KR20180022840A - 히스톤 데아세틸라제 저해제 - Google Patents

히스톤 데아세틸라제 저해제 Download PDF

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그레고리 루드케
알렉산더 브릿지스
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바이오마린 파머수티컬 인크.
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Abstract

히스톤 데아세틸라제("HDAC") 효소(예를 들어, HDAC1, HDAC2 및 HDAC3)를 저해하기 위한 화합물 및 방법이 본 명세서에 제공된다.

Description

히스톤 데아세틸라제 저해제
히스톤 데아세틸라제(histone deacetylase)("HDAC") 효소(예를 들어, HDAC1, HDAC2 및 HDAC3)를 저해하기 위한 화합물 및 방법이 본 명세서에 제공된다.
현재까지, 인간에서 18개의 HDAC 효소가 확인되었고, 인간에서의 18개의 HDAC 효소가 기능에서 중복성이 아니라는 증가하는 증거가 있다. HDAC 효소는 효모 단백질에 대한 이의 상동성에 기초하여 3개의 주요 군으로 분류된다. 클래스 I는 HDAC1, HDAC2, HDAC3 및 HDAC8을 포함하고, 효모 RPD3에 상동성을 가진다. HDAC4, HDAC5, HDAC7 및 HDAC9는 클래스 IIa에 속하고, 효모 HDAC1에 상동성을 가진다. HDAC6 및 HDAC10은 2개의 촉매 부위를 함유하고 클래스 IIb로 분류되는 반면, HDAC11은 클래스 I 및 클래스 II 데아세틸라제 둘 다가 공유하는 이의 촉매 중심에서 보존된 잔기를 가지고, 클래스 IV에 있다. 이 HDAC 효소는 이의 촉매 부위에서 아연을 함유하고, 트리코스타틴 A(TSA) 및 보리노스타트[수버로이라니라이드 하이드록삼산(suberoylanilide hydroxamic acid: SAHA)]와 같은 화합물에 의해 저해된다. 클래스 III HDAC 효소는 시르투인(sirtuin)으로 공지되어 있다. 이것은 효모 Sir2에 상동성을 가지고, 보인자로서 NAD+를 요하고, 촉매 부위에서 아연을 함유하지 않는다. 일반적으로, 아연 의존적 HDAC 효소의 HDAC 저해제는 Zn 결합 기, 및 표면 인식 도메인을 포함한다.
HDAC 효소는 다수의 세포 과정의 조절에 관여한다. 히스톤 아세틸전환효소(HAT) 및 HDAC 효소는 히스톤 단백질의 N 말단에서 라이신 잔기를 아세틸화하고 탈아세틸화하여서 전사 활성에 영향을 미친다. 이것은 α-튜불린과 같은 적어도 50개의 비히스톤 단백질의 전사 후 아세틸화를 조절하는 것으로 또한 밝혀졌다(예를 들어, 문헌[Kahn, N et al Biochem J 409 (2008) 581, Dokmanovic, M., et al Mol Cancer Res 5 (2007) 981] 참조).
염색질 변형을 통한 유전자 발현의 변경은 HDAC 효소를 저해함으로써 달성될 수 있다. 히스톤 아세틸화 및 탈아세틸화가 세포에서의 전사 조절(세포 분화, 증식 및 아폽토시스에서의 주요 사건)이 달성되는 기전이라는 증거가 있다. 이 효과가 뉴클레오솜에서 코일링된 DNA에 대한 히스톤 단백질의 친화도를 변경함으로써 염색질의 구조의 변화를 통해 생긴다고 가정된다. 히스톤 단백질의 저아세틸화는 히스톤과 DNA 포스페이트 골격의 상호작용을 증가시킨다고 믿어진다. 히스톤 단백질과 DNA 사이의 더 단단한 결합이 DNA가 전사 조절 유전요소 및 기계에 접근 불가능하게 만들 수 있다. HDAC 효소는 코어 히스톤의 N 말단 연장 내에 존재하는 라이신 잔기의 ε-아미노기로부터 아세틸기의 제거를 촉매화하여서, 히스톤의 저아세틸화 및 전사 기계 및 조절 유전요소의 차단을 발생시키는 것으로 밝혀졌다.
HDAC의 저해는 따라서 종양 억제 유전자의 히스톤 데아세틸라제 매개된 전사 탈억제를 발생시킬 수 있다. 예를 들어, HDAC 저해제에 의해 배양물에서 처리된 세포는 키나제 저해제 p21의 일관된 유도를 나타내고, 이것은 세포 주기 정지에서 중요한 역할을 한다. HDAC 저해제는 p21 유전자의 영역에서 히스톤의 과아세틸화 상태를 전파시킴으로써 유전자가 전사 기계에 접근 가능하게 만듦으로써 p21의 전사의 속도를 증가시키는 것으로 생각된다. 추가로, 세포사 및 세포 주기의 조절에 관여한 비히스톤 단백질은 또한 HDAC 효소 및 히스톤 아세틸 전환효소(histone acetyl transferase: HAT)에 의해 라이신 아세틸화 및 탈아세틸화를 겪는다.
이 증거는 다양한 유형의 암을 치료하는 데 있어서 HDAC 저해제의 사용을 지지한다. 예를 들어, 보리노스타트(수버로이라니라이드 하이드록삼산(SAHA))는 피부 T 세포 림프종을 치료하는 것이 FDA에 의해 승인받았고, 고형 및 혈액학적 종양의 치료에 대해 조사되었다. 추가로, 다른 HDAC 저해제는 급성 골수성 백혈병, 호지킨병, 골수형성이상 증후군 및 고형 종양 암의 치료에 대해 개발 중에 있다.
HDAC 저해제는 전염증성 사이토카인, 예컨대 자가면역 및 염증성 장애에 관여된 것(예를 들어, TNF-α)을 저해하는 것으로 또한 밝혀졌다. 예를 들어, HDAC 저해제 MS275는 랫트 및 마우스 모델에서 콜라겐 유도된 관절염에서 질환 진행 및 관절 파괴를 느리게 하는 것으로 밝혀졌다. 다른 HDAC 저해제는 크론병, 결장염, 및 기도 염증 및 과민성과 같은 장애에 대한 생체내 모델 또는 시험에서 염증성 장애 또는 병태를 치료하거나 경감시키는 데 효율을 가지는 것으로 밝혀졌다. HDAC 저해제는 또한 실험 자가면역 뇌척수염에서 척수 염증, 탈수초, 및 뉴런 및 신경돌기 소실을 경감시키는 것으로 밝혀졌다(예를 들어, 문헌[Wanf, L., et al, Nat Rev Drug Disc 8 (2009) 969] 참조).
게놈 DNA에서의 삼중 반복 확대는 많은 신경학적 병태(예를 들어, 신경퇴행성 및 신경근 질환), 예컨대 근긴장성 이영양증, 척수성 근위축증, 취약 X 증후군, 헌팅턴병, 소뇌성 운동실조증, 근위축성 측삭 경화증, 케네디병, 척수성 및 구형 근위축증, 프리드리히 운동실조증 및 알츠하이머병과 연관된다. 삼중 반복 확대는 유전자 발현을 변경함으로써 질환을 야기할 수 있다. 예를 들어, 헌팅턴병, 소뇌성 운동실조증, 취약 X 증후군 및 근긴장성 이영양증에서, 확대된 반복은 유전자 침묵화를 발생시킨다. 프리드리히 운동실조증에서, FRDA 환자의 98%에서 발견된 DNA 비정상은 프라탁신 유전자의 제1 인트론에서 GAA 삼중 반복의 불안정한 과확대이고(문헌[Campuzano, et al., Science 271:1423 (1996)] 참조), 이것은 진행성 소뇌성 신경퇴화를 야기하는 프라탁신 부족을 발생시킨다. 이것이 전사에 영향을 미치고 잠재적으로 전사 이상조절을 수정할 수 있으므로, HDAC 저해제는 시험되고, 신경퇴행성 질환에 긍정적으로 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다(프리드리히 운동실조증에 대해 Herman, D., et al, Nat Chem Bio 2 551 (2006), 헌팅턴병에 대해 Thomas, E.A., et al, Proc Natl Acad Sci USA 105 15564 (2008) 참조).
HDAC 저해제는 인지 관련 병태 및 질환에서 또한 중요한 역할을 할 수 있다. 이것은 전사가 아마도 장기간 기억 과정에 대한 중요한 요소라는 것을 실제로 점점 더 입증하고 있어서(Alberini, C.M., Physiol Rev 89 121 (2009)), CNS 투과성 HDAC 저해제에 대한 또 다른 역할을 강조한다. 연구가 비특이적 HDAC 저해제, 예컨대 나트륨 뷰티레이트에 의한 치료가 장기간 기억 형성을 발생시킬 수 있다는 것을 밝혔지만(Stefanko, D.P., et al, Proc Natl Acad Sci USA 106 9447 (2009)), 특이적 아이소폼의 역할에 대해서는 거의 알려져 있지 않다. 제한된 수의 연구는, 클래스 I HDAC 효소 내에, HDAC2(Guan, J-S., et al, Nature 459 55 (2009)) 및 HDAC3(McQuown, S.C., et al, J Neurosci 31 764 (2011))인 인지 연구에서 사용되는 원형 저해제인 나트륨 뷰티레이트의 주요 표적이 기억 과정을 조절하는 것으로 나타나고, 그러므로 기억에 영향을 미치는 병태, 예컨대 알츠하이머병, 외상후 스트레스 장애 또는 약물 중독(이들로 제한되지는 않음)에서 기억 증대 또는 소멸에 대한 증가하는 표적라는 것을 밝혀냈다.
HDAC 저해제는 감염성 질환, 예컨대 바이러스 감염을 치료하는 데 있어서 또한 유용할 수 있다. 예를 들어, HDAC 저해제 및 항레트로바이러스 약물에 의한 HIV 감염된 세포의 치료는 치료된 세포로부터 바이러스를 박멸할 수 있다(Blazkova, J., et al J Infect Dis. 2012 Sep 1;206(5):765-9; Archin, N.M., et al Nature 2012 Jul 25, 487(7408):482-5).
몇몇 이전의 공개된 HDAC 저해제는
Figure pct00001
의 모이어티를 포함하고, 이것은 생리학적 조건 하에 대사되어서 대사물질 OPD(오르토-페닐렌다이아민)
Figure pct00002
을 제공할 수 있다. OPD는 독성 재료이다. 따라서, 생리학적 조건 하에, OPD의 더 낮은 양을 생성하거나, 실질적으로 양을 생성하지 않는
Figure pct00003
의 모이어티를 포함하는 HDAC 저해제에 대한 수요가 존재한다.
하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 예를 들어 HDAC(예를 들어, HDAC1, HDAC2 및 HDAC3 중 하나 이상)를 저해하기 위해 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 방법이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00004
식 중, 고리 A는 1개의 질소 고리 원자를 함유하는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 1개의 질소 고리 원자를 함유하는 7원 내지 9원 이환식 헤테로사이클로알킬 고리이고; Z는 O, NR3, S, SO 또는 SO2이며; R1은 H, C1- 6알킬, C1- 6하이드록시알킬, C(O)C1- 6알킬, C0- 3알킬렌-C3- 10사이클로알킬, 또는 O, S, N 및 N(C1- 4알킬)로부터 선택된 1개 또는 2개의 이종원자를 가지는 C0- 3알킬렌-C2- 5헤테로사이클로알킬이고; R2는 H, F, Cl 또는 CH3이며; R3은 H, C1- 6알킬, C1-6할로알킬, C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬, C(O)C1- 6알킬 또는 C(O)C0-3알킬렌-C3-7사이클로알킬이고; R4는 H 또는 C1- 3알킬이다.
하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 추가로 제공된다:
Figure pct00005
식 중, 고리 A는
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
및
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z는 O, NR3, S, SO 또는 SO2이며; R1은 H, CH3, C(O)CH3,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
및
Figure pct00022
로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 H, F, Cl 또는 CH3이며; R3은 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬, C(O)C1- 6알킬 또는 C(O)C0-3알킬렌-C3-7사이클로알킬이고; R4는 H 또는 C1-3알킬이다.
하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 또한 제공된다:
Figure pct00023
식 중, Z는 O, NR3, S, SO 또는 SO2이고; R1은 H, CH3, C(O)CH3,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
및
Figure pct00033
로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 H, F, Cl 또는 CH3이며; R3은 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬, C(O)C1- 6알킬 또는 C(O)C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬이고; R4는 H 또는 C1- 3알킬이다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 또한 제공된다.
HDAC(예를 들어, HDAC1, HDAC2 및 HDAC3 중 하나 이상)를 저해하도록 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물을 사용하는 방법 및 비정상 HDAC 활성과 연관된 병태를 겪는 대상체에게 본 명세서에 개시된 화합물을 투여함으로써 비정상 HDAC 활성과 연관된 병태를 치료하는 방법이 추가로 제공된다.
하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적 조성물, 및 예를 들어 HDAC(예를 들어, HDAC1, HDAC2 및 HDAC3 중 하나 이상)를 저해하기 위한, 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 방법이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00034
식 중, 고리 A, Z, R1, R2, R3 및 R4는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 제공된 화합물은 생리학적 조건(예를 들어, 약 7.2의 pH 및 37℃) 하에 적은 양의 OPD를 형성할 수 있다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 생리학적 조건은 약 35 내지 40℃의 온도, 및 약 7.0 내지 약 7.4의 pH를 포함하도록 의도되고, 더 통상적으로 수성 환경에서 7.2 내지 7.4의 pH 및 36 내지 38℃의 온도를 포함한다. "적은 양"의 OPD란, 본 명세서에 사용된 바대로, 본 명세서에 개시된 화합물이 생리학적 조건 하에 24시간 동안 30% 이하의 양으로 OPD를 생성한다는 것을 의미하도록 의도된다. 몇몇 실시형태에서, 생리학적 조건에서 24시간 동안 생성된 OPD의 양은 25% 이하, 또는 20% 이하, 또는 15% 이하, 또는 10% 이하, 또는 5% 이하, 또는 1% 이하이다. 생성된 OPD의 양은 화합물의 아마이드 가수분해로부터 생성된 산의 양을 측정함으로써 간접적으로 측정될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 생성된 OPD의 측정은 대상체에 대한 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물의 투여, 24시간에 걸친 혈장 샘플의 수집 및 그 24시간에 걸친 ODP 및/또는 관련 산의 양의 결정에 의해 수행될 수 있다.
정의
달리 정의되지 않은 한, 하기 정의를 사용한다. 라디칼, 치환기 및 범위에 대한 하기 기재된 특정한 및 일반적인 값은 오직 예시를 위한 것이고; 이것은 라디칼 및 치환기에 대해 다른 정의된 값 또는 정의된 범위 내의 다른 값을 배제하지 않는다.
본 명세서에 사용된 바대로, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 포화 탄화수소기를 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 알킬기는 1개 내지 12개, 1개 내지 8개, 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
본 명세서에 사용된 바대로, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는, 용어 "알킬렌"은 알킬로부터의 수소 원자의 제거에 의해 형성된 2가 라디칼을 의미한다.
몇몇 실시형태에서, 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, tert-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸; 고차의 동족체, 예컨대 2-메틸-1-뷰틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트라이메틸프로필, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 알킬 모이어티는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 2,4,4-트라이메틸펜틸이다.
본 명세서에 사용된 바대로, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는, 용어 "사이클로알킬"은 3개 내지 10개의 탄소 원자의 포화 사이클릭 탄화수소 모이어티를 의미한다. 사이클로알킬은 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리를 포함하지만, 방향족 고리를 함유하지 않는다. 사이클로알킬은 융합된, 브릿징된 및 스피로 고리를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로알킬기는 3개 내지 7개, 또는 3개 내지 6개의 탄소 고리 원자를 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로알킬은 사이클로프로필을 포함하거나; 이것은 사이클로펜틸을 포함하거나; 이것은 사이클로헥실을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 사이클로알킬은 8개 내지 10개의 탄소 원자의 이환식 고리 시스템을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 사이클로알킬은 7개 내지 10개의 탄소 원자의 브릿징된 고리 시스템을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 사이클로알킬기는 피네닐, 아다만타닐, 바이사이클로[2.2.1]헵틸 및 바이사이클로[2.2.2]옥틸을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바대로, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는, 용어 "할로알킬" 등은 적어도 하나의 할로겐 원자를 가지는 알킬기를 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 할로겐 원자는 플루오로 원자이다. 몇몇 실시형태에서, 할로알킬은 CH2CF3이다.
본 명세서에 사용된 바대로, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는, 용어 "헤테로사이클로알킬"은, 달리 기재되지 않은 한, (1개 초과가 존재할 때 독립적으로 선택된) 질소, 황, 및 산소로부터 선택된 적어도 1개의 이종원자 고리 원자 및 탄소 고리 원자를 가지는 포화된 고리 시스템을 의미한다. 헤테로사이클로알킬은 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리를 포함하지만, 방향족 고리를 함유하지 않는다. 헤테로사이클로알킬는 융합된, 브릿징된 및 스피로 고리를 포함한다. 헤테로사이클로알킬기가 하나 초과의 이종원자를 함유할 때, 이종원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 단환식 또는 이환식(예를 들어, 2개의 융합된 고리를 가짐) 고리 시스템을 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 또한 브릿지헤드 헤테로사이클로알킬기를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바대로, "브릿지헤드 헤테로사이클로알킬기"는 적어도 하나의 브릿지헤드 이종원자(예를 들어, 질소 또는 탄소)를 함유하는 헤테로사이클로알킬 모이어티를 의미한다. 모이어티 "C2-5헤테로사이클로알킬" 등은 적어도 1개의 이종원자 이외에 적어도 2개 내지 5개의 고리 탄소 원자를 가지는 헤테로사이클로알킬 고리를 의미한다. 예를 들어, C2 헤테로사이클로알킬은 고리 내에 1개의 이종원자 및 2개의 탄소 고리 원자를 가지는 3원 고리, 또는 고리 내에 2개의 탄소 고리 원자 및 2개의 이종원자가 있는 4원 고리, 또는 고리 내에 2개의 탄소 고리 원자 및 3개의 이종원자가 있는 5원 고리일 수 있다.
소정의 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 3개 내지 6개의 고리 원자의 단환식 고리를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 8개 내지 10개의 고리 원자의 이환식 고리 시스템을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 7개 내지 10개의 고리 원자의 브릿징된 고리 시스템을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 질소 고리 원자; 또는 1개 또는 2개의 질소 고리 원자; 또는 1개의 질소 고리 원자를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 질소 고리 원자 및 1개의 산소 고리 원자; 또는 1개의 질소 고리 원자 및 1개의 산소 고리 원자를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 산소 고리 원자(여기서, 2개의 산소 원자는 고리에서 각각에 인접하지 않음); 또는 1개의 산소 고리 원자; 또는 1개 또는 2개의 황 고리 원자(여기서, 2개의 황 원자는 고리에서 각각에 인접하지 않음); 또는 1개의 황 고리 원자를 포함한다.
소정의 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 아제티디닐, 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2,5-다이하이드로-1H-피롤리닐, 2,5-다이옥소-1H-피롤릴, 2,5-다이옥소-피롤리디닐, 2,5-다이하이드로-1H-피롤릴, 피페리디닐, 2-옥소피페리디닐, 4-피페리도닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 다이옥소피페라지닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1,3-다이옥시닐, 1,3-다이옥사닐, 1,4-다이옥시닐, 1,4-다이옥사닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, per하이드로아제피닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2,4-다이옥소-이미다졸리디닐, 다이하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 아이속사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 아이소티아졸리디닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로아이소인돌릴, 데카하이드로아이소퀴놀릴, 테트라하이드로퓨릴, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐 및 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바대로, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는, 용어 "하이드록시알킬" 등은 적어도 하나의 하이드록시기를 가지는 알킬기를 의미한다.
용어 "대상체"는 포유류, 예컨대 마우스, 기니아 피그, 랫트, 개 또는 인간을 의미한다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 인간이거나; 대상체는 인간 성인이거나; 대상체는 인간 아동이다.
본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 실행 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 하기 기재되어 있다. 본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 그 전문이 참고로 포함된다. 상충의 실시형태에서, 정의를 포함하는 본 명세서가 지배할 것이다.
화학식 (I)의 화합물
하기 화학식 (I)의 화합물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00035
식 중, 고리 A(즉,
Figure pct00036
모이어티)는 1개의 질소 고리 원자를 함유하는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 1개의 질소 고리 원자를 함유하는 7원 내지 9원 이환식 헤테로사이클로알킬 고리이고; Z는 O, NR3, S, SO 또는 SO2이고; R1은 H, C1- 6알킬, C1- 6하이드록시알킬, C(O)C1- 6알킬, C0- 3알킬렌-C3-10사이클로알킬, 또는 O, S, N 및 N(C1- 4알킬)로부터 선택된 1개 또는 2개의 이종원자를 가지는 C0- 3알킬렌-C2- 5헤테로사이클로알킬이고; R2는 H, F, Cl 또는 CH3이고; R3은 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬, C(O)C1- 6알킬 또는 C(O)C0-3알킬렌-C3- 7사이클로알킬이고; R4는 H 또는 C1- 3알킬이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A는 1개의 질소 고리 원자를 함유하는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 1개의 질소 고리 원자를 함유하는 7원 내지 9원 이환식 헤테로사이클로알킬 고리이고; Z는 O 또는 NR3이고; R1은 H, C1- 6알킬, C1- 6하이드록시알킬, C(O)C1- 6알킬, C0- 3알킬렌-C3- 10사이클로알킬, 또는 O, S, N 및 N(C1- 6알킬)로부터 선택된 1개 또는 2개의 이종원자를 가지는 C0- 3알킬렌-C2- 5헤테로사이클로알킬이고; R2는 H, F, Cl 또는 CH3이고; R3은 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬, C(O)C1- 6알킬 또는 C(O)C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬이고; R4는 H 또는 C1- 3알킬이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A는 1개의 질소 고리 원자를 함유하는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 1개의 질소 고리 원자를 함유하는 7원 내지 9원 이환식 헤테로사이클로알킬 고리이고; Z는 O, NR3, S, SO 또는 SO2이고; R1은 H, C1- 6알킬, C1- 6하이드록시알킬, C(O)C1- 6알킬 또는 C0-3알킬렌-C3-10사이클로알킬이고; R2는 H, F, Cl 또는 CH3이고; R3은 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬, C(O)C1- 6알킬 또는 C(O)C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬이고; R4는 H 또는 C1- 3알킬이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 또한 고리 A가 1개의 질소 고리 원자를 함유하는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 1개의 질소 고리 원자를 함유하는 7원 내지 9원 이환식 헤테로사이클로알킬 고리이고; Z가 O, NR3, S, SO 또는 SO2이고; R1이 O, S, N 및 N(C1- 6알킬)로부터 선택된 1개 또는 2개의 이종원자를 가지는 C0- 3알킬렌-C2- 5헤테로사이클로알킬이고; R2가 H, F, Cl 또는 CH3이고; R3이 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬, C(O)C1-6알킬 또는 C(O)C0-3알킬렌-C3-7사이클로알킬이고; R4가 H 또는 C1-3알킬인 것을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고리 A가 1개의 질소 고리 원자를 함유하는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 1개의 질소 고리 원자를 함유하는 7원 내지 9원 이환식 헤테로사이클로알킬 고리이고; Z가 O, NR3, S 또는 SO2이고; R1이 C1- 6알킬, C1- 6하이드록시알킬 또는 C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬이고; R2가 H, F, Cl 또는 CH3이고; R3이 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬, C(O)C1-6알킬 또는 C(O)C0-3알킬렌-C3-7사이클로알킬이고; R4가 H 또는 C1- 3알킬인 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 또한 고리 A가 1개의 질소 고리 원자를 함유하는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 1개의 질소 고리 원자를 함유하는 7원 내지 9원 이환식 헤테로사이클로알킬 고리이고; Z가 O, NR3, S, SO 또는 SO2이고; R1이 O, S, N 및 N(C1- 6알킬)로부터 선택된 1개 또는 2개의 이종원자를 가지는 C0- 3알킬렌-C2-5헤테로사이클로알킬이고; R2가 H, F, Cl 또는 CH3이고; R3이 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬, C(O)C1- 6알킬 또는 C(O)C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬이고; R4가 H 또는 C1- 3알킬인 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
또는
Figure pct00040
이다. 다른 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00041
,
Figure pct00042
또는
Figure pct00043
이다. 다른 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00044
또는
Figure pct00045
이다. 다른 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00046
이다.
다양한 실시형태에서, Z는 O 또는 NR3이다. 몇몇 실시형태에서, Z는 O이다. 몇몇 실시형태에서, Z는 S, SO 또는 SO2이다. 몇몇 실시형태에서, Z는 S이다. 몇몇 실시형태에서, Z는 SO이다. 몇몇 실시형태에서, Z는 SO2이다. 몇몇 실시형태에서, Z는 NR3이다. 몇몇 실시형태에서, R3은 H, C1- 6알킬 또는 C0- 3알킬렌-C3- 6사이클로알킬일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, R3은 H, C1- 6알킬 또는 C3- 6사이클로알킬일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, R3은 H, C1- 6알킬 또는 C1- 3알킬렌-C3- 6사이클로알킬일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, R3은 H일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, R3은 C1- 6알킬일 수 있거나; R3은 메틸, 에틸 또는 프로필일 수 있거나; R3은 메틸 또는 에틸일 수 있거나; R3은 메틸일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, R3은 H, 메틸, 에틸 또는 CH2사이클로프로필일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, R3은 H, 메틸 또는 CH2사이클로프로필일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, R3은 C1- 6할로알킬이다. 몇몇 실시형태에서, R3은 C0- 3알킬렌-C3-7사이클로알킬, 예를 들어 C0알킬렌-C3- 7사이클로알킬(즉, C3- 7사이클로알킬) 또는 C1-3알킬렌-C3-7사이클로알킬이다. 다양한 실시형태에서, 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸 또는 사이클로헥실이다. 몇몇 실시형태에서, R3은 사이클로프로필이거나; R3은 CH2사이클로프로필이다. 몇몇 실시형태에서, R3은 C(O)C1- 6알킬이다. 몇몇 실시형태에서, R3은 C(O)C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬, 예를 들어 C(O)C0알킬렌-C3-7사이클로알킬(즉, C(O)C3- 7사이클로알킬) 또는 C(O)C1- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬이다.
다양한 실시형태에서, R1은 H이다. 몇몇 실시형태에서, R1은 C1- 6알킬이거나, 더 구체적으로 메틸, 아이소프로필, sec-뷰틸 또는 CH2C(CH3)3일 수 있거나; R1은 아이소프로필, sec-뷰틸 또는 CH2C(CH3)3이다. 몇몇 실시형태에서, R1은 C1- 6하이드록시알킬이다. 몇몇 실시형태에서, R1은
Figure pct00047
이다. 몇몇 실시형태에서, R1은 C0-3알킬렌-C3-7사이클로알킬이거나, 더 구체적으로, R1은 C0알킬렌-C3- 7사이클로알킬(즉, C3-7사이클로알킬)이거나, CH2-C3- 7사이클로알킬이다. 몇몇 실시형태에서, R1은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸 또는 사이클로헥실이다. 몇몇 실시형태에서, R1은 사이클로프로필이다. 몇몇 실시형태에서, R1은 CH2사이클로프로필, CH2사이클로뷰틸 또는 CH2사이클로헥실이다. 몇몇 실시형태에서, R1은 CH2사이클로프로필이다. 몇몇 실시형태에서, R1은 C0- 3알킬렌-C10사이클로알킬이거나, 더 구체적으로, R1은 C0알킬렌-C10사이클로알킬(즉, C10사이클로알킬)이거나, CH2-C10사이클로알킬이다. 몇몇 실시형태에서, R1은 C0- 3알킬렌-아다만타닐이거나, 더 구체적으로, R1은 C0알킬렌-아다만타닐(즉, 아다만타닐)이거나, CH2-아다만타닐이다. 몇몇 실시형태에서, R1은 O, S, N 및 N(C1- 4알킬)로부터 선택된 1개 또는 2개의 이종원자를 가지는 C0- 3알킬렌-C2- 5헤테로사이클로알킬이거나, 더 구체적으로, R1은 O, S, N 및 N(C1- 4알킬)로부터 선택된 1개 또는 2개의 이종원자를 가지는 C0알킬렌-C2- 5헤테로사이클로알킬(즉, (C2- 5헤테로사이클로알킬))이거나, CH2-C2- 5헤테로사이클로알킬이다. 몇몇 실시형태에서, C2- 5헤테로사이클로알킬은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 모르폴리닐이다. 몇몇 실시형태에서, C2- 5헤테로사이클로알킬은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이다. 몇몇 실시형태에서, C2- 5헤테로사이클로알킬은 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐이다. 몇몇 실시형태에서, C2-5헤테로사이클로알킬은 옥세타닐이다.
다양한 실시형태에서, R4는 H이다. 몇몇 실시형태에서, R4는 C1- 3알킬이다. 몇몇 실시형태에서, R4는 메틸이다.
다양한 실시형태에서, R2는 H이다. 몇몇 실시형태에서, R2는 F이다. 몇몇 실시형태에서, R2는 Cl이다. 몇몇 실시형태에서, R2는 CH3이다.
다양한 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
및
Figure pct00054
로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z는 O 또는 NR3이고; R1은
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
및
Figure pct00064
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
및
Figure pct00070
로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z는 O 또는 NR3이고; R1은
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
및
Figure pct00080
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
Figure pct00086
및
Figure pct00087
로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z는 O, NR3, S 또는 SO2이고; R1은
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
및
Figure pct00095
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
및
Figure pct00101
로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z는 O 또는 NR3이고; R1은
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
및
Figure pct00109
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물이다:
Figure pct00110
식 중, 고리 A는
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
및
Figure pct00117
로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z는 O, NR3, S, SO 또는 SO2이고; R1은 H, CH3, C(O)CH3,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
및
Figure pct00127
로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 H, F, Cl 또는 CH3이고; R3은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C0-3알킬렌-C3-7사이클로알킬, C(O)C1-6알킬 또는 C(O)C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬이고; R4는 H 또는 C1- 3알킬이다. 다른 실시형태에서, R3은 H, C1- 6알킬 또는 C0- 3알킬렌-C3- 6사이클로알킬이고; R4는 H이다. 다른 실시형태에서, R3은 H, 메틸, 에틸 또는 CH2(C3- 6사이클로알킬)이고; R4는 H이다. 다른 실시형태에서, R3은 H, 메틸, 에틸 또는 CH2(사이클로프로필)이고; R4는 H이다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물은 고리 A가
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
및
Figure pct00134
로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z가 O, NR3, S 또는 SO2이고; R1이
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
및
Figure pct00142
로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2가 H, F, Cl 또는 CH3이고; R3이 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬, C(O)C1- 6알킬 또는 C(O)C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬이고; R4가 H 또는 C1- 3알킬인 것이다. 다른 실시형태에서, R3은 H, C1- 6알킬 또는 C0- 3알킬렌-C3- 6사이클로알킬이고; R4는 H이다. 다른 실시형태에서, R3은 H, 메틸, 에틸 또는 CH2(C3- 6사이클로알킬)이고; R4는 H이다. 다른 실시형태에서, R3은 H, 메틸, 에틸 또는 CH2(사이클로프로필)이고; R4는 H이다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물의 경우, 고리 A는
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
및
Figure pct00146
로 이루어진 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리이다. 다른 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00147
,
Figure pct00148
및
Figure pct00149
로 이루어진 7원 내지 9원 이환식 헤테로사이클로알킬 고리이다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IIa)의 화합물이다:
Figure pct00150
식 중, 고리 A는
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
및
Figure pct00156
로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z는 O, NR3, S, SO 또는 SO2이고; R1은 H, CH3, C(O)CH3,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
및
Figure pct00166
로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C0- 3알킬렌-C3-7사이클로알킬, C(O)C1- 6알킬 또는 C(O)C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬이다. 다른 실시형태에서, R3은 H, C1- 6알킬 또는 C0- 3알킬렌-C3- 6사이클로알킬이다. 다른 실시형태에서, R3은 H, 메틸, 에틸 또는 CH2(C3- 6사이클로알킬)이다. 다른 실시형태에서, R3은 H, 메틸, 에틸 또는 CH2(사이클로프로필)이다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 고리 A가
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
및
Figure pct00172
로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z가 O 또는 NR3이고; R1이 H, CH3, CH3C(O),
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
및
Figure pct00182
로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3이 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬, C(O)C1- 6알킬 또는 C(O)C0-3알킬렌-C3-7사이클로알킬인 것이다. 다른 실시형태에서, R3은 H, C1- 6알킬 또는 C0- 3알킬렌-C3-6사이클로알킬이다. 다른 실시형태에서, R3은 H, 메틸, 에틸 또는 CH2(C3- 6사이클로알킬)이다. 다른 실시형태에서, R3은 H, 메틸, 에틸 또는 CH2(사이클로프로필)이다.
다양한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물이다:
Figure pct00183
식 중, Z는 O, NR3, S 또는 SO2이고; R1은 H, CH3, C(O)CH3,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
및
Figure pct00193
로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 H, F, Cl 또는 CH3이고; R3은 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬, C(O)C1- 6알킬 또는 C(O)C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬이고; R4는 H 또는 C1- 3알킬이다. 다른 실시형태에서, R3은 H, C1- 6알킬 또는 C0- 3알킬렌-C3- 6사이클로알킬이고; R4는 H이다. 다른 실시형태에서, R3은 H, 메틸, 에틸 또는 CH2(C3- 6사이클로알킬)이고; R4는 H이다. 다른 실시형태에서, R3은 H, 메틸, 에틸 또는 CH2(사이클로프로필)이고; R4는 H이다.
다양한 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물은 Z가 O, NR3, S 또는 SO2이고; R1이
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
및
Figure pct00201
로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2가 H, F, Cl 또는 CH3이고; R3이 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬, C(O)C1- 6알킬 또는 C(O)C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬이고; R4가 H 또는 C1- 3알킬인 것이다.
다양한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IIIa)의 화합물이다:
Figure pct00202
식 중, Z는 O 또는 NR3이고; R1은 H, CH3, C(O)CH3,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
및
Figure pct00212
로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 H, C1- 6알킬, C1-6할로알킬, C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬, C(O)C1- 6알킬 또는 C(O)C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬이다. 다른 실시형태에서, R3은 H, C1- 6알킬 또는 C0- 3알킬렌-C3- 6사이클로알킬이다. 다른 실시형태에서, R3은 H, 메틸, 에틸 또는 CH2(C3- 6사이클로알킬)이다. 다른 실시형태에서, R3은 H, 메틸, 에틸 또는 CH2(사이클로프로필)이다.
본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 개별적인 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 발생한다. 화학식 (I)에서 입체화학과 관련 없이 도시되어 있지만, 본 개시내용은 이러한 광학 이성질체(거울상이성질체) 및 부분입체이성질체; 및 라세미 및 분할된, 거울상이성질체로 순수한 R 및 S 입체이성질체; 및 R 및 S 입체이성질체의 다른 혼합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 이 화합물의 사용은 라세미 혼합물 또는 키랄 거울상이성질체 중 어느 하나를 다루도록 의도된다.
당업자는 호변이성질체가 본 명세서에 기재된 화합물에 존재하는 것이 가능하다는 것을 또한 인식할 것이다. 본 개시내용은 본 명세서에서 화학식에 도시되지 않았더라도 모든 이러한 호변이성질체를 포함한다. 이러한 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는 본 개시내용에 명확히 포함된다.
광학 이성질체는 당업자에게 공지된 표준 절차에 의해 순수한 형태로 얻어질 수 있고, 부분입체이성질체 염 형성, 키네틱 분할 및 비대칭 합성을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌[Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)](이들의 각각은 그 전문이 참고로 본 명세서에 포함됨)을 참조한다. 본 개시내용이 모든 가능한 위치이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함하고, 이들이 당업자에게 공지된 표준 분리 절차에 의해 순수한 형태로 얻어질 수 있고, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피(이들로 제한되지는 않음)를 포함한다고 또한 이해되어야 한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 화합물의 다양한 수화물 및 용매화물 형태를 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 생기는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자 수, 그러나 상이한 질량 수를 가지는 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소, 바람직하게는 중수소를 포함한다.
고려되는 특정한 화합물은
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또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
고려되는 다른 특정한 화합물은 하기 표에 기재된 것과 같은 것을 포함한다.
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본 명세서에 기재된 화합물은 또한 본 명세서에 개시된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 명세서에 개시된 화합물에 대한 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기의 첨가에 의해 형성된 염을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바대로, 구절 "약제학적으로 허용 가능한"은 독성학적 관점으로부터 약제학적 분야에서 사용하기에 허용 가능하고 활성 성분과 부정적으로 상호작용하지 않는 물질을 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 일염 및 이염은 유기산 및 무기산, 예컨대 아세트산, 락트산, 시트르산, 신남산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 옥살산, 프로피온산, 염산, 브롬산, 인산, 질산, 황산, 글라이콜산, 피류브산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 살리실산, 벤조산 및 유사하게 공지된 허용 가능한 산(이들로 제한되지는 않음)으로부터 유래한 것을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418; Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977); 및 "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use A Handbook; Wermuth, C. G. and Stahl, P. H. (eds.) Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002 [ISBN 3-906390-26-8]](이들의 각각은 그 전문이 참고로 본 명세서에 포함됨)에서 발견된다.
사용 방법
본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 염을 사용하여 하나 이상의 HDAC 효소(예를 들어, HDAC1 또는 HDAC2; 예를 들어, HDAC3) 또는 하나 초과의 HDAC(예를 들어, HDAC1 및 HDAC2; 예를 들어, HDAC1 및 HDAC3; 예를 들어, HDAC2 또는 HDAC3; 예를 들어, HDAC1, HDAC2 및 HDAC3)를 저해하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 샘플에서 하나 이상의 HDAC 효소(예를 들어, HDAC1 또는 HDAC2; 예를 들어, HDAC3)를 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 염과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 상기 방법은 대상체(예를 들어, 포유류, 예컨대 인간)에게 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은, 히스톤 데아세틸라제(HDAC)는 아세틸화된 표적 단백질로부터 아세틸기의 제거(탈아세틸화)를 촉매화하는 폴리펩타이드에 특징적인 특징을 가지는 임의의 폴리펩타이드일 수 있다. HDAC 효소에 특징적인 특징은 당해 분야에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Finnin et al., 1999, Nature, 401:188] 참조). 따라서, HDAC 효소는, 뉴클레오솜을 형성하는, H3, H4, H2A 및 H2B와 같은 히스톤의 N 말단에 위치한 보존된 라이신 잔기의 ε-아미노기를 탈아세틸화함으로써 유전자 전사를 억제하는 폴리펩타이드일 수 있다. HDAC 효소는 또한 다른 단백질, 예컨대 p53, E2F, α-튜불린 및 MyoD를 탈아세틸화한다(예를 들어, 문헌[Annemieke et al., 2003, Biochem. J., 370:737] 참조). HDAC 효소는 또한 핵에 국재화될 수 있고, 소정의 HDAC 효소는 핵 및 또한 세포질 둘 다에서 발견될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물은 임의의 HDAC 효소와 상호작용할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물은, 하나 이상의 다른 HDAC 효소(예를 들어, 클래스 IIa, IIb 또는 IV의 하나 이상의 HDAC 효소)와 비교하여, 하나 이상의 클래스 I HDAC 효소(예를 들어, HDAC1, HDAC2 또는 HDAC3)를 저해하는 데에 적어도 약 2배(예를 들어, 적어도 약 5배, 10배, 15배, 또는 20배) 더 큰 활성을 가질 것이다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 염은 HDAC3을 선택적으로 저해하고, 예를 들어 HDAC1 및 HDAC2에 비해 HDAC3을 선택적으로 저해한다(예를 들어, 5배 이상의 선택도를 나타내고, 예를 들어 25배 이상의 선택도를 나타냄). 이론에 구속되고자 함이 없이, HDAC3 선택적 저해제가 프라탁신의 발현을 증가시킬 수 있고, 따라서 신경학적 병태(예를 들어, 감소한 프라탁신 발현과 연관된 신경학적 병태, 예컨대 프리드리히 운동실조증)의 치료에서 유용할 수 있다고 믿어진다. HDAC3 저해가 기억 통합에서 중요한 역할을 한다고 또한 믿어진다(McQuown SC et al, J Neurosci 31 764 (2011)). HDAC3의 선택적 저해제는 다른 HDAC 효소의 저해와 연관된 독성을 감소시킴으로써 광범위한 HDAC 저해제의 사용에 비해 신경학적 병태의 치료에 대한 이점을 제공한다. 이러한 특이적 HDAC3 저해제는 더 높은 치료 지수를 제공할 수 있어서, 만성 또는 장기간 치료 동안 환자에 의한 더 우수한 내약성을 발생시킨다.
몇몇 추가의 실시형태에서, 화합물은 HDAC1 및/또는 HDAC2를 선택적으로 저해한다(예를 들면, 5배 이상의 선택도를 나타내고, 예를 들어 25배 이상의 선택도를 나타냄). HDAC1 및/또는 2의 저해는 본 명세서에 개시된 바와 같은 암, 또는 또 다른 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 염은 증대된 뇌 투과를 나타낸다. 랫트, 마우스, 개 또는 원숭이에게 본 명세서에 개시된 화합물의 일부가 투약될 때, 예를 들어 약 0.25 초과(예를 들어, 약 0.50 초과, 약 1.0 초과, 약 1.5 초과, 또는 약 2.0 초과)의 뇌/혈장 비율이 관찰된다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 염은 HDAC3을 선택적으로 저해하고, 예를 들어 HDAC1 및 HDAC2에 비해 HDAC3을 선택적으로 저해하고(예를 들어, 5배 이상의 선택도를 나타내고, 예를 들어 25배 이상의 선택도를 나타냄), 증대된 뇌 투과를 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 HDAC1 및/또는 HDAC2를 선택적으로 저해하고, 예를 들어 HDAC3에 비해 HDAC1 및/또는 HDAC2를 선택적으로 저해하고(예를 들어, 5배 이상의 선택도를 나타내고, 예를 들어 25배 이상의 선택도를 나타냄), 증대된 뇌 투과를 나타낸다.
증대된 뇌 투과를 가지는 화합물은 뇌(예를 들어, 신경학적 병태, 예컨대 프리드리히 운동실조증, 근긴장성 이영양증, 척수성 근위축증, 취약 X 증후군, 헌팅턴병, 소뇌성 운동실조증, 케네디병, 근위축성 측삭 경화증, 척수성 및 구형 근위축증 및 알츠하이머병; 기억 손상 병태, 전두측두엽 치매; 외상후 스트레스 장애; 약물 중독)를 표적화하는 치료에 적합하다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 요하는 대상체(예를 들어, 포유류, 예컨대 인간)에서 HDAC에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
이를 요하는 대상체(예를 들어, 포유류, 예컨대 인간)에서 매기된 질환 또는 장애를 HDAC에 의해 예방하는 방법이 본 명세서에 추가로 제공된다. 예방은 질환, 장애 또는 병태 또는 이의 증상의 발생을 지연시키거나 이를 발생시킬 위험을 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
본 개시내용은 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 HDAC 저해제, 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는 이를 요하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 암은 고형 종양, 신생물, 암종, 육종, 백혈병 또는 림프종이다. 몇몇 실시형태에서, 백혈병은 급성 백혈병 및 만성 백혈병, 예컨대 급성 림프성 백혈병(acute lymphocytic leukemia: ALL), 급성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia: CLL), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia: CML) 및 모발 세포 백혈병; 림프종, 예컨대 피부 T 세포 림프종(cutaneous T-cell lymphomas: CTCL), 비피부 말초 T 세포 림프종, 인간 T 세포 림프친화성 바이러스와 연관된 림프종(fITLV), 예컨대 성인 T 세포 백혈병/림프종(adult T-cell leukemia/lymphoma: ATLL), 호지킨 질환 및 비호지킨 림프종, 대세포 림프종, 미만성 큰 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma: DLBCL); 버킷 림프종; 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종; 다발성 골수종; 소아 고형 종양, 예컨대 뇌종양, 신경아세포종, 망막아세포종, 윌름스 종양, 골 종양 및 연조직 육종, 성인의 흔한 고형 종양, 예컨대 두경부암(예를 들어, 경구, 후두 및 식도), 비뇨생식기암(예를 들어, 전립선, 방광, 신장, 자궁, 난소, 고환, 직장 및 결장), 폐암, 유방암을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 암은 (a) 심장: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; (b) 폐: 기관지성 암종(편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암), 폐포(세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; (c) 위장: 식도(편평 세포 암종, 선암, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(관성 선암, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종 종양, 비포마(vipoma)), 소장(선암, 림프종, 유암종 종양, 카포시 육종, 자궁근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(선암, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 자궁근종); (d) 위장관: 신장(선암, 윌름스 종양(신아세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암), 전립선(선암, 육종), 고환(정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모암종, 육종, 간질성 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종); (e) 간: 간세포암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; (f) 골: 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구증, 연골 육종, 유잉 육종, 악성 림프종(세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종(골연골 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액양섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; (g) 신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌막(뇌수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌(성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아세포종(송과체종), 다형성 교아종, 핍지교종, 슈반종, 망막아세포종, 선천성 종양), 척수(신경섬유종, 뇌수막종, 신경교종, 육종); (h) 부인과학: 자궁(자궁내막 암종), 자궁경부(자궁경부 암종, 종양전 자궁경부 이형성증), 난소(난소 암종, 장액 낭샘종, 점액 낭샘종), 미분류 암종(과립-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부(편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암, 섬유육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종), 배아성 횡문근육종, 나팔관(암종); (i) 혈액학: 혈액(골수성 백혈병[급성 및 만성], 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수형성이상 증후군), 호지킨 질환, .비호지킨 림프종(악성 림프종); (j) 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 케롤이드, 건선; 및 (k) 부신: 신경아세포종 병태이다.
또 다른 양태에서, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I)(예를 들어, 화학식 (II) 또는 화학식 (III))의 화합물, 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 요하는 환자에서 염증성 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 몇몇 실시형태에서, 염증성 장애는 급성 및 만성 염증성 질환, 자가면역 질환, 알레르기 질환, 산화 스트레스와 연관된 질환 및 세포 과증식을 특징으로 하는 질환이다. 비제한적인 예는 관절의 염증성 병태, 예컨대 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis: RA) 및 건선성 관절염; 염증성 장 질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 결장염; 척추관절병증; 피부경화증; 건선(T 세포 매기된 건선 포함) 및 염증성 피부병, 예컨대 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기 접촉 피부염, 두드러기; 혈관염(예를 들어, 괴사하는, 피부 및 과민성 혈관염); 호산구성 근염, 호산구성 근막염; 피부 또는 장기의 백혈구 침윤을 가지는 암, 허헐성 손상, 예컨대 뇌경색(예를 들어, 외상, 뇌전증, 출혈 또는 뇌졸중의 결과로서의 뇌 손상, 이들 각각은 신경퇴화를 발생시킬 수 있음); HIV, 심부전, 만성, 급성 또는 악성 간 질환, 자가면역 갑상선염; 전신 홍반성 낭창, 쇼그렌 증후군, 폐 질환(예를 들어, ARDS); 급성 췌장염; 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis: ALS); 알츠하이머병; 악액질/식욕부진; 천식; 죽상동맥경화증; 만성 피로 증후군, 열; 당뇨병(예를 들어, 인슐린 당뇨병 또는 연소성 당뇨병); 사구체신염; 이식편 대 숙주 거부(예를 들어, 이식에서); 출혈성 쇼크; 통각과민: 염증성 장 질환; 다발성 경화증; 근병증(예를 들어, 패혈증에서의 근육 단백질 대사); 골관절염; 골다골증; 파킨슨병; 통증; 장기간 노동; 건선; 재관류 손상; 사이토카인 유도된 독성(예를 들어, 패혈성 쇼크, 내독성 쇼크); 방사선 치료로부터의 부작용, 측두 하악 관절 질환, 종양 전이; 또는 염좌, 삠, 연골 손상, 외상, 예컨대 화상, 정형외과 수술, 감염 또는 다른 질환 과정으로부터 생긴 염증성 병태이다.
알레르기 질환 및 병태는 호흡기 알레르기 질환, 예컨대 천식, 알레르기 비염, 과민성 폐 질환, 과민성 폐렴, 호산구성 폐렴(예를 들어, 뢰플러 증후군, 만성 호산구성 폐렴), 지연형 과민성, 간질성 폐 질환(interstitial lung disease: ILD)(예를 들어, 특발성 폐 섬유증, 또는 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 낭창, 강직성 척추염, 전신 경화증, 쇼그렌 증후군, 다발성근염 또는 피부근염과 연관된 ILD); 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기(예를 들어, 페니실린, 세팔로스포린에 대한), 곤충 쏘임 알레르기 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
또 다른 양태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료학적 유효량의 화학식 (I)(예를 들어, 화학식 (II) 또는 화학식 (III))의 화합물 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 요하는 환자에서 기억 관련 장애를 예방하거나 치료하는 방법이 제공된다. 화학식 (I)(예를 들어, 화학식 (II) 또는 화학식 (III))의 화합물은 직접적인 인지 장애, 예컨대 기억상실증, 치매 및 섬망, 전두측두엽 치매; 불안 장애, 예컨대 공포증, 공항 장애, 사회심리학적 스트레스(예를 들어, 재난, 참사 또는 폭행 희생자에서 보임), 강박성 장애, 범불안 장애 및 외상후 스트레스 장애; 기분 장애, 예컨대 우울증 및 양극성 장애; 및 정신병적 장애, 예컨대 조현병 및 망상 장애와 연관된 기억 손상을 가지는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 소뇌성 운동실조증, 및 노화(이들로 제한되지는 않음)의 특징인 기억 손상은 화학식 (I)(예를 들어, 화학식 (II) 또는 화학식 (III))의 화합물 또는 이의 염을 사용함으로써 또한 치료될 수 있다. 또한, 개시된 화합물은 약물을 찾는 행동의 소멸을 통해 약물 중독을 치료하도록 사용될 수 있다.
HDAC 저해제, 예를 들어 HDAC1 및/또는 HDAC 2 선택적 저해제는 겸상 세포 질환(sickle cell disease: SCD) 및 β-지중해빈혈(bT)을 치료하는 데 또한 유용할 수 있다. 이것은 변경된 염색질 매개된 신경가소성을 가지는 기분 장애 또는 뇌 장애를 치료하는 데 또한 유용할 수 있다(Schoreder, et al., PLoS ONE 8(8): e71323 (2013)).
또 다른 양태에서, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I)(예를 들어, 화학식 (II) 또는 화학식 (III))의 화합물, 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 요하는 환자에서 헤모글로빈 장애를 예방하거나 치료하는 방법이 제공된다. 화학식 (I)(예를 들어, 화학식 (II) 또는 화학식 (III))의 화합물은 겸상 세포 빈혈 또는 β-지중해빈혈을 가지는 환자를 치료하도록 사용될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 화합물은 선택적 HDAC 1 및/또는 HDAC 2 저해제이고, 헤모글로빈 장애(예를 들어, 겸상 세포 빈혈 또는 β-지중해빈혈)를 예방하거나 치료하도록 사용된다.
치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I)(예를 들어, 화학식 (II) 또는 화학식 (III))의 화합물, 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 요하는 환자에서 변경된 염색질 매개된 신경가소성을 가지는 기분 장애 또는 뇌 장애를 예방하거나 치료하는 방법이 추가로 제공된다. 화학식 (I)(예를 들어, 화학식 (II) 또는 화학식 (III))의 화합물은 기분 장애를 가지는 환자를 치료하도록 사용될 수 있다.
추가의 양태에서, 본원은 본 명세서에 기재된 화학식 (I)(예를 들어, 화학식 (II) 또는 화학식 (III))의 화합물 또는 이의 염을 신경학적 병태를 가지는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경학적 병태(예를 들어, 프리드리히 운동실조증(Friedreich's ataxia: FRDA), 근긴장성 이영양증, 척수성 근위축증, 취약 X 증후군, 헌팅턴병, 소뇌성 운동실조증, 케네디병, 근위축성 측삭 경화증, 니만 피크, 피트 홉킨스, 척수성 및 구형 근위축증, 알츠하이머병 또는 조현병, 양극성 장애 및 관련 질환)를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 신경학적 병태(예를 들어, 프리드리히 운동실조증, 근긴장성 이영양증, 척수성 근위축증, 취약 X 증후군, 헌팅턴병, 소뇌성 운동실조증, 케네디병, 근위축성 측삭 경화증, 니만 피크, 피트 홉킨스, 척수성 및 구형 근위축증, 또는 알츠하이머병); 기억 영향 병태 또는 질환, 암; 또는 염증성 장애, 또는 플라스모듐 팔시파룸 감염(예를 들어, 말라리아)의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에 기재된 화학식 (I)(예를 들어, 화학식 (II) 또는 화학식 (III))의 화합물 또는 이의 염의 용도가 본 명세서에 제공된다.
클래스 I 히스톤 데아세틸라제를 저해하기 위한 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 염을 사용하는 방법이 본 명세서에 추가로 제공되고, 여기서 이 저해는 프리드리히 운동실조증 환자 말초 혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cell: PBMC)에서 시험관내 증가한 프라탁신 mRNA 발현을 발생시킨다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 용량 의존적 방식으로 대장직장암 세포의 시험관내 증식을 저해한다. 추가의 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 새로운 물체 인지 패러다임을 사용하여 생체내 장기간 기억을 증가시킨다.
추가의 양태에서, (i) 본 명세서에 기재된 화학식 (I)(예를 들어, 화학식 (II) 또는 화학식 (III))의 화합물 또는 이의 염; 및 (ii) 상기 환자에게 상기 화합물을 투여하는 지시사항을 포함하는 설명서를 포함하는, 이를 요하는 환자에서 신경학적 장애(예를 들어, 프리드리히 운동실조증, 근긴장성 이영양증, 척수성 근위축증, 취약 X 증후군, 헌팅턴병, 소뇌성 운동실조증, 케네디병, 근위축성 측삭 경화증, 척수성 및 구형 근위축증, 또는 알츠하이머병), 기억 영향 병태 또는 질환, 암, 염증성 장애, 또는 플라스모듐 팔시파룸 감염(예를 들어, 말라리아)으로부터 선택된 장애의 치료 또는 예방을 위한 키트가 본 명세서에 제공된다.
또 다른 양태에서, 임의의 상기 방법을 수행하는 것, 약제학적 조성물 중에 후보 화합물을 제제화하는 것, 및 신경학적 병태를 가지는 환자에게 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경학적 병태(예를 들어, 프리드리히 운동실조증, 근긴장성 이영양증, 척수성 근위축증, 취약 X 증후군, 헌팅턴병, 소뇌성 운동실조증, 케네디병, 근위축성 측삭 경화증, 척수성 및 구형 근위축증, 또는 알츠하이머병)를 치료하는 방법이 제공된다.
HDAC 저해제는 항말라리아 활성을 가지는 것으로 밝혀졌다(Andrews, et al., 2000, Int. J. Parasitol., 30:761-768; Andrews, et al., Antimicrob. Agents Chemother., 52:1454-61). 본 개시내용은 이를 요하는 환자에서 플라스모듐 팔시파룸 감염(예를 들어, 말라리아)을 치료하는 방법을 제공한다.
HDAC 저해제는 또한 감염성 질환, 예컨대 바이러스 감염을 치료하는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, HDAC 저해제 및 항레트로바이러스 약물에 의한 HIV 감염된 세포의 치료는 치료된 세포로부터 바이러스를 박멸할 수 있다(Andrews, et al., 2000, Int. J. Parasitol., 30:761-768; Andrews, et al., Antimicrob. Agents Chemother., 52:1454-61). 본 개시내용은 이의 요하는 대상체에서 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
약제학적 조성물
본 명세서에 개시된 바와 같은 HDAC 저해제는 그대로 또는 약제학적 조성물로서 제제화되어 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 적절한 담체 및 임의로 다른 유용한 성분과 조합되어 적절한 양의 HDAC 저해제를 포함한다.
따라서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 약제학적 조성물은 화합물이 생체이용 가능하게 하는 임의의 경로에 의해 이를 요하는 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 조성물은 경구 투여에 적합한 고체 제제이다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 정제, 산제 또는 캡슐이거나; 조성물은 정제이다. 일 실시형태에서, 조성물은 경구 투여에 적합한 액체 제제이다. 일 실시형태에서, 조성물은 비경구 투여에 적합한 액체 제제이다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 용액, 현탁액 또는 에멀션이거나; 조성물은 용액이다. 또 다른 실시형태에서, 고체 형태 조성물은, 사용 직전에, 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 형태 조성물로 전환될 수 있다. 이 특정한 고체 형태 조성물은 단일 용량 형태로 제공되고, 그러므로 단일 액체 투약량 단위를 제공하도록 사용된다. 이들 및 다른 약제학적 조성물 및 이를 제조하는 공정은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. (예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D. B. Troy, Editor, 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006] 참조).
투약량은 환자의 요건, 치료되는 병태의 중증도 및 사용된 특정한 화합물에 따라 변할 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 투약량의 결정은 의학 분야의 당업자에 의해 결정될 수 있다. 전체 1일 투약량은 하루에 걸쳐 또는 연속 전달을 제공하는 수단에 걸쳐 분획으로 분할되고 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 원하는 임상 반응에 따라 필요한 바대로 조정될 수 있는 적합한 투약량으로 초기에 투여될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 화합물은 0.01 내지 약 50㎎/㎏(체중)의 1일 투약량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 용량은 1 내지 1000㎎/일이다. 소정의 실시형태에서, 1일 용량은 1 내지 750㎎/일; 또는 10 내지 500㎎/일이다.
또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 단위 제형이다. 조성물은 활성 성분(들)의 적절한 분량을 함유하는 단위 용량으로 세분될 수 있다. 단위 제형은 정제, 캡슐 또는 바이알 또는 앰플 내의 산제일 수 있거나, 이것은 패키징 형태의 임의의 이들의 적절한 수일 수 있다. 단위 제형은 패키징 형태, 조성물의 별개의 분량을 함유하는 패키지, 예컨대 패키징 정제, 캡슐, 또는 바이알 또는 앰플 내의 산제일 수 있다. 조성물의 단위 용량 내의 활성 화합물(들)의 분량은 특정한 용도에 따라 약 1㎎ 내지 약 100㎎, 또는 약 1㎎ 내지 약 50㎎, 또는 약 1㎎ 내지 약 25㎎로 변하거나 조정될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 일반 합성
본 개시내용의 화합물은 당업자에게 공지된 종래의 합성 방법 및 절차를 사용함으로써 상업적으로 구입 가능한 재료, 문헌에 공지된 화합물, 또는 용이하게 제조된 중간체로부터 실시예 부문에 기재된 절차에 따라 편리하게 제조될 수 있다. 유기 분자의 제조 및 작용기 변환 및 조작에 대한 종래의 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 당해 분야의 표준 교재로부터 용이하게 얻을 수 있다. 통상적인 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물질의 몰 비, 용매, 압력 등)이 제공될 때, 달리 기재되지 않은 한, 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 최적 반응 조건은 사용된 특정한 반응물질 또는 용매에 따라 변할 것이지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 유기 합성의 당업자는 본 명세서에 기재된 화합물의 형성을 최적화할 목적으로 제시된 합성 단계의 성질 및 순서가 변할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 명세서에 사용된 약어는 하기를 포함한다:
Figure pct00251
화학식 (I)의 화합물(여기서, Z = O)은 반응식 A에 기재된 단계에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00252
중간체 AA(P1-Cy-OH, 여기서 Cy는 R4에 의해 임의로 치환된 고리 A를 나타내고, P1은 고리 A의 고리 질소에 결합된 질소 보호기임)는 상업용 소스로부터 얻어질 수 있거나, 다양한 방법에 의해 상응하는 헤테로사이클로알킬 알콜(Cy-OH)를 질소 보호기에 의해 보호함으로써 제조될 수 있다. 중간체 AA를 공지된 방법, 예컨대 미츠노부 커플링에 의해 중간체 A1(여기서, R은 알킬인)에 의해 커플링하여서, 중간체 A2를 얻었다. 중간체 A2 상의 P1 보호기를 제거할 수 있어서 중간체 A3을 생성한다. 질소 보호기 P1 및 P2, 및 이를 첨가하고 제거하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[P.G.M. Wuts and T.W. Greene, 2006, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA]에서 발견될 수 있다. 중간체 A3 상의 고리 질소는 R1 치환기를 첨가하여 유도체화될 수 있어서, 아실화, 알킬화, 환원성 아미노화 또는 대체 반응과 같은 널리 공지된 방법을 이용하여 중간체 A4를 생성한다. 벤조에이트 에스터 중간체 A4의 비누화는 상응하는 산 중간체 A5를 생성할 수 있고, 이것은 중간체 AB와 반응할 수 있어서 중간체 A6을 생성한다. 대안적으로, 중간체 A4는 중간체 AB와 직접적으로 반응할 수 있어서 중간체 A6을 생성한다. 게다가, 중간체 AB는 유리 아민으로서 이의 비보호된 형태로 사용될 수 있어서(여기서, P2는 수소 원자에 의해 대체됨), 상응하는 비보호된 아미노기를 가지는 중간체 A6을 생성한다. 중간체 AB와 적절한 페닐 에스터의 커플링은 합성에서 임의의 초기 단계에서 도입될 수 있다. 중간체 A6은 널리 공지된 방법에 의해 탈보호될 수 있어서 화학식 (I)의 화합물을 생성한다.
화학식 (I)의 화합물(여기서, Z = NR3임)은 반응식 B에 기재된 단계에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00253
중간체 BA(P1-Cy=O, 여기서 Cy는 R4에 의해, 및 고리 탄소 원자 중 1개에서 카보닐에 의해 임의로 치환된 고리 A를 나타내고, P1은 고리 A의 고리 질소에 결합된 질소 보호기임)는 상업용 소스로부터 얻어질 수 있거나, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 중간체 BA를 다양한 공지된 방법, 예컨대 환원성 아미노화에 의해 방향족 아민 중간체 B1(여기서, R은 알킬임)에 의해 커플링할 수 있어서, 중간체 B2를 얻었다. 중간체 B2 상의 P1 보호기를 제거할 수 있어서, 중간체 B3을 생성한다. 질소 보호기 P1 및 P2, 및 이를 첨가하고 제거하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[P.G.M. Wuts and T.W. Greene, 2006, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA]에서 발견될 수 있다. 중간체 B3 상의 고리 질소는 R1 치환기를 첨가하여 유도체화될 수 있어서, 아실화, 알킬화, 환원성 아미노화 또는 대체 반응과 같은 널리 공지된 방법을 이용하여 중간체 B4를 생성한다. 중간체 B2는 아닐리노 질소에서 R3 치환기에 의해 작용기화될 수 있어서 단계 2에서의 중간체 B2의 탈보호 전에 아실화, 알킬화, 환원성 아미노화 또는 대체와 같은 공지된 방법을 이용함으로써 중간체 B3(여기서, Z = NR3임)을 생성한다. 벤조에이트 에스터 중간체 B4의 비누화는 상응하는 산 중간체 B5를 생성할 수 있고, 이것은 중간체 BB와 반응할 수 있어서 중간체 B6을 생성한다. 대안적으로, 중간체 B4는 중간체 BB와 직접적으로 반응할 수 있어서 중간체 B6을 생성한다. 게다가, 중간체 BB는 유리 아민으로서 이의 비보호된 형태로 사용될 수 있어서(여기서, P2는 수소 원자에 의해 대체됨), 상응하는 비보호된 아미노기를 가지는 중간체 B6을 생성한다. 중간체 BB와 적절한 페닐 에스터의 커플링은 합성에서 임의의 초기 단계에서 도입될 수 있다. 중간체 B6은 널리 공지된 방법에 의해 탈보호될 수 있어서 화학식 (I)의 화합물을 생성한다.
실시예
화합물 1-6에 대한 일반 절차: Boc - 탈보호에 대한 일반 절차: 다이옥산:메탄올(4:1, 5용적) 중의 Boc(tert-뷰톡시카보닐) 보호된 화합물(1당량)의 교반된 용액에, 다이옥산 중의 4N HCl(3용적)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다(화합물이 침전된 경우, 이것을 이후 여과시키고 추가로 정제하였다). 미정제 생성물을 에터/펜탄/MTBE에 의해 미분쇄하거나 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
N-알킬화에 대한 일반 절차: 절차 A: DMF(10용적) 중의 아민 기질(1당량) 및 탄산세슘/탄산칼륨(3당량)의 교반된 용액에, 상응하는 알킬 할라이드(1.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 내지 30시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 미정제 잔류물을 제공하였고, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
절차 B: 5용적의 에탄올 중의 아민 기질(1당량)의 용액에 실온에서 TEA(3당량), 이어서 2,2-디이메틸옥시란(2.5당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 냉각되게 한 후 농축시켜 미정제 화합물을 얻었고, 이것을 콤비플래시(Combiflash) 크로마토그래피/실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
에스터 가수분해에 대한 일반 절차: 메탄올:물(1:1) 중의 에스터(1당량)의 교반된 용액에, 최소량의 물 중의 LiOH/NaOH(2당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다(소정의 화합물의 경우, 환류에서의 가열이 필요함). 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 희석하고 수성 층을 분리하였다. 수성 층을 1N HCl에 의해 산성화시키고, 생성된 고체를 여과시키고 건조시켜 원하는 산을 얻었다. 미정제 산 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다.
아마이드 커플링에 대한 일반 절차: 절차 A: DMF 중의 산 화합물(1당량) 및 HATU(1.5당량)의 혼합물에, DIPEA(2.5당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 각각의 아민(1.2당량)을 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 내지 30시간 동안 실온 내지 80℃의 원하는 온도에서 추가로 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 위로 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피/분취용 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
절차 B: 아세토나이트릴 중의 산 화합물(1당량) 및 HATU(1.5당량)의 혼합물에, 피리딘(10당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 각각의 아민(1.2당량)을 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반한 후, 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 아세토나이트릴을 진공 하에 제거하고, 물을 잔류물에 첨가하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 위로 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피/분취용 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
N -(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)옥시)벤즈아마이드(화합물 1)의 합성:
Figure pct00254
단계 1: tert -뷰틸 4-(4-(메톡시카보닐)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(1B)의 합성 1ℓ의 무수 THF 중의 화합물 1A(22g, 144m㏖, 1당량)의 용액에 tert-뷰틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(29g, 144m㏖, 1당량), 이어서 트라이페닐 포스핀(56g, 213m㏖, 1.5당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DEAD(34㎖, 217m㏖, 1.5당량)를 1시간 동안 천천히 첨가(적하)한 후, 실온에서 16시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하고, 500㎖의 다이에틸 에터를 첨가하고 현탁액을 0℃에서 1-2시간 동안 교반되게 하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 농축시키고 미정제 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1B를 얻었다. LCMS (m/z): 321.05 (M-15)+ 및 236.05 (M-100)+.
단계 2: 메틸 4-(피페리딘-4-일옥시)벤조에이트(1C)의 합성 Boc-탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.09 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.81-4.77 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.25-3.19 (m, 2H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.16-2.11 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H).
단계 3: 메틸 4-((1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조에이트(1D)의 합성 상기 기재된 N-알킬화에 대한 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. LCMS (m/z): 290.15 (M+1) +.
단계 4: 4 -((1-( 사이클로프로필메틸 )피페리딘-4-일) 옥시 )벤조산( IE )의 합성 에스터 가수분해에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써(NaOH를 염기로서 사용함) 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 재료를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS (m/z): 275.95 (M+1) +.
단계 5: tert -뷰틸(2-(4-((1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)옥시)벤즈아미도) 페닐)카바메이트(1F)의 합성 아마이드 커플링에 대해 상기 기재된 일반 절차 B를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. LCMS (m/z): 466.35 (M+1) +.
단계 6: N -(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)옥시)벤즈아마이드(화합물 1)의 합성 Boc-탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.90-10.35 (m, 2H), 8.11-8.08 (m, 2H), 7.52-7.15 (m, 6H), 4.93-4.69 (m, 1H), 3.63-3.44 (m, 2H), 3.19-2.98 (m, 4H), 2.31-1.94 (m, 4H), 1.15-1.12 (m, 1H), 0.68-0.63 (m, 2H), 0.42-0.41 (m, 2H); 유리 염기 C22H27N3O2에 대해 계산된 LCMS: 365.21; 관찰된 (m/z): 366.15 (M+1)+.
N -(2-아미노페닐)-4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)옥시)벤즈아마이드(화합물 2)의 합성:
Figure pct00255
단계 1: 메틸 4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)옥시)벤조에이트(2A)의 합성 화합물 1C를 사용하여 N-알킬화에 대해 상기 기재된 일반 절차 A를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. LCMS (m/z): 308.15 (M+1) +.
단계 2: 4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)벤조산(2B)의 합성 에스터 가수분해에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써(NaOH를 사용함) 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 재료를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS (m/z): 294.10 (M+1) +.
단계 3: tert -뷰틸(2-(4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)(메틸)아미노) 벤즈아미도)페닐)카바메이트(2C)의 합성 아마이드 커플링에 대해 상기 기재된 일반 절차 B를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. LCMS (m/z): 484.25 (M+1) +.
단계 4: N -(2-아미노페닐)-4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필) 피페리딘-4-일)옥시)벤즈아마이드(화합물 2)의 합성 Boc-탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.32 (s, 1H), 9.45 (brs, 1H), 8.11-8.09 (m, 2H), 7.51-7.13 (m, 6H), 4.88-4.74 (m, 1H), 3.68-3.47 (m, 3H), 3.29-3.15 (m, 4H), 2.36-1.99 (m, 4H), 1.28 (s, 6H); 유리 염기 C22H29N3O3에 대해 계산된 LCMS: 383.22; 관찰된 (m/z): 384.05 (M+1)+.
N -(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)아미노) 벤즈아마이드(화합물 3)의 합성:
Figure pct00256
단계 1: tert -뷰틸 4-((4-(메톡시카보닐)페닐)아미노) 피페리딘-1-카복실레이트(3B)의 합성 250㎖의 DCM 중의 tert-뷰틸 4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(29.6g, 148.8m㏖, 0.9당량) 및 메틸 4-아미노벤조에이트(3A)(25g, 165.3m㏖, 1당량)의 용액에 0℃에서 아세트산(56.67㎖, 991.8m㏖, 6당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NaBH(OAc)3(104.9g, 495m㏖, 3당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반되게 하였다. 반응 진행을 TLC/LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 0℃에서 수성 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고 DCM에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 원하는 화합물 3B를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS (m/z): 375.10(M+41)+.
단계 2: tert -뷰틸 4-(2,2,2-트라이플루오로- N -(4-(메톡시카보닐) 페닐)아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트(3C)의 합성 450㎖의 DCM 중의 화합물 3B(34g, 101.6m㏖, 1당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(52.80㎖, 304.8m㏖, 3당량), 이어서 TFAA(21.64㎖, 152.5m㏖, 1.5당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 냉각되게 하고, 물을 첨가하고 반응 혼합물을 DCM에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 미정제 화합물을 얻었고, 이것을 플래시 실리카 겔(헥산 중의 7% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 3C를 제공하였다. LCMS (m/z): 330.70 (M-Boc) +.
단계 3: 메틸 4-(2,2,2-트라이플루오로- N -(피페리딘-4-일)아세트아미도) 벤조에이트(3D)의 합성 Boc-탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 재료를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS (m/z): 330.90 (M+1) +.
단계 4: 메틸 4-( N -(1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아미도) 벤조에이트(3E)의 합성 N-알킬화에 대해 상기 기재된 일반 절차 A를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. LCMS (m/z): 385.15 (M+1) +.
단계 5: 4-((1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)아미노)벤조산(3F)의 합성 에스터 가수분해에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써(NaOH를 사용하고, 반응 혼합물을 75℃에서 가열함) 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 재료를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS (m/z): 275.10 (M+1) +.
단계 6: tert- 뷰틸(2-(4-((1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)아미노)벤즈아미도) 페닐)카바메이트(3G)의 합성 아마이드 커플링에 대해 상기 기재된 일반 절차 B를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. LCMS (m/z): 465.25 (M+1)+.
단계 7: N -(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 3)의 합성 Boc-탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.46 (brs, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.55-7.29 (m, 4H), 6.77-6.69 (m, 2H), 3.59-2.95 (m, 7H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.12-1.08 (m, 1H), 0.65-0.63 (m, 2H), 0.40-0.39 (m, 2H); 유리 염기 C22H28N4O에 대해 계산된 LCMS: 364.23; 관찰된 (m/z): 365.25 (M+1)+.
N -(2-아미노페닐)-4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 4)의 합성:
Figure pct00257
단계 1: 메틸 4-(2,2,2-트라이플루오로-N-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)아세트아미도)벤조에이트(4A)의 합성 25㎖의 에탄올 중의 화합물 3D(5.9g, 13.6m㏖, 1당량)의 용액에 실온에서 TEA(5.7㎖, 40.8m㏖, 3당량), 이어서 2,2-디이메틸옥시란(3.06㎖, 34m㏖, 2.5당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열되게 하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 냉각되게 하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 화합물을 얻고, 이것을 콤비플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 4A를 제공하였다. LCMS (m/z): 403.15 (M+1)+.
단계 2: 4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)아미노) 벤조산(4B)의 합성 에스터 가수분해에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써(NaOH를 사용함) 표제 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 12시간 동안 가열하였다. 미정제 화합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS (m/z): 293.15 (M+1)+.
단계 3: tert -뷰틸(2-(4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)벤즈아미도)페닐)카바메이트(4C)의 합성 아마이드 커플링에 대해 상기 기재된 일반 절차 B를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. LCMS (m/z): 483.30 (M+1)+.
단계 4: N -(2-아미노페닐)-4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필) 피페리딘-4-일)아미노) 벤즈아마이드(화합물 4)의 합성 Boc-탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.07 (s, 1H), 9.2 (brs, 1H), 7.89 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.47-7.29 (m, 4H), 6.75-6.69 (m, 2H), 3.75-3.10 (m, 8H), 2.10-1.61 (m, 4H), 1.28 (s, 6H); 유리 염기 C22H30N4O2에 대해 계산된 LCMS: 382.24; 관찰된 (m/z): 383.20 (M+1)+.
N -(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)(메틸) 아미노)벤즈아마이드(화합물 5)의 합성:
Figure pct00258
단계 1: tert - 뷰틸 4-((4-( 메톡시카보닐 )페닐)( 메틸 )아미노)피페리딘-1- 카복실레이트(5A)의 합성 화합물 3B를 사용하여 N-알킬화에 대해 상기 기재된 일반 절차 A를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. LCMS (m/z): 349.30 (M+1)+.
단계 2: 메틸 4-(메틸(피페리딘-4-일)아미노)벤조에이트(5B)의 합성 Boc-탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 미정제 재료를 단리하고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 메틸 4-((1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)(메틸) 아미노)벤조에이트(5C)의 합성 N-알킬화에 대해 상기 기재된 일반 절차 A를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. LCMS (m/z): 303.34 (M+1)+.
단계 4: 4-((1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)(메틸) 아미노)벤조산(5D)의 합성 에스터 가수분해에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써(NaOH를 사용함) 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 재료를 단리하고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (m/z): 289.20 (M+1)+.
단계 5: tert - 뷰틸(2- (4-((1-( 사이클로프로필메틸 )피페리딘-4-일)( 메틸 )아미노) 벤즈아미도 )페닐) 카바메이트(5E)의 합성 아마이드 커플링에 대해 상기 기재된 일반 절차 B를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. LCMS (m/z): 377.15 (M-Boc)+.
단계 6: N -(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)(메틸)아미노) 벤즈아마이드(화합물 5)의 합성 Boc-탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 최종 화합물을 분취용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.37 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.96-6.76 (m, 4H), 6.59 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.17 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.95-2.94 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.38-2.33 (m, 4H), 1.87-1.64 (m, 4H), 0.90-0.88 (m, 1H), 0.51-0.49 (m, 2H), 0.15-0.14 (m, 2H); 유리 염기 C23H30N4O에 대해 계산된 LCMS: 378.24; 관찰된 (m/z): 379.21 (M+1)+.
N -(2-아미노페닐)-4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)(메틸)아미노) 벤즈아마이드(화합물 6)의 합성:
Figure pct00259
단계 1: 메틸 4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)벤조에이트 ( 6A)의 합성 화합물 5B를 사용하여 N-알킬화에 대해 상기 기재된 일반 절차 B를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. LCMS (m/z): 320.95 (M+1)+.
단계 2: 4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)벤조산(6B)의 합성 에스터 가수분해에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써(NaOH를 사용함) 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 화합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS (m/z): 307.33 (M+1) +.
단계 3: tert -뷰틸(2-(4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)(메틸)아미노) 벤즈아미도)페닐)카바메이트(6C)의 합성 아마이드 커플링에 대해 상기 기재된 일반 절차 B를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. LCMS (m/z): 497.40 (M+1)+.
N -(2-아미노페닐)-4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)(메틸)아미노) 벤즈아마이드(화합물 6)의 합성: Boc-탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.18 (s, 1H), 9.37-9.28 (m, 1H), 7.99 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 3H), 6.98-6.91 (m, 2H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.69-3.66 (m, 2H), 3.47-3.22 (m, 3H), 2.84 (3, 3H), 2.44-2.14 (m, 3H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.29 (s, 6H); 유리 염기 C23H32N4O2에 대해 계산된 LCMS: 396.25; 관찰된 (m/z): 397.25 (M+1)+.
화합물 33-77 및 123-133의 합성
화합물 33-77 및 123-133의 합성은 일반적으로 하기 반응식 C에 기재되어 있다:
Figure pct00260
미츠노부 반응에 대한 일반 절차: 무수 THF 중의 에스터(1당량)의 용액에 상응하는 Boc 보호된 알콜(1당량), 이어서 트라이페닐 포스핀(1.5당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DEAD(1.5당량)를 1시간 동안 천천히 첨가(적하)하고, 실온에서 추가로 16시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하고, 다이에틸 에터를 첨가하고 현탁액을 0℃에서 1-2시간 동안 교반되게 하였다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 여과액을 농축시켰다. 미정제 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 원하는 화합물을 얻었다.
에스터 가수분해에 대한 일반 절차: 메탄올:물(1:1) 중의 에스터의 교반된 용액에 실온에서 NaOH(1.5당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 다이에틸 에터에 의해 세척하였다. 잔류물을 물에 의해 희석하고 0℃에서 1N HCl을 사용하여 7의 pH까지 산성화시키고, 얻어진 고체를 여과시키고, 물에 의해 세척하고 진공 하에 건조시켜 원하는 화합물을 제공하였다.
아마이드 커플링에 대한 일반 절차: 절차 A: ACN 중의 산(1당량) 및 상응하는 아미노 화합물(1.1당량)의 교반된 용액에, 실온에서 피리딘(5당량) 및 HATU(1.5당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 후, 반응 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 1N HCl에 의해 세척하여 과량의 아민의 트레이스를 제거하고, Na2SO4 위로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 제공하였다.
절차 B: DMF 중의 산(1당량) 및 상응하는 아미노 화합물(1.1당량)의 교반된 용액에 실온에서 DIPEA(2당량) 및 HATU(1.5당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 1% HCl에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 제공하였다.
Boc-탈보호에 대한 일반 절차: 1,4-다이옥산 중의 Boc 보호된 화합물(1당량)의 교반된 용액에 실온에서 다이옥산 중의 4M HCl을 첨가하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 n-펜탄에 의해 미분쇄하고 진공 하에 건조시켜 원하는 화합물을 제공하였다.
환원성 아미노화에 대한 일반 절차: 절차 A: DCM 중의 아미노 화합물(1당량) 및 상응하는 알데하이드(1.2당량)의 교반된 용액에 실온에서 아세트산(6당량), 이어서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(STAB)(3당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 DCM과 물에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 제공하였다.
절차 B: DCE 중의 아미노 화합물(1당량) 및 상응하는 알데하이드(1.2당량)의 교반된 용액에 실온에서 티탄 테트라-아이소프로폭사이드(Ti(OiPr)4)를 첨가하였다. 5분 후. STAB(3당량)를 첨가하고 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 DCM에 의해 희석하고 생성된 혼합물을 셀라이트의 패드 위로 여과시켰다. 여과액을 농축시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 제공하였다.
N-알킬화에 대한 일반 절차: 절차 A: DMF(10용적) 중의 아미노 화합물(1당량) 및 탄산세슘/탄산칼륨(3당량)의 교반된 용액에, 상응하는 알킬 할라이드(1.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 내지 30시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 미정제 잔류물을 제공하였고, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
절차 B: 5용적의 에탄올 중의 아미노 화합물(1당량)의 용액에 실온에서 TEA(3당량), 이어서 2,2-디이메틸옥시란(2.5당량) 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각되게 하고 농축시켜 미정제 화합물을 제공하였고, 이것을 콤비플래시 크로마토그래피/플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Cbz-탈보호에 대한 일반 절차: 메탄올 중의 벤질 화합물(1당량)의 교반된 용액에, 10% Pd/C(기질의 10% w/w)를 첨가하고 반응 혼합물을 수소 분위기(벌룬 압력) 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 여과액을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 1: 화합물 3a-3f의 합성: 미츠노부 반응에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다.
단계 2: 화합물 4a-4f의 합성: 에스터 가수분해에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다.
단계 3: 화합물 6a-6f의 합성: 아마이드 커플링에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다.
단계 4: 화합물 7a-7f의 합성: Boc 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다.
단계 5: 화합물 8aa-aj, 8ba-bj, 8ca-cj, 8da-dj, 8ea-ej 및 8fa-fj의 합성: 상기 기재된 N-알킬화 또는 환원성 아미노화에 대한 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
단계 6: 화합물 33-77 및 123-133의 합성: Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다.
N-(2-아미노페닐)-4-(아제판-4-일옥시)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(화합물 33)의 합성
Figure pct00267
화합물 7a를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 9.16 - 9.09 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.86 - 4.83 (m, 1H), 3.26 - 3.07 (m, 4H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 1H); C19H23N3O2에 대해 계산된 LCMS: 325.18; 관찰치: 326.20 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-메틸아제판-4-일)옥시)벤즈아마이드 비스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트)(화합물 34)의 합성
Figure pct00268
화합물 8aa를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 - 9.65 (m, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 4H), 6.92 - 6.74 (m, 2H), 4.88 - 4.84 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 3H), 3.17 - 3.13 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.20 - 2.15 (m, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 4H); C20H25N3O2에 대해 계산된 LCMS: 339.19; 관찰치: 340.14 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-아이소뷰틸아제판-4-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 35)의 합성
Figure pct00269
화합물 8ab를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.18 (m, 2H), 7.11 - 7.15 (m, 3H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 3.56 - 3.53 (m, 1H), 3.50 - 3.26 (m, 2H), 3.14 - 3.10 (m, 2H), 2.99 - 2.95 (m, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.21 - 1.86 (m, 4H), 1.83 -1.80 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.0 Hz, 6H); C23H31N3O2에 대해 계산된 LCMS: 381.24; 관찰치: 382.30 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아제판-4-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 36)의 합성
Figure pct00270
화합물 8ac를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.12 - 7.07 (m, 3H), 4.86 - 4.83 (m, 1H), 3.69 - 3.32 (m, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 3.09 - 3.04 (m, 2H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.96 - 1.76 (m, 2H), 1.29 - 1.15 (m, 6H); C23H31N3O3에 대해 계산된 LCMS: 397.24; 관찰치: 398.30 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-네오펜틸아제판-4-일)옥시)벤즈아마이드(화합물 37)의 합성
Figure pct00271
화합물 8ad를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 3H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.69 - 4.66 (m, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 4H), 2.25 (s, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.73 (m, 3H), 1.60 - 1.57 (m, 1H), 0.85 (s, 9H); C24H33N3O2에 대해 계산된 LCMS: 395.26; 관찰치: 396.30 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로프로필메틸)아제판-4-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 38)의 합성
Figure pct00272
화합물 8ae를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 - 9.99 (m, 2H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 5H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 3.57 - 3.55 (m, 1H), 3.43 -3.39 (m, 1H), 3.18 - 3.16 (m, 2H), 3.05 - 3.03 (m, 2H), 2.29 - 2.10 (m, 3H), 2.06 - 1.82 (m, 3H), 1.14 -1.12 (m, 1H), 0.65 - 0.63 (m, 2H), 0.42 - 0.39 (m, 2H); C23H29N3O2에 대해 계산된 LCMS: 379.23; 관찰치: 380.30 (M+1)+.
화합물 38의 개별적인 거울상이성질체를 키랄 아밀로스(Chiral amylose) SA, 250mm*4.6mm*5um 칼럼을 사용하여 키랄 분취용 HPLC에 의해 분리하여 각각 10.57 및 12.07의 보유 시간으로 거울상이성질체 화합물 38-A 및 38-B를 제공하였다.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-((1-메틸사이클로프로필)메틸)아제판-4-일)옥시)벤즈아마이드(화합물 39)의 합성
Figure pct00273
화합물 8af를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.91 (m, 3H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.55 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.71 -4.69 (m, 1H), 2.67 - 2.63 (m, 4H), 2.33 - 2.28 (m, 2H), 2.08 - 1.79 (m, 5H), 1.60 - 1.55 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.28 - 0.26 (m, 4H); C24H31N3O2에 대해 계산된 LCMS: 393.24; 관찰치: 393.85 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로헥실메틸)아제판-4-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 40)의 합성
Figure pct00274
화합물 8ag를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.05 (m, 5H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 3.20 - 3.04 (m, 2H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.16 - 2.14 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.82 - 1.79 (m, 4H), 1.71 - 1.61 (m, 4H), 1.26 - 1.11 (m, 4H), 1.00 - 0.94 (m, 2H); C26H35N3O2에 대해 계산된 LCMS: 421.27; 관찰치: 422.35 (M+1)+.
화합물 40의 개별적인 거울상이성질체를 키랄라트 셀룰로스(CHIRALART CELLULOSE) SC, 250mm*4.6mm, 5um 칼럼을 사용하여 키랄 분취용 HPLC에 의해 분리하고, 각각 12.23 및 15.20의 보유 시간으로 화합물 40-A 및 40-B로서 전달하였다.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-사이클로프로필아제판-4-일)옥시)벤즈아마이드 벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 123)의 합성
Figure pct00275
화합물 8ah를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80(bs, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.42 - 7.19 (m, 2H), 7.11 - 7.08 (m, 2H), 4.94 - 4.82 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.20 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.79 (m, 4H), 1.18 - 1.15 (m, 2H), 0.95 - 0.75 (m, 2H); C22H27N3O2에 대해 계산된 LCMS: 365.21; 관찰치: 366.00 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-(옥세탄-3-일)아제판-4-일)옥시)벤즈아마이드(화합물 124)의 합성
Figure pct00276
화합물 8ai를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.91 (m, 3H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.73 - 4.70 (m, 1H), 4.53 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 2H), 3.63 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 4H), 2.11 -2.00 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 3H), 1.64 - 1.58 (m, 1H); C22H27N3O3에 대해 계산된 LCMS: 381.21; 관찰치: 382.25 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-(아제티딘-3-일옥시)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(화합물 41)의 합성
Figure pct00277
화합물 7b를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 9.15 -9.17 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 3H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.16 - 5.13 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.48 - 4.43 (m, 2H), 4.00 - 3.97 (m, 2H). C16H17N3O2에 대해 계산된 LCMS: 283.13; 관찰치: 283.85 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)벤즈아마이드(화합물 42)의 합성
Figure pct00278
화합물 8ba를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 7.93 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.92 - 4.81 (m, 2H), 4.63 - 4.60 (m, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.87 - 2.68 (m, 1H), 2.21 (s, 3H); C17H19N3O2에 대해 계산된 LCMS: 297.15; 관찰치: 298.15 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-아이소뷰틸아제티딘-3-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 43)의 합성
Figure pct00279
화합물 8bb를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80(bs, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.14 - 8.09 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 5.25 - 5.09 (m, 1H), 4.76 - 4.73 (m, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 1.93 - 1.91 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 6H); C20H25N3O2에 대해 계산된 LCMS: 339.19; 관찰치: 340.25 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아제티딘-3-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 44)의 합성
Figure pct00280
화합물 8bc를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 - 10.25 (m, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.08 -8.06 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.06 - 6.98 (m, 3H), 5.10 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 2H), 4.63 - 4.61 (m, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 2H), 1.19 (s, 6H); C20H25N3O3에 대해 계산된 LCMS: 355.19; 관찰치: 355.90 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-아이소뷰틸아제티딘-3-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 45)의 합성
Figure pct00281
화합물 8bd를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 2H), 7.52 -7.49 (m, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 3H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 4.86 - 4.84 (m, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 0.99 (s, 9H); C21H27N3O2에 대해 계산된 LCMS: 353.21; 관찰치: 353.90 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로프로필메틸)아제티딘-3-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 46)의 합성
Figure pct00282
화합물 8be를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 - 10.82 (m, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.08 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 3H), 7.02 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.22 - 5.09 (m, 1H), 4.70 - 4.68 (m, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.27 - 4.09 (m, 2H), 3.14 - 3.12 (m, 2H), 1.02 - 1.00 (m, 1H), 0.55 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.39 - 0.37 (m, 2H); C20H23N3O2에 대해 계산된 LCMS: 337.18; 관찰치: 338.20 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-((1-메틸사이클로프로필)메틸)아제티딘-3-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 47)의 합성
Figure pct00283
화합물 8bf를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 2H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.30- 7.27 (m, 2H), 7.04 - 7.00 (m, 2H), 5.14 - 5.10 (m, 1H), 4.75 - 4.72 (m, 1H), 4.58 - 4.55 (m, 1H), 4.35 - 4.33 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.14 - 1.10 (m, 3H), 0.62 - 0.60 (m, 2H), 0.43 - 0.33 (m, 2H); C21H25N3O2에 대해 계산된 LCMS: 351.19; 관찰치: 351.92 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로헥실메틸)아제티딘-3-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 48)의 합성
Figure pct00284
화합물 8bg를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 -10.60 (m, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.10 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 3H), 7.01 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 5.25 - 5.23 (m, 1H), 5.09 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.75 - 4.73 (m, 1H), 4.50 - 447 (m, 1H), 4.32 - 4.30 (m, 1H), 4.16 - 4.14 (m, 1H), 3.14 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.77 - 1.56 (m, 6H), 1.27 - 1.05 (m, 2H), 0.95 (q, J = 12.4 Hz, 2H); C23H29N3O2에 대해 계산된 LCMS: 379.23; 관찰치: 380.30 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-사이클로프로필아제티딘-3-일)옥시)벤즈아마이드(화합물 125)의 합성
Figure pct00285
화합물 8bh를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 3H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 3H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.93 - 1.91 (m, 1H), 0.35 - 0.34 (m, 2H), 0.24 - 0.22 (m, 2H); C19H21N3O2에 대해 계산된 LCMS: 323.16; 관찰치: 323.90 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)옥시)벤즈아마이드(화합물 126)의 합성
Figure pct00286
화합물 8bi를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 3H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.99 - 4.95 (m, 1H), 4.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 - 3.87 (m, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 3H); C19H21N3O3에 대해 계산된 LCMS: 339.16; 관찰치: 340.15 (M+1)+.
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-(피롤리딘-3-일옥시)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(화합물 49)의 합성
Figure pct00287
화합물 7c를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 2H), 9.60 - 9.49 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.53 - 3.50 (m, 1H), 3.35 - 3.25 (m, 4H), 2.26 - 2.16 (m, 2H); C17H19N3O2에 대해 계산된 LCMS: 297.15; 관찰치: 298.00 (M+1)+.
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 50)의 합성
Figure pct00288
화합물 8ca를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.37- 7.33 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 2H), 5.31- 5.25 (m, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 3.25 - 3.21 (m, 2H), 2.88 - 2.85 (m, 3H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H); C18H21N3O2에 대해 계산된 LCMS: 311.16; 관찰치: 311.90 (M+1)+.
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-아이소뷰틸피롤리딘-3-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 51)의 합성
Figure pct00289
화합물 8cb를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.06 (m, 5H), 5.27 (s, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 3H), 3.09 - 3.07 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.25 - 1.98 (m, 2H), 1.04 - 0.99 (m, 6H); C21H27N3O2에 대해 계산된 LCMS: 353.21; 관찰치: 354.25 (M+1)+.
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 52)의 합성
Figure pct00290
화합물 8cc를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.33 - 5.21 (m, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.57 - 3.16 (m, 4H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.29 - 1.17 (m, 6H); C21H27N3O3에 대해 계산된 LCMS: 369.21; 관찰치: 370.15 (M+1)+.
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-네오펜틸피롤리딘-3-일)옥시)벤즈아마이드(화합물 53)의 합성
Figure pct00291
화합물 8cd를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 - 10.20 (m, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.25 - 5.23 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.82 - 2.68 (m, 5H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 1.85 - 1.80 (m, 1H), 1.07 - 0.88 (m, 9H); C22H29N3O2에 대해 계산된 LCMS: 367.23; 관찰치: 368.00 (M+1)+.
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로프로필메틸)피롤리딘-3-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 54)의 합성
Figure pct00292
화합물 8ce를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 - 10.66 (m, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.30 - 5.26 (m, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.74 - 3.71 (m, 1H), 3.39 - 3.06 (m, 4H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.26 - 2.04 (m, 1H), 1.14 - 1.12 (m, 1H), 0.67 - 0.55 (m, 2H), 0.42 - 0.40 (m, 2H); C21H25N3O2에 대해 계산된 LCMS: 351.19; 관찰치: 352.20 (M+1)+.
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-((1-메틸사이클로프로필)메틸) 피롤리딘-3-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 55)의 합성
Figure pct00293
화합물 8cf를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.14 - 8.11 (m, 2H), 7.51 -7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.26 - 5.23 (m, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 3H), 3.27 - 3.12 (m, 4H), 2.21 - 2.16 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.66 - 0.58 (m, 2H), 0.45 -0.43 (m, 2H); C22H27N3O2에 대해 계산된 LCMS: 365.21; 관찰치: 365.85 (M+1)+.
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로헥실메틸)피롤리딘-3-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 56)의 합성
Figure pct00294
화합물 8cg를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 3H), 7.11 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.78 - 5.45 (m, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.56 - 3.53 (m, 1H), 3.31 - 3.14 (m, 2H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.91 - 1.58 (m, 6H), 1.35 - 1.03 (m, 3H), 0.98 - 0.94 (m, 2H); C24H31N3O2에 대해 계산된 LCMS: 393.24; 관찰치: 394.35 (M+1)+.
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 127)의 합성
Figure pct00295
화합물 8ch를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 - 11.15 (m, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.33 - 7.07 (m, 5H), 5.34 - 5.23 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 2.99 - 2.97 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 2H), 1.10 - 1.04 (m, 2H), 0.81 - 0.79 (m, 2H); C20H23N3O2에 대해 계산된 LCMS: 337.18; 관찰치: 337.95 (M+1)+.
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)옥시)벤즈아마이드(화합물 128)의 합성
Figure pct00296
화합물 8ci를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 2H), 6.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.61 - 6.57 (m, 1H), 5.06 - 5.03 (m, 1H), 4.92 - 4.87 (m, 2H), 4.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.72 - 3.68 (m, 1H), 3.07 - 2.54 (m, 3H), 2.67 - 2.33 (m, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 1H); C20H23N3O3에 대해 계산된 LCMS: 353.17; 관찰치: 354.00 (M+1)+.
(R)-N-(2-아미노페닐)-4-(피롤리딘-3-일옥시)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(화합물 57)의 합성
Figure pct00297
화합물 7d를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 9.45 (s, 2H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J =8.0 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.27 - 5.24 (m, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 2H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.37 - 3.21 (m, 3H), 2.32 - 2.08 (m, 2H); C17H19N3O2에 대해 계산된 LCMS: 297.15; 관찰치: 298.15 (M+1)+.
(R)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)벤즈아마이드(화합물 58)의 합성
Figure pct00298
화합물 8da를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 3H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 2.82 - 2.78 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.43 - 2.25 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.79 - 1.75 (m, 1H); C18H21N3O2에 대해 계산된 LCMS: 311.16; 관찰치: 312.15 (M+1)+.
(R)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-아이소뷰틸피롤리딘-3-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 59)의 합성
Figure pct00299
화합물 8db를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 7.13 - 7.11 (m, 2H), 5.28 - 5.25 (m, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.72 - 3.69 (m, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.31 - 3.14 (m, 1H), 3.09 - 3.05 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 1H), 0.99 (d, J = 5.2 Hz, 6H); C21H27N3O2에 대해 계산된 LCMS: 353.21; 관찰치: 354.25 (M+1)+.
(R)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 60)의 합성
Figure pct00300
화합물 8dc를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23(bs, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 5H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 5.26 - 5.23 (m, 1H), 4.14 - 4.11 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.47 - 3.23 (m, 4H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 1.25 (d, J = 5.8 Hz, 6H); C21H27N3O3에 대해 계산된 LCMS: 369.21; 관찰치: 370.25 (M+1)+.
(R)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-네오펜틸피롤리딘-3-일)옥시)벤즈아마이드(화합물 61)의 합성
Figure pct00301
화합물 8dd를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.91 (m, 3H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.94 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.08 - 3.03 (m, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 2H), 2.61 - 2.59 (m, 1H), 2.34 - 2.20 (m, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 0.88 (s, 9H); C22H29N3O2에 대해 계산된 LCMS: 367.23; 관찰치: 368.00 (M+1)+.
(R)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로프로필메틸)피롤리딘-3-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 62)의 합성
Figure pct00302
화합물 8de를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 - 10.86 (m, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.15 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.07 - 7.00 (m, 1H), 5.29 - 5.27 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.33 - 3.00 (m, 2H), 2.67 - 2.63 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.16 - 1.09 (m, 1H), 0.63 - 0.58 (m, 2H), 0.44 -0.39 (m, 2H); C21H25N3O2에 대해 계산된 LCMS: 351.19; 관찰치: 352.19 (M+1)+.
(R)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-((1-메틸사이클로프로필)메틸) 피롤리딘-3-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 63)의 합성
Figure pct00303
화합물 8df를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.34 - 7.06 (m, 5H), 5.26 - 5.24 (m, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 3H), 3.30 - 3.12 (m, 3H), 2.33 - 2.16 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.69 - 0.52 (m, 2H), 0.50 - 0.38 (m, 2H); C22H27N3O2에 대해 계산된 LCMS: 365.21; 관찰치: 366.34 (M+1)+.
(R)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로헥실메틸)피롤리딘-3-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 64)의 합성
Figure pct00304
화합물 8dg를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 5.27 - 5.25 (m, 1H), 4.10 - 4.07 (m, 1H), 3.72 - 3.70 (m, 2H), 3.58 - 3.56 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.08 -3.06 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.92 - 1.58 (m, 6H), 1.25 - 1.11 (m, 3H), 0.97 - 0.95 (m, 2H); C24H31N3O2에 대해 계산된 LCMS: 393.24; 관찰치: 394.35 (M+1)+.
(R)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)옥시)벤즈아마이드(화합물 129)의 합성
Figure pct00305
화합물 8dh를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4, 2H), 7.14 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.10 - 6.91 (m, 3H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 - 6.54 (m, 1H), 4.96 - 4.93 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.05 - 3.01 (m, 1H), 2.88 - 2.72 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 1.82 - 1.62 (m, 2H), 0.46 - 0.26 (m, 4H); C20H23N3O2에 대해 계산된 LCMS: 337.18; 관찰치: 338.05 (M+1)+.
(R)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)옥시)벤즈아마이드(화합물 130)의 합성
Figure pct00306
화합물 8di를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.91 (m, 3H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.02 - 4.98 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.49 - 4.43 (m, 2H), 3.63 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.86 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.49 - 2.26 (m, 2H), 1.84 -1.80 (m, 1H); C20H23N3O3에 대해 계산된 LCMS: 353.17; 관찰치: 354.00 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(화합물 65)의 합성
Figure pct00307
화합물 7e를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 3H), 6.96 - 6.94 (m, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 - 6.57 (m, 1H), 4.80 - 4.76 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 2.16 - 2.12 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 2H); C18H21N3O2에 대해 계산된 LCMS: 311.16; 관찰치: 311.95 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 66)의 합성
Figure pct00308
화합물 8ea를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 2H), 7.20 - 7.07 (m, 3H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 3.13 - 3.10 (m, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 3H), 2.21 - 2.02 (m, 3H), 1.96 - 1.92 (m, 1H); C19H23N3O2에 대해 계산된 LCMS: 325.18; 관찰치: 325.90 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-아이소뷰틸피페리딘-4-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 67)의 합성
Figure pct00309
화합물 8eb를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 5H), 4.95 - 4.80 (m, 1H), 3.57 - 3.54 (m, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 3.19 - 2.88 (m, 4H), 2.37 - 2.20 (m, 2H), 2.19 - 1.99 (m, 3H), 1.01 - 0.99 (m, 6H); C22H29N3O2에 대해 계산된 LCMS: 367.23; 관찰치: 368.23 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-((1-메틸사이클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 68)의 합성
Figure pct00310
화합물 8ef를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 -10.36 (m, 2H), 8.14 - 8.10 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 4.92 - 4.90 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.20 - 2.98 (m, 4H), 2.40 - 1.99 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 0.63 - 0.62 (m, 2H), 0.48 -0.46 (m, 2H); C23H29N3O2에 대해 계산된 LCMS: 379.23; 관찰치: 380.32 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로헥실메틸)피페리딘-4-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 69)의 합성
Figure pct00311
화합물 8eg를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 4.91 - 4.69 (m, 1H), 3.56 - 3.53 (m, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 2H), 2.96 - 2.90 (m, 2H), 2.38 - 2.19 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.86 - 1.82 (m, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 3H), 1.35 - 1.33 (m, 2H), 1.15 - 1.12 (m, 1H), 0.98 - 0.95 (m, 2H); C25H33N3O2: 407.26에 대해 계산된 LCMS; 관찰치: 408.24 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-사이클로프로필피페리딘-4-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 131)의 합성
Figure pct00312
화합물 8eh를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 2H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 4.91 (s, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.37 - 3.27 (m, 3H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.18 - 1.15 (m, 2H), 0.83 - 0.76 (m, 2H); C21H25N3O2에 대해 계산된 LCMS: 351.19; 관찰치: 352.25 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)옥시)벤즈아마이드(화합물 132)의 합성
Figure pct00313
화합물 8ei를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.88 -4.86 (m, 2H), 4.56 - 4.52 (m, 3H), 4.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.44 - 3.42 (m, 1H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.13 - 2.14 (m, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 2H); C21H25N3O3에 대해 계산된 LCMS: 367.19; 관찰치: 368 (M+1)+.
4-((1-(((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)메틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(2-아미노페닐)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 133)의 합성
Figure pct00314
화합물 8ej를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.34 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.06 (m, 4H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4 3.64 - 3.47 (m, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 1H), 3.28 - 3.10 (m, 1H), 2.91 - 2.88 (m, 2H), 2.33 - 2.16 (m, 3H), 1.98 -1.96 (m, 5H), 1.76 - 1.63 (m, 14H); C29H37N3O2에 대해 계산된 LCMS: 459.29; 관찰치: 459.95 (M+1)+.
4-((8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-N-(2-아미노페닐)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(화합물 70)의 합성
Figure pct00315
화합물 7f를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 - 7.11 (m, 3H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.94 - 4.81 (m, 3H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 2.11 - 2.09 (m, 1H), 1.99 - 1.96 (m, 2H), 1.91- 1.83 (m, 2H); C20H23N3O2에 대해 계산된 LCMS: 337.18; 관찰치: 338.14 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 71)의 합성
Figure pct00316
화합물 8fa를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.40 -7.36 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.34 - 2.12 (m, 8H); C21H25N3O2에 대해 계산된 LCMS: 351.19; 관찰치: 352.25 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((8-아이소뷰틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 72)의 합성
Figure pct00317
화합물 8fb를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 9.97 - 9.89 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.94 - 4.92 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 4H), 2.18 - 2.10 (m, 5H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 6H); C24H31N3O2에 대해 계산된 LCMS: 393.24; 관찰치: 392.20 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((8-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 73)의 합성
Figure pct00318
화합물 8fc를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.95 - 4.92 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.33 - 2.05 (m, 6H), 1.29 (s, 6H); C24H31N3O3에 대해 계산된 LCMS: 409.24; 관찰치: 409.90 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((8-네오펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 74)의 합성
Figure pct00319
화합물 8fd를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.96 - 4.92 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.89 - 2.87 (m, 2H), 2.31 - 2.13 (m, 8H), 1.11 (s, 9H); C25H33N3O2에 대해 계산된 LCMS: 407.26; 관찰치: 407.95 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((8-(사이클로프로필메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 75)의 합성
Figure pct00320
화합물 8fe를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.96 - 4.92 (m, 1H), 4.16 - 4.13 (m, 2H), 2.89 - 2.85 (m, 2H), 2.30 - 2.23 (m, 4H), 2.19 - 2.13 (m, 4H), 1.25 - 1.20 (m, 1H), 0.64 - 0.61 (m, 2H), 0.46 - 0.39 (m, 2H); C24H29N3O2에 대해 계산된 LCMS: 391.23; 관찰치: 392.20 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((8-((1-메틸사이클로프로필)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 76)의 합성
Figure pct00321
화합물 8ff를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 5.06 - 4.91 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.91 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.41 - 2.11 (m, 8H), 1.22 (s, 3H), 0.69 - 0.57 (m, 2H), 0.46 -0.44 (m, 2H); C25H31N3O2에 대해 계산된 LCMS: 405.24; 관찰치: 406.36 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((8-(사이클로헥실메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 77)의 합성
Figure pct00322
화합물 8fg를 사용하여 Cbz 탈보호에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.02 - 4.00 (m, 2H), 2.79 - 2.75 (m, 2H), 2.27 - 2.11 (m, 8H), 1.85 - 1.76 (m, 3H), 1.69 - 1.59 (m, 3H), 1.31 - 1.08 (m, 3H), 1.02 - 0.96 (m, 2H); C27H35N3O2에 대해 계산된 LCMS: 433.27; 관찰치: 434.45 (M+1)+.
화합물 78, 81, 85, 87-93, 110-120, 122, 134, 135, 140-142 및 170의 합성
화합물 78, 81, 85, 87-93, 110-120, 122, 134, 135, 140-142 및 170의 합성은 일반적으로 하기 반응식 D에 기재되어 있다:
Figure pct00323
환원성 아미노화에 대한 일반 절차: 절차 A: DCM 중의 아미노 화합물(1당량) 및 상응하는 알데하이드(1.2당량)의 교반된 용액에 실온에서 아세트산(6당량) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(STAB)(3당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 DCM과 물에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 얻었다.
절차 B: DCE/DCM 중의 아미노 화합물(1당량) 및 상응하는 알데하이드(1.2당량)의 교반된 용액에 실온에서 티탄 테트라-아이소프로폭사이드(Ti(O-i-Pr)4)(1.5당량), AcOH(1.5당량)를 첨가하였다. 5분 후, STAB(1.5당량)를 첨가하고 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 DCM에 의해 희석하고 생성된 혼합물을 셀라이트의 패드 위로 여과시켰다. 여과액을 농축시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 제공하였다.
에스터 가수분해에 대한 일반 절차: 메탄올:물(1:1) 중의 에스터 화합물의 교반된 용액에 실온에서 NaOH(1.5당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 5시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 다이에틸 에터에 의해 세척한 후 물에 의해 처리하였다. 수성 층을 0℃에서 1N HCl을 사용하여 pH = 7로 중화시켰다. 얻은 고체를 여과시키고, 물에 의해 세척하고 진공 하에 건조시켜 원하는 화합물을 제공하였다.
아마이드 커플링에 대한 일반 절차: ACN 중의 산 화합물(1당량) 및 상응하는 아미노 화합물(1.1당량)의 교반된 용액에 실온에서 피리딘(5당량) 및 HATU(1.5당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 후, 반응 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 1% HCl에 의해 세척하여 미량의 피리딘을 제거하고, Na2SO4 위로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 제공하였다.
Boc-탈보호에 대한 일반 절차: 1,4-다이옥산 중의 Boc 화합물(1당량)의 교반된 용액에 실온에서 다이옥산 중의 4M HCl을 첨가하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 n-펜탄에 의해 미분쇄하고 진공 하에 건조시켜 원하는 화합물을 얻었다.
N-알킬화에 대한 일반 절차: 절차 A : DMF/ACN(10용적) 중의 아미노 화합물(1당량) 및 탄산세슘/탄산칼륨(3당량)의 교반된 용액에, 상응하는 알킬 할라이드(1.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 내지 30시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 미정제 잔류물을 제공하였고, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
절차 B : 5용적의 에탄올 중의 아미노 화합물(1당량)의 용액에 실온에서 TEA(3당량), 이어서 2,2-디이메틸옥시란(2.5당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 냉각되게 하고, 농축시켜 미정제 화합물을 얻었고, 이것을 콤비플래시 크로마토그래피/실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Cbz 탈보호에 대한 일반 절차: MeOH 중의 메탄올/4M HCl 중의 Cbz 화합물(1당량)의 교반된 용액에, 10% Pd/C(기질의 10%)를 첨가하고 반응 혼합물을 수소 분위기(벌룬 압력) 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 증발시키고 생성된 잔류물을 다이에틸 에터 및 n-펜탄에 의해 미분쇄한 후, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 최종 화합물 중 일부를 분취용 HPLC에 의해 정제하였다.
단계 1: 화합물 3a-3d의 합성: 화합물 1 및 화합물 2a-2d를 사용하여 환원성 아미노화 반응에 대해 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다.
단계 2: 화합물 4a-4d의 합성: 각각의 에스터 3a-3d의 에스터 가수분해에 대해 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다.
단계 3: 화합물 6a-6d의 합성: 화합물 4a-4d 및 화합물 5를 사용하여 아마이드 커플링에 대해 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물 6a 내지 6d를 합성하였다.
단계 4: 화합물 7a-7d의 합성: 화합물 6a-6d로부터 Boc 탈보호에 대해 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물 7a-7d를 합성하였다.
단계 5: 화합물 8aa-8da, 8ab-db, 8ac-dc, 8ad-dd, 8ae-de, 8af-df, 8ag-dg, 8ah-dh, 8ai-di 및 8aj-dj의 합성: N-알킬화 또는 환원성 아미노화에 대해 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
단계 6: 화합물 78, 81, 85, 87-93, 110-120, 122, 134, 135, 140-142 및 170의 합성: Cbz-탈보호에 대해 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다.
N-(2-아미노페닐)-4-(아제판-4-일아미노)벤즈아마이드 트리스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트)(화합물 78)의 합성
Figure pct00328
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 7a로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 -7 .06 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 3.29 - 3.03 (m, 3H), 2.06 -2.01 (m, 2H), 1.96 - 1.68 (m, 3H), 1.64 - 1.50 (m, 1H); C19H24N4O에 대해 계산된 LCMS: 324.20; 관찰치: 324.90 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아제판-4-일)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 81)의 합성
Figure pct00329
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8ac로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 9.49(bs, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.24 (m, 3H), 6.67 (dd, J = 13.6, 8.5 Hz, 2H), 3.47 - 3.43 (m, 1H), 3.63 - 3.39 (m, 3H), 3.33 - 3.03 (m, 4H), 2.07 - 1.96 (m, 5H), 1.58 - 1.55 (m, 1H), 1.26 (s, 6H); C23H32N4O2에 대해 계산된 LCMS: 396.25; 관찰치: 397.00 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로헥실메틸)아제판-4-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 85)의 합성
Figure pct00330
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8ag로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 - 6.57 (m, 3H), 6.20 - 6.15 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 2.96 - 2.93 (m, 2H), 2.33 - 1.91 (m, 4H), 1.77 - 1.62 (m, 11H), 1.22 - 0.93 (m, 6H); C26H36N4O에 대해 계산된 LCMS: 420.29; 관찰치: 420.95 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-메틸아제티딘-3-일)아미노)벤즈아마이드 트리스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트)(화합물 87)의 합성
Figure pct00331
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8ba로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 - 9.86 (m, 1H), 9.54 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 7.07 - 6.82 (m, 3H), 6.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 - 6.54 (m, 2H), 4.68 - 4.52 (m, 2H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 4.23 - 4.20 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 3H); C17H20N4O에 대해 계산된 LCMS: 296.16; 관찰치: 296.90 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-아이소뷰틸아제티딘-3-일)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 88)의 합성
Figure pct00332
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8bb로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63(bs, 1H), 10.15 (s, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 2H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 6.65 - 6.62 (m, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 2H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.92 - 3.89 (m, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 0.96 - 0.93 (m, 6H); C20H26N4O에 대해 계산된 LCMS: 338.21; 관찰치: 338.85 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아제티딘-3-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 89)의 합성
Figure pct00333
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8bc로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.67 - 6.50 (m, 4H), 4.81 (s, 2H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 2H), 1.05 (s, 6H); C20H26N4O2에 대해 계산된 LCMS: 354.21; 관찰치: 354.90 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-네오펜틸아제티딘-3-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 90)의 합성
Figure pct00334
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8bd로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.63 - 6.51 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 4.06 - 4.02 (m, 1H), 3.75 - 3.73 (m, 2H), 2.91 - 2.89 (m, 2H), 2.21 (s, 2H), 0.84 (s, 9H); C21H28N4O에 대해 계산된 LCMS: 352.23; 관찰치: 353.25 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로프로필메틸)아제티딘-3-일)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 91)의 합성
Figure pct00335
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8be로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.67 - 6.62 (m, 2H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 4.47 - 4.24 (m, 2H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 3.96 - 3.93 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 1.02 - 1.00 (m, 1H), 0.62 - 0.50 (m, 2H), 0.41 - 0.37 (m, 2H); C20H24N4O에 대해 계산된 LCMS: 336.20; 관찰치: 336.95 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-((1-메틸사이클로프로필)메틸)아제티딘-3-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 92)의 합성
Figure pct00336
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8bf로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 - 6.51 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 4.05 -4.03 (m, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 2.82 - 2.78 (m, 2H), 2.26 -2.24 (m, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.28 - 0.19 (m, 4H); C21H26N4O에 대해 계산된 LCMS: 350.21; 관찰치: 351.25 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로헥실메틸)아제티딘-3-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 93)의 합성
Figure pct00337
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8bg로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 6.66 - 6.49 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 4.00 - 3.97 (m, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 2.79 - 2.75 (m, 2H), 2.26 - 2.23 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 5H), 1.22 - 1.08 (m, 4H), 0.88 - 0.82 (m, 2H); C23H30N4O에 대해 계산된 LCMS: 378.24; 관찰치: 378.90 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-사이클로프로필아제티딘-3-일)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 134)의 합성
Figure pct00338
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8bh로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.21 (m, 2H), 6.66 - 6.63 (m, 2H), 4.59 - 3.92 (m, 6H), 3.10 - 3.05 (m, 1H), 0.94 - 0.78 (m, 4H); C19H22N4O에 대해 계산된 LCMS: 322.18; 관찰치: 323.00 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 135)의 합성
Figure pct00339
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8bi로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.98 - 6.80 (m, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 2H), 6.65 - 6.55 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 4.61 - 4.44 (m, 2H), 4.39 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 1H), 3.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H); C19H22N4O2에 대해 계산된 LCMS: 338.17; 관찰치: 339 (M+1)+.
4-((1-아세틸아제티딘-3-일)아미노)-N-(2-아미노페닐)벤즈아마이드(화합물 170)의 합성
Figure pct00340
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8bk로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.98 - 6.83 (m, 2H), 6.77 - 6.75 (m, 1H), 6.63 - 6.55 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 3.89 - 3.86 (m, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 1.77 (s, 3H); C18H20N4O2에 대해 계산된 LCMS: 324.16; 관찰치: 325.05 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)벤즈아마이드 다이하이드로클로라이드(화합물 110)의 합성
Figure pct00341
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 7c로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.02 - 8.98 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.39 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.66 - 3.63 (m, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 3.07 - 2.93 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 2H); C18H22N4O에 대해 계산된 LCMS: 310.18; 관찰치: 311.11 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 111)의 합성
Figure pct00342
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8ca로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 - 6.54 (m, 3H), 6.15 - 6.08 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 2.86 - 2.83 (m, 2H), 2.27 - 2.21 (m, 5H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.58 (m, 2H); C19H24N4O에 대해 계산된 LCMS: 324.20; 관찰치: 324.90 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-아이소뷰틸피페리딘-4-일)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 112)의 합성
Figure pct00343
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8cb로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 2H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 27.4, 7.9 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.85 - 3.83 (m, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.05 - 2.83 (m, 4H), 2.22 -1.90 (m, 5H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 6H); C22H30N4O에 대해 계산된 LCMS: 366.24; 관찰치: 367.30 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-((1-메틸사이클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 113)의 합성
Figure pct00344
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8cf로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 - 10.13 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.21 (m, 3H), 6.77 - 6.68 (m, 2H), 3.58 - 3.32 (m, 3H), 3.05 - 2.98 (m, 4H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.48 - 0.35 (m, 4H); C23H30N4O에 대해 계산된 LCMS: 378.24; 관찰치: 378.80 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로헥실메틸)피페리딘-4-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 114)의 합성
Figure pct00345
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8cg로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 - 6.54 (m, 3H), 6.15 - 6.08 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 2.86 - 2.83 (m, 2H), 2.07 - 1.88 (m, 6H), 1.74 - 1.64 (m, 4H), 1.45 - 1.38 (m, 3H), 1.23 - 1.08 (m, 4H), 0.84 - 0.81 (m, 2H); C25H34N4O에 대해 계산된 LCMS: 406.27; 관찰치: 407.45 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-사이클로프로필피페리딘-4-일)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 140)의 합성
Figure pct00346
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8ch로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 - 10.64 (m, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.60 - 7.30 (m, 4H), 6.81 - 6.69 (m, 2H), 3.67 - 3.48 (m, 3H), 3.47 - 3.14 (m, 3H), 2.75 - 2.73 (m, 1H), 2.11 - 2.08 (m, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.18 - 1.15 (m, 2H), 0.80 - 0.75 (m, 2H); C21H26N4O에 대해 계산된 LCMS: 350.21; 관찰치: 351.00 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 141)의 합성
Figure pct00347
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8ci로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.76 - 6.73 (m, 1H), 6.60 - 6.56 (m, 3H), 6.15 - 6.13 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 3.40 - 3.37 (m, 2H), 2.66 - 2.63 (m, 2H), 1.92 - 1.88 (m, 4H), 1.44 - 1.35 (m, 2H); C21H26N4O2에 대해 계산된 LCMS: 366.21; 관찰치: 366.95 (M+1)+.
4-((1-(((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)메틸)피페리딘-4-일)아미노)-N-(2-아미노페닐)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 142)의 합성
Figure pct00348
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8cj로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 6.76 - 6.69 (m, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.19 - 2.16 (m, 1H), 1.99- 1.95 (m, 5H) 1.72 - 1.67 (m, 14H); C29H38N4O에 대해 계산된 LCMS: 458.30; 관찰치: 458.85 (M+1)+.
4-((8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)아미노)-N-(2-아미노페닐)벤즈아마이드(화합물 115)의 합성
Figure pct00349
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 7d로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.62 -6.57 (m, 3H), 6.22 -6.21 (m, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 2H), 3.76 - 3.62 (m, 3H), 2.22 - 2.16 (m, 4H), 1.87 - 1.81 (m, 4H); C20H24N4O에 대해 계산된 LCMS: 336.20; 관찰치: 337.15 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 116)의 합성
Figure pct00350
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8da로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 3H), 6.72 - 6.61 (m, 2H), 6.51 - 6.49 (m, 1H), 3.85 - 3.83 (m, 2H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 2.66 - 2.64 (m, 3H), 2.35 - 2.31 (m, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.04 - 2.02 (m, 2H); C21H26N4O에 대해 계산된 LCMS: 350.21; 관찰치: 350.90 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((8-아이소뷰틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 117)의 합성
Figure pct00351
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8db로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 - 6.53 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.92 - 3.90 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 2.77 - 2.74 (m, 2H), 2.62 - 2.59 (m, 2H), 2.31 - 2.29 (m, 2H), 2.20 - 2.05 (m, 3H), 1.99 - 1.97 (m, 2H), 0.98 (d, J = 5.2 Hz, 6H); C24H32N4O에 대해 계산된 LCMS: 392.26; 관찰치: 393.25 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((8-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 118)의 합성
Figure pct00352
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8dc로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.94 (m, 1H), 6.78 - 6.76 (m, 1H), 6.64 - 6.59 (m, 3H), 6.41 - 6.39 (m, 1H), 5.35 - 5.32 (m, 1H), 4.85 - 4.83 (m, 2H), 4.06 - 4.04 (m, 2H), 3.59 - 3.57 (m, 1H), 2.99 - 2.96 (m, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.33 - 2.28 (m, 2H), 2.20 - 2.18 (m, 1H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.28 (s, 6H); C24H32N4O2에 대해 계산된 LCMS: 408.25; 관찰치: 409.20 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((8-네오펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 119)의 합성
Figure pct00353
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8dd로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 - 6.54 (m, 3H), 5.99 - 5.97 (m, 1H), 3.52 - 3.49 (m, 1H), 3.01 - 2.99 (m, 2H), 2.11 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 1.89 (m, 4H), 1.77 - 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.64 (m, 2H), 0.83 (s, 9H); C25H34N4O에 대해 계산된 LCMS: 406.27; 관찰치: 407.25 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((8-(사이클로프로필메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 120)의 합성
Figure pct00354
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8de로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J =8.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.67 - 3.65 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.69 - 2.66 (m, 2H), 2.35 - 2.33 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 4H), 1.23 - 1.21 (m, 1H), 0.61 - 0.43 (m, 4H); C24H30N4O에 대해 계산된 LCMS: 390.24; 관찰치: 391.24 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((8-(사이클로헥실메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 122)의 합성
Figure pct00355
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8dg로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (t, J =8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 - 6.54 (m, 3H), 6.03 (d, J =4.4 Hz, 1H), 4.81 - 4.79 (m, 2H), 3.53 - 3.51 (m, 1H), 3.08 - 3.06 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 4H), 1.92 - 1.77 (m, 6H), 1.68 - 1.60 (m, 4H), 1.34 - 1.11 (m, 5H), 0.89 - 0.80 (m, 2H); C27H36N4O에 대해 계산된 LCMS: 432.29; 관찰치: 433.30 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-아이소뷰틸아제판-4-일)아미노)벤즈아마이드 및 N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로프로필메틸)아제판-4-일)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 80 및 83)의 합성
Figure pct00356
단계 1: 화합물 3의 합성: 화합물 1 및 2를 사용하여 반응식 D에 기재된 환원성 아미노화에 대한 일반 절차(절차 B)를 따름으로써 표제 화합물 3을 합성하였다.
단계 2: 화합물 4의 합성: 화합물 3으로부터 Boc-탈보호에 대해 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물 4를 합성하였다.
단계 3: 화합물 5a 및 5b의 합성: 화합물 4 및 각각의 할라이드를 사용하여 N-알킬화(절차 A)에 대해 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물 5a 및 5b를 합성하였다.
단계 4: 화합물 6a 및 6b의 합성: 화합물 5a-5b의 에스터 가수분해에 대해 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물 6a 및 6b를 합성하였다.
단계 5: 화합물 8a 및 8b의 합성: 화합물 6a-b를 화합물 7에 의해 처리함으로써 아마이드 커플링에 대해 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물 8a 및 8b를 합성하였다.
단계 6: 화합물 80 및 83의 합성:
N-(2-아미노페닐)-4-((1-아이소뷰틸아제판-4-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 80)의 합성: Boc-탈보호에 대해 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 화합물 8a를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 - 6.51 (m, 3H), 6.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.58 - 3.55 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 5H), 2.18 - 2.15 m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.76 - 1.53 (m, 4H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 6H); C23H32N4O에 대해 계산된 LCMS: 380.26; 관찰치: 380.90 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로프로필메틸)아제판-4-일)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 83)의 합성
Boc-탈보호에 대해 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 화합물 8b를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.19 (m, 3H), 6.69 - 6.65 (m, 2H), 4.06 - 4.00 (m, 2H), 3.80 - 3. 17 (m, 3H), 3.08 - 2.90 (m, 2H), 2.19 - 1.82 (m, 5H), 1.73 - 1.49 (m, 1H), 1.23 - 1.14 (m, 1H), 0.65 - 0.62 (m, 2H), 0.42 - 0.40 (m, 2H); C23H30N4O에 대해 계산된 LCMS: 378.24; 관찰치: 379.26 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-(아제티딘-3-일아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 86)의 합성
Figure pct00357
단계 1: tert-뷰틸 3-((4-(메톡시카보닐)페닐)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(3)의 합성: 반응식 D에 기재된 환원성 아미노화에 대한 일반 절차(절차 A)를 따름으로써 화합물 1 및 2를 사용하여 표제 화합물 3을 합성하였다.
단계 2: 4-((1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)아미노)벤조산(4)의 합성: 에스터 가수분해에 대해 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 화합물 3으로부터 표제 화합물 4를 합성하였다.
단계 3: tert-뷰틸 3-((4-((2-(((벤질옥시)카보닐)아미노) 페닐)카바모일)페닐)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(6)의 합성: 화합물 4 및 5를 사용하여 아마이드 커플링에 대해 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물 6을 합성하였다.
단계 4: tert-뷰틸 3-((4-((2-아미노페닐)카바모일)페닐) 아미노)아제티딘-1-카복실레이트(7)의 합성: 화합물 6을 사용하여 Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물 7을 합성하였다.
단계 5: N-(2-아미노페닐)-4-(아제티딘-3-일아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 86)의 합성
Boc-탈보호에 대해 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 화합물 7로부터 표제 화합물 86을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.38 - 7.21 (m, 3H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 2H), 3.86 - 3.82 (m, 2H); C16H18N4O에 대해 계산된 LCMS: 282.15; 관찰치: 282.90 (M+1)+.
화합물 95-101, 103-109 및 136-139의 합성
이들 화합물의 합성은 하기 반응식 E에 기재되어 있다:
Figure pct00358
SNAr 대체에 대한 일반 절차: DMSO:H2O(9:1) 중의 사이아노 화합물(1당량) 및 상응하는 아미노 화합물(1당량)의 교반된 현탁액에 실온에서 중탄산나트륨(2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 72시간 동안 교반한 후, 반응 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 제공하였다.
사이아노 가수분해에 대한 일반 절차: 메탄올(10용적) 중의 사이아노 화합물(1당량)의 교반된 용액에 실온에서 50% KOH(수성)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 5일 동안 교반한 후, 반응 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 최소 물 중에 용해시키고 생성된 혼합물을 6N HCl(pH = 7)에 의해 중화시켰다. 얻은 고체를 여과시키고, 물에 의해 세척하고 진공 하에 건조시켜 원하는 화합물을 제공하였다.
단계 1: 화합물 3a 및 3b의 합성: SNAr 대체에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 화합물 1 및 각각의 화합물 2a 및 2b로부터 표제 화합물 3a-3b를 합성하였다.
단계 2: 화합물 4의 합성: 사이아노 가수분해에 대해 상기 기재된 일반 절차를 따름으로써 화합물 3a 및 3b로부터 표제 화합물 4a 및 4b를 합성하였다.
단계 3: 화합물 6a 및 6b의 합성: 아마이드 커플링에 대해 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 산 4a 및 4b를 화합물 5에 의해 처리함으로써 표제 화합물 6a 및 6b를 합성하였다.
단계 4: 화합물 7a 및 7b의 합성: Boc-탈보호에 대해 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 화합물 6a 및 6b로부터 표제 화합물 7a 및 7b를 합성하였다.
단계 5: 화합물 8aa-8ai 및 8ba-8bi의 합성: 화합물 7a 및 7b 및 상응하는 알킬 할라이드 또는 알데하이드의 N-알킬화 또는 환원성 아미노화에 대해 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pct00359
Figure pct00360
단계 6: Cbz 탈보호: Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다.
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 95) 의 합성
Figure pct00361
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8aa로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 - 6.53 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 4.20 - 4.18 (m, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 1H); C18H22N4O에 대해 계산된 LCMS: 310.18; 관찰치: 311.10 (M+1)+.
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-아이소뷰틸피롤리딘-3-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 96) 의 합성
Figure pct00362
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8ab로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 - 9.55 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.50 - 3.17 (m, 2H), 3.08 - 3.04 (m, 2H), 2.33 - 2.30 (m, 1H), 2.00 - 1.98 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 6H); C21H28N4O에 대해 계산된 LCMS: 352.23; 관찰치: 352.90 (M+1)+.
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 97) 의 합성
Figure pct00363
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8ac로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 9.62 - 9.60 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.69 - 6.65 (m, 2H), 5.56 - 5.20 (m, 2H), 4.35 - 4.05 (m, 2H), 3.79 - 3.36 (m, 3H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.10 - 3.07 (m, 1H), 2.33 - 2.30 (m, 1H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.24 (s, 6H); C21H28N4O2에 대해 계산된 LCMS: 368.22; 관찰치: 368.90 (M+1)+.
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-네오펜틸피롤리딘-3-일)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 98)의 합성
Figure pct00364
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8ad로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 - 10.20 (m, 2H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 6.72 - 6.67 (m, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 1H), 3.56 - 3.52 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 3.05 - 3.00 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.00 - 1.98 (m, 1H), 1.29 (s, 9H); C22H30N4O에 대해 계산된 LCMS: 366.24; 관찰치: 367.00 (M+1)+.
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로프로필메틸)피롤리딘-3-일)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 99) 의 합성
Figure pct00365
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8ae로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 6.71 - 6.69 (m, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.44 - 3.42 (m, 1H), 3.18 - 3.00 (m, 3H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 0.64 - 0.53 (m, 2H), 0.42 - 0.40 (m, 2H); C21H26N4O에 대해 계산된 LCMS: 350.21; 관찰치: 350.90 (M+1)+.
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-((1-메틸사이클로프로필) 메틸)피롤리딘-3-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 100) 의 합성
Figure pct00366
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8af로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.54 (m, 3H), 6.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.96 - 3.94 (m, 1H), 2.81 - 2.61 (m, 2H), 2.41 - 2.13 (m, 5H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.26 - 0.24 (m, 4H); C22H28N4O에 대해 계산된 LCMS: 364.23; 관찰치: 364.95 (M+1)+.
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로헥실메틸)피롤리딘-3-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 101)의 합성
Figure pct00367
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8ag로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 - 6.57 (m, 3H), 6.37 - 6.35 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.95 - 3.93 (m, 1H), 2.77 - 2.74 (m, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 1H), 2.40 - 2.38 (m, 1H), 2.23 - 2.26 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 4H), 1.43 - 1.40 (m, 1H), 1.27 - 1.04 (m, 4H), 0.86 - 0.82 (m, 3H); C24H32N4O에 대해 계산된 LCMS: 392.26; 관찰치: 393.00 (M+1)+.
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 136)의 합성
Figure pct00368
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8ah로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 3H), 6.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 2.76 - 2.74 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.70 - 1.51 (m, 2H), 0.46 - 0.24 (m, 4H); C20H24N4O에 대해 계산된 LCMS: 336.20; 관찰치: 337.00 (M+1)+.
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 137)의 합성
Figure pct00369
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8ai로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 - 6.54 (m, 3H), 6.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.59 - 4.54 (m, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 2H), 3.99 - 3.97 (m, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.65 - 2.62 (m, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 1.65 - 1.61 (m, 1H); C20H24N4O2에 대해 계산된 LCMS: 352.19; 관찰치: 352.85 (M+1)+.
(R)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 103) 의 합성
Figure pct00370
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8ba로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 - 6.57 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 4.21 - 4.18 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.90 - 1.86 (m, 1H); C18H22N4O에 대해 계산된 LCMS: 310.18; 관찰치: 310.85 (M+1)+.
(R)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-아이소뷰틸피롤리딘-3-일)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 104)의 합성
Figure pct00371
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8bb로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 - 10.58 (m, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.10 (m, 3H), 7.01 - 6.79 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 2H),3.78 - 3.61 (m, 1H), 3.46 -3.43 (m, 1H), 3.20 - 2.90 (m, 4H), 2.37 - 2.33 (m, 1H), 2.10 - 1.88 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 6H); C21H28N4O에 대해 계산된 LCMS: 352.23; 관찰치: 353.29 (M+1)+.
(R)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 105) 의 합성
Figure pct00372
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8bc로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 - 10.17 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 2H), 4.06 - 4.02 (m, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 1H), 3.58 - 3.55 (m, 1H), 3.46 - 3.03 (m, 3H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.26 (s, 6H); C21H28N4O2에 대해 계산된 LCMS: 368.22; 관찰치: 369 (M+1)+.
(R)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-네오펜틸피롤리딘-3-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 106) 의 합성
Figure pct00373
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8bd로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.54 (m, 3H), 6.36 - 6.34 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.96 - 3.93 (m, 1H), 2.96 - 2.62 (m, 3H), 2.26 - 2.20 (m, 4H), 1.62 -1.58 (m, 1H), 0.88 (s, 9H); C22H30N4O에 대해 계산된 LCMS: 366.24; 관찰치: 366.95 (M+1)+.
(R)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로프로필메틸)피롤리딘-3-일)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 107) 의 합성
Figure pct00374
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8be로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 - 11.02 (m, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 6.72 - 6.65 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 3 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 3.18 - 2.93 (m, 4H), 2.32 - 2.30 (m, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.14 - 1.11 (m, 1H), 0.60 - 0.56 (m, 2H), 0.44 - 0.37 (m, 2H); C21H26N4O에 대해 계산된 LCMS: 350.21; 관찰치: 351.00 (M+1)+.
(R)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-((1-메틸사이클로프로필)메틸) 피롤리딘-3-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 108)의 합성
Figure pct00375
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8bf로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.6, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 - 6.51 (m, 3H), 6.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.93 - 3.91 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 2.29 - 2.12 (m, 3H), 1.60 -1.58 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.25 -0.23 (m, 4H); C22H28N4O에 대해 계산된 LCMS: 364.23; 관찰치: 364.85 (M+1)+.
(R)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로헥실메틸)피롤리딘-3-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 109) 의 합성
Figure pct00376
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8bg로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.60 - 6.56 (m, 3H), 6.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.95 - 3.92 (m, 1H), 2.78 - 2.75 (m, 1H), 2.60 - 2.56 (m, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.25 - 2.20 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 6H), 1.45 - 1.40 (m, 1H), 1.23 - 1.08 (m, 3H), 0.85 - 0.82 (m, 2H); C24H32N4O에 대해 계산된 LCMS: 392.26; 관찰치: 392.90 (M+1)+.
(R)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 138)의 합성
Figure pct00377
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8bh로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 - 11.32 (m, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 - 6.67 (m, 2H), 4.40 - 4.21 (m, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 1H), 1.09 - 1.06 (m, 2H), 0.80 - 0.77 (m, 2H); C20H24N4O에 대해 계산된 LCMS: 336.20; 관찰치: 336.95 (M+1)+.
(R)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)아미노)벤즈아마이드 트리스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트)(화합물 139) 의 합성
Figure pct00378
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 8bi로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.66 - 4.64 (m, 2H), 4.57 - 4.53 (m, 2H), 4.29 - 4.27 (m, 1H), 3.75 - 3.15 (m, 4H), 2.02 - 1.98 (m, 1H); C20H24N4O2에 대해 계산된 LCMS: 352.19; 관찰치: 353 (M+1)+.
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-(피롤리딘-3-일아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드 및 (R)-N-(2-아미노페닐)-4-(피롤리딘-3-일아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 94 및 102)의 합성
Figure pct00379
단계 1: 화합물 2a 및 2b의 합성: Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물 2a-b를 화합물 1a-b로부터 합성하였다.
단계 2: (S)-N-(2-아미노페닐)-4-(피롤리딘-3-일아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 94)의 합성: Boc-탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 2a로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.21 (m, 3H), 6.70 - 6.67 (m, 3H), 4.21 - 4.19 (m, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.39 - 3.24 (m, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H); C17H20N4O에 대해 계산된 LCMS: 296.16; 관찰치: 296.95 (M+1)+.
(R)-N-(2-아미노페닐)-4-(피롤리딘-3-일아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 102)의 합성:
Cbz 탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 화합물 1b로부터 합성하고, 이후 1,4-다이옥산 중의 4M HCl 중에 교반함으로써 Boc 탈보호하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 9.26 (s, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.33 - 7.17 (m, 3H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.21 - 4.19 (m, 1H), 3.52 - 3.19 (m, 3H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 1.91 - 1.90 (m, 1H); C17H20N4O에 대해 계산된 LCMS: 296.16; 관찰치: 297 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-네오펜틸피페리딘-4-일)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 30)의 합성
Figure pct00380
단계 1: 1 - 피발로일피페리딘 -4-온(2)의 합성: 0℃에서 DCM(200㎖) 중의 화합물 1(25g, 1당량)의 교반된 용액에, TEA(64㎖, 2.5당량) 및 피발로일 클로라이드(27㎖, 1.2당량)를 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물에 의해 희석하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위로 건조시키고 감압 하에 증발시켜 미정제 표제 화합물 2를 얻었다.
단계 2: 1-네오펜틸피페리딘-4-올(3)의 합성: 0℃에서 건조 THF(200㎖) 중의 화합물 2(10g, 1당량)의 교반된 용액에, LAH(6.2g, 3당량)를 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 반응 혼합물을 포화 Na2SO4 용액 및 에틸 아세테이트에 의해 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 3을 얻었다.
단계 3: 1-네오펜틸피페리딘-4-온(4)의 합성: 아세톤(20㎖) 중의 화합물 3(3g, 1당량)의 교반된 용액에, 존스 시약(6㎖)을 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 의해 희석하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물에 의해 세척하고; 무수 황산나트륨 위로 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4를 얻었다.
단계 4: 메틸 4-((1-네오펜틸피페리딘-4-일)아미노)벤조에이트(5)의 합성: DCM(20㎖) 중의 화합물 4(2.2g, 1당량) 및 메틸 4-아미노벤조에이트(1.96g, 1당량)의 교반된 용액에, AcOH(5㎖, 6당량)를 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액에, NaBH(OAc)3(8.2g, 3당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물에 의해 희석하고 DCM에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위로 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5를 얻었다.
단계 5: 4-((1-네오펜틸피페리딘-4-일)아미노)벤조산 다이하이드로클로라이드(6)의 합성: 메탄올:물(1:1, 10㎖) 혼합물 중의 화합물 5(1.2g, 1당량)의 교반된 용액에, NaOH(0.31g, 2당량)를 첨가하고 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 1,4-다이옥산 중의 이 미정제 화합물에, 다이옥산 중의 4M HCl을 첨가하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 얻은 고체를 20% MeOH/DCM 중에 용해시키고, 여과시키고 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 6을 얻었다.
단계 6: tert-뷰틸(2-(4-((1-네오펜틸피페리딘-4-일)아미노) 벤즈아미도)페닐)카바메이트(8)의 합성: ACN(20㎖) 중의 화합물 6(0.9g, 1당량) 및 tert-뷰틸(2-아미노페닐)카바메이트 7(0.6g, 1.2당량)의 교반된 용액에, 피리딘(1.9㎖, 10당량) 및 HATU(1.4g, 1.5당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물에 의해 희석하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위로 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 8을 얻었다.
단계 7: N-(2-아미노페닐)-4-((1-네오펜틸피페리딘-4-일)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 30)의 합성: 1,4-다이옥산(3㎖) 중의 화합물 8(0.3g, 1당량)의 교반된 용액에, 다이옥산 중의 4M HCl(5㎖)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 n-펜탄:다이에틸 에터에 의해 미분쇄하고 진공 하에 건조시켜 원하는 화합물 30을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 9.52 - 9.38 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 2H), 3.75 - 3.53 (m, 3H), 3.39 - 3.15 (m, 3H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.19 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 2.04 (m, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.10 (s, 9H); C23H32N4O에 대해 계산된 LCMS: 380.26; 관찰치: 381.15 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((사이클로프로필메틸)(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 29)의 합성
Figure pct00381
단계 1: tert-뷰틸 4-((사이클로프로필메틸)(4-(메톡시카보닐)페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(2)의 합성: DCE(20㎖) 중의 화합물 1(2g, 1당량) 및 사이클로프로판카브알데하이드(0.6g, 1.5당량)의 교반된 용액에, AcOH(2.4㎖, 6당량)를 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액에, NaBH(OAc)3(1.27g, 3당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물에 의해 희석하고 DCM에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위로 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2를 얻었다.
단계 2: 메틸 4-(( 사이클로프로필메틸 )(피페리딘-4-일)아미노) 벤조에이트 다이하이드로클로라이드(3)의 합성: 1,4-다이옥산(5㎖) 중의 화합물 2(0.72g, 1당량)의 교반된 용액에, 다이옥산 중의 4M HCl(10㎖)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 n-펜탄:다이에틸 에터에 의해 미분쇄하고 진공 하에 건조시켜 원하는 화합물 3을 제공하였다.
단계 3: 메틸 4-((사이클로프로필메틸)(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)아미노)벤조에이트(4)의 합성: EtOH(8㎖) 중의 화합물 3(0.52g, 1당량)의 교반된 용액에, TEA(0.66㎖, 3당량) 및 2,2-디이메틸옥시란(0.36㎖, 2.5당량)을 첨가하고 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물에 의해 희석하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위로 건조시키고 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 4를 얻었다.
단계 4: 4-((사이클로프로필메틸)(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필) 피페리딘-4-일)아미노)벤조산 다이하이드로클로라이드(5)의 합성: 메탄올:물(1:1, 10㎖) 혼합물 중의 화합물 4(0.6g, 1당량)의 교반된 용액에, NaOH(0.133g, 2당량)를 첨가하고 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 1,4-다이옥산 중의 이 미정제 화합물에, 다이옥산 중의 4M HCl을 첨가하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 얻은 고체를 20% MeOH/DCM 중에 용해시키고, 여과시키고 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 5를 얻었다.
단계 6: tert-뷰틸(2-(4-((사이클로프로필메틸)(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)아미노)벤즈아미도)페닐)카바메이트(6)의 합성: ACN(20㎖) 중의 화합물 5(0.59g, 1당량) 및 tert-뷰틸(2-아미노페닐)카바메이트(0.351g, 1.2당량)의 교반된 용액에, 피리딘(1.12㎖, 10당량) 및 HATU(0.798g, 1.5당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물에 의해 희석하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위로 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 6을 얻었다.
단계 7: N-(2-아미노페닐)-4-((사이클로프로필메틸)(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 29)의 합성: 1,4-다이옥산(7㎖) 중의 화합물 6(0.4g, 1당량)의 교반된 용액에, 다이옥산 중의 4M HCl(3㎖)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 n-펜탄:다이에틸 에터에 의해 미분쇄하고 진공 하에 건조시켜 원하는 화합물 29를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 9.45 - 9.43 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.00 - 6.98 (m, 2H), 4.20 - 4.16 (m, 1H), 3.69 - 3.66 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 4H), 3.10 - 3.08 (m, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 2H), 1.84 - 1.81 (m, 2H), 1.21 (s, 6H), 0.99 - 0.97 (m, 1H), 0.54 - 0.51 (m, 2H), 0.36 - 0.34 (m, 2H); C26H36N4O2에 대해 계산된 LCMS: 436.28; 관찰치: 437.32 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((사이클로프로필메틸)(1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 28)의 합성
Figure pct00382
단계 1: 메틸 4-((사이클로프로필메틸)(1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)아미노)벤조에이트(2)의 합성: DMF(10㎖) 중의 화합물 1(0.7g, 1당량)의 교반된 용액에, CS2CO3(2.09g, 3당량) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(0.31㎖, 1.5당량)을 첨가하고 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물에 의해 희석하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위로 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2를 얻었다.
단계 2: 4-((사이클로프로필메틸)(1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)아미노)벤조산 다이하이드로클로라이드(3)의 합성: 메탄올:물(1:1, 10㎖) 혼합물 중의 화합물 2(0.6g, 1당량)의 교반된 용액에, NaOH(0.14g, 2당량)를 첨가하고 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 1,4-다이옥산 중의 이 미정제 화합물에, 1,4-다이옥산 중의 4M HCl을 첨가하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 얻은 고체를 20% MeOH/DCM 중에 용해시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시키고 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 3을 얻었다.
단계 3: tert-뷰틸(2-(4-((사이클로프로필메틸)(1-(사이클로프로필메틸) 피페리딘-4-일)아미노)벤즈아미도)페닐)카바메이트(4)의 합성: ACN(20㎖) 중의 화합물 3(0.6g, 1당량) 및 tert-뷰틸(2-아미노페닐)카바메이트(0.404g, 1.2당량)의 교반된 용액에, 피리딘(1.3㎖, 10당량) 및 HATU(0.923g, 1.5당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물에 의해 희석하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위로 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4를 얻었다.
단계 4: N-(2-아미노페닐)-4-((사이클로프로필메틸)(1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 28)의 합성: 1,4-다이옥산(2㎖) 중의 화합물 4(0.18g, 1당량)의 교반된 용액에, 다이옥산 중의 4M HCl(3㎖)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 n-펜탄:다이에틸 에터에 의해 미분쇄하고 진공 하에 건조시켜 원하는 화합물 28을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 10.27 - 10.25 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.00 - 6.98 (m, 2H), 4.17 - 4.14 (m, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 4H), 2.95 - 2.66 (m, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 1.92 - 1.89 (m, 2H), 1.14 - 0.98 (m, 2H), 0.66 - 0.54 (m, 2H), 0.54 - 0.51 (m, 2H), 0.43 - 0.35 (m, 4H); C26H34N4O에 대해 계산된 LCMS: 418.27; 관찰치: 210.20(M/2 + 1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)(에틸)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드 및 N-(2-아미노페닐)-4-(에틸(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 26 및 27)의 합성
Figure pct00383
단계 1: tert-뷰틸 4-((4-(메톡시카보닐)페닐)아미노) 피페리딘-1-카복실레이트(3)의 합성: 반응식 D에 기재된 환원성 아미노화에 대한 일반 절차(절차 A)를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다.
단계 2: tert-뷰틸 4-(에틸(4-(메톡시카보닐)페닐) 아미노)피페리딘-1-카복실레이트(4)의 합성: 반응식 D에 기재된 환원성 아미노화에 대한 일반 절차(절차 A)를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다.
단계 3: 메틸 4-(에틸(피페리딘-4-일)아미노)벤조에이트 하이드로클로라이드(5)의 합성: Boc-탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다.
단계 4: 화합물 6a-6b의 합성: N-알킬화에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다.
단계 5: 화합물 7a-7b의 합성: 에스터 가수분해에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다.
단계 6: 화합물 8a 및 8b의 합성: 아마이드 커플링에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다.
단계 7: Boc 탈보호: N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)(에틸)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 26)의 합성: Boc-탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 2H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 3.59 - 3.55 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.15 - 3.12 (m, 2H), 2.93 - 2.90 (m, 2H), 2.30 - 2.26 (m, 2H), 1.91 - 1.88 (m, 2H), 1.14 - 1.10 (m, 4H), 0.63 - 0.61 (m, 2H), 0.41 - 0.39 (m, 2H); C24H32N4O에 대해 계산된 LCMS: 392.26; 관찰치: 393.25 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-(에틸(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)아미노)벤즈아마이드 트라이하이드로클로라이드(화합물 27)의 합성: Boc-탈보호에 대한 반응식 D에 기재된 일반 절차를 따름으로써 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.52 - 9.50 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 6.94 - 6.92 (m, 2H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 3.40 - 3.23 (m, 4H), 3.10 - 3.08 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.85 - 1.82 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.15 (t, J = 6.8 Hz, 3H); C24H34N4O2에 대해 계산된 LCMS: 410.27; 관찰치: 411.29 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,2-디이메틸피페리딘-4-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 369)의 합성
Figure pct00384
단계 1: tert - 뷰틸 4-((4-( 메톡시카보닐 )페닐)아미노)-2,2- 디이메틸피페리딘 -1-카복실레이트(3): DCM 중의 화합물 2(0.8g, 1당량) 및 화합물 1(1.5g, 1당량)의 교반된 용액에 실온에서 아세트산(2.4㎖, 6당량) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(STAB)(4.2g, 3당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 DCM과 물에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 얻었다.
단계 2: 4-((1-(tert-뷰톡시카보닐)-2,2-디이메틸피페리딘-4-일)아미노)벤조산(4): 메탄올:물(1:1, 8㎖) 중의 화합물 3(0.4g, 1당량)의 교반된 용액에 실온에서 NaOH(0.066g, 1.5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 다이에틸 에터에 의해 세척한 후, 물에 의해 처리하였다. 수성 층을 0℃에서 1N HCl을 사용하여 pH = 7로 중화시켰다. 얻어진 고체를 여과시키고, 물에 의해 세척하고 진공 하에 건조시켜 원하는 화합물을 제공하였다.
단계 3: tert - 뷰틸 4-((4-((2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)페닐) 카바모일 )페닐)아미노)-2,2-디이메틸피페리딘-1-카복실레이트(5): ACN(10㎖) 중의 화합물 4(0.3g, 1당량) 및 벤질(2-아미노페닐)카바메이트(0.23g, 1.1당량)의 교반된 용액에 실온에서 피리딘(0.4㎖, 5당량) 및 HATU(0.491g, 1.5당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 후, 반응 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 1% HCl에 의해 세척하여 미량의 피리딘을 제거하고, Na2SO4 위로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 제공하였다.
단계 4: 벤질(2-(4-( (2,2- 디이메틸피페리딘 -4-일)아미노) 벤즈아미도 )페닐) 카 바메이트 하이드로클로라이드 (6): 1,4-다이옥산(2㎖) 중의 화합물 5(0.4g, 1당량)의 교반된 용액에 실온에서 다이옥산(2㎖) 중의 4M HCl을 첨가하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 n-펜탄에 의해 미분쇄하고 진공 하에 건조시켜 원하는 화합물을 얻었다.
단계 5: 벤질(2-(4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,2-디이메틸피페리딘-4-일)아미노)벤즈아미도)페닐)카바메이트(7): 에탄올(40㎖) 중의 화합물 6(0.15g, 1당량)의 용액에 실온에서 TEA(0.12㎖, 3당량), 이어서 2,2-디이메틸옥시란(0.029g, 1.5당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 냉각되게 하고 농축시켜 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 제공하였다.
단계 6: N-(2-아미노페닐)-4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,2-디이메틸피페리딘-4-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 369): 메탄올 중의 화합물 7(0.07g, 1당량)의 교반된 용액에, MeOH(3㎖) 중의 4M HCl, 10% Pd/C(기질의 10% w/w, 50㎎)를 첨가하고 반응 혼합물을 수소 분위기(벌룬 압력) 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 증발시키고 생성된 잔류물을 다이에틸 에터 및 n-펜탄에 의해 미분쇄한 후 진공 하에 건조시켜 트라이-하이드로클로라이드 염으로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.23 (m, 3H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.82 - 3.62 (m, 3H), 3.44 - 3.28 (m, 3H), 2.69 - 2.66 (m, 1H), 2.16 - 1.90 (m, 3H), 1.48 - 1.26 (m, 12H); C24H34N4O2에 대해 계산된 LCMS: 410.27; 관찰치: 411.20 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,2-디이메틸피페리딘-4-일)옥시)벤즈아마이드(화합물 363)의 합성
Figure pct00385
단계 1: tert - 뷰틸 4- 하이드록시 -2,2- 디이메틸피페리딘 -1- 카복실레이트 (2): 0℃에서 MeOH(15㎖) 중의 화합물 1(1.5g, 1당량)의 교반된 용액에, NaBH4(0.244g, 1당량)를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물에 의해 급냉시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 제공하였다.
단계 2: tert-뷰틸 4-(4-(메톡시카보닐)페녹시)-2,2-디이메틸피페리딘-1-카복실레이트(4): 무수 THF 중의 화합물 2(1.5g, 1당량)의 용액에 화합물 3(1.2g, 1.2당량), 이어서 트라이페닐 포스핀(2.57g, 1.5당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DEAD(1.7g, 1.5당량)를 1시간 동안 천천히 첨가(적하)하고 교반을 실온에서 추가로 16시간 동안 계속하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하고, 다이에틸 에터를 첨가하고 현탁액을 0℃에서 1-2시간 동안 교반되게 하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 여과액을 농축시켰다. 미정제 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 원하는 화합물을 얻었다.
단계 3: 4-((1-(tert-뷰톡시카보닐)-2,2-디이메틸피페리딘-4-일)옥시)벤조산(5): 메탄올:물(1:1) 중의 화합물 4(0.8g, 1당량)의 교반된 용액에 실온에서 NaOH(0.132g, 1.5당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 5시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 다이에틸 에터에 의해 세척한 후, 물에 의해 처리하였다. 수성 층을 0℃에서 1N HCl을 사용하여 pH = 7로 중화시켰다. 얻은 고체를 여과시키고, 물에 의해 세척하고 진공 하에 건조시켜 원하는 화합물을 제공하였다.
단계 4: tert-뷰틸 4-(4-((2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)페닐)카바모일)페녹시)-2,2-디이메틸피페리딘-1-카복실레이트(7): ACN(10㎖) 중의 화합물 5(0.65g, 1당량) 및 화합물 6(0.497g, 1.1당량)의 교반된 용액에 실온에서 피리딘(0.736g, 5당량) 및 HATU(1.07g, 1.5당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 후, 반응 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 1% HCl에 의해 세척하여 미량의 피리딘을 제거하고, Na2SO4 위로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 제공하였다.
단계 5: 벤질(2-(4-((2,2-디이메틸피페리딘-4-일)옥시)벤즈아미도)페닐)카바메이트 하이드로클로라이드(8): 1,4-다이옥산(5㎖) 중의 화합물 7(0.9g, 1당량)의 교반된 용액에 실온에서 다이옥산 중의 4M HCl(2㎖)을 첨가하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 n-펜탄에 의해 미분쇄하고 진공 하에 건조시켜 원하는 화합물을 얻었다.
단계 6: 벤질(2-(4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,2-디이메틸피페리딘-4-일)옥시)벤즈아미도)페닐)카바메이트(9): 에탄올(40㎖) 중의 화합물 8(0.15g, 1당량)의 용액에 실온에서 DIPEA(0.122g, 3당량), 이어서 2, 2-디이메틸옥시란(0.034g, 1.5당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 냉각되게 하고 농축시켜 미정제 화합물을 제공하였다. 미정제 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 제공하였다.
단계 7: N-(2-아미노페닐)-4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,2-디이메틸피페리딘-4-일)옥시)벤즈아마이드(화합물 363): 메탄올 중의 화합물 9(0.05g, 1당량)의 교반된 용액에, MeOH(2㎖) 중의 4M HCl, 10% Pd/C(기질의 10% w/w, 10㎎)를 첨가하고 반응 혼합물을 수소 분위기(벌룬 압력) 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 증발시키고 생성된 잔류물을 다이에틸 에터 및 n-펜탄에 의해 미분쇄한 후 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.88 (m, 3H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.62 - 4.60 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.05 - 3.03 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.99 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.60 - 1.42 (m, 2H), 1.11 - 1.02 (m, 12H); HPLC 순도: 95.99%; C24H33N3O3에 대해 계산된 LCMS: 411.25; 관찰치: 412.20 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)티오)벤즈아마이드(화합물 375)의 합성
Figure pct00386
단계 1: 벤질(2-(4-브로모벤즈아미도)페닐)카바메이트(3)의 합성: ACN(25㎖) 중의 화합물 1(2g, 1당량) 및 화합물 2(2.9g, 1.1당량)의 교반된 용액에 실온에서 피리딘(3.93g, 5당량) 및 HATU(5.67g, 1.5당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 후, 반응 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 1% HCl에 의해 세척하여 미량의 피리딘을 제거하고, Na2SO4 위로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 제공하였다.
단계 2: tert-뷰틸 4-((4-((2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)페닐)카바모일)페닐)티오)피페리딘-1-카복실레이트(5)의 합성: 1,4-다이옥산 중의 화합물 3(1g, 1당량), 화합물 4(0.509g, 1당량) 및 DIPEA(0.603g, 2당량)의 혼합물을 취하고 10분 동안 아르곤에 의해 퍼징한 후, xantphos(0.067g, 0.05당량)를 첨가하고 추가로 5분 동안 아르곤에 의해 퍼징하였다. Pd2(dba)3(0.107g, 0.05당량)을 첨가하고 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 채우고, 물, 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위로 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피/분취용 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
단계 3: 벤질(2-(4-(피페리딘-4-일티오)벤즈아미도 )페닐) 카바메이트(6)의 합성: 1,4-다이옥산(5㎖) 중의 화합물 5(0.7g, 1당량)의 교반된 용액에 실온에서 다이옥산 중의 4M HCl(5㎖)을 첨가하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 n-펜탄에 의해 미분쇄하고 진공 하에 건조시켜 원하는 화합물을 제공하였다.
단계 4: 벤질(2-(4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)티오)벤즈아미도)페닐)카바메이트(7)의 합성: 에탄올(10㎖) 중의 화합물 6(0.6g, 1당량)의 용액에 실온에서 TEA(0.393g, 3당량), 이어서 2,2-디이메틸옥시란(0.328g, 3.5당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 냉각되게 하고 진공 하에 농축시켜 미정제 화합물을 제공하였고, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 제공하였다.
단계 5: N-(2-아미노페닐)-4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)티오)벤즈아마이드(화합물 375)의 합성: AcOH(1㎖) 중의 화합물 7(0.1g, 1당량) 및 33% HBr의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 아주 차가운 물에 붓고, 수성 NaOH에 의해 염기성화시키고 10% MeOH/DCM에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수집하고, 물, 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위로 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.92 - 4.87 (brs, 2H), 2.80-3.20 (m, 4H), 1.90-2.10 (m, 2H), 1.60 - 1.80 (m, 2H), 1.20 (s, 6H), 용매 피크에서 통합된 4H; HPLC 순도: 95.21%; C22H29N3O2S에 대해 계산된 LCMS: 399.20; 관찰치: 400 (M+1)+.
N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로프로필메틸)-2,2-디이메틸피페리딘-4-일)옥시)벤즈아마이드(화합물 362)의 합성
Figure pct00387
단계 1: 메틸 4-((2,2-디이메틸피페리딘-4-일)옥시)벤조에이트 하이드로클로라이드(2)의 합성: 1,4-다이옥산(1㎖) 중의 화합물 1(0.2g, 1당량)의 교반된 용액에 실온에서 다이옥산 중의 4M HCl(2㎖)을 첨가하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 n-펜탄에 의해 미분쇄하고 진공 하에 건조시켜 원하는 화합물 2를 제공하였다.
단계 2: 메틸 4-((1-(사이클로프로필메틸)-2,2-디이메틸피페리딘-4-일)옥시)벤조에이트(3)의 합성: ACN(4㎖) 중의 화합물 2(0.12g, 1당량)의 교반된 용액에, TEA(0.276g, 6당량) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(0.185g, 3당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물 3을 제공하였다.
단계 3: 4-((1-(사이클로프로필메틸)-2,2-디이메틸피페리딘-4-일)옥시)벤조산(4)의 합성: 메탄올:물(1:1) 중의 화합물 3(0.1g, 1당량)의 교반된 용액에 실온에서 NaOH(0.019g, 1.5당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 5시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 의해 세척한 후, 물에 의해 처리하였다. 수성 층을 0℃에서 1N HCl을 사용하여 pH = 7로 중화시켰다. 얻은 고체를 10%MeOH/DCM에 의해 세척하고, 여과시키고 진공 하에 건조시켜 원하는 화합물 4를 제공하였다.
단계 4: 벤질(2-(4-((1-(사이클로프로필메틸)-2,2-디이메틸피페리딘-4-일)옥시)벤즈아미도)페닐)카바메이트(6)의 합성: ACN 중의 화합물 4(0.07g, 1당량) 및 화합물 5(0.067g, 1.1당량)의 교반된 용액에 실온에서 피리딘(0.109g, 5당량) 및 HATU(0.132g, 1.5당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 후, 반응 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 1% HCl에 의해 세척하여 미량의 피리딘을 제거하고, Na2SO4 위로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물 6을 제공하였다.
단계 5: N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로프로필메틸)-2,2-디이메틸피페리딘-4-일)옥시)벤즈아마이드(화합물 362)의 합성: 메탄올 중의 화합물 6(0.08g, 1당량)의 교반된 용액에, MeOH 중의 4M HCl(3㎖), 10% Pd/C(기질의 10% w/w, 20㎎)를 첨가하고 반응 혼합물을 수소 분위기(벌룬 압력) 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 증발시키고 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 1.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.78 - 6.76 (m, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.61 - 4.58 (m, 1H), 3.02 - 3.00 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.06 - 2.04 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.60 - 1.41 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.79 - 0.77 (m, 1H), 0.54 - 0.33 (m, 2H), 0.15 - 0.03 (m, 2H);HPLC 순도: 99.05%; C24H31N3O2에 대해 계산된 LCMS: 393.24; 관찰치: 394.25 (M+1)+.
(R)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로헥실메틸)아제판-4-일)아미노)벤즈아마이드 및 (S)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로헥실메틸)아제판-4-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 85A 및 85B)의 합성
Figure pct00388
단계 1: tert - 뷰틸 4-((4-( 메톡시카보닐 )페닐)아미노) 아제판 -1- 카복실레이트(3)의 합성: DCE/DCM 중의 화합물 1(1당량) 및 화합물 2(1.2당량)의 교반된 용액에 실온에서 티탄 테트라-아이소프로폭사이드(Ti(O-i-Pr)4)(1.5당량), AcOH(1.5당량)를 첨가하였다. 5분 후, STAB(1.5당량)를 첨가하고 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 DCM에 의해 희석하고 생성된 혼합물을 셀라이트의 패드 위로 여과시켰다. 여과액을 농축시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 제공하였다.
단계 2: 메틸 4-(아제판-4-일아미노)벤조에이트 하이드로클로라이드(4)의 합성: 1,4-다이옥산 중의 화합물 3(1당량)의 교반된 용액에 실온에서 다이옥산 중의 4M HCl을 첨가하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 n-펜탄에 의해 미분쇄하고 진공 하에 건조시켜 원하는 화합물을 얻었다.
단계 3: 메틸 4-((1-(사이클로헥실메틸)아제판-4-일)아미노)벤조에이트(5)의 합성: DCM 중의 아민 화합물(1당량) 및 알데하이드(1.2당량)의 교반된 용액에 실온에서 아세트산(6당량) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(STAB)(3당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 DCM과 물에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 얻었다.
단계 4: 4-((1-(사이클로헥실메틸)아제판-4-일)아미노)벤조산(6)의 합성: 메탄올:물(1:1) 중의 화합물의 교반된 용액에 실온에서 NaOH(1.5당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 5시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 다이에틸 에터에 의해 세척한 후, 물에 의해 처리하였다. 수성 층을 0℃에서 1N HCl을 사용하여 pH = 7로 중화시켰다. 얻은 고체를 여과시키고, 물에 의해 세척하고 진공 하에 건조시켜 원하는 화합물을 제공하였다.
단계 5: 벤질(2-(4-((1-(사이클로헥실메틸)아제판-4-일)아미노)벤즈아미도)페닐)카바메이트(7)의 합성의 합성: ACN 중의 화합물(1당량) 및 화합물 7(1.1당량)의 교반된 용액에 실온에서 피리딘(5당량) 및 HATU(1.5당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 후, 반응 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 1% HCl에 의해 세척하여 미량의 피리딘을 제거하고, Na2SO4 위로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 제공하였다.
단계 6: (R)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로헥실메틸)아제판-4-일)아미노)벤즈아마이드 및 (S)-N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로헥실메틸)아제판-4-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 85A 및 85B)의 합성: MeOH(2㎖) 중의 메탄올/4M HCl 중의 화합물 8(260㎎, 1당량)의 교반된 용액에, 10% Pd/C(기질의 10% w/w, 100㎎)를 첨가하고 반응 혼합물을 수소 분위기(벌룬 압력) 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 증발시키고 생성된 잔류물을 다이에틸 에터 및 n-펜탄에 의해 미분쇄한 후, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 개별적인 거울상이성질체는 키랄라트 셀룰로스 SC, 250 ㎜ x 4.6 ㎜, 5㎛ 칼럼을 사용하여 키랄 분취용 HPLC에 의해 분리되고, 유리 염기로서 화합물 85A 및 85B로서 전달되고, 이의 입체화학은 아직 확인되지 않고, 이의 RT는 각각 4.77 및 5.71였다. 화합물 85A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 3H), 6.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.58 - 3.56 (m, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 4H), 2.23 - 2.21 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.58 (m, 9H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.28 - 1.06 (m, 3H), 0.90 - 0.77 (m, 2H); 키랄 HPLC 순도: 97.53%; C26H36N4O에 대해 계산된 LCMS : 420.29; 관찰치: 421.25 (M+1)+. 화합물 85B. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.60 - 6.51 (m, 3H), 6.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.63 - 3.44 (m, 1H), 2.68 - 2.50 (m, 3H), 2.23 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.51 (m, 9H), 1.42 - 1.40 (m, 1H), 1.23 - 1.15 (m, 3H), 0.88 - 0.79 (m, 2H); 키랄 HPLC 순도: 96.26%; C26H36N4O에 대해 계산된 LCMS: 420.29; 관찰치: 421.25 (M+1)+.
N-(2- 아미노페닐 )-4- ( (1-( 사이클로프로필메틸 )-2,2- 디이메틸피페리딘 -4-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 368)의 합성
Figure pct00389
단계 1: 메틸 4- ( (1-( 사이클로프로필메틸 )-2,2- 디이메틸피페리딘 -4-일)아미노)벤조에이트(2)의 합성: ACN(10용적) 중의 화합물 1(1당량) 및 탄산칼륨(3당량), Et3N(2당량)의 교반된 용액에, 상응하는 알킬 할라이드(1.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 내지 30시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 미정제 잔류물을 제공하였고, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2를 얻었다.
단계 2: 4-((1-(사이클로프로필메틸)-2,2-디이메틸피페리딘-4-일)아미노)벤조산(3)의 합성: 메탄올:물(1:1) 중의 화합물 2(1당량)의 교반된 용액에 실온에서 NaOH(1.5당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 5시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 다이에틸 에터에 의해 세척한 후, 물에 의해 처리하였다. 수성 층을 0℃에서 1N HCl을 사용하여 pH = 7로 중화시켰다. 얻은 고체를 여과시키고, 물에 의해 세척하고 진공 하에 건조시켜 원하는 화합물 3을 제공하였다.
단계 3: tert-뷰틸(2-(4-((1-(사이클로프로필메틸)-2,2-디이메틸피페리딘-4-일)아미노)벤즈아미도)페닐)카바메이트(5)의 합성: ACN 중의 화합물 3(1당량) 및 화합물 4(1.1당량)의 교반된 용액에 실온에서 피리딘(5당량) 및 HATU(1.5당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 후, 반응 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 1% HCl에 의해 세척하여 미량의 피리딘을 제거하고, Na2SO4 위로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물 5를 제공하였다.
단계 4: N-(2-아미노페닐)-4-((1-(사이클로프로필메틸)-2,2-디이메틸피페리딘-4-일)아미노)벤즈아마이드(화합물 368)의 합성: 1,4-다이옥산 중의 화합물 5(1당량)의 교반된 용액에 실온에서 다이옥산 중의 4M HCl을 첨가하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 포화 수성 NaHCO3과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.61 - 6.58 (m, 3H), 6.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.48 -3.46 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.70 - 2.68 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 1.96 -1.93 (m, 1H), 1.82 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.33 -1.23 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.80 - 0.79 (m, 1H), 0.50 - 0.38 (m, 2H), 0.16 - 0.03 (m, 2H); HPLC 순도: 98.95%; C24H32N4O에 대해 계산된 LCMS: 392.26; 관찰치: 393.20 (M+1)+.
HDAC 효소 저해
HDAC 효소 활성을 저해하는 시험 화합물의 능력을 결정하도록 HDAC 활성 저해 검정을 하기한 대로 수행하였다. HDAC 저해제의 연속 희석액을 96웰 검정 플레이트(Fisher scientific, 07-200-309호)에서 HDAC 검정 완충제(25mM 트리스/HCl, pH 8.0, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 1mM MgCl2, pH 8) 중에 제조하고, 각각 1.25, 1.32 및 0.167㎍/㎖의 농도로 125㎍/㎖의 BSA 및 정제된 HDAC1(BPS Bioscience(캘리포니아주 샌 디에고), 50051호), HDAC2(BPS Bioscience, 50053호) 또는 HDAC3/NcoR2(BPS Bioscience, 50003호)의 존재 하에 실온에서 2시간 동안 예비 항온처리하였다. 예비 항온처리 후, Fluor-de-Lys(상표명) 기질(Enzo Life Sciences(펜실베니아주 플리머스 미팅), BML-KI104-0050)을 10μM의 최종 농도로 첨가하고, 플레이트를 실온에서 30분 동안 추가로 항온처리하였다. 트리코스타틴 A(Sigma-Aldrich(미주리주 세인트 루이스), T8552호, 최종 농도: 100nM)의 첨가에 의해 효소 반응을 중지시키고, 트립신(MP Biomedicals(오하이오주 솔론), 02101179호)을 100㎍/㎖의 최종 농도에 도달하도록 첨가하였다. 실온에서 15분 항온처리 후, 365nm의 여기 및 460nm의 방출에 의해 Spectramax M2 형광측정기(Molecular Devices(캘리포니아주 서니베일))를 사용하여 형광을 기록하였다. 윈도우용 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)(등록상표) 5(GraphPad Software(캘리포니아주 라 졸라))에서 S자형 용량-반응(가변 경사) 방정식을 이용함으로써 IC50 값을 계산하였다.
산 안정성 결정
탈이온수 중의 HCl의 0.01M 용액 중의 10mM DMSO 스톡 용액의 희석에 의해 시험 화합물의 100μM 용액을 제조하였다. 혼합 직후, 분취량(100㎕)을 샘플링하고 HPLC/UV에 의해 분석하였다. 화합물 피크 하 면적을 결정하고 0시간 기준점으로서 사용하였다. 산 샘플의 나머지를 50℃에서 항온처리하고, 항온처리의 2시간, 4시간, 및 24시간 또는 30시간 후 샘플을 취했다. 이것을 동일한 HPLC/UV 방법에 의해 분석하고, 시험 화합물에 상응하는 피크의 면적을 측정하였다. 이후, 소정의 시점에 남은 백분율을 0시간에서의 피크 하 면적에 대한 항온처리 후 피크 하 면적의 비율 * 100으로서 계산하였다. 30시간 시점이 기록되는 이 실시형태에서, 단분자 과정, 즉 단일 지수적 감쇠를 추정하여 시간에 대한 남은 백분율 곡선의 외합에 의해 24시간에 남은 백분율을 얻었다.
뇌 투과 연구
30% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 100mM 나트륨 아세테이트 pH 5.5, 5% DMSO 중에 0.5㎎/㎖ 또는 5㎎/㎖에서 시험 화합물을 제조하였다. 랫트 또는 C57/BL6/J 마우스에 5㎎/㎏ 또는 50㎎/㎏에서 s.c., 또는 5㎎/㎏에서 i.v. 투약하였다. 동물을 투약 전, 투약 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간 및 4시간에 안락사시키고, 혈장 및 뇌를 얻었다. 시점마다 용량마다 3마리의 동물을 사용하였다. 혈장 및 뇌에서의 화합물의 수준을 표준 LC/MS/MS 방법에 의해 결정하였다. 뇌/혈장 비율(BPR)은 Cmax(뇌)/Cmax(혈장)의 비율로서 계산된다.
세포내 데아세틸라제 저해 검정(DAC 검정)
GM 15850(림프아구성 세포주) 세포를 10% v/v 소 태아 혈청(FBS), 1% v/v 페니실린/스트렙토마이신 및 1% v/v L-글루타민을 함유하는 90㎕의 RPMI1640 배지에서 적절한 밀도(100,000개의 세포/웰)로 96웰 플레이트에서 시딩하였다. 화합물 희석액을 100% DMSO 중에 만들고, 이어서 2% DMSO를 가지는 배지 중에 병행 희석하였다. 10㎕의 화합물 희석액을 세포에 첨가하여 원하는 농도를 달성하였다. 각각의 웰에서의 DMSO의 최종 농도는 0.2%이다. 세포를 5% CO2에 의해 37℃에서 4시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 후, 세포를 원심분리하고 상청액을 제거하였다. 세포 펠렛을 100㎕의 인산염 완충 식염수(PBS)에 의해 세척한 후, 45㎕의 용해 완충제(HDAC 검정 완충제(pH 8.0)(25mM 트리스/HCl, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 1mM MgCl2) + 1% v/v Igepal CA-630)에 의해 용해시켰다. 반응을 개시시키기 위해, HDAC 기질 KI-104(Enzo Life Sciences(뉴욕주 파밍데일))를 50μM의 최종 농도로 첨가하였다. 반응을 30분 항온처리 후 50㎕의 전개제(HDAC 검정 완충제 중의 6㎎/㎖ 트립신)의 첨가에 의해 중지시켰다. 반응이 실온에서 30분 동안 전개되게 하고, 각각 360nm 및 470nm의 여기 및 방출 파장에 의해 형광측정기(Spectramax M2, Molecular Devices(캘리포니아주 서니베일))를 사용하여 형광 신호를 검출하였다. IC50을 결정하기 위해 데이터를 그래프래드 프리즘 5.0(GraphPad Software(캘리포니아주 라 졸라))에서 가변 경사를 가지는 S자형 용량 반응 방정식에 작도하였다. 곡선의 하부 및 상부를 각각 세포가 없는 대조군 및 세포를 가지지만 화합물이 없는 대조군 웰의 평균 형광 반응에 고정하였다.
세포 증식 검정
10% v/v FBS, 1% v/v 페니실린/스트렙토마이신 및 1% v/v L-글루타민을 함유하는 80㎕의 멕코이(McCoy) 5A 배지에서의 HCT116 세포(5000개의 세포/웰)를 5% CO2 분위기에서 37℃에서 72시간 동안 다양한 농도에서 화합물을 가지는 96웰 플레이트에서 항온처리하였다. 화합물 희석액을 100% DMSO 중에 만들고, 이어서 배지 중에 병행 희석하였다. 각각의 웰에서의 DMSO의 최종 농도는 0.05%이다. 72시간 후, 20㎕의 셀 티터(Cell titer) 96 수성 원 용액(Promega Corporation(위스콘신주 매디슨))을 세포에 첨가하고, 플레이트를 또 다른 4시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 이후, 490nm에서의 흡광도를 96웰 플레이트 판독기(Spectramax M2, Molecular Devices(캘리포니아주 서니베일))에서 기록하였다. 마이크로 엑셀(Microsoft Corp(워싱턴주 레드몬드))에서 데이터 분석을 수행하였다. ((O.D. 샘플 - 평균 O.D. 양성 대조군)/(평균 O.D. 음성 대조군 - 평균 O.D. 양성 대조군))*100(여기서, O.D.는 측정된 흡광도이고, O.D. 양성 대조군은 5μM에서의 트리코스타틴 A와 항온처리된 세포로부터의 흡광도이고, O.D. 음성 대조군은 임의의 화합물이 없는 세포로부터 측정된 흡광도임)을 화합물 농도에 대해 작도하고, IC50을 세포 정장의 50% 저해에 필요한 농도의 그래프 외삽에 의해 결정하였다.
프라탁신 ( FXN ) mRNA 발현에 대한 HDAC 저해제의 효과
방법: 화합물 처리된 iPSC 유래한 뉴런 세포의 mRNA 정량화 뉴런 줄기 세포를, 20ng/㎖의 EGF(R&D Systems 236-EG호) 및 20ng/㎖의 bFGF(BioPioneer HRP-0011호)가 보충된, N2, B27(Life technologies 17502-048호 및 17504-044호), L-글루타민(Life technologies 25030081호)이 보충된 뉴로베이잘(Neurobasal) A 배지(Life technologies 10888022호) 중에 배양하였다. 성장 인자를 제거하고 N2 및 B27을 가지는 뉴로베이잘 A에서 세포를 배양함으로써 뉴런 분화를 개시시켰다. 세포를 16일 동안 분화되게 하였다. 이후, HDAC 저해 화합물을 첨가하고 24시간 동안 항온처리하였다. RNA 단리를 제조업자의 지시에 따라 QIAcube 장치를 사용하여 RNeasy Plus 미니 키트(QIAgen 74134호)를 사용하여 수행하였다. qRT-PCR을 하기 조건에 의해 qScript 원-스텝(One-Step) SYBR 그린 qRT-PCR 키트(Quanta Biosciences 170-8893BR)를 사용하여 수행하였다: 50℃에서 20분, 95℃에서 5분, 및 이후 95℃에서 20초, 55℃에서 20초, 72℃에서 30초의 40회 사이클. FXN의 발현을 검출하기 위한 프라이머 서열은 5'-CAGAGGAAACGCTGGACTCT-3' 및 5'-AGCCAGATTTGCTTGTTTGG-3'이었다.
0.625μM의 화합물 농도에서의 FXN mRNA 배수 유도에 대한, 하기 화합물에 대한 데이터는 표 1에 기재되어 있고, 여기서 A < 1이고, 1 < B < 2이고, 2 < C < 3이고, 3 < D < 5이고, E >5이다.
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
간세포에서의 화합물 안정성에 대한 프로토콜
간세포에서의 RGFP 화합물의 안정성 및 대사를 평가하기 위해. 이 검정은, HPLC를 사용하여 모 약물 사라짐 또는 대사물질 나타남을 모니터링함으로써, 인간, 원숭이, 개 및 랫트 간세포와의 항온처리 후 RGFP 화합물의 대사를 평가하도록 설계되었다.
장비: Applied Biosystem Triple Quadrupole LC/MS/MS; Ice bucker, 타이머; 96웰 플레이트; Falcon, 카탈로그 353072호; 96웰 플레이트 진탕기; 다양한 피펫: 10㎕, 20㎕, 200㎕ 및 1000㎕; 시험관: 카탈로그 VWR 47729-572호, 13x 100㎜
절차: 37℃로 물 욕 가열기를 킨다. KHB 완충제를 꺼내고, 사용 전에 이것이 실온에 있게 한다. DMSO 스톡 중의 2.5mM 농도의 RGFP 화합물을 제조한다. 10㎕의 상기 DMSO 스톡을 2490㎕의 KHB 완충제에 첨가하고; RGFP 화합물의 최종 농도는 10μM일 것이다. 무균 50㎖의 원뿔형 관에서 45㎖의 InVitro HT 배지를 37℃로 예비 가온한다. 45㎖의 InVitro HT 배지마다 1.0㎖의 Torpedo 항생제 믹스(Antibiotic Mix)를 첨가한다. 항생제 믹스를 가지는 13㎖의 따뜻한 HT 배지를 15㎖의 원뿔형 관으로 옮긴다. 액체 질소(액상)로부터 간세포 바이알을 조심스럽게 제거한다. 바이알을 37℃ 물 욕으로 즉시 액침시킨다. 얼음이 용융할 때까지 온화하게 진탕시킨다. 세포를 필요한 것보다 더 오래 37℃ 물 욕에서 유지시키지 않는다. 항생제를 가지는 13㎖의 예비 가온된 InVitro HT 배지로 바이알의 내용물을 즉시 비운다. 완전한 이동을 보장하도록 간세포를 바로 이동시킨, 바이알을 HT 배지에 의해 세정한다. 600RPM에서 5분 동안 실온에서 세포 현탁액을 원심분리한다. 일 동작으로 붓거나(부분적으로 붓거나 원심분리 관을 다시 뒤집지 않음), 진공 펌프를 통해 흡인시킴으로써 상청액을 버린다. 1.0㎖의 KHB(실온에서) 완충제를 간세포 펠렛의 관에 첨가한다. 원심분리 관을 온화하게 스왈링시킴으로써 세포 펠렛을 헐겁게 한다. 100㎕의 상기 용액을 상이한 관에 옮기고, 900㎕의 KHB 완충제를 첨가하여 세포를 계수한다. 트립신 블루 배제 방법을 사용하여 전체 세포 수 및 생존가능 세포의 수를 결정한다. 세포 수가 얻어지면, 그 수를 (희석 인자에 기여하는 데에서) 10으로 곱한다. 이제 필요한 용적의 KHB 완충제를 간세포를 함유하는 관에 첨가하여서, 최종 수는 200만 개의 세포/㎖일 것이다. 50㎕의 200만 개의 세포/㎖를 96웰 플레이트에 분배하고, 이후 50㎕의 DMSO 스톡을 각각의 웰에 첨가한다(그래서, RGFP 화합물의 농도는 5μM이고, 세포의 수는 웰마다 100000개임). 플레이트를 5% CO2를 가지는 37℃ 항온처리기에서 진탕기에 위치시킨다. 각각의 시점에 대한 별개의 플레이트는 충고 가능하다(시점: 0시간, 1시간, 2시간 및 6시간). 각각의 시점에, 100㎕의 급냉 용액을 첨가한다.
급냉 용액은 RGFP531(10μM) 내부 표준룸, 0.1% 폼산 및 페닐글라이옥솔(400μM)을 함유하는 아세토나이트릴 용액이다. 폼산 및 페닐글라이옥살은 상기 언급된 바와 같은 OPD의 식별 및 정량화에 사용된다. 피펫을 수회 위아래로 하여 반응의 완전한 중단을 보장한다. 모든 용액을 1.5㎖의 관으로 옮기고, 완전히 와류시키고, 14000RPM에서 4℃에서 5분 동안 원심분리하여 세포 부스러기를 침전시킨다. HPLC를 사용하여 분석을 위한 바이알로 150㎕의 상청액을 옮긴다.
물체 인지에 대한 장기간 기억에 대한 화합물의 효과
랫트 또는 C57BL/6J 수컷 마우스를 5일 동안 1-2분 다루고, 물체의 부재 하에 연속 4일 동안 하루 5분 실험 장치로 출입하게 하였다. 훈련 실험 동안에, 랫트 또는 마우스를 2개의 동일한 물체를 가지는 실험 장치에 위치시키고, 3분 동안 이 물체를 탐구하게 하였고, 이는 단기간 또는 장기간 기억을 생성하지 않았다(Stefanko, et al., 2009). 훈련 직후, 랫트 또는 마우스는 비히클(20% 글라이세롤, 20% PEG 400, 20% 프로필렌 글라이콜 및 100mM 아세트산나트륨, pH 5.4), 기준 화합물 1, RGFP109, 클래스 I HDAC 저해제(3, 10, 30㎎/㎏), 기준 화합물 2, RGFP136(3, 10, 30㎎/㎏), 또는 본 명세서에 개시된 시험 화합물(3, 10, 30㎎/㎏)의 피하 주사를 받았다. 24시간 후 랫트 또는 마우스를 물체 인식 기억 작업(object recognition memory task: ORM)을 이용하여 기억 보유(5분)에 대해 시험하였고, 여기서 친숙한 물체를 새로운 물체로 대체하였다. 치료 조건 및 대상체의 유전자형에 맹검인 개체가 모든 훈련 및 시험 실험을 비디오테이프를 찍고 분석하였다. 이들의 머리가 1㎝의 거리 내에 물체를 향해 있을 때 또는 이들의 코가 물체를 건드릴 때 랫트 또는 마우스를 물체를 탐구하는 것으로 점수 매겼다. 상대 탐구 시험은 기록되고, 변별도 지수 [DI =(t새로운 - t친숙한)/(t새로운 + t친숙한) x 100]로서 표시된다.
다수의 실시형태가 기재되어 있다. 그럼에도 불구하고, 본 개시내용의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 할 것이다. 따라서, 다른 실시형태는 하기 청구항의 범위 내에 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Biomarin Pharmaceutical Inc. <120> HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS <130> WO2017/004522 <140> PCT/US2016/040705 <141> 2016-07-01 <150> US 62/188,139 <151> 2015-07-02 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Primer <400> 1 agaggaaacg ctggactct 19 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Primer <400> 2 agccagattt gcttgtttgg 20

Claims (107)

  1. 하기 화학식 (I)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00393

    식 중,
    고리 A는 1개의 질소 고리 원자를 함유하는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 1개의 질소 고리 원자를 함유하는 7원 내지 9원 이환식 헤테로사이클로알킬 고리이고;
    Z는 O, NR3, S, SO 또는 SO2이며;
    R1은 H, C1- 6알킬, C1- 6하이드록시알킬, C(O)C1- 6알킬, C0- 3알킬렌-C3- 10사이클로알킬, 또는 O, S, N 및 N(C1- 4알킬)로부터 선택된 1개 또는 2개의 이종원자를 가지는 C0-3알킬렌-C2-5사이클로헤테로알킬이고;
    R2는 H, F, Cl 또는 CH3이며;
    R3은 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬, C(O)C1- 6알킬 또는 C(O)C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬이고;
    R4는 H 또는 C1- 3알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 A는 1개의 질소 고리 원자를 함유하는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 1개의 질소 고리 원자를 함유하는 7원 내지 9원 이환식 헤테로사이클로알킬 고리이고; Z는 O, NR3, S 또는 SO2이고; R1은 C1- 6알킬, C1- 6하이드록시알킬 또는 C0- 3알킬렌-C3-7사이클로알킬이고; R2는 H, F, Cl 또는 CH3이고; R3은 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬, C(O)C1-6알킬 또는 C(O)C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬이고; R4는 H 또는 C1- 3알킬인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A는 1개의 질소 고리 원자를 함유하는 7원 내지 9원 이환식 헤테로사이클로알킬 고리인, 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A는 1개의 질소 고리 원자를 함유하는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 O 또는 NR3인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1- 6알킬, C1- 6하이드록시알킬, C(O)C1- 6알킬, C0- 3알킬렌-C3- 10사이클로알킬, 또는 O, S, N 및 N(C1- 4알킬)로부터 선택된 1개 또는 2개의 이종원자를 가지는 C0- 3알킬렌-C2- 5헤테로사이클로알킬인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H, C1- 6알킬, C1- 6하이드록시알킬, C0- 3알킬렌-C3- 10사이클로알킬, 또는 O, S, N 및 N(C1- 4알킬)로부터 선택된 1개 또는 2개의 이종원자를 가지는 C0-3알킬렌-C2-5헤테로사이클로알킬인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1은 C1- 6알킬, C1- 6하이드록시알킬, C0- 3알킬렌-C3- 10사이클로알킬, 또는 O, S, N 및 N(C1- 4알킬)로부터 선택된 1개 또는 2개의 이종원자를 가지는 C0- 3알킬렌-C2- 5헤테로사이클로알킬인, 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R1은 C1- 6알킬, C1- 6하이드록시알킬 또는 C0- 3알킬렌-C3- 10사이클로알킬인, 화합물.
  10. 제7항에 있어서, R1은 H인, 화합물.
  11. 제7항에 있어서, R1은 C1- 6알킬인, 화합물.
  12. 제7항에 있어서, R1은 메틸, 아이소프로필, sec-뷰틸 또는 CH2C(CH3)3인, 화합물.
  13. 제7항에 있어서, R1은 아이소프로필, sec-뷰틸 또는 CH2C(CH3)3인, 화합물.
  14. 제7항에 있어서, R1은 C1- 6하이드록시알킬인, 화합물.
  15. 제7항에 있어서, R1은
    Figure pct00394
    인, 화합물.
  16. 제7항에 있어서, R1은 C3- 10사이클로알킬 또는 C1- 3알킬렌-C3- 10사이클로알킬인, 화합물.
  17. 제7항에 있어서, R1은 C3- 10사이클로알킬 또는 CH2알킬렌-C3- 10사이클로알킬인, 화합물.
  18. 제7항에 있어서, R1은 C3- 6사이클로알킬 또는 C1- 3알킬렌-C3- 6사이클로알킬인, 화합물.
  19. 제7항에 있어서, R1은 C3- 6사이클로알킬 또는 CH2C3 - 6사이클로알킬인, 화합물.
  20. 제7항에 있어서, R1은 C3- 6사이클로알킬인, 화합물.
  21. 제7항에 있어서, R1은 CH2C3 - 6사이클로알킬인, 화합물.
  22. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸 또는 사이클로헥실인, 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 사이클로알킬기는 사이클로프로필인, 화합물.
  24. 제7항에 있어서, R1은 C0- 3알킬렌-C10사이클로알킬인, 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R1은 C10사이클로알킬 또는 C1- 3알킬렌-C10사이클로알킬인, 화합물.
  26. 제25항에 있어서, R1은 C10사이클로알킬 또는 CH2-C10사이클로알킬인, 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R1은 아다만타닐 또는 CH2-아다만타닐인, 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R1은 CH2-아다만타닐인, 화합물.
  29. 제7항에 있어서, R1은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로헥실, 아다만타닐, CH2사이클로프로필, (1-메틸사이클로프로필)메틸, CH2사이클로뷰틸, CH2사이클로헥실 또는 CH2-아다만타닐인, 화합물.
  30. 제7항에 있어서, R1은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸 또는 사이클로헥실인, 화합물.
  31. 제7항에 있어서, R1은 사이클로프로필인, 화합물.
  32. 제7항에 있어서, R1은 CH2사이클로프로필, (1-메틸사이클로프로필)메틸, CH2사이클로뷰틸, CH2사이클로헥실, 또는 CH2-아다만타닐인, 화합물.
  33. 제7항에 있어서, R1은 사이클로프로필, CH2사이클로프로필, (1-메틸사이클로프로필)메틸, CH2사이클로헥실 또는 CH2-아다만타닐인, 화합물.
  34. 제7항에 있어서, R1은 O, S, N 및 N(C1- 4알킬)로부터 선택된 1개 또는 2개의 이종원자를 가지는 C0-3알킬렌-C2-5헤테로사이클로알킬인, 화합물.
  35. 제7항에 있어서, R1은 C2- 5헤테로사이클로알킬 또는 C1- 3알킬렌-C2- 5헤테로사이클로알킬이고, 각각의 헤테로사이클로알킬은 O, S, N 및 N(C1- 4알킬)로부터 선택된 1개 또는 2개의 이종원자를 가지는, 화합물.
  36. 제7항에 있어서, R1은 C2- 5헤테로사이클로알킬 또는 CH2-C2- 5헤테로사이클로알킬이고, 각각의 헤테로사이클로알킬은 O, S, N 및 N(C1-4알킬)로부터 선택된 1개 또는 2개의 이종원자를 가지는, 화합물.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 C2- 5헤테로사이클로알킬은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 모르폴리닐인, 화합물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 C2- 5헤테로사이클로알킬은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐인, 화합물.
  39. 제37항에 있어서, 상기 C2- 5헤테로사이클로알킬은 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐인, 화합물.
  40. 제37항에 있어서, 상기 C2- 5헤테로사이클로알킬은 옥세타닐인, 화합물.
  41. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00395

    식 중,
    고리 A는
    Figure pct00396
    ,
    Figure pct00397
    ,
    Figure pct00398
    ,
    Figure pct00399
    ,
    Figure pct00400
    ,
    Figure pct00401
    및
    Figure pct00402
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 O, NR3, S, SO 또는 SO2이며;
    R1은
    Figure pct00403
    ,
    Figure pct00404
    ,
    Figure pct00405
    ,
    Figure pct00406
    ,
    Figure pct00407
    ,
    Figure pct00408
    ,
    Figure pct00409
    ,
    Figure pct00410
    ,
    Figure pct00411
    및
    Figure pct00412
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 H, F, Cl 또는 CH3이며;
    R3은 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬, C(O)C1- 6알킬 또는 C(O)C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬이고;
    R4는 H 또는 C1- 3알킬이다.
  42. 제41항에 있어서, Z는 O, NR3, S 또는 SO2이고; R1은 H, CH3, C(O)CH3,
    Figure pct00413
    ,
    Figure pct00414
    ,
    Figure pct00415
    ,
    Figure pct00416
    ,
    Figure pct00417
    ,
    Figure pct00418
    ,
    Figure pct00419
    및
    Figure pct00420
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  43. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00421

    고리 A는
    Figure pct00422
    ,
    Figure pct00423
    ,
    Figure pct00424
    ,
    Figure pct00425
    ,
    Figure pct00426
    ,
    Figure pct00427
    및
    Figure pct00428
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 O, NR3, S, SO 또는 SO2이며; R1은 H, CH3,
    Figure pct00429
    ,
    Figure pct00430
    ,
    Figure pct00431
    ,
    Figure pct00432
    ,
    Figure pct00433
    ,
    Figure pct00434
    ,
    Figure pct00435
    ,
    Figure pct00436
    ,
    Figure pct00437
    및
    Figure pct00438
    로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬, C(O)C1- 6알킬 또는 C(O)C0- 3알킬렌-C3-7사이클로알킬이다.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 S, SO 또는 SO2인, 화합물.
  45. 제44항에 있어서, Z는 S인, 화합물.
  46. 제44항에 있어서, Z는 SO인, 화합물.
  47. 제44항에 있어서, Z는 SO2인, 화합물.
  48. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 O 또는 NR3인, 화합물.
  49. 제48항에 있어서, Z는 O인, 화합물.
  50. 제48항에 있어서, Z는 NR3인, 화합물.
  51. 제48항 또는 제50항에 있어서, R3은 H, C1- 6알킬 또는 C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬인, 화합물.
  52. 제51항에 있어서, R3은 H, C1- 6알킬 또는 C3- 7사이클로알킬인, 화합물.
  53. 제51항에 있어서, R3은 H, C1- 6알킬 또는 C1- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬인, 화합물.
  54. 제51항에 있어서, R3은 H, C1- 6알킬 또는 C3- 6사이클로알킬인, 화합물.
  55. 제51항에 있어서, R3은 H, C1- 6알킬 또는 C1- 3알킬렌-C3- 6사이클로알킬인, 화합물.
  56. 제51항에 있어서, R3은 H인, 화합물.
  57. 제51항에 있어서, R3은 C1- 6알킬인, 화합물.
  58. 제51항에 있어서, R3은 메틸, 에틸 또는 프로필인, 화합물.
  59. 제51항에 있어서, R3은 메틸 또는 에틸인, 화합물.
  60. 제51항에 있어서, R3은 메틸인, 화합물.
  61. 제51항에 있어서, R3은 C3- 7사이클로알킬 또는 C1- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬인, 화합물.
  62. 제51항에 있어서, R3은 C3- 6사이클로알킬 또는 CH2C3 - 6사이클로알킬인, 화합물.
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서, 상기 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸 또는 사이클로헥실인, 화합물.
  64. 제63항에 있어서, 상기 사이클로알킬기는 사이클로프로필인, 화합물.
  65. 제51항에 있어서, R3은 H, 메틸, 에틸 또는 CH2사이클로프로필인, 화합물.
  66. 제51항에 있어서, R3은 H, 메틸 또는 CH2사이클로프로필인, 화합물.
  67. 제48항 또는 제50항에 있어서, R3은 C(O)C1- 6알킬인, 화합물.
  68. 제67항에 있어서, R3은 C(O)메틸, C(O)에틸 또는 C(O)프로필인, 화합물.
  69. 제48항 또는 제50항에 있어서, R3은 C(O)C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬인, 화합물.
  70. 제69항에 있어서, R3은 C(O)CH2-C3- 7사이클로알킬 또는 C(O)C3- 7사이클로알킬인, 화합물.
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서, 상기 C3- 7사이클로알킬은 사이클로프로필인, 화합물인, 화합물.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00439
    ,
    Figure pct00440
    ,
    Figure pct00441
    ,
    Figure pct00442
    ,
    Figure pct00443
    및
    Figure pct00444
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  73. 제72항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00445
    ,
    Figure pct00446
    ,
    Figure pct00447
    또는
    Figure pct00448
    인, 화합물.
  74. 제72항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00449
    ,
    Figure pct00450
    또는
    Figure pct00451
    인, 화합물.
  75. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00452
    ,
    Figure pct00453
    또는
    Figure pct00454
    인, 화합물.
  76. 제72항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00455
    또는
    Figure pct00456
    인, 화합물.
  77. 제72항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00457
    인, 화합물.
  78. 제72항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00458
    인, 화합물.
  79. 제72항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00459
    인, 화합물.
  80. 제72항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00460
    인, 화합물.
  81. 제72항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00461
    인, 화합물.
  82. 제72항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00462
    인, 화합물.
  83. 제75항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00463
    인, 화합물.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인, 화합물.
  85. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 F인, 화합물.
  86. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 Cl인, 화합물.
  87. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 CH3인, 화합물.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  89. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 C1- 3알킬인, 화합물.
  90. 제89항에 있어서, R4는 메틸인, 화합물.
  91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00464
    ,
    Figure pct00465
    ,
    Figure pct00466
    ,
    Figure pct00467
    ,
    Figure pct00468
    ,
    Figure pct00469
    ,
    Figure pct00470
    및
    Figure pct00471
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  92. 제1항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00472
    ,
    Figure pct00473
    ,
    Figure pct00474
    ,
    Figure pct00475
    ,
    Figure pct00476
    및
    Figure pct00477
    로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z는 O 또는 NR3이고; R1은
    Figure pct00478
    ,
    Figure pct00479
    ,
    Figure pct00480
    ,
    Figure pct00481
    ,
    Figure pct00482
    ,
    Figure pct00483
    ,
    Figure pct00484
    및
    Figure pct00485
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  93. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00486

    식 중, Z는 O, NR3, S, SO 또는 SO2이고; R1은
    Figure pct00487
    ,
    Figure pct00488
    ,
    Figure pct00489
    ,
    Figure pct00490
    ,
    Figure pct00491
    ,
    Figure pct00492
    ,
    Figure pct00493
    및
    Figure pct00494
    로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2는 H, F, Cl 또는 CH3이고; R3은 H, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬, C(O)C1- 6알킬 또는 C(O)C0- 3알킬렌-C3- 7사이클로알킬이고; R4는 H 또는 C1-3알킬이다.
  94. 제93항에 있어서, Z는 O, NR3, S 또는 SO2이고; R1은
    Figure pct00495
    ,
    Figure pct00496
    ,
    Figure pct00497
    ,
    Figure pct00498
    ,
    Figure pct00499
    및
    Figure pct00500
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  95. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00501

    Figure pct00502

    Figure pct00503

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    Figure pct00522

    Figure pct00523

    Figure pct00524
    .
  96. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00525

    Figure pct00526

    Figure pct00527

    Figure pct00528

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    Figure pct00565

    Figure pct00566

    Figure pct00567

    Figure pct00568
    .
  97. 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  98. HDAC3을 (시험관내에서 또는 생체내에서) 선택적으로 저해하는 방법으로서, 세포를 유효량의 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제97항의 조성물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  99. HDAC1 또는 HDAC2를 (시험관내에서 또는 생체내에서) 선택적으로 저해하는 방법으로서, 세포를 유효량의 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제97항의 조성물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  100. HDAC1, HDAC2 및 HDAC3을 (시험관내에서 또는 생체내에서) 선택적으로 저해하는 방법으로서, 세포를 유효량의 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제97항의 조성물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  101. HDAC1 또는 HDAC2에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 요하는 대상체에서 HDAC1 또는 HDAC2에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제97항의 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  102. HDAC3에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 요하는 대상체에서 HDAC3에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제97항의 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  103. HDAC1, HDAC2 및 HDAC3에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 요하는 대상체에서 HDAC1, HDAC2 및 HDAC3에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제97항의 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  104. 신경학적 장애; 암; 염증성 질환; 기억 손상 병태, 전두측두엽 치매 또는 약물 중독의 치료를 요하는 대상체에서 프리드리히 운동실조증(Friedreich's ataxia), 근긴장성 이영양증, 척수성 근위축증, 취약 X 증후군, 헌팅턴병, 소뇌성 운동실조증, 케네디병, 근위축성 측삭 경화증, 니만 피크(Niemann Pick), 피트 홉킨스(Pitt Hopkins), 척수성 및 구형 근위축증 및 알츠하이머병과 같은 신경학적 장애; 암; 염증성 질환; 기억 손상 병태, 전두측두엽 치매 또는 약물 중독을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제97항의 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  105. 프리드리히 운동실조증의 치료를 요하는 대상체에서 프리드리히 운동실조증을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제97항의 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  106. 감염의 치료를 요하는 대상체에서 감염을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제97항의 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  107. 제98항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 제95항 또는 제96항에 청구된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
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