ES2218645T3 - Derivados de benzamida, utiles como inductores de diferenciacion celular. - Google Patents

Derivados de benzamida, utiles como inductores de diferenciacion celular.

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ES2218645T3
ES2218645T3 ES97307679T ES97307679T ES2218645T3 ES 2218645 T3 ES2218645 T3 ES 2218645T3 ES 97307679 T ES97307679 T ES 97307679T ES 97307679 T ES97307679 T ES 97307679T ES 2218645 T3 ES2218645 T3 ES 2218645T3
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ES
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carbons
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benzamide
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Tsuneji Suzuki
Tomoyuki Ando
Katsutoshi Tsuchiya
Osamu Nakanishi
Akiko Saito
Takashi Yamashita
Yoshinori Shiraishi
Eishi Tanaka
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Schering AG
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Abstract

EL NUEVO DERIVADO DE BENZAMIDA REPRESENTADO POR LA FORMULA (1) Y LOS NUEVOS DERIVADOS DE ANILIDA REPRESENTADOS POR LA FORMULA (13) DE ESTA INVENCION PRESENTAN UN EFECTO INDUCTOR DE LA DIFERENCIACION, Y SON, POR TANTO, UTILES COMO AGENTES TERAPEUTICOS O DE MEJORA PARA TUMORES MALIGNOS, ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS, ENFERMEDADES DERMATOLOGICAS Y PARASITISMO. EN PARTICULAR, SON MUY EFECTIVOS COMO DROGAS CONTRA EL CANCER, ESPECIFICAMENTE CONTRA UNA MALIGNIDAD HEMATOLOGICA Y UN CARCINOMA SOLIDO.

Description

Derivados de benzamida, útiles como inductores de diferenciación celular.
Esta invención se refiere a un agente inductor de diferenciación. En particular, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un tipo específico de derivado de benzamida, particularmente para un fármaco anticáncer u otros fármacos basados en su actividad inductora de diferenciación.
Los cánceres se han convertido actualmente en una causa principal de muerte, que excede a las enfermedades cardíacas y cerebrovasculares, y por esta razón se han realizado muchos estudios que implican gastos y tiempo enormes para vencer los cánceres. Sin embargo, aquéllos no se han vencido a pesar de una diversidad de investigaciones concernientes a terapia tal como operación quirúrgica, terapia por radiación y termoterapia. Entre dichas terapias, la quimioterapia es una de las áreas principales para el tratamiento del cáncer. Hasta la fecha, sin embargo, no se ha descubierto ningún fármaco satisfactorio, y por ello se ha hecho de desear un fármaco anticáncer con toxicidad reducida y efecto terapéutico alto. Muchos de los fármacos anticáncer convencionales exhiben su efecto afectando principalmente al DNA para expresar su citotoxicidad y lesionando luego las células del carcinoma. No obstante, dado que dichos fármacos no poseen selectividad suficiente entre las células de carcinoma y las células normales, las reacciones adversas expresadas en las células normales han limitado su uso en terapia.
Entretanto, los agentes inductores de diferenciación entre los fármacos anticáncer tienen por objeto inducir la diferenciación de las células del carcinoma para controlar su proliferación indefinida, en lugar de destruir directamente dichas células.
Los agentes pueden, por consiguiente, ser inferiores a los fármacos anticáncer que destruyen directamente las células de carcinoma, con relación a la involución de un carcinoma, pero puede esperarse que tengan toxicidad reducida y selectividad diferente. De hecho, es bien sabido que el ácido retinoico, un agente inductor de la diferenciación, puede utilizarse para tratamiento de la leucemia promielógena aguda exhibiendo un efecto superior [Huang et al., Blood, 72, 567-572 (1988); Castaign et al., Blood, 76, 1704-1709 (1990); Warrell et al., New Engl. J. Med. 324, 1385-1393 (1991), etc.]. Adicionalmente, los derivados de la vitamina D exhiben efecto inductor de la diferenciación, y por ello se ha investigado su aplicación para fármacos anticáncer [v.g., Olsson et al., Cancer Res. 43, 5862-5867 (1983) etc.].
En cuanto a los resultados de estas investigaciones, se han consignado aplicaciones para fármacos anticáncer de una diversidad de agentes inductores de la diferenciación tales como derivados de la vitamina D (JP-A 6-179622), derivados de isopreno (JP-A 6-192073), tocoferol (JP-A 6-256181), derivados de quinona (JP-A 6-305955), poliisoprenoides no cíclicos (JP-A 6-316520), derivados de ácido benzoico (JP-A 7-206765) y glicolípidos (JP-A 7-258100). A pesar de las investigaciones, no se ha encontrado agente alguno que tenga un nivel de efecto suficiente para tratamiento del cáncer y por ello se ha hecho muy de desear un agente altamente seguro que sea eficaz para una diversidad de cánceres.
El documento WO 96/21648 se refiere a composiciones antitumorales basadas en piperazinas (I):
1
Realizaciones preferidas de esta invención pueden proporcionar compuestos que exhiben efectos inductores de la diferenciación y son útiles como agentes farmacéuticos tales como agentes terapéuticos o mejoradores para tumores malignos, enfermedades autoinmunes, enfermedades dermatológicas y parasitismo.
Los autores de la presente invención han investigado intensamente y han encontrado que un nuevo derivado de benzamida que tiene efecto inductor de la diferenciación exhibe efecto antitumoral.
Esta invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
2
en la cual A es un grupo fenilo o heterocíclico, sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo alcoxi que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo aminoalquilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo alquilamino que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo acilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo acilamino que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo alquiltio que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo perfluoroalquilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo perfluoroalquiloxi que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo fenilo y un grupo heterocíclico;
X es un enlace o un resto que tiene una estructura seleccionada de las ilustradas en la fórmula (2)
3
en las cuales e es un número entero de 1 a 4; g y m son independientemente un número entero de 0 a 4; R^{4} es hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 carbonos, o el grupo acilo representado por la fórmula (3)
(3)--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- R6
en la cual R^{6} es un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo perfluoroalquilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico; R^{5} es hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 carbonos;
n es un número entero de 0 a 4, con la condición de que cuando X es un enlace, n no es cero;
Q es un resto que tiene una estructura seleccionada de las ilustradas en la fórmula (4)
4
en las cuales R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 carbonos;
R^{1} y R^{2} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alquilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo alcoxi que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo aminoalquilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo alquilamino que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo acilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo acilamino que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo alquiltio que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo perfluoroalquilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo perfluoroalquiloxi que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo que tiene 1 a 4 carbonos;
R^{3} es un grupo amino.
El documento WO-A-97/24328 da a conocer una gama de compuestos que se solaparían con los compuestos de fórmula (1), a no ser por el requerimiento de que R^{3} es un grupo amino. Los compuestos, en los cuales R^{3} es OH, se dice que son útiles para el tratamiento de enfermedades respiratorias y procesos inflamatorios.
Los derivados de benzamida preferidos utilizados en esta invención tienen efecto inductor de la diferenciación y son útiles como fármaco, tal como un agente terapéutico o mejorador para tumores malignos, enfermedades autoinmunes, enfermedades dermatológicas y parasitismo. En particular, aquéllos son altamente eficaces como agente carcinostático, específicamente para una enfermedad maligna hematológica y un carcinoma sólido.
En aspectos adicionales, la invención proporciona:
(a) un fármaco anticáncer que comprende uno o más compuestos de fórmula (1);
(b) uso de un compuesto de fórmula (1) en la fabricación de una composición para uso en el tratamiento del cáncer;
(c) un compuesto representado por la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra un cambio del volumen del tumor cuando se administró el compuesto del Ejemplo 44 contra la célula tumoral HT-29.
La Figura 2 muestra un cambio del volumen del tumor cuando se administró el compuesto del Ejemplo 48 contra la célula tumoral KB-3-1.
Descripción detallada de la invención y realizaciones preferidas
En la fórmula (1) anterior, n puede ser cero o un número entero de 1 a 4.
En la fórmula (1) anterior, Q puede ser cualquier estructura ilustrada en la fórmula (5):
5
en donde R^{7} y R^{8} son como se define arriba.
En la fórmula (1) anterior, X puede ser un resto que tenga la estructura representada por la fórmula (6):
(6)-(CH_{2}) \ e-
en la cual e es como se define arriba.
En la fórmula (1) anterior, X puede ser también un resto que tenga cualquier estructura ilustrada en la fórmula (7):
6
en las cuales e, g y R^{4} son como se define arriba.
En la fórmula (1) anterior, X puede ser también un resto que tenga cualquier estructura ilustrada en la fórmula (8):
7
en donde g, m y R^{5} son como se define arriba.
Tal como se utiliza en esta memoria, "1 a 4 carbonos" significa un número de carbonos para un solo sustituyente; por ejemplo, para la sustitución con dialquilo, significa 2 a 8 carbonos.
Un heterociclo en el compuesto representado por la fórmula (1) puede ser un heterociclo monocíclico que tenga 5 ó 6 miembros que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre o un heterociclo bicíclico condensado. El heterociclo monocíclico incluye piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tiofeno, furano, pirrol, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, oxazol, tiazol, piperidina, piperazina, pirrolidina, quinuclidina, tetrahidrofurano, morfolina, tiomorfolina y análogos. El heterociclo bicíclico condensado incluye quinolina; isoquinolina; naftiridina; piridinas condensadas tal como furopiridina, tienopiridina, pirrolopiridina, oxazolopiridina, imidazolopiridina y tiazolopiridina; benzofurano; benzotiofeno; bencimidazol y análogos.
Un halógeno puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
Un alquilo que tiene 1 a 4 carbonos incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
Un alcoxi que tiene 1 a 4 carbonos incluye metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, aliloxi, n-butoxi, isobut-oxi, sec-butoxi, terc-butoxi y análogos.
Un aminoalquilo que tiene 1 a 4 carbonos incluye aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminopropilo y análogos.
Un alquilamino que tiene 1 a 4 carbonos incluye N-metilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-metil-N-etilamino, N,N-diisopropilamino y análogos.
Un ácido que tiene 1 a 4 carbonos incluye acetilo, propanoílo, butanoílo y análogos.
Un acilamino que tiene 1 a 4 carbonos incluye acetilamino, propanoilamino, butanoilamino, y análogos.
Un alquiltio que tiene 1 a 4 carbonos incluye metiltio, etiltio, propiltio y análogos.
Un perfluoroalquilo que tiene 1 a 4 carbonos incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo y análogos.
Un perfluoroalquiloxi que tiene 1 a 4 carbonos incluye trifluorometoxi, pentafluoroetoxi y análogos.
Un alcoxicarbonilo que tiene 1 a 4 carbonos incluye metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
Un alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 carbonos incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, teniendo éstos opcionalmente 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, fenilo y un heterociclo.
Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de esta invención incluye sales con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; y con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico y ácido metanosulfónico. Una sal de este tipo incluye hidrocloruro de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida, hidrobromuro de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)-metoxicarbonilaminometil]benzamida, sulfato de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]-benzamida, fosfato de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida, acetato de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]-benzamida, lactato de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida, tartrato de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]-benzamida, malato de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida, succinato de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]-benzamida, fumarato de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida, maleato de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]-benzamida, citrato de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida, trifluoroacetato de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonil-aminometil]benzamida, p-toluenosulfonato de N-(2-amino-fenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida y metanosulfonato de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida.
Tal como se utiliza en esta memoria, un "fármaco" incluye un agente terapéutico y/o mejorador para, por ejemplo, una enfermedad autoinmune, enfermedad dermatológica o parasitismo, además de un fármaco anticáncer.
Cuando tiene uno o más carbonos asimétricos, el compuesto representado por la fórmula (1) puede obtenerse como un estereoisómero individual o como una mezcla de estereoisómeros, con inclusión de una modificación racémica. Esta invención abarca las diferentes formas especificadas anteriormente, que pueden utilizarse también como un ingrediente activo.
Compuestos representativos de esta invención representados por la fórmula (1) se muestran específicamente en la Tabla 1, pero no debe considerarse que la presente invención esté limitada a dichos compuestos.
TABLA 1 (1)
8
TABLA 1 (2)
9
TABLA 1 (3)
10
TABLA 1 (4)
11
TABLA 1 (5)
12
TABLA 1 (6)
13
TABLA 1 (7)
14
TABLA 1 (8)
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TABLA 1 (9)
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TABLA 1 (10)
17
TABLA 1 (11)
18
TABLA 1 (12)
19
TABLA 1 (13)
20
TABLA 1 (14)
21
TABLA 1 (15)
22
TABLA 1 (16)
23
TABLA 1 (17)
24
TABLA 1 (18)
25
TABLA 1 (19)
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TABLA 1 (20)
27
TABLA 1 (21)
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TABLA 1 (22)
29
TABLA 1 (23)
30
TABLA 1 (24)
31 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de esta invención se puede preparar como se describe a continuación.
(a) Un compuesto representado por la fórmula (14):
(14)A-X-R^{9}
en la cual A y X son como se define arriba; y R^{9} es -C(=G)OH (G es un átomo de oxígeno o azufre) o -NH_{2};
se condensa con un compuesto representado por la fórmula (15):
32
en la cual R^{1}, R^{2} y n son como se define arriba; R^{10} es -NH_{2} cuando R^{9} es -C(=G)OH (G es como se define arriba) y -C(=G)OH (G es como se define arriba) cuando R^{9} es -NH_{2}; R^{11} es un grupo amino protegido con un grupo protector utilizado en una reacción común de formación de péptidos, v.g., terc-butoxicarbonilo o un grupo hidroxilo protegido con un grupo protector utilizado comúnmente en una reacción de formación de péptidos, con inclusión de bencilo.
(b) Un compuesto representado por la fórmula (16):
(16)A-X-R^{12}
en la cual A y X son como se define arriba; y R^{12} es -OH o -NH_{2};
se condensa con un compuesto representado por la fórmula (17):
33
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{11} y n son como se define arriba;
R^{13} es -OH o -NH_{2};
utilizando un agente tal como N,N'-carbonildiimidazol, N,N'-tiocarbonildiimidazol, fosgeno o tiofosgeno, para dar un compuesto representado por la fórmula (18):
34
en la cual A, X, Q, n, R^{1}, R^{2} y R^{11} son como se define arriba, cuyo grupo protector se elimina luego para dar el compuesto de esta invención.
(c) Un compuesto representado por la fórmula (14) se condensa con un compuesto representado por la fórmula (19):
35
en la cual R^{1}, R^{10} y n son como se define arriba; R^{14} es un grupo metilo, etilo o terc-butilo.
(d) Un compuesto representado por la fórmula (16) se condensa con un compuesto representado por la fórmula (20):
\vskip1.000000\baselineskip
36
en la cual R^{1}, R^{13}, R^{14} y n son como se define arriba;
utilizando un agente tal como N,N'-carbonildiimidazol, N,N'-tiocarbonildiimidazol, fosgeno o tiofosgeno para dar un compuesto representado por la fórmula (21):
\vskip1.000000\baselineskip
37
en la cual A, X, Q, n, R^{1} y R^{14} son como se define arriba;
que se hidroliza luego para dar un compuesto representado por la fórmula (22):
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38
en la cual A, X, Q, n y R^{1} son como se define arriba. El producto se condensa con un compuesto representado por la fórmula (23):
\vskip1.000000\baselineskip
39
en la cual R^{2} y R^{11} son como se define arriba;
para dar un compuesto representado por la fórmula (18) cuyo grupo protector se elimina luego para dar el compuesto de esta invención.
(e) Un compuesto representado por la fórmula (22) se condensa con un compuesto representado por la fórmula (24):
40
en la cual R^{2} y R^{3} son como se define arriba;
para dar el compuesto de esta invención.
A continuación se muestran procedimientos de preparación para compuestos intermedios típicos.
Un compuesto representado por la fórmula (15) se puede preparar por introducción de un grupo protector apropiado para un derivado de ácido benzoico representado por la fórmula (25):
41
en la cual R^{1}, R^{10} y n son como se define arriba;
condensación del producto con un compuesto representado por la fórmula (23), y eliminación del grupo protector del producto de condensación.
Un compuesto representado por la fórmula (17) se puede preparar por introducción de un grupo protector apropiado en un derivado de ácido benzoico representado por la fórmula (26):
42
en la cual R^{1}, R^{13} y n son como se define arriba;
condensación del producto con un compuesto representado por la fórmula (23), y eliminación del grupo protector del producto de condensación.
Un compuesto representado por la fórmula (23) se puede preparar por introducción de un grupo protector para un compuesto representado por la fórmula (24).
A continuación, se describirán las reacciones utilizadas para la preparación del compuesto de esta invención.
La reacción de condensación en (a) puede ser una reacción de formación de enlace amídico para un péptido usual utilizando, por ejemplo, un éster activado, un anhídrido de ácido mixto o un haluro de ácido. Por ejemplo, un ácido carboxílico, es decir, un compuesto representado por la fórmula (14) en la cual R^{9} es -C(=G)OH (G es como se define arriba) o un compuesto representado por la fórmula (15) en la cual R^{10} es -C(=G)OH (G es como se define arriba), puede condensarse con un derivado de fenol tal como 2,4,5-triclorofenol, pentaclorofenol y 4-nitrofenol, o un compuesto de tipo N-hidroxi tal como N-hidroxisuccinimida y N-hidroxibenzotriazol, en presencia de diciclohexilcarbodiimida, para convertirse en un éster activado, el cual se condensa luego con una amina representada por la fórmula (14) en la cual R^{9} es -NH_{2} o por la fórmula (15) en la cual R^{10} es -NH_{2}, para dar el producto deseado.
Alternativamente, un ácido carboxílico representado por la fórmula (14) en la cual R^{9} es -C(=G)OH (G es como se define arriba) o por la fórmula (15) en la cual R^{10} es -C(=G)OH (G es como se define arriba), puede hacerse reaccionar con, por ejemplo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo u oxicloruro de fósforo para convertirse en un cloruro de ácido, que se condensa luego con una amina representada por la fórmula (14) en la cual R^{9} es -NH_{2} o por la fórmula (15) en la cual R^{10}es -NH_{2}, para dar el producto deseado.
Adicionalmente, un ácido carboxílico representado por la fórmula (14) en la cual R^{9} es -C(=G)OH (G es como se define arriba) o por la fórmula (15) en la cual R^{10} es -C(=G)OH (G es como se define arriba), puede hacerse reaccionar con, por ejemplo, clorocarbonato de isobutilo o cloruro de metanosulfonilo para convertirse en un anhídrido de ácido mixto, el cual se condensa luego con una amina representada por la fórmula (14) en la cual R^{9} es -NH_{2} o por la fórmula (15) en la cual R^{10} es -NH_{2}, para dar el producto deseado.
La reacción de condensación anterior puede conducirse exclusivamente utilizando un agente de condensación de péptidos tal como diciclohexilcarbodiimida, N,N'-carbonildiimidazol, azida difenil-fosfórica, cianuro de dietilfosforilo, cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazol-onio, etc.
La reacción puede conducirse usualmente a -20 hasta +50ºC durante 0,5 a 48 horas. Disolventes que pueden utilizarse incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y análogos; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, dietil-éter y análogos; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y análogos; N,N-dimetilformamida; alcoholes tales como metanol, etanol y análogos; y una mezcla de los mismos. En caso necesario, puede añadirse una base orgánica tal como trietilamina y piridina.
La reacción de condensación en (b) puede conducirse por activación de un compuesto representado por cualquiera de las fórmulas (16) o (17) con, por ejemplo, fosgeno, tiofosgeno, N,N'-carbonildiimidazol, N,N'-tiocarbonildiimidazol o análogos y reacción posterior del producto activado con el otro compuesto. La reacción puede conducirse usualmente a -20 hasta +50ºC durante 0,5 a 48 horas. Disolventes que pueden utilizarse incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y análogos; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, dietil-éter y análogos; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y análogos; N,N-dimetilformamida; y una mezcla de los mismos. En caso necesario, puede añadirse una base orgánica tal como tri-etilamina, piridina y análogas.
La reacción de condensación en (c) puede conducirse como la condensación en (a).
La reacción de condensación en (d) puede conducirse como la condensación en (b).
El grupo protector del compuesto representado por la fórmula (17) puede eliminarse en las condiciones utilizadas en una reacción común de formación de péptidos. Por ejemplo, cuando R^{11} en la fórmula (18) es el grupo amino protegido con terc-butoxicarbonilo, el mismo puede desprotegerse por tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético o análogos.
Una sal de un compuesto representado por la fórmula (1) puede formarse durante la preparación del compuesto, pero la misma se forma usualmente por tratamiento del compuesto con un ácido farmacéuticamente aceptable. Un ácido de este tipo incluye ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y análogos; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico y análogos. Estas sales pueden utilizarse también como un ingrediente activo en esta invención, al igual que la base libre, el compuesto representado por la fórmula (1).
Un compuesto representado por la fórmula (1) puede purificarse o aislarse por un método de separación usual tal como extracción, recristalización, cromatografía en columna y análogos.
El nuevo derivado de benzamida de esta invención tiene efecto inductor de la diferenciación y es por tanto útil como agente terapéutico y/o mejorador para una diversidad de enfermedades tales como tumores malignos, enfermedades autoinmunes, enfermedades dermatológicas y parasitismo.
Tal como se utiliza en esta memoria, un "tumor maligno" incluye enfermedades hematológicas malignas tales como leucemia aguda, linfoma maligno, mieloma múltiple y macroglobulinemia, así como tumores sólidos tales como cáncer de colon, tumor cerebral, tumor de cabeza y cuello, carcinoma de mama, cáncer pulmonar, cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer hepático, cáncer de la vesícula biliar, cáncer del conducto biliar, cáncer pancreático, nesidioblastoma, carcinoma de las células renales, cáncer adrenocortical, carcinoma de la vejiga urinaria, cáncer de próstata, tumor testicular, carcinoma ovárico, cáncer de útero, carcinoma coriónico, cáncer de tiroides, tumor carcinoide maligno, cáncer de piel, melanoma maligno, sarcoma osteógeno, sarcoma de tejidos blandos, neuroblastoma, tumor de Wilms y retinoblastoma.
Una enfermedad autoinmune incluye reumatismo, diabetes, lupus eritematoso sistémico, linfadenopatía linfocítica autoinmune humana, linfadenopatía inmunoblástica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
Una enfermedad dermatológica incluye psoriasis, acné, eczema y dermatitis atópica.
El parasitismo incluye enfermedades tales como malaria causadas por verminación.
Las indicaciones para el compuesto de esta invención no se limitan a estos ejemplos específicos.
El ingrediente activo de esta invención útil como fármaco puede utilizarse en la forma de una composición farmacéutica general. La composición farmacéutica puede prepararse con diluyentes o excipientes utilizados generalmente tales como cargas, extendedores, aglomerantes, agentes humectantes, desintegradores, agentes tensioactivos y lubricantes. La composición farmacéutica puede tener una diversidad de formas de dosificación dependiendo de su propósito terapéutico; típicamente tabletas, píldoras, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos, cápsulas, inyecciones (v.g., solución, suspensión) y supositorios.
Para preparar tabletas, se pueden utilizar una diversidad de vehículos bien conocidos en la técnica. Tales vehículos incluyen excipientes tales como lactosa, glucosa, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina y ácido silícico; aglomerantes tales como agua, etanol, propanol, jarabe simple, solución de glucosa, solución de almidón, solución de gelatina, carboximetil-celulosa, goma laca, metil-celulosa y polivinil-pirrolidona; desintegradores tales como almidón desecado, alginato de sodio, agar en polvo, carmelosa cálcica, almidón y lactosa; retardadores de la desintegración tales como sacarosa, manteca de cacao y aceite hidrogenado; promotores de la absorción tales como bases de amonio cuaternario y lauril-sulfato de sodio; agentes humectantes tales como glicerina y almidón; adsorbentes tales como almidón, lactosa, caolín, bentonita, y ácido silícico coloidal; y deslizantes tales como talco, estearatos y polietilenglicol. La tableta puede ser, en caso necesario, una tableta recubierta con un recubrimiento común; por ejemplo, tableta recubierta de azúcar, tableta recubierta de gelatina, tableta con recubrimiento entérico, tableta con recubrimiento de película, tableta bicapa y tableta multicapa.
En la formación de píldoras, pueden utilizarse una diversidad de vehículos bien conocidos en la técnica. Vehículos de este tipo incluyen excipientes tales como celulosa cristalina, lactosa, almidón, aceite vegetal hidrogenado, caolín y talco; aglomerantes tales como goma arábiga pulverizada, goma tragacanto pulverizada y gelatina; desintegradores tales como carmelosa cálcica y agar.
Las cápsulas pueden prepararse por mezcla de un ingrediente activo con una diversidad de los vehículos anteriores como es habitual y llenado de la mezcla resultante en, por ejemplo, una cápsula de gelatina dura o blanda, o análogos.
Para preparación de inyecciones, las soluciones, emulsiones y suspensiones se esterilizan y se hacen preferiblemente isotónicas con la sangre. Las mismas pueden prepararse utilizando diluyentes empleados habitualmente en la técnica; por ejemplo, agua, etanol, macrogol, propilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol polioxi-isoestearílico y ésteres de ácidos grasos de polioxietilen-sorbitán. La preparación farmacéutica puede contener cloruro de sodio necesario para preparar una solución isotónica, glucosa o glicerina, así como solubilizantes, tampones y agentes sedantes usuales.
Los supositorios pueden formarse utilizando una diversidad de vehículos bien conocidos; por ejemplo, glicérido semi-sintético, manteca de cacao, alcoholes superiores, alcohol-ésteres superiores y polietilenglicol.
Adicionalmente, la composición farmacéutica puede contener agentes colorantes, conservantes, perfumes, saborizantes, edulcorantes y/u otros fármacos.
La cantidad del ingrediente activo en la composición farmacéutica de esta invención puede seleccionarse, en caso apropiado, de una extensa gama sin limitación alguna, y es por regla general aproximadamente 1 a 70% en peso en la composición, con preferencia aproximadamente 5 a 50% en peso.
La vía de administración de la composición farmacéutica no está limitada, y se selecciona dependiendo de la edad y el sexo del paciente, la gravedad de la enfermedad y otras condiciones. Por ejemplo, tabletas, píldoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos y cápsulas pueden administrarse por vía oral; la inyección puede administrarse por vía intravenosa aisladamente o en combinación con un fluido de infusión común tal como glucosa, aminoácidos y análogos, o, en caso necesario, por vía intramuscular, subcutánea o intraperitoneal como una sola preparación. Los supositorios pueden administrarse por vía intrarrectal.
La dosis de la preparación farmacéutica de esta invención puede seleccionarse, dependiendo de su forma de dosificación, la edad y el sexo del paciente y la gravedad de la enfermedad, y otras condiciones, según sea apropiado, pero la cantidad del ingrediente activo puede ser por regla general aproximadamente 0,0001 a 1000 mg/kg al día. Se recomienda que una forma unitaria de dosificación puede contener aproximadamente 0,001 a 1000 mg del ingrediente activo.
El compuesto representado por la fórmula (1) de esta invención o una sal del mismo no exhibe toxicidad alguna o exhibe una pequeña toxicidad que es aceptable como el agente anticáncer a la dosis que exhibe efectos farmacológicos.
Ejemplos
Esta invención se ilustrará específicamente, pero sin carácter limitante, con los ejemplos siguientes, en los cuales los números entre paréntesis indican los de los compuestos que se muestran en la descripción detallada anterior.
Ejemplo 1 Preparación de hidrocloruro de N-(2-aminofenil)-4-(N-benzoilaminometil)benzamida (Tabla 1: hidrocloruro del Compuesto 1)
(1-1) A una suspensión de 21,16 g de ácido 4-aminometilbenzoico (140 mmol) en 450 ml de diclorometano se añadieron 42 ml de trietilamina (300 mmol). Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron gota a gota 60,4 g de anhídrido trifluoroacético (287 mmol) en 50 ml de diclorometano, manteniendo la temperatura interna entre 3 y 8ºC, y posteriormente la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se acidificó con ácido clorhídrico al 10%. El precipitado de gel se recogió por filtración y se secó para dar 30,4 g de ácido 4-(N-trifluoroacetilaminoetil)benzoico (rendimiento: 87,8%) como un sólido
opalescente.
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,47 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 10,08 (1H, d, J = 5,8 Hz), 12,95 (1H, br.s).
(1-2) A una solución de 108 g de o-fenilenodiamina (1,0 mol) en 1000 ml de dioxano se añadieron 500 ml de hidróxido de sodio acuoso 1N, y luego 218 g de dicarbonato de terc-butilo (1,1 mol) en 500 ml de dioxano bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar durante 6 horas a la temperatura ambiente, la mezcla se dejó en reposo durante una noche. La mezcla se concentró a la mitad de su volumen por evaporación, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo), para dar un sólido, que se lavó luego con dietil-éter para dar 68,4 g de N-terc-butoxicarbonil-o-fenilenodiamina (rendimiento: 32,8%) como un sólido blanco.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,51 (9H, s), 3,75 (2H, s), 6,26 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,1 Hz).
(1-3) A una suspensión de 30 g del compuesto del proceso (1-1) (121 mmol) en 200 ml de diclorometano se añadieron lentamente gota a gota 21 g de cloruro de oxalilo (165 mmol), con adición intermitente de DMF (0,1 ml por cada adición de 2 ml), manteniendo la temperatura interna entre 10 y 15ºC por enfriamiento con hielo. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó hasta que cesó la generación de burbujas, y luego a 40ºC durante una hora más. Después de la evaporación, se separó azeotrópicamente el exceso de cloruro de oxalilo con tolueno, y el residuo se redisolvió luego en 100 ml de dicloroetano. La solución de cloruro de ácido preparada se añadió gota a gota a una solución de 22,88 g del compuesto del proceso (1-2) (110 mmol) en 100 ml de diclorometano y 200 ml de piridina, manteniendo la temperatura interna entre 7 y 9ºC por enfriamiento con hielo.
Después de la adición, la mezcla se calentó a la temperatura ambiente, y se dejó en reposo durante una noche. Después de añadir bicarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción, la mezcla resultante se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. Se añadió al residuo metanol/diisopropil-éter, y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó para dar 28,1 g de N-[2-(N-terc- butoxicarbonil)aminofenil]-4-(N-trifluoroacetil-aminometil)benzamida (rendimiento: 58%) como un sólido amarillo claro.
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,44 (9H, s), 4,48 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,12-7,23 (2H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,1 Hz) 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,68 (1H, br.s), 9,83 (1H, s), 10,10 (1H, br.t, J = 5,9 Hz).
(1-4) A una suspensión de 13,12 g del compuesto del proceso (1-3) (30 mmol) en 120 ml de metanol y 180 ml de agua, se añadieron 4,70 g de carbonato de potasio (34,0 mmol), y la mezcla se calentó con agitación a 70ºC durante 4 horas. Se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó, se evaporó y se secó para dar 10,3 g de 4-aminometil-N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)aminofenil]benzamida (rendimiento: cuantitativo) como un sólido amorfo de color amarillo claro.
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,80 (2H, s), 7,13-7,23 (2H, m), 7,48-7,58 (4H, m), 7,90 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,69 (1H, br.s), 9,77 (1H, br.s).
(1-5) A una solución de 0,11 g del compuesto del proceso (1-4) (0,44 mmol) en 5 ml de piridina se añadieron 0,08 g de cloruro de benzoílo (53 mmol), y la mezcla se calentó gradualmente a la temperatura ambiente y se agitó luego durante 8 horas. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo a continuación con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. El residuo se lavó con diisopropil-éter, y el sólido obtenido se secó para dar 0,14 g de N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)aminofenil]-4-(N-benzoilaminometil)benzamida (rendimiento: 71,4%) como un sólido blanco.
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,44 (9H, s), 4,56 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,11-7,22 (2H, m), 7,46-7,56 (7H, m), 7,90-7,94 (4H, m), 8,67 (1H, s), 9,15 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,81 (1H, s).
(1-6) A una solución de 0,10 g del compuesto del proceso (1-5) (0,224 mmol) en 5 ml de dioxano y 1 ml de metanol se añadieron 5 ml de ácido clorhídrico-dioxano 4N, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 7 horas. Al residuo que quedaba después de la evaporación se añadió diisopropil-éter, y el sólido formado se recogió por filtración y se secó para dar 0,08 g de hidrocloruro de N-(2-aminofenil)-4-(N-benzoilaminometil)benzamida (rendimiento: 93%) como un sólido pardo claro.
pf: 206-209ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,57 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,27-7,38 (4H, m), 7,47-7,59 (5H, m), 7,92 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,19 (1H, t, J = 5,8 Hz), 10,38 (1H, br.s).
IR (KBr, cm^{-1}): 3286, 3003 (br.), 1630, 1551, 1492, 1306, 1250, 749, 695.
Como se describe en el Ejemplo 1, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 2 a 41, describiéndose a continuación cada uno de sus puntos de fusión (pf), así como sus datos ^{1}H NMR y/o IR).
Ejemplo 2 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(2-clorobenzoil)aminometil)benzamida (Tabla 1: Compuesto 14)
pf: 201-204ºC (descomposición).
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,52 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, br.s), 6,60 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,38-7,54 (6H, m) 7,97 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,06 (1H, br.t), J = 5,9 Hz), 9,63 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3268, 1649, 1458, 1304, 748.
Ejemplo 3 Hidrocloruro de N-(2-aminofenil)-4-[N-(2-nitrobenzoil)-aminometil]benzamida (Tabla 1: hidrocloruro del Compuesto 18)
pf: 210-212ºC. (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,55 (2H, t, J = 5,9 Hz), 7,20-7,40 (3H, m), 7,50-7,60 (1H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,60-7,70 (2H, m), 7,83 (1H, ddd, J = 1,5, 8,1, 8,1 Hz), 8,00-8,10 (3H, m), 9,34 (1H, t, J = 5,9 Hz), 10,43 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3283, 2500-3000 (br.), 1648, 1534, 1461, 1362, 1314, 754, 701.
Ejemplo 4 Hidrocloruro de N-(2-aminofenil)-4-[N-(4-metilbenzoil)-aminometil]benzamida (Tabla 1: hidrocloruro del Compuesto 28)
pf: (amorfo).
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,37 (3H, s), 4,56 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,20-7,30 (6H, m), 7,47 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,09 (1H, t, J = 5 Hz), 10,36 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3269 (br.), 2681 (br.), 1743, 1636, 1534, 1505, 1456, 1308, 1120, 753.
Ejemplo 5 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(3-metoxibenzoil)aminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 30)
pf: 182-185ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,81 (3H, s), 4,54 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,35- 7,51 (5H, m), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,12 (1H, br.t, J = 5,9 Hz), 9,63 (1H, br.s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3301, 1637, 1524, 1489, 1457, 1314, 1248, 752.
Ejemplo 6 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(4-metoxibenzoil)aminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 31)
pf: 149-151ºC.
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,82 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,94-7,00 (1H, m), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,89 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,98 (1H, br.t, J = 5,9 Hz), 9,61 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3297, 1630, 1527, 1505, 1457, 1256, 1177, 1024, 843, 749
Ejemplo 7 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(3,4,5-trimetoxibenzoil)amino-metil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 33)
pf: 208-210ºC. (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,71 (3H, s), 3,83 (6H, s), 4,55 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,07 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,62 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3267, 1635, 1582, 1457, 1237, 1132, 755.
Ejemplo 8 N-(2-Aminofenil)-4-[N-[4-(N,N-dimetil)aminobenzoil]amino-metil] benzamida (Tabla 1: Compuesto 36)
pf: 216-219ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,98 (6H, s), 4,51 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,77 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,63 (1H, br.s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3301, 1632, 1519, 1457, 1298, 754.
Ejemplo 9 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(4-trifluorometilbenzoil)amino-metil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 42)
pf: 243-246ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,58 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,59 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 5,9, 6,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,11 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,38 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,64 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3301, 1640, 1549, 1523, 1458, 1334, 1162, 1120, 1070, 856, 750
Ejemplo 10 Hidrocloruro de N-(2-aminofenil)-4-[N-(4-carboxibenzoil)-aminometil]benzamida (Tabla 1: hidrocloruro del Compuesto 45)
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,58 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,29-7,37 (3H, m), 7,49 (3H, d, J = 8,1 Hz), 8,02-8,06 (6H, m), 9,36 (1H, t, J = 5,9 Hz), 10,4 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3432 (br.), 1718, 1637, 1542, 1499, 1303 (br), 1116, 1018, 757
Ejemplo 11 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(4-metoxicarbonilbenzoil)amino-metil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 46)
pf: 204-209ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,89 (3H, s), 4,57 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 6,78 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 6,6, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,07 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,35 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,64 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3287 (br.), 1721, 1634, 1281, 1113, 750, 703
Ejemplo 12 N-(2-Aminofenil)-4-(N-picolinoilaminometil)benzamida (Tabla 1: Compuesto 164)
pf: 173-178ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,57 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,59 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,60-7,65 (1H, m), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,98-8,08 (2H, m), 8,67 (1H, d, J = 4,4 Hz), 9,45 (1H, t, J = 6,6 Hz), 9,61 (1H, br s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3330, 1656, 1634, 1523, 1456, 1294, 752
Ejemplo 13 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(6-metilpicolinoil)aminometil]-benzamida (Tabla 1: Compuesto 169)
pf: 172-173ºC.
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,51 (3H, s), 4,57 (2H, d, J = 6,6 Hz), 5,0 (2H, br.s), 6,61 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,43-7,49 (1H, m), 7,84-7,90 (2H, m), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,27 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,64 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3331, 1675, 1634, 1594, 1523, 1454, 1307, 1292, 750
Ejemplo 14 N-(2-Aminofenil)-4-(N-nicotinoilaminometil)benzamida (Tabla 1: Compuesto 71)
pf: 193-196ºC.
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,58 (2H, d), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, t), 6,78 (1H, d), 6,97 (1H, t), 7,16 (1H, d), 7,46 (2H, d), 7,53 (1H, dd), 7,95 (2H, d), 8,24 (1H, ddd), 8,73 (1H, dd), 9,07 (1H, d), 9,32 (1H, br.t), 9,63 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3301, 1639, 1522, 1457, 1314, 749, 705
Ejemplo 15 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(2-metilnicotinoil)aminometil]-benzamida (Tabla 1: Compuesto 132)
pf: 191-194ºC. (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,53 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 5,1, 8,1 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,51 (1H, dd, J = 1,5, 5,1 Hz), 9,06 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,64 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3261, 1642, 1523, 1310, 753
Ejemplo 16 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(6-metilnicotinoil)aminometil]-benzamida (Tabla 1: Compuesto 134)
pf: 186-190ºC. (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,36 (3H, s), 4,56 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,4, 7,8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 6,9, 6,9 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 8,96 (1H, s), 9,24 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,63 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3302, 1636, 1602, 1523, 1489, 1457, 1313, 751
Ejemplo 17 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(2-cloronicotinoil)aminometil]-benzamida (Tabla 1: Compuesto 145)
pf: 176-178ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,54 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,90 (2H, br.s), 6,60 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 7,3 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,48-7,54 (3H, m), 7,94-7,99 (3H, m), 8,49 (1H, dd, J = 2,1, 5,1 Hz), 9,23 (1H, br.t, J = 5,9 Hz), 9,65 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3264, 1649, 1524, 1400, 1309, 751
Ejemplo 18 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(6-cloronicotinoil)aminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 147)
pf: 205-208ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 5,57 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,27-8,32 (1H, m), 8,90 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,38 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,63 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3318 (br.), 2929, 1646, 1590, 1525, 1503, 1454, 1108, 745
Ejemplo 19 N-(2-Aminofenil)-4-(N-isonicotinoilaminometil)benzamida (Tabla 1: Compuesto 174)
pf: 234-237ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,57 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br,s), 6,59 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,16(1H, d, J = 7,3 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (2H, d, J = 1,5, 4,4 Hz), 7,95 (2H, d = 8,1 Hz), 8,75 (2H, d, J = 6,6 Hz), 9,41 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,62 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3298, 1646, 1550, 1525, 1457, 1304, 843, 760, 695
Ejemplo 20 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(pirazin-2-il)carbonilaminometil]-benzamida (Tabla 1: Compuesto 182)
pf: 207ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,58 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,59 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,94 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,77 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,90 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,21 (1H, s), 9,55-9,61 (2H, m)
IR (KBr) cm^{-1}: 3368 (br.), 1657, 1524, 1455, 1295, 1023, 151
Ejemplo 21 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(tiofen-2-il)carbonilaminometil]-benzamida (Tabla 1: Compuesto 192)
pf: 202-205ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,52 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,15-7,18 (2H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 4,4), 7,82 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,12 (1H, br.t, J = 5,9 Hz), 9,62 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3306, 1633, 1523, 1456, 1297, 750, 716
Ejemplo 22 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(furan-2-il)carbonilaminometil]-benzamida (Tabla 1: Compuesto 196)
pf: 197ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,59 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,86 (2H, br.s), 6,59 (1H, dd, J = 6,6, 6,6 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 1,5, 3,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,3, 6,6 Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,84 (1H, s), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,00 (1H, br.t, J = 5,9 Hz), 9,62 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3245, 1651, 1573, 1545, 1323, 1241, 745
Ejemplo 23 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(pirrol-2-il)carbonilaminometil]-benzamida (Tabla 1: Compuesto 200)
pf: 216-220ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,50 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,10 (1H, dd, J = 2,1, 5,9 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,84-6,88 (2H, m), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,62 (1H, br.t, J = 5,9 Hz), 9,62 (1H,
br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3275, 1655, 1584, 1534, 1458, 1316, 747
Ejemplo 24 N-(2-Aminofenil)-4-[N](N'-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil-amino]benzamida (Tabla 1: Compuesto 201)
pf: 177-179ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,84 (3H, s), 4,46 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,03 (1H, dd, J = 2,1, 4,4 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,84-6,97 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,61 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,62 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3325 (br.), 1630, 1551, 1520, 1507, 1324, 1265, 1154, 740
Ejemplo 25 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(isoxazol-5-il)carbonilaminometil]-benzamida (Tabla 1: Compuesto 203)
pf: 183-185ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,53 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,89 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,76 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,61 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,64 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3278 (br.), 1636, 1576, 1528, 1458, 1220, 749
Ejemplo 26 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(3-metilisotiazol-5-il)carbonil-aminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 204)
pf: 168-169ºC.
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 247 (3H, s), 4,54 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,0, 7,3, 8,1 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,4 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,73 (1H, s), 7,96 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,44 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,64 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3310, 1637, 1503, 1294, 751
Ejemplo 27 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(imidazol-4-il)carbonilaminometil]-benzamida (Tabla 1: Compuesto 205)
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,29 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,87 (2H, br.s), 6,59 (1H, dd, J = 6,9, 6,9 Hz), 6,77 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,4, 7,4 Hz), 7,16 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,41 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,64 (1H, br.s), 7,73 (1H, br.s), 7,92 (2H, d, J = 6,9 Hz), 8,56 (1H, br.t), J = 6,4 Hz), 9,61 (1H, s), 12,5 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3278 (br.), 1636, 1576, 1522, 1458, 1220, 749
Ejemplo 28 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(3-aminofenil)acetilaminometil]-benzamida (Tabla 1: Compuesto 23)
pf: 171-176ºC.
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,34 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,24 (4H, br.s), 6,48-6,63 (4H, m), 6,78-6,81 (1H, m), 6,94-7,00 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,50 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,61 (1H, s)
Ejemplo 29 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)acetilaminometil]-benzamida (Tabla 1: Compuesto 74)
pf: 127ºC.
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm. 3,84 (2H, s), 4,40 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,15-7,29 (3H, m), 7,37 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (1H, m), 7,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,40 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,79-8,87 (3H, m), 10,20 (1H, s)
Ejemplo 30 N-(2-Aminofenil)-4-[N-[3-(piridin-3-il)propionil]amino-metil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 75)
pf: 183-186ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,51 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,88 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,31 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28-7,33 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,41-8,45 (3H, m), 9,62 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3407, 3313, 1640, 1552, 1522, 1456, 1309, 1746, 717
Ejemplo 31 N-(2-Aminofenil)-4-[N-[4-(piridin-3-il)-1,4-dioxobutil]-aminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 99)
pf: 145-147ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,37-2,50 (2H, m), 2,62-2,68 (2H, m), 4,13 (2H, s), 4,86 (2H, s), 6,56-6,61 (1H, m), 6,76-6,79 (1H, m), 6,94-6,99 (1H, m), 7,10-7,39 (4H, m), 7,43-7,46 (1H, m), 7,8 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,60-8,64 (1H, m), 9,58 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3348, 1691, 1655, 1534, 1508, 1458, 1395, 1315, 1083, 746
Ejemplo 32 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(5-cloropiridin-3-il)oxiacetil-aminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 149)
pf: 199-201ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,43 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,75 (2H, s), 4,87 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,25 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,81 (1H, t, J = 6,6 Hz), 9,64 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3288, 3058, 1675, 1633, 1523, 1457, 1314, 912, 755.
Ejemplo 33 N-(2-Amino-5-metoxifenil)-4-[N-(piridin-3-il)oxiacetil-aminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 166)
pf: 141-144ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,76 (3H, s), 4,43 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,49 (2H, br.s), 4,68 (2H, s), 6,62 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,37 (4H, m), 7,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,1 (1H, dd, J = 1,5, 4,4 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,81 (1H, s), 9,65 (1H, s)
Ejemplo 34 N-(2-Aminofenil)-4-[N-[3-(piridin-3-il)-1,3-dioxopropil]-aminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 97)
pf: 204-206ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm. 4,08 (4/3H, s), 4,39 (4/3H, d, J = 5,9 Hz), 4,49 (2/3H, d, J = 5,9 Hz), 4,90 (2H, br.s), 5,93 (1/3H, s), 6,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,3-7,7 (3H, m), 7,8-8,4 (3H, m), 8,6-9,2 (3H, m), 9,64 (1H, s), 14,74 (1/3H, s) (mezcla 2:1 en equilibrio).
IR (KBr) cm^{-1}: 3282, 1690, 1645, 1527, 1421, 1314, 1217, 1028, 994, 911, 753, 701.
Ejemplo 35 N-(2-Aminofenil)-4-[N-[N-(piridin-3-il)aminoacetil]-aminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 95)
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,77 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,37 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,87 (2H, br.s), 6,27 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, 7,3 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,09 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,12 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,91 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,59 (1H, br.t, J = 5,1 Hz), 9,63 (1H, br.s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3350, 1658, 1525, 1502, 1314, 750.
Ejemplo 36 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(2-aminotiazol)-4-il]acetilamino-metil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 211)
pf: (amorfo).
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,34 (2H, s), 4,35 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,87 (2H, s), 6,25 (1H, s), 6,59 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,87 (2H, s), 6,96 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,44 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,62 (1H, s).
Ejemplo 37 N-(2-Aminofenil)-4-[N-quinolin-6-il)carbonilaminometil]-benzamida (Tabla 1: Compuesto 222)
pf: 209-210ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,62 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 8,38 (1H, m), 8,49 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,58 (1H, s), 8,99 (1H, s), 9,64 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3301, 1640, 1614, 1545, 1496, 1312, 910, 853, 745.
Ejemplo 38 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(furo[3,2-b]piridin-2-il)carbonil-aminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 224)
pf: 191ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,58 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, s), 6,57-6,62 (1H, m), 6,76-6,79 (1H, m), 6,93-6,99 (1H, m), 7,15-7,25 (1H, m), 7,45-7,52 (3H, m), 7,74 (1H, s), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,63 (1H, d, J = 3,7 Hz), 9,54 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,64 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3406, 1662, 1529, 1507, 1420, 1313, 1209, 1139, 1170, 1139, 924, 741
Ejemplo 39 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(furo[2,3-c]piridin-2-il)carbonil-aminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 225)
pf: 210ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm. 4,58 (2H, J = 6,6 Hz), 4,87 (2H, s), 6,57-6,62 (1H, m), 6,76-6,79 (1H, m), 6,93-6,99 (1H, m), 7,14-7,17 (1H, m), 7,47 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,66 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,48 (1H, d, J = 5,1 Hz), 9,06 (1H, s), 9,60-9,64 (2H, m)
IR (KBr) cm^{-1}: 3320, 1653, 1632, 1598, 1457, 1424, 1308, 1187, 1033, 853, 749
Ejemplo 40 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)oxiacetil-N-[3-(piridin-3- il)propil]aminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 91)
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,77-1,93 (2H, m), 2,50-2,63 (2H, m), 3,16-3,30 (2H, m), 4,63 (1,2H, s), 4,71 (0,8H, s), 4,88 (1,2H, s), 4,95 (0,8H, s), 5,05 (2H, s), 6,57-6,63 (1H, m), 6,77-6,79 (1H, m), 6,94-7,00 (1H, m), 7,1-7,42 (5H, m), 7,58-7,64 (1H, m), 7,92-8,02 (2H, m), 8,15-8,43 (5H, m), 9,65 (0,6H, s), 9,69 (0,4H, s) (una mezcla de rotámeros)
Ejemplo 41 N-(2-Aminofenil)-4-[N-metil-N-(piridin-3-il)oxiacetil]-aminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 92)
pf: 117-120ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,84 y 2,99 (3H total, s), 4,60 y 4,69 (2H total, s), 4,90 (2H, br.s), 4,99 y 5,08 (2H total, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,30-7,43 (4H, m), 7,95 y 8,01 (2H total, d, J = 8,1 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 4,4 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,9 Hz), 9,65 y 9,68 (1H total, br.s) (una mezcla de rotámeros)
IR (KBr) cm^{-1}: 3298, 1665, 1501, 1425, 1310, 1276, 1254, 1078, 799, 746, 703
Ejemplo 42 Preparación de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)-xamoilaminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 94)
(42-1) Se disolvieron en etanol N-(piridin-3-il)oxamato de etilo (388 mg, 2 mmol) y 638 mg del compuesto del proceso (1-4) (2 mmol), y la mezcla se calentó con agitación a 40 hasta 50ºC durante 2,5 horas. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con 2 ml de etanol y 3 ml de dietil-éter. Los cristales se secaron para dar 724 mg de N-[2-(N-terc- butoxicarbonil)aminofenil]-4-[N-(piridin-3-il)oxamoil-aminometil]benzamida (rendimiento: 74%).
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,44 (9H, s), 4,49 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,10-7,30 (2H, m), 7,35-7,37 (5H, m), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,21 (1H, br.d, J = 5,1 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 1,5, 5,1 Hz), 8,68 (1H, br.s), 9,00 (1H, d, J = 2,9 Hz), 9,70 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,82 (1H, s), 10,98 (1H, br.s)
(42-2) A una suspensión de 720 mg del compuesto del proceso (42-1) en 8 ml de metanol se añadieron 8 ml de solución 4N ácido clorhídrico-dioxano. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla se vertió en hidróxido de sodio acuoso diluido para basificación, y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales se recristalizaron en THF/metanol = 1:1, para dar 280 mg del producto deseado.
pf: 254-258ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,67 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, br.s), 6,59 (1H, dd, J = 7,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,38-7,44 (1H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,18-8,24 (1H, m), 8,34 (1H, dd, J = 1,5, 4,4 Hz), 9,00 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,63 (1H, s), 9,69 (1H, br.t, J = 6,6 Hz), 10,97 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3312, 3270, 1663, 1636, 1521, 1312, 1296, 1019.
Ejemplo 43 Preparación de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)oxi-acetilaminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 61)
(43-1) A una suspensión de 0,22 g de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 5,5 mmol) en 2 ml de DMF se añadió gota a gota una solución de 0,48 g de 3-hidroxipiridina (5,0 mmol) en 2 ml de DMF a la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La solución parda resultante se enfrió en hielo, se añadieron 0,81 ml de bromoacetato de terc-butilo (5,5 mmol) y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora seguido por agitación a la temperatura ambiente durante 2 horas. Después de adición de agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo:acetato de etilo = 5:1) para dar 0,34 g de 3-piridiloxiacetato de terc-butilo (rendimiento: 32,5%) como un aceite claro.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,49 (9H, s), 4,56 (2H, s), 7,18-7,24 (2H, m), 8,26 (1H, dd, J = 1,5, 3,6 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,9 Hz).
(43-2) A una solución de 0,14 g del compuesto del proceso (43-1) (0,67 mmol) en 2 ml de diclorometano se añadieron 2 ml de ácido trifluoroacético, y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Después de evaporación, se añadió diisopropil-éter, y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó para dar 0,15 g de trifluoroacetato del ácido 3-piridiloxiacético (rendimiento: 83,8%) como un sólido amarillo claro.
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,86 (2H, s), 7,57 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 7,67 (1H, ddd, J = 1,5, 1,5, 8,8 Hz), 8,31 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,1 Hz), 13,00 (1H, br.s)
(43-3) A una suspensión de 100 mg del compuesto del proceso (43-2) (0,37 mmol) y 275 mg del compuesto del Ejemplo 1, el proceso (1-4) (0,75 mmol) en 5 ml de diclorometano se añadieron 0,14 ml de trietilamina (1,0 mmol), y la mezcla se enfrió con hielo. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió a la mezcla una solución de 140 mg de cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (0,83 mmol) en 6 ml de diclorometano, se calentó la mezcla a la temperatura ambiente con agitación durante 7 horas, y se dejó a la temperatura ambiente durante una noche. Después de añadir agua y salmuera saturada, la mezcla se extrajo con cloroformo.
La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo: metanol = 10:1) para dar 0,37 g de N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)aminofenil]-4-[N-(piridin-3-il)oxiacetil-aminometil]benzamida (rendimiento: cuantitativo) como un aceite claro.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,52 (9H, s), 4,62 (2H, s), 4,63 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,76 (1H, br.s), 6,90-7,00 (1H, br.s), 7,15-7,35 (5H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 2,1, 4,4 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,8 Hz), 9,20 (1H, br.s).
(43-4) A una solución de 175 mg del compuesto del proceso (43-3) (0,37 mmol) en 2 ml de dioxano y 2 ml de metanol se añadieron 2 ml de ácido clorhídrico-dioxano 4N, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Después de añadir solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. Se añadieron al residuo metanol y diisopropil-éter, y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó para dar 90 mg de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)oxiacetilaminometil]benzamida (rendimiento: 64,6%) como un sólido opalescente.
pf: 154-155ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,42 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,69 (2H, s), 4,89 (2H, br.s), 6,59 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,33-7,39 (4H, m), 7,92 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 1,5, 4,4 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,80 (1H, br.t, J = 5,9 Hz), 9,63 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3307, 1672, 1631, 1523, 1456, 1429, 1269, 1231, 803, 756
Ejemplo 44 Preparación de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)-metoxicarbonilaminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 82)
(44-1) A una solución de 384 mg de 3-piridinametanol (3,52 mmol) en 5 ml de THF seco se añadieron 523 mg de N,N'-carbonildiimidazol (3,22 mmol) a la temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, se añadió a la mezcla 1,0 g del compuesto del Ejemplo 1, el proceso (1-4) (2,93 mmol) en 6 ml de THF seco.
Después que se hubo dejado a la temperatura ambiente durante una noche, se añadieron a la mezcla 100 ml de cloroformo, y la mezcla se lavó con agua (3 \times 20 ml) y a continuación con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo: metanol = 30:1) para dar 1,27 g de N-[2-(N-terc- butoxicarbonil)aminofenil]-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida (rendimiento: cuantitativo) como un sólido amorfo.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,51 (9H, s), 4,45 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,16 (1H, s), 7,10-7,50 (7H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,57 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,63 (1H, s), 9,17 (1H, s).
(44-2) El compuesto del proceso (44-1) (1,2 g, 2,8 mmol) se disolvió en 10 ml de metanol. Se añadieron a la solución 20 ml de ácido clorhídrico-dioxano 4N. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 horas, se vertió luego en hidróxido de sodio acuoso diluido y se extrajo con cloroformo (3 \times 60 ml). La capa orgánica reunida se lavó dos veces con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar 0,88 g de cristales, que se recristalizaron luego en 16 ml de etanol, para dar 668 mg de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida (rendimiento: 73%).
pf: 159-160ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,86 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7 Hz), 6,97 (1H, t, J = 7 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30-7,50 (3H, m), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8 Hz), 8,53 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,59 (1H, s), 9,61 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3295, 1648, 1541, 1508, 1457, 1309, 1183, 742
Se prepararon los compuestos de los Ejemplos 45 a 77 como se describe en el Ejemplo 44, presentándose a continuación cada uno de sus datos de punto de fusión (pf), ^{1}H NMR y/o IR.
Ejemplo 45 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(benciloxicarbonil)aminometil]-benzamida (Tabla 1: Compuesto 11)
pf: 174-178ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, br.s), 5,06 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,30-7,40 (6H, m), 7,93 (3H, m), 9,63 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3332, 1687, 1652, 1536, 1456, 1279, 747
Ejemplo 46 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(4-(imidazol-1-il)bencil)oxi- carbonilaminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 47)
pf: 195-198ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,29 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,88 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,60-6,63 (H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,11 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,74 (1H, s), 7,92-7,96 (3H, m), 8,25 (1H, s), 9,62 (1H, s)
Ejemplo 47 N-(2-Aminofenil)-4-[N-piridin-2-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 162)
pf: 166-167ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,30 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, br.s), 5,12 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 3,7, 7,3 Hz), 7,40 (3H, d, J = 8,1 Hz), 7,83 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,03 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 9,62 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3334, 1694, 1632, 1580, 1276, 755
Ejemplo 48 N-(2-Aminofenil)-4-[N-[2-(piridin-2-il)etoxicarbonil]-aminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 163)
pf: 146-148ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,04 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,23 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,36 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,15-7,30 (3H, m), 7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,69-7,77 (2H, m), 7,92 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,50 (1H, d, J = 4,4 Hz), 9,62 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3330, 1690, 1633, 1594, 1524, 1277, 760
Ejemplo 49 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(6-metilpiridin-2-il)metoxi-carbonilaminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 170)
pf: 138ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,47 (3H, s), 4,30 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,07 (4H, s), 6,63 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,34), 6,98 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,18 (3H, d, J = 7,3 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,71 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,03 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,66 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3335, 1693, 1634, 1259
Ejemplo 50 N-(2-Aminofenil)-4-[N-[2-(piridin-3-il)etoxicarbonil]-aminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 83)
pf: 120-125ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,22 (4H, t, J = 6,6 Hz), 4,89 (2H, s), 6,55-6,63 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 6,97 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,33 (3H, d, J = 8,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,43-8,49 (2H, m), 9,62 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3234, 1705, 1655, 1260
Ejemplo 51 N-(2-Aminofenil)-4-[N-[3-(piridin-3-il)propiloxi-carbonil]aminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 84)
pf: 121-124ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,83-1,94 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,26 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,29-7,33 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 5,9, 6,6 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,40-8,44 (2H, m), 9,63 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3348, 1696, 1635, 1523, 1458, 1302, 1272, 1141, 1019, 754, 713
Ejemplo 52 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(2-metilpiridin-3-il)metoxi-carbonilaminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 133)
pf: 164-165ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,49 (3H, s), 4,28 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,89 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 6,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,90 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,21-7,26 (1H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,68 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,92-8,00 (3H, m), 8,39 (1H, d, J = 4,4 Hz), 9,62 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3332, 1719, 1630, 1260
Ejemplo 53 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(6-metilpiridin-3-il)metoxi-carbonilaminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 135)
pf: 164-165ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,46 (3H, s), 4,27 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,88 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,59 (1H, dt, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,97 (1H, dt, J = 1,5, 7,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,26 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 2,2, 8,1 Hz), 7,93 (3H, d, J = 8,1 Hz), 8,45 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,62 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3293, 1701, 1632, 1260
Ejemplo 54 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(2-cloropiridin-3-il)metoxi-carbonilaminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 146)
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,30 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,00 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,61 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,98 (1H, dt, J = 1,5, 7,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,47-7,52 (1H, m), 7,91-7,96 (3H, m), 8,08 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 4,4, 1,5 Hz), 9,64 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3340, 1702, 1632, 1273
Ejemplo 55 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(6-cloropiridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 148
pf: 180-185ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,24 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, br.s), 5,10 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dt, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,85-8,02 (4H, m), 8,44 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,62 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3346, 3282, 1696, 1533, 1271
Ejemplo 56 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(piridin-4-il)metoxicarbonil-aminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 172)
pf: 180-183ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,30 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,89 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H., d, J = 7,3 Hz), 7,34 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,09 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,57 (1H, d), 9,64 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3394, 3290, 1711, 1645, 1624, 1535, 1504, 1321, 1251, 1138, 1049, 763
Ejemplo 57 N-(2-Aminofenil)-4-[N-[2-tiofen-3-il)etoxicarbonil]amino-metil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 194)
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,90 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,17-4,26 (4H, m), 4,89 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,97 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,06 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,26 (1H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,47 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,81 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,63 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3314, 1716, 1638, 1252
Ejemplo 58 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(3-feniloxazol-5-il)metoxicarbonil-aminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 202)
pf: 192-195ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,30 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 6,6 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,94 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,09 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,51 (4H, d, J = 2,2 Hz), 7,87-7,96 (5H, m), 8,12 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,63 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3292, 1718, 1630, 1262
Ejemplo 59 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(tiazol-5-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 207)
pf: 168-175ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,91 (2H, br.s), 5,30 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,91-8,00 (4H, m), 9,09 (1H, s), 9,63 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3346 (br.), 1697, 1636, 1525, 1456, 1271, 873, 753
Ejemplo 60 N-(2-Aminofenil)-4-[N-[2-(4-metiltiazol-5-il)etoxi- carbonil]aminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 208)
pf: 130-133ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,32 (3H, s), 3,07 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,15 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,25 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,89 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 7,3, 1,5 Hz), 6,97 (1H, dt, J = 1,5, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,83 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,85 (1H, s), 9,62 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3350, 1691, 1635, 1270
Ejemplo 61 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(1-metilpiperidin-3-il)metoxi- carbonilaminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 216)
pf: 130-135ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,49-1,78 (3H, m), 1,83-2,01 (3H, m), 2,30 (3H, s), 2,85 (2H, t), 3,74-3,94 (2H, m), 4,25 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,55-6,62 (3H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,0 Hz), 9,66 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3323, 2722, 1702, 1648, 1263
Ejemplo 62 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(4-metilpiperazin-1-il)metoxi- carbonilaminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 218)
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,79 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,36-2,63 (13H, m), 4,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,30 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,55-6,73 (4H, m), 6,78 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,97 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,73 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,0 Hz), 9,66 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3341, 2706, 1701, 1262
Ejemplo 63 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(tetrahidrofuran-3-il)metoxi- carbonilaminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 212)
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,50-1,60 (1H, m), 1,88-2,00 (1H, m), 2,44-2,54 (1H, m), 3,41-3,47 (1H, m), 3,56-3,77 (3H, m), 3,85-4,04 (2H, m), 4,25 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,62 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3349, 1695, 1635, 1523, 1457, 1259, 754
Ejemplo 64 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(fenoxicarbonil)aminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 12)
pf: 174-175ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,36 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,90 (2H, br.s), 6,70 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,98 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 7,3 Hz), 7,05-7,24 (4H, m), 7,39-7,46 (4H, m), 7,97 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,41 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,65 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3443, 3362, 3313, 1732, 1706, 1636, 1527, 1493, 1458, 1305, 1257, 748
Ejemplo 65 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)oxicarbonilamino-metil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 81)
pf: 209ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,38 (H, d, J = 6,6 Hz), 4,90 (2H, br.s), 6,55-6,63 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,37-7,47 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,43 (2H, d, J = 3,1 Hz), 8,59 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,66 (1H, br.s)
Ejemplo 66 N-(2-Amino-5-fluorofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxi- carbonilaminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 109)
pf: 160-162ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,28 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,81 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,70-6,90 (2H, m), 7,10-8,00 (8H, m), 8,53 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,59 (1H, s), 9,61 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3269, 1716, 1638, 1488, 1436, 1247, 1141, 1043, 744
Ejemplo 67 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(2-aminofenil)metoxicarbonilamino-metil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 51)
pf: 149-151ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, s), 4,96 (2H, s), 5,06 (2H, s), 6,53 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,56-6,67 (2H, m), 6,78 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,93-7,12 (3H, m), 7,16 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,86 (1H, semejante a t, J = 5,9 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,61 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3336, 1685, 1632, 1527, 1276, 748
Ejemplo 68 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(quinuclidin-3-l)oxicarbonil-aminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 219)
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,30-1,90 (4H, m), 1,90 (1H, br.s), 2,45-2,80 (6H, m), 3,04-3,13 (1H, m), 4,15 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,55-4,60 (1H, m), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 7,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,3 Hz), 9,62 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3328, 2942, 1700, 1648, 1504, 1259, 749
Ejemplo 69 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(3-aminofenil)metoxicarbonil-aminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 52)
pf: 149-153ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,27 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 y 4,89 (4H total, cada uno br.s), 5,08 (2H, s), 6,47-6,63 (3H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,94-7,02 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J = 7,3, 8,8 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,84 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,61 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3367, 1682, 1632, 1523, 1457, 1261, 754
Ejemplo 70 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(1-metilimidazol-5-il)metoxi- carbonilaminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 209)
pf: 162-165ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,62 (3H, s), 4,27 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,91 (2H, br.s), 5,05 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95-7,00 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 (1H, s), 7,87-7,95 (3H, m), 9,64 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3293, 1688, 1651, 1534, 1506, 1259, 1121, 1043, 748
Ejemplo 71 N-(2-Amino-4-clorofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxi- carbonilaminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 111)
pf: 167-170ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,10 (2H, s), 5,21 (2H, s), 6,72 (1H, dd, J = 2,2, 8,1 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,59 (1H, s), 9,60 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3347, 3062, 2931, 1653, 1576, 1505, 1456, 1428, 1301, 1232, 1114, 1070, 1019
Ejemplo 72 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(5-metoxipiridin-3-il)metoxi- carbonilaminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 152)
pf: 169-170ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,83 (3H, s), 4,29 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,87 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,57-6,62 (1H, m), 6,76-6,79 (1H, m), 6,94-6,99 (1H, m), 7,14-7,18 (1H, m), 7,36-7,39 (3H, m), 7,91-7,99 (3H, m), 8,19-8,30 (2H, m), 9,63 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3330, 1694, 1633, 1524, 1457, 1298, 1269, 1045, 760
Ejemplo 73 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(pirazin-2-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 183)
pf: 182ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,30 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,88 (2H, br.s), 5,20 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,08 (1H, semejante a t, J = 6,6 Hz), 8,61 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,68 (1H, s), 9,63 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3266, 1709, 1632, 1535, 1508, 1284, 1055, 1022, 744
Ejemplo 74 N-(2-Amino-5-metoxifenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxi- carbonilaminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 113)
pf: 141-143ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,66 (3H, s), 4,29 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,51 (2H, br.s), 5,10 (2H, s), 6,63 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,98 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,54 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,60 (1H, s), 9,65 (1H, s)
Ejemplo 75 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metil-N-(piridin-3- il)metoxicarbonilaminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 108)
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,50 (2H, s), 4,56 (2H, s), 4,87 (2H, s), 5,21 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,20-7,50 (4H, m), 7,60-8,00 (4H, m), 8,40-8,60 (4H, m), 9,65 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3268, 1700, 1504, 1246, 1120, 940, 714
Ejemplo 76 N-(2-Aminofenil)-4-[N-[3-(piridin-3-il)propil]-N-(piridin-3- il)metoxicarbonilaminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 112)
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,75-1,90 (2H, m), 2,48-2,62 (2H, m), 3,20-3,36 (2H, m), 4,55 (2H, s), 4,89 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,57-6,63 (1H, m), 6,76-6,80 (1H, m), 6,94-6,99 (1H, m), 7,14-7,17 (1H, m), 7,32-7,74 (6H, m), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,30-8,65 (4H, m), 9,64 (1H, s)
Ejemplo 77 N-(2-Aminofenil)-4-[N-[2-(piridin-3-il)etoxicarbonil]-amino]benzamida (Tabla 1: Compuesto 116)
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,37 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,87 (2H, br.s), 6,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,46 (1H, J = 4,4 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,95 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3285, 1695, 1519, 1315, 1233, 1079
Ejemplo 78 Preparación de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)- metoxitiocarbonilaminometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 86)
(78-1) A una solución de 20 mg de 3-piridinametanol (0,18 mmol) en 5 ml de THF seco se añadieron 30 mg de N,N'-tiocarbonildiimidazol (0,16 mmol) a la temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche, se añadieron a la mezcla 50 mg del compuesto del Ejemplo 1, el proceso (1-4) (0,14 mmol).
Después de dejar en reposo a la temperatura ambiente durante una noche, se añadieron a la solución 100 ml de cloroformo, y la solución se lavó con agua (3 \times 20 ml) y a continuación con salmuera saturada, después de lo cual se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de evaporación, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo: metanol = 30:1) para dar 70 mg de N-[2-(N-terc- butoxicarbonil)-aminofenil]-4-[N-(piridin-3-il)metoxitiocarbonilamino- metil]benzamida (rendimiento 88%) como una sustancia amorfa.
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,45 (9H, s), 4,73 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,52 (2H, s), 6,73-7,33 (3H, m), 7,35-7,43 (2H, m), 7,58-7,95 (5H, m), 8,14-8,75 (3H, m), 9,80 (1H, s), 9,91 (1H, t).
(78-2) A una solución de 50 mg del compuesto del proceso (78-1) (0,10 mmol) en 3 ml de metanol se añadieron 3 ml de ácido clorhídrico-dioxano 4N, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se vertió en hidróxido de sodio acuoso diluido para neutralizar el ácido clorhídrico residual, y a continuación se extrajo con cloroformo (3 \times 10 ml). La capa orgánica se lavó dos veces con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar 34 mg de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)-metoxitiocarbonilaminometil]benzamida (rendimiento: 87%).
pf: 154-156ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,73 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, s), 5,52 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,29-7,41 (3H, s), 7,83-7,95 (3H, m), 8,50-8,56 (1H, m), 8,65 (1H, s), 9,62 (1H, s), 9,93 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3204, 3035, 1631, 1523, 1456, 1289, 1191, 920, 753
Ejemplo 79 Preparación de N-(2-aminofenil)-4-[N'-(piridin-3-il)-metil)ureidometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 88)
(79-1) A una solución de 0,28 g de 3-picolilamina (2,6 mmol) en 10 ml de THF se añadieron 0,42 g de N,N'-carbonildiimidazol (2,4 mmol) a la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadieron a la solución 0,58 g del compuesto del Ejemplo 1, el proceso (1-4) (1,8 mmol) a la temperatura ambiente, y la solución se agitó durante 3 horas y se dejó luego en reposo durante una noche.
Después de diluir con agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo: metanol = 10:1) para dar 0,77 g de N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)amino]fenil-4-[N'-(piridin-3- ilmetil)ureidometil]benzamida (rendimiento: 90%) como un sólido blanco amorfo.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,46 (9H, s), 4,20 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,28 (2H, d, J = 4,3 Hz), 6,10-6,30 (2H, m), 7,00-7,25 (4H, m), 7,33 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,49-7,54 (2H, m), 7,58-7,64 (3H, m), 7,75 (1H, s), 8,28 (1H, br.s), 8,39 (1H, d, J = 5,1 Hz), 9,65 (1H, br.s)
(79-2) A una solución de 0,63 g del compuesto del proceso (79-1) (1,32 mmol) en 4 ml de dioxano y 2 ml de metanol se añadieron 4 ml de ácido clorhídrico-dioxano 4N, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Después de añadir bicarbonato de sodio acuoso saturado, la mezcla se extrajo con acetato de etilo-metiletilcetona. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. El residuo se lavó con diisopropil-éter para dar 0,37 g de N-(2-aminofenil)-4-[N'-(piridin-3-ilmetil)ureidometil]benzamida (rendimiento: 74,7%) como un sólido pardo.
pf: 167-175ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,27 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,31 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, br.s), 6,57-6,63 (3H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,32-7,38 (3H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,44 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,63 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3344, 3241, 1645, 1560, 1527, 1505, 1283, 751, 708
Se prepararon los compuestos de los Ejemplos 80 a 84 como se describe en el Ejemplo 79, presentándose a continuación cada uno de sus datos de punto de fusión (pf), ^{1}H NMR y/o IR.
Ejemplo 80 N-(2-Aminofenil)-4-[N'-(3-aminofenil)ureidometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 24)
pf: 206-208ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,35 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,93 (4H, br.s), 6,13 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,51-6,62 (3H, m), 6,74-6,98 (3H, m), 7,12-7,18 (1H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,28 (1H, s), 9,61 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3356, 3269, 1640, 1555, 1495, 1458, 1308, 1236, 753
Ejemplo 81 N-(2-Aminofenil)-4-[N'-(piridin-3-il)ureidometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 87)
pf: 187-190ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, br.s), 6,59 (1H, d, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,88 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 6,6, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,89-7,96 (1H, m), 8,12 (1H, dd, J = 1,5, 4,4 Hz), 8,56 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,85 (1H, s), 9,62 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3248, 1663, 1541, 1423, 1280, 1054
Ejemplo 82 N-(2-Aminofenil)-4-[N'-(3-aminofenil)tioureidometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 25)
pf: 123ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,80 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,87 (2H, s); 5,12 (2H, s), 6,36 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,48-6,63 (3H, m), 6,78 (9H, d, J = 6,6 Hz), 6,94-7,00 (2H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,92-8,01 (3H, m), 9,46 (1H, s), 9,61 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3335, 1616, 1528, 1503, 1456, 1311, 864, 751
Ejemplo 83
N-(2-Aminofenil)-4-[N'-(3-nitrofenil)tioureidometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 20)
pf: 160ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,87 (H, d, J = 5,1 Hz), 7,27-7,33 (3H, m), 7,46-7,63 (5H, m), 7,89-7,95 (2H, m), 8,05 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,70 (1H, s), 8,84 (1H, t, J = 8,9 Hz), 10,37 (1H, s)
Ejemplo 84 N-(2-Amino-5-fluorofenil)-4-[N'-(piridin-3-il)metil-ureidometil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 110)
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,77 (4H, d, J = 5,1 Hz), 4,85 (2H, s), 6,81 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 2,9, 10,3 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 5,1, 8,1 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,51 (1H, dd, J = 1,5, 5,1 Hz), 8,62 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,66 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3399, 1730, 1638, 1508, 1444, 1411
Ejemplo 85 Preparación de N-(2-aminofenil)-4-[2-[N-(piridin-3-il)-acetilamino]etil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 77)
(85-1) A una suspensión de 3,40 g de ácido tereftalaldehídico (22,6 mmol) en 25 ml de tolueno se añadieron 4 ml de cloruro de tionilo, y la mezcla se calentó con agitación a 80ºC durante 2 horas. Después de enfriamiento y evaporación, el residuo se disolvió en 50 ml de THF para dar una solución del cloruro de ácido. A una solución de 4,16 g del compuesto del Ejemplo 1, el proceso (1-2) (20,0 mmol) en 10 ml de THF, se añadieron 6 ml de trietilamina (42,8 mmol) y a continuación se añadió gota a gota la solución anterior del cloruro de ácido bajo enfriamiento con hielo durante 30 min.
Después de agitar durante 5 horas, se añadió a la mezcla bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con cloroformo hasta cloroformo:acetato de etilo = 10:1) para dar 3,42 g de N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)aminofenil]-4-formilbenzamida (rendimiento: 50,2%) como un sólido pardo claro.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,52 (9H, s), 6,77 (1H, br.s), 7,16-7,18 (2H, m), 7,23-7,26 (1H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,57 (1H, br.s), 10,11 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3326, 3251, 1707, 1696, 1659, 1603, 1165
(85-2) Una suspensión de 3,0 g del compuesto del proceso (85-1) (8,82 mmol) y 4,5 g de etoxicarbonilmetil-trifenilfosfina (12,9 mmol) en 10 ml de tolueno se agitó en una corriente de nitrógeno a 80ºC durante 5,5 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo; se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera saturada; se secó, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo:acetato de etilo = 20:1) para dar 3,3 g de 4-[N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)aminofenil]amino-carbonil]cinamato de etilo (rendimiento: 91,1%) como un sólido amarillo amorfo.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,52 (9H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,52 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,80 (1H, br.s), 7,16-7,25 (3H, m), 7,61 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,82 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,34 (1H, br.s)
(85-3) A una solución de 2,50 g del compuesto del proceso (85-2) (6,09 mmol) en 30 ml de THF y 40 ml de metanol se añadió 10% Pd/C (húmedo, 0,5 g) en una corriente de nitrógeno, y se agitó luego en una corriente de hidrógeno durante 30 min. Después de llenado con nitrógeno, la mezcla se filtró para separar el catalizador, y se evaporó el filtrado. Se añadió al residuo diisopropil-éter, y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó para dar 2,23 g de N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)-aminofenil]-4-(2-etoxicarboniletil)benzamida (rendimiento: 88,8%) como un sólido blanco.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,52 (9H, s), 2,65 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,77 (1H, br.s), 7,16-7,33 (5H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,06 (1H, br.s)
(85-4) A una suspensión de 2,21 g del compuesto del proceso (85-3) (5,36 mmol) en 10 ml de metanol y 15 ml de agua se añadieron 0,37 g de hidróxido de litio monohidratado (8,82 mmol), y la mezcla se agitó a 40ºC durante 3 horas. Después de enfriar, se añadieron a la mezcla ácido clorhídrico al 10% y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. Se añadió al residuo diisopropil-éter, y el sólido precipitado se filtró y se secó para dar 1,87 g de N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)aminofenil]-4-(2-carboxietil)benzamida (rendimiento: 90,8%) como un sólido blanco.
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,45 (9H, s), 2,59 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,13-7,20 (2H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,54 (2H, dd, J = 7,3, 2,1 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,66 (1H, br.s), 9,79 (1H, br.s)
(85-5) A una suspensión de 0,12 g del compuesto del proceso (85-4) (0,3 mmol) en 5 ml de benceno se añadieron 0,1 ml de trietilamina (0,7 mmol) y 0,3 g de tamices moleculares 4A, y la mezcla se agitó en una corriente de nitrógeno durante 0,5 horas. Se añadieron a la mezcla 0,15 ml de difenilfosforil-azida (0,7 mmol), y la mezcla se mantuvo a reflujo con calentamiento durante 2 horas. Después de enfriar, se añadieron a la mezcla 0,4 ml de alcohol bencílico (3,8 mmol), y la mezcla se mantuvo a reflujo con calentamiento durante 2,5 horas adicionales. Después de diluir con acetato de etilo, la mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada.
La capa orgánica se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo:acetato de etilo = 4:1) para dar 129 mg de N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)aminofenil]-4-[2-(N- benciloxicarbonilamino)etil]benzamida (rendimiento: 88%) como un aceite claro.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,51 (9H, s), 2,89 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,45-3,54 (2H, m), 4,80 (1H, m), 5,10 (2H, s), 6,76 (1H, br.s), 7,20-7,38 (10H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,10 (1H, br.s)
(85-6) A una solución de 129 mg del compuesto del proceso (85-5) (0,26 mmol) en 10 ml de metanol se añadió 10% Pd/C (húmedo, 0,05 g) en una corriente de nitrógeno, y se agitó luego en una corriente de hidrógeno durante 2 horas. Después de separar el catalizador, se evaporó el filtrado y se secó. El residuo se disolvió en 5 ml de diclorometano. Se añadieron a la solución 0,18 g de hidrocloruro del ácido 3-piridina-acético (1,04 mmol) y a continuación 0,28 g de trietilamina (2,0 mmol), y la mezcla se enfrió en hielo. Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron a la mezcla 0,17 g de cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (1,0 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió a la mezcla bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo: metanol = 10:1) para dar 50 mg de N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)aminofenil]-4-[2-[N-(piridin-3-il)acetil- amino]etil]benzamida (rendimiento: 40%) como un aceite incoloro.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,48 (9H, s), 2,80 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,42 (2H, m), 3,52 (2H, s), 6,33 (1H, semejante a t, J = 5,9 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14-7,20 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J = 4,4, 7,3 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 3,7, 5,9 Hz), 7,50 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 1,5, 5,9 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 3,7, 5,9 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 1,5, 4,4 Hz), 9,49 (1H, br.s)
(85-7) A una solución de 50 mg del compuesto del proceso (85-6) (0,10 mmol) en 2 ml de dioxano y 1 ml de metanol se añadieron 2 ml de ácido clorhídrico-dioxano 4N, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió a la mezcla bicarbonato de sodio saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. El residuo se secó para dar 22 mg de N-(2-aminofenil)-4-[2-[N-(piridin-3-il)acetilamino]etil]benzamida (rendimiento: 59%) como un sólido amorfo.
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,70-2,90 (4H, m), 3,42 (2H, s), 4,89 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,29-7,32 (3H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,22 (1H, semejante a t), 8,41-8,43 (2H, m), 9,62 (1H, br.s)
Ejemplo 86 Preparación de N-(2-aminofenil)-4-[2-[N-(3-picolil)amino-carbonil]etil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 80)
(86-1) A una suspensión de 0,58 g del compuesto del Ejemplo 86, el proceso (86-4) (1,5 mmol) en 5 ml de diclorometano se añadieron 0,22 g de 3-picolilamina (2,0 mmol) y 0,56 ml de trietilamina (4,0 mmol). Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron a la mezcla 0,39 g de cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (2,0 mmol) en 5 ml de diclorometano, y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. Se añadió a la mezcla bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con cloroformo.
Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo: metanol: NH_{3} acuoso = 100:10:1) para dar 0,71 g de N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)aminofenil]-4-[2-[N-(3- picolil)aminocarbonil]etil]benzamida (rendimiento: 94%) como un aceite pardo claro.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,45 (9H, s), 2,42 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,32 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,44 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,14-7,27 (5H, m), 7,48-7,57 (3H, m), 7,63-7,68 (3H, m), 7,90 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 1,4, 4,4 Hz), 9,86 (1H, br.s)
(86-2) A una solución de 0,70 g del compuesto del proceso (86-1) (1,47 mmol) en 5 ml de dioxano se añadieron 5 ml de ácido clorhídrico-dioxano 4N y a continuación 2 ml de metanol, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió a la mezcla bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. Se añadió al residuo di-isopropiléter, y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó para dar 0,42 g de N-(2-aminofenil)-4-[2-[N-(3-picolil)aminocarbonil]etil]benzamida (rendimiento: 76,3%) como un sólido opalescente.
pf: 168-170ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,47-2,53 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,27 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,90 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz),, 6,97 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,28-7,35 (1H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 2,1, 5,9 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,39-8,44 (3H, m), 9,62 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3313, 1641, 1523, 1457, 1300, 748, 713
Ejemplo 87 Preparación de N-(2-aminofenil)-4-[(piridin-3-il)metil-aminocarboniloximetil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 85)
(87-1) A una solución de 1,99 g de 4-hidroximetilbenzoato de metilo (12,0 mmol) en 20 ml de THF se añadieron 1,78 g de N,N'-carbonildiimidazol (11,0 mmol) a la temperatura ambiente, y la solución se agitó durante 1 hora. Se añadieron a la solución 1,08 g de 3-picolilamina (10,0 mmol) a la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3,5 horas y se dejó en reposo durante una noche. Se añadió agua a la solución, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) para dar 2,76 g de N-(4-metoxicarbonil)benciloxi-carbonil-3-picolilamina (rendimiento: 91,9%) como un sólido blanco céreo.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 3,91 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,18 (2H, s), 5,50 (1H, br.s), 7,24-7,28 (1H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,50-8,53 (2H, m)
(87-2) A una suspensión de 2,40 g del compuesto del proceso (87-1) (8,0 mmol) en 10 ml de metanol y 20 ml de agua se añadieron 0,42 g e hidróxido de litio monohidratado (10,0 mmol), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió a la mezcla de reacción ácido clorhídrico al 10% para acidificar hasta pH 2 a 4, y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó para dar 1,83 g de N-(4-carboxi)(benciloxicarbonil-3-picolilamina (79,9%) como un sólido blanco.
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,24 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,13 (2H, s), 7,33-7,38 (1H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,95-8,01 (1H, m), 8,46 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,49 (1H, d, J = 1,5 Hz), 13,0 (1H, br.s)
(87-3) A una suspensión de 1,26 g del compuesto del proceso (87-2) (4,4 mmol) en 20 ml de diclorometano se añadieron lentamente 1,0 ml de cloruro de oxalilo (11,4 mmol) y a continuación varias gotas de DMF. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min y a 40ºC durante 30 min adicionales. Después de enfriar, la mezcla se evaporó y el exceso de cloruro de oxalilo se eliminó por evaporación con tolueno. Se añadieron al residuo 10 ml de diclorometano. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió lentamente gota a gota a la mezcla una solución de 0,83 g del compuesto del Ejemplo 1, el proceso (1-2) (4,0 mmol) en 8 ml de diclorometano y 8 ml de piridina, y la solución se calentó a la temperatura ambiente con agitación durante 7 horas y se dejó en reposo durante una noche.
Se añadió a la mezcla bicarbonato de sodio saturado, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. Se añadió tolueno al residuo para eliminar azeotrópicamente el exceso de piridina. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) para dar 1,40 g de N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)aminofenil]-4-[(piridin-3-il)metilamino- carboniloximetil]benzamida (rendimiento: 73,4%) como un sólido pardo claro.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,51 (9H, s), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,19 (2H, s), 5,56 (1H, m), 7,09 (1H, br.s), 7,14-7,31 (4H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,52 (2H, d, J = 4,1 Hz), 9,32 (1H, br.s)
(87-4) A una solución de 1,00 g del compuesto del proceso (87-3) (2,10 mmol) en 10 ml de dioxano y 2 ml de metanol se añadieron 9 ml de ácido clorhídrico-dioxano 4N a la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió a la mezcla bicarbonato de sodio saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo-metiletilcetona (1:1). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. Se añadió al residuo metanol-diisopropiléter, y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó para dar 0,79 g de N-(2-aminofenil)-4-[(piridin-3-il)metilaminocarboniloximetil]-benzamida (rendimiento: cuantitativo) como un sólido blanco.
pf: 139-141ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,25 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,90 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,97 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,90-8,00 (1H, m), 8,46 (1H, dd, J = 1,5, 5,1 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,65 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3326 (br), 1694, 1637, 1526, 1458, 1147, 750, 712
Ejemplo 88 Preparación de N-(2-aminofenil)-4-[3-(imidazol-1-il)-propilaminocarboniloximetil]benzamida (Tabla 1: Compuesto 206)
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 87.
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,80-1,89 (2H, m), 2,94-3,02 (2H, m), 3,98 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,88 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,55-6,63 (1H, m), 6,76-6,57 (3H, m), 7,10-7,18 (2H, m), 7,43-7,48 (3H, m), 7,61 (1H, s), 7,98 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,66 (1H, s)
Ejemplo 89 Preparación de N-(2-aminofenil)-4-(fenilacetilamino)benzamida (Tabla 1: Compuesto 2)
(89-1) A una solución de 16,6 g del compuesto del Ejemplo 1, el proceso (1-2) (80 mmol) en 120 ml de diclorometano se añadieron 16,8 ml de trietilamina (120 mmol) y a continuación se añadió lentamente una solución de 16,0 g de cloruro de 4-nitrobenzoílo (86,4 mmol) en 40 ml de diclorometano, y la solución se agitó durante 7 horas. Se añadió a la solución bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con cloroformo.
La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado y salmuera saturada; se secó; y se evaporó. El residuo se lavó con diisopropil-éter para dar 28,0 g de N-[2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-fenil]-4-nitrobenzamida (rendimiento: 88%) como un sólido amarillo claro.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,53 (9H, s), 7,17-7,29 (4H, m), 7,85 (1H, br.d, J = 7,3 Hz), 8,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,32 (2H, d, J = 8,0 Hz), 9,88 (1H, br.s)
(89-2) A una solución de 24,0 g del compuesto del proceso (89-1) (67,2 mmol) en 80 ml de THF y 80 ml de metanol se añadieron 2,4 g de 10% Pd/C (húmedo) en una corriente de nitrógeno y la mezcla se agitó en una corriente de hidrógeno durante 1,5 horas. Después de cesar la adsorción de hidrógeno, se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. Se añadieron al residuo diisopropil-éter y acetato de etilo, y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó para dar 18,96 g de N-[2-(N-terc-butoxicarbonilamino)fenil]-4-aminobenzamida (rendimiento: 86%) como un sólido blanco.
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,46 (9H, s), 5,84 (2H, s), 6,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10-7,18 (2H, m), 7,46-7,55 (2H, m), 7,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,67 (1H, s), 9,49 (1H, s)
(89-3) A una solución de 1,6 g del compuesto del proceso (89-2) (4,88 mmol) en 15 ml de diclorometano se añadieron 0,8 ml de piridina (9,9 mmol) y 0,96 ml de cloruro de fenilacetilo (7,26 mmol), y la solución se agitó durante un día. Una vez completada la reacción, se añadió agua y los cristales precipitados se recogieron por filtración para dar 1,66 g de N-[2-(N-3-butoxicarbonil-amino)fenil]-4-(fenilacetilamino)benzamida (rendimiento: 76%).
(89-4) A una solución de 1 g del compuesto del proceso (89-3) (2,24 mmol) en 25 ml de acetonitrilo se añadieron 0,88 ml de yodotrimetilsilano (6,18 mmol) a temperatura ambiente y la solución se agitó durante 3 horas. Una vez completada la reacción, se concentró la solución. El residuo se recristalizó en metanol para dar 0,29 g de N-(2-aminofenil)-4-(fenilacetilamino)benzamida (rendimiento: 38%) como cristales blancos.
pf: 232-237ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,69 (2H, s), 4,90 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,96 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,22-7,35 (5H, m), 7,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,57 (1H, s), 10,43 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 2937, 2764, 1660, 1598, 1506, 1459
Se prepararon los compuestos de los Ejemplos 90 a 116 como se describe en el Ejemplo 89, presentándose a continuación cada uno de sus datos de puntos de fusión (pf), ^{1}H NMR y/o IR.
Ejemplo 90 N-(2-Aminofenil)-4-[(4-fenilbutanoil)amino]benzamida (Tabal 1: Compuesto 4)
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,91 (2H, hep, J = 7,3 Hz), 2,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,64 (2H, t, J = 7,3 Hz), 5,0 (2H, br.s), 6,61 (1H, t, 7,0 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 1,5, 6,1 Hz), 6,97 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,10-7,40 (6H, m), 7,71 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,57 (1H, s), 10,15 (1H,s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3344, 1687, 1603, 1542, 1460, 1315, 1033, 842, 737
Ejemplo 91 N-(2-Aminofenil)-4-[(4-clorofenilacetil)amino]benzamida (Tabla 1: Compuesto 15)
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,72 (2H, s), 7,29-7,43 (8H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,29 (1H, s), 10,52 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3300, 2868, 1664, 1638, 1520
Ejemplo 92 Hidrocloruro de N-(2-aminofenil)-4-[(2-nitrofenilacetil)-amino]benzamida (Tabla 1: Hidrocloruro de Compuesto 19)
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,20 (2H, s), 7,20-7,30 (3H, m), 7,40-7,45 (1H, m), 7,60 (2H, d), 7,71-7,77 (3H, m), 8,02-8,10 (4H, m), 10,27 (1H, br.s), 10,64 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3263, 1676, 1647, 1518, 1184, 759
Ejemplo 93 N-(2-Aminofenil)-4-[(4-nitrofenilacetil)amino]benzamida (Tabla 1: Compuesto 21)
pf: 222-226ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,90 (2H, s), 4,96 (2H, br.s), 6,60 (1H, dt, J = 1,5, 6,6 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 1,5, 6,6 Hz), 6,97 (1H, dt, J = 1,5, 6,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 1,5, 6,6 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,59 (1H, s), 10,54 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3395, 3334, 1671, 1630, 1519, 1346
Ejemplo 94 N-(2-Aminofenil)-4-[(2-aminofenilacetil)amino]benzamida (Tabla 1: Compuesto 22)
pf: 177-182ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,54 (2H, s), 4,88 (2H, br.s), 5,09 (2H, br.s), 6,55 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,96 (2H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,06 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,57 (1H, br.s), 10,39 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3374, 3256 (br,), 1683, 1597, 1503, 1317, 1262, 1180, 1153, 747
Ejemplo 95 N-(2-Aminofenil)-4-[(4-aminofenilacetil)amino]benzamida (Tabla 1: Compuesto 26)
pf: 219-226ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,46 (2H, s), 4,93 (4H, br.s), 6,52 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 1,4, 7,3 Hz), 6,97 (1H, dt, J = 1,4, 7,3 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,8 Hz)
IR (KBr) cm^{-1}: 3278, 3032, 1675, 1628, 1516
Ejemplo 96 N-(2-Aminofenil)-4-[(4-metoxifenilacetil)amino]benzamida (Tabla 1: Compuesto 32)
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,62 (2H, s), 3,74 (3H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (3H, m), 7,39 (1H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,26 (1H, s), 10,44 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3300, 2759, 1670, 1638, 1514, 1250
Ejemplo 97 N-(2-Aminofenil)-4-[[4-(N,N-dimetilamino)fenilacetil]-amino]benzamida (Tabla 1: Compuesto 53
pf: 140ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,04 (6H, s), 3,67 (2H, s), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29-7,40 (6H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,29 (1H, s), 10,47 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3244, 2951, 2639, 1647, 1599, 1507
Ejemplo 98 N-(2-Aminofenil)-4-[(4-trifluorometilfenilacetil)amino]-benzamida (Tabla 1: Compuesto 43)
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,84 (2H, s), 6,89 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,11 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,57 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,87 (1H, s), 10,54 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3260, 1664, 1605, 1521, 1327, 1119
Ejemplo 99 Dihidrocloruro de N-(2-aminofenil)-4-[(piridin-2-il)-acetilamino]benzamida (Tabla 1: hidrocloruro del Compuesto 165)
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,60 (2H, s), 7,30-7,46 (3H, m), 7,56 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (1H, t, J = 6,6 Hz), 8,01 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,11 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,49 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,87 (1H, d, J = 5,1 Hz), 10,46 (1H, s)
Ejemplo 100 Dihidrocloruro de N-(2-aminofenil)-4-[(piridin-3-il)-acetilamino]benzamida (Tabla 1: hidrocloruro del Compuesto 68)
pf: 182-189ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,12 (2H, s), 7,29-7,59 (4H, m), 7,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 (1H, m), 8,11 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,57 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,85 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,95 (1H, s), 10,25 (1H, s), 10,48 (1H, s)
Ejemplo 101 N-(2-Aminofenil)-4-[[3-(piridin-3-il)propanoil]amino]-benzamida (Tabla 1: Compuesto 69)
pf: 184-186ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,80 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,87 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 1,4, 8,0 Hz), 7,11 (1H, dt, J = 1,4, 8,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 5,8, 8,0 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,75 (1H, d, J = 1,4 Hz), 9,83 (1H, s), 10,25 (1H, s)
Ejemplo 102 N-(2-Aminofenil)-2-cloro-4-[3-(piridin-3-il)propanoil-amino]benzamida (Tabla 1: Compuesto 115)
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,70 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,74 (2H, br.s), 6,60 (1H, t, J = 6,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,95 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 5,1, 7,3 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,37 (1H, s), 10,00 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3273, 1675, 1519, 1315, 1181, 852, 747
Ejemplo 103 N-(2-Aminofenil)-4-[[N-(piridin-3-il)metil-N-trifluoro-acetilamino]acetilamino]benzamida (Tabla 1: Compuesto 106)
pf: 145ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,18 y 4,42 (2H total, s), 4,73 y 4,83 (2H total, s), 4,87 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,35-7,45 (1H, m), 7,66 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,70-7,80 (1H, m), 7,90-8,00 (2H, m), 8,51-8,55 (1H, m), 8,58 (1H, s), 9,60 (1H, br.s), 10,36 y 10,43 (1H total, br.s)
Ejemplo 104 N-(2-Aminofenil)-4-[[N-(piridin-3-il)metilamino]acetil-amino]benzamida (Tabla 1: Compuesto 104)
pf: 160ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,30 (2H, s), 3,79 (2H, s), 4,88 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,46 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,57 (1H, s), 9,57 (1H, s), 10,08 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3298, 1693, 1637, 1602, 1544, 1454, 1262, 848, 762
Ejemplo 105 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metiloxamoilamino]-benzamida (tabla 1: Compuesto 103)
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,43 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,90 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 6,6, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,96 y 7,96 (4H, AA'BB', J = 9,4 Hz), 8,47 (1H, dd, J = 1,5, 5,1 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,59 (1H, s), 9,67 (1H, t, J = 6,6 Hz), 10,92 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3299, 1644, 1518, 1320, 1119, 748
Ejemplo 106 N-(2-Aminofenil)-4-[[N-(piridin-3-il)metil-N-nicotinoil-amino]acetilamino]benzamida (Tabla 1: Compuesto 105)
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,11 (2H mayor, s), 4,26 (2H menor, s), 4,75 (2H mayor, s), 4,65 (2H menor, s), 4,88 (2H total, br.s), 6,60 (1H total, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H total, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H total, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,15 (1H total, d, J = 8,1 Hz), 7,41-7,95 (8H total, m), 8,46-8,52 (1H total, m), 8,63-8,70 (2H total, m), 9,59 (1H total, s), 10,22 (1H mayor, br.s), 10,37 (1H menor, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3269, 1701, 1637, 1603, 1534, 1506, 1312, 1254, 752
Ejemplo 107 N-(2-Aminofenil)-4-[[4-(piridin-3-il)butanoil]amino]-benzamida (Tabla 1: Compuesto 70)
pf: 165-167ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,88-1,99 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,39 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,78-6,81 (1H, m), 6,94-6,99 (1H, m), 7,15-7,18 (1H, m), 7,34-7,39 (1H, m), 7,69-7,72 (3H, m), 7,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,43-8,48 (2H, m)
IR (KBr) cm^{-1}: 3291, 1660, 1626, 1308, 1261, 1182, 1027, 825, 747
Ejemplo 108 N-(2-Aminofenil)-4-[[N-(piridin-3-il)metil-N-metilamino]-acetilamino]benzamida (Tabla 1: Compuesto 107)
pf: 154-155ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,28 (3H, s), 3,27 (2H, s), 3,71 (2H, s), 4,88 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 2,9, 8,1 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,75-7,85 (1H, m), 7,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,47 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,49 (1H, s), 9,56 (1H, s), 10,62 (1H, br.s)
Ejemplo 109 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)oxiacetilamino]benzamida (Tabla 1: Compuesto 65)
pf: 175-179ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,86 (2H, s), 4,90 (2H, br.s), 6,60 (1H, d, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,34-7,47 (2H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,9 Hz), 9,60 (1H, br.s), 10,40 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3321, 1655, 1530, 1276, 1231, 1068, 757
Ejemplo 110 N-(2-Aminofenil)-4-[4-(piridin-3-il)-1,4-dioxobutil-amino]benzamida (Tabla 1: Compuesto 98)
pf: 190-194ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,08 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,41 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,86 (2H, s), 6,59 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,96 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 4,9, 7,9 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,81 (1H, d, J = 4 Hz), 9,18 (1H,s), 9,56 (1H, s), 10,32 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3317, 1691, 1652, 1601, 1522, 1312, 982, 847, 764, 701
Ejemplo 111 N-(2-Aminofenil)-4-[3-[N-(piridin-3-il)amino]-1,3-dioxo-propilamino]benzamida (Tabla 1: Compuesto 93)
pf: 196ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,57 (2H, s), 4,87 (2H, s), 6,57-6,62 (1H, m), 6,76-6,79 (1H, m), 6,94-6,99 (1H, m), 7,14-7,17 (1H, m), 7,33-7,38 (1H, m), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,05-8,08 (1H, m), 8,27-8,30 (1H, m), 8,75-8,76 (1H, m), 9,59 (1H, s), 10,44 (1H, s), 10,47 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3410, 3315, 1685, 1655, 1625, 1536, 1428, 1362, 1263, 1201, 744
Ejemplo 112 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxiacetilamino]-3-metilbenzamida (Tabla 1: Compuesto 101)
pf: 178-181ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,28 (3H, s), 4,22 (2H, s), 4,71 (2H, s), 4,89 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,79-7,89 (3H, m), 8,54 (1H, dd, J = 1,5, 4,4 Hz), 8,66 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,36 (1H, br.s), 9,60 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3394, 3269, 1683, 1630, 1593, 1521, 1460, 1131, 750, 716
Ejemplo 113 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(tiofen-3-il)metoxiacetilamino]-benzamida (Tabla 1: Compuesto 195)
pf: 186-189ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,11 (2H, s), 4,63 (2H, s), 4,89 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,12-7,19 (2H, m), 7,53-7,57 (2H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,58 (1H, br.s), 10,04 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3341, 3248, 1694, 1631, 1611, 1506, 1314, 1126
Ejemplo 114 N-(2-Aminofenil)-4-[N-metil-N-(piridin-3-il)metoxi-acetilamino]benzamida (Tabla 1: Compuesto 102)
pf: 180-183ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,24 (3H, s), 4,08 (2H, br.s), 4,50 (2H, s), 4,94 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,48-8,50 (2H, m), 9,72 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3395, 3283, 1683, 1639, 1604, 1506, 1459, 1307, 1124
Ejemplo 115 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(piridin-2-il)metoxiacetilamino]-benzamida (Tabla 1: Compuesto 167)
pf: 171-173ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,26 (2H, s), 4,74 (2H, s), 4,89 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 5,1, 6,6 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,80-7,89 (1H, m), 7,97 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,59 (1H, d, J = 4,4 Hz), 9,59 (1H, br.s), 10,30 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3391, 3258, 1678, 1629, 1593, 1517, 1128, 767, 742
Ejemplo 116 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(N-nicotinoilamino)acetilamino]-benzamida (Tabla 1: Compuesto 96)
pf: 218-220ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,13 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (2H, s), 6,59 (1H, dd,, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 5,1, 8,1 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,74 (1H, d, J = 5,1 Hz), 9,07 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,13 (1H, semejante a t, J = 5,9 Hz), 9,58 (1H, s), 10,36 (1H, s)
Ejemplo 117 Preparación de N-(2-aminofenil)-4-[(piridin-3-il)metoxi-acetilamino]benzamida (Tabla 1: Compuesto 100)
(117-1) A una suspensión de 4,4 g de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite; 110 mmol) en 300 ml de THF se añadieron gota a gota 10,91 g de 3-piridinametanol (100 mmol) en 20 ml de THF a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La suspensión blanca resultante se enfrió en hielo, y se añadieron gota a gota 19,51 g de bromoacetato de terc-butilo (100mmol) en 20 ml de THF, manteniendo la temperatura interna entre 10 y 12ºC La suspensión se calentó a la temperatura ambiente con agitación durante 3 horas, y se dejó luego en reposo durante una noche. Después de añadir agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con n-hexano: acetato de etilo = 1:1 hasta acetato de etilo) para dar 7,56 g de (piridin-3-il)metoxiacetato de terc-butilo (33,8%) como un aceite pardo claro.
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,49 (9H, s), 4,03 (2H, s), 4,64 (2H, s), 7,30 (1H, dd, J = 4,9, 7,3 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,56 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,60 (1H, s)
(117-2) Bajo enfriamiento en hielo, se añadieron 12 ml de ácido trifluoroacético a 3,5 g del compuesto del proceso (117-1) (15,7 mmol), y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas. Parte del ácido trifluoroacético se eliminó por evaporación para dar una mezcla de ácido (piridin-3-il)metoxiacético y ácido trifluoroacético (6,5 g). La mezcla se disolvió en 70 ml de diclorometano. Se añadieron a la solución 25 ml de piridina y a continuación se añadieron lentamente gota a gota bajo enfriamiento en hielo 2,37 g de cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (14,0 mmol) en 20 ml de diclorometano durante 30 min, y la solución se agitó bajo enfriamiento en hielo durante 5 horas más. Se añadió a la solución bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se continuó la agitación hasta que cesó la formación de espuma. La mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con acetato de etilo hasta acetato de etilo: metanol = 10:1) para dar 4,78 g de N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)aminofenil]-4-[N-(piridin-3-il)- metoxiacetilamino]benzamida (rendimiento: 62%) como una mezcla 1:1 (relación molar) con DMI (1,3-dimetil-2-imidazolinona).
^{1}H NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,51 (9H, s), 4,15 (2H, s), 4,70 (2H, s), 6,92 (1H, br.s), 7,15-7,29 (3H, m), 7,37 (1H, dd, J = 7,3, 5,1 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71-7,79 (2H, m), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,41 (1H, s), 8,62-8,66 (2H, m), 9,23 (1H, br.s)
(117-3) A una solución de 2,39 g del compuesto del proceso (117-2) (4,0 mmol) en 28 ml de diclorometano se añadieron 55 ml de 15% (vol/vol) ácido trifluoro-acético/diclorometano y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 7 horas. La solución se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado, y se añadió luego agua. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente y se extrajo con una mezcla 2:1 de acetato de etilo-metiletilcetona, una mezcla 2:1 de acetato de etilo-THF, y acetato de etilo, sucesivamente. La capa orgánica reunida se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el reactivo de deshidratación por filtración, se concentró el filtrado. Al residuo así obtenido se añadieron metanol y diisopropil-éter, y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó para dar 1,29 g de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxiacetilamino]benzamida (rendimiento: 85,6%) como un sólido pardo oscuro.
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,19 (2H, s), 4,68 (2H, s), 4,90 (2H, br.s), 6,60 (1H, ddd, J = 1,5, 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 4,4, 8,1 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 1,5, 5,1 Hz), 8,63 (1H, s), 9,58 (1H, s), 10,09 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3403, 3341, 3250, 1694, 1630, 1610, 1506, 1314, 1259, 1118, 764
Ejemplo 118 Preparación de N-(2-aminofenil)-4-(N-bencilamino)-carbonilbenzamida (Tabla 1: Compuesto 8)
(118-1) A una suspensión de 13,0 g de tereftalato de monometilo (72,2 mmol) en 100 ml de tolueno se añadieron gota a gota 10 ml de cloruro de tionilo a la temperatura ambiente. Después de agitar a 80ºC durante 3 horas, se eliminaron por evaporación el disolvente y una cantidad en exceso de cloruro de tionilo. El residuo se suspendió en 100 ml de dioxano, y se añadieron a la suspensión 9,98 g de 2-nitroanilina (72,2 mmol), seguido por mantenimiento a reflujo con calentamiento durante 4 horas.
Después de enfriamiento y evaporación, el residuo se lavó con metanol para dar 20,3 g de N-(2-nitrofenil)-4-metoxicarbonilbenzamida (rendimiento: 93,7%) como un sólido amarillo.
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,91 (3H, s), 7,43-7,49 (1H, m), 7,76-7,78 (2H, m), 8,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,94 (1H, s)
(118-2) A una solución de 4,24 g del compuesto del proceso (118-1) en 50 ml de THF y 50 ml de metanol se añadieron 0,4 g de 10% Pd/C en una corriente de nitrógeno, y la mezcla se agitó en una corriente de hidrógeno durante 1,5 horas. El catalizador se separó por filtración, y el filtrado se evaporó. El residuo se lavó con metanol para dar 3,4 g de N-(2-aminofenil)-4-metoxicarbonilbenzamida (rendimiento: 87,5%) como un sólido amarillo claro.
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,90 (3H, s), 4,95 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,3 Hz), 8,08 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,85 (1H, s)
(118-3) A una solución de 2,71 g del compuesto del proceso (118-2) (10,0 mmol) en 100 ml de dioxano y 50 ml de agua se añadió hidróxido de sodio acuoso al 5% bajo enfriamiento con hielo, y a continuación se añadieron gota a gota 2,62 g de dicarbonato de di-terc-butilo (12,0 mmol) en 40 ml de dioxano. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas y se dejó en reposo durante una noche. Se añadieron a la mezcla salmuera saturada y acetato de etilo, y se separaron las dos capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. El residuo se lavó con metanol para dar 3,54 g de N-[2-(N-terc-butoxicarbonil)aminofenil]-4-metoxi-carbonilbenzamida (rendimiento: 95,7%) como un sólido pardo claro.
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,44 (9H, s), 3,90 (3H, s), 7,12-7,24 (2H, m), 7,55-7,58 (2H, m), 8,09 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,72 (1H, s), 10,00 (1H, s)
(118-4) Una suspensión de 3,00 g del compuesto del proceso (118-3) (8,10 mmol) en 50 ml de metanol y 25 ml de hidróxido de litio acuoso 0,5N se calentó con agitación a 40ºC durante 5 horas. Después de eliminar el metanol por evaporación, se añadió al residuo ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una pequeña cantidad de agua y salmuera saturada, se secó y se evaporó. El residuo se lavó con metanol para dar 2,24 g de mono-2-(N-terc-butoxicarbonil)aminoanilida tereftálica (rendimiento: 77,6%) como un sólido pardo claro.
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,45 (9H, s), 7,12-7,21 (2H, m), 7,53-7,58 (2H, m), 8,06 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,71 (1H, s), 9,97 (1H, s)
(118-5) A una suspensión de 0,20 g del compuesto del proceso (118-4) (0,56 mmol) en 4 ml de diclorometano se añadieron 0,14 g de bencilamina (1,3 mmol) y a continuación 0,21 ml de trietilamina (1,5 mmol). Se añadieron a la solución 0,25 g de cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolio (1,48 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y a continuación se agitó la mezcla bajo enfriamiento con hielo durante una hora y a la temperatura ambiente durante una hora. Después de diluir con cloroformo y añadir agua, la capa acuosa se extrajo con cloroformo.
La capa orgánica reunida se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo: metanol = 10:1). El sólido obtenido se lavó con dietil-éter para dar 279 mg de N-(2-terc-butoxicarbonilaminofenil)-4-(N-bencilamino)carbonil-benzamida (rendimiento: 62,6%) como un sólido blanco.
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,45 (9H, s), 4,52 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,13-7,28 (4H, m), 7,34-7,35 (3H, m), 7,56 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,05 (4H, s), 8,71 (1H, br.s), 9,23 (1H, t), 9,94 (1H, s)
(118-6) A 151 mg del compuesto del proceso (118-5) (0,339 mmol) se añadieron 5 ml de ácido clorhídrico-dioxano 4N a la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 4 horas. Después de evaporación, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Después de eliminar el precipitado, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica reunida se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. Se añadió al residuo dietil-éter, y el precipitado se recogió por filtración y se secó para dar 78 mg de N-(2-aminofenil)-4-(N-bencilamino)carbonilbenzamida (rendimiento: 67%) como un sólido blanco.
pf: 239-241ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,51 (2H, s), 4,93 (2H, br.d), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,18 (1H, d), 7,23-7,35 (5H, m), 8,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,07 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,22 (1H, br.t), 9,98 (1H, br.s)
\newpage
Como se describe en el Ejemplo 118, se preparó el compuesto del Ejemplo 119, cuyo punto de fusión (pf), así como sus datos ^{1}H NMR e IR se muestran a continuación.
Ejemplo 119 N-(2-Aminofenil)-4-[N-(2-feniletil)amino]carbonilbenzamida (Tabla 1: Compuesto 9)
pf: 237-240ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,87 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,51 (2H, dt, J = 5,9, 7,3 Hz), 4,94 (2H, br.s), 6,60 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,15-7,34 (6H, m), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,73 (1H, t, J = 5,1 Hz), 9,76 (1H, br.s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3396, 3320, 1625, 1602, 1539, 1458, 1313, 699
Ejemplo 120 Preparación de N-(2-aminofenil)-4-[N-(4-nitrofenoxi-acetil)amino]benzamida (Tabla 1: Compuesto 54)
(120-1) A una solución de 3 g del compuesto del Ejemplo 89, el proceso (89-2) (9,2 mmol) y 2,16 g de ácido 4-nitrofenoxiacético (11,0 mmol) en 7 ml de DMF se añadieron 2,82 g de diciclohexilcarbodiimida (13,8 mmol) en 5 ml de DMF y una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina, y la mezcla se agitó durante un día. Una vez completada la reacción, se añadió a la mezcla acetato de etilo, se eliminaron los insolubles por filtración a través de celita, y se eliminó el disolvente por evaporación.
El residuo se recristalizó en cloroformo para dar 2,34 g de N-[2-(terc-butoxicarbonilamino)fenil]-4-[(4-nitrofenoxiacetil)amino]benzamida (rendimiento: 50%).
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,45 (9H, s), 4,97 (2H, s), 7,12-7,26 (3H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,53 (1H, dt, J = 2,2, 7,3 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,71 (1H, s), 9,79 (1H, s), 10,52 (1H, s)
(120-2) A una solución de 0,7 g del compuesto del proceso (120-1) (1,38 mmol) en 10 ml de acetonitrilo se añadieron 1,26 ml de yodotrimetilsilano (8,85 mmol) a la temperatura ambiente, y la solución se agitó durante 2 horas. Una vez completada la reacción, se concentró la solución. Se añadió acetato de etilo al residuo, se agitó la solución durante 20 min, y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales se disolvieron en metil-etil-cetona. La solución se lavó sucesivamente con tiosulfato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó. El residuo se lavó con acetato de etilo para dar 0,22 g de N-(2-aminofenil)-4-[N-(4-nitrofenoxiacetil)-amino]benzamida (rendimiento: 39%) como cristales blancos.
pf: 212-215ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,97 (2H, s), 6,88 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,11 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,89 (1H, s), 10,52 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3382, 3109, 1650, 1591, 1508, 1341
Ejemplo 121 Preparación de N-(2-aminofenil)-4-[(4-aminofenoxiacetil)-amino]benzamida (Tabla 1: Compuesto 55)
A una solución de 1,41 g del compuesto del proceso (120-1) (2,78 mmol) en 15 ml de metanol y 25 ml de THF se añadió 10% Pd-C, y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno, a la temperatura ambiente durante una hora. Una vez completada la reacción, se separó el catalizador por filtración y se concentró el filtrado. El residuo se trituró con diisopropil-éter para dar 1,1 g de N-[2-(terc-butoxicarbonilamino)fenil]-4-[(4-aminofenoxi-acetil)amino]benzamida.
El producto se disolvió en 15 ml de acetonitrilo. Se añadieron a la solución 0,74 ml de yodotrimetilsilano (5,20 mmol), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez completada la reacción, se evaporó la mezcla. El residuo se lavó con metil-etil-cetona para dar 0,86 g de N-(2-aminofenil)-4-[(4-aminofenoxiacetil)amino]benzamida (rendimiento: 83%).
pf: (amorfo)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,82 (2H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30-7,48 (6H, m), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,34 (1H, s), 10,46 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 2873, 2590, 1680, 1602, 1505, 1243
Ejemplo 122 Preparación de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)-metoxicarbonilaminometil]benzamida 0,5 fumarato (Tabla 1: fumarato del Compuesto 82)
A 10 ml de metanol se añadieron 310 mg del compuesto del Ejemplo 44, y la mezcla se calentó para disolver el sólido. Se añadieron a la solución 96 mg de ácido fumárico en metanol, y se enfrió la solución. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se recristalizaron en 5 ml de metanol para dar 200 mg del producto deseado (rendimiento: 56%).
pf: 166-167ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,28 (2H, d, J = 6,6 Hz), 5,10 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,63 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,90-7,50 (5H, m), 7,70-8,00 (4H, m), 8,53 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,60 (1H, s), 9,63 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 3332, 1715, 1665, 1505, 1283, 1136, 1044, 983, 760, 712
Análisis elemental para C_{21}H_{20}N_{4}O_{3}+ 1/2 _{4}H_{4}O_{4}
C H N
Calculado: 63,59 5,10 12,90
Observado: 63,56 5,22 12,97
Se prepararon los compuestos de los Ejemplos 123 a 125 como se describe en el Ejemplo 122, presentándose a continuación cada uno de sus datos de punto de fusión (pf), ^{1}H NMR, IR y/o análisis elemental.
Ejemplo 123 Maleato de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxi-carbonilaminometil]benzamida (Tabla 1: maleato del Compuesto 82)
pf: 123-124ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,18 (2H, d, J = 6,6 Hz), 5,11 (2H, s), 6,24 (2H, 6), 6,66 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,90-8,00 (9H, m), 8,56 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,62 (1H, s), 9,69 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3298, 1719, 1546, 1365, 1313, 1250, 1194, 1149, 1044, 993, 862, 751
Análisis elemental para C_{21}H_{20}N_{4}O_{3}+ C_{4}H_{4}O_{4} + 0,3 H_{2}O
C H N
Calculado: 60,31 4,98 11,25
Observado: 60,52 5,12 11,03
Ejemplo 124 Hidrocloruro de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)-metoxicarbonilaminometil]benzamida (Tabla 1: hidrocloruro del Compuesto 82)
pf: 140ºC (descomposición)
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,31 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,24 (2H, s), 7,10-7,60 (6H, m), 7,90-8,50 (5H, m), 8,70-8,90 (2H, m), 10,46 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 2553, 1715, 1628, 1556, 1486, 1254, 1049, 778, 687
Ejemplo 125 N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)oxiacetilaminometil]-benzamida 0,7 fumarato (Tabla 1: fumarato del Compuesto 61)
Como se describe en el Ejemplo 122, se preparó el compuesto del título a partir del compuesto del Ejemplo 43.
pf: 154-155ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,42 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,69 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,63 (0,7H, s), 6,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,90-7,50 (6H, m), 7,93 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,20-8,40 (2H, m), 8,82 (1H, br.s), 9,63 (1H, s)0
IR (KBr) cm^{-1}: 3324, 1709, 1631, 1521, 1457, 1428, 1960, 1064, 806, 698
Análisis elemental para C_{21}H_{20}N_{4}O_{3}+ 0,7 C_{4}H_{4}O_{4} + 0,7 H_{2}O
C H N
Calculado: 60,79 5,19 11,91
Observado: 60,95 5,20 11,75
Ejemplo Comparativo 1
N-(3-Aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 44.
pf: 156ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,27 (2H, d, J = 6,6 Hz), 5,06 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,20-6,40 (1H, m), 6,80-7,10 (3H, m), 7,30-7,50 (3H, m), 7,70-8,00 (4H, m), 8,50 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,59 (1H, s), 9,88 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3327, 3218, 1708, 1639, 1536, 1279, 1147, 1050, 859, 788
Ejemplo Comparativo 2
N-(4-Aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 44.
pf: 204-205ºC
^{1}H NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,27 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,91 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,52 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30-7,50 (5H, m), 7,70-8,00 (4H, m), 8,50-8,60 (2H, m), 9,80 (1H, s)
IR (KBr) cm^{-1}: 3336, 3224, 1706, 1638, 1530, 1279, 1145, 1050, 1005, 827
Ejemplo de ensayo farmacológico 1 Ensayo para inducción de la diferenciación en células A2780
El aumento de la actividad de fosfatasa alcalina (ALP) es conocido como indicador de diferenciación de las células de cáncer de colon humano. Por ejemplo, se sabe que el butilato de sodio puede aumentar la actividad de ALP (Young et al., Cancer Res. 45, 2976 (1985); Morita et al., Cancer Res., 42, 4540 (1982)). Por ello, se evaluó la acción inductora de la diferenciación utilizando la actividad de ALP como indicador.
Procedimiento experimental
En cada pocillo de una placa de 96 pocillos se puso 0,1 ml de células A2780 (15.000 células/pocillo) y al día siguiente se añadieron 0,1 ml de una dilución secuencial de la solución de ensayo con el medio. Después de incubación durante 3 días, las células existentes en la placa se lavaron dos veces con un tampón de TBS (Tris 20 mM, NaCl 137 mM, pH 7,6). A continuación, se añadieron a cada pocillo 0,05 ml de una solución de fosfato de p-nitrofenilo de concentración 0,6 mg/ml (9,6% dietanolamina, MgCl_{2} 0,5 mM (pH 9,6)), y la placa se incubó a la temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se extinguió con 0,05 ml/pocillo de hidróxido de sodio acuoso 3N. Se midió para cada pocillo la absorbancia a 405 nm a fin de determinar la concentración mínima del fármaco que inducía el aumento de la actividad de ALP (ALPmin).
Resultados
Los resultados se muestran en la Tabla 5.
TABLA 5 Acción inductora de la diferenciación para las células A2780
43
44
45
Ejemplo de ensayo farmacológico 2 Procedimiento de ensayo antitumoral
Células de leucemia mieloide murina WEHI-3 (1 a 3 \times 10^{6} células) se inocularon por vía intraperitoneal a un ratón Balb/C, y se inició la administración de un compuesto de ensayo al día siguiente. El día se definió como Día 1 y subsiguientemente se administró el fármaco por vía oral una vez al día los Días 1 al 4 y los Días 7 a 11. Se observaron los días de supervivencia después de la inoculación, los cuales se utilizaron para calcular la relación de los días de supervivencia para el grupo del compuesto de ensayo con los del grupo de control (T/C, %). La relación se utilizó para evaluar un efecto de prolongación de la vida.
Resultados
Los resultados se muestran en la Tabla 6.
TABLA 6 Acción antitumoral para las células WEHI-3
Compuesto de ensayo Dosis (\mumol/kg) T/C (%)
Ejemplo 42 16 138
Ejemplo 43 32 141
Ejemplo 44 130 190
Ejemplo 117 130 189
Ejemplo de ensayo farmacológico 3 Ensayo de acción antitumoral Procedimiento experimental
Se inocularon a un ratón atímico células tumorales subcultivadas subcutáneamente en un ratón atímico (HT-29, KB-3-1). Cuando el volumen llegó a ser aproximadamente 20 a 100 mm^{3} y se confirmó el agarre, se inició la administración de un fármaco. Este día se definió como Día 1, y subsiguientemente se administró por vía oral el fármaco los Días 1 a 5, los Días 8 a 12, los Días 15 a 19 y los Días 22 a 26.
Se determinó el volumen del tumor a partir de la ecuación siguiente:
(Volumen \ de \ un \ tumor) = 1/2\times (eje \ mayor)\times (eje \ menor)^{\cdot2}
Resultados
Los resultados del compuesto del Ejemplo 44 (dosis: 66 \mumol/kg) contra HT-29 se muestran en la Figura 1.
Los resultados para el compuesto del Ejemplo 44 (dosis: 66 \mumol/kg) contra KB-3-1 se muestran en la Figura 2.

Claims (23)

1. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, uno o más compuestos representados por la fórmula (1):
46
en la cual A es un grupo fenilo o heterocíclico, sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo alcoxi que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo aminoalquilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo alquilamino que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo acilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo acilamino que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo alquiltio que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo perfluoroalquilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo perfluoroalquiloxi que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo fenilo y un grupo heterocíclico;
X es un enlace o un resto que tiene una estructura seleccionada de las ilustradas en la fórmula (2)
47
en las cuales e es un número entero de 1 a 4; g y m son independientemente un número entero de 0 a 4; R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 carbonos, o el grupo acilo representado por la fórmula (3)
(3)--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- R6
en la cual R^{6} es un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo perfluoroalquilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico; R^{5} es hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 carbonos;
n es un número entero de 0 a 4, con la condición de que cuando X es un enlace, n no es cero;
Q es un resto que tiene una estructura seleccionada de las ilustradas en la fórmula (4)
48
en las cuales R^{7} y R^{8} son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 carbonos;
R^{1} y R^{2} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alquilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo alcoxi que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo aminoalquilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo alquilamino que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo acilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo acilamino que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo alquiltio que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo perfluoroalquilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo perfluoro-alquiloxi que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo que tiene 1 a 4 carbonos;
R^{3} es un grupo amino;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual n es un número entero de 1 a 4.
3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la cual Q se selecciona de las estructuras ilustradas en la fórmula (5):
49
en donde R^{7} y R^{8} son como se define arriba.
4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en la cual A es un heteroanillo opcionalmente sustituido.
5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 4, en la cual A es un grupo piridilo opcionalmente sustituido.
6. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual X es un enlace directo.
7. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual R^{1} y R^{2} son un átomo de hidrógeno.
8. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 ó 7, en la cual X es la estructura representada por la fórmula (6):
(6)-(CH_{2})_{e}-
[en la cual e es como se define arriba].
9. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 ó 7, en la cual X se selecciona de las estructuras ilustradas en la fórmula (7):
50
[en las cuales e, g y R^{4} son como se define arriba].
10. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 ó 7, en la cual X se selecciona de las estructuras ilustradas en la fórmula (8):
51
[en las cuales g, m y R^{5} son como se define arriba].
11. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual n es 1; y R^{1} y R^{2} son un átomo de hidrógeno.
12. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, o 3-10, en la cual n es cero.
13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicho compuesto se representa por la fórmula (9):
52
14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicho compuesto se representa por la fórmula (10):
53
15.Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicho compuesto se representa por la fórmula (11):
54
16. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicho compuesto se representa por la fórmula (12):
55
17. Un fármaco anticáncer que comprende uno o más compuestos como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 como ingrediente(s) activo(s).
18. Uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-16 en la fabricación de una composición para uso en el tratamiento del cáncer.
19. Un compuesto representado por la fórmula (1) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, que se representa por la fórmula (9):
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56 
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21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, que se representa por la fórmula (10):
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59 
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22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, que se representa por la fórmula (11):
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57 
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23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, que se representa por la fórmula (12):
58
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