ES2218645T3 - Derivados de benzamida, utiles como inductores de diferenciacion celular. - Google Patents
Derivados de benzamida, utiles como inductores de diferenciacion celular.Info
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- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
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- C07D213/72—Nitrogen atoms
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Abstract
EL NUEVO DERIVADO DE BENZAMIDA REPRESENTADO POR LA FORMULA (1) Y LOS NUEVOS DERIVADOS DE ANILIDA REPRESENTADOS POR LA FORMULA (13) DE ESTA INVENCION PRESENTAN UN EFECTO INDUCTOR DE LA DIFERENCIACION, Y SON, POR TANTO, UTILES COMO AGENTES TERAPEUTICOS O DE MEJORA PARA TUMORES MALIGNOS, ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS, ENFERMEDADES DERMATOLOGICAS Y PARASITISMO. EN PARTICULAR, SON MUY EFECTIVOS COMO DROGAS CONTRA EL CANCER, ESPECIFICAMENTE CONTRA UNA MALIGNIDAD HEMATOLOGICA Y UN CARCINOMA SOLIDO.
Description
Derivados de benzamida, útiles como inductores de
diferenciación celular.
Esta invención se refiere a un agente inductor de
diferenciación. En particular, esta invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un tipo específico de
derivado de benzamida, particularmente para un fármaco anticáncer u
otros fármacos basados en su actividad inductora de
diferenciación.
Los cánceres se han convertido actualmente en una
causa principal de muerte, que excede a las enfermedades cardíacas
y cerebrovasculares, y por esta razón se han realizado muchos
estudios que implican gastos y tiempo enormes para vencer los
cánceres. Sin embargo, aquéllos no se han vencido a pesar de una
diversidad de investigaciones concernientes a terapia tal como
operación quirúrgica, terapia por radiación y termoterapia. Entre
dichas terapias, la quimioterapia es una de las áreas principales
para el tratamiento del cáncer. Hasta la fecha, sin embargo, no se
ha descubierto ningún fármaco satisfactorio, y por ello se ha hecho
de desear un fármaco anticáncer con toxicidad reducida y efecto
terapéutico alto. Muchos de los fármacos anticáncer convencionales
exhiben su efecto afectando principalmente al DNA para expresar su
citotoxicidad y lesionando luego las células del carcinoma. No
obstante, dado que dichos fármacos no poseen selectividad
suficiente entre las células de carcinoma y las células normales,
las reacciones adversas expresadas en las células normales han
limitado su uso en terapia.
Entretanto, los agentes inductores de
diferenciación entre los fármacos anticáncer tienen por objeto
inducir la diferenciación de las células del carcinoma para
controlar su proliferación indefinida, en lugar de destruir
directamente dichas células.
Los agentes pueden, por consiguiente, ser
inferiores a los fármacos anticáncer que destruyen directamente las
células de carcinoma, con relación a la involución de un carcinoma,
pero puede esperarse que tengan toxicidad reducida y selectividad
diferente. De hecho, es bien sabido que el ácido retinoico, un
agente inductor de la diferenciación, puede utilizarse para
tratamiento de la leucemia promielógena aguda exhibiendo un efecto
superior [Huang et al., Blood, 72,
567-572 (1988); Castaign et al., Blood,
76, 1704-1709 (1990); Warrell et al.,
New Engl. J. Med. 324, 1385-1393 (1991),
etc.]. Adicionalmente, los derivados de la vitamina D exhiben efecto
inductor de la diferenciación, y por ello se ha investigado su
aplicación para fármacos anticáncer [v.g., Olsson et al.,
Cancer Res. 43, 5862-5867 (1983) etc.].
En cuanto a los resultados de estas
investigaciones, se han consignado aplicaciones para fármacos
anticáncer de una diversidad de agentes inductores de la
diferenciación tales como derivados de la vitamina D
(JP-A 6-179622), derivados de
isopreno (JP-A 6-192073), tocoferol
(JP-A 6-256181), derivados de
quinona (JP-A 6-305955),
poliisoprenoides no cíclicos (JP-A
6-316520), derivados de ácido benzoico
(JP-A 7-206765) y glicolípidos
(JP-A 7-258100). A pesar de las
investigaciones, no se ha encontrado agente alguno que tenga un
nivel de efecto suficiente para tratamiento del cáncer y por ello
se ha hecho muy de desear un agente altamente seguro que sea eficaz
para una diversidad de cánceres.
El documento WO 96/21648 se refiere a
composiciones antitumorales basadas en piperazinas (I):
Realizaciones preferidas de esta invención pueden
proporcionar compuestos que exhiben efectos inductores de la
diferenciación y son útiles como agentes farmacéuticos tales como
agentes terapéuticos o mejoradores para tumores malignos,
enfermedades autoinmunes, enfermedades dermatológicas y
parasitismo.
Los autores de la presente invención han
investigado intensamente y han encontrado que un nuevo derivado de
benzamida que tiene efecto inductor de la diferenciación exhibe
efecto antitumoral.
Esta invención proporciona un compuesto
representado por la fórmula (1) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables:
en la cual A es un grupo fenilo o heterocíclico,
sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un
grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo que
tiene 1 a 4 carbonos, un grupo alcoxi que tiene 1 a 4 carbonos, un
grupo aminoalquilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo alquilamino
que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo acilo que tiene 1 a 4 carbonos,
un grupo acilamino que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo alquiltio que
tiene 1 a 4 carbonos, un grupo perfluoroalquilo que tiene 1 a 4
carbonos, un grupo perfluoroalquiloxi que tiene 1 a 4 carbonos, un
grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo que tiene 1 a 4 carbonos,
un grupo fenilo y un grupo
heterocíclico;
X es un enlace o un resto que tiene una
estructura seleccionada de las ilustradas en la fórmula (2)
en las cuales e es un número entero de 1 a 4; g y
m son independientemente un número entero de 0 a 4; R^{4} es
hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a
4 carbonos, o el grupo acilo representado por la fórmula
(3)
(3)---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--- R6
en la cual R^{6} es un grupo alquilo
opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo
perfluoroalquilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo fenilo o un
grupo heterocíclico; R^{5} es hidrógeno o un grupo alquilo
opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4
carbonos;
n es un número entero de 0 a 4, con la condición
de que cuando X es un enlace, n no es cero;
Q es un resto que tiene una estructura
seleccionada de las ilustradas en la fórmula (4)
en las cuales R^{7} y R^{8} son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente
sustituido que tiene 1 a 4
carbonos;
R^{1} y R^{2} son independientemente un átomo
de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo
amino, un grupo alquilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo alcoxi
que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo aminoalquilo que tiene 1 a 4
carbonos, un grupo alquilamino que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo
acilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo acilamino que tiene 1 a 4
carbonos, un grupo alquiltio que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo
perfluoroalquilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo
perfluoroalquiloxi que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo carboxilo o
un grupo alcoxicarbonilo que tiene 1 a 4 carbonos;
R^{3} es un grupo amino.
El documento
WO-A-97/24328 da a conocer una gama
de compuestos que se solaparían con los compuestos de fórmula (1), a
no ser por el requerimiento de que R^{3} es un grupo amino. Los
compuestos, en los cuales R^{3} es OH, se dice que son útiles
para el tratamiento de enfermedades respiratorias y procesos
inflamatorios.
Los derivados de benzamida preferidos utilizados
en esta invención tienen efecto inductor de la diferenciación y son
útiles como fármaco, tal como un agente terapéutico o mejorador
para tumores malignos, enfermedades autoinmunes, enfermedades
dermatológicas y parasitismo. En particular, aquéllos son altamente
eficaces como agente carcinostático, específicamente para una
enfermedad maligna hematológica y un carcinoma sólido.
En aspectos adicionales, la invención
proporciona:
(a) un fármaco anticáncer que comprende uno o más
compuestos de fórmula (1);
(b) uso de un compuesto de fórmula (1) en la
fabricación de una composición para uso en el tratamiento del
cáncer;
(c) un compuesto representado por la fórmula (1)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La Figura 1 muestra un cambio del volumen del
tumor cuando se administró el compuesto del Ejemplo 44 contra la
célula tumoral HT-29.
La Figura 2 muestra un cambio del volumen del
tumor cuando se administró el compuesto del Ejemplo 48 contra la
célula tumoral KB-3-1.
En la fórmula (1) anterior, n puede ser cero o un
número entero de 1 a 4.
En la fórmula (1) anterior, Q puede ser cualquier
estructura ilustrada en la fórmula (5):
en donde R^{7} y R^{8} son como se define
arriba.
En la fórmula (1) anterior, X puede ser un resto
que tenga la estructura representada por la fórmula (6):
(6)-(CH_{2}) \
e-
en la cual e es como se define
arriba.
En la fórmula (1) anterior, X puede ser también
un resto que tenga cualquier estructura ilustrada en la fórmula
(7):
en las cuales e, g y R^{4} son como se define
arriba.
En la fórmula (1) anterior, X puede ser también
un resto que tenga cualquier estructura ilustrada en la fórmula
(8):
en donde g, m y R^{5} son como se define
arriba.
Tal como se utiliza en esta memoria, "1 a 4
carbonos" significa un número de carbonos para un solo
sustituyente; por ejemplo, para la sustitución con dialquilo,
significa 2 a 8 carbonos.
Un heterociclo en el compuesto representado por
la fórmula (1) puede ser un heterociclo monocíclico que tenga 5 ó 6
miembros que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre
o un heterociclo bicíclico condensado. El heterociclo monocíclico
incluye piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tiofeno, furano,
pirrol, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, oxazol, tiazol,
piperidina, piperazina, pirrolidina, quinuclidina,
tetrahidrofurano, morfolina, tiomorfolina y análogos. El
heterociclo bicíclico condensado incluye quinolina; isoquinolina;
naftiridina; piridinas condensadas tal como furopiridina,
tienopiridina, pirrolopiridina, oxazolopiridina, imidazolopiridina
y tiazolopiridina; benzofurano; benzotiofeno; bencimidazol y
análogos.
Un halógeno puede ser flúor, cloro, bromo o
yodo.
Un alquilo que tiene 1 a 4 carbonos incluye
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo.
Un alcoxi que tiene 1 a 4 carbonos incluye
metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, aliloxi,
n-butoxi, isobut-oxi,
sec-butoxi, terc-butoxi y
análogos.
Un aminoalquilo que tiene 1 a 4 carbonos incluye
aminometilo, 1-aminoetilo,
2-aminopropilo y análogos.
Un alquilamino que tiene 1 a 4 carbonos incluye
N-metilamino, N,N-dimetilamino,
N,N-dietilamino,
N-metil-N-etilamino,
N,N-diisopropilamino y análogos.
Un ácido que tiene 1 a 4 carbonos incluye
acetilo, propanoílo, butanoílo y análogos.
Un acilamino que tiene 1 a 4 carbonos incluye
acetilamino, propanoilamino, butanoilamino, y análogos.
Un alquiltio que tiene 1 a 4 carbonos incluye
metiltio, etiltio, propiltio y análogos.
Un perfluoroalquilo que tiene 1 a 4 carbonos
incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo y análogos.
Un perfluoroalquiloxi que tiene 1 a 4 carbonos
incluye trifluorometoxi, pentafluoroetoxi y análogos.
Un alcoxicarbonilo que tiene 1 a 4 carbonos
incluye metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
Un alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a
4 carbonos incluye metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo y terc-butilo, teniendo
éstos opcionalmente 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por un halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, fenilo
y un heterociclo.
Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto
de esta invención incluye sales con un ácido inorgánico tal como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido
fosfórico; y con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido
láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido succínico, ácido
fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico y ácido
metanosulfónico. Una sal de este tipo incluye hidrocloruro de
N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida,
hidrobromuro de
N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)-metoxicarbonilaminometil]benzamida,
sulfato de
N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]-benzamida,
fosfato de
N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida,
acetato de
N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]-benzamida,
lactato de
N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida,
tartrato de
N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]-benzamida,
malato de
N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida,
succinato de
N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]-benzamida,
fumarato de
N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida,
maleato de
N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]-benzamida,
citrato de
N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida,
trifluoroacetato de
N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonil-aminometil]benzamida,
p-toluenosulfonato de
N-(2-amino-fenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida
y metanosulfonato de
N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida.
Tal como se utiliza en esta memoria, un
"fármaco" incluye un agente terapéutico y/o mejorador para,
por ejemplo, una enfermedad autoinmune, enfermedad dermatológica o
parasitismo, además de un fármaco anticáncer.
Cuando tiene uno o más carbonos asimétricos, el
compuesto representado por la fórmula (1) puede obtenerse como un
estereoisómero individual o como una mezcla de estereoisómeros, con
inclusión de una modificación racémica. Esta invención abarca las
diferentes formas especificadas anteriormente, que pueden utilizarse
también como un ingrediente activo.
Compuestos representativos de esta invención
representados por la fórmula (1) se muestran específicamente en la
Tabla 1, pero no debe considerarse que la presente invención esté
limitada a dichos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de esta invención se puede preparar
como se describe a continuación.
(a) Un compuesto representado por la fórmula
(14):
(14)A-X-R^{9}
en la cual A y X son como se define arriba; y
R^{9} es -C(=G)OH (G es un átomo de oxígeno o azufre) o
-NH_{2};
se condensa con un compuesto representado por la
fórmula (15):
en la cual R^{1}, R^{2} y n son como se
define arriba; R^{10} es -NH_{2} cuando R^{9} es
-C(=G)OH (G es como se define arriba) y -C(=G)OH (G es
como se define arriba) cuando R^{9} es -NH_{2}; R^{11} es un
grupo amino protegido con un grupo protector utilizado en una
reacción común de formación de péptidos, v.g.,
terc-butoxicarbonilo o un grupo hidroxilo protegido
con un grupo protector utilizado comúnmente en una reacción de
formación de péptidos, con inclusión de
bencilo.
(b) Un compuesto representado por la fórmula
(16):
(16)A-X-R^{12}
en la cual A y X son como se define arriba; y
R^{12} es -OH o
-NH_{2};
se condensa con un compuesto representado por la
fórmula (17):
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{11} y n son
como se define
arriba;
R^{13} es -OH o -NH_{2};
utilizando un agente tal como
N,N'-carbonildiimidazol,
N,N'-tiocarbonildiimidazol, fosgeno o tiofosgeno,
para dar un compuesto representado por la fórmula (18):
en la cual A, X, Q, n, R^{1}, R^{2} y
R^{11} son como se define arriba, cuyo grupo protector se elimina
luego para dar el compuesto de esta
invención.
(c) Un compuesto representado por la fórmula (14)
se condensa con un compuesto representado por la fórmula (19):
en la cual R^{1}, R^{10} y n son como se
define arriba; R^{14} es un grupo metilo, etilo o
terc-butilo.
(d) Un compuesto representado por la fórmula (16)
se condensa con un compuesto representado por la fórmula (20):
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1}, R^{13}, R^{14} y n son
como se define
arriba;
utilizando un agente tal como
N,N'-carbonildiimidazol,
N,N'-tiocarbonildiimidazol, fosgeno o tiofosgeno
para dar un compuesto representado por la fórmula (21):
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual A, X, Q, n, R^{1} y R^{14} son
como se define
arriba;
que se hidroliza luego para dar un compuesto
representado por la fórmula (22):
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual A, X, Q, n y R^{1} son como se
define arriba. El producto se condensa con un compuesto
representado por la fórmula
(23):
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{2} y R^{11} son como se define
arriba;
para dar un compuesto representado por la fórmula
(18) cuyo grupo protector se elimina luego para dar el compuesto de
esta invención.
(e) Un compuesto representado por la fórmula (22)
se condensa con un compuesto representado por la fórmula (24):
en la cual R^{2} y R^{3} son como se define
arriba;
para dar el compuesto de esta invención.
A continuación se muestran procedimientos de
preparación para compuestos intermedios típicos.
Un compuesto representado por la fórmula (15) se
puede preparar por introducción de un grupo protector apropiado
para un derivado de ácido benzoico representado por la fórmula
(25):
en la cual R^{1}, R^{10} y n son como se
define
arriba;
condensación del producto con un compuesto
representado por la fórmula (23), y eliminación del grupo protector
del producto de condensación.
Un compuesto representado por la fórmula (17) se
puede preparar por introducción de un grupo protector apropiado en
un derivado de ácido benzoico representado por la fórmula (26):
en la cual R^{1}, R^{13} y n son como se
define
arriba;
condensación del producto con un compuesto
representado por la fórmula (23), y eliminación del grupo protector
del producto de condensación.
Un compuesto representado por la fórmula (23) se
puede preparar por introducción de un grupo protector para un
compuesto representado por la fórmula (24).
A continuación, se describirán las reacciones
utilizadas para la preparación del compuesto de esta invención.
La reacción de condensación en (a) puede ser una
reacción de formación de enlace amídico para un péptido usual
utilizando, por ejemplo, un éster activado, un anhídrido de ácido
mixto o un haluro de ácido. Por ejemplo, un ácido carboxílico, es
decir, un compuesto representado por la fórmula (14) en la cual
R^{9} es -C(=G)OH (G es como se define arriba) o un
compuesto representado por la fórmula (15) en la cual R^{10} es
-C(=G)OH (G es como se define arriba), puede condensarse con
un derivado de fenol tal como 2,4,5-triclorofenol,
pentaclorofenol y 4-nitrofenol, o un compuesto de
tipo N-hidroxi tal como
N-hidroxisuccinimida y
N-hidroxibenzotriazol, en presencia de
diciclohexilcarbodiimida, para convertirse en un éster activado, el
cual se condensa luego con una amina representada por la fórmula
(14) en la cual R^{9} es -NH_{2} o por la fórmula (15) en la
cual R^{10} es -NH_{2}, para dar el producto deseado.
Alternativamente, un ácido carboxílico
representado por la fórmula (14) en la cual R^{9} es
-C(=G)OH (G es como se define arriba) o por la fórmula (15)
en la cual R^{10} es -C(=G)OH (G es como se define
arriba), puede hacerse reaccionar con, por ejemplo, cloruro de
oxalilo, cloruro de tionilo u oxicloruro de fósforo para convertirse
en un cloruro de ácido, que se condensa luego con una amina
representada por la fórmula (14) en la cual R^{9} es -NH_{2} o
por la fórmula (15) en la cual R^{10}es -NH_{2}, para dar el
producto deseado.
Adicionalmente, un ácido carboxílico representado
por la fórmula (14) en la cual R^{9} es -C(=G)OH (G es
como se define arriba) o por la fórmula (15) en la cual R^{10} es
-C(=G)OH (G es como se define arriba), puede hacerse
reaccionar con, por ejemplo, clorocarbonato de isobutilo o cloruro
de metanosulfonilo para convertirse en un anhídrido de ácido mixto,
el cual se condensa luego con una amina representada por la fórmula
(14) en la cual R^{9} es -NH_{2} o por la fórmula (15) en la
cual R^{10} es -NH_{2}, para dar el producto deseado.
La reacción de condensación anterior puede
conducirse exclusivamente utilizando un agente de condensación de
péptidos tal como diciclohexilcarbodiimida,
N,N'-carbonildiimidazol, azida
difenil-fosfórica, cianuro de dietilfosforilo,
cloruro de
2-cloro-1,3-dimetilimidazol-onio,
etc.
La reacción puede conducirse usualmente a -20
hasta +50ºC durante 0,5 a 48 horas. Disolventes que pueden
utilizarse incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno,
tolueno y análogos; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano,
dietil-éter y análogos; hidrocarburos halogenados tales como
diclorometano, cloroformo y análogos;
N,N-dimetilformamida; alcoholes tales como metanol,
etanol y análogos; y una mezcla de los mismos. En caso necesario,
puede añadirse una base orgánica tal como trietilamina y
piridina.
La reacción de condensación en (b) puede
conducirse por activación de un compuesto representado por
cualquiera de las fórmulas (16) o (17) con, por ejemplo, fosgeno,
tiofosgeno, N,N'-carbonildiimidazol,
N,N'-tiocarbonildiimidazol o análogos y reacción
posterior del producto activado con el otro compuesto. La reacción
puede conducirse usualmente a -20 hasta +50ºC durante 0,5 a 48
horas. Disolventes que pueden utilizarse incluyen hidrocarburos
aromáticos tales como benceno, tolueno y análogos; éteres tales
como tetrahidrofurano, dioxano, dietil-éter y análogos;
hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y
análogos; N,N-dimetilformamida; y una mezcla de los
mismos. En caso necesario, puede añadirse una base orgánica tal
como tri-etilamina, piridina y análogas.
La reacción de condensación en (c) puede
conducirse como la condensación en (a).
La reacción de condensación en (d) puede
conducirse como la condensación en (b).
El grupo protector del compuesto representado por
la fórmula (17) puede eliminarse en las condiciones utilizadas en
una reacción común de formación de péptidos. Por ejemplo, cuando
R^{11} en la fórmula (18) es el grupo amino protegido con
terc-butoxicarbonilo, el mismo puede desprotegerse
por tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido
trifluoroacético o análogos.
Una sal de un compuesto representado por la
fórmula (1) puede formarse durante la preparación del compuesto,
pero la misma se forma usualmente por tratamiento del compuesto con
un ácido farmacéuticamente aceptable. Un ácido de este tipo incluye
ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico y análogos; y ácidos orgánicos
tales como ácido acético, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido
maleico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido trifluoroacético,
ácido p-toluenosulfónico y análogos. Estas sales
pueden utilizarse también como un ingrediente activo en esta
invención, al igual que la base libre, el compuesto representado
por la fórmula (1).
Un compuesto representado por la fórmula (1)
puede purificarse o aislarse por un método de separación usual tal
como extracción, recristalización, cromatografía en columna y
análogos.
El nuevo derivado de benzamida de esta invención
tiene efecto inductor de la diferenciación y es por tanto útil como
agente terapéutico y/o mejorador para una diversidad de
enfermedades tales como tumores malignos, enfermedades autoinmunes,
enfermedades dermatológicas y parasitismo.
Tal como se utiliza en esta memoria, un "tumor
maligno" incluye enfermedades hematológicas malignas tales como
leucemia aguda, linfoma maligno, mieloma múltiple y
macroglobulinemia, así como tumores sólidos tales como cáncer de
colon, tumor cerebral, tumor de cabeza y cuello, carcinoma de mama,
cáncer pulmonar, cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer
hepático, cáncer de la vesícula biliar, cáncer del conducto biliar,
cáncer pancreático, nesidioblastoma, carcinoma de las células
renales, cáncer adrenocortical, carcinoma de la vejiga urinaria,
cáncer de próstata, tumor testicular, carcinoma ovárico, cáncer de
útero, carcinoma coriónico, cáncer de tiroides, tumor carcinoide
maligno, cáncer de piel, melanoma maligno, sarcoma osteógeno,
sarcoma de tejidos blandos, neuroblastoma, tumor de Wilms y
retinoblastoma.
Una enfermedad autoinmune incluye reumatismo,
diabetes, lupus eritematoso sistémico, linfadenopatía linfocítica
autoinmune humana, linfadenopatía inmunoblástica, enfermedad de
Crohn y colitis ulcerosa.
Una enfermedad dermatológica incluye psoriasis,
acné, eczema y dermatitis atópica.
El parasitismo incluye enfermedades tales como
malaria causadas por verminación.
Las indicaciones para el compuesto de esta
invención no se limitan a estos ejemplos específicos.
El ingrediente activo de esta invención útil como
fármaco puede utilizarse en la forma de una composición
farmacéutica general. La composición farmacéutica puede prepararse
con diluyentes o excipientes utilizados generalmente tales como
cargas, extendedores, aglomerantes, agentes humectantes,
desintegradores, agentes tensioactivos y lubricantes. La
composición farmacéutica puede tener una diversidad de formas de
dosificación dependiendo de su propósito terapéutico; típicamente
tabletas, píldoras, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones,
gránulos, cápsulas, inyecciones (v.g., solución, suspensión) y
supositorios.
Para preparar tabletas, se pueden utilizar una
diversidad de vehículos bien conocidos en la técnica. Tales
vehículos incluyen excipientes tales como lactosa, glucosa,
almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina y ácido
silícico; aglomerantes tales como agua, etanol, propanol, jarabe
simple, solución de glucosa, solución de almidón, solución de
gelatina, carboximetil-celulosa, goma laca,
metil-celulosa y
polivinil-pirrolidona; desintegradores tales como
almidón desecado, alginato de sodio, agar en polvo, carmelosa
cálcica, almidón y lactosa; retardadores de la desintegración tales
como sacarosa, manteca de cacao y aceite hidrogenado; promotores de
la absorción tales como bases de amonio cuaternario y
lauril-sulfato de sodio; agentes humectantes tales
como glicerina y almidón; adsorbentes tales como almidón, lactosa,
caolín, bentonita, y ácido silícico coloidal; y deslizantes tales
como talco, estearatos y polietilenglicol. La tableta puede ser, en
caso necesario, una tableta recubierta con un recubrimiento común;
por ejemplo, tableta recubierta de azúcar, tableta recubierta de
gelatina, tableta con recubrimiento entérico, tableta con
recubrimiento de película, tableta bicapa y tableta multicapa.
En la formación de píldoras, pueden utilizarse
una diversidad de vehículos bien conocidos en la técnica. Vehículos
de este tipo incluyen excipientes tales como celulosa cristalina,
lactosa, almidón, aceite vegetal hidrogenado, caolín y talco;
aglomerantes tales como goma arábiga pulverizada, goma tragacanto
pulverizada y gelatina; desintegradores tales como carmelosa
cálcica y agar.
Las cápsulas pueden prepararse por mezcla de un
ingrediente activo con una diversidad de los vehículos anteriores
como es habitual y llenado de la mezcla resultante en, por ejemplo,
una cápsula de gelatina dura o blanda, o análogos.
Para preparación de inyecciones, las soluciones,
emulsiones y suspensiones se esterilizan y se hacen preferiblemente
isotónicas con la sangre. Las mismas pueden prepararse utilizando
diluyentes empleados habitualmente en la técnica; por ejemplo,
agua, etanol, macrogol, propilenglicol, alcohol isoestearílico
etoxilado, alcohol polioxi-isoestearílico y ésteres
de ácidos grasos de polioxietilen-sorbitán. La
preparación farmacéutica puede contener cloruro de sodio necesario
para preparar una solución isotónica, glucosa o glicerina, así como
solubilizantes, tampones y agentes sedantes usuales.
Los supositorios pueden formarse utilizando una
diversidad de vehículos bien conocidos; por ejemplo, glicérido
semi-sintético, manteca de cacao, alcoholes
superiores, alcohol-ésteres superiores y polietilenglicol.
Adicionalmente, la composición farmacéutica puede
contener agentes colorantes, conservantes, perfumes, saborizantes,
edulcorantes y/u otros fármacos.
La cantidad del ingrediente activo en la
composición farmacéutica de esta invención puede seleccionarse, en
caso apropiado, de una extensa gama sin limitación alguna, y es por
regla general aproximadamente 1 a 70% en peso en la composición, con
preferencia aproximadamente 5 a 50% en peso.
La vía de administración de la composición
farmacéutica no está limitada, y se selecciona dependiendo de la
edad y el sexo del paciente, la gravedad de la enfermedad y otras
condiciones. Por ejemplo, tabletas, píldoras, soluciones,
suspensiones, emulsiones, gránulos y cápsulas pueden administrarse
por vía oral; la inyección puede administrarse por vía intravenosa
aisladamente o en combinación con un fluido de infusión común tal
como glucosa, aminoácidos y análogos, o, en caso necesario, por vía
intramuscular, subcutánea o intraperitoneal como una sola
preparación. Los supositorios pueden administrarse por vía
intrarrectal.
La dosis de la preparación farmacéutica de esta
invención puede seleccionarse, dependiendo de su forma de
dosificación, la edad y el sexo del paciente y la gravedad de la
enfermedad, y otras condiciones, según sea apropiado, pero la
cantidad del ingrediente activo puede ser por regla general
aproximadamente 0,0001 a 1000 mg/kg al día. Se recomienda que una
forma unitaria de dosificación puede contener aproximadamente 0,001
a 1000 mg del ingrediente activo.
El compuesto representado por la fórmula (1) de
esta invención o una sal del mismo no exhibe toxicidad alguna o
exhibe una pequeña toxicidad que es aceptable como el agente
anticáncer a la dosis que exhibe efectos farmacológicos.
Esta invención se ilustrará específicamente, pero
sin carácter limitante, con los ejemplos siguientes, en los cuales
los números entre paréntesis indican los de los compuestos que se
muestran en la descripción detallada anterior.
(1-1) A una suspensión de 21,16 g
de ácido 4-aminometilbenzoico (140 mmol) en 450 ml
de diclorometano se añadieron 42 ml de trietilamina (300 mmol). Bajo
enfriamiento con hielo, se añadieron gota a gota 60,4 g de anhídrido
trifluoroacético (287 mmol) en 50 ml de diclorometano, manteniendo
la temperatura interna entre 3 y 8ºC, y posteriormente la mezcla se
agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se acidificó con
ácido clorhídrico al 10%. El precipitado de gel se recogió por
filtración y se secó para dar 30,4 g de ácido
4-(N-trifluoroacetilaminoetil)benzoico
(rendimiento: 87,8%) como un sólido
opalescente.
opalescente.
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,47 (2H, d, J = 5,8
Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 10,08 (1H,
d, J = 5,8 Hz), 12,95 (1H, br.s).
(1-2) A una solución de 108 g de
o-fenilenodiamina (1,0 mol) en 1000 ml de dioxano se
añadieron 500 ml de hidróxido de sodio acuoso 1N, y luego 218 g de
dicarbonato de terc-butilo (1,1 mol) en 500 ml de
dioxano bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar durante 6
horas a la temperatura ambiente, la mezcla se dejó en reposo
durante una noche. La mezcla se concentró a la mitad de su volumen
por evaporación, y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. El
residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente:
cloroformo), para dar un sólido, que se lavó luego con dietil-éter
para dar 68,4 g de
N-terc-butoxicarbonil-o-fenilenodiamina
(rendimiento: 32,8%) como un sólido blanco.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,51 (9H, s), 3,75 (2H, s), 6,26 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz),
6,79 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz),
7,27 (1H, d, J = 8,1 Hz).
(1-3) A una suspensión de 30 g
del compuesto del proceso (1-1) (121 mmol) en 200 ml
de diclorometano se añadieron lentamente gota a gota 21 g de cloruro
de oxalilo (165 mmol), con adición intermitente de DMF (0,1 ml por
cada adición de 2 ml), manteniendo la temperatura interna entre 10 y
15ºC por enfriamiento con hielo. Una vez completada la adición, la
mezcla se agitó hasta que cesó la generación de burbujas, y luego a
40ºC durante una hora más. Después de la evaporación, se separó
azeotrópicamente el exceso de cloruro de oxalilo con tolueno, y el
residuo se redisolvió luego en 100 ml de dicloroetano. La solución
de cloruro de ácido preparada se añadió gota a gota a una solución
de 22,88 g del compuesto del proceso (1-2) (110
mmol) en 100 ml de diclorometano y 200 ml de piridina, manteniendo
la temperatura interna entre 7 y 9ºC por enfriamiento con
hielo.
Después de la adición, la mezcla se calentó a la
temperatura ambiente, y se dejó en reposo durante una noche.
Después de añadir bicarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla
de reacción, la mezcla resultante se extrajo con cloroformo, y la
capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó.
Se añadió al residuo metanol/diisopropil-éter, y el sólido
precipitado se recogió por filtración y se secó para dar 28,1 g de
N-[2-(N-terc-
butoxicarbonil)aminofenil]-4-(N-trifluoroacetil-aminometil)benzamida
(rendimiento: 58%) como un sólido amarillo claro.
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,44 (9H, s), 4,48 (2H,
d, J = 5,9 Hz), 7,12-7,23 (2H, m), 7,44 (2H, d, J =
8,1 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,1 Hz) 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,68
(1H, br.s), 9,83 (1H, s), 10,10 (1H, br.t, J = 5,9 Hz).
(1-4) A una suspensión de 13,12 g
del compuesto del proceso (1-3) (30 mmol) en 120 ml
de metanol y 180 ml de agua, se añadieron 4,70 g de carbonato de
potasio (34,0 mmol), y la mezcla se calentó con agitación a 70ºC
durante 4 horas. Se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se
lavó con salmuera saturada, se secó, se evaporó y se secó para dar
10,3 g de
4-aminometil-N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)aminofenil]benzamida
(rendimiento: cuantitativo) como un sólido amorfo de color amarillo
claro.
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,80 (2H, s),
7,13-7,23 (2H, m), 7,48-7,58 (4H,
m), 7,90 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,69 (1H, br.s), 9,77 (1H, br.s).
(1-5) A una solución de 0,11 g
del compuesto del proceso (1-4) (0,44 mmol) en 5 ml
de piridina se añadieron 0,08 g de cloruro de benzoílo (53 mmol), y
la mezcla se calentó gradualmente a la temperatura ambiente y se
agitó luego durante 8 horas. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso
saturado, y la mezcla se extrajo a continuación con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se
evaporó. El residuo se lavó con diisopropil-éter, y el sólido
obtenido se secó para dar 0,14 g de
N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)aminofenil]-4-(N-benzoilaminometil)benzamida
(rendimiento: 71,4%) como un sólido blanco.
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,44 (9H, s), 4,56 (2H,
d, J = 5,9 Hz), 7,11-7,22 (2H, m),
7,46-7,56 (7H, m), 7,90-7,94 (4H,
m), 8,67 (1H, s), 9,15 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,81 (1H, s).
(1-6) A una solución de 0,10 g
del compuesto del proceso (1-5) (0,224 mmol) en 5
ml de dioxano y 1 ml de metanol se añadieron 5 ml de ácido
clorhídrico-dioxano 4N, y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 7 horas. Al residuo que quedaba
después de la evaporación se añadió diisopropil-éter, y el sólido
formado se recogió por filtración y se secó para dar 0,08 g de
hidrocloruro de
N-(2-aminofenil)-4-(N-benzoilaminometil)benzamida
(rendimiento: 93%) como un sólido pardo claro.
pf: 206-209ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,57 (2H, d, J = 5,8
Hz), 7,27-7,38 (4H, m), 7,47-7,59
(5H, m), 7,92 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,19
(1H, t, J = 5,8 Hz), 10,38 (1H, br.s).
IR (KBr, cm^{-1}): 3286, 3003 (br.), 1630,
1551, 1492, 1306, 1250, 749, 695.
Como se describe en el Ejemplo 1, se prepararon
los compuestos de los Ejemplos 2 a 41, describiéndose a
continuación cada uno de sus puntos de fusión (pf), así como sus
datos ^{1}H NMR y/o IR).
pf: 201-204ºC
(descomposición).
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,52 (2H, t, J = 5,9
Hz), 4,89 (2H, br.s), 6,60 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 6,78
(1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz),
7,17 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,38-7,54 (6H, m) 7,97
(2H, d, J = 8,1 Hz), 9,06 (1H, br.t), J = 5,9 Hz), 9,63 (1H,
br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3268, 1649, 1458, 1304,
748.
pf: 210-212ºC.
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,55 (2H, t, J = 5,9
Hz), 7,20-7,40 (3H, m), 7,50-7,60
(1H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,60-7,70 (2H,
m), 7,83 (1H, ddd, J = 1,5, 8,1, 8,1 Hz), 8,00-8,10
(3H, m), 9,34 (1H, t, J = 5,9 Hz), 10,43 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3283,
2500-3000 (br.), 1648, 1534, 1461, 1362, 1314, 754,
701.
pf: (amorfo).
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,37 (3H, s), 4,56 (2H,
d, J = 5,0 Hz), 7,20-7,30 (6H, m), 7,47 (4H, d, J =
8,8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,09
(1H, t, J = 5 Hz), 10,36 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3269 (br.), 2681 (br.), 1743,
1636, 1534, 1505, 1456, 1308, 1120, 753.
pf: 182-185ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,81 (3H, s), 4,54 (2H,
d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz),
6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 7,11 (1H,
dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,35- 7,51 (5H, m),
7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,12 (1H, br.t, J = 5,9 Hz), 9,63 (1H,
br.s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3301, 1637, 1524, 1489, 1457,
1314, 1248, 752.
pf: 149-151ºC.
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,82 (3H, s), 4,53 (2H,
d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,77
(1H, d, J = 8,1 Hz), 6,94-7,00 (1H, m), 7,02 (2H,
d, J = 8,8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz),
7,89 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,98 (1H, br.t, J
= 5,9 Hz), 9,61 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3297, 1630, 1527, 1505, 1457,
1256, 1177, 1024, 843, 749
pf: 208-210ºC.
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,71 (3H, s), 3,83 (6H,
s), 4,55 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J =
7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 6,6, 8,1
Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,1
Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,07 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,62 (1H,
br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3267, 1635, 1582, 1457, 1237,
1132, 755.
pf: 216-219ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,98 (6H, s), 4,51 (2H,
d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz),
6,71 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H,
d, J = 7,3 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,77 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,63 (1H,
br.s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3301, 1632, 1519, 1457, 1298,
754.
pf: 243-246ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,58 (2H, d, J = 5,9
Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,59 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 6,77 (1H, d, J
= 8,1 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 5,9, 6,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1
Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H,
d, J = 8,1 Hz), 8,11 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,38 (1H, t, J = 5,9 Hz),
9,64 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3301, 1640, 1549, 1523, 1458,
1334, 1162, 1120, 1070, 856, 750
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,58 (2H, d, J = 5,9
Hz), 7,29-7,37 (3H, m), 7,49 (3H, d, J = 8,1 Hz),
8,02-8,06 (6H, m), 9,36 (1H, t, J = 5,9 Hz), 10,4
(1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3432 (br.), 1718, 1637, 1542,
1499, 1303 (br), 1116, 1018, 757
pf: 204-209ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,89 (3H, s), 4,57 (2H,
d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz),
6,78 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 6,6, 7,3 Hz),
7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,95 (2H, d, J
= 8,1 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,07 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,35
(1H, t, J = 5,9 Hz), 9,64 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3287 (br.), 1721, 1634, 1281,
1113, 750, 703
pf: 173-178ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,57 (2H, d, J = 6,6
Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,59 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,77 (1H, d, J
= 8,1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3
Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,60-7,65 (1H, m),
7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,98-8,08 (2H, m), 8,67
(1H, d, J = 4,4 Hz), 9,45 (1H, t, J = 6,6 Hz), 9,61 (1H, br s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3330, 1656, 1634, 1523, 1456,
1294, 752
pf: 172-173ºC.
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,51 (3H, s), 4,57 (2H,
d, J = 6,6 Hz), 5,0 (2H, br.s), 6,61 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,79
(1H, d, J = 7,3 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,17 (1H, d, J
= 7,3 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,43-7,49 (1H,
m), 7,84-7,90 (2H, m), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz),
9,27 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,64 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3331, 1675, 1634, 1594, 1523,
1454, 1307, 1292, 750
pf: 193-196ºC.
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,58 (2H, d), 4,88 (2H,
br.s), 6,60 (1H, t), 6,78 (1H, d), 6,97 (1H, t), 7,16 (1H, d), 7,46
(2H, d), 7,53 (1H, dd), 7,95 (2H, d), 8,24 (1H, ddd), 8,73 (1H,
dd), 9,07 (1H, d), 9,32 (1H, br.t), 9,63 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3301, 1639, 1522, 1457, 1314,
749, 705
pf: 191-194ºC.
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,53 (3H, s), 4,53 (2H,
d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 6,6, 8,1 Hz),
6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,17 (1H,
d, J = 7,3 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 5,1, 8,1 Hz), 7,47 (2H, d, J =
8,1 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,1 Hz),
8,51 (1H, dd, J = 1,5, 5,1 Hz), 9,06 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,64 (1H,
s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3261, 1642, 1523, 1310,
753
pf: 186-190ºC.
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,36 (3H, s), 4,56 (2H,
d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,4, 7,8 Hz), 6,78
(1H, d, J = 7,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 6,9, 6,9 Hz), 7,16 (1H, d, J
= 7,4 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,95
(2H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 8,96 (1H, s),
9,24 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,63 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3302, 1636, 1602, 1523, 1489,
1457, 1313, 751
pf: 176-178ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,54 (2H, t, J = 5,9
Hz), 4,90 (2H, br.s), 6,60 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 7,3 Hz), 6,78
(1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 7,3 Hz), 7,18
(1H, d, J = 8,1 Hz), 7,48-7,54 (3H, m),
7,94-7,99 (3H, m), 8,49 (1H, dd, J = 2,1, 5,1 Hz),
9,23 (1H, br.t, J = 5,9 Hz), 9,65 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3264, 1649, 1524, 1400, 1309,
751
pf: 205-208ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 5,57 (2H, d, J = 5,9
Hz), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,96
(1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,45 (2H, d, J
= 8,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz),
8,27-8,32 (1H, m), 8,90 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,38
(1H, t, J = 5,9 Hz), 9,63 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3318 (br.), 2929, 1646, 1590,
1525, 1503, 1454, 1108, 745
pf: 234-237ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,57 (2H, t, J = 5,9
Hz), 4,88 (2H, br,s), 6,59 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J
= 8,1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,16(1H, d, J =
7,3 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (2H, d, J = 1,5, 4,4 Hz),
7,95 (2H, d = 8,1 Hz), 8,75 (2H, d, J = 6,6 Hz), 9,41 (1H, t, J =
5,9 Hz), 9,62 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3298, 1646, 1550, 1525, 1457,
1304, 843, 760, 695
pf: 207ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,58 (2H, d, J = 5,9
Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,59 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,77 (1H, d, J
= 8,1 Hz), 6,94 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 7,15 (1H, d, J =
7,3 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,77
(1H, d, J = 1,5 Hz), 8,90 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,21 (1H, s),
9,55-9,61 (2H, m)
IR (KBr) cm^{-1}: 3368 (br.), 1657, 1524, 1455,
1295, 1023, 151
pf: 202-205ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,52 (2H, t, J = 5,9
Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J
= 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz),
7,15-7,18 (2H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78
(1H, d, J = 4,4), 7,82 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,1
Hz), 9,12 (1H, br.t, J = 5,9 Hz), 9,62 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3306, 1633, 1523, 1456, 1297,
750, 716
pf: 197ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,59 (2H, d, J = 6,6
Hz), 4,86 (2H, br.s), 6,59 (1H, dd, J = 6,6, 6,6 Hz), 6,63 (1H, dd,
J = 1,5, 3,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,3,
6,6 Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,1
Hz), 7,84 (1H, s), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,00 (1H, br.t, J =
5,9 Hz), 9,62 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3245, 1651, 1573, 1545, 1323,
1241, 745
pf: 216-220ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,50 (2H, d, J = 5,9
Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,10 (1H, dd, J = 2,1, 5,9 Hz), 6,59 (1H, dd,
J = 7,3, 7,3 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz),
6,84-6,88 (2H, m), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1
Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,94 (2H,
d, J = 8,1 Hz), 8,62 (1H, br.t, J = 5,9 Hz), 9,62 (1H,
br.s)
br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3275, 1655, 1584, 1534, 1458,
1316, 747
pf: 177-179ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,84 (3H, s), 4,46 (2H,
d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,03 (1H, dd, J = 2,1, 4,4 Hz),
6,59 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz),
6,84-6,97 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,41
(2H, d, J = 8,1 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,61 (1H, t, J = 5,9
Hz), 9,62 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3325 (br.), 1630, 1551, 1520,
1507, 1324, 1265, 1154, 740
pf: 183-185ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,53 (2H, d, J = 6,6
Hz), 4,89 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J
= 7,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,1
Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,95 (2H,
d, J = 8,1 Hz), 8,76 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,61 (1H, t, J = 5,9 Hz),
9,64 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3278 (br.), 1636, 1576, 1528,
1458, 1220, 749
pf: 168-169ºC.
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 247 (3H, s), 4,54 (2H,
d, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz),
6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,0, 7,3, 8,1 Hz),
7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,4 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,73 (1H, s),
7,96 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,44 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,64 (1H,
br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3310, 1637, 1503, 1294,
751
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,29 (2H, d, J = 6,4
Hz), 4,87 (2H, br.s), 6,59 (1H, dd, J = 6,9, 6,9 Hz), 6,77 (1H, d, J
= 6,9 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,4, 7,4 Hz), 7,16 (1H, d, J = 6,9
Hz), 7,41 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,64 (1H, br.s), 7,73 (1H, br.s),
7,92 (2H, d, J = 6,9 Hz), 8,56 (1H, br.t), J = 6,4 Hz), 9,61 (1H,
s), 12,5 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3278 (br.), 1636, 1576, 1522,
1458, 1220, 749
pf: 171-176ºC.
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,34 (2H, d, J = 5,9
Hz), 5,24 (4H, br.s), 6,48-6,63 (4H, m),
6,78-6,81 (1H, m), 6,94-7,00 (2H,
m), 7,18 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,92 (2H, d,
J = 8,1 Hz), 8,50 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,61 (1H, s)
pf: 127ºC.
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm. 3,84 (2H, s), 4,40 (2H,
d, J = 5,8 Hz), 7,15-7,29 (3H, m), 7,37 (1H, d, J =
6,6 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (1H, m), 7,98 (2H, d, J =
8,8 Hz), 8,40 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,79-8,87 (3H,
m), 10,20 (1H, s)
pf: 183-186ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,51 (2H, t, J = 7,3
Hz), 2,88 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,31 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H,
br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz),
6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz),
7,23 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28-7,33 (1H, m), 7,63
(1H, d, J = 8,1 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,1 Hz),
8,41-8,45 (3H, m), 9,62 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3407, 3313, 1640, 1552, 1522,
1456, 1309, 1746, 717
pf: 145-147ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
2,37-2,50 (2H, m), 2,62-2,68 (2H,
m), 4,13 (2H, s), 4,86 (2H, s), 6,56-6,61 (1H, m),
6,76-6,79 (1H, m), 6,94-6,99 (1H,
m), 7,10-7,39 (4H, m), 7,43-7,46
(1H, m), 7,8 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,60-8,64 (1H,
m), 9,58 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3348, 1691, 1655, 1534, 1508,
1458, 1395, 1315, 1083, 746
pf: 199-201ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,43 (2H, d, J = 6,6
Hz), 4,75 (2H, s), 4,87 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz),
6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H,
d, J = 8,1 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,2 Hz),
7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,25 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,81 (1H, t, J =
6,6 Hz), 9,64 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3288, 3058, 1675, 1633, 1523,
1457, 1314, 912, 755.
pf: 141-144ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,76 (3H, s), 4,43 (2H,
d, J = 5,9 Hz), 4,49 (2H, br.s), 4,68 (2H, s), 6,62 (1H, dd, J =
2,9, 8,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,2 Hz),
7,37 (4H, m), 7,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,1 (1H, dd, J = 1,5, 4,4
Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,81 (1H, s), 9,65 (1H, s)
pf: 204-206ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm. 4,08 (4/3H, s), 4,39
(4/3H, d, J = 5,9 Hz), 4,49 (2/3H, d, J = 5,9 Hz), 4,90 (2H, br.s),
5,93 (1/3H, s), 6,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz),
6,97 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz),
7,3-7,7 (3H, m), 7,8-8,4 (3H, m),
8,6-9,2 (3H, m), 9,64 (1H, s), 14,74 (1/3H, s)
(mezcla 2:1 en equilibrio).
IR (KBr) cm^{-1}: 3282, 1690, 1645, 1527, 1421,
1314, 1217, 1028, 994, 911, 753, 701.
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,77 (2H, d, J = 6,6
Hz), 4,37 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,87 (2H, br.s), 6,27 (1H, t, J = 5,9
Hz), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, 7,3 Hz), 6,87
(1H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,09 (1H, d, J
= 4,4 Hz), 7,12 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,33
(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,91 (2H, d, J = 7,3
Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,59 (1H, br.t, J = 5,1 Hz), 9,63
(1H, br.s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3350, 1658, 1525, 1502, 1314,
750.
pf: (amorfo).
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,34 (2H, s), 4,35 (2H,
d, J = 5,9 Hz), 4,87 (2H, s), 6,25 (1H, s), 6,59 (1H, dd, J = 7,3,
7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,87 (2H, s), 6,96 (1H, dd, J =
7,3, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz),
7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,44 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,62 (1H,
s).
pf: 209-210ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,62 (2H, d, J = 5,9
Hz), 4,88 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3
Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,49 (2H,
d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 7,96 (2H, d, J =
8,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz),
8,38 (1H, m), 8,49 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,58 (1H, s), 8,99 (1H, s),
9,64 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3301, 1640, 1614, 1545, 1496,
1312, 910, 853, 745.
pf: 191ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,58 (2H, d, J = 5,9
Hz), 4,88 (2H, s), 6,57-6,62 (1H, m),
6,76-6,79 (1H, m), 6,93-6,99 (1H,
m), 7,15-7,25 (1H, m), 7,45-7,52
(3H, m), 7,74 (1H, s), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,13 (1H, d, J =
8,8 Hz), 8,63 (1H, d, J = 3,7 Hz), 9,54 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,64
(1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3406, 1662, 1529, 1507, 1420,
1313, 1209, 1139, 1170, 1139, 924, 741
pf: 210ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm. 4,58 (2H, J = 6,6 Hz),
4,87 (2H, s), 6,57-6,62 (1H, m),
6,76-6,79 (1H, m), 6,93-6,99 (1H,
m), 7,14-7,17 (1H, m), 7,47 (2H, d, J = 8,1 Hz),
7,66 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,1 Hz),
8,48 (1H, d, J = 5,1 Hz), 9,06 (1H, s), 9,60-9,64
(2H, m)
IR (KBr) cm^{-1}: 3320, 1653, 1632, 1598, 1457,
1424, 1308, 1187, 1033, 853, 749
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,77-1,93 (2H, m), 2,50-2,63 (2H,
m), 3,16-3,30 (2H, m), 4,63 (1,2H, s), 4,71 (0,8H,
s), 4,88 (1,2H, s), 4,95 (0,8H, s), 5,05 (2H, s),
6,57-6,63 (1H, m), 6,77-6,79 (1H,
m), 6,94-7,00 (1H, m), 7,1-7,42 (5H,
m), 7,58-7,64 (1H, m), 7,92-8,02
(2H, m), 8,15-8,43 (5H, m), 9,65 (0,6H, s), 9,69
(0,4H, s) (una mezcla de rotámeros)
pf: 117-120ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,84 y 2,99 (3H total,
s), 4,60 y 4,69 (2H total, s), 4,90 (2H, br.s), 4,99 y 5,08 (2H
total, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1
Hz), 6,97 (1, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz),
7,30-7,43 (4H, m), 7,95 y 8,01 (2H total, d, J = 8,1
Hz), 8,17 (1H, dd, J = 4,4 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,9 Hz), 9,65 y
9,68 (1H total, br.s) (una mezcla de rotámeros)
IR (KBr) cm^{-1}: 3298, 1665, 1501, 1425, 1310,
1276, 1254, 1078, 799, 746, 703
(42-1) Se disolvieron en etanol
N-(piridin-3-il)oxamato de
etilo (388 mg, 2 mmol) y 638 mg del compuesto del proceso
(1-4) (2 mmol), y la mezcla se calentó con agitación
a 40 hasta 50ºC durante 2,5 horas. Los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se lavaron con 2 ml de etanol y 3 ml de
dietil-éter. Los cristales se secaron para dar 724 mg de
N-[2-(N-terc-
butoxicarbonil)aminofenil]-4-[N-(piridin-3-il)oxamoil-aminometil]benzamida
(rendimiento: 74%).
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,44 (9H, s), 4,49 (2H,
d, J = 5,9 Hz), 7,10-7,30 (2H, m),
7,35-7,37 (5H, m), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,21
(1H, br.d, J = 5,1 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 1,5, 5,1 Hz), 8,68 (1H,
br.s), 9,00 (1H, d, J = 2,9 Hz), 9,70 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,82
(1H, s), 10,98 (1H, br.s)
(42-2) A una suspensión de 720 mg
del compuesto del proceso (42-1) en 8 ml de metanol
se añadieron 8 ml de solución 4N ácido
clorhídrico-dioxano. Después de agitar durante 3
horas, la mezcla se vertió en hidróxido de sodio acuoso diluido
para basificación, y los cristales precipitados se recogieron por
filtración. Los cristales se recristalizaron en THF/metanol = 1:1,
para dar 280 mg del producto deseado.
pf: 254-258ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,67 (2H, d, J = 5,9
Hz), 4,89 (2H, br.s), 6,59 (1H, dd, J = 7,3 Hz), 6,77 (1H, d, J =
8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz),
7,38-7,44 (1H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,95
(2H, d, J = 8,1 Hz), 8,18-8,24 (1H, m), 8,34 (1H,
dd, J = 1,5, 4,4 Hz), 9,00 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,63 (1H, s), 9,69
(1H, br.t, J = 6,6 Hz), 10,97 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3312, 3270, 1663, 1636, 1521,
1312, 1296, 1019.
(43-1) A una suspensión de 0,22 g
de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 5,5 mmol) en 2 ml
de DMF se añadió gota a gota una solución de 0,48 g de
3-hidroxipiridina (5,0 mmol) en 2 ml de DMF a la
temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La
solución parda resultante se enfrió en hielo, se añadieron 0,81 ml
de bromoacetato de terc-butilo (5,5 mmol) y la
mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora seguido
por agitación a la temperatura ambiente durante 2 horas. Después de
adición de agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: cloroformo:acetato de etilo = 5:1) para dar 0,34
g de 3-piridiloxiacetato de
terc-butilo (rendimiento: 32,5%) como un aceite
claro.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,49 (9H, s), 4,56 (2H, s), 7,18-7,24 (2H, m), 8,26
(1H, dd, J = 1,5, 3,6 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,9 Hz).
(43-2) A una solución de 0,14 g
del compuesto del proceso (43-1) (0,67 mmol) en 2 ml
de diclorometano se añadieron 2 ml de ácido trifluoroacético, y la
solución se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Después
de evaporación, se añadió diisopropil-éter, y el sólido precipitado
se recogió por filtración y se secó para dar 0,15 g de
trifluoroacetato del ácido 3-piridiloxiacético
(rendimiento: 83,8%) como un sólido amarillo claro.
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,86 (2H, s), 7,57 (1H,
dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 7,67 (1H, ddd, J = 1,5, 1,5, 8,8 Hz), 8,31
(1H, d, J = 5,1 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,1 Hz), 13,00 (1H, br.s)
(43-3) A una suspensión de 100 mg
del compuesto del proceso (43-2) (0,37 mmol) y 275
mg del compuesto del Ejemplo 1, el proceso (1-4)
(0,75 mmol) en 5 ml de diclorometano se añadieron 0,14 ml de
trietilamina (1,0 mmol), y la mezcla se enfrió con hielo. Bajo
enfriamiento con hielo, se añadió a la mezcla una solución de 140 mg
de cloruro de
2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio
(0,83 mmol) en 6 ml de diclorometano, se calentó la mezcla a la
temperatura ambiente con agitación durante 7 horas, y se dejó a la
temperatura ambiente durante una noche. Después de añadir agua y
salmuera saturada, la mezcla se extrajo con cloroformo.
La capa orgánica se lavó con salmuera saturada,
se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo: metanol =
10:1) para dar 0,37 g de
N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)aminofenil]-4-[N-(piridin-3-il)oxiacetil-aminometil]benzamida
(rendimiento: cuantitativo) como un aceite claro.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,52 (9H, s), 4,62 (2H, s), 4,63 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,76 (1H,
br.s), 6,90-7,00 (1H, br.s),
7,15-7,35 (5H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,82
(1H, d, J = 8,1 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,32 (1H, dd, J =
2,1, 4,4 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,8 Hz), 9,20 (1H, br.s).
(43-4) A una solución de 175 mg
del compuesto del proceso (43-3) (0,37 mmol) en 2 ml
de dioxano y 2 ml de metanol se añadieron 2 ml de ácido
clorhídrico-dioxano 4N, y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 horas. Después de añadir solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se
secó y se evaporó. Se añadieron al residuo metanol y
diisopropil-éter, y el sólido precipitado se recogió por filtración
y se secó para dar 90 mg de
N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)oxiacetilaminometil]benzamida
(rendimiento: 64,6%) como un sólido opalescente.
pf: 154-155ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,42 (2H, d, J = 5,9
Hz), 4,69 (2H, s), 4,89 (2H, br.s), 6,59 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz),
6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 7,16 (1H,
d, J = 7,3 Hz), 7,33-7,39 (4H, m), 7,92 (2H, d, J =
8,1 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 1,5, 4,4 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,9 Hz),
8,80 (1H, br.t, J = 5,9 Hz), 9,63 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3307, 1672, 1631, 1523, 1456,
1429, 1269, 1231, 803, 756
(44-1) A una solución de 384 mg
de 3-piridinametanol (3,52 mmol) en 5 ml de THF seco
se añadieron 523 mg de N,N'-carbonildiimidazol (3,22
mmol) a la temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora,
se añadió a la mezcla 1,0 g del compuesto del Ejemplo 1, el proceso
(1-4) (2,93 mmol) en 6 ml de THF seco.
Después que se hubo dejado a la temperatura
ambiente durante una noche, se añadieron a la mezcla 100 ml de
cloroformo, y la mezcla se lavó con agua (3 \times 20 ml) y a
continuación con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. Después de evaporar el disolvente a presión
reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyente: cloroformo: metanol = 30:1) para dar 1,27
g de N-[2-(N-terc-
butoxicarbonil)aminofenil]-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida
(rendimiento: cuantitativo) como un sólido amorfo.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,51 (9H, s), 4,45 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,16 (1H, s),
7,10-7,50 (7H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,80
(1H, d, J = 7,3 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,57 (1H, d, J = 4,4
Hz), 8,63 (1H, s), 9,17 (1H, s).
(44-2) El compuesto del proceso
(44-1) (1,2 g, 2,8 mmol) se disolvió en 10 ml de
metanol. Se añadieron a la solución 20 ml de ácido
clorhídrico-dioxano 4N. La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1,5 horas, se vertió luego en
hidróxido de sodio acuoso diluido y se extrajo con cloroformo (3
\times 60 ml). La capa orgánica reunida se lavó dos veces con
salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró para dar 0,88 g de cristales, que se recristalizaron luego
en 16 ml de etanol, para dar 668 mg de
N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida
(rendimiento: 73%).
pf: 159-160ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,28 (2H, d, J = 5,9
Hz), 4,86 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,78 (1H,
d, J = 7 Hz), 6,97 (1H, t, J = 7 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8 Hz),
7,30-7,50 (3H, m), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 7,93 (2H,
d, J = 8 Hz), 8,53 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,59 (1H, s), 9,61 (1H,
s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3295, 1648, 1541, 1508, 1457,
1309, 1183, 742
Se prepararon los compuestos de los Ejemplos 45 a
77 como se describe en el Ejemplo 44, presentándose a continuación
cada uno de sus datos de punto de fusión (pf), ^{1}H NMR y/o
IR.
pf: 174-178ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,28 (2H, d, J = 5,9
Hz), 4,89 (2H, br.s), 5,06 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz),
6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H,
d, J = 7,3 Hz), 7,30-7,40 (6H, m), 7,93 (3H, m),
9,63 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3332, 1687, 1652, 1536, 1456,
1279, 747
pf: 195-198ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,29 (2H, d, J = 6,6
Hz), 4,88 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,60-6,63 (H, m),
6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,11 (1H, s),
7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,49 (2H, d, J =
8,8 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,74 (1H, s),
7,92-7,96 (3H, m), 8,25 (1H, s), 9,62 (1H, s)
pf: 166-167ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,30 (2H, d, J = 5,9
Hz), 4,88 (2H, br.s), 5,12 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz),
6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz),
7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 3,7, 7,3 Hz), 7,40 (3H,
d, J = 8,1 Hz), 7,83 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 7,94 (2H, d, J
= 8,1 Hz), 8,03 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 9,62
(1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3334, 1694, 1632, 1580, 1276,
755
pf: 146-148ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,04 (2H, t, J = 6,6
Hz), 4,23 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,36 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,88 (2H,
br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz),
6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,15-7,30 (3H, m),
7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,69-7,77 (2H, m), 7,92
(2H, d, J = 7,3 Hz), 8,50 (1H, d, J = 4,4 Hz), 9,62 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3330, 1690, 1633, 1594, 1524,
1277, 760
pf: 138ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,47 (3H, s), 4,30 (2H,
d, J = 5,9 Hz), 5,07 (4H, s), 6,63 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,80 (1H, d,
J = 7,34), 6,98 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,18 (3H, d, J = 7,3 Hz), 7,40
(2H, d, J = 8,1 Hz), 7,71 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1
Hz), 8,03 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,66 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3335, 1693, 1634, 1259
pf: 120-125ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,91 (2H, t, J = 6,6
Hz), 4,22 (4H, t, J = 6,6 Hz), 4,89 (2H, s),
6,55-6,63 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz),
6,97 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,33 (3H, d, J =
8,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,93
(2H, d, J = 8,0 Hz), 8,43-8,49 (2H, m), 9,62 (1H,
s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3234, 1705, 1655, 1260
pf: 121-124ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,83-1,94 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,98
(2H, t, J = 6,6 Hz), 4,26 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, br.s),
6,60 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H,
ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz),
7,29-7,33 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,64
(1H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 5,9, 6,6 Hz), 7,94 (2H, d, J
= 8,1 Hz), 8,40-8,44 (2H, m), 9,63 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3348, 1696, 1635, 1523, 1458,
1302, 1272, 1141, 1019, 754, 713
pf: 164-165ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,49 (3H, s), 4,28 (2H,
d, J = 6,6 Hz), 4,89 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 6,6
Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,90 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,17 (1H,
d, J = 7,3 Hz), 7,21-7,26 (1H, m), 7,37 (2H, d, J =
8,1 Hz), 7,68 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,92-8,00 (3H,
m), 8,39 (1H, d, J = 4,4 Hz), 9,62 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3332, 1719, 1630, 1260
pf: 164-165ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,46 (3H, s), 4,27 (2H,
d, J = 6,6 Hz), 4,88 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,59 (1H, dt, J = 1,5,
8,1 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,97 (1H, dt, J = 1,5, 7,3
Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,26 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,36 (2H, d,
J = 8,1 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 2,2, 8,1 Hz), 7,93 (3H, d, J = 8,1
Hz), 8,45 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,62 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3293, 1701, 1632, 1260
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,30 (2H, d, J = 5,9
Hz), 5,00 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,61 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,79 (1H,
dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,98 (1H, dt, J = 1,5, 7,3 Hz), 7,17 (1H, d, J
= 6,6 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,47-7,52 (1H,
m), 7,91-7,96 (3H, m), 8,08 (1H, t, J = 5,9 Hz),
8,40 (1H, dd, J = 4,4, 1,5 Hz), 9,64 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3340, 1702, 1632, 1273
pf: 180-185ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,24 (2H, d, J = 5,9
Hz), 4,89 (2H, br.s), 5,10 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,78
(1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dt, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J
= 6,6 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,1 Hz),
7,85-8,02 (4H, m), 8,44 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,62
(1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3346, 3282, 1696, 1533,
1271
pf: 180-183ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,30 (2H, d, J = 6,6
Hz), 4,89 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz),
6,78 (1H, dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz),
7,16 (1H., d, J = 7,3 Hz), 7,34 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,39 (2H, d, J
= 8,1 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,09 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,57
(1H, d), 9,64 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3394, 3290, 1711, 1645, 1624,
1535, 1504, 1321, 1251, 1138, 1049, 763
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,90 (2H, t, J = 7,3
Hz), 4,17-4,26 (4H, m), 4,89 (2H, s), 6,60 (1H, t, J
= 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,97 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,06
(1H, d, J = 5,1 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,26 (1H, s), 7,36
(2H, d, J = 8,1 Hz), 7,47 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,81 (1H, t, J = 5,9
Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,63 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3314, 1716, 1638, 1252
pf: 192-195ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,30 (2H, d, J = 5,9
Hz), 4,89 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 6,6 Hz), 6,68 (1H,
d, J = 8,1 Hz), 6,94 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,09 (1H, s), 7,16 (1H, d,
J = 7,3 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,51 (4H, d, J = 2,2 Hz),
7,87-7,96 (5H, m), 8,12 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,63
(1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3292, 1718, 1630, 1262
pf: 168-175ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,28 (2H, d, J = 5,9
Hz), 4,91 (2H, br.s), 5,30 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz),
6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H,
d, J = 7,3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,91-8,00
(4H, m), 9,09 (1H, s), 9,63 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3346 (br.), 1697, 1636, 1525,
1456, 1271, 873, 753
pf: 130-133ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,32 (3H, s), 3,07 (2H,
t, J = 5,9 Hz), 4,15 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,25 (2H, d, J = 6,6 Hz),
4,89 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 7,3, 1,5
Hz), 6,97 (1H, dt, J = 1,5, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,35
(2H, d, J = 8,1 Hz), 7,83 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1
Hz), 8,85 (1H, s), 9,62 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3350, 1691, 1635, 1270
pf: 130-135ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,49-1,78 (3H, m), 1,83-2,01 (3H,
m), 2,30 (3H, s), 2,85 (2H, t), 3,74-3,94 (2H, m),
4,25 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,55-6,62 (3H, m), 6,78
(1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1
Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,93 (2H,
d, J = 8,0 Hz), 9,66 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3323, 2722, 1702, 1648,
1263
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,79 (2H, t, J = 6,6
Hz), 2,36-2,63 (13H, m), 4,00 (2H, t, J = 6,6 Hz),
4,30 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,55-6,73 (4H, m), 6,78
(1H, d, J = 6,6 Hz), 6,97 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3
Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,73 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,94 (2H,
d, J = 8,0 Hz), 9,66 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3341, 2706, 1701, 1262
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,50-1,60 (1H, m), 1,88-2,00 (1H,
m), 2,44-2,54 (1H, m), 3,41-3,47
(1H, m), 3,56-3,77 (3H, m),
3,85-4,04 (2H, m), 4,25 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89
(2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz),
6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (2H,
d, J = 8,1 Hz), 7,81 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz),
9,62 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3349, 1695, 1635, 1523, 1457,
1259, 754
pf: 174-175ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,36 (2H, d, J = 5,9
Hz), 4,90 (2H, br.s), 6,70 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,77 (1H, dd,
J = 7,3, 7,3 Hz), 6,98 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 7,3 Hz),
7,05-7,24 (4H, m), 7,39-7,46 (4H,
m), 7,97 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,41 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,65 (1H,
br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3443, 3362, 3313, 1732, 1706,
1636, 1527, 1493, 1458, 1305, 1257, 748
pf: 209ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,38 (H, d, J = 6,6 Hz),
4,90 (2H, br.s), 6,55-6,63 (1H, m), 6,78 (1H, d, J =
8,1 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,8 Hz),
7,37-7,47 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,97
(2H, d, J = 8,1 Hz), 8,43 (2H, d, J = 3,1 Hz), 8,59 (1H, t, J = 5,9
Hz), 9,66 (1H, br.s)
pf: 160-162ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,28 (2H, d, J = 6,6
Hz), 4,81 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,70-6,90 (2H, m),
7,10-8,00 (8H, m), 8,53 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,59
(1H, s), 9,61 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3269, 1716, 1638, 1488, 1436,
1247, 1141, 1043, 744
pf: 149-151ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,28 (2H, d, J = 5,9
Hz), 4,88 (2H, s), 4,96 (2H, s), 5,06 (2H, s), 6,53 (1H, dd, J =
7,3, 7,3 Hz), 6,56-6,67 (2H, m), 6,78 (1H, dd, J =
1,5, 8,1 Hz), 6,93-7,12 (3H, m), 7,16 (1H, d, J =
6,6 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,86 (1H, semejante a t, J = 5,9
Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,61 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3336, 1685, 1632, 1527, 1276,
748
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,30-1,90 (4H, m), 1,90 (1H, br.s),
2,45-2,80 (6H, m), 3,04-3,13 (1H,
m), 4,15 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,55-4,60 (1H, m),
4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d,
J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 7,3 Hz), 7,17 (1H, d, J =
6,6 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,94
(1H, d, J = 7,3 Hz), 9,62 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3328, 2942, 1700, 1648, 1504,
1259, 749
pf: 149-153ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,27 (2H, d, J = 5,9
Hz), 4,88 y 4,89 (4H total, cada uno br.s), 5,08 (2H, s),
6,47-6,63 (3H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz),
6,94-7,02 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J = 7,3, 8,8 Hz),
7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,84 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,93 (2H, d, J =
8,8 Hz), 9,61 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3367, 1682, 1632, 1523, 1457,
1261, 754
pf: 162-165ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,62 (3H, s), 4,27 (2H,
d, J = 5,9 Hz), 4,91 (2H, br.s), 5,05 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J =
7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95-7,00
(2H, m), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,63
(1H, s), 7,87-7,95 (3H, m), 9,64 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3293, 1688, 1651, 1534, 1506,
1259, 1121, 1043, 748
pf: 167-170ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,28 (2H, d, J = 5,9
Hz), 5,10 (2H, s), 5,21 (2H, s), 6,72 (1H, dd, J = 2,2, 8,1 Hz),
6,81 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (2H, d, J =
8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,53
(1H, d, J = 8,4 Hz), 8,59 (1H, s), 9,60 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3347, 3062, 2931, 1653, 1576,
1505, 1456, 1428, 1301, 1232, 1114, 1070, 1019
pf: 169-170ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,83 (3H, s), 4,29 (2H,
d, J = 6,6 Hz), 4,87 (2H, s), 5,09 (2H, s),
6,57-6,62 (1H, m), 6,76-6,79 (1H,
m), 6,94-6,99 (1H, m), 7,14-7,18
(1H, m), 7,36-7,39 (3H, m),
7,91-7,99 (3H, m), 8,19-8,30 (2H,
m), 9,63 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3330, 1694, 1633, 1524, 1457,
1298, 1269, 1045, 760
pf: 182ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,30 (2H, d, J = 6,6
Hz), 4,88 (2H, br.s), 5,20 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz),
6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 7,16 (1H,
d, J = 7,3 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,8 Hz),
8,08 (1H, semejante a t, J = 6,6 Hz), 8,61 (1H, s), 8,65 (1H, s),
8,68 (1H, s), 9,63 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3266, 1709, 1632, 1535, 1508,
1284, 1055, 1022, 744
pf: 141-143ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,66 (3H, s), 4,29 (2H,
d, J = 5,9 Hz), 4,51 (2H, br.s), 5,10 (2H, s), 6,63 (1H, dd, J =
2,9, 8,8 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,2 Hz),
7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,1 Hz),
7,92 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,98 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,54 (1H, d, J =
3,7 Hz), 8,60 (1H, s), 9,65 (1H, s)
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,50 (2H, s), 4,56 (2H,
s), 4,87 (2H, s), 5,21 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,78 (1H,
d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz),
7,20-7,50 (4H, m), 7,60-8,00 (4H,
m), 8,40-8,60 (4H, m), 9,65 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3268, 1700, 1504, 1246, 1120,
940, 714
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,75-1,90 (2H, m), 2,48-2,62 (2H,
m), 3,20-3,36 (2H, m), 4,55 (2H, s), 4,89 (2H, s),
5,16 (2H, s), 6,57-6,63 (1H, m),
6,76-6,80 (1H, m), 6,94-6,99 (1H,
m), 7,14-7,17 (1H, m), 7,32-7,74
(6H, m), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,30-8,65 (4H,
m), 9,64 (1H, s)
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,00 (2H, t, J = 6,6
Hz), 4,37 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,87 (2H, br.s), 6,60 (1H, t, J = 7,3
Hz), 6,97 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,36 (1H,
dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,8
Hz), 8,46 (1H, J = 4,4 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,95 (1H,
s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3285, 1695, 1519, 1315, 1233,
1079
(78-1) A una solución de 20 mg
de 3-piridinametanol (0,18 mmol) en 5 ml de THF seco
se añadieron 30 mg de N,N'-tiocarbonildiimidazol
(0,16 mmol) a la temperatura ambiente. Después de agitar durante una
noche, se añadieron a la mezcla 50 mg del compuesto del Ejemplo 1,
el proceso (1-4) (0,14 mmol).
Después de dejar en reposo a la temperatura
ambiente durante una noche, se añadieron a la solución 100 ml de
cloroformo, y la solución se lavó con agua (3 \times 20 ml) y a
continuación con salmuera saturada, después de lo cual se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. Después de evaporación, el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: cloroformo: metanol = 30:1) para dar 70 mg de
N-[2-(N-terc-
butoxicarbonil)-aminofenil]-4-[N-(piridin-3-il)metoxitiocarbonilamino-
metil]benzamida (rendimiento 88%) como una sustancia
amorfa.
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,45 (9H, s), 4,73 (2H,
d, J = 5,9 Hz), 5,52 (2H, s), 6,73-7,33 (3H, m),
7,35-7,43 (2H, m), 7,58-7,95 (5H,
m), 8,14-8,75 (3H, m), 9,80 (1H, s), 9,91 (1H,
t).
(78-2) A una solución de 50 mg
del compuesto del proceso (78-1) (0,10 mmol) en 3 ml
de metanol se añadieron 3 ml de ácido
clorhídrico-dioxano 4N, y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se vertió en
hidróxido de sodio acuoso diluido para neutralizar el ácido
clorhídrico residual, y a continuación se extrajo con cloroformo (3
\times 10 ml). La capa orgánica se lavó dos veces con salmuera
saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró
para dar 34 mg de
N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)-metoxitiocarbonilaminometil]benzamida
(rendimiento: 87%).
pf: 154-156ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,73 (2H, d, J = 5,9
Hz), 4,88 (2H, s), 5,52 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,77 (1H,
d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz),
7,29-7,41 (3H, s), 7,83-7,95 (3H,
m), 8,50-8,56 (1H, m), 8,65 (1H, s), 9,62 (1H, s),
9,93 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3204, 3035, 1631, 1523, 1456,
1289, 1191, 920, 753
(79-1) A una solución de 0,28 g
de 3-picolilamina (2,6 mmol) en 10 ml de THF se
añadieron 0,42 g de N,N'-carbonildiimidazol (2,4
mmol) a la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1
hora. Se añadieron a la solución 0,58 g del compuesto del Ejemplo 1,
el proceso (1-4) (1,8 mmol) a la temperatura
ambiente, y la solución se agitó durante 3 horas y se dejó luego en
reposo durante una noche.
Después de diluir con agua, la mezcla se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera
saturada, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo: metanol = 10:1) para dar 0,77 g de
N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)amino]fenil-4-[N'-(piridin-3-
ilmetil)ureidometil]benzamida (rendimiento: 90%) como
un sólido blanco amorfo.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,46 (9H, s), 4,20 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,28 (2H, d, J = 4,3 Hz),
6,10-6,30 (2H, m), 7,00-7,25 (4H,
m), 7,33 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,49-7,54 (2H, m),
7,58-7,64 (3H, m), 7,75 (1H, s), 8,28 (1H, br.s),
8,39 (1H, d, J = 5,1 Hz), 9,65 (1H, br.s)
(79-2) A una solución de 0,63 g
del compuesto del proceso (79-1) (1,32 mmol) en 4 ml
de dioxano y 2 ml de metanol se añadieron 4 ml de ácido
clorhídrico-dioxano 4N, y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 horas. Después de añadir bicarbonato
de sodio acuoso saturado, la mezcla se extrajo con acetato de
etilo-metiletilcetona. La capa orgánica se lavó con
salmuera saturada, se secó y se evaporó. El residuo se lavó con
diisopropil-éter para dar 0,37 g de
N-(2-aminofenil)-4-[N'-(piridin-3-ilmetil)ureidometil]benzamida
(rendimiento: 74,7%) como un sólido pardo.
pf: 167-175ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,27 (2H, d, J = 5,9
Hz), 4,31 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, br.s),
6,57-6,63 (3H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97
(1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz),
7,32-7,38 (3H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,93
(2H, d, J = 8,1 Hz), 8,44 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,1
Hz), 9,63 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3344, 3241, 1645, 1560, 1527,
1505, 1283, 751, 708
Se prepararon los compuestos de los Ejemplos 80 a
84 como se describe en el Ejemplo 79, presentándose a continuación
cada uno de sus datos de punto de fusión (pf), ^{1}H NMR y/o
IR.
pf: 206-208ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,35 (2H, d, J = 5,9
Hz), 4,93 (4H, br.s), 6,13 (1H, d, J = 7,3 Hz),
6,51-6,62 (3H, m), 6,74-6,98 (3H,
m), 7,12-7,18 (1H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,1 Hz),
7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,28 (1H, s), 9,61 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3356, 3269, 1640, 1555, 1495,
1458, 1308, 1236, 753
pf: 187-190ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,39 (2H, d, J = 5,9
Hz), 4,89 (2H, br.s), 6,59 (1H, d, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,77 (1H, d, J
= 6,6 Hz), 6,88 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 6,6,
7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz),
7,42 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz),
7,89-7,96 (1H, m), 8,12 (1H, dd, J = 1,5, 4,4 Hz),
8,56 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,85 (1H, s), 9,62 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3248, 1663, 1541, 1423, 1280,
1054
pf: 123ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,80 (2H, d, J = 5,1
Hz), 4,87 (2H, s); 5,12 (2H, s), 6,36 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz),
6,48-6,63 (3H, m), 6,78 (9H, d, J = 6,6 Hz),
6,94-7,00 (2H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,42
(2H, d, J = 8,1 Hz), 7,92-8,01 (3H, m), 9,46 (1H,
s), 9,61 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3335, 1616, 1528, 1503, 1456,
1311, 864, 751
N-(2-Aminofenil)-4-[N'-(3-nitrofenil)tioureidometil]benzamida
(Tabla 1: Compuesto 20)
pf: 160ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,87 (H, d, J = 5,1 Hz),
7,27-7,33 (3H, m), 7,46-7,63 (5H,
m), 7,89-7,95 (2H, m), 8,05 (2H, d, J = 8,1 Hz),
8,70 (1H, s), 8,84 (1H, t, J = 8,9 Hz), 10,37 (1H, s)
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,77 (4H, d, J = 5,1
Hz), 4,85 (2H, s), 6,81 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 2,9, 10,3 Hz),
7,39 (1H, dd, J = 5,1, 8,1 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (1H,
d, J = 8,1 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,51 (1H, dd, J = 1,5, 5,1
Hz), 8,62 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,66 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3399, 1730, 1638, 1508, 1444,
1411
(85-1) A una suspensión de 3,40 g
de ácido tereftalaldehídico (22,6 mmol) en 25 ml de tolueno se
añadieron 4 ml de cloruro de tionilo, y la mezcla se calentó con
agitación a 80ºC durante 2 horas. Después de enfriamiento y
evaporación, el residuo se disolvió en 50 ml de THF para dar una
solución del cloruro de ácido. A una solución de 4,16 g del
compuesto del Ejemplo 1, el proceso (1-2) (20,0
mmol) en 10 ml de THF, se añadieron 6 ml de trietilamina (42,8 mmol)
y a continuación se añadió gota a gota la solución anterior del
cloruro de ácido bajo enfriamiento con hielo durante 30 min.
Después de agitar durante 5 horas, se añadió a la
mezcla bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera
saturada, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente
con cloroformo hasta cloroformo:acetato de etilo = 10:1) para dar
3,42 g de
N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)aminofenil]-4-formilbenzamida
(rendimiento: 50,2%) como un sólido pardo claro.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,52 (9H, s), 6,77 (1H, br.s), 7,16-7,18 (2H, m),
7,23-7,26 (1H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,98
(2H, d, J = 8,8 Hz), 8,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,57 (1H, br.s),
10,11 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3326, 3251, 1707, 1696, 1659,
1603, 1165
(85-2) Una suspensión de 3,0 g
del compuesto del proceso (85-1) (8,82 mmol) y 4,5 g
de etoxicarbonilmetil-trifenilfosfina (12,9 mmol) en
10 ml de tolueno se agitó en una corriente de nitrógeno a 80ºC
durante 5,5 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con
acetato de etilo; se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua y
salmuera saturada; se secó, y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
cloroformo:acetato de etilo = 20:1) para dar 3,3 g de
4-[N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)aminofenil]amino-carbonil]cinamato
de etilo (rendimiento: 91,1%) como un sólido amarillo amorfo.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,52 (9H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,3 Hz),
6,52 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,80 (1H, br.s),
7,16-7,25 (3H, m), 7,61 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,71
(1H, d, J = 15,1 Hz), 7,82 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,1
Hz), 9,34 (1H, br.s)
(85-3) A una solución de 2,50 g
del compuesto del proceso (85-2) (6,09 mmol) en 30
ml de THF y 40 ml de metanol se añadió 10% Pd/C (húmedo, 0,5 g) en
una corriente de nitrógeno, y se agitó luego en una corriente de
hidrógeno durante 30 min. Después de llenado con nitrógeno, la
mezcla se filtró para separar el catalizador, y se evaporó el
filtrado. Se añadió al residuo diisopropil-éter, y el sólido
precipitado se recogió por filtración y se secó para dar 2,23 g de
N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)-aminofenil]-4-(2-etoxicarboniletil)benzamida
(rendimiento: 88,8%) como un sólido blanco.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,52 (9H, s), 2,65 (2H, t, J = 7,3 Hz),
3,02 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,77 (1H, br.s),
7,16-7,33 (5H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,89
(2H, d, J = 8,8 Hz), 9,06 (1H, br.s)
(85-4) A una suspensión de 2,21 g
del compuesto del proceso (85-3) (5,36 mmol) en 10
ml de metanol y 15 ml de agua se añadieron 0,37 g de hidróxido de
litio monohidratado (8,82 mmol), y la mezcla se agitó a 40ºC durante
3 horas. Después de enfriar, se añadieron a la mezcla ácido
clorhídrico al 10% y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó.
Se añadió al residuo diisopropil-éter, y el sólido precipitado se
filtró y se secó para dar 1,87 g de
N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)aminofenil]-4-(2-carboxietil)benzamida
(rendimiento: 90,8%) como un sólido blanco.
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,45 (9H, s), 2,59 (2H,
t, J = 7,3 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,13-7,20
(2H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,54 (2H, dd, J = 7,3, 2,1 Hz),
7,88 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,66 (1H, br.s), 9,79 (1H, br.s)
(85-5) A una suspensión de 0,12 g
del compuesto del proceso (85-4) (0,3 mmol) en 5 ml
de benceno se añadieron 0,1 ml de trietilamina (0,7 mmol) y 0,3 g
de tamices moleculares 4A, y la mezcla se agitó en una corriente de
nitrógeno durante 0,5 horas. Se añadieron a la mezcla 0,15 ml de
difenilfosforil-azida (0,7 mmol), y la mezcla se
mantuvo a reflujo con calentamiento durante 2 horas. Después de
enfriar, se añadieron a la mezcla 0,4 ml de alcohol bencílico (3,8
mmol), y la mezcla se mantuvo a reflujo con calentamiento durante
2,5 horas adicionales. Después de diluir con acetato de etilo, la
mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada.
La capa orgánica se secó y se evaporó. El residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: cloroformo:acetato de etilo = 4:1) para dar 129 mg de
N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)aminofenil]-4-[2-(N-
benciloxicarbonilamino)etil]benzamida (rendimiento:
88%) como un aceite claro.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,51 (9H, s), 2,89 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,45-3,54
(2H, m), 4,80 (1H, m), 5,10 (2H, s), 6,76 (1H, br.s),
7,20-7,38 (10H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,89
(2H, d, J = 8,1 Hz), 9,10 (1H, br.s)
(85-6) A una solución de 129 mg
del compuesto del proceso (85-5) (0,26 mmol) en 10
ml de metanol se añadió 10% Pd/C (húmedo, 0,05 g) en una corriente
de nitrógeno, y se agitó luego en una corriente de hidrógeno durante
2 horas. Después de separar el catalizador, se evaporó el filtrado
y se secó. El residuo se disolvió en 5 ml de diclorometano. Se
añadieron a la solución 0,18 g de hidrocloruro del ácido
3-piridina-acético (1,04 mmol) y a
continuación 0,28 g de trietilamina (2,0 mmol), y la mezcla se
enfrió en hielo. Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron a la
mezcla 0,17 g de cloruro de
2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio
(1,0 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió a la
mezcla bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo
con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se
secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo: metanol =
10:1) para dar 50 mg de
N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)aminofenil]-4-[2-[N-(piridin-3-il)acetil-
amino]etil]benzamida (rendimiento: 40%) como un aceite
incoloro.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,48 (9H, s), 2,80 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,42 (2H, m), 3,52 (2H, s),
6,33 (1H, semejante a t, J = 5,9 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,1 Hz),
7,14-7,20 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J = 4,4, 7,3 Hz),
7,41 (1H, dd, J = 3,7, 5,9 Hz), 7,50 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J =
1,5, 5,9 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 3,7, 5,9 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,1
Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 1,5, 4,4 Hz), 9,49
(1H, br.s)
(85-7) A una solución de 50 mg
del compuesto del proceso (85-6) (0,10 mmol) en 2 ml
de dioxano y 1 ml de metanol se añadieron 2 ml de ácido
clorhídrico-dioxano 4N, y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió a la mezcla
bicarbonato de sodio saturado, y la mezcla se extrajo con acetato
de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y
se evaporó. El residuo se secó para dar 22 mg de
N-(2-aminofenil)-4-[2-[N-(piridin-3-il)acetilamino]etil]benzamida
(rendimiento: 59%) como un sólido amorfo.
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
2,70-2,90 (4H, m), 3,42 (2H, s), 4,89 (2H, br.s),
6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H,
dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz),
7,29-7,32 (3H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,89
(1H, d, J = 8,1 Hz), 8,22 (1H, semejante a t),
8,41-8,43 (2H, m), 9,62 (1H, br.s)
(86-1) A una suspensión de 0,58 g
del compuesto del Ejemplo 86, el proceso (86-4) (1,5
mmol) en 5 ml de diclorometano se añadieron 0,22 g de
3-picolilamina (2,0 mmol) y 0,56 ml de trietilamina
(4,0 mmol). Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron a la mezcla
0,39 g de cloruro de
2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio
(2,0 mmol) en 5 ml de diclorometano, y la mezcla se agitó durante
1,5 horas. Se añadió a la mezcla bicarbonato de sodio acuoso
saturado, y la mezcla se extrajo con cloroformo.
Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera
saturada, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo:
metanol: NH_{3} acuoso = 100:10:1) para dar 0,71 g de
N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)aminofenil]-4-[2-[N-(3-
picolil)aminocarbonil]etil]benzamida
(rendimiento: 94%) como un aceite pardo claro.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,45 (9H, s), 2,42 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,3 Hz),
4,32 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,44 (1H, t, J = 6,6 Hz),
7,14-7,27 (5H, m), 7,48-7,57 (3H,
m), 7,63-7,68 (3H, m), 7,90 (1H, d, J = 2,1 Hz),
8,43 (1H, dd, J = 1,4, 4,4 Hz), 9,86 (1H, br.s)
(86-2) A una solución de 0,70 g
del compuesto del proceso (86-1) (1,47 mmol) en 5 ml
de dioxano se añadieron 5 ml de ácido
clorhídrico-dioxano 4N y a continuación 2 ml de
metanol, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2
horas. Se añadió a la mezcla bicarbonato de sodio acuoso saturado, y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con salmuera saturada, se secó y se evaporó. Se añadió al residuo
di-isopropiléter, y el sólido precipitado se recogió
por filtración y se secó para dar 0,42 g de
N-(2-aminofenil)-4-[2-[N-(3-picolil)aminocarbonil]etil]benzamida
(rendimiento: 76,3%) como un sólido opalescente.
pf: 168-170ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
2,47-2,53 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,27
(2H, d, J = 5,9 Hz), 4,90 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3
Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz),, 6,97 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 7,16
(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,28-7,35 (1H, m), 7,33 (2H,
d, J = 8,1 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 2,1, 5,9 Hz), 7,89 (2H, d, J =
8,1 Hz), 8,39-8,44 (3H, m), 9,62 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3313, 1641, 1523, 1457, 1300,
748, 713
(87-1) A una solución de 1,99 g
de 4-hidroximetilbenzoato de metilo (12,0 mmol) en
20 ml de THF se añadieron 1,78 g de
N,N'-carbonildiimidazol (11,0 mmol) a la temperatura
ambiente, y la solución se agitó durante 1 hora. Se añadieron a la
solución 1,08 g de 3-picolilamina (10,0 mmol) a la
temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3,5 horas y se
dejó en reposo durante una noche. Se añadió agua a la solución, y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con salmuera saturada,
se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) para dar
2,76 g de
N-(4-metoxicarbonil)benciloxi-carbonil-3-picolilamina
(rendimiento: 91,9%) como un sólido blanco céreo.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3,91 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,18 (2H, s), 5,50 (1H,
br.s), 7,24-7,28 (1H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz),
7,65 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,8 Hz),
8,50-8,53 (2H, m)
(87-2) A una suspensión de 2,40 g
del compuesto del proceso (87-1) (8,0 mmol) en 10 ml
de metanol y 20 ml de agua se añadieron 0,42 g e hidróxido de litio
monohidratado (10,0 mmol), y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 5 horas. Se añadió a la mezcla de reacción ácido
clorhídrico al 10% para acidificar hasta pH 2 a 4, y el sólido
precipitado se recogió por filtración y se secó para dar 1,83 g de
N-(4-carboxi)(benciloxicarbonil-3-picolilamina
(79,9%) como un sólido blanco.
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,24 (2H, d, J = 5,9
Hz), 5,13 (2H, s), 7,33-7,38 (1H, m), 7,46 (2H, d, J
= 8,1 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,95-8,01 (1H,
m), 8,46 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,49 (1H, d, J = 1,5 Hz), 13,0 (1H,
br.s)
(87-3) A una suspensión de 1,26 g
del compuesto del proceso (87-2) (4,4 mmol) en 20 ml
de diclorometano se añadieron lentamente 1,0 ml de cloruro de
oxalilo (11,4 mmol) y a continuación varias gotas de DMF. La mezcla
de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min y a
40ºC durante 30 min adicionales. Después de enfriar, la mezcla se
evaporó y el exceso de cloruro de oxalilo se eliminó por
evaporación con tolueno. Se añadieron al residuo 10 ml de
diclorometano. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió lentamente
gota a gota a la mezcla una solución de 0,83 g del compuesto del
Ejemplo 1, el proceso (1-2) (4,0 mmol) en 8 ml de
diclorometano y 8 ml de piridina, y la solución se calentó a la
temperatura ambiente con agitación durante 7 horas y se dejó en
reposo durante una noche.
Se añadió a la mezcla bicarbonato de sodio
saturado, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica
se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. Se añadió
tolueno al residuo para eliminar azeotrópicamente el exceso de
piridina. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) para dar 1,40 g de
N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)aminofenil]-4-[(piridin-3-il)metilamino-
carboniloximetil]benzamida (rendimiento: 73,4%) como un
sólido pardo claro.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,51 (9H, s), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,19 (2H, s), 5,56 (1H, m),
7,09 (1H, br.s), 7,14-7,31 (4H, m), 7,43 (2H, d, J =
8,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,95
(2H, d, J = 8,1 Hz), 8,52 (2H, d, J = 4,1 Hz), 9,32 (1H, br.s)
(87-4) A una solución de 1,00 g
del compuesto del proceso (87-3) (2,10 mmol) en 10
ml de dioxano y 2 ml de metanol se añadieron 9 ml de ácido
clorhídrico-dioxano 4N a la temperatura ambiente, y
la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió a la mezcla
bicarbonato de sodio saturado y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo-metiletilcetona (1:1). La capa orgánica se
lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. Se añadió al
residuo metanol-diisopropiléter, y el sólido
precipitado se recogió por filtración y se secó para dar 0,79 g de
N-(2-aminofenil)-4-[(piridin-3-il)metilaminocarboniloximetil]-benzamida
(rendimiento: cuantitativo) como un sólido blanco.
pf: 139-141ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,25 (2H, d, J = 5,9
Hz), 4,90 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz),
6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 7,17 (1H,
d, J = 7,3 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 7,47 (2H, d, J =
8,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,97 (2H, d, J = 7,3 Hz),
7,90-8,00 (1H, m), 8,46 (1H, dd, J = 1,5, 5,1 Hz),
8,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,65 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3326 (br), 1694, 1637, 1526,
1458, 1147, 750, 712
El compuesto del título se preparó como se
describe en el Ejemplo 87.
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,80-1,89 (2H, m), 2,94-3,02 (2H,
m), 3,98 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,88 (2H, s), 5,11 (2H, s),
6,55-6,63 (1H, m), 6,76-6,57 (3H,
m), 7,10-7,18 (2H, m), 7,43-7,48
(3H, m), 7,61 (1H, s), 7,98 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,66 (1H, s)
(89-1) A una solución de 16,6 g
del compuesto del Ejemplo 1, el proceso (1-2) (80
mmol) en 120 ml de diclorometano se añadieron 16,8 ml de
trietilamina (120 mmol) y a continuación se añadió lentamente una
solución de 16,0 g de cloruro de 4-nitrobenzoílo
(86,4 mmol) en 40 ml de diclorometano, y la solución se agitó
durante 7 horas. Se añadió a la solución bicarbonato de sodio acuoso
saturado, y la mezcla se extrajo con cloroformo.
La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico
1N, bicarbonato de sodio saturado y salmuera saturada; se secó; y
se evaporó. El residuo se lavó con diisopropil-éter para dar 28,0 g
de
N-[2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-fenil]-4-nitrobenzamida
(rendimiento: 88%) como un sólido amarillo claro.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,53 (9H, s), 7,17-7,29 (4H, m), 7,85 (1H, br.d, J
= 7,3 Hz), 8,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,32 (2H, d, J = 8,0 Hz), 9,88
(1H, br.s)
(89-2) A una solución de 24,0 g
del compuesto del proceso (89-1) (67,2 mmol) en 80
ml de THF y 80 ml de metanol se añadieron 2,4 g de 10% Pd/C (húmedo)
en una corriente de nitrógeno y la mezcla se agitó en una corriente
de hidrógeno durante 1,5 horas. Después de cesar la adsorción de
hidrógeno, se separó el catalizador por filtración y se evaporó el
filtrado. Se añadieron al residuo diisopropil-éter y acetato de
etilo, y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó
para dar 18,96 g de
N-[2-(N-terc-butoxicarbonilamino)fenil]-4-aminobenzamida
(rendimiento: 86%) como un sólido blanco.
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,46 (9H, s), 5,84
(2H, s), 6,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10-7,18 (2H,
m), 7,46-7,55 (2H, m), 7,68 (2H, d, J = 8,8 Hz),
8,67 (1H, s), 9,49 (1H, s)
(89-3) A una solución de 1,6 g
del compuesto del proceso (89-2) (4,88 mmol) en 15
ml de diclorometano se añadieron 0,8 ml de piridina (9,9 mmol) y
0,96 ml de cloruro de fenilacetilo (7,26 mmol), y la solución se
agitó durante un día. Una vez completada la reacción, se añadió
agua y los cristales precipitados se recogieron por filtración para
dar 1,66 g de
N-[2-(N-3-butoxicarbonil-amino)fenil]-4-(fenilacetilamino)benzamida
(rendimiento: 76%).
(89-4) A una solución de 1 g del
compuesto del proceso (89-3) (2,24 mmol) en 25 ml de
acetonitrilo se añadieron 0,88 ml de yodotrimetilsilano (6,18 mmol)
a temperatura ambiente y la solución se agitó durante 3 horas. Una
vez completada la reacción, se concentró la solución. El residuo se
recristalizó en metanol para dar 0,29 g de
N-(2-aminofenil)-4-(fenilacetilamino)benzamida
(rendimiento: 38%) como cristales blancos.
pf: 232-237ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,69 (2H, s), 4,90 (2H,
s), 6,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,96 (1H,
d, J = 7,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,22-7,35
(5H, m), 7,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,57
(1H, s), 10,43 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 2937, 2764, 1660, 1598, 1506,
1459
Se prepararon los compuestos de los Ejemplos 90 a
116 como se describe en el Ejemplo 89, presentándose a continuación
cada uno de sus datos de puntos de fusión (pf), ^{1}H NMR y/o
IR.
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,91 (2H, hep, J = 7,3
Hz), 2,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,64 (2H, t, J = 7,3 Hz), 5,0 (2H,
br.s), 6,61 (1H, t, 7,0 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 1,5, 6,1 Hz), 6,97
(1H, t, J = 7,0 Hz), 7,10-7,40 (6H, m), 7,71 (2H, d,
J = 8,8 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,57 (1H, s), 10,15
(1H,s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3344, 1687, 1603, 1542, 1460,
1315, 1033, 842, 737
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,72 (2H, s),
7,29-7,43 (8H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,00
(2H, d, J = 8,8 Hz), 10,29 (1H, s), 10,52 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3300, 2868, 1664, 1638,
1520
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,20 (2H, s),
7,20-7,30 (3H, m), 7,40-7,45 (1H,
m), 7,60 (2H, d), 7,71-7,77 (3H, m),
8,02-8,10 (4H, m), 10,27 (1H, br.s), 10,64 (1H,
br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3263, 1676, 1647, 1518, 1184,
759
pf: 222-226ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,90 (2H, s), 4,96 (2H,
br.s), 6,60 (1H, dt, J = 1,5, 6,6 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 1,5, 6,6
Hz), 6,97 (1H, dt, J = 1,5, 6,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 1,5, 6,6
Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H,
d, J = 8,8 Hz), 8,22 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,59 (1H, s), 10,54 (1H,
s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3395, 3334, 1671, 1630, 1519,
1346
pf: 177-182ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,54 (2H, s), 4,88 (2H,
br.s), 5,09 (2H, br.s), 6,55 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 6,59 (1H,
dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J =
7,3 Hz), 6,96 (2H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,06 (1H, d, J = 6,6 Hz),
7,15 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J =
8,8 Hz), 9,57 (1H, br.s), 10,39 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3374, 3256 (br,), 1683, 1597,
1503, 1317, 1262, 1180, 1153, 747
pf: 219-226ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,46 (2H, s), 4,93 (4H,
br.s), 6,52 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 1,5, 7,3 Hz),
6,77 (1H, dd, J = 1,4, 7,3 Hz), 6,97 (1H, dt, J = 1,4, 7,3 Hz),
6,99 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 7,70 (2H,
d, J = 8,8 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,8 Hz)
IR (KBr) cm^{-1}: 3278, 3032, 1675, 1628,
1516
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,62 (2H, s), 3,74 (3H,
s), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (3H,
m), 7,39 (1H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,8
Hz), 10,26 (1H, s), 10,44 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3300, 2759, 1670, 1638, 1514,
1250
pf: 140ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,04 (6H, s), 3,67 (2H,
s), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29-7,40 (6H, m),
7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,29 (1H, s),
10,47 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3244, 2951, 2639, 1647, 1599,
1507
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,84 (2H, s), 6,89 (1H,
t, J = 7,4 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,11 (1H, t, J = 7,4 Hz),
7,25 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,57 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J =
8,8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,87
(1H, s), 10,54 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3260, 1664, 1605, 1521, 1327,
1119
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,60 (2H, s),
7,30-7,46 (3H, m), 7,56 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,79
(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (1H, t, J = 6,6 Hz), 8,01 (1H, d, J = 7,4
Hz), 8,11 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,49 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,87 (1H,
d, J = 5,1 Hz), 10,46 (1H, s)
pf: 182-189ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,12 (2H, s),
7,29-7,59 (4H, m), 7,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,05
(1H, m), 8,11 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,57 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,85
(1H, d, J = 5,2 Hz), 8,95 (1H, s), 10,25 (1H, s), 10,48 (1H, s)
pf: 184-186ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,80 (2H, t, J = 7,3
Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,87 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,99 (1H,
dd, J = 1,4, 8,0 Hz), 7,11 (1H, dt, J = 1,4, 8,0 Hz), 7,25 (1H, d,
J = 8,0 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 5,8, 8,0
Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,75 (1H,
d, J = 1,4 Hz), 9,83 (1H, s), 10,25 (1H, s)
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,70 (2H, t, J = 8,1
Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,74 (2H, br.s), 6,60 (1H, t, J = 6,6
Hz), 6,78 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,95 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,19 (1H,
dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 5,1, 7,3 Hz), 7,66 (2H, d,
J = 8,8 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,2 Hz),
9,37 (1H, s), 10,00 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3273, 1675, 1519, 1315, 1181,
852, 747
pf: 145ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,18 y 4,42 (2H total,
s), 4,73 y 4,83 (2H total, s), 4,87 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J =
7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,3, 7,3
Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,35-7,45 (1H, m),
7,66 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,70-7,80 (1H, m),
7,90-8,00 (2H, m), 8,51-8,55 (1H,
m), 8,58 (1H, s), 9,60 (1H, br.s), 10,36 y 10,43 (1H total,
br.s)
pf: 160ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,30 (2H, s), 3,79 (2H,
s), 4,88 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J =
8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz),
7,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,95 (2H, d, J
= 8,1 Hz), 8,46 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,57 (1H, s), 9,57 (1H, s),
10,08 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3298, 1693, 1637, 1602, 1544,
1454, 1262, 848, 762
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,43 (2H, d, J = 6,6
Hz), 4,90 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J
= 7,3 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 6,6, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J =
7,3 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,1 Hz),
7,96 y 7,96 (4H, AA'BB', J = 9,4 Hz), 8,47 (1H, dd, J = 1,5, 5,1
Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,59 (1H, s), 9,67 (1H, t, J = 6,6
Hz), 10,92 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3299, 1644, 1518, 1320, 1119,
748
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,11 (2H mayor, s),
4,26 (2H menor, s), 4,75 (2H mayor, s), 4,65 (2H menor, s), 4,88 (2H
total, br.s), 6,60 (1H total, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H total,
d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H total, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,15 (1H
total, d, J = 8,1 Hz), 7,41-7,95 (8H total, m),
8,46-8,52 (1H total, m), 8,63-8,70
(2H total, m), 9,59 (1H total, s), 10,22 (1H mayor, br.s), 10,37
(1H menor, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3269, 1701, 1637, 1603, 1534,
1506, 1312, 1254, 752
pf: 165-167ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,88-1,99 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,39
(2H, t, J = 7,3 Hz), 6,78-6,81 (1H, m),
6,94-6,99 (1H, m), 7,15-7,18 (1H,
m), 7,34-7,39 (1H, m), 7,69-7,72
(3H, m), 7,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,43-8,48 (2H,
m)
IR (KBr) cm^{-1}: 3291, 1660, 1626, 1308, 1261,
1182, 1027, 825, 747
pf: 154-155ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,28 (3H, s), 3,27 (2H,
s), 3,71 (2H, s), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz),
6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H,
d, J = 8,1 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 2,9, 8,1 Hz), 7,77 (2H, d, J =
8,8 Hz), 7,75-7,85 (1H, m), 7,95 (2H, d, J = 8,8
Hz), 8,47 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,49 (1H, s), 9,56 (1H, s), 10,62
(1H, br.s)
pf: 175-179ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,86 (2H, s), 4,90 (2H,
br.s), 6,60 (1H, d, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz),
6,97 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz),
7,34-7,47 (2H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,98
(2H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,9
Hz), 9,60 (1H, br.s), 10,40 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3321, 1655, 1530, 1276, 1231,
1068, 757
pf: 190-194ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,08 (2H, t, J = 6,4
Hz), 3,41 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,86 (2H, s), 6,59 (1H, t, J = 5,6
Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,96 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,15 (1H,
d, J = 7 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 4,9, 7,9 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,9
Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,81 (1H,
d, J = 4 Hz), 9,18 (1H,s), 9,56 (1H, s), 10,32 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3317, 1691, 1652, 1601, 1522,
1312, 982, 847, 764, 701
pf: 196ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,57 (2H, s), 4,87 (2H,
s), 6,57-6,62 (1H, m), 6,76-6,79
(1H, m), 6,94-6,99 (1H, m),
7,14-7,17 (1H, m), 7,33-7,38 (1H,
m), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,8 Hz),
8,05-8,08 (1H, m), 8,27-8,30 (1H,
m), 8,75-8,76 (1H, m), 9,59 (1H, s), 10,44 (1H, s),
10,47 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3410, 3315, 1685, 1655, 1625,
1536, 1428, 1362, 1263, 1201, 744
pf: 178-181ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,28 (3H, s), 4,22 (2H,
s), 4,71 (2H, s), 4,89 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz),
6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H,
d, J = 7,3 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 7,71 (1H, d, J =
8,1 Hz), 7,79-7,89 (3H, m), 8,54 (1H, dd, J = 1,5,
4,4 Hz), 8,66 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,36 (1H, br.s), 9,60 (1H,
br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3394, 3269, 1683, 1630, 1593,
1521, 1460, 1131, 750, 716
pf: 186-189ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,11 (2H, s), 4,63 (2H,
s), 4,89 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J
= 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz),
7,12-7,19 (2H, m), 7,53-7,57 (2H,
m), 7,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,58 (1H,
br.s), 10,04 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3341, 3248, 1694, 1631, 1611,
1506, 1314, 1126
pf: 180-183ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,24 (3H, s), 4,08 (2H,
br.s), 4,50 (2H, s), 4,94 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3
Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 8,03
(1H, d, J = 8,1 Hz), 8,48-8,50 (2H, m), 9,72 (1H,
br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3395, 3283, 1683, 1639, 1604,
1506, 1459, 1307, 1124
pf: 171-173ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,26 (2H, s), 4,74 (2H,
s), 4,89 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J
= 7,3 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J =
7,3 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 5,1, 6,6 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,1 Hz),
7,80-7,89 (1H, m), 7,97 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,59
(1H, d, J = 4,4 Hz), 9,59 (1H, br.s), 10,30 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3391, 3258, 1678, 1629, 1593,
1517, 1128, 767, 742
pf: 218-220ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,13 (2H, d, J = 5,9
Hz), 4,89 (2H, s), 6,59 (1H, dd,, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,77 (1H, d, J =
8,1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,3 Hz),
7,55 (1H, dd, J = 5,1, 8,1 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (2H,
d, J = 8,8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,74 (1H, d, J = 5,1 Hz),
9,07 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,13 (1H, semejante a t, J = 5,9 Hz),
9,58 (1H, s), 10,36 (1H, s)
(117-1) A una suspensión de 4,4 g
de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite; 110 mmol) en 300
ml de THF se añadieron gota a gota 10,91 g de
3-piridinametanol (100 mmol) en 20 ml de THF a
temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 2 horas. La suspensión blanca resultante se enfrió en
hielo, y se añadieron gota a gota 19,51 g de bromoacetato de
terc-butilo (100mmol) en 20 ml de THF, manteniendo
la temperatura interna entre 10 y 12ºC La suspensión se calentó a
la temperatura ambiente con agitación durante 3 horas, y se dejó
luego en reposo durante una noche. Después de añadir agua y
bicarbonato de sodio acuoso saturado, la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada,
se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con
n-hexano: acetato de etilo = 1:1 hasta acetato de
etilo) para dar 7,56 g de
(piridin-3-il)metoxiacetato
de terc-butilo (33,8%) como un aceite pardo
claro.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,49 (9H, s), 4,03 (2H, s), 4,64 (2H, s), 7,30 (1H, dd, J = 4,9,
7,3 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,56 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,60
(1H, s)
(117-2) Bajo enfriamiento en
hielo, se añadieron 12 ml de ácido trifluoroacético a 3,5 g del
compuesto del proceso (117-1) (15,7 mmol), y la
solución se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas. Parte
del ácido trifluoroacético se eliminó por evaporación para dar una
mezcla de ácido
(piridin-3-il)metoxiacético y
ácido trifluoroacético (6,5 g). La mezcla se disolvió en 70 ml de
diclorometano. Se añadieron a la solución 25 ml de piridina y a
continuación se añadieron lentamente gota a gota bajo enfriamiento
en hielo 2,37 g de cloruro de
2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio
(14,0 mmol) en 20 ml de diclorometano durante 30 min, y la solución
se agitó bajo enfriamiento en hielo durante 5 horas más. Se añadió a
la solución bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se continuó la
agitación hasta que cesó la formación de espuma. La mezcla se
extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera
saturada, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente
con acetato de etilo hasta acetato de etilo: metanol = 10:1) para
dar 4,78 g de
N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)aminofenil]-4-[N-(piridin-3-il)-
metoxiacetilamino]benzamida (rendimiento: 62%) como una
mezcla 1:1 (relación molar) con DMI
(1,3-dimetil-2-imidazolinona).
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,51 (9H, s), 4,15 (2H, s), 4,70 (2H, s), 6,92 (1H, br.s),
7,15-7,29 (3H, m), 7,37 (1H, dd, J = 7,3, 5,1 Hz),
7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71-7,79 (2H, m), 7,96
(2H, d, J = 8,8 Hz), 8,41 (1H, s), 8,62-8,66 (2H,
m), 9,23 (1H, br.s)
(117-3) A una solución de 2,39 g
del compuesto del proceso (117-2) (4,0 mmol) en 28
ml de diclorometano se añadieron 55 ml de 15% (vol/vol) ácido
trifluoro-acético/diclorometano y la solución se
agitó a la temperatura ambiente durante 7 horas. La solución se
neutralizó con bicarbonato de sodio saturado, y se añadió luego
agua. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente y se
extrajo con una mezcla 2:1 de acetato de
etilo-metiletilcetona, una mezcla 2:1 de acetato de
etilo-THF, y acetato de etilo, sucesivamente. La
capa orgánica reunida se lavó con salmuera saturada y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el reactivo de
deshidratación por filtración, se concentró el filtrado. Al residuo
así obtenido se añadieron metanol y diisopropil-éter, y el sólido
precipitado se recogió por filtración y se secó para dar 1,29 g de
N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxiacetilamino]benzamida
(rendimiento: 85,6%) como un sólido pardo oscuro.
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,19 (2H, s), 4,68 (2H,
s), 4,90 (2H, br.s), 6,60 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 6,78
(1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,15
(1H, d, J = 7,3 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 7,77 (2H, d, J
= 8,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,54
(1H, dd, J = 1,5, 5,1 Hz), 8,63 (1H, s), 9,58 (1H, s), 10,09 (1H,
s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3403, 3341, 3250, 1694, 1630,
1610, 1506, 1314, 1259, 1118, 764
(118-1) A una suspensión de 13,0
g de tereftalato de monometilo (72,2 mmol) en 100 ml de tolueno se
añadieron gota a gota 10 ml de cloruro de tionilo a la temperatura
ambiente. Después de agitar a 80ºC durante 3 horas, se eliminaron
por evaporación el disolvente y una cantidad en exceso de cloruro
de tionilo. El residuo se suspendió en 100 ml de dioxano, y se
añadieron a la suspensión 9,98 g de 2-nitroanilina
(72,2 mmol), seguido por mantenimiento a reflujo con calentamiento
durante 4 horas.
Después de enfriamiento y evaporación, el residuo
se lavó con metanol para dar 20,3 g de
N-(2-nitrofenil)-4-metoxicarbonilbenzamida
(rendimiento: 93,7%) como un sólido amarillo.
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,91 (3H, s),
7,43-7,49 (1H, m), 7,76-7,78 (2H,
m), 8,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,14 (2H,
d, J = 8,8 Hz), 10,94 (1H, s)
(118-2) A una solución de 4,24 g
del compuesto del proceso (118-1) en 50 ml de THF y
50 ml de metanol se añadieron 0,4 g de 10% Pd/C en una corriente de
nitrógeno, y la mezcla se agitó en una corriente de hidrógeno
durante 1,5 horas. El catalizador se separó por filtración, y el
filtrado se evaporó. El residuo se lavó con metanol para dar 3,4 g
de
N-(2-aminofenil)-4-metoxicarbonilbenzamida
(rendimiento: 87,5%) como un sólido amarillo claro.
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,90 (3H, s), 4,95 (2H,
s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,99
(1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,3 Hz), 8,08 (2H, d,
J = 8,1 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,85 (1H, s)
(118-3) A una solución de 2,71 g
del compuesto del proceso (118-2) (10,0 mmol) en
100 ml de dioxano y 50 ml de agua se añadió hidróxido de sodio
acuoso al 5% bajo enfriamiento con hielo, y a continuación se
añadieron gota a gota 2,62 g de dicarbonato de
di-terc-butilo (12,0 mmol) en 40 ml
de dioxano. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4
horas y se dejó en reposo durante una noche. Se añadieron a la
mezcla salmuera saturada y acetato de etilo, y se separaron las dos
capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. El
residuo se lavó con metanol para dar 3,54 g de
N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)aminofenil]-4-metoxi-carbonilbenzamida
(rendimiento: 95,7%) como un sólido pardo claro.
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,44 (9H, s), 3,90 (3H,
s), 7,12-7,24 (2H, m), 7,55-7,58
(2H, m), 8,09 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,72
(1H, s), 10,00 (1H, s)
(118-4) Una suspensión de 3,00 g
del compuesto del proceso (118-3) (8,10 mmol) en 50
ml de metanol y 25 ml de hidróxido de litio acuoso 0,5N se calentó
con agitación a 40ºC durante 5 horas. Después de eliminar el
metanol por evaporación, se añadió al residuo ácido clorhídrico 1N,
y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con una pequeña cantidad de agua y salmuera saturada, se secó y
se evaporó. El residuo se lavó con metanol para dar 2,24 g de
mono-2-(N-terc-butoxicarbonil)aminoanilida
tereftálica (rendimiento: 77,6%) como un sólido pardo claro.
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,45 (9H, s),
7,12-7,21 (2H, m), 7,53-7,58 (2H,
m), 8,06 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,71 (1H,
s), 9,97 (1H, s)
(118-5) A una suspensión de 0,20
g del compuesto del proceso (118-4) (0,56 mmol) en 4
ml de diclorometano se añadieron 0,14 g de bencilamina (1,3 mmol) y
a continuación 0,21 ml de trietilamina (1,5 mmol). Se añadieron a la
solución 0,25 g de cloruro de
2-cloro-1,3-dimetilimidazolio
(1,48 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y a continuación se agitó
la mezcla bajo enfriamiento con hielo durante una hora y a la
temperatura ambiente durante una hora. Después de diluir con
cloroformo y añadir agua, la capa acuosa se extrajo con
cloroformo.
La capa orgánica reunida se lavó con salmuera
saturada, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo:
metanol = 10:1). El sólido obtenido se lavó con dietil-éter para
dar 279 mg de
N-(2-terc-butoxicarbonilaminofenil)-4-(N-bencilamino)carbonil-benzamida
(rendimiento: 62,6%) como un sólido blanco.
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,45 (9H, s), 4,52 (2H,
d, J = 5,8 Hz), 7,13-7,28 (4H, m),
7,34-7,35 (3H, m), 7,56 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,05
(4H, s), 8,71 (1H, br.s), 9,23 (1H, t), 9,94 (1H, s)
(118-6) A 151 mg del compuesto
del proceso (118-5) (0,339 mmol) se añadieron 5 ml
de ácido clorhídrico-dioxano 4N a la temperatura
ambiente, y la mezcla se agitó durante 4 horas. Después de
evaporación, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y
bicarbonato de sodio acuoso saturado. Después de eliminar el
precipitado, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica reunida se lavó con salmuera saturada, se secó y se
evaporó. Se añadió al residuo dietil-éter, y el precipitado se
recogió por filtración y se secó para dar 78 mg de
N-(2-aminofenil)-4-(N-bencilamino)carbonilbenzamida
(rendimiento: 67%) como un sólido blanco.
pf: 239-241ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,51 (2H, s), 4,93 (2H,
br.d), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz),
6,95 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,18 (1H, d),
7,23-7,35 (5H, m), 8,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,07
(2H, d, J = 8,8 Hz), 9,22 (1H, br.t), 9,98 (1H, br.s)
\newpage
Como se describe en el Ejemplo 118, se preparó el
compuesto del Ejemplo 119, cuyo punto de fusión (pf), así como sus
datos ^{1}H NMR e IR se muestran a continuación.
pf: 237-240ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,87 (2H, t, J = 7,3
Hz), 3,51 (2H, dt, J = 5,9, 7,3 Hz), 4,94 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd,
J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,3,
7,3 Hz), 7,15-7,34 (6H, m), 7,93 (2H, d, J = 8,1
Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,73 (1H, t, J = 5,1 Hz), 9,76 (1H,
br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3396, 3320, 1625, 1602, 1539,
1458, 1313, 699
(120-1) A una solución de 3 g del
compuesto del Ejemplo 89, el proceso (89-2) (9,2
mmol) y 2,16 g de ácido 4-nitrofenoxiacético (11,0
mmol) en 7 ml de DMF se añadieron 2,82 g de diciclohexilcarbodiimida
(13,8 mmol) en 5 ml de DMF y una cantidad catalítica de
N,N-dimetilaminopiridina, y la mezcla se agitó
durante un día. Una vez completada la reacción, se añadió a la
mezcla acetato de etilo, se eliminaron los insolubles por
filtración a través de celita, y se eliminó el disolvente por
evaporación.
El residuo se recristalizó en cloroformo para dar
2,34 g de
N-[2-(terc-butoxicarbonilamino)fenil]-4-[(4-nitrofenoxiacetil)amino]benzamida
(rendimiento: 50%).
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,45 (9H, s), 4,97 (2H,
s), 7,12-7,26 (3H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,53 (1H, dt, J = 2,2, 7,3 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H,
d, J = 8,8 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,71 (1H, s), 9,79 (1H,
s), 10,52 (1H, s)
(120-2) A una solución de 0,7 g
del compuesto del proceso (120-1) (1,38 mmol) en 10
ml de acetonitrilo se añadieron 1,26 ml de yodotrimetilsilano (8,85
mmol) a la temperatura ambiente, y la solución se agitó durante 2
horas. Una vez completada la reacción, se concentró la solución. Se
añadió acetato de etilo al residuo, se agitó la solución durante 20
min, y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los
cristales se disolvieron en
metil-etil-cetona. La solución se
lavó sucesivamente con tiosulfato de sodio acuoso saturado y
salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se
evaporó. El residuo se lavó con acetato de etilo para dar 0,22 g de
N-(2-aminofenil)-4-[N-(4-nitrofenoxiacetil)-amino]benzamida
(rendimiento: 39%) como cristales blancos.
pf: 212-215ºC
(descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,97 (2H, s), 6,88 (1H,
t, J = 7,3 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,11 (1H, t, J = 7,3 Hz),
7,23 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz),
8,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,89 (1H, s),
10,52 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3382, 3109, 1650, 1591, 1508,
1341
A una solución de 1,41 g del compuesto del
proceso (120-1) (2,78 mmol) en 15 ml de metanol y
25 ml de THF se añadió 10% Pd-C, y la mezcla se
agitó en una atmósfera de hidrógeno, a la temperatura ambiente
durante una hora. Una vez completada la reacción, se separó el
catalizador por filtración y se concentró el filtrado. El residuo
se trituró con diisopropil-éter para dar 1,1 g de
N-[2-(terc-butoxicarbonilamino)fenil]-4-[(4-aminofenoxi-acetil)amino]benzamida.
El producto se disolvió en 15 ml de acetonitrilo.
Se añadieron a la solución 0,74 ml de yodotrimetilsilano (5,20
mmol), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3
horas. Una vez completada la reacción, se evaporó la mezcla. El
residuo se lavó con
metil-etil-cetona para dar 0,86 g de
N-(2-aminofenil)-4-[(4-aminofenoxiacetil)amino]benzamida
(rendimiento: 83%).
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,82 (2H, s), 7,13 (2H,
d, J = 8,8 Hz), 7,30-7,48 (6H, m), 7,82 (2H, d, J =
8,8 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,34 (1H, s), 10,46 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 2873, 2590, 1680, 1602, 1505,
1243
A 10 ml de metanol se añadieron 310 mg del
compuesto del Ejemplo 44, y la mezcla se calentó para disolver el
sólido. Se añadieron a la solución 96 mg de ácido fumárico en
metanol, y se enfrió la solución. Los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se recristalizaron en 5 ml de metanol
para dar 200 mg del producto deseado (rendimiento: 56%).
pf: 166-167ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,28 (2H, d, J = 6,6
Hz), 5,10 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,63 (1H, s), 6,78
(1H, d, J = 8,0 Hz), 6,90-7,50 (5H, m),
7,70-8,00 (4H, m), 8,53 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,60
(1H, s), 9,63 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3332, 1715, 1665, 1505, 1283,
1136, 1044, 983, 760, 712
Análisis elemental para
C_{21}H_{20}N_{4}O_{3}+ 1/2 _{4}H_{4}O_{4}
C | H | N | |
Calculado: | 63,59 | 5,10 | 12,90 |
Observado: | 63,56 | 5,22 | 12,97 |
Se prepararon los compuestos de los Ejemplos 123
a 125 como se describe en el Ejemplo 122, presentándose a
continuación cada uno de sus datos de punto de fusión (pf), ^{1}H
NMR, IR y/o análisis elemental.
pf: 123-124ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,18 (2H, d, J = 6,6
Hz), 5,11 (2H, s), 6,24 (2H, 6), 6,66 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,83 (1H,
d, J = 8,0 Hz), 6,90-8,00 (9H, m), 8,56 (1H, d, J =
3,6 Hz), 8,62 (1H, s), 9,69 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3298, 1719, 1546, 1365, 1313,
1250, 1194, 1149, 1044, 993, 862, 751
Análisis elemental para
C_{21}H_{20}N_{4}O_{3}+ C_{4}H_{4}O_{4} + 0,3
H_{2}O
C | H | N | |
Calculado: | 60,31 | 4,98 | 11,25 |
Observado: | 60,52 | 5,12 | 11,03 |
pf: 140ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,31 (2H, d, J = 5,8
Hz), 5,24 (2H, s), 7,10-7,60 (6H, m),
7,90-8,50 (5H, m), 8,70-8,90 (2H,
m), 10,46 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 2553, 1715, 1628, 1556, 1486,
1254, 1049, 778, 687
Como se describe en el Ejemplo 122, se preparó el
compuesto del título a partir del compuesto del Ejemplo 43.
pf: 154-155ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,42 (2H, d, J = 5,9
Hz), 4,69 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,63 (0,7H, s), 6,78
(1H, d, J = 8,0 Hz), 6,90-7,50 (6H, m), 7,93 (2H,
d, J = 8,0 Hz), 8,20-8,40 (2H, m), 8,82 (1H, br.s),
9,63 (1H, s)0
IR (KBr) cm^{-1}: 3324, 1709, 1631, 1521, 1457,
1428, 1960, 1064, 806, 698
Análisis elemental para
C_{21}H_{20}N_{4}O_{3}+ 0,7 C_{4}H_{4}O_{4} + 0,7
H_{2}O
C | H | N | |
Calculado: | 60,79 | 5,19 | 11,91 |
Observado: | 60,95 | 5,20 | 11,75 |
Ejemplo Comparativo
1
El compuesto del título se preparó como se
describe en el Ejemplo 44.
pf: 156ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,27 (2H, d, J = 6,6
Hz), 5,06 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,20-6,40 (1H, m),
6,80-7,10 (3H, m), 7,30-7,50 (3H,
m), 7,70-8,00 (4H, m), 8,50 (1H, d, J = 3,6 Hz),
8,59 (1H, s), 9,88 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3327, 3218, 1708, 1639, 1536,
1279, 1147, 1050, 859, 788
Ejemplo Comparativo
2
El compuesto del título se preparó como se
describe en el Ejemplo 44.
pf: 204-205ºC
^{1}H NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,27 (2H, d, J = 6,6
Hz), 4,91 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,52 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,30-7,50 (5H, m), 7,70-8,00 (4H,
m), 8,50-8,60 (2H, m), 9,80 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3336, 3224, 1706, 1638, 1530,
1279, 1145, 1050, 1005, 827
El aumento de la actividad de fosfatasa alcalina
(ALP) es conocido como indicador de diferenciación de las células
de cáncer de colon humano. Por ejemplo, se sabe que el butilato de
sodio puede aumentar la actividad de ALP (Young et al.,
Cancer Res. 45, 2976 (1985); Morita et al., Cancer
Res., 42, 4540 (1982)). Por ello, se evaluó la acción
inductora de la diferenciación utilizando la actividad de ALP como
indicador.
En cada pocillo de una placa de 96 pocillos se
puso 0,1 ml de células A2780 (15.000 células/pocillo) y al día
siguiente se añadieron 0,1 ml de una dilución secuencial de la
solución de ensayo con el medio. Después de incubación durante 3
días, las células existentes en la placa se lavaron dos veces con
un tampón de TBS (Tris 20 mM, NaCl 137 mM, pH 7,6). A continuación,
se añadieron a cada pocillo 0,05 ml de una solución de fosfato de
p-nitrofenilo de concentración 0,6 mg/ml (9,6%
dietanolamina, MgCl_{2} 0,5 mM (pH 9,6)), y la placa se incubó a
la temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se extinguió
con 0,05 ml/pocillo de hidróxido de sodio acuoso 3N. Se midió para
cada pocillo la absorbancia a 405 nm a fin de determinar la
concentración mínima del fármaco que inducía el aumento de la
actividad de ALP (ALPmin).
Los resultados se muestran en la Tabla 5.
Células de leucemia mieloide murina
WEHI-3 (1 a 3 \times 10^{6} células) se
inocularon por vía intraperitoneal a un ratón Balb/C, y se inició la
administración de un compuesto de ensayo al día siguiente. El día
se definió como Día 1 y subsiguientemente se administró el fármaco
por vía oral una vez al día los Días 1 al 4 y los Días 7 a 11. Se
observaron los días de supervivencia después de la inoculación, los
cuales se utilizaron para calcular la relación de los días de
supervivencia para el grupo del compuesto de ensayo con los del
grupo de control (T/C, %). La relación se utilizó para evaluar un
efecto de prolongación de la vida.
Los resultados se muestran en la Tabla 6.
Compuesto de ensayo | Dosis (\mumol/kg) | T/C (%) |
Ejemplo 42 | 16 | 138 |
Ejemplo 43 | 32 | 141 |
Ejemplo 44 | 130 | 190 |
Ejemplo 117 | 130 | 189 |
Se inocularon a un ratón atímico células
tumorales subcultivadas subcutáneamente en un ratón atímico
(HT-29, KB-3-1).
Cuando el volumen llegó a ser aproximadamente 20 a 100 mm^{3} y se
confirmó el agarre, se inició la administración de un fármaco. Este
día se definió como Día 1, y subsiguientemente se administró por
vía oral el fármaco los Días 1 a 5, los Días 8 a 12, los Días 15 a
19 y los Días 22 a 26.
Se determinó el volumen del tumor a partir de la
ecuación siguiente:
(Volumen \ de \ un \
tumor) = 1/2\times (eje \ mayor)\times (eje \
menor)^{\cdot2}
Los resultados del compuesto del Ejemplo 44
(dosis: 66 \mumol/kg) contra HT-29 se muestran en
la Figura 1.
Los resultados para el compuesto del Ejemplo 44
(dosis: 66 \mumol/kg) contra
KB-3-1 se muestran en la Figura
2.
Claims (23)
1. Una composición farmacéutica que comprende,
como ingrediente activo, uno o más compuestos representados por la
fórmula (1):
en la cual A es un grupo fenilo o heterocíclico,
sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un
grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo que
tiene 1 a 4 carbonos, un grupo alcoxi que tiene 1 a 4 carbonos, un
grupo aminoalquilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo alquilamino
que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo acilo que tiene 1 a 4 carbonos,
un grupo acilamino que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo alquiltio que
tiene 1 a 4 carbonos, un grupo perfluoroalquilo que tiene 1 a 4
carbonos, un grupo perfluoroalquiloxi que tiene 1 a 4 carbonos, un
grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo que tiene 1 a 4 carbonos,
un grupo fenilo y un grupo
heterocíclico;
X es un enlace o un resto que tiene una
estructura seleccionada de las ilustradas en la fórmula (2)
en las cuales e es un número entero de 1 a 4; g y
m son independientemente un número entero de 0 a 4; R^{4} es un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido que
tiene 1 a 4 carbonos, o el grupo acilo representado por la fórmula
(3)
(3)---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--- R6
en la cual R^{6} es un grupo alquilo
opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo
perfluoroalquilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo fenilo o un
grupo heterocíclico; R^{5} es hidrógeno o un grupo alquilo
opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4
carbonos;
n es un número entero de 0 a 4, con la condición
de que cuando X es un enlace, n no es cero;
Q es un resto que tiene una estructura
seleccionada de las ilustradas en la fórmula (4)
en las cuales R^{7} y R^{8} son
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4
carbonos;
R^{1} y R^{2} son independientemente un átomo
de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo
amino, un grupo alquilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo alcoxi
que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo aminoalquilo que tiene 1 a 4
carbonos, un grupo alquilamino que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo
acilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo acilamino que tiene 1 a 4
carbonos, un grupo alquiltio que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo
perfluoroalquilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo
perfluoro-alquiloxi que tiene 1 a 4 carbonos, un
grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo que tiene 1 a 4
carbonos;
R^{3} es un grupo amino;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual n es un número entero de 1 a 4.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en la cual Q se selecciona de las estructuras
ilustradas en la fórmula (5):
en donde R^{7} y R^{8} son como se define
arriba.
4. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, 2 ó 3, en la cual A es un heteroanillo
opcionalmente sustituido.
5. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 4, en la cual A es un grupo piridilo opcionalmente
sustituido.
6. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la cual X es un enlace
directo.
7. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la cual R^{1} y R^{2} son un
átomo de hidrógeno.
8. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-5 ó 7, en la cual X es la
estructura representada por la fórmula (6):
(6)-(CH_{2})_{e}-
[en la cual e es como se define
arriba].
9. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-5 ó 7, en la cual X se
selecciona de las estructuras ilustradas en la fórmula (7):
[en las cuales e, g y R^{4} son como se define
arriba].
10. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-5 ó 7, en la cual X se
selecciona de las estructuras ilustradas en la fórmula (8):
[en las cuales g, m y R^{5} son como se define
arriba].
11. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la cual n es 1; y R^{1} y
R^{2} son un átomo de hidrógeno.
12. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1, o 3-10, en la cual n es
cero.
13. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual dicho compuesto se representa por la
fórmula (9):
14. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual dicho compuesto se representa por la
fórmula (10):
15.Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual dicho compuesto se representa por la
fórmula (11):
16. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual dicho compuesto se representa por la
fórmula (12):
17. Un fármaco anticáncer que comprende uno o más
compuestos como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a
16 como ingrediente(s) activo(s).
18. Uso de un compuesto como se define en
cualquiera de las reivindicaciones 1-16 en la
fabricación de una composición para uso en el tratamiento del
cáncer.
19. Un compuesto representado por la fórmula (1)
como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
19, que se representa por la fórmula (9):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
19, que se representa por la fórmula (10):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
19, que se representa por la fórmula (11):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
19, que se representa por la fórmula (12):
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