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 134)
    • Schmp.: 186–190°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,36 (3H, s), 4,56 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,4, 7,8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 6,9, 6,9 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 8,96 (1H, s), 9,24 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,63 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3302, 1636, 1602, 1523, 1489, 1457, 1313, 751
  • Beispiel 17
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(2-chlornicotinoyl]aminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 145)
    • Schmp.: 176–178°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,54 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,90 (2H, br.s), 6,60 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 7,3 Hz) 7,18 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,48–7,54 (3H, m), 7,94–7,99 (3H, m), 8,49 (1H, dd, J = 2,1, 5,1 Hz), 9,23 (1H, br.t, J = 5,9 Hz), 9,65 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3264, 1649, 1524, 1400, 1309, 751
  • Beispiel 18
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(6-chlornicotinoyl)aminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 147)
    • Schmp.: 205–208°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5,57 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,27–8,32 (1H, m), 8,90 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,38 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,63 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3318 (br.), 2929, 1646, 1590, 1525, 1503, 1454, 1108, 745
  • Beispiel 19
  • N-(2-Aminophenyl)-4-(N-isonicotinoylaminomethyl)benzamid (Tabelle 1: Verbindung 174)
    • Schmp.: 234–237°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,57 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,59 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (2H, d, J = 1,5, 4,4 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,75 (2H, d, J = 6,6 Hz), 9,41 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,62 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3298, 1646, 1550, 1525, 1457, 1304, 843, 760, 695
  • Beispiel 20
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyrazin-2-yl)carbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 182)
    • Schmp.: 207°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,58 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,59 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,94 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,77 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,90 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,21 (1H, s), 9,55–9,61 (2H, m)
    • IR (KBr) cm–1: 3368 (br.), 1657, 1524, 1455, 1295, 1023, 751
  • Beispiel 21
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(thiophen-2-yl)carbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 192)
  • Schmp.: 202–205°C (Zers.)
  • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,52 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,15–7,18 (2H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 4,4), 7,82 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,12 (1H, br.t, J = 5,9 Hz), 9,62 (1H, br.s)
  • IR (KBr) cm–1: 3306, 1633, 1523, 1456, 1297, 750, 716
  • Beispiel 22
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(furan-2-yl)carbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 196)
    • Schmp.: 197°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,59 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,86 (2H, br.s), 6,59 (1H, dd, J = 6,6, 6,6 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 1,5, 3,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,3, 6,6 Hz), 7,10–7,20 (2H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,84 (1H, s), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,00 (1H, br.t, J = 5,9 Hz), 9,62 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3245, 1651, 1573, 1545, 1323, 1241, 745
  • Beispiel 23
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyrrol-2-yl)carbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 100)
    • Schmp.: 216–220°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,50 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,10 (1H, dd, J = 2,1, 5,9 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,84–6,88 (2H, m), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,62 (1H, br.t, J = 5,9 Hz), 9,62 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3275, 1655, 1584, 1534, 1458, 1316, 747
  • Beispiel 24
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(N'-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 201)
    • Schmp.: 177–179°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,84 (3H, s), 4,46 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,03 (1H, dd, J = 2,1, 4,4 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,84–6,97 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,61 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,62 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3325 (br.), 1630, 1551, 1520, 1507, 1324, 1265, 1154, 740
  • Beispiel 25
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(isoxazol-5-yl)carbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 203)
    • Schmp.: 183–185°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz. DMSO-d6) δ ppm: 4,53 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,89 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,76 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,61 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,64 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3278 (br.), 1636, 1576, 1522, 1458, 1220, 749
  • Beispiel 26
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(3-methylisothiazol-5-yl)carbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 204)
    • Schmp.: 168–169°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,47 (3H, s), 4,54 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,0, 7,3, 8,1 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,73 (1H, s), 7,96 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,44 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,64 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3310, 1637, 1503, 1294, 751
  • Beispiel 27
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(imidazol-4-yl)carbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 205)
    • Schmp.: (amorph)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,49 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,87 (2H, br.s), 6,59 (1H, dd, J = 6,9, 6,9 Hz), 6,77 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,4, 7,4 Hz), 7,16 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,41 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,64 (1H, br.s), 7,73 (1H, br.s), 7,92 (2H, d, J = 6,9 Hz), 8,56 (1H, br.t, J = 6,4 Hz), 9,61 (1H, s), 12,5 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3278 (br.), 1636, 1576, 1522, 1458, 1220, 749
  • Beispiel 28
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(3-aminophenyl)acetylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 23)
    • Schmp.: 171–176°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,34 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,24 (4H, br.s), 6,48–6,63 (4H, m), 6,78–6,81 (1H, m), 6,94–7,00 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,50 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,61 (1H, s)
  • Beispiel 29
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)acetylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 74)
    • Schmp.: 127°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,84 (2H, s), 4,40 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,15–7,29 (3H, m), 7,37 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (1H, m), 7,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,40 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,79–8,87 (3H, m), 10,20 (1H, s)
  • Beispiel 30
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-[3-(pyridin-3-yl)propionyl]aminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 75)
    • Schmp.: 183–186°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,51 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,88 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,31 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28–7,33 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,41–8,45 (3H, m), 9,62 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3407, 3313, 1640, 1552, 1522, 1456, 1309, 746, 717
  • Beispiel 31
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-[4-(pyridin-3-yl)-1,4-dioxobutyl]aminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 99)
    • Schmp.: 145–147°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,37–2,50 (2H, m), 2,62–2,68 (2H, m), 4,13 (2H, s), 4,86 (2H, s), 6,56–6,61 (1H, m), 6,76–6,79 (1H, m), 6,94–6,99 (1H, m), 7,10–7,39 (4H, m), 7,43–7,46 (1H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,60–8,64 (1H, m), 9,58 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3348, 1691, 1655, 1534, 1508, 1458, 1395, 1315, 1083, 746
  • Beispiel 32
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(5-chlorpyridin-3-yl)oxyacetylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 149)
    • Schmp.: 199–201°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,43 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,75 (2H, s), 4,87 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,25 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,81 (1H, t, J = 6,6 Hz), 9,64 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3288, 3058, 1675, 1633, 1523, 1457, 1314, 912, 755
  • Beispiel 33
  • N-(2-Amino-5-methoxyphenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)oxyacetylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 166)
    • Schmp.: 141–144°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,66 (3H, s), 4,43 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,49 (2H, br.s), 4,68 (2H, s), 6,62 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,37 (4H, m), 7,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 1,5, 4,4 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,81 (1H, s), 9,65 (1H, s)
  • Beispiel 34
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-[3-(pyridin-3-yl)-1,3-dioxopropyl]aminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 97)
    • Schmp.: 204–206°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,08 (4/3)H, s), 4,39 (4/3)H, d, J = 5,9 Hz), 4,49 (2/3H, d, J = 5,9 Hz), 4,90 (2H, br.s), 5,93 (1/3H, s), 6,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,3–7,7 (3H, m), 7,8–8,4 (3H, m), 8,6–9,2 (3H, m), 9,64 (1H, s), 14,74 (1/3H, s). (im Gleichgewicht befindliche 2 : 1-Mischung)
    • IR (KBr) cm–1: 3282, 1690, 1645, 1527, 1421, 1314, 1217, 1028, 994, 911, 753, 701
  • Beispiel 35
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-[N-(pyridin-3-yl)aminoaceyl]aminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 95)
    • Schmp.: (amorph)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,77 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,37 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,87 (2H, br.s), 6,27 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, 7,3 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,09 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,12 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,91 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,59 (1H, br.t, J = 5,1 Hz), 9,63 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3350, 1658, 1525, 1502, 1314, 750
  • Beispiel 36
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(2-aminothiazol-4-yl)acetylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 211)
    • Schmp.: (amorph)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,34 (2H, s), 4,35 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,87 (2H, s), 6,25 (1H, s), 6,59 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,87 (2H, s), 6,96 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,44 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,62 (1H, s)
  • Beispiel 37
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(chinolin-6-yl)carbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 222)
    • Schmp.: 209–210°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,62 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 8,38 (1H, m), 8,49 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,58 (1H, s), 8,99 (1H, s), 9,64 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3301, 1640, 1614, 1545, 1496, 1312, 910, 853, 745
  • Beispiel 38
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(furo[3,2-b]pyridin-2-yl)carbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 224)
    • Schmp.: 191°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,58 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, s), 6,57–6,62 (1H, m), 6,76–6,79 (1H, m), 6,93–6,99 (1H, m), 7,15–7,25 (1H, m), 7,45–7,52 (3H, m), 7,74 (1H, s), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,63 (1H, d, J = 3,7 Hz), 9,54 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,64 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3406, 1662, 1529, 1507, 1420, 1313, 1209, 1139, 1170, 1139, 924, 741
  • Beispiel 39
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(furo[2,3-c]pyridin-2-yl)carbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 225)
    • Schmp.: 210°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,58 (2H, J = 6,6 Hz), 4,87 (2H, s), 6,57–6,62 (1H, m), 6,76–6,79 (1H, m), 6,93–6,99 (1H, m), 7,14–7,17 (1H, m), 7,47 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,66 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,48 (1H, d, J = 5,1 Hz), 9,06 (1H, s), 9,60–9,64 (2H, m)
    • IR (KBr) cm–1: 3320, 1653, 1632, 1598, 1457, 1424, 1308, 1187, 1033, 853, 749
  • Beispiel 40
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)oxyacetyl-N-[3-(pyridin-3-yl)propyl]aminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 91)
    • Schmp.: (amorph)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,77–1,93 (2H, m), 2,50–2,63 (2H, m), 3,16–3,30 (2H, m), 4,63 (1,2H, s), 4,71 (0,8H, s), 4,88 (1,2H, s), 4,95 (0,8H, s), 5,05 (2H, s), 6,57–6,63 (1H, m), 6,77–6,79 (1H, m), 6,94–7,00 (1H, m), 7,11–7,42 (5H, m), 7,58–7,64 (1H, m), 7,92–8,02 (2H, m), 8,15–8,43 (5H, m), 9,65 (0,6H, s), 9,69 (0,4H, s)(Rotamerenmischung)
  • Beispiel 41
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-methyl-N-(pyridin-3-yl)oxyacetyl]aminomethylbenzamid (Tabelle 1: Verbindung 92)
    • Schmp.: 117–120°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,84 und 2,99 (insgesamt 3H, s), 4,60 und 4,69 (insgesamt 2H, s), 4,90 (2H, br.s), 4,99 und 5,08 (insgesamt 2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,30–7,43 (4H, m), 7,95 und 8,01 (insgesamt 2H, d, J = 8,1 Hz), 8,17 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,9 Hz), 9,65 und 9,68 (insgesamt 1H, br.s) (Rotamerenmischung)
    • IR (KBr) cm–1: 3298, 1665, 1501, 1425, 1310, 1276, 1254, 1078, 799, 746, 703
  • Beispiel 42
  • Darstellung von N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)oxamoylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 94)
  • (42-1) N-(Pyridin-3-yl)oxamidsäureethylester (388 mg, 2 mmol) und 638 mg der Verbindung aus Verfahren (1-4)(2 mmol) wurden in Ethanol gelöst, und die Mischung wurde unter Rühren 2,5 Stunden lang auf 40 bis 50°C erhitzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit 2 ml Ethanol und 3 ml Diethylether gewaschen. Die Kristalle wurden getrocknet, wodurch man 724 mg N-[2-(N-tert.-Butoxycarbonyl)aminophenyl]-4-[N-(pyridin-3-yl)oxamoylaminomethyl]benzamid (Ausbeute: 74%) erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,44 (9H, s), 4,49 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,10–7,30 (2H, m), 7,35–7,57 (5H, m), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,21 (1H, br.d, J = 5,1 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 1,5, 5,1 Hz), 8,68 (1H, br.s), 9,00 (1H, d, J = 2,9 Hz), 9,70 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,82 (1H, s), 10,98 (1H, br.s)
  • (42-2) Eine Suspension von 720 mg der Verbindung aus Verfahren (42-1) in 8 ml Methanol wurde mit 8 ml 4 N Salzsäure-Dioxan-Lösung versetzt. Nach 3 Stunden Rühren wurde die Mischung alkalisch gestellt, indem man sie in eine verdünnte Natronlauge goß, und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Die Kristalle wurden aus THF/Methanol = 1 : 1 umkristallisiert, wodurch man 280 mg des gewünschten Produkts erhielt.
    Schmp.: 254–258°C (Zers.)
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,67 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, br.s), 6,59 (1H, dd, J = 7,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,38–7,44 (1H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,18–8,24 (1H, m), 8,34 (1H, dd, J = 1,5, 4,4 Hz), 9,00 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,63 (1H, s), 9,69 (1H, br.t, J = 6,6 Hz), 10,97 (1H, br.s)
    IR (KBr) cm–1: 3312, 3270, 1663, 1636, 1521, 1312, 1296, 1019
  • Beispiel 43
  • Darstellung von N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)oxyacetylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 61)
  • (43-1) Eine Suspension von 0,22 g Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 5,5 mmol) in 2 ml DMF wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Lösung von 0,48 g 3-Hydroxypyridin (5,0 mmol) in 2 ml DMF gegeben, und die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. Die so erhaltene braune Lösung wurde mit Eis gekühlt, 0,81 ml Bromessigsäure-tert.-butylester (5,5 mmol) wurden zugesetzt und die Mischung wurde eine Stunde lang unter Eiskühlung und weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: Chloroform : Essigsäureethylester = 5 : 1) aufgereinigt, wodurch man 0,34 g 3-Pyridyloxyessigsäure-tert.-butylester (Ausbeute: 32,5%) als ein klares Öl erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,49 (9H, s), 4,56 (2H, s), 7,18–7,24 (2H, m), 8,26 (1H, dd, J = 1,5, 3,6 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,9 Hz)
  • (43-2) Eine Lösung von 0,14 g der Verbindung aus Verfahren (43-1) (0,67 mmol) in 2 ml Dichlormethan wurde mit 2 ml Trifluoressigsäure versetzt, und die Lösung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde Diisopropylether zugesetzt und der feste Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,15 g 3-Pyridyloxyessigsäure-trifluoracetat (Ausbeute: 83,8%) als einen hellgelben Feststoff erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,86 (2H, s), 7,57 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 7,67 (1H, ddd, J = 1,5, 1,5, 8,8 Hz), 8,31 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,1 Hz), 13,00 (1H, br.s)
  • (43-3) Eine Suspension von 100 mg der Verbindung aus Verfahren (43-2) (0,37 mmol) und 255 mg der Verbindung aus Beispiel 1, Verfahren (1-4) (0,75 mmol) in 5 ml Dichlormethan wurde mit 0,14 ml Triethylamin (1,0 mmol) versetzt, und die Mischung wurde mit Eis gekühlt. Unter Eiskühlung wurden 140 mg 2-Chlor-1,3-dimethylimidazoliniumchlorid (0,83 mmol) in 6 ml Dichlormethan zur Mischung gegeben, und die Mischung wurde unter Rühren im Verlauf von 7 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Nach Zugabe von Wasser und gesättigter Kochsalzlösung wurde die Mischung mit Chloroform extrahiert.
  • Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: Essigsäureethylester : Methanol = 10 : 1) aufgereinigt, wodurch man 0,37 g N-[2-(N-tert.-Butoxycarbonyl)aminophenyl]-4-[N-(pyridin-3-yl)oxyacetylaminomethyl]benzamid (Ausbeute: quantitativ) als ein klares Öl erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,52 (9H, s), 4,62 (2H, s), 4,63 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,76 (1H, br.s), 6,90–7,00 (1H, br.s), 7,15–7,35 (5H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 2,1, 4,4 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,8 Hz), 9,20 (1H, br.s)
  • (43-4) Eine Lösung von 175 mg der Verbindung aus Verfahren (43-3) (0,37 mmol) in 2 ml Dioxan und 2 ml Methanol wurde mit 2 ml 4 N Salzsäure-Dioxan versetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol und Diisopropylether versetzt und der feste Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 90 mg N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)oxyacetylaminomethyl]benzamid (Ausbeute: 64,6%) als einen opaleszierenden Feststoff erhielt.
    Schmp.: 154–155°C
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,42 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,69 (2H, s), 4,89 (2H, br.s), 6,59 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,33–7,39 (4H, m), 7,92 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 1,5, 4,4 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,80 (1H, br.t, J = 5,9 Hz), 9,63 (1H, br.s)
    IR (KBr) cm–1: 3307, 1672, 1631, 1523, 1456, 1429, 1269, 1231, 803, 756
  • Beispiel 44
  • Darstellung von N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 82)
  • (44-1) Eine Lösung von 384 mg 3-Pyridinmethanol (3,52 mmol) in 5 ml trockenem THF wurde bei Raumtemperatur mit 523 mg N,N'-Carbonyldiimidazol (3,22 mmol) versetzt. Nach einer Stunde Rühren wurden 1,0 g der Verbindung von Beispiel 1, Verfahren (1-4) (2,93 mmol) in 6 ml trocknem THF zur Mischung gegeben.
  • Nachdem die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur belassen worden war, wurden 100 ml Chloroform zugegeben, und die Mischung wurde mit Wasser (3 × 20 ml) und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
  • Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: Chloroform : Methanol = 30 : 1) aufgereinigt, wodurch man 1,27 g N-[2-(N-tert.-Butoxycarbonyl)aminophenyl]-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid (Ausbeute: quantitativ) als einen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,51 (9H, s), 4,45 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,16 (1H, s), 7,10–7,50 (7H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,57 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,63 (1H, s), 9,17 (1H, s).
  • (44-2) Die Verbindung von Verfahren (44-1) (1,2 g, 2,8 mmol) wurde in 10 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit 20 ml 4 N-Salzsäure-Dioxan versetzt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in verdünnte Natronlauge gegossen und mit Chloroform (3 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, was 0,88 g Kristalle lieferte, die dann aus 16 ml Ethanol umkristallisiert wurden, wodurch man 668 mg N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid (Ausbeute: 73%) erhielt.
    Schmp.: 159–160°C
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,86 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7 Hz), 6,97 (1H, t, J = 7 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30–7,50 (3H, m), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8 Hz), 8,53 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,59 (1H, s), 9,61 (1H, s).
    IR (KBr) cm–1: 3295, 1648, 1541, 1508, 1457, 1309, 1183, 742
  • Die Verbindungen der Beispiele 45 bis 77 wurden wie in Beispiel 44 beschrieben dargestellt, wobei die Schmelzpunkte (Schmp.), 1H-NMR-Daten und/oder IR-Daten jeweils unten angeführt sind.
  • Beispiel 45
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(benzyloxcarbonyl)aminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 11)
    • Schmp.: 174–178°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, br.s), 5,06 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,30–7,40 (6H, m), 7,93 (3H, m), 9,63 (1H, s).
    • IR (KBr) cm–1: 3332, 1687, 1652, 1536, 1456, 1279, 747
  • Beispiel 46
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(4-(imidazol-1-yl)benzyl)oxycarbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 47)
    • Schmp.: 195–198°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,29 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,88 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,60–6,63 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,11 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,74 (1H, s), 7,92–7,96 (3H, m), 8,25 (1H, s), 9,62 (1H, s)
  • Beispiel 47
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-2-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 162)
    • Schmp.: 166–167°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,30 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 5,12 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 3,7, 7,3 Hz), 7,40 (3H, d, J = 8,1 Hz), 7,83 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,03 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 9,62 (1H, br.s).
    • IR (KBr) cm–1: 3334, 1694, 1632, 1580, 1276, 755
  • Beispiel 48
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-[2-(pyridin-2-yl)ethoxycarbonyl]aminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 163)
    • Schmp.: 146–148°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,04 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,23 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,36 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,15–7,30 (3H, m), 7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,69–7,77 (2H, m), 7,92 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,50 (1H, d, J = 4,4 Hz), 9,62 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3330, 1690, 1633, 1594, 1524, 1277, 760
  • Beispiel 49
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(6-methylpyridin-2-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 170)
    • Schmp.: 138°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,47 (3H, s), 4,30 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,07 (4H, s), 6,63 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,34), 6,98 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,18 (3H, d, J = 7,3 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,71 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,03 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,66 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3335, 1693, 1634, 1259
  • Beispiel 50
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-[2-(pyridin-3-yl)ethoxycarbonyl]aminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 83)
    • Schmp.: 120–125°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,22 (4H, t, J = 6,6 Hz), 4,89 (2H, s), 6,55–6,63 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 6,97 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,33 (3H, d, J = 8,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,43–8,49 (2H, m), 9,62 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3234, 1705, 1655, 1260
  • Beispiel 51
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-[3-(pyridin-3-yl)propyloxycarbonyl)aminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 84)
    • Schmp.: 121–124°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,83–1,94 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,26 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,29–7,33 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 5,9, 6,6 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,40–8,44 (2H, m), 9,63 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3348, 1696, 1635, 1523, 1458, 1302, 1272, 1141, 1019, 754, 713
  • Beispiel 52
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(2-methylpyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 133)
    • Schmp.: 164–165°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,49 (3H, s), 4,28 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,89 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 6,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,90 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,21–7,26 (1H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,68 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,92–8,00 (3H, m), 8,39 (1H, d, J = 4,4 Hz), 9,62 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3332, 1719, 1630, 1260
  • Beispiel 53
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(6-methylpyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 135)
    • Schmp.: 164–165°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,46 (3H, s), 4,27 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,88 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,59 (1H, dt, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,97 (1H, dt, J = 1,5, 7,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 2,2, 8,1 Hz), 7,93 (3H, d, J = 8,1 Hz), 8,45 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,62 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3293, 1701, 1632, 1260
  • Beispiel 54
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(2-chlorpyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 146)
    • Schmp.: (amorph)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,30 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,00 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,61 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,98 (1H, dt, J = 1,5, 7,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,47–7,52 (1H, m), 7,91–7,96 (3H, m), 8,08 (1H, t, J = 5,9 Hz) 8,40 (1H, dd, J = 4,4, 1,5 Hz), 9,64 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3340, 1702, 1632, 1273
  • Beispiel 55
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(6-chlorpyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 148)
    • Schmp.: 180–185°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,24 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, br.s), 5,10 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dt, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,85–8,02 (4H, m), 8,44 (1H, d, J = 2,2 Hz) 9,62 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3346, 3282, 1696, 1533, 1271
  • Beispiel 56
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-4-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 172)
    • Schmp.: 180–183°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,30 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,89 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,34 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,09 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,57 (1H, d), 9,64 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3394, 3290, 1711, 1645, 1624, 1535, 1504, 1321, 1251, 1138, 1049, 763
  • Beispiel 57
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-[2-(thiophen-3-yl)ethoxycarbonyl]aminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 194)
    • Schmp.: (amorph)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,90 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,17–4,26 (4H, m), 4,89 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,97 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,06 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,26 (1H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,47 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,81 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,63 (1H, s).
    • IR (KBr) cm–1: 3314, 1716, 1638, 1252
  • Beispiel 58
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(3-phenyloxazol-5-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 202)
    • Schmp.: 192–195°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,30 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 6,6 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,94 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,09 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,51 (4H, d, J = 2,2 Hz), 7,87–7,96 (5H, m), 8,12 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,63 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3292, 1718, 1630, 1262
  • Beispiel 59
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(thiazol-5-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid Tabelle 1: Verbindung 207)
    • Schmp.: 168–175°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,91 (2H, br.s), 5,30 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,91–8,00 (4H, m), 9,09 (1H, s), 9,63 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3346 (br.), 1697, 1636, 1525, 1456, 1271, 873, 753
  • Beispiel 60
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-[2-(4-methylthiazol-5-yl)ethoxycarbonyl]aminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 208)
    • Schmp.: 130–133°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,32 (3H, s), 3,07 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,15 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,25 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,89 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 7,3, 1,5 Hz), 6,97 (1H, dt, J = 1,5, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,83 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,85 (1H, s), 9,62 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3350, 1691, 1635, 1270
  • Beispiel 61
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(1-methylpiperidin-3-yl)methoxycarbonyl]aminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 216)
    • Schmp.: 130–135°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,49–1,78 (3H, m), 1,83–2,01 (3H, m), 2,30 (3H, s), 2,85 (2H, t), 3,74–3,94 (2H, m), 4,25 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,55–6,62 (3H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,0 Hz), 9,66 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3323, 2722, 1702, 1648, 1263
  • Beispiel 62
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(4-methylpiperazin-1-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 218)
    • Schmp.: (amorph)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,73 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,36–2,63 (13H, m), 4,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,30 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,55–6,63 (4H, m), 6,78 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,97 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,73 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,0 Hz), 9,66 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3341, 2706, 1701, 1262
  • Beispiel 63
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(tetrahydrofuran-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 212)
    • Schmp.: (amorph)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,50–1,60 (1H, m), 1,88–2,00 (1H, m), 2,44–2,54 (1H, m), 3,41–3,47 (1H, m), 3,56–3,77 (3H, m), 3,85–4,04 (2H, m), 4,25 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,62 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3349, 1695, 1635, 1523, 1457, 1259, 754
  • Beispiel 64
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(phenoxycarbonyl)aminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 12)
    • Schmp.: 174–175°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,36 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,90 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,98 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 7,3 Hz), 7,05–7,24 (4H, m), 7,39–7,46 (4H, m), 7,97 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,41 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,65 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3443, 3362, 3313, 1732, 1706, 1636, 1527, 1493, 1458, 1305, 1217, 748
  • Beispiel 65
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)oxycarbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 81)
    • Schmp.: 209°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,38 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,90 (2H, br.s), 6,55–6,63 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,37–7,47 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,43 (2H, d, J = 3,1 Hz), 8,59 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,66 (1H, br. s)
  • Beispiel 66
  • N-(2-Amino-5-fluorphenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 109)
    • Schmp.: 160–162°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,28 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,81 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,70–6,90 (2H, m), 7,10–8,00 (8H, m), 8,53 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,59 (1H, s), 9,61 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3269, 1716, 1638, 1488, 1436, 1247, 1141, 1043, 744
  • Beispiel 67
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(2-aminophenyl)methoxycarbonaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 51)
    • Schmp.: 149–151°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, s), 4,96 (2H, s), 5,06 (2H, s), 6,53 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,56–6,67 (2H, m), 6,78 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,93–7,12 (3H, m), 7,16 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,86 (1H, scheinbares t, J = 5,9 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,61 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3336, 1685, 1632, 1527, 1276, 748
  • Beispiel 68
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(chinuclidin-3-yl)oxycarbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 219)
    • Schmp.: (amorph)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,30–1,90 (4H, m), 1,90 (1H, br.s), 2,45–2,80 (6H, m), 3,04–3,13 (1H, m), 4,15 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,55–4,60 (1H, m), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 7,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,3 Hz), 9,62 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3328, 2942, 1700, 1648, 1504, 1259, 749
  • Beispiel 69
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(3-aminophenyl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 52)
    • Schmp.: 149–153°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,27 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 und 4,89 (insgesamt 4H, jeweils br.s), 5,08 (2H, s), 6,47–6,63 (3H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,94–7,02 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J = 7,3, 8,8 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,84 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,61 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3367, 1682, 1632, 1523, 1457, 1261, 754
  • Beispiel 70
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(1-methylimidazol-5-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 209)
    • Schmp.: 162–165°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,62 (3H, s), 4,27 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,91 (2H, br.s), 5,05 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95–7,00 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 (1H, s), 7,87–7,95 (3H, m), 9,64 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3293, 1688, 1651, 1534, 1506, 1259, 1121, 1043, 748
  • Beispiel 71
  • N-(2-Amino-4-chlorphenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 111)
    • Schmp.: 167–170°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,10 (2H, s), 5,21 (2H, s), 6,72 (1H, dd, J = 2,2, 8,1 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,53 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,59 (1H, s), 9,60 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3347, 3062, 2931, 1653, 1576, 1505, 1456, 1428, 1301, 1232, 1114, 1070, 1019
  • Beispiel 72
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(5-methoxypyridin-3-yl)methoxyarbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 152)
    • Schmp.: 169–170°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,83 (3H, s), 4,29 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,87 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,57–6,62 (1H, m), 6,76–6,79 (1H, m), 6,94–6,99 (1H, m), 7,14–7,18 (1H, m), 7,36–7,39 (3H, m), 7,91–7,99 (3H, m), 8,19–8,30 (2H, m), 9,63 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3330, 1694, 1633, 1524, 1457, 1298, 1269, 1045, 760
  • Beispiel 73
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyrazin-2-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 183)
    • Schmp.: 182°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,30 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,88 (2H, br.s), 5,20 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,08 (1H, scheinbares t, J = 6,6 Hz), 8,61 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,68 (1H, s), 9,63 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3266, 1709, 1632, 1535, 1508, 1284, 1055, 1022, 744
  • Beispiel 74
  • N-(2-Amino-5-methoxyphenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung)
    • Schmp.: 141–143°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,66 (3H, s), 4,29 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,51 (2H, br.s), 5,10 (2H, s), 6,63 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,98 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,54 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,60 (1H, s), 9,65 (1H, s)
  • Beispiel 75
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methyl-N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 108)
    • Schmp.: (amorph)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,50 (2H, s), 4,56 (2H, s), 4,87 (2H, s), 5,21 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,20–7,50 (4H, m), 7,60–8,00 (4H, m), 8,40–8,60 (4H, m), 9,65 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3268, 1700, 1504, 1246, 1120, 940, 714
  • Beispiel 76
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-[3-(Pyridin-3-yl)propyl]-N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 112)
    • Schmp.: (amorph)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,75–1,90 (2H, m), 2,48–2,62 (2H, m), 3,20–3,36 (2H, m), 4,55 (2H, s), 4,89 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,57–6,63 (1H, m), 6,76–6,80 (1H, m), 6,94–6,99 (1H, m), 7,14–7,17 (1H, m), 7,32–7,74 (6H, m), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,30–8,65 (4H, m), 9,64 (1H, s)
  • Beispiel 77
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-[2-(pyridin-3-yl)ethoxycarbonyl]amino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 116)
    • Schmp.: (amorph)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,37 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,87 (2H, br.s), 6,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,95 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3285, 1695, 1519, 1315, 1233, 1079
  • Beispiel 78
  • Darstellung von N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxythiocarbonylaminomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 86)
  • (78-1) Eine Lösung von 20 mg 3-Pyridinmethanol (0,18 mmol) in 5 ml trocknem THF wurde bei Raumtemperatur mit 30 mg N,N'-Thiocarbonyldiimidazol (0,16 mmol) versetzt. Nachdem über Nacht gerührt worden war, wurden 50 mg der Verbindung von Beispiel 1, Verfahren (1-4) (0,14 mmol) zur Mischung gegeben.
  • Nachdem die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur belassen worden war, wurden 100 ml Chloroform zugesetzt, und die Lösung wurde mit Wasser (3 × 20 ml) und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: Chloroform : Methanol = 30 : 1) aufgereinigt, wodurch man 70 mg N-[2-(N-tert.-Butoxycarbonyl)aminophenyl]-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxythiocarbonylaminomethyl]benzamid (Ausbeute: 88%) als amorphes Material erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,45 (9H, s), 4,73 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,52 (2H, s), 6,73–7,33 (3H, m), 7,35–7,43 (2H, m), 7,58–7,95 (5H, m), 8,14–8,65 (3H, m), 9,80 (1H, s), 9,91 (1H, t)
  • (78-2) Eine Lösung von 50 mg der Verbindung aus Verfahren (78-1) (0,10 mmol) in 3 ml Methanol wurde mit 3 ml 4 N Salzsäure-Dioxan versetzt, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in verdünnte Natronlauge gegossen, um die restliche Salzsäure zu neutralisieren, und dann wurde mit Chloroform (3 × 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch man 34 mg N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxythiocarbonylaminomethyl]benzamid (Ausbeute: 87%) erhielt.
    Schmp.: 154–156°C (Zers.)
    1Η-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,73 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, s), 5,52 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,29–7,41 (3H, m), 7,83–7,95 (3H, m), 8,50–8,56 (1H, m), 8,65 (1H, s), 9,62 (1H, s), 9,93 (1H, s) IR (KBr) cm–1: 3204, 3035, 1631, 1523, 1456, 1289, 1191, 920, 753
  • Beispiel 79
  • Darstellung von N-(2-Aminophenyl)-4-[N'-(pyridin-3-ylmethyl)ureidomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 88)
  • (79-1) Eine Lösung von 0,28 g 3-Picolylamin (2,6 mmol) in 10 ml THF wurde bei Raumtemperatur mit 0,42 g N,N'-Carbonyldiimidazol (2,4 mmol) versetzt, und die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. 0,58 g der Verbindung von Beispiel 1, Verfahren (1-4) (1,8 mmol) wurden bei Raumtemperatur zur Lösung gegeben, und die Lösung wurde 3 Stunden lang gerührt und über Nacht stehen gelassen.
  • Nach Verdünnen mit Wasser wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: Essigsäureethylester : Methanol = 10 : 1) aufgereinigt, wodurch man 0,77 g N-[2-(N-tert.-Butoxycarbonyl)amino]phenyl-4-[N'-(pyridin-3-ylmethyl)ureidomethyl]benzamid (Ausbeute: 90%) als einen weißen amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,46 (9H, s), 4,20 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,28 (2H, d, J = 4,3 Hz), 6,10–6,30 (2H, m), 7,00–7,25 (4H, m), 7,33 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,49–7,54 (2H, m), 7,58–7,64 (3H, m), 7,75 (1H, s), 8,28 (1H, br.s), 8,39 (1H, d, J = 5,1 Hz), 9,65 (1H, br.s)
  • (79-2) Eine Lösung von 0,63 g der Verbindung aus Verfahren (79-1) (1,32 mmol) in 4 ml Dioxan und 2 ml Methanol wurde mit 4 ml 4 N Salzsäure-Dioxan versetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung wurde die Mischung mit Essigsäureethylester-Methylethylketon extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether gewaschen, wodurch man 0,37 g N-(2-Aminophenyl)-4-[N'-(pyridin-3-ylmethyl)ureidomethyl]benzamid (Ausbeute: 74,7%) als einen braunen Feststoff erhielt.
    Schmp.: 167–175°C
    1Η-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,27 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,31 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, br.s), 6,57–6,63 (3H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,32–7,38 (3H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,44 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,63 (1H, br.s)
    IR (KBr) cm–1: 3344, 3241, 1645, 1560, 1527, 1505, 1283, 751, 708
  • Die Verbindungen der Beispiele 80 bis 84 wurden wie in Beispiel 79 beschrieben dargestellt, wobei die Schmelzpunkte (Schmp.), 1H-NMR-Daten und/oder IR-Daten jeweils unten angeführt sind.
  • Beispiel 80
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N'-(3-aminophenyl)ureidomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 24)
    • Schmp.: 206–208°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,35 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,93 (4H, br.s), 6,13 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,51–6,62 (3H, m), 6,74–6,98 (3H, m), 7,12–7,18 (1H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,28 (1H, s), 9,61 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3356, 3269, 1640, 1555, 1495, 1458, 1308, 1236, 753
  • Beispiel 81
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N'-(pyridin-3-yl)ureidomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 87)
    • Schmp.: 187–190°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, br.s), 6,59 (1H, d, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,88 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 6,6, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,89–7,96 (1H, m), 8,12 (1H, dd, J = 1,5, 4,4 Hz), 8,56 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,85 (1H, s), 9,62 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3248, 1663, 1541, 1423, 1280, 1054
  • Beispiel 82
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N'-(3-aminophenyl)thioureidomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 25)
    • Schmp.: 123°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,80 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,87 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,36 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,48–6,63 (3H, m), 6,78 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,94–7,00 (2H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,92–8,01 (3H, m), 9,46 (1H, s), 9,61 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3335, 1616, 1528, 1503, 1456, 1311, 864, 751
  • Beispiel 83
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N'-(3-nitrophenyl)thioureidomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 20)
    • Schmp.: 160°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,87 (2H, d, J = 5,1 Hz), 7,27–7,33 (3H, m), 7,46–7,63 (5H, m), 7,89–7,95 (2H, m), 8,05 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,70 (1H, s), 8,84 (1H, t, J = 8,9 Hz), 10,37 (1H, s)
  • Beispiel 84
  • N-(2-Amino-5-fluorphenyl)-4-[N'-(pyridin-3-yl)methylureidomethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 1101
    • Schmp.: (amorph)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,77 (4H, d, J = 5,1 Hz), 4,85 (2H, s), 6,81 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 2,9, 10,3 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 5,1, 8,1 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,51 (1H, dd, J = 1,5, 5,1 Hz), 8,62 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,66 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3399, 1730, 1638, 1508, 1444, 1411
  • Beispiel 85
  • Darstellung von N-(2-Aminophenyl)-4-[2-[N-(pyridin-3-yl)acetylamino]ethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 77)
  • (85-1) Eine Suspension von 3,40 g Terephthalaldehydsäure (22,6 mmol) in 25 ml Toluol wurde mit 4 ml Thionylchlorid versetzt, und die Mischung wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Eindampfen wurde der Rückstand in 50 ml THF gelöst, wodurch man eine Lösung des Säurechlorids erhielt. In eine Lösung von 4,16 g der Verbindung von Beispiel 1, Verfahren (1-2) (20,0 mmol) in 10 ml THF wurden 6 ml Triethylamin (42,8 mmol) gegeben, und dann wurde unter Eiskühlung im Verlauf von 30 min tropfenweise mit der obigen Lösung des Säurechlorids versetzt.
  • Nach 5 Stunden Rühren wurde gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zur Mischung gegeben, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Gradientenelution mit Chloroform bis Chloroform : Essigsäureethylester = 10 : 1) aufgereinigt, wodurch man 3,42 g N-[2-(N-tert.-Butoxycarbonyl)aminophenyl]-4-formylbenzamid (Ausbeute: 50,2%) als einen hellbraunen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,52 (9H, s), 6,77 (1H, br.s), 7,16–7,18 (2H, m), 7,23–7,26 (1H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,57 (1H, br.s), 10,11 (1H, br. s)
    IR (KBr) cm–1: 3326, 3251, 1707, 1696, 1659, 1603, 1165
  • (85-2) Eine Suspension von 3,0 g der Verbindung aus Verfahren (85-1) (8,82 mmol) und 4,5 g Ethoxycarbonylmethyltriphenylphosphin (12,9 mmol) in 10 ml Toluol wurde unter einem Stickstoffstrom 5,5 Stunden lang bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Essigsäureethylester verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: Chloroform : Essigsäureethylester = 20 : 1) aufgereinigt, wodurch man 3,3 g 4-[N-[2-(N-tert.-Butoxycarbonyl)aminophenyl]aminocarbonyl]zimtsäureethylester (Ausbeute: 91,1%) als einen gelben amorphen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,52 (9H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,52 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,80 (1H, br.s), 7,16–7,25 (3H, m), 7,61 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,82 (1H, d, 7,3 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,34 (1H, br.s)
  • (85-3) Eine Lösung von 2,50 g der Verbindung aus Verfahren (85-2) (6,09 mmol) in 30 ml THF und 40 ml Methanol wurde unter einem Stickstoffstrom mit 10% Pd/C (naß, 0,5 g) versetzt und dann 30 min unter einem Wasserstoffstrom gerührt. Nach Überschichten mit Stickstoff wurde die Mischung zum Entfernen des Katalysators filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether versetzt und der feste Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 2,23 g N-[2-(N-tert.-Butoxycarbonyl)aminophenyl]-4-(2-ethoxycarbonylethyl)benzamid (Ausbeute: 88,8%) als einen weißen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,52 (9H, s), 2,65 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,77 (1H, br.s), 7,16–7,33 (5H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,06 (1H, br.s)
  • (85-4) Eine Suspension von 2,21 g der Verbindung aus Verfahren (85-3) (5,36 mmol) in 10 ml Methanol und 15 ml Wasser wurde mit 0,37 g Lithiumhydroxid-monohydrat (8,82 mmol) versetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 40°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit 10%iger Salzsäure und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether versetzt und der feste Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,87 g N-[2-(N-tert.-Butoxycarbonyl)aminophenyl]-4-(2-carboxyethyl)benzamid (Ausbeute: 90,8%) als einen weißen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,45 (9H, s), 2,59 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,13–7,20 (2H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,54 (2H, dd, J = 7,3, 2,1 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,66 (1H, br.s), 9,79 (1H, br.s)
  • (85-5) Eine Suspension von 0,12 g der Verbindung aus Verfahren (85-4) (0,3 mmol) in 5 ml Benzol wurde mit 0,1 ml Triethylamin (0,7 mmol) und 0,3 g 4 Å Molekularsieb versetzt, und die Mischung wurde 0,5 Stunden lang unter einem Stickstoffstrom gerührt. 0,15 ml Diphenylphosphorylazid (0,7 mmol) wurden zur Mischung gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 0,4 ml Benzylalkohol (3,8 mmol) zur Mischung gegeben, und die Mischung wurde weitere 2,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Verdünnen mit Essigsäureethylester wurde die Reaktionsmischung mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen.
  • Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: Chloroform : Essigsäureethylester = 4 : 1) aufgereinigt, wodurch man 129 mg N-([2-(N-tert.-Butoxycarbonyl)aminophenyl]-4-[2-(N-benzyloxycarbonylamino)ethyl]benzamid (Ausbeute: 88%) als ein klares Öl erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,51 (9H, s) 2,89 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,45–3,54 (2H, m), 4,80 (1H, m), 5,10 (2H, s), 6,76 (1H, br.s), 7,20–7,38 (10H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,10 (1H, br.s)
  • (85-6) Eine Lösung von 129 mg der Verbindung aus Verfahren (85-5) (0,26 mmol) in 10 ml Methanol wurde unter einem Stickstoffstrom mit 10% Pd/C (naß, 0,05 g) versetzt und 2 Stunden lang unter einem Wasserstoffstrom gerührt. Nachdem der Katalysator entfernt worden war, wurde das Filtrat eingedampft und getrocknet. Der Rückstand wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit 0,18 g 3-Pyridinessigsäure-hydrochlorid (1,04 mmol) und dann mit 0,28 g Triethylamin (2,0 mmol) versetzt, und die Mischung wurde mit Eis gekühlt. Unter Eiskühlung wurden 0,17 g 2-Chlor-1,3-dimethylimidazoliniumchlorid (1,0 mmol) zur Mischung gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: Essigsäureethylester : Methanol 10 : 1) aufgereinigt, wodurch man 50 mg N-[2-(N-tert.-Butoxycarbonyl)aminophenyl]-4-[2-[N-(pyridin-3-yl)acetylamino]ethyl]benzamid (Ausbeute: 40%) als ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,48 (9H, s), 2,80 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,42 (2H, m), 3,52 (2H, s), 6,33 (1H, scheinbares t, J = 5,9 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14–7,20 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J = 4,4, 7,3 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 3,7, 5,9 Hz), 7,50 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 1,5, 5,9 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 3,7, 5,9 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 1,5, 4,4 Hz), 9,49 (1H, br.s)
  • (85-7) Eine Lösung von 50 mg der Verbindung aus Verfahren (85-6) (0,10 mmol) in 2 ml Dioxan und 1 ml Methanol wurde mit 2 ml 4 N Salzsäure-Dioxan versetzt, und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zur Mischung gegeben, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde getrocknet, wodurch man 22 mg of N-(2-Aminophenyl)-4-[2-[N-(pyridin-3-yl)acetylamino]ethyl]benzamid (Ausbeute: 59%) als einen amorphen Feststoff erhielt.
    Schmp.: (amorph)
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,70–2,90 (4H, m), 3,42 (2H, s), 4,89 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,29–7,32 (3H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,22 (1H, scheinbares t), 8,41–8,43 (2H, m), 9,62 (1H, br.s)
  • Beispiel 86
  • Darstellung von N-(2-Aminophenyl)-4-[2-[N-(3-picolyl)aminocarbonyl]ethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 80)
  • (86-1) Eine Suspension von 0,58 g der Verbindung von Beispiel 85, Verfahren (85-4) (1,5 mmol) in 5 ml Dichlormethan wurde mit 0,22 g 3-Picolylamin (2,0 mmol) und 0,56 ml Triethylamin (4,0 mmol) versetzt. Unter Eiskühlung wurden 0,39 g 2-Chlor-1,3- dimethylimidazoliniumchlorid (2,0 mmol) in 5 ml Dichlormethan zur Mischung gegeben, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: Chloroform : Methanol : NH3 aq. = 100 : 10 : 1) aufgereinigt, wodurch man 0,71 g N-[2-(N-tert.-Butoxycarbonyl)aminophenyl]-4-[2-[N-(3-picolyl)aminocarbonyl]ethyl]benzamid (Ausbeute: 94%) als ein hellbraunes Öl erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,45 (9H, s), 2,42 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,32 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,44 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,14–7,27 (5H, m), 7,48–7,57 (3H, m), 7,63–7,68 (3H, m), 7,90 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 1,4, 4,4 Hz), 9,86 (1H, br.s)
  • (86-2) Eine Lösung von 0,70 g der Verbindung aus Verfahren (86-1) (1,47 mmol) in 5 ml Dioxan wurde mit 5 ml 4 N Salzsäure-Dioxan und dann mit 2 ml Methanol versetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether versetzt und der feste Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,42 g N-(2-Aminophenyl)-4-[2-[N-(3-picolyl)aminocarbonyl)ethyl]benzamid (Ausbeute: 76,3%) als einen opaleszierenden Feststoff erhielt.
    Schmp.: 168–170°C
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,47–2,53 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,27 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,90 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,28–7,35 (1H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 2,1, 5,9 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,39–8,44 (3H, m), 9,62 (1H, br.s)
    IR (KBr) cm–1: 3313, 1641, 1523, 1457, 1300, 748, 713
  • Beispiel 87
  • Darstellung von N-(2-Aminophenyl)-4-[(pyridin-3-yl)methylaminocarbonyloxymethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 85)
  • (87-1) Eine Lösung von 1,99 g 4-Hydroxymethylbenzoesäuremethylester (12,0 mmol) in 20 ml THF wurde bei Raumtemperatur mit 1,78 g N,N'-Carbonyldiimidazol (11,0 mmol) versetzt, und die Lösung wurde eine Stunde lang gerührt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur mit 1,08 g 3-Picolylamin (10,0 mmol) versetzt, und die Mischung wurde 3,5 Stunden lang gerührt und über Nacht stehen gelassen. Wasser wurde zur Lösung gegeben, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert.
  • Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: Essigsäureethylester) aufgereinigt, wodurch man 2,76 g N-(4-Methoxycarbonyl)benzyloxycarbonyl-3-picolylamin (Ausbeute: 91,9%) als einen weißen, wachsartigen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 3,91 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,18 (2H, s), 5,50 (1H, br.s), 7,24–7,28 (1H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,50–8,53 (2H, m)
  • (87-2) Eine Suspension von 2,40 g der Verbindung aus Verfahren (87-1) (8,0 mmol) in 10 ml Methanol und 20 ml Wasser wurde mit 0,42 g Lithiumhydroxid-monohydrat (10,0 mmol) versetzt, und die Mischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 4 angesäuert und der feste Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,83 g N-(4-Carboxy)benzyloxycarbonyl-3-picolylamin (79,9%) als einen weißen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,24 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,13 (2H, s), 7,33–7,38 (1H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,95–8,01 (1H, m), 8,46 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,49 (1H, d, J = 1,5 Hz), 13,0 (1H, br.s)
  • (87-3) Eine Suspension von 1,26 g der Verbindung aus Verfahren (87-2) (4,4 mmol) in 20 ml Dichlormethan wurde langsam mit 1,0 ml Oxalsäurechlorid (11,4 mmol) und dann mit einigen Tropfen DMF versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 min bei Raumtemperatur und weitere 30 min bei 40°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung eingedampft, und überschüssiges Oxalsäurechlorid wurde durch Abdampfen mit Toluol entfernt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Dichlormethan versetzt. Unter Eiskühlung wurde eine Lösung von 0,83 g der Verbindung von Beispiel 1, Verfahren (1-2) (4,0 mmol) in 8 ml Dichlormethan und 8 ml Pyridin zur Mischung getropft, und die Lösung wurde unter Rühren im Verlauf von 7 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht stehen gelassen.
  • Die Mischung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Zum azeotropen Entfernen des überschüssigen Pyridins wurde Toluol zum Rückstand gegeben. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: Essigsäureethylester) aufgereinigt, wodurch man 1,40 g N-[2-(N-tert.-Butoxycarbonyl)aminophenyl)-4-[(pyridin-3-yl)methylaminocarbonyloxymethyl]benzamid (Ausbeute: 73,4%) als einen hellbraunen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,51 (9H, s), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,19 (2H, s), 5,56 (1H, m), 7,07 (1H, br.s), 7,14–7,31 (4H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,52 (2H, d, J = 4,1 Hz), 9,32 (1H, br.s)
  • (87-4) Eine Lösung von 1,00 g der Verbindung aus Verfahren (87-3) (2,10 mmol) in 10 ml Dioxan und 2 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur mit 9 ml 4 N Salzsäure-Dioxan versetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Essigsäureethylester-Methylethylketon (1 : 1) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol-Diisopropylether versetzt, und der feste Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,79 g N-(2-Aminophenyl)-4-[(pyridin-3-yl)methylaminocarbonyloxymethyl]benzamid (Ausbeute: quantitativ) als einen weißen Feststoff erhielt.
    Schmp.: 139–141°C
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,25 (2H, d, J = 5,9 Hz) 4,90 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,97 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,90–8,00 (1H, m), 8,46 (1H, dd, J = 1,5, 5,1 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,65 (1H, br.s)
    IR (KBr) cm–1: 3326 (br.), 1694, 1637, 1526, 1458, 1147, 750, 712
  • Beispiel 88
  • Darstellung von N-(2-Aminophenyl)-4-[3-(imidazol-1-yl)propylaminocarbonylmethyl]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 206)
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 87 beschrieben dargestellt.
    Schmp.: (amorph)
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,80–1,89 (2H, m), 2,94–3,02 (2H, m), 3,98 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,88 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,55–6,63 (1H, m), 6,76–6,97 (3H, m), 7,10–7,18 (2H, m), 7,43–7,48 (3H, m), 7,61 (1H, s), 7,98 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,66 (1H, s)
  • Beispiel 89
  • Darstellung von N-(2-Aminophenyl)-4-(phenylacetylamino)benzamid (Tabelle 1: Verbindung 22)
  • (89-1) Eine Lösung von 16,6 g der Verbindung von Beispiel 1, Verfahren (1-2) (80 mmol) in 120 ml Dichlormethan wurde mit 16,8 ml Triethylamin (120 mmol) und dann langsam mit einer Lösung von 16,0 g 4-Nitrobenzoylchlorid (86,4 mmol) in 40 ml Dichlormethan versetzt, und die Lösung wurde 7 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert.
  • Die organische Phase wurde mit 1 N Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether gewaschen, wodurch man 28,0 g N-[2-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)phenyl]-4-nitrobenzamid (Ausbeute: 98%) als einen hellgelben Feststoff erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,53 (9H, s), 7,17–7,29 (4H, m), 7,8,5 (1H, br.d, J = 7,3 Hz), 8,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,32 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,88 (1H, br.s)
  • (89-2) Eine Lösung von 24,0 g der Verbindung aus Verfahren (89-1) (67,2 mmol) in 80 ml THF und 80 ml Methanol wurde unter einem Stickstoffstrom mit 2,4 g 10% Pd/C (naß) versetzt, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang unter einem Wasserstoffstrom gerührt. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether und Essigsäureethylester versetzt und der feste Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 18,96 g N-[2-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)phenyl]-4-aminobenzamid (Ausbeute: 86%) als einen weißen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,46 (9H, s), 5,84 (2H, s), 6,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10–7,18 (2H, m), 7,46–7,55 (2H, m), 7,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,67 (1H, s), 9,49 (1H, s)
  • (89-3) Eine Lösung von 1,6 g der Verbindung aus Verfahren (89-2) (4,88 mmol) in 15 ml Dichlormethan wurde mit 0,8 ml Pyridin (9,9 mmol) und 0,96 ml Phenylacetylchlorid (7,26 mmol) versetzt, und die Lösung wurde einen Tag lang gerührt. Nach Ende der Umsetzung wurde Wasser zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, wodurch man 1,66 g N-[2-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)phenyl]-4-(phenylacetylamino)benzamid (Ausbeute: 76%) erhielt.
  • (89-4) Eine Lösung von 1 g der Verbindung aus Verfahren (89-3) (2,24 mmol) in 25 ml Acetonitril wurde bei Raumtemperatur 0,88 ml mit Iodtrimethylsilan (6,18 mmol) versetzt, und die Lösung wurde 3 Stunden lang gerührt. Nach Ende der Umsetzung wurde die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch man 0,29 g N-(2-Aminophenyl)-4-(phenylacetylamino)benzamid (Ausbeute: 38%) als weiße Kristalle erhielt.
    Schmp.: 232–237°C
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,69 (2H, s), 4,90 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,96 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,22–7,35 (5H, m), 7,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,57 (1H, s), 10,43 (1H, s)
    IR (KBr) cm–1: 2937, 2764, 1660, 1598, 1506, 1459
  • Die Verbindungen der Beispiele 90 bis 116 wurden wie in Beispiel 89 beschrieben dargestellt, wobei die Schmelzpunkte (Schmp.), 1H-NMR-Daten und/oder IR-Daten jeweils unten angeführt sind.
  • Beispiel 90
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[(4-phenylbutanoyl)amino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 4)
    • Schmp.: (amorph)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,91 (2H, hep, J = 7,3 Hz), 2,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,64 (2H, t, J = 7,3 Hz), 5,0 (2H, br.s), 6,61 (1H, t, 7,0 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,97 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,10–7,40 (6H, m), 7,71 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,57 (1H, s), 10,15 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3344, 1687, 1603, 1542, 1460, 1315, 1033, 842, 737
  • Beispiel 91
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[(4-chlorphenylacetyl)amino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung)
    • Schmp.: (amorph)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,72 (2H, s), 7,29–7,43 (8H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,29 (1H, s), 10,52 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3300, 2868, 1664, 1638, 1520
  • Beispiel 92
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[(2-nitrophenylacetyl)amino]benzamid-hydrochlorid (Tabelle 1: Hydrochlorid von Verbindung 91
    • Schmp.: (amorph)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,20 (2H, s), 7,20–7,30 (3H, m), 7,40–7,45 (1H, m), 7,60 (2H, d), 7,71–7,77 (3H, m), 8,02–8,10 (4H, m), 10,27 (1H, br.s), 10,64 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3263, 1676, 1647, 1518, 1184, 759
  • Beispiel 93
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[(4-nitrophenylacetyl)amino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 21)
    • Schmp.: 222–226°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,90 (2H, s), 4,96 (2H, br.s), 6,60 (1H, dt, J = 1,5, 6,6 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 1,5, 6,6 Hz), 6,97 (1H, dt, J = 1,5, 6,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 1,5, 6,6 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,59 (1H, s), 10,54 (1H, s).
    • IR (KBr) cm–1: 3395, 3334, 1671, 1630, 1519, 1346
  • Beispiel 94
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[(2-aminophenyl)acetyl)amino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 22)
    • Schmp.: 177–182°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,54 (2H, s), 4,88 (2H, br.s), 5,09 (2H, br.s), 6,55 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,96 (2H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,06 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,57 (1H, br.s), 10,39 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3374, 3256 (br.), 1683, 1597, 1503, 1317, 1262, 1180, 1153, 747
  • Beispiel 95
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[(4-aminophenylacetyl]amino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 26)
    • Schmp.: 219–226°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,46 (2H, s), 4,93 (4H, br.s), 6,52 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,59 (1H, dt, J = 1,5, 7,3 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 1,4, 7,3 Hz), 6,97 (1H, dt, J = 1,4, 7,3 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,8 Hz)
    • IR (KBr) cm–1: 3278, 3032, 1675, 1628, 1516
  • Beispiel 96
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[(4-methoxyphenylacetyl)amino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 32)
    • Schmp.: (amorph)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,62 (2H, s), 3,74 (3H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (3H, m), 7,39 (1H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,26 (1H, s), 10,44 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3300, 2759, 1670, 1638, 1514, 1250
  • Beispiel 97
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[(4-(N,N-dimethylamino)phenylacetyl]amino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 53)
    • Schmp.: 140°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,04 (6H, s), 3,67 (2H, s), 7,16 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,29–7,40 (6H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,29 (1H, s), 10,47 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3244, 2951, 2639, 1647, 1599, 1507
  • Beispiel 98
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[(4-trifluormethylphenylacetyl)amino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 43)
    • Schmp.: (amorph)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,84 (2H, s), 6,89 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,11 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,87 (1H, s), 10,54 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3260, 1664, 1605, 1521, 1327, 1119
  • Beispiel 99
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[(pyridin-2-yl)acetylamino]benzamid-dihydrochlorid (Tabelle 1: Hydrochlorid von Verbindung 165)
    • Schmp.: (amorph)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,60 (2H, s), 7,30–7,46 (3H, m), 7,56 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (1H, t, J = 6,6 Hz), 8,01 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,11 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,49 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,87 (1H, d, J = 5,1 Hz), 10,46 (1H, s)
  • Beispiel 100
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[(pyridin-3-yl)acetylamino]benzamid-dihydrochlorid (Tabelle 1: Hydrochlorid von Verbindung 68)
    • Schmp.: 182–189°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,12 (2H, s), 7,29–7,59 (4H, m), 7,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 (1H, m), 8,11 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,57 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,85 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,95 (1H, s), 10,25 (1H, s), 10,48 (1H, s)
  • Beispiel 101
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[[3-(pyridin-3-yl)propanoyl]amino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 69)
    • Schmp.: 184–186°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,80 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,87 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 1,4, 8,0 Hz), 7,11 (1H, dt, J = 1,4, 8,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 5,8, 8,0 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,75 (1H, d, J = 1,4 Hz), 9,83 (1H, s), 10,25 (1H, s)
  • Beispiel 102
  • N-(2-Aminophenyl)-2-chlor-4-[3-(pyridin-3-yl)propanoylamino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 115)
    • Schmp.: (amorph)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,70 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,74 (2H, br.s), 6,60 (1H, t, J = 6,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,95 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 5,1, 7,3 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,37 (1H, s), 10,00 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3273, 1675, 1519, 1315, 1181, 852, 747
  • Beispiel 103
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[[N-(pyridin-3-yl)methyl-N-trifluoracetylamino]acetyl]amino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 106)
    • Schmp.: 145°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,18 und 4,42 (insgesamt 2H, s), 4,73 und 4,83 (insgesamt 2H, s), 4,87 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,35–7,45 (1H, m), 7,66 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,70–7,80 (1H, m), 7,90–8,00 (2H, m), 8,51–8,55 (1H, m), 8,58 (1H, s), 9,60 (1H, br.s), 10,36 und 10,43 (insgesamt 1H, br.s)
  • Beispiel 104
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[[N-(pyridin-3-yl)methylamino]acetylamino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 104)
    • Schmp.: 160°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,30 (2H, s), 3,79 (2H, s), 4,88 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,46 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,57 (1H, s), 9,57 (1H, s), 10,08 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3298, 1693, 1637, 1602, 1544, 1454, 1262, 848, 762
  • Beispiel 105
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methyloxamoylamino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 103)
    • Schmp.: (amorph)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 4,43 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,90 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 6,6, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,96 und 7,96 (4H, AA'BB', J = 9,4 Hz), 8,47 (1H, dd, J = 1,5, 5,1 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,59 (1H, s), 9,67 (1H, t, J = 6,6 Hz), 10,92 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3299, 1644, 1518, 1320, 1119, 748
  • Beispiel 106
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[[N-(pyridin-3-yl)methyl-N-nicotinoyl]acetylamino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 105)
    • Schmp.: (amorph)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,11 (Hauptpeak 2H, s), 4,26 (Nebenpeak 2H, s), 4,75 (Hauptpeak 2H, s), 4,65 (Nebenpeak 2H, s), 4,88 (insgesamt 2H, br.s), 6,60 (insgesamt 1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (insgesamt 1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (insgesamt 1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,15 (insgesamt 1H, d, J = 8,1 Hz), 7,41–7,95 (insgesamt 8H, m), 8,46–8,52 (insgesamt 1H, m), 8,63–8,70 (insgesamt 2H, m) 9,59 (insgesamt 1H, s), 10,22 (Hauptpeak 1H, br.s), 10,37 (Nebenpeak 1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3269, 1701, 1637, 1603, 1534, 1506, 1312, 1254, 752
  • Beispiel 107
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[[4-(pyridin-3-yl)butanoyl]amino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 70)
    • Schmp.: 165–167°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,88–1,99 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,39 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,78–6,81 (1H, m), 6,94–6,99 (1H, m), 7,15–7,18 (1H, m), 7,34–7,39 (1H, m), 7,69–7,72 (3H, m), 7,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,43–8,48 (2H, m)
    • IR (KBr) cm–1: 3291, 1660, 1626, 1308, 1261, 1182, 1027, 825, 747
  • Beispiel 108
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[[N-(pyridin-3-yl)methyl-N-methylamino]acetylamino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 107)
    • Schmp.: 154–155°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,28 (3H, s), 3,27 (2H, s), 3,71 (2H, s), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 2,9, 8,1 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,75–7,85 (1H, m), 7,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,47 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,49 (1H, s), 9,56 (1H, s), 10,62 (1H, br.s)
  • Beispiel 109
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)oxyacetylamino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 65)
    • Schmp.: 175–179°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,86 (2H, s), 4,90 (2H, br.s), 6,60 (1H, d, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,34–7,47 (2H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,9 Hz), 9,60 (1H, br.s), 10,40 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3321, 1655, 1530, 1276, 1231, 1068, 757
  • Beispiel 110
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[4-(pyridin-3-yl)-1,4-dioxobutylamino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 98)
    • Schmp.: 190–194°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,08 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,41 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,86 (2H, s), 6,59 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,96 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 4,9, 7,9 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,81 (1H, d, J = 4 Hz), 9,18 (1H, s), 9,56 (1H, s), 10,32 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3317, 1691, 1652, 1601, 1522, 1312, 982, 847, 764, 701
  • Beispiel 111
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[3-[N-(pyridin-3-yl)amino]-1,3-dioxopropylamino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 93)
    • Schmp.: 196°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,57 (2H, s), 4,87 (2H, s), 6,57–6,62 (1H, m), 6,76–6,79 (1H, m), 6,94–6,99 (1H, m), 7,14–7,17 (1H, m), 7,33–7,38 (1H, m), 7,73 (2H, d, J = 8, 8 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,05–8,08 (1H, m), 8,27–8,30 (1H, m), 8,75–8,76 (1H, m), 9,59 (1H, s), 10,44 (1H, s), 10,47 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3410, 3315, 1685, 1655, 1625, 1536, 1428, 1362, 1263, 1201, 744
  • Beispiel 112
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxyacetamino]-3-methylbenzamid (Tabelle 1: Verbindung 101)
    • Schmp.: 178–181°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,28 (3H, s), 4,22 (2H, s), 4,71 (2H, s), 4,89 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,79–7,89 (3H, m), 8,54 (1H, dd, J = 1,5, 4,4 Hz), 8,66 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,36 (1H, br.s), 9,60 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3394, 3269, 1683, 1630, 1593, 1521, 1460, 1131, 750, 716
  • Beispiel 113
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(thiophen-3-yl)methoxyacetylamino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 195)
    • Schmp.: 186–189°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,11 (2H, s), 4,63 (2H, s), 4,89 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,12–7,19 (2H, m), 7,53–7,57 (2H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,58 (1H, br.s), 10,04 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3341, 3248, 1694, 1631, 1611, 1506, 1314, 1126
  • Beispiel 114
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-methyl(pyridin-3-yl)methoxyacetylamino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 102)
    • Schmp.: 180–183°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,24 (3H, s), 4,08 (2H, br.s), 4,50 (2H, s), 4,94 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,48–8,50 (2H, m), 9,72 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3395, 3283, 1683, 1639, 1604, 1506, 1459, 1307, 1124
  • Beispiel 115
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-2-yl)methoxyacetylamino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 167)
    • Schmp.: 171–173°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,26 (2H, s), 4,74 (2H, s), 4,89 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 5,1, 6,6 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,80–7,89 (1H, m), 7,97 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,59 (1H, d, J = 4,4 Hz), 9,59 (1H, br.s), 10,30 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3391, 3258, 1678, 1629, 1593, 1517, 1128, 767, 742
  • Beispiel 116
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(N-nicotinoylamino)acetylamino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 96)
    • Schmp.: 218–220°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,13 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 5,1, 8,1 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,74 (1Η, d, J = 5,1 Hz), 9,07 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,13 (1H, scheinbares t, J = 5,9 Hz), 9,58 (1H, s), 10,36 (1H, s)
  • Beispiel 117
  • Darstellung N-(2-Aminophenyl)-4-[(pyridin-3-yl)methoxyacetylamino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 100)
  • (117-1) Eine Suspension von 4,4 g Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl; 110 mmol) in 300 ml THF wurde bei Raumtemperatur tropfenweise mit 10,91 g 3-Pyridinmethanol (100 mmol) in 20 ml THF versetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene weiße Suspension wurde mit Eis gekühlt und tropfenweise mit 19,51 g Bromessigsäure-tert.-butylester (100 mmol) in 20 ml THF versetzt, wobei die Innentemperatur auf 10 bis 12°C gehalten wurde. Die Suspension wurde im Verlauf von 3 Stunden unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann über Nacht stehen gelassen. Nach Zugabe von Wasser und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Gradientenelution mit n-Hexan : Essigsäureethylester = 1 : 1 bis Essigsäureethylester) aufgereinigt, wodurch man 7,56 g (Pyridin-3-yl)methoxyessigsäure-tert.-butylester (33,8%) als ein hellbraunes (ol erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,49 (9H, s), 4,03 (2H, s), 4,64 (2H, s), 7,30 (1H, dd, J = 4,9, 7,3 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,56 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,60 (1H, s)
  • (117-2) 12 ml Trifluoressigsäure wurden unter Eiskühlung zu 3,5 g der Verbindung aus Verfahren (117-1) (15,7 mmol) gegeben, und die Lösung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ein Teil der Trifluoressigsäure wurde durch Abdampfen entfernt, wodurch man eine Mischung von (Pyridin-3-yl)methoxyessigsäure und Trifluoressigsäure (6,5 g) erhielt. Die Mischung wurde in 70 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit 25 ml Pyridin versetzt, und dann wurden unter Eiskühlung langsam im Verlauf von 30 min 2,37 g 2-Chlor-1,3-dimethylimidazoliniumchlorid (14,0 mmol) in 20 ml Dichlormethan zugegeben, und die Lösung wurde unter Eiskühlung weitere 5 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, und es wurde weiter gerührt, bis die Schaumbildung nachgelassen hatte. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Gradientenelution mit Essigsäureethylester bis Essigsäureethylester : Methanol = 10 : 1) aufgereinigt, wodurch man 4,78 g N-[2-(N-tert.-Butoxycarbonyl)aminophenyl]-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxyacetylamino]benzamid (Ausbeute: 62%) als eine 1 : 1 (Molarverhältnis) Mischung mit DMI (1,3-Dimethyl-2-imidazolinon) erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,51 (9H, s), 4,15 (2H, s), 4,70 (2H, s), 6,92 (1H, br.s), 7,15–7,29 (3H, m), 7,37 (1H, dd, J = 7,3, 5,1 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71–7,79 (2H, m), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,41 (1H, s), 8,62–8,66 (2H, m), 9,23 (1H, br.s)
  • (117-3) Eine Lösung von 2,39 g der Verbindung aus Verfahren (117-2) (4,0 mmol) in 28 ml Dichlormethan wurde mit 55 ml 15% (v/v) Trifluoressigsäure/Dichlormethan versetzt, und die Lösung wurde 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und dann mit Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur und nacheinander mit einer 2 : 1-Mischung von Essigsäureethylester-Methylethylketon, einer 2 : 1-Mischung von Essigsäureethylester-THF und Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Dehydratisierungsmittels wurde das Filtrat eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Methanol und Diisopropylether versetzt und der feste Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,29 g N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxyacetylamino]benzamid (Ausbeute: 85,6-%) als einen dunkelbraunen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,19 (2H, s), 4,68 (2H, s), 4,90 (2H, br.s), 6,60 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 1,5, 5,1 Hz), 8,63 (1H, s), 9,58 (1H, s), 10,09 (1H, s)
    IR (KBr) cm–1: 3403, 3341, 3250, 1694, 1630, 1610, 1506, 1314, 1259, 1118, 764
  • Beispiel 118
  • Darstellung von N-(2-Aminophenyl)-4-(N-benzylamino)carbonylbenzamid (Tabelle 1: Verbindung 8)
  • (118-1) Eine Suspension von 13,0 g Terephthalsäuremonomethylester (72,2 mmol) in 100 ml Toluol wurde bei Raumtemperatur tropfenweise mit 10 ml Thionylchlorid versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei 80°C wurden das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in 100 ml Dioxan suspendiert und die Suspension wurde mit 9,98 g 2-Nitroanilin (72,2 mmol) versetzt, worauf 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt wurde.
  • Nach dem Abkühlen und Eindampfen wurde der Rückstand mit Methanol gewaschen, wodurch man 20,3 g N-(2-Nitrophenyl)-4-methoxycarbonylbenzamid (Ausbeute: 93,7%) als einen gelben Feststoff erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,91 (3H, s), 7,43–7,49 (1H, m), 7,76–7,78 (2H, m), 8,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,94 (1H, s)
  • (118-2) Eine Lösung von 4,24 g der Verbindung aus Verfahren (118-1) in 50 ml THF und 50 ml Methanol wurde unter einem Stickstoffstrom mit 0,4 g 10% Pd/C versetzt, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang unter einem Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen, wodurch man 3,4 g N-(2-Aminophenyl)-4-methoxycarbonylbenzamid (Ausbeute: 87,5%) als einen hellgelben Feststoff erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,90 (3H, s), 4,95 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,08 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,11 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,85 (1H, s)
  • (118-3) Eine Lösung; von 2,71 g der Verbindung aus Verfahren (118-2) (10,0 mmol) in 100 ml Dioxan und 50 ml Wasser wurde unter Eiskühlung mit 5%iger Natronlauge versetzt, und dann wurden 2,62 g Dikohlensäure-di-tert.-butylester (12,0 mmol) in 40 ml Dioxan zugesetzt. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wurde mit gesättigter Kochsalzlösung und Essigsäureethylester versetzt, und die beiden Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen, wodurch man 3,54 g N-[2-(N-tert.-Butoxycarbonyl)aminophenyl]-4-methoxycarbonylbenzamid (Ausbeute: 95,7%) als einen hellbraunen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,44 (9H, s), 3,90 (3H, s), 7,12–7,24 (2H, m), 7,55–7,58 (2H, m), 8,09 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,72 (1H, s), 10,00 (1H, s)
  • (118-4) Eine Suspension von 3,00 g der Verbindung aus Verfahren (118-3) (8,10 mmol) in 50 ml Methanol und 25 ml 0,5 N wäßriger Lithiumhydroxidlösung wurde unter Rühren 5 Stunden lang auf 40°C erhitzt. Nach Entfernen des Methanols durch Abdampfen wurde der Rückstand mit 1 N Salzsäure versetzt, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer kleinen Menge Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen, wodurch man 2,24 g Terephthalsäuremono-2-(N-tert.-butoxycarbonyl)aminoanilid (Ausbeute: 77,6%) als einen hellbraunen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,45 (9H, s), 7,12–7,21 (2H, m), 7,53–7,58 (2H, m), 8,06 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,71 (1H, s), 9,97 (1H, s)
  • (118-5) Eine Suspension von 0,20 g der Verbindung aus Verfahren (118-4) (0,56 mmol) in 4 ml Dichlormethan wurde mit 0,14 g Benzylamin (1,3 mmol) und dann mit 0,21 ml Triethylamin (1,5 mmol) versetzt. 0,25 g 2-Chlor-1,3-dimethylimidazoliumchlorid (1,48 mmol) wurden unter Eiskühlung zu der Lösung gegeben, und die Mischung wurde dann eine Stunde lang unter Eiskühlung und eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Chloroform und Zugabe von Wasser wurde die wäßrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel: Chloroform : Methanol = 10 : 1) aufgereinigt. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen, wodurch man 279 mg N-(2-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)-4-(N-benzylamino)carbonylbenzamid (Ausbeute: 62,6%) als einen weißen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,45 (9H, s), 4,52 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,13–7,28 (4H, m), 7,34–7,35 (3H, m), 7,56 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,05 (4H, s), 8,71 (1H, br.s), 9,23 (1H, t), 9,94 (1H, s).
  • (118-6) 151 mg der Verbindung aus Verfahren (118-5) (0,339 mmol) wurden bei Raumtemperatur mit 5 ml 4 N Salzsäure-Dioxan versetzt, und die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt. Nach dem Eindampfen wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Nach Entfernen des Niederschlags wurde die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether versetzt und der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 78 mg N-(2-Aminophenyl)-4-(Ν-benzylamino)carbonylbenzamid (Ausbeute: 67%) als einen weißen Feststoff erhielt.
    Schmp.: 239–241°C (Zers.)
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,51 (2H, s), 4,93 (2H, br.d), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,18 (1H, d) 7,23–7,35 (5H, m), 8,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,07 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,22 (1H, br.t), 9,81 (1H, br.s)
  • Die Verbindung von Beispiel 119 wurde wie in Beispiel 118 beschrieben dargestellt, wobei Schmelzpunkt (Schmp.), 1H-NMR-Daten und/oder IR-Daten unten angeführt sind.
  • Beispiel 119
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(2-phenylethyl)amino]carbonylbenzamid (Tabelle 1: Verbindung 9)
    • Schmp.: 237–240°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,87 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,51 (2H, dt, J = 5,9, 7,3 Hz), 4,94 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,15–7,34 (6H, m), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,73 (1H, t, J = 5,1 Hz), 9,76 (1H, br.s)
    • IR (KBr) cm–1: 3396, 3320, 1625, 1602, 1539, 1458, 1313, 699
  • Beispiel 120
  • Darstellung von N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(4-nitrophenoxyacetyl)amino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 54)
  • (120-1) Eine Lösung von 3 g der Verbindung von Beispiel 89, Verfahren (89-2) (9,2 mmol) und 2,16 g 4-Nitrophenoxyessigsäure (11,0 mmol) in 7 ml DMF wurde mit 2,82 g Dicyclohexylcarbodiimid (13,8 mmol) in 5 ml DMF und einer katalytischen Menge an N,N-Dimethylaminopyridin versetzt, und die Mischung wurde einen Tag lang gerührt. Nach Ende der Umsetzung wurde, Essigsäureethylester zur Mischung gegeben, unlösliche Bestandteile wurden über Celite abfiltriert und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt.
  • Der Rückstand wurde aus Chloroform umkristallisiert, wodurch man 2,34 g N-[2-(tert.-Butoxycarbonylamino)phenyl]-4-[(4-nitrophenoxyacetyl)amino]benzamid (Ausbeute: 50%) erhielt.
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,45 (9H, s), 4,97 (2H, s), 7,12–7,26 (3H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,53 (1H, dt, J = 2,2, 7,3 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,71 (1H, s), 9,79 (1H, s), 10,52 (1H, s)
  • (120-2) Eine Lösung; von 0,7 g der Verbindung aus Verfahren (120-1) (1,38 mmol) in 10 ml Acetonitril wurde bei Raumtemperatur mit 1,26 ml Iodtrimethylsilan (8,85 mmol) versetzt, und die Lösung wurde 2 Stunden lang gerührt. Nach Ende der Umsetzung wurde die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester versetzt, die Lösung wurde 20 min gerührt und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Die Kristalle wurden in Methylethylketon gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumthiosulfatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester gewaschen, wodurch man 0,22 g N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(4-nitrophenoxyacetyl)amino]benzamid (Ausbeute: 39%) als weiße Kristalle erhielt.
    Schmp.: 212–215°C (Zers.)
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,97 (2H, s), 6,88 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,11 (1H, t, J = 7,3 Hz) 7,23 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,89 (1H, s), 10,52 (1H, s)
    IR (KBr) cm–1: 3382, 3109, 1650, 1591, 1508, 1341
  • Beispiel 121
  • Darstellung von N-(2-Aminophenyl)-4-[(4-aminophenoxyacetyl)amino]benzamid (Tabelle 1: Verbindung 55)
  • Eine Lösung von 1,41 g der Verbindung von Beispiel 120, Verfahren (120-1) (2,78 mmol) in 15 ml Methanol und 25 ml THF wurde mit 10% Pd-C versetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Ende der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben, wodurch man 1,1 g N-[2-(tert.-Butoxycarbonylamino)phenyl]-4-[(4-aminophenoxyacetyl)amino]benzamid erhielt.
  • Das Produkt wurde in 15 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde mit 0,74 ml Iodtrimethylsilan (5,20 mmol) versetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ende der Umsetzung wurde die Mischung eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylethylketon gewaschen, wodurch man 0,86 g N-(2-Aminophenyl)-4-[(4-aminophenoxyacetyl)amino]benzamid (Ausbeute: 83%) erhielt.
    Schmp.: (amorph)
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,82 (2H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30–7,48 (6H, m), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,34 (1H, s), 10,46 (1H, s)
    IR (KBr) cm–1: 2873, 2590, 1680, 1602, 1505, 1243
  • Beispiel 122
  • Darstellung von N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid × 0,5 Fumarat (Tabelle 1: Fumarat der Verbindung 82)
  • In 10 ml Methanol wurden 310 mg der Verbindung von Beispiel 44 gegeben, und die Mischung wurde zum Lösen des Feststoffs erhitzt. Die Lösung wurde mit 96 mg Fumarsäure in Methanol versetzt, und die Lösung wurde abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus 5 ml Methanol umkristallisert, wodurch man 200 mg des gewünschten Produkts (Ausbeute: 56%) erhielt.
    Schmp.: 166–167°C
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,28 (2H, d, J = 6,6 Hz), 5,10 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,63 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 88,0 Hz), 6,90–7,50 (5H, m), 7,70–8,00 (4H, m), 8,53 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,60 (1H, s), 9,63 (1H, s)
    IR (KBr) cm–1: 3332, 1715, 1665, 1505, 1283, 1136, 1044, 983, 760, 712
    Elementaranalyse für C21H20N4O3 + 1/2C4H4O4
  • Figure 01240001
  • Die Verbindungen der Beispiele 123 bis 125 wurden wie in Beispiel 122 beschrieben dargestellt, wobei die Schmelzpunkte (Schmp.), 1H-NMR-Daten, IR-Daten und/oder Elementaranalysedaten jeweils unten angeführt sind.
  • Beispiel 123
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid-maleat Tabelle 1: Maleat der Verbindung 82)
    • Schmp.: 123–124°C
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,28 (2H, d, J = 6,6 Hz), 5,11 (2H, s), 6,24 (2H, s), 6,66 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,90–8,00 (9H, m), 8,56 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,62 (1H, s), 9,69 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 3298, 1719, 1546, 1365, 1313, 1250, 1194, 1149, 1044, 993, 862, 751
    • Elementaranalyse für C21H20N4O3 + C4H4Ο4 + 0,3H2Ο
  • Figure 01250001
  • Beispiel 124
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid-hydrochlorid (Tabelle 1: Hydrochlorid von Verbindung 82)
    • Schmp.: 140°C (Zers.)
    • 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,31 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,24 (2H, s), 7,10–7,60 (6H, m), 7,90–8,50 (5H, m), 8,70–8,90 (2H, m), 10,46 (1H, s)
    • IR (KBr) cm–1: 2553, 1715, 1628, 1556, 1486, 1254, 1049, 778, 687
  • Beispiel 125
  • N-(2-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)oxyacetylaminomethyl]benzamid × 0,7 Fumarat (Tabelle 1: Fumarat der Verbindung 61)
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 122 beschrieben aus der Verbindung von Beispiel 43 dargestellt.
    Schmp.: 154–155°C
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,42 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,69 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,63 (0,7H, s), 6,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,90–7,50 (6H, m), 7,93 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,20–8,40 (2H, m), 8,82 (1H, br.s), 9,63 (1H, s)
    IR (KBr) cm–1: 3324, 1709, 1631, 1521, 1457, 1428, 1260, 1064, 806, 698
    Elementaranalyse für C21H20N4O3 + 0,7C4H4O4 + 0,7H2O
  • Figure 01260001
  • Vergleichsbeispiel 1
  • N-(3-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 44 beschrieben dargestellt.
    Schmp.: 156°C
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,27 (2H, d, J = 6,6 Hz), 5,06 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,20–6,40 (1H, m), 6,80–7,10 (3H, m), 7,30–7,50 (3H, m), 7,70–8,00 (4H, m), 8,53 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,59 (1H, s), 9,88 (1H, s)
    IR (KBr) cm–1: 3327, 3218, 1708, 1639, 1536, 1279, 1147, 1050, 859, 788
  • Vergleichsbeispiel 2
  • N-(4-Aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamid
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 44 beschrieben dargestellt.
    Schmp.: 204–205°C
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,27 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,91 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,52 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30–7,50 (5H, m), 7,70–8,00 (4H, m), 8,50–8,60 (2H, m), 9,80 (1H, s)
    IR (KBr) cm–1: 3336, 3224, 1706, 1638, 1530, 1279, 1145, 1050, 1005, 827
  • Pharmakologisches Testbeispiel 1
  • Test zur Induktion der Differenzierung in A2780-Zellen
  • Es ist bekannt, daß eine Erhöhung der Aktivität der alkalischen Phosphatase (ALP) ein Indikator für die Differenzierung humaner Dickdarmkrebszellen ist. So ist beispielsweise bekannt, daß man mit Natriumbutylat die ALP-Aktivität erhöhen kann (Young et al., Cancer Res., 45, 2976 (1985); Morita et al., Cancer Res., 42, 4540 (1982)). Die differenzierungsinduzierende Wirkung wurde somit mit der ALP-Aktivität als Indikator bewertet.
  • Experimentielle Vorschrift
  • In die Vertiefungen einer Platte mit 96 Vertiefungen wurden jeweils 0,1 ml A2780-Zellen (15 000 Zellen/Vertiefung) gegeben, und am nächsten Tag wurden 0,1 ml einer Reihenverdünnung der Testlösung mit dem Medium zugesetzt. Nach einer 3tägigen Inkubation wurden die Zellen auf der Platte zweimal mit einem TBS-Puffer (20 mM Tris, 137 mM NaCl, pH 7,6) gewaschen. Dann wurden in jede Vertiefung 0,05 ml einer 0,6 mg/ml p-Nitrophenylphosphatlösung (9,6% Diethanolamin, 0,5 mM MgCl2 (pH 9,6)) gegeben, und die Platte wurde 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Der Ansatz wurde mit 0,05 ml/Vertiefung 3 N Natronlauge gequencht. Für die einzelnen Vertiefungen wurde zur Bestimmung der Mindestkonzentration an Arzneimittel, die zur Induktion einer Erhöhung der ALP-Aktivität erforderlich ist (ALPmin), die Extinktion bei 405 nm gemessen.
  • Ergebnisse
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt.
  • Tabelle 5: Differenzierungsinduzierende Wirkung auf A2780-Zellen
    Figure 01280001
  • Tabelle 5 (Fortsetzung)
    Figure 01290001
  • Tabelle 5 (Fortsetzung)
    Figure 01300001
  • Figure 01310001
  • Pharmakologisches Testbeispiel 2
  • Antitumor-Testvorschrift
  • Murine myeloide Leukämiezellen WEHI-3 (1 bis 3 × 106 Zellen) wurden intraperitoneal in eine Balb/C-Maus inokuliert, und am nächsten Tag wurde mit der Verabreichung der Testverbindung begonnen. Dieser Tag wurde als Tag 1 bezeichnet, und anschließend wurde das Arzneimittel an den Tagen 1 bis 4 und an den Tagen 7 bis 11 einmal täglich oral verabreicht. Die Anzahl der Tage, die die Tiere nach der Inokulation überlebten, wurde zur Berechnung des Verhältnisses der Anzahl der Tage, die die Tiere, die die Testverbindung erhalten hatten, überlebten, zu der Anzahl der Tage, die die Tiere der Kontrollgruppe überlebten (T/K, %), verwendet. Über das Verhältnis wurde die lebensverlängernde Wirkung bewertet.
  • Ergebnisse
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 gezeigt.
  • Tabelle 6: Antitumorwirkung auf WEHI-3-Zellen
    Figure 01320001
  • Pharmakologisches Testbeispiel 3
  • Test auf Antitumorwirkung
  • Experimentielle Vorschrift
  • Eine Nacktmaus wurde mit subkutan in einer Nacktmaus (HT-29, KB-3-1) subkultivierten Tumorzellen inokuliert. Nachdem das Volumen auf etwa 20 bis 100 mm3 angewachsen war und das Anwachsen bestätigt worden war, wurde mit der Verabreichung des Arzneimittels begonnen. Dieser Tag wurde als Tag 1 bezeichnet, und anschließend wurde das Arzneimittel an den Tagen 1 bis 5, den Tagen 8 bis 12, den Tagen 15 bis 19 und den Tagen 22 bis 26 oral verabreicht.
  • Das Tumorvolumen wurde nach der folgenden Gleichung bestimmt: (Tumorvolumen) = 1/2 × (Hauptachse) × (Nebenachse)2
  • Ergebnisse
  • Die Ergebnisse für die Verbindung von Beispiel 44 (Dosis: 66 μmol/kg) gegen HT-29 sind in 1 gezeigt.
  • Die Ergebnisse für die Verbindung von Beispiel 44 (Dosis: 66 μmol/kg) gegen KB-3-1 sind in 2 gezeigt.

Claims (23)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als aktive Komponente eine oder mehrere Verbindungen dargestellt durch Formel (1):
    Figure 01340001
    wobei A eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 Substituenten aufweist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Aminoalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Acylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Perfluoroalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Perfluoroalkyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Carboxylgruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Phenylgruppe und einer heterocyclischen Gruppe; X eine Bindung oder eine Gruppe mit einer Struktur ist, die aus den in Formel (2) dargestellten Strukturen ausgewählt ist:
    Figure 01350001
    wobei e eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; g und m unabhängig voneinander ganze Zahlen von 0 bis 4 sind; R4 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Acylgruppe, wie in Formel (3) dargestellt, ist,
    Figure 01350002
    wobei R6 eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe ist; R5 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, mit der Bedingung, dass n nicht 0 sein kann, wenn X eine Bindung ist; Q eine Gruppe mit einer Struktur ist, die aus den in Formel (4) dargestellten Strukturen ausgewählt ist:
    Figure 01360001
    wobei R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind; R1 und R2 unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminoalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind; und R3 eine Aminogruppe ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
  3. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei Q ausgewählt ist aus den Strukturen wie in Formel (5) angegeben:
    Figure 01360002
    wobei R7 und R8 wie oben definiert sind.
  4. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei A ein gegebenenfalls substituierter Heteroring ist.
  5. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei A eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe ist.
  6. Eine Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X eine direkte Bindung ist.
  7. Eine Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R1 und R2 ein Wasserstoffatom sind.
  8. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1–5 oder 7, wobei X die in Formel (6) wiedergegebene Struktur ist: -(CH2)e- (6)(wobei e wie oben definiert ist).
  9. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1–5 oder 7, wobei X aus den in Formel (7) wiedergegebenen Strukturen ausgewählt ist:
    Figure 01370001
    (wobei e, g und R4 wie oben definiert sind).
  10. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1–5 oder 7, wobei X aus den in Formel (8) wiedergegebenen Strukturen ausgewählt ist:
    Figure 01380001
    (wobei g, m und R5 wie oben definiert sind).
  11. Eine Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei n gleich 1 ist und R1 und R2 ein Wasserstoffatom sind.
  12. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 3–10, wobei n gleich Null ist.
  13. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die genannte Verbindung durch Formel (9) dargestellt wird:
    Figure 01380002
  14. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die genannte Verbindung durch Formel (10) dargestellt wird:
    Figure 01390001
  15. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die genannte Verbindung durch Formel (11) dargestellt wird:
    Figure 01390002
  16. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die genannte Verbindung durch Formel (12) dargestellt wird:
    Figure 01390003
  17. Ein Antikrebsmittel, welches eine oder mehrere Verbindungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 16 definiert als aktive Bestandteile umfasst.
  18. Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1–16 definiert zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung in der Behandlung von Krebs.
  19. Eine durch Formel (1) dargestellte Verbindung wie in einem der Ansprüche 1–16 definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  20. Eine Verbindung gemäß Anspruch 19, die durch Formel (9) dargestellt wird:
    Figure 01400001
  21. Eine Verbindung gemäß Anspruch 19, die durch Formel (10) dargestellt wird:
    Figure 01400002
  22. Eine Verbindung gemäß Anspruch 19, die durch Formel (11) dargestellt wird:
    Figure 01410001
  23. Eine Verbindung gemäß Anspruch 19, die durch Formel (12) dargestellt wird:
    Figure 01410002
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