CN102477001B - 一种苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，该类化合物为具有式(I)结构的化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物或其盐，还涉及这些化合物的制备方法、含有这些化合物的药物组合物和用途。该类化合物具有分化和抗增殖活性，对于治疗基因表达异常而引起的疾病有很好的疗效。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种具有治疗作用的全新小分子化合物及其合成以及在治疗与分化和增殖相关的疾病方面的临床应用。
背景技术
在真核细胞中，DNA被折叠在染色质结构中，而染色质的基本结构单位是核小体。每个核小体由大约146bp的DNA缠绕着一个八倍体的组蛋白核(包括两套H2A，H2B，H3和H4)组成，这种折叠缠绕的方式可以控制DNA的暴露水平，从而控制基因的选择性的表达。组蛋白去乙酰酶(HDAC)和组蛋白乙酰化酶(HAT)就是这样一对调节基因表达的必需酶。通过HAT，乙酰基从乙酰辅酶A被转移到组蛋白尤其是H3和H4的N端尾部赖氨酸的ε-氨基基团上(Biochem J，2003，370：737)，使得组蛋白的正电荷减少，染色质的结构变松，从而基因被活化，而HDAC的功能和HAT相反，使得基因被抑制。正常情况下，HDAC和HAT能够达到精确的平衡，使得基因在任何阶段被正确的表达和抑制。然而当HDAC过度表达时，会导致特定基因的不正常抑制，使得基因表达异常，导致多种疾病，如肿瘤、内分泌紊乱、自身免疫系统疾病、神经系统疾病、急性早幼粒细胞白血病等(Nature Reviews Genetics 10，32-42；Cell Res，2007，17：195)。
基础研究表明组蛋白乙酰化与染色体重建以及基因调控之间存在着非常密切的关系。很多转录激活物复合体都有内在的组蛋白乙酰化酶活性，相反，转录抑制复合物则具有将蛋白乙酰化酶募集到目标基因启动子的活性(Bioassays 1998，20：615)。同时研究表明：乙酰化对于P53活化是必须的(Cell 2008，133：612)，这也是抑制HDAC的水平能够抑制细胞增殖和分化的原因之一。通过抑制HDAC，阻碍组蛋白的去乙酰化，使得组蛋白的高度乙酰化，染色体处于松散状态，促进转录因子和DNA结合，使得某些被抑制的重要基因得以转录和表达，从而促进细胞分化，以及诱导细胞凋亡。
目前，有多个HDAC抑制剂上市和处于临床研究阶段。如SAHA(vorinostat)于2006年底被美国FDA批准以皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)为适应症而上市，romidepsin于2009年11月被FDA批准同样用于治疗皮肤T淋巴细胞瘤，这些药物的临床用于也说明了HDAC作为新颖药物靶标用于与增殖和分化相关的疾病得到了进一步的验证。此外，还有20多个HDAC的抑制剂在临床的不同阶段，分别应用于多种适应症。
目前已发现的组蛋白去乙酰酶抑制剂主要有以下几种类型，分别为短链脂肪酸、羟肟酸、环肽及苯酰胺衍生物(Current Opinion in Oncology 2008，20：639-649)。已经上市的SAHA为羟肟酸类，而romidepsin为环肽类。苯酰胺类化合物尽管没有上市，但该类化合物与羟肟酸、环肽相比，依然具有很多优势，如比羟肟酸相比，其毒副作用更低，与环肽类抑制剂相比，具有更高的稳定性。因此，这类化合物具有很好的开发前景。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有HDAC抑制活性的小分子有机化合物苯酰氨类化合物，生物测试的结果表明该类化合物对于HDAC有较好的体外抑制活性，同时对于肿瘤细胞株也表现一定的抗增殖活性。
本发明的另一目的在于提供上述化合物的制备方法。
本发明又一目的是提供该类化合物在治疗与分化和增殖相关的疾病方面的临床应用。
本发明的又一目的是提供包含上述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及其药用组合物的医疗用途，尤其是在预防、延缓或治疗由于HDAC参与介导的疾病，特别是分化与增殖相关的疾病，如癌症和牛皮癣的临床应用。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种式(I)结构的化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物或其盐，
其中，
R1为H或C1-4烷基；
R2为C1-4烷基；或者R1、R2和与二者相连的N原子形成包括1-3个杂原子的杂芳环或者杂脂环；
L为直接相连的键、-C(O)-R3-、-R4-、-C(O)O-R5-、-S(O)-R6-、-S(O)2-R7-、-C(O)N-R8-、-S(O)N-R9-、-S(O)2NR10-；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10独立地选自C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基；
B为氢、卤素、芳基、芳杂环基、烷基、杂脂环基、苯环或者芳杂环稠合的杂脂环基；其中芳基、芳杂环基、烷基、杂脂环基、苯环或者芳杂环稠合的杂脂环基含有0-3个取代基，其取代基为卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C1-4烷氨基、取代或未取代的C1-4氨烷基、取代或未取代的C2-4烷基酰基、取代或未取代的C2-4烷基酰氨基、取代或未取代的C2-4烷基氨酰基、取代或未取代的C2-4烷基羧基、取代或未取代的C2-4烷氨基羰基；
其中所述的C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4氨烷基、C2-4烷基酰氨基、C2-4烷基酰基、C2-4烷基酰氨基、C2-4烷基氨酰基、C2-4烷基羧基、C2-4烷氨基羰基的取代基选自如下基团中的一种或几种：卤素、C1-4烷基、C1-4全氟烷基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4氨基烷基。
本发明的化合物优选具有式(II)结构或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物或其盐，
其中，
A为包括1-3个杂原子的杂芳环或者杂脂环
L为直接相连的键、-C(O)-R3-、-R4-、-C(O)O-R5-、-S(O)-R6-、-S(O)2-R7-、-C(O)N-R8-、-S(O)N-R9-、-S(O)2NR10-；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10独立地选自C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基；
B为氢、卤素、芳基、芳杂环基、烷基、杂脂环基、苯环或者芳杂环稠合的杂脂环基；其中芳基、芳杂环基、烷基、杂脂环基、苯环或者芳杂环稠合的杂脂环基含有0-3个取代基，其取代基为卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C1-4烷氨基、取代或未取代的C1-4氨烷基、取代或未取代的C2-4烷基酰基、取代或未取代的C2-4烷基酰氨基、取代或未取代的C2-4烷基氨酰基、取代或未取代的C2-4烷基羧基、取代或未取代的C2-4烷氨基羰基；
其中所述的C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4氨烷基、C2-4烷基酰氨基、C2-4烷基酰基、C2-4烷基酰氨基、C2-4烷基氨酰基、C2-4烷基羧基、C2-4烷氨基羰基的取代基选自如下基团中的一种或几种：卤素、C1-4烷基、C1-4全氟烷基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4氨基烷基。
式I或式II化合物中的B优选为H或取代或未取代的如下基团：C1-4烷基、芳杂环基、杂脂环基、苯基或芳杂环稠合的杂脂环基；其中取代基为卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C1-4氨烷基；其中如述C1-4烷氧基、C1-4氨烷基的取代基选自如下基团中的一种或几种：卤素、C1-4烷基、C1-4全氟烷基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4氨基烷基。
B进一步优选为H、C1-4烷基或取代或未取代的如下基团：苯基、吡啶基、异喹啉基、吗啉基、嘧啶基或咪唑基；其中取代基为卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4氨烷基。B再进一步优选为H、C1-4烷基、苯基、吡啶基、四氢异喹啉基、N-乙基吗啉基、嘧啶基、N-乙基吗啉基或丙基咪唑基。
式I或式II化合物中的L优选为直接相连的单键、-C(O)-R3-、-R4-、-C(O)O-R5-；其中R3、R4或R5分别独立地为C1-4烷基。
式II化合物中的A优选为哌嗪基。
本发明的具有分化和抗增殖活性的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其式I或式II化合物中的各基团，最优选采用如下选择：
R1或R2分别独立地为C1-4烷基，或R1、R2和与二者相连的N构成A环；R1或R2进一步分别独立地为乙基，或R1、R2和与二者相连的N构成哌嗪环；
L为直接相连的单键、-C(O)-R3-、-R4-、-C(O)O-R5-，R3、R4或R5分别独立地为甲基或乙基；
B为H、甲基、苯基、吡啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、N-乙基-2-吗啉基、嘧啶-2-基、N-乙基-3-吗啉基、1-丙基-3-咪唑基。
本发明的化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物或其盐可应用于制备治疗与细胞分化和增殖相关的疾病的药物方面；特别是牛皮藓、血癌或实体瘤方面。
本发明还提供了一种药用组合物，由上述化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物或其盐，与药学上允许的辅料组成。
本发明还提供了上述化合物的一种制备方法，其反应路线如下：
其中R4为R1，R5为R2-L-B。
合成条件：a、CDMT/NMM/DCM，室温12-14小时，或HOBt/DCC/THF，室温过夜。
b：铁/醋酸/乙醇/水，回流2-4小时，或铁/盐酸/乙醇/水，回流2-4小时，或铁/盐酸/乙酸乙酯/乙醇/水，回流2-4小时，或氯化镍/硼氢化钠/甲醇，室温10-40分钟。
除非另外说明，在说明书和权利要求中使用的以下术语具有下面讨论的含义：
“烷基”表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-4”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，4个碳原子)。含1-4个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级烷基。更优选的是，烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1-4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。当是取代的烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3个，最优选1或2个取代基，它们独立地优选自以下的基团：卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4碳原子的全氟烷基、羟基、1-4个碳原子的烷氧基、氨基、1-4个碳原子的烷基氨基、C1-C4的氨基烷基。
“芳基”表示1至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自由低级烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、巯基、低级烷基硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R4S(O)-、R4S(O)2-、-C(O)OR4、R4C(O)O-和-NR4R5的组合，R4和R5定义同上。优选地，芳基可选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级烷基、卤代烷基、低级烷氧基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、单或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基。
“杂芳环”表示5至12个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。未取代的芳杂环地非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。芳杂环可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更为优选为一个、两个或三个，进而更为优选一个或两个，独立地选自以下基团，包括：低级烷基、卤代烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷基硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R4S(O)-、R4S(O)2-、-C(O)OR4、R4C(O)O-和-NR4R5，其中R4和R5定义同上。优选的芳杂环可选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级烷基、卤代烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、单或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基。
杂脂环表示单环或稠合环基团，在环中具有5到9个环原子，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)m(其中m是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂脂环基的非限制性实例有吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪子基等。杂脂环基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个、更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自以下基团，包括：C1-4烷基、被羧基和/或酯基取代的C1-4烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基胺基、二烷基胺基、芳基、卤代芳基、烷氧基芳基、卤代烷基芳基、芳烷基、杂芳烷基、-COR，其中R是烷基。优选地，杂脂环基可选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级烷基、卤代烷基、羟基、巯基、氰基、芳基、卤代芳基、烷氧基芳基、卤代烷基芳基、芳烷基、杂芳烷基。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
杂原子表示N、O、S三种类型。
具有相同分子式但是原子键合性质或顺序或者原子空间排列不同的化合物称为“异构体”。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此是不可叠加镜象的立体异构体被称为“光学异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如它与四个不同的基团键合，可以存在一对光学异构体。光学异构体可以以它的不对称中心的绝对构型为特征，可以用R-和S-顺序规则加以描述，或者通过这类方式加以描述，其中分子围绕偏振光的平面旋转，被命名为右旋或左旋(也就是分别为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以存在单一的光学异构体或其混合物。含有等比例光学异构体的混合物被称为“外消旋体”。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心；这类化合物因此可以被制成单个的(R)-或(S)-光学异构体或其混合物。除非有相反指示，说明书和权利要求书中对特定化合物的说明或命名包括单个的光学异构体及其混合物，其外消旋体或其它。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域熟知的(参见“Advanced Organic Chemistry”第4版第4章内容，J.March，JohnWiley and Sons，NewYork，1992)。
本发明还包括通式I化合物的药学上可接受的盐。
“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的反应碱(例如可以利用的氨)与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸例如(但不限于)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。适合的盐例如包括乙酸盐、盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐等。
(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“药用组合物”指的是在此描述的一种或多种化合物或者它们的药学上可接受的盐和前药与其它的化学成分，例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
“药学上可接受的载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药用组合物中以进一步便利于给予化合物的惰性物质。赋形剂的实例包括(不局限于)碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本发明还公开了含有通式I的药物组合物，该组合物含有通式I化合物及药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体是惰性的，如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。所述组合物的剂型可以是：片剂、胶囊、锭剂、液体溶液或悬浮液；直肠剂型如栓剂；非肠道途径如肌内、静脉、皮内或皮下给药以及脂质体。
本发明所说的化合物在临床上可以通过口服或注射方式对哺乳动物(包括人)进行给药，其中尤以口服方式最佳。用药剂量为每日0.0001-200mg/kg体重。最佳剂量视个体而定，通常开始时剂量较小，然后逐渐增加用量。
本发明优点在于，所述化合物及其药用制剂对于治疗基因表达异常而引起的如：肿瘤、内分泌紊乱、免疫系统疾病、遗传病和神经系统疾病有很好的疗效。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。
以4-((2-硝基苯基)-氨基甲酰基)-苯甲酸为关键中间体合成
合成条件：a、CDMT/NMM/DCM，室温13小时，或HOBt/DCC/THF，室温过夜。
b：铁/醋酸/乙醇/水，回流2-4小时，或铁/盐酸/乙醇/水，回流2-4小时，或铁/盐酸/乙酸乙酯/乙醇/水，回流2-4小时，或氯化镍/硼氢化钠/甲醇，室温10-40分钟。
步骤a后可先与卤化物反应，以合成具有特殊B基团的化合物，再进行氨化。
下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的保护范围并不仅仅局限于这些实例。
实施例1、关键中间体4-((2-硝基苯基)-氨基甲酰基)-苯甲酸的合成。
4-((2-硝基苯基)-氨基甲酰基)-苯甲酸甲酯的合成：9.00克4-甲氧甲酰基苯甲酸与30毫升吡啶、100毫升二氯甲烷在单口烧瓶中混合后室温搅拌下溶解，加入7.02克邻硝基苯胺，搅拌下溶解。冰水浴冷却下，向上述体系内滴加溶于50毫升二氯甲烷的5.8毫升三氯氧磷，加毕继续搅拌反应过夜。旋蒸除去溶剂后加水超声分散，过滤并用乙醇洗涤滤饼，干燥后得到产品13.07克，产率87％。MS：Neg 299[M-H+]。
4-((2-硝基苯基)-氨基甲酰基)-苯甲酸的合成：在单口烧瓶中加入3.6克4-((2-硝基苯基)-氨基甲酰基)-苯甲酸甲酯，室温搅拌下溶于40毫升丙酮，再加入40毫升水及6毫升50％氢氧化钠，室温搅拌20分钟。反应完毕后蒸去丙酮，加入40毫升水稀释，并在搅拌下滴加2N盐酸至pH～3.0，体系析出大量固体。过滤后水洗并真空干燥，得到产品2.93克，产率85％。MS：Neg 285[M-H+]。
实施例2、N1-(2-氨基苯基)-N4、N4-二乙基-对苯二甲酰胺的合成
N1-(2-硝基苯基)-N4、N4-二乙基-对苯二甲酰胺的合成：在单口瓶中加入50毫克4-((2-硝基苯基)-氨基甲酰基)-苯甲酸及1.5毫升四氢呋喃，室温搅拌下溶解，再加入35.4毫克HOBt，搅拌10分钟后加入54.2毫克DCC，搅拌1小时后加入12.8毫克二乙胺，搅拌反应过夜。反应结束后蒸去四氢呋喃，加二氯甲烷溶解后分别以饱和NaHCO3溶液洗、饱和柠檬酸溶液洗、饱和NaHCO3溶液洗、饱和NaCl溶液洗，最后以无水Na2SO4干燥。滤液旋干得到的粗品上硅胶柱，以3∶1的石油醚/乙酸乙酯体系洗脱，收集并蒸干得到产品36.8毫克，收率61.6％。MS：Pos 342[M+H+]。
N1-(2-氨基苯基)-N4、N4-二乙基-对苯二甲酰胺的合成：在单口瓶中加入17.5毫克N1-(2-硝基苯基)-N4、N4-二乙基-对苯二甲酰胺、2毫克NiCl及3毫升甲醇，搅拌下慢慢加入15.7毫克NaBH4，反应5分钟后点板显示反应结束，加水稀释体系，并用二氯甲烷萃取、无水Na2SO4干燥。滤液旋干得到的粗品上硅胶柱，以1∶7的石油醚/乙酸乙酯体系洗脱，收集并蒸干得到产品12毫克，收率75.2％。MS：Pos 312[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.70(s，1H)，8.03(d，2H)，7.49(d，2H)，7.18(d，1H)，6.99(t，1H)，6.78(d，1H)，6.60(t，1H)，4.90(s，2H)，3.10-3.45(m，4H)，1.00-1.30(m，6H)。
实施例3、N-(2-氨基苯基)-4-(吡咯烷-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成
N-(2-硝基苯基)-4-(吡咯烷-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入50毫克4-((2-硝基苯基)-氨基甲酰基)-苯甲酸及1.5毫升四氢呋喃，室温搅拌下溶解，再加入35.4毫克HOBt，搅拌10分钟后加入54.2毫克DCC，搅拌1小时后加入12.4毫克吡咯烷，搅拌反应过夜。反应结束后蒸去四氢呋喃，加二氯甲烷溶解后分别以饱和NaHCO3溶液洗、饱和柠檬酸溶液洗、饱和NaHCO3溶液洗、饱和NaCl溶液洗，最后以无水Na2SO4干燥。滤液旋干得到的粗品上硅胶柱，以3∶1的石油醚/乙酸乙酯体系洗脱，收集并蒸干得到产品62.4毫克，收率100％。MS：Pos 340[M+H+]。
N-(2-氨基苯基)-4-(吡咯烷-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入62.4毫克N-(2-硝基苯基)-4-(吡咯烷-1-甲酰基)苯甲酰胺、3.5毫克NiCl及5毫升甲醇，搅拌下慢慢加入27.8毫克NaBH4，反应5分钟后点板显示反应结束，加水稀释体系，并用二氯甲烷萃取、无水Na2SO4干燥。滤液旋干得到的粗品上硅胶柱，以1∶7的石油醚/乙酸乙酯体系洗脱，收集并蒸干得到产品13毫克，收率22.8％。MS：Pos 310[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.70(s，1H)，8.03(d，2H)，7.62(d，2H)，7.17(d，1H)，6.98(t，1H)，6.78(d，1H)，6.60(t，1H)，4.90(s，2H)，3.49(t，2H)，3.38(t，2H)，1.82-1.90(m，4H)。
实施例4、N-(2-氨基苯基)-4-(4-苄氧甲酰基哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成
N-(2-硝基苯基)-4-(4-苄氧甲酰基哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入100毫克4-((2-硝基苯基)-氨基甲酰基)-苯甲酸、57毫克HOBt及10毫升四氢呋喃搅拌15分钟使体系溶清，再加入86毫克DCC搅拌反应1小时后加入80毫克苄氧甲酰基哌嗪和100微升N-甲基吗啉反应过夜。反应结束后蒸去四氢呋喃，加二氯甲烷溶解后分别以饱和NaHCO3溶液洗、饱和柠檬酸溶液洗、饱和NaHCO3溶液洗、饱和NaCl溶液洗，最后以无水Na2SO4干燥。滤液旋干得到的粗品上硅胶柱，以3∶1的石油醚/乙酸乙酯体系洗脱，收集并蒸干得到产品130毫克，收率76％。MS：Pos 489[M+H+]。
N-(2-氨基苯基)-4-(4-苄氧甲酰基哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入170毫克N-(2-硝基苯基)-4-(4-苄氧甲酰基哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺、16毫克NiCl及5毫升甲醇，搅拌下慢慢加入106毫克NaBH4，反应5分钟后点板显示反应结束，加水稀释体系，并用二氯甲烷萃取、无水Na2SO4干燥。滤液旋干得到的粗品上硅胶柱，以1∶1的石油醚/乙酸乙酯体系洗脱，收集并蒸干得到产品57毫克，收率35.5％。MS：Pos 459[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.71(s，1H)，8.04(d，2H)，7.53(d，2H)，7.31-7.37(m，5H)，7.17(d，1H)，6.98(t，1H)，6.78(d，1H)，6.60(t，1H)，5.11(s，2H)，4.89(s，2H)，3.64(brs，2H)，3.38(brs，6H)。
实施例5、N-(2-氨基苯基)-4-(4-(3-苯基丙酰基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成
N-(2-硝基苯基)-4-(哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入120毫克CDMT、200毫克N-甲基吗啉及10毫升二氯甲烷，室温搅拌反应30分钟，再加入200毫克4-((2-硝基苯基)-氨基甲酰基)-苯甲酸反应50分钟，最后加入60毫克哌嗪反应过夜。反应完毕后加二氯甲烷稀释体系，并用饱和NaHCO3溶液洗、饱和NaCl溶液洗，最后以无水Na2SO4干燥。滤液旋干得到的粗品上硅胶柱，以50∶1至10∶1的二氯甲烷/甲醇洗脱，收集并蒸干得到产品80毫克，收率32％。MS：Pos 355[M+H+]。
N-(2-硝基苯基)-4-(4-(3-苯基丙酰基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入38毫克3-苯基丙酸、42毫克HOBt及15毫升四氢呋喃搅拌15分钟使体系溶清，再加入63毫克DCC搅拌反应1小时后加入90毫克N-(2-硝基苯基)-4-(哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺和80微升N-甲基吗啉反应过夜。反应结束后蒸去四氢呋喃，加二氯甲烷溶解后分别以饱和NaHCO3溶液洗、饱和柠檬酸溶液洗、饱和NaHCO3溶液洗、饱和NaCl溶液洗，最后以无水Na2SO4干燥。滤液旋干得到的粗品上硅胶柱，以3∶1的石油醚/乙酸乙酯体系洗脱，收集并蒸干得到粗品120毫克，不经处理继续向后反应。MS：Pos489[M+H+]。
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(3-苯基丙酰基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入120毫克N-(2-硝基苯基)-4-(4-(3-苯基丙酰基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺、10毫克NiCl及5毫升甲醇，搅拌下慢慢加入55毫克NaBH4，反应5分钟后点板显示反应结束，加水稀释体系，并用二氯甲烷萃取、无水Na2SO4干燥。滤液旋干得到的粗品上硅胶柱，以1∶1的石油醚/乙酸乙酯体系洗脱，收集并蒸干得到产品63毫克，两步收率54.4％。MS：Pos 457[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.73(s，1H)，8.04(d，2H)，7.53(d，2H)，7.24-7.27(m，4H)，7.17(d，2H)，6.98(t，1H)，6.78(d，1H)，6.60(t，1H)，4.90(s，2H)，3.47-3.59(m，8H)，2.81(t，2H)，2.62(t，2H)。
实施例6、N-(2-氨基苯基)-4-(4-(吡啶3-甲基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成
N-(2-硝基苯基)-4-(4-(吡啶3-甲基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入40毫克N-(2-硝基苯基)-4-(哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺、20毫克3-氯甲基吡啶盐酸盐、78毫克碳酸钾及2毫升DMF，50度反应过夜。反应完毕后加二氯甲烷/水，有机相以饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥后过滤，旋干后得到的粗品上硅胶柱，以乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇10∶1洗脱。收集得到产品17.5毫克，收率34.8％。MS：Pos446[M+H+]。
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(吡啶3-甲基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入17.5毫克N-(2-硝基苯基)-4-(4-(吡啶3-甲基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺、3毫克NiCl及5毫升甲醇，搅拌下慢慢加入25毫克NaBH4，反应5分钟后点板显示反应结束，加水稀释体系，并用二氯甲烷萃取、无水Na2SO4干燥。滤液旋干得到的粗品上硅胶柱，以20∶1的二氯甲烷/甲醇体系洗脱，收集并蒸干得到产品10毫克，收率61.8％。MS：Pos 416[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.71(s，1H)，8.50(d，1H)，8.47(dd，1H)，8.02(d，2H)，7.72(td，1H)，7.50(d，2H)，7.36(dd，1H)，7.17(d，1H)，6.98(t，1H)，6.78(d，1H)，6.60(t，1H)，4.90(s，2H)，3.58-3.65(m，8H)，3.55(s，2H)。
实施例7、N-(2-氨基苯基)-4-(4-(2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2基-)乙酰基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成
N-(2-硝基苯基)-4-(4-(2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2基-)乙酰基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入40毫克N-(2-硝基苯基)-4-(哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺、33毫克N-氯乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉、80毫克碳酸钾及2毫升DMF，50度反应过夜。反应完毕后加二氯甲烷/水，有机相以饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥后过滤，旋干后得到的粗品上硅胶柱，以乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇10∶1洗脱。收集得到产品27毫克，收率45.4％。MS：Pos 528[M+H+]。
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2基-)乙酰基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入27毫克N-(2-硝基苯基)-4-(4-(2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2基-)乙酰基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺、2毫克NiCl及5毫升甲醇，搅拌下慢慢加入28毫克NaBH4，反应5分钟后点板显示反应结束，加水稀释体系，并用二氯甲烷萃取、无水Na2SO4干燥。滤液旋干得到的粗品上硅胶柱，以20∶1的二氯甲烷/甲醇体系洗脱，收集并蒸干得到产品18毫克，收率70.7％。MS：Pos 498[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.70(s，1H)，8.02(d，2H)，7.50(t，2H)，7.17(m，5H)，6.98(t，1H)，6.78(d，1H)，6.60(t，1H)，4.90(s，2H)，4.58(s，2H)，3.58-3.75(m，8H)，3.26(s，2H)，2.88(t，2H)，2.76(t，2H)。
实施例8、N-(2-氨基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成
N-(2-硝基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入100毫克4-((2-硝基苯基)-氨基甲酰基)-苯甲酸及15毫升四氢呋喃，室温搅拌下溶解，再加入57毫克HOBt，搅拌10分钟后加入86毫克DCC，搅拌1小时后加入35毫克甲基哌嗪，搅拌反应过夜。反应结束后蒸去四氢呋喃，加二氯甲烷溶解后分别以饱和NaHCO3溶液洗、饱和柠檬酸溶液洗、饱和NaHCO3溶液洗、饱和NaCl溶液洗，最后以无水Na2SO4干燥。滤液旋干得到180毫克粗品。MS：Pos 342[M+H+]。
N-(2-氨基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入180毫克N-(2-硝基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺、5毫克NiCl及5毫升甲醇，搅拌下慢慢加入115毫克NaBH4，反应5分钟后点板显示反应结束，加水稀释体系，并用二氯甲烷萃取、无水Na2SO4干燥。滤液旋干得到的粗品上硅胶柱，以石油醚/乙酸乙酯体系洗脱，收集并蒸干得到产品46毫克，收率27.8％。MS：Pos 369[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.71(s，1H)，8.03(d，2H)，7.50(t，2H)，7.17(m，1H)，6.98(t，1H)，6.78(d，1H)，6.60(t，1H)，4.90(s，2H)，3.64(brs，2H)，3.34(brs，2H)，2.22-2.40(m，4H)，1.91(s，3H)。
实施例9、N-(2-氨基苯基)-4-(4-(2-吗啉基-N-乙基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成
N-(2-硝基苯基)-4-(4-(2-吗啉基-N-乙基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入80毫克4-((2-硝基苯基)-氨基甲酰基)-苯甲酸及15毫升四氢呋喃，室温搅拌下溶解，再加入45毫克HOBt，搅拌10分钟后加入69毫克DCC，搅拌1小时后加入67毫克N-(2-吗啉基-N-乙基)哌嗪，搅拌反应过夜。反应结束后蒸去四氢呋喃，加二氯甲烷溶解后分别以饱和NaHCO3溶液洗、饱和柠檬酸溶液洗、饱和NaHCO3溶液洗、饱和NaCl溶液洗，最后以无水Na2SO4干燥。滤液旋干后得到的粗品上硅胶柱，以乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇10∶1洗脱。收集得到产品76毫克，收率58.2％。MS：Pos468[M+H+]。
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(2-吗啉基-N-乙基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入38毫克N-(2-硝基苯基)-4-(4-(2-吗啉基-N-乙基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺、2毫克NiCl及5毫升甲醇，搅拌下慢慢加入45毫克NaBH4，反应5分钟后点板显示反应结束，加水稀释体系，并用二氯甲烷萃取、无水Na2SO4干燥。滤液旋干得到的粗品上硅胶柱，以20∶1的二氯甲烷/甲醇体系洗脱，收集并蒸干得到产品20毫克，收率56.2％。MS：Pos 438[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.71(s，1H)，8.02(d，2H)，7.50(t，2H)，7.17(d，1H)，6.98(t，1H)，6.78(d，1H)，6.60(t，1H)，4.90(s，2H)，3.62(brs，2H)，3.54(t，4H)，2.36-2.50(m，14H)。
实施例10、N-(2-氨基苯基)-4-(4-(嘧啶-2基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成
N-(2-硝基苯基)-4-(4-(嘧啶-2基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入70毫克N-(2-硝基苯基)-4-(哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺、35毫克2-氯嘧啶、84微升三乙胺及15毫升乙醇，回流反应过夜。反应完毕后加二氯甲烷/水，有机相以饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥后过滤，旋干后得到的粗品上硅胶柱，收集得到产品70毫克，收率82％。MS：Pos 528[M+H+]。
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(嘧啶-2基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入70毫克N-(2-硝基苯基)-4-(4-(嘧啶-2基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺、4毫克NiCl及10毫升甲醇，搅拌下慢慢加入24毫克NaBH4，反应5分钟后点板显示反应结束，加水稀释体系，并用二氯甲烷萃取、无水Na2SO4干燥。滤液旋干得到的粗品上硅胶柱，以20∶1的二氯甲烷/甲醇体系洗脱，收集并蒸干得到产品40毫克，收率61.4％。MS：Pos 403[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.75(s，1H)，8.39(d，2H)，8.06(d，2H)，7.57(d，2H)，7.18(d，1H)，6.98(m，1H)，6.78(d，1H)，6.68(t，1H)，6.59(t，1H)，4.93(brs，2H)，3.77(brs，6H)，3.42(brs，2H)。
实施例11、N-(2-氨基苯基)-4-(4-(3-吗啉基-N-丙基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成
N-(2-硝基苯基)-4-(4-(3-吗啉基-N-丙基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入110毫克N-(2-硝基苯基)-4-(哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺、77毫克N-(3-溴丙基)吗啉、128毫克碳酸钾及3毫升DMF，回流反应过夜。反应完毕后加二氯甲烷/水，有机相以饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥后过滤，旋干后得到的粗品上硅胶柱，收集得到产品90毫克，收率60.3％。MS：Pos 482[M+H+]。
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(3-吗啉基-N-丙基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入90毫克N-(2-硝基苯基)-4-(4-(3-吗啉基-N-丙基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺、4毫克NiCl及6毫升甲醇，搅拌下慢慢加入28毫克NaBH4，反应5分钟后点板显示反应结束，加水稀释体系，并用二氯甲烷萃取、无水Na2SO4干燥。滤液旋干得到的粗品上硅胶柱，以20∶1的二氯甲烷/甲醇体系洗脱，收集并蒸干得到产品40毫克，收率47.4％。MS：Pos 452[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.71(s，1H)，8.03(d，2H)，7.50(d，2H)，7.17(d，1H)，6.98(t，1H)，6.78(d，1H)，6.60(t，1H)，4.90(brs，2H)，3.62(brs，2H)，3.29(brs，4H)，2.36-2.50(m，14H)，1.58(m，2H)。
实施例12、N-(2-氨基苯基)-4-(4-(3-咪唑-1-丙基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成
N-(2-硝基苯基)-4-(4-(3-咪唑-1-丙基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入140毫克N-(2-硝基苯基)-4-(哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺、112毫克N-(3-溴丙基)咪唑、160毫克碳酸钾及5毫升DMF，回流反应过夜。反应完毕后加二氯甲烷/水，有机相以饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥后过滤，旋干后得到的粗品上硅胶柱，收集得到产品80毫克，收率43.8％。MS：Pos 463[M+H+]。
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(3-咪唑-1-丙基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入80毫克N-(2-硝基苯基)-4-(4-(3-咪唑-1-丙基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺、4毫克NiCl及10毫升甲醇，搅拌下慢慢加入26毫克NaBH4，反应5分钟后点板显示反应结束，加水稀释体系，并用二氯甲烷萃取、无水Na2SO4干燥。滤液旋干得到的粗品上硅胶柱，以20∶1的二氯甲烷/甲醇体系洗脱，收集并蒸干得到产品50毫克，收率65.4％。MS：Pos 433[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.61(s，1H)，8.06(d，2H)，7.65(brs，1H)，7.49(d，2H)，7.17(d，2H)，6.98(t，1H)，6.89(s，1H)，6.78(d，1H)，6.60(t，1H)，4.90(brs，2H)，4.00(t，2H)，3.62(brs，2H)，3.29(brs，4H)，2.36-2.50(m，4H)，1.68(m，2H)。
化合物药理活性测试
(一)HDAC抑制剂活性
本发明化合物在体外对HDAC的抑制活性
实验采用HDAC分析试剂盒(BIOMOL RESEARCH LABORALORIES)完成。所有操作均按照试剂盒提供商提供的实验手册进行。简单地，首先将15ul经稀释30倍的HeLa细胞核提取物加到96孔板中去，然后加入不同浓度的被测试化合物，37℃震荡5分钟，加入组蛋白去乙酰化酶的底物，37℃震荡反应60分钟，加入第二步胰酶反应液，37℃放置20分钟，通过测定化合物在ex：380nm，em：460nm荧光值计算Ic50。抑制率的计算参照说明书进行。实验结果见表1，其中化合物的序号对应于实施列的序号。
表1：HDAC抑制活性
(二)体外肿瘤细胞抑制活性测试
本发明化合物在体外对肿瘤细胞株的抑制活性
采用四甲基偶氮唑盐(methyl thiazolyl tetrazolium，MTT)比色法测试本发明化合物对体外肿瘤细胞增殖的抑制活性，所选细胞株为人结肠癌细胞HCT-116，人乳腺癌细胞MDA-MB-231；人前列腺癌细胞DU-145。
测试时，将处于对数生长期、状态良好的细胞消化后，吹打成单细胞悬液，接种于96孔培养板(3×103细胞/孔)，每孔培养基100微升，置37℃、5％CO2培养箱中培养过夜，待细胞贴壁后，加入梯度浓度的受试化合物，在培养箱中再培养72小时后，加入5毫克/毫升的MTT液(20微升/孔)，培养箱中反应4小时，吸出孔内培养液后，加入DMSO液(100微升/孔)，将培养板置于微孔板扳荡器上振荡10分钟，使结晶物溶解
用酶标仪检测各孔OD值(检测波长：570nm)；记录结果；按下列公式计算抑制率：抑制率(％)＝(OD对照-OD给药)/OD对照×100％，采用Logit法计算半数抑制浓度IC50。
表2：体外肿瘤细胞抑制活性
Claims (6)
1.一种式(II)结构的化合物，或其盐，
其中，
A为包括1-3个杂原子且具有5-9个环原子的杂脂环；
L为直接相连的单键、-C(O)-R3-、-R4-、-C(O)O-R5-；其中R3、R4或R5分别独立地为C1-4烷基；
B为H、C1-4烷基、苯基、四氢异喹啉基、N-乙基吗啉基、嘧啶基、N-乙基吗啉基或丙基咪唑基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述A为哌嗪基。
3.化合物或其盐：
N-(2-氨基苯基)-4-(吡咯烷-1-甲酰基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-苄氧甲酰基哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(3-苯基丙酰基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2基-)乙酰基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(2-吗啉基-N-乙基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(嘧啶-2基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(3-吗啉基-N-丙基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(3-咪唑-1-丙基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺。
4.权利要求1所述的化合物或其盐在制备治疗与细胞分化和增殖相关的疾病的药物方面的应用。
5.权利要求1所述的化合物或其盐在制备治疗与牛皮藓、血癌或实体瘤相关的疾病的药物方面的应用。
6.一种药用组合物，其特征在于：由权利要求1所述的化合物，或其盐，与药学上允许的辅料组成。
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
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Effective date of registration: 20150624 Address after: 210042 Xuanwu Avenue, Jiangsu, Nanjing, No. 699 -18 Applicant after: Jiangsu Simcere Pharmaceutical Research Company Limited Applicant after: Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 210042 Xuanwu Avenue, Jiangsu, Nanjing, No. 699 -18 Applicant before: Jiangsu Simcere Pharmaceutical Research Company Limited |
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Effective date of registration: 20160728 Address after: 210042 Xuanwu District, Xuanwu District, Jiangsu, Nanjing No. 699 -18 Patentee after: Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 210042 Xuanwu Avenue, Jiangsu, Nanjing, No. 699 -18 Patentee before: Jiangsu Simcere Pharmaceutical Research Company Limited Patentee before: Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right |
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