RU2720678C2 - Ингибиторы гистондеацетилазы - Google Patents

Ингибиторы гистондеацетилазы Download PDF

Info

Publication number
RU2720678C2
RU2720678C2 RU2018103753A RU2018103753A RU2720678C2 RU 2720678 C2 RU2720678 C2 RU 2720678C2 RU 2018103753 A RU2018103753 A RU 2018103753A RU 2018103753 A RU2018103753 A RU 2018103753A RU 2720678 C2 RU2720678 C2 RU 2720678C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
cycloalkyl
alkyl
alkylene
compound according
Prior art date
Application number
RU2018103753A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018103753A3 (ru
RU2018103753A (ru
Inventor
Шрипад БХАГВАТ
Грегори ЛЮДТКЕ
Александер БРИДЖЕС
Original Assignee
Байомарин Фармасьютикал Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байомарин Фармасьютикал Инк. filed Critical Байомарин Фармасьютикал Инк.
Publication of RU2018103753A publication Critical patent/RU2018103753A/ru
Publication of RU2018103753A3 publication Critical patent/RU2018103753A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2720678C2 publication Critical patent/RU2720678C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли
Figure 00000264
где кольцо A представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее один кольцевой атом азота, или 7-9-членное бициклическое гетероциклоалкильное кольцо, содержащее один кольцевой атом азота; Z представляет собой O, NR3, S или SO2; R1 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил, C(O)C1-6алкил, C0-3алкилен-C3-10циклоалкил или C0-3алкилен-C2-5гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, S, N и N(C1-4алкила); R2 представляет собой H, F, Cl или CH3; R3 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C0-3алкилен-C3-7циклоалкил, C(O)C1-6алкил или C(O)C0-3алкилен-C3-7циклоалкил; и R4 представляет собой H или C1-3алкил, а также к фармацевтической композиции, способу лечения и способам ингибирования ферментов гистондеацетилазы («HDAC») (например, HDAC1, HDAC2 и HDAC3) с использованием соединений формулы (1). 4 н. и 94 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Область техники, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0001] В данном документе предложены соединения и способы ингибирования ферментов гистондеацетилазы («HDAC») (например, HDAC1, HDAC2 и HDAC3).
Уровень техники
[0002] В настоящее время у людей идентифицированы 18 ферментов HDAC, и появляется все больше данных, что эти 18 ферментов HDAC у людей не выполняют дублирующие функции. Ферменты HDAC классифицируют на три основные группы на основании их гомологии к дрожжевым белкам. Класс I включает HDAC1, HDAC2, HDAC3 и HDAC8 и обладает гомологией к дрожжевому RPD3. HDAC4, HDAC5, HDAC7 и HDAC9 принадлежат к классу IIa и обладают гомологией к дрожжевому HDAC1. HDAC6 и HDAC10 содержат два каталитических сайта, и их классифицируют как класс IIb, тогда как HDAC11 содержит консервативные остатки в каталитическом центре, которые являются общими для деацетилаз класса I и класса II, и она относится к классу IV. Указанные ферменты HDAC содержат в каталитическом сайте цинк и ингибируются соединениями типа трихостатина A (TSA) и вориностата [субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA)]. Ферменты HDAC класса III известны как сиртуины. Они обладают гомологией к дрожжевому Sir2, нуждаются в NAD+ в качестве кофактора и не содержат цинка в каталитическом сайте. Обычно ингибиторы HDAC цинк-зависимых ферментов HDAC содержат Zn-связывающую группу, а также поверхностный распознающий домен.
[0003] Ферменты HDAC участвуют в регуляции множества клеточных процессов. Гистонацетилтрансферазы (HAT) и ферменты HDAC ацетилируют и деацетилируют лизиновые остатки на N-концах гистоновых белков, влияя на транскрипционную активность. Было также показано, что они регулируют посттрансляционное ацетилирование по меньшей мере 50 не гистоновых белков, таких как α-тубулин (см., например, Kahn, N et al Biochem J 409 (2008) 581, Dokmanovic, M., et al Mol Cancer Res 5 (2007) 981).
[0004] Изменение генной экспрессии за счет модификации хроматина может быть осуществлено посредством ингибирования ферментов HDAC. Существуют данные, что ацетилирование и деацетилирование гистона представляют собой механизмы, посредством которых происходит транскрипционная регуляция в клетке - главное событие для дифференцировки, пролиферации и апоптоза клетки. Выдвинута гипотеза, что указанные эффекты возникают вследствие изменений в структуре хроматина посредством изменения аффинности гистоновых белков к спиральной ДНК в нуклеосоме. Гипоацетилирование гистоновых белков предположительно увеличивает взаимодействие гистона с фосфатным скелетом ДНК. Более прочное связывание между гистоновым белком и ДНК может обеспечивать недоступность ДНК для транскрипционных регулирующих элементов и механизмов. Показано, что ферменты HDAC катализируют отщепление ацетильных групп от ε-аминогрупп лизиновых остатков, находящихся в N-концевом удлиняющем сегменте коровых гистонов, что приводит к гипоацетилированию гистонов и блокированию транскрипционного механизма и регулирующих элементов.
[0005] Таким образом, ингибирование HDAC может приводить к транскрипционной дерепрессии генов-супрессоров опухоли, опосредованной гистондеацетилазой. Например, клетки, обработанные в культуре ингибиторами HDAC, демонстрировали стабильную индукцию ингибитора киназы p21, который играет важную роль в остановке клеточного цикла. Ингибиторы HDAC предположительно увеличивают скорость транскрипции p21 посредством распространения гиперацетилированного состояния гистонов в области гена p21, в результате ген становится доступным для транскрипционного механизма. Кроме того, не гистоновые белки, участвующие в регуляции клеточной гибели и клеточного цикла, также подвергаются ацетилированию и деацетилированию лизина ферментами HDAC и гистонацетилтрансферазой (HAT).
[0006] Приведенные данные подтверждают применение ингибиторов HDAC при лечении различных типов рака. Например, вориностат (субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA)) одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) для лечения кожной T-клеточной лимфомы, и его исследовали для лечения солидных и гематологических опухолей. Кроме того, на стадии разработки находятся другие ингибиторы HDAC для лечения острого миелогенного лейкоза, болезни Ходжкина, миелодиспластических синдромов и раковых заболеваний с солидными опухолями.
[0007] Было также показано, что ингибиторы HDAC подавляют провоспалительные цитокины, которые участвуют в аутоиммунных и воспалительных расстройствах (например, TNF-α). Например, было показано, что ингибитор HDAC MS275 замедляет прогрессирование заболевания и разрушение суставов в моделях коллаген-индуцированного артрита у крыс и мышей. Было показано, что другие ингибиторы HDAC эффективны при лечении или облегчении воспалительных расстройств или патологических состояний в in vivo моделях или испытаниях таких расстройств, как болезнь Крона, колит, воспаление дыхательных путей и гиперчувствительность. Было также показано, что ингибиторы HDAC облегчают воспаление спинного мозга, демиелинизацию и нейронную и аксонную потерю в экспериментальной модели аутоиммунного энцефаломиелита (см., например, Wanf, L., et al, Nat Rev Drug Disc 8 (2009) 969).
[0008] Экспансия триплетных повторов в геномной ДНК связана со многими неврологическими патологическими состояниями (например, нейродегенеративными и нейромышечными заболеваниями), включая миотоническую дистрофию, спинальную мышечную атрофию, синдром ломкой X-хромосомы, болезнь Хантингтона, спиноцеребеллярную атаксию, амиотрофический латеральный склероз, болезнь Кеннеди, спинальную и бульбарную мышечную атрофию, атаксию Фридриха и болезнь Альцгеймера. Экспансия триплетных повторов может вызывать заболевание вследствие изменения генной экспрессии. Например, при болезни Хантингтона, спиноцеребеллярной атаксии, синдроме ломкой X-хромосомы и миотонической дистрофии расширенные повторы приводят к сайленсингу генов. При атаксии Фридриха патология ДНК, обнаруженная у 98% пациентов с FRDA, представляет собой нестабильную гиперэкспансию триплетного повтора GAA в первом интроне гена фратаксина (см. Campuzano, et al., Science 271:1423 (1996)), которая приводит к недостаточности фратаксина с результирующей прогрессирующей спиноцеребеллярной нейродегенерацией. Поскольку они могут влиять на транскрипцию и потенциально корректировать транскрипционную дисрегуляцию, ингибиторы HDAC изучали в испытаниях, и было показано, что они положительно влияют на нейродегенеративные заболевания (см. Herman, D., et al, Nat Chem Bio 2 551 (2006) для атаксии Фридриха, Thomas, E.A., et al, Proc Natl Acad Sci USA 105 15564 (2008) для болезни Хантингтона).
[0009] Ингибиторы HDAC также могут играть роль при патологических состояниях и заболеваниях, связанных с познавательной способностью. Действительно, появляется все больше данных, что транскрипция вероятно является главным элементом для процессов долговременной памяти (Alberini, C.M., Physiol Rev 89 121 (2009)), подчеркивая еще одну роль ингибиторов HDAC, проникающих в ЦНС. Несмотря на то, что в исследованиях показано, что лечение неспецифическими ингибиторами HDAC, такими как бутират натрия, может приводить к формированию долговременной памяти (Stefanko, D.P., et al, Proc Natl Acad Sci USA 106 9447 (2009)), существует мало данных о роли специфических изоформ. В ограниченном количестве исследований показано, что в пределах класса I ферментов HDAC, которые являются основной мишенью бутирата натрия, прототипичного ингибитора, используемого в исследованиях познавательной функции, HDAC2 (Guan, J-S., et al, Nature 459 55 (2009)) и HDAC3 (McQuown, S.C., et al, J Neurosci 31 764 (2011)) регулируют процессы запоминания и, следовательно, представляют собой перспективные мишени для улучшения или торможения памяти при патологических состояниях, поражающих память, таких как, но не ограничиваясь ими, болезнь Альцгеймера, посттравматическое стрессовое расстройство или наркотическая зависимость.
[0010] Ингибиторы HDAC также могут быть пригодны для лечения инфекционных заболеваний, таких как вирусные инфекции. Например, лечение ВИЧ-инфицированных клеток ингибиторами HDAC и анти-ретровирусными лекарствами может уничтожать вирус в обработанных клетках (Blazkova, J., et al J Infect Dis. 2012 Sep 1;206(5):765-9; Archin, N.M., et al Nature 2012 Jul 25, 487(7408):482-5).
[0011] Некоторые ранее описанные ингибиторы HDAC содержат фрагмент
Figure 00000001
, который может метаболизироваться в физиологических условиях с образованием метаболита OPD (орто-фенилендиамина)
Figure 00000002
. OPD является токсичным веществом. Таким образом, существует потребность в ингибиторах HDAC, содержащих фрагмент
Figure 00000001
, который в физиологических условиях образует меньшее количество или по существу не образует OPD.
СущностЬ изобретения
[0012] В настоящем документе предложены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, а также способы применения соединений формулы (I), например, для ингибирования HDAC (например, одного или более из HDAC1, HDAC2 и HDAC3):
Figure 00000003
(I), где кольцо A представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее один кольцевой атом азота, или 7-9-членное бициклическое гетероциклоалкильное кольцо, содержащее один кольцевой атом азота; Z представляет собой O, NR3, S, SO или SO2; R1 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил, C(O)C1-6алкил, C0-3алкилен-C3-10циклоалкил или C0-3алкилен-C2-5гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, S, N и N(C1-4алкила); R2 представляет собой H, F, Cl или CH3; R3 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C0-3алкилен-C3-7циклоалкил, C(O)C1-6алкил или C(O)C0-3алкилен-C3-7циклоалкил; и R4 представляет собой H или C1-3алкил.
[0013] В настоящем документе дополнительно предложены соединения формулы (II) или их фармацевтически приемлемые соли:
Figure 00000003
(II) где кольцо A выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
и
Figure 00000010
; Z представляет собой O, NR3, S, SO или SO2; R1 выбран из группы, состоящей из H, CH3, C(O)CH3,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
и
Figure 00000020
; R2 представляет собой H, F, Cl или CH3; R3 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C0-3алкилен-C3-7циклоалкил, C(O)C1-6алкил или C(O)C0-3алкилен-C3-7циклоалкил; и R4 представляет собой H и C1-3алкил.
[0014] В настоящем документе также предложены соединения формулы (III) или их фармацевтически приемлемые соли:
Figure 00000021
(III) где Z представляет собой O, NR3, S, SO или SO2; R1 выбран из группы, состоящей из H, CH3, C(O)CH3,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
и
Figure 00000020
; R2 представляет собой H, F, Cl или CH3; R3 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C0-3алкилен-C3-7циклоалкил, C(O)C1-6алкил или C(O)C0-3алкилен-C3-7циклоалкил; и R4 представляет собой H или C1-3алкил.
[0015] В настоящем документе предложены также фармацевтические композиции, содержащие соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
[0016] Дополнительно предложены способы применения соединений, описанных в настоящем документе, для ингибирования HDAC (например, одного или более из HDAC1, HDAC2 и HDAC3) и способы лечения патологических состояний, связанных с аберрантной активностью HDAC, посредством введения соединения, описанного в настоящем документе, субъекту, страдающему от такого патологического состояния.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0017] В данном документе предложены соединения формулы (I), их фармацевтические композиции и способы применения соединений формулы (I), например, для ингибирования HDAC (например, одного или более из HDAC1, HDAC2 и HDAC3):
Figure 00000003
(I), где кольцо A, Z, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как описано в настоящем документе.
[0018] Соединения, предложенные в настоящем документе, могут образовывать небольшие количества OPD при физиологических условиях (например, при рН около 7,2 и 37 °С). Физиологические условия, описанные в настоящем документе, включают температуру около 35-40 °С и рН около 7,0-7,4, и более конкретно включают рН от 7,2 до 7,4 и температуру от 36 до 38 °С в водной среде. Под «небольшим количеством» OPD в данном контексте понимают, что соединения, описанные в настоящем документе, при физиологических условиях в течение 24 часов образуют OPD в количестве 30% или менее. В некоторых вариантах реализации количество OPD, образованного при физиологических условиях в течение 24 часов, составляет 25% или менее, или 20% или менее, или 15% или менее, или 10% или менее, или 5% или менее, или 1% или менее. Количество образованного OPD можно измерять косвенно, измеряя количество образованной кислоты в результате гидролиза амидной связи в соединении. В некоторых вариантах реализации измерение образованного OPD можно осуществлять посредством введения соединения, описанного в настоящем документе, субъекту, сбора образцов плазмы в течение 24 часов и определения количества OPD и/или релевантной кислоты в течение указанных 24 часов.
Определения
[0019] Использованы следующие определения, если не указано иное. Конкретные и общие значения, перечисленные ниже для радикалов, заместителей и диапазонов, представлены лишь для иллюстрации; они не исключают другие определенные значения или другие значения в пределах определенных интервалов для указанных радикалов и заместителей.
[0020] В данном контексте термин «алкил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к насыщенной углеводородной группе, которая может быть неразветвленной или разветвленной. В некоторых вариантах реализации, алкильная группа содержит от 1 до 12, от 1 до 8 или от 1 до 6 атомов углерода.
[0021] В данном контексте термин «алкилен», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к двухвалентному радикалу, полученному удалением атома водорода от алкила.
[0022] В некоторых вариантах реализации алкил включает метил, этил, н--ропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил; высшие гомологи, такие как 2-метил-1-бутил, н-пентил, 3-пентил, н-гексил, 1,2,2-триметилпропил, н-гептил, н-октил и т.п. В некоторых вариантах реализации алкильный фрагмент представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил или 2,4,4-триметилпентил.
[0023] В данном контексте термин «циклоалкил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к насыщенному циклическому углеводородному фрагменту, содержащему от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил включает насыщенные или частично ненасыщенные кольца, но не содержит ароматическое кольцо. Циклоалкил включает конденсированные, мостиковые и спирокольца. В некоторых вариантах реализации циклоалкильная группа содержит от 3 до 7 или от 3 до 6 кольцевых атомов углерода. В некоторых вариантах реализации циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. В некоторых вариантах реализации циклоалкил включает циклопропил, циклопентил и циклогексил. В некоторых вариантах реализации циклоалкил включает циклопропил; или включает циклопентил; или включает циклогексил. В некоторых вариантах реализации циклоалкил включает бициклическую кольцевую систему, содержащую от 8 до 10 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации циклоалкил включает мостиковую кольцевую систему, содержащую от 7 до 10 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации циклоалкильные группы включают пиненил, адамантанил, бицикло[2.2.1]гептил и бицикло[2.2.2]октил.
[0024] В данном контексте термин «галогеналкил» и подобные термины, используемые отдельно или в комбинации с другими терминами, относятся к алкильной группе, содержащей по меньшей мере один атом галогена. В некоторых вариантах реализации атомы галогена представляют собой атомы фтора. В некоторых вариантах реализации галогеналкил представляет собой CH2CF3.
[0025] В данном контексте термин «гетероциклоалкил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к насыщенной кольцевой системе, которая содержит кольцевые атомы углерода и по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода (выбранные независимо при наличии более одного), если не указано иное. Гетероциклоалкил включает насыщенные или частично ненасыщенные кольца, но не содержит ароматическое кольцо. Гетероциклоалкил включает конденсированные, мостиковые и спирокольца. Если гетероциклоалкильная группа содержит более одного гетероатома, то гетероатомы могут быть одинаковыми или различными. Гетероциклоалкильные группы могут включать моно- или бициклические (например, содержащие 2 конденсированных кольца) кольцевые системы. Гетероциклоалкильные группы также могут содержать гетероциклоалкильные группы в голове моста. В данном контексте «гетероциклоалкильная группа в голове моста» относится к гетероциклоалкильному фрагменту, содержащему по меньшей мере один гетероатом в голове моста (например, атом азота или углерода). Фрагмент «C2-5гетероциклоалкил» и подобные термины относятся к гетероциклоалкильным кольцам, содержащим по меньшей мере 2-5 кольцевых атомов углерода в дополнение к по меньшей мере 1 гетероатому. Например, C2 гетероциклоалкил может представлять собой трехчленное кольцо с 1 гетероатомом в кольце и 2 кольцевыми атомами углерода, или четырехчленное кольцо, в котором находятся 2 кольцевых атома углерода и 2 гетероатома в кольце, или пятичленное кольцо, в котором находятся 2 кольцевых атома углерода и 3 гетероатома в кольце.
[0026] В некоторых вариантах реализации гетероциклоалкил включает моноциклическое кольцо, содержащее от 3 до 6 кольцевых атомов. В некоторых вариантах реализации гетероциклоалкил включает бициклическую кольцевую систему, содержащую от 8 до 10 кольцевых атомов. В некоторых вариантах реализации гетероциклоалкил включает мостиковую кольцевую систему, содержащую от 7 до 10 кольцевых атомов. В некоторых вариантах реализации гетероциклоалкил содержит 1, 2 или 3 кольцевых атома азота; или 1 или 2 кольцевых атома азота; или 1 кольцевой атом азота. В некоторых вариантах реализации гетероциклоалкил содержит 1 или 2 кольцевых атома азота и 1 кольцевой атом кислорода; или 1 кольцевой атом азота и 1 кольцевой атом кислорода. В некоторых вариантах реализации гетероциклоалкил содержит 1 или 2 кольцевых атома кислорода (где 2 атома кислорода не являются смежными в указанном кольце); или 1 кольцевой атом кислорода; или 1 или 2 кольцевых атома серы (где 2 атома серы не являются смежными в указанном кольце); или 1 кольцевой атом серы.
[0027] В некоторых вариантах реализации гетероциклоалкил содержит азетидинил, пирролидинил, 2 оксопирролидинил, 2,5-дигидро-1H-пирролинил, 2,5-диоксо-1H-пирролил, 2,5-диоксопирролидинил, 2,5 дигидро-1H-пирролил, пиперидинил, 2-оксопиперидинил, 4 пиперидонил, морфолинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, диоксопиперазинил, пиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,3 диоксинил, 1,3 диоксанил, 1,4 диоксинил, 1,4 диоксанил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, пергидроазепинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 2,4-диоксоимидазолидинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, оксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, хинуклидинил, изотиазолидинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, декагидроизохинолил, тетрагидрофурил, 2-азаспиро[3.3]гептанил, 7-азабицикло[2.2.1]гептанил и 8-азабицикло[3.2.1]октанил.
[0028] В данном контексте термин «гидроксиалкил» и подобные термины, используемые отдельно или в комбинации с другими терминами, относятся к алкильной группе, содержащей по меньшей мере одну гидрокси-группу.
[0029] Термин «субъект» относится к млекопитающему, такому как мышь, морская свинка, крыса, собака или человек. В некоторых вариантах реализации субъектом является человек; или субъектом является взрослый человек; или субъектом является ребенок.
[0030] Хотя в практическом осуществлении или испытании могут быть использованы такие же или эквивалентные способы и материалы, как описано в настоящем документе, ниже описаны подходящие способы и материалы. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые в настоящем документе, включены в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме. В случае противоречий следует руководствоваться настоящим описанием, включая определения.
Соединения формулы (I)
[0031] В настоящем документе предложены соединения формулы (I):
Figure 00000003
(I), где кольцо A (т.е. фрагмент
Figure 00000022
) представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее один кольцевой атом азота, или 7-9-членное бициклическое гетероциклоалкильное кольцо, содержащее один кольцевой атом азота; Z представляет собой O, NR3, S, SO или SO2; R1 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил, C(O)C1-6алкил, C0-3алкилен-C3-10циклоалкил или C0-3алкилен-C2-5гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, S, N и N(C1-4алкила); R2 представляет собой H, F, Cl или CH3; R3 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C0-3алкилен-C3-7циклоалкил, C(O)C1-6алкил или C(O)C0-3алкиле-C3-7циклоалкил; и R4 представляет собой H или C1-3алкил. В некоторых вариантах реализации кольцо A представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее один кольцевой атом азота, или 7-8-членное бициклическое гетероциклоалкильное кольцо, содержащее один кольцевой атом азота; Z представляет собой O или NR3; R1 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил, C(O)C1-6алкил, C0-3алкилен-C3-10циклоалкил или C0-3алкилен-C2-5гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, S, N и N(C1-6алкила); R2 представляет собой H, F, Cl или CH3; R3 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C0-3алкилен-C3-7циклоалкил, C(O)C1-6алкил или C(O)C0-3алкилен-C3-7циклоалкил; и R4 представляет собой H или C1-3алкил. В некоторых вариантах реализации кольцо A представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее один кольцевой атом азота, или 7-9-членное бициклическое гетероциклоалкильное кольцо, содержащее один кольцевой атом азота; Z представляет собой O, NR3, S, SO или SO2; R1 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил, C(O)C1-6алкил или C0-3алкилен-C3-10циклоалкил; R2 представляет собой H, F, Cl или CH3; R3 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C0-3алкилен-C3-7циклоалкил, C(O)C1-6алкил или C(O)C0-3алкилен-C3-7циклоалкил; и R4 представляет собой H или C1-3алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (I) включают также соединения, в которых кольцо A представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее один кольцевой атом азота, или 7-9-членное бициклическое гетероциклоалкильное кольцо, содержащее один кольцевой атом азота; Z представляет собой O, NR3, S, SO или SO2; R1 представляет собой C0-3алкилен-C2-5гетерцоиклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, S, N и N(C1-4алкила); R2 представляет собой H, F, Cl или CH3; R3 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C0-3алкилен-C3-7циклоалкил, C(O)C1-6алкил или C(O)C0-3алкилен-C3-7циклоалкил; и R4 представляет собой H или C1-3алкил.
[0032] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (I) представляют собой соединения, в которых кольцо A представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее один кольцевой атом азота, или 7-9-членное бициклическое гетероциклоалкильное кольцо, содержащее один кольцевой атом азота; Z представляет собой O, NR3, S или SO2; R1 представляет собой C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил или C0-3алкилен-C3-7циклоалкил; R2 представляет собой H, F, Cl или CH3; R3 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C0-3алкилен-C3-7циклоалкил, C(O)C1-6алкил или C(O)C0-3алкилен-C3-7циклоалкил; и R4 представляет собой H или C1-3алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (I) включают также соединения, в которых кольцо A представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее один кольцевой атом азота, или 7-9-членное бициклическое гетероциклоалкильное кольцо, содержащее один кольцевой атом азота; Z представляет собой O, NR3, S, SO или SO2; R1 представляет собой C0-3алкилен-C2-5гетерцоиклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, S, N и N(C1-4алкила); R2 представляет собой H, F, Cl или CH3; R3 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C0-3алкилен-C3-7циклоалкил, C(O)C1-6алкил или C(O)C0-3алкилен-C3-7циклоалкил; и R4 представляет собой H или C1-3алкил. В некоторых вариантах реализации кольцо A представляет собой
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
или
Figure 00000007
. В других вариантах реализации кольцо A представляет собой
Figure 00000008
,
Figure 00000009
или
Figure 00000010
. В других вариантах реализации кольцо A представляет собой
Figure 00000008
или
Figure 00000009
. В других вариантах реализации кольцо A представляет собой
Figure 00000009
.
[0033] В различных вариантах реализации Z представляет собой O или NR3. В некоторых вариантах реализации Z представляет собой O. В некоторых вариантах реализации Z представляет собой S, SO или SO2. В некоторых вариантах реализации Z представляет собой S. В некоторых вариантах реализации Z представляет собой SO. В некоторых вариантах реализации Z представляет собой SO2. В некоторых вариантах реализации Z представляет собой NR3. В некоторых вариантах реализации R3 может представлять собой H, C1-6алкил или C0-3алкилен-C3-6циклоалкил. В некоторых вариантах реализации R3 может представлять собой H, C1-6алкил или C3-6циклоалкил. В некоторых вариантах реализации R3 может представлять собой H, C1-6алкил или C1-3алкилен-C3-6циклоалкил. В некоторых вариантах реализации R3 может представлять собой H. В некоторых вариантах реализации R3 может представлять собой C1-6алкил; или R3 может представлять собой метил, этил или пропил; или R3 может представлять собой метил или этил; или R3 может представлять собой метил. В некоторых вариантах реализации R3 может представлять собой H, метил, этил или CH2циклопропил. В некоторых вариантах реализации R3 может представлять собой H, метил или CH2циклопропил. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой C1-C6галогеналкил. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой C0-3алкилен-C3-7циклоалкил, например, C0алкилен-C3-7циклоалкил (т.е. C3-7циклоалкил) или C1-3алкилен-C3-7циклоалкил. В различных вариантах реализации циклоалкильная группа представляет собой циклопропил, циклобутил или циклогексил. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой циклопропил; или R3 представляет собой CH2циклопропил. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой C(O)C1-6алкил. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой C(O)C0-3алкилен-C3-7циклоалкил, например, C(O)C0алкилен-C3-7циклоалкил (т.е. C(O)C3-7циклоалкил) или C(O)C1-3алкилен-C3-7циклоалкил.
[0034] В различных вариантах реализации R1 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой C1-6алкил или более конкретно может представлять собой метил, изопропил, втор-бутил или CH2C(CH3)3; или R1 представляет собой изопропил, втор-бутил или CH2C(CH3)3. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой C1-6гидроксиалкил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой
Figure 00000014
. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой C0-3алкилен-C3-7циклоалкил или более конкретно R1 представляет собой C0алкилен-C3-7циклоалкил (т.е. C3-7циклоалкил) или представляет собой CH2-C3-7циклоалкил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой циклопропил, циклобутил или циклогексил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой циклопропил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой CH2циклопропил, CH2циклобутил или CH2циклогексил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой CH2циклопропил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой C0-3алкилен-C10циклоалкил или более конкретно R1 представляет собой C0алкилен-C10циклоалкил (т.е. C10циклоалкил) или представляет собой CH2-C10циклоалкил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой C0-3алкилен-адамантанил или более конкретно R1 представляет собой C0алкилен-адамантанил (т.е. адамантанил) или представляет собой CH2-адамантанил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой C0-3алкилен-C2-5гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, S, N и N(C1-4алкила) или более конкретно R1 представляет собой C0алкилен-C2-5гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, S, N и N(C1-4алкила) (т.е. (C2-5гетероциклоалкил)) или представляет собой CH2- C2-5гетероциклоалкил. В некоторых вариантах реализации C2-5гетероциклоалкил представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или морфолинил. В некоторых вариантах реализации C2-5гетероциклоалкил представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил. В некоторых вариантах реализации C2-5гетероциклоалкил представляет собой оксетанил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил. В некоторых вариантах реализации C2-5гетероциклоалкил представляет собой оксетанил.
[0035] В различных вариантах реализации R4 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой C1-3алкил. В некоторых вариантах реализации, R4 представляет собой метил.
[0036] В различных вариантах реализации R2 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой F. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой Cl. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой CH3.
[0037] В различных вариантах реализации кольцо A выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
и
Figure 00000010
; Z представляет собой O или NR3; и R1 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
и
Figure 00000020
.
[0038] В различных вариантах реализации кольцо A выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
и
Figure 00000009
; Z представляет собой O или NR3; и R1 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
и
Figure 00000020
.
[0039] В различных вариантах реализации кольцо A выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
и
Figure 00000010
; Z представляет собой O, NR3, S или SO2; и R1 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
и
Figure 00000018
.
[0040] В различных вариантах реализации кольцо A выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
и
Figure 00000009
; Z представляет собой O или NR3; и R1 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
и
Figure 00000018
.
[0041] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (II):
Figure 00000023
(II) где кольцо A выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
и
Figure 00000010
; Z представляет собой O, NR3, S, SO или SO2; R1 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
и
Figure 00000020
; R2 представляет собой H, F, Cl или CH3; R3 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C0-3алкилен-C3-7циклоалкил, C(O)C1-6алкил или C(O)C0-3алкилен-C3-7циклоалкил; и R4 представляет собой H или C1-3алкил. Других вариантах реализации R3 представляет собой H, C1-6алкил или C0-3алкилен-C3-6циклоалкил; и R4 представляет собой H. В других вариантах реализации R3 представляет собой H, метил, этил или CH2(C3-6циклолалкил); и R4 представляет собой H. В других вариантах реализации R3 представляет собой H, метил, этил или CH2(циклопропил); и R4 представляет собой H.
[0042] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (II) представляет собой соединение, в котором кольцо A выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
и
Figure 00000010
; Z представляет собой O, NR3, S или SO2; R1 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
и
Figure 00000018
; R2 представляет собой H, F, Cl или CH3; R3 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C0-3алкилен-C3-7циклоалкил, C(O)C1-6алкил или C(O)C0-3алкилен-C3-7циклоалкил; и R4 представляет собой H или C1-3алкил. Других вариантах реализации R3 представляет собой H, C1-6алкил или C0-3алкилен-C3-6циклоалкил; и R4 представляет собой H. В других вариантах реализации R3 представляет собой H, метил, этил или CH2(C3-6циклолалкил); и R4 представляет собой H. В других вариантах реализации R3 представляет собой H, метил, этил или CH2(циклопропил); и R4 представляет собой H.
[0043] В некоторых вариантах реализации для соединений формулы (II) кольцо A представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, состоящее из
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
и
Figure 00000007
. В других вариантах реализации кольцо A представляет собой 7-членное бициклическое гетероциклоалкильное кольцо, состоящее из
Figure 00000008
,
Figure 00000009
и
Figure 00000010
.
[0044] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IIa):
Figure 00000024
(IIa) где кольцо A выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
и
Figure 00000009
; Z представляет собой O, NR3, S, SO или SO2; R1 выбран из группы, состоящей из H, CH3, C(O)CH3,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
и
Figure 00000020
; и R3 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C0-3алкилен-C3-7циклоалкил, C(O)C1-6алкил или C(O)C0-3алкилен-C3-7циклоалкил. В других вариантах реализации R3 представляет собой H, C1-6алкил или C0-3алкилен-C3-6циклоалкил. В других вариантах реализации R3 представляет собой H, метил, этил или CH2(C3-6циклоалкил). В других вариантах реализации R3 представляет собой H, метил, этил или CH2(циклопропил).
[0045] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (IIa) представляет собой соединение, в котором кольцо A выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
и
Figure 00000009
; Z представляет собой O или NR3; R1 выбран из группы, состоящей из H, CH3, CH3C(O),
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
и
Figure 00000020
; и R3 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C0-3алкилен-C3-7циклоалкил, C(O)C1-6алкил или C(O)C0-3алкилен-C3-7циклоалкил. В других вариантах реализации R3 представляет собой H, C1-6алкил или C0-3алкилен-C3-6циклоалкил. В других вариантах реализации R3 представляет собой H, метил, этил или CH2(C3-6циклоалкил). В других вариантах реализации R3 представляет собой H, метил, этил или CH2(циклопропил).
[0046] В различных вариантах реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (III):
Figure 00000021
(III) где Z представляет собой O, NR3, S или SO2; R1 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
и
Figure 00000020
; R2 представляет собой H, F, Cl или CH3; R3 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C0-3алкилен-C3-7циклоалкил, C(O)C1-6алкил или C(O)C0-3алкилен-C3-7циклоалкил; и R4 представляет собой H или C1-3алкил. В других вариантах реализации R3 представляет собой H, C1-6алкил или C0-3алкилен-C3-6циклоалкил; и R4 представляет собой H. В других вариантах реализации R3 представляет собой H, метил, этил или CH2(C3-6циклоалкил); и R4 представляет собой H. В других вариантах реализации R3 представляет собой H, метил, этил или CH2(циклопропил); и R4 представляет собой H.
[0047] В различных вариантах реализации соединение формулы (III) представляет собой соединение, в котором Z представляет собой O, NR3, S или SO2; R1 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
и
Figure 00000018
; R2 представляет собой H, F, Cl или CH3; R3 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C0-3алкилен-C3-7циклоалкил, C(O)C1-6алкил или C(O)C0-3алкилен-C3-7циклоалкил; и R4 представляет собой H или C1-3алкил.
[0048] В различных вариантах реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IIIa):
Figure 00000025
(IIIa) где Z представляет собой O или NR3; R1 выбран из группы, состоящей из H, CH3, C(O)CH3,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
и
Figure 00000020
; и R3 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C0-3алкилен-C3-7циклоалкил, C(O)C1-6алкил или C(O)C0-3алкилен-C3-7циклоалкил. В других вариантах реализации R3 представляет собой H, C1-6алкил или C0-3алкилен-C3-6циклоалкил. В других вариантах реализации R3 представляет собой H, метил, этил или CH2(C3-6циклоалкил). В других вариантах реализации R3 представляет собой H, метил, этил или CH2(циклопропил).
[0049] Соединения формулы (I), описанные в настоящем документе, могут содержать один или более асимметричных центров и, следовательно, представлены в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, отдельных диастереомеров и диастереомерных смесей. Безотносительно к стереохимии, показанной на формуле (I), настоящее описание включает такие оптические изомеры (энантиомеры) и диастереомеры; а также рацемические и выделенные, энантиомерно чистые R и S стереоизомеры; а также другие смеси R и S стереоизомеров и их фармацевтически приемлемые соли. Применение указанных соединений включает рацемическую смесь или любой из хиральных энантиомеров.
[0050] Специалистам в данной области техники понятно также, что могут существовать таутомеры соединений, описанных в настоящем документе. Настоящее описание включает все такие таутомеры, даже если они не показаны на формулах, приведенных в настоящем документе. Все такие изомерные формы указанных соединений в явном виде включены в настоящее описание.
[0051] Оптические изомеры могут быть получены в чистой форме стандартными методиками, известными специалистам в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, получение диастереомерной соли, кинетическое разделение и асимметричный синтез. См., например, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Нью-Йорк, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, Нью-Йорк, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions с. 268 (E.L. Eliel, ред., Univ. of Notre Dame Press, Нотр-Дам, штат Индиана, 1972), полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Следует также понимать, что настоящее описание включает все возможные региоизомеры и их смеси, которые могут быть получены в чистой форме стандартными приемами разделения, известными специалистам в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, колоночную хроматографию, тонкослойную хроматографию и высокоэффективную жидкостную хроматографию.
[0052] Соединения, описанные в настоящем документе, включают также различные гидратные и сольватные формы указанных соединений.
[0053] Соединения, описанные в настоящем документе, также могут содержать все изотопы атомов, находящихся в промежуточных соединениях или конечных продуктах. Изотопы включают те атомы, которые имеют такой же атомный номер, но другое массовое число. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий, предпочтительно дейтерий.
[0054] Конкретные предусмотренные соединения включают:
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000050
,
Figure 00000051
,
Figure 00000052
,
Figure 00000053
,
Figure 00000054
,
Figure 00000055
,
Figure 00000056
,
Figure 00000057
,
Figure 00000058
,
Figure 00000059
,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000062
,
Figure 00000063
,
Figure 00000064
,
Figure 00000065
,
Figure 00000066
,
Figure 00000067
,
Figure 00000068
,
Figure 00000069
,
Figure 00000070
,
Figure 00000071
,
Figure 00000072
и
Figure 00000073
,
или их фармацевтически приемлемые соли.
[0055] Другие предусмотренные конкретные соединения включают соединения, перечисленные в следующей таблице.
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
[0056] Соединения, описанные в настоящем документе, также включают фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем документе. В данном контексте термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, образованной присоединением фармацевтически приемлемой кислоты или основания к соединению, описанному в настоящем документе. В данном контексте выражение «фармацевтически приемлемое» относится к веществу, которое приемлемо для применения в фармацевтике с токсикологической точки зрения ни не вступает в нежелательные реакции с активным ингредиентом. Фармацевтически приемлемые соли, включая моно- и би- соли, включают, но не ограничиваются ими, соли, полученные из органических и неорганических кислот, таких как, но не ограничиваясь ими, уксусная, молочная, лимонная, коричная, винная, янтарная, фумаровая, малеиновая, малоновая, миндальная, яблочная, щавелевая, пропионовая, хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, азотная, серная, гликолевая, пировиноградная, метансульфоновая, этансульфоновая, толуолсульфоновая, салициловая, бензойная кислота и подобные известные приемлемые кислоты. Списки подходящих солей представлены в публикациях Remington, Pharmaceutical Sciences, 17ое изд., Mack Publishing Company, Истон, штат Пенсильвания, 1985, с. 1418; Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977); и "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use A Handbook; Wermuth, C. G. and Stahl, P. H. (ред.) Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002 [ISBN 3-906390-26-8], полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
Способы применения
[0057] В настоящем документе предложены способы ингибирования одного или более ферментов HDAC (например, HDAC1 или HDAC2; например, HDAC3) или более чем одного HDAC (например, HDAC1 и HDAC2; например, HDAC1 и HDAC3; например, HDAC2 или HDAC3; например, HDAC1, HDAC2 и HDAC3) с применением соединения или его соли, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации указанные способы могут включать приведение в контакт одного или более ферментов HDAC (например, HDAC1 или HDAC2; например, HDAC3) в образце с соединением или его солью, описанными в настоящем документе. В других вариантах реализации указанные способы могут включать введение соединение или его соли, описанных в настоящем документе, субъекту (например, млекопитающему, такому как человек).
[0058] Гистондеацетилаза (HDAC), описанная в настоящем документе, может представлять собой любой полипептид, имеющий признаки, характерные для полипептидов, которые катализируют отщепление ацетильной группы (деацетилирование) от ацетилированных белков-мишеней. Признаки, характерные для ферментов HDAC, известны в данной области техники (см., например, Finnin et al., 1999, Nature, 401:188). Так, фермент HDAC может представлять собой полипептид, который подавляет генную транскрипцию посредством деацетилирования ε-аминогрупп консервативных лизиновых остатков, расположенных на N-концах гистонов, например, H3, H4, H2A и H2B, которые образуют нуклеосому. Ферменты HDAC также деацетилируют другие белки, такие как p53, E2F, α-тубулин и MyoD (см., например, Annemieke et al., 2003, Biochem. J., 370:737). Ферменты HDAC также могут быть локализованы в ядре, и некоторые ферменты HDAC могут находиться в ядре, а также в цитоплазме.
[0059] Соединения формулы (I), описанные в настоящем документе, например, соединения формулы (II) или соединения формулы (III) могут взаимодействовать с любым ферментом HDAC. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (I), описанные в настоящем документе, имеют по меньшей мере примерно в 2 раза (например, по меньшей мере примерно в 5 раз, 10 раз, 15 раз или 20 раз) более высокую активность в отношении ингибирования одного или более ферментов HDAC I класса (например, HDAC1, HDAC2 или HDAC3) по сравнению с одним или более другими ферментами HDAC (например, одним или более ферментами HDAC IIa, IIb или IV класса).
[0060] В некоторых вариантах реализации соединение или его соль, описанные в настоящем документе, селективно ингибируют HDAC3, например, селективно ингибируют HDAC3 по сравнению с HDAC1 или HDAC2 (например, демонстрируют в 5 раз или выше более высокую селективность, например, демонстрируют в 25 раз или выше более высокую селективность). Не ограничиваясь теорией, полагают, что HDAC3-селективные ингибиторы могут повышать экспрессию фратаксина и, следовательно, могут быть пригодны при лечении неврологических патологических состояний (например, неврологических патологических состояний, связанных со сниженной экспрессией фратаксина, таких как атаксия Фридриха). Полагают также, что ингибирование HDAC3 играет важную роль для укрепления памяти (McQuown SC et al, J Neurosci 31 764 (2011)). Селективные ингибиторы HDAC3 обеспечивают преимущество при лечении неврологических патологических состояний по сравнению с применением ингибиторов HDAC широкого спектра действия, посредством снижения токсичности, связанной с ингибированием других ферментов HDAC. Такие специфические ингибиторы HDAC3 могут обеспечивать более высокий терапевтический индекс, что приводит к улучшенной переносимости у пациентов при хроническом или долговременном лечении.
[0061] В некоторых дополнительных вариантах реализации соединения селективно ингибируют HDAC1 и/или HDAC2 (например, демонстрируя в 5 раз или выше более высокую селективность, например, демонстрируя в 25 раз или выше более высокую селективность). Ингибирование HDAC1 и/или 2 может быть применимо при лечении рака или другого заболевания, описанного в настоящем документе.
[0062] В некоторых вариантах реализации соединение или его соль, описанные в настоящем документе, демонстрируют улучшенное проникновение в головной мозг. Например, наблюдали отношения содержания в головном мозге/плазме более чем около 0,25 (например, более чем около 0,50, более чем около 1,0, более чем около 1,5 или более чем около 2,0) при введении доз некоторых соединений, описанных в настоящем документе, крысам, мышам, собакам или обезьянам. В некоторых вариантах реализации соединение или его соль, описанные в настоящем документе, селективно ингибируют HDAC3, например, селективно ингибируют HDAC3 по сравнению с HDAC1 или HDAC2 (например, демонстрируют в 5 раз или выше более высокую селективность, например, демонстрируют в 25 раз или выше более высокую селективность) и демонстрирует улучшенное проникновение в головной мозг. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем документе, селективно ингибирует HDAC1 и/или HDAC2, например, селективно ингибирует HDAC1 и/или HDAC2 по сравнению с HDAC3 (например, демонстрирует в 5 раз или выше более высокую селективность, например, демонстрирует в 25 раз или выше более высокую селективность) и демонстрирует улучшенное проникновение в головной мозг.
[0063] Соединения с повышенным проникновением в головной мозг применимы для терапии, направленной на головной мозг (например, при неврологических состояниях, таких как атаксия Фридриха, миотоническая дистрофия, спинальная мышечная атрофия, синдром ломкой X-хромосомы, болезнь Хантингтона, спиноцеребеллярная атаксия, болезнь Кеннеди, амиотрофический латеральный склероз, спинальная и бульбарная мышечная атрофия и болезнь Альцгеймера; при патологическом ухудшении памяти, лобно-височной деменции; при посттравматических стрессовых расстройствах; при наркотической зависимости).
[0064] В настоящем документе предложены способы лечения заболевания или расстройства, опосредованного HDAC, у субъекта (например, млекопитающего, такого как человек), нуждающегося в этом, которые включают введение указанному субъекту соединения или его соли, описанных в настоящем документе.
[0065] В настоящем документе дополнительно предложены способы предупреждения заболевания или расстройства, опосредованного HDAC, у субъекта (например, млекопитающего, такого как человек), нуждающегося в этом. Предупреждение может включать отсрочку возникновение или снижение риска развития заболевания, расстройства или патологического состояния, или его симптомов.
[0066] В настоящем описании дополнительно предложен способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества ингибитора HDAC, описанного в настоящем документе, или его соли. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой солидную опухоль, неоплазму, карциному, саркому, лейкоз или лимфому. В некоторых вариантах реализации лейкозы включают острые лейкозы и хронические лейкозы, такие как острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелогенный лейкоз (CML) и лейкоз ворсистых клеток; лимфомы, таких как кожные Т-клеточные лимфомы (CTCL), некожные периферические Т-клеточные лимфомы, лимфомы, связанные с человеческим Т-клеточным лимфотрофическим вирусом (fITLV), такие как Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых (ATLL), болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы, крупноклеточные лимфомы, диффузная B-крупноклеточная лимфома (DLBCL); лимфому Беркитта; первичную лимфому центральной нервной системы (ЦНС); множественную миелому; детские солидные опухоли, такие как опухоли головного мозга, нейробластома, ретинобластома, опухоль Вильмса, костные опухоли и саркомы мягких тканей, обычные солидные опухоли взрослых, такие как рак головы и шеи (например, рта, гортани и пищевода), рак мочеполовой системы (например, предстательной железы, мочевого пузыря, почек, матки, яичников, яичек, прямой и толстой кишок), рак легких, рак молочной железы.
[0067] В некоторых вариантах реализации рак представляет собой рак (a) сердца: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; (b) легких: бронхогенная карцинома (плоскоклеточная, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома; (с) желудочно-кишечного тракта: пищевода (плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудка (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочной железы (дуктальная аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкого кишечника (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстого кишечника (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома); (d) мочеполовой системы: почек (аденокарцинома, опухоль Вильмса [нефробластома], лимфома, лейкоз), мочевого пузыря и уретры (плоскоклеточная карцинома, транзиторно-клеточная карцинома, аденокарцинома), предстательной железы (аденокарцинома, саркома), семенников (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициально-клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); (e) печени: гепатома (гепатоцеллюлярная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома; (f) костей: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикуло-клеточная саркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная хордома, остеохронфрома (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и гигантоклеточные опухоли; (g) нервной системы: черепа (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остоз), мозговых оболочек (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головного мозга (астроцитома, медулобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], мультиформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), спинного мозга (нейрофиброма, менингиома, глиома, саркома); (h) гинекологических органов: матки (эндометриальная карцинома), шейки матки (цервикальная карцинома, предопухолевая цервикальная дисплазия), яичников (карцинома яичников, серозная цистаденокарцинома, муцинозная цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома, гранулоза-текально-клеточные опухоли, опухоли из сертоли-лейдиговских клеток, дисгерминома, злокачественная тератома), вульвы (плоскоклеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалища (паренхиматозно-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), фаллопиевых труб (карцинома); (i) гематологического происхождения: крови (миелоидный лейкоз [острый и хронический], острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома (злокачественна лимфома); (j) кожи: злокачественная меланома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, родинки, диспластические невусы, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; и (k) надпочечников: нейробластомные патологические состояния.
[0068] В другом аспекте в настоящем документе предложен способ лечения воспалительного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) (например, формулы (II) или формулы (III)), описанного в настоящем документе, или его соли. В некоторых вариантах реализации воспалительное расстройство представляет собой острое и хроническое воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание, аллергическое заболевание, заболевание, связанное с окислительным стрессом, и заболевания, характеризующиеся клеточной гиперпролиферацией. Неограничивающие примеры представляют собой воспалительные состояния суставов, включая ревматоидные артрит (RA) и псориатический артрит; воспалительные болезни кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит; спондилоартропатии; склеродермию; псориаз (включая опосредованный T-клетками псориаз) и воспалительные дерматозы, такие как дерматит, экзема, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, уртикария; васкулиты (например, некротизирующий, кожный и лейкоцитокластический васкулит); эозинофильный миозит, эозинофильный фасциит; раковые заболевания с инфильтрацией лейкоцитов кожи или органов, ишемическое повреждение, включая церебральную ишемию (например, повреждение головного мозга в результате травмы, эпилепсии, кровоизлияния или инсульта, каждый из которых может приводить к нейродегенерации); ВИЧ, сердечную недостаточность, хроническое, острое или злокачественное заболевание печени, аутоиммунный тиреоидит; системную красную волчанку, синдром Шегрена, болезни легких (например, ARDS); острый панкреатит; амиотрофический латеральный склероз (ALS); болезнь Альцгеймера; кахексию/анорексию; астму, атеросклероз; синдром хронической усталости, лихорадку; диабеты (например, инсулинозависимый диабет или ювенильный диабет); гломерулонефрит; отторжение «трансплантат против хозяина» (например, при трансплантации); геморрагический шок; гипералгезию; воспалительную болезнь кишечника; рассеянный склероз; миопатию (например, метаболизм мышечного белка, особенно при сепсисе); остеоартрит; остеопороз; болезнь Паркинсона; боль; преждевременные роды; псориаз; реперфузионное повреждение; цитокин-индуцированную токсичность (например, септический шок, эндотоксический шок); побочные эффекты при лучевой терапии, заболевание височно-нижнечелюстного сустава, метастазы опухоли; или воспалительное состояние, вызванное растяжением, вывихом, повреждением хряща, травмой, такой как ожог, ортопедической хирургической операцией, инфекцией или другими болезненными процессами.
[0069] Аллергические заболевания и патологические состояния включают, но не ограничиваются ими, респираторные аллергические заболевания, такие как астма, аллергический ринит, болезнь гиперчувствительности легких, пневмонит гиперчувствительности, эозинофильную пневмонию (например, синдром Леффлера, хроническая эозинофильная пневмония), гиперчувствительность замедленного типа, интерстициальные болезни легких (ILD) (например, идиопатический фиброз легких или ILD, связанные с ревматоидным артритом, системой красной волчанкой, анкилозирующим спондилитом, системным склерозом, синдромом Шегрена, полимиозитом или дерматомиозитом); системную анафилаксию или реакции гиперчувствительности, аллергию на лекарственные препараты (например, на пенициллин, цефалоспорины), аллергию на укусы насекомых и т.п.
[0070] В другом аспекте в настоящем документе предложен способ предупреждения или лечения расстройства памяти у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) (например, формулы (II) или формулы (III)), или его соли, описанных в настоящем документе. Соединения формулы (I) (например, формулы (II) или формулы (III)) могут быть использованы для лечения пациентов с ухудшением памяти, связанным с прямыми когнитивными расстройствами, такими как амнезия, деменция и делирий, лобно-височная деменция; с тревожными расстройствами, такими как фобии, панические расстройства, психологический стресс (например, наблюдаемый при массовых несчастных случаях, катастрофах или у жертв насилия), обсессивно-компульсивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство и посттравматическое стрессовое расстройства; с нарушениями настроения, такими как депрессия и биполярное расстройство; и с психотическими расстройствами, такими как шизофрения и бредовое расстройство. Нарушение памяти, которое является признаком нейродегенеративных заболеваний, таких как, но не ограничиваясь ими, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, амиотрофический латеральный склероз (ALS), спинально-церебеллярная атаксия, а также старения, также можно лечить с применением соединений формулы (I) (например, формулы (II) или формулы (III)) или и их солей. Кроме того, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть использованы для лечения наркотической зависимости посредством подавления поведения поиска наркотика.
[0071] Ингибиторы HDAC, например, селективные ингибиторы HDAC1 и/или HDAC2, также могут быть пригодны для лечения серповидноклеточного заболевания (SCD) и β-талассемии (bT). Они также могут быть пригодны при лечении расстройств настроения или расстройств головного мозга с измененной хроматин-опосредованной нейропластичностью (Schoreder, et al., PLoS ONE 8(8): e71323 (2013)).
[0072] В другом аспекте в настоящем документе предложен способ предупреждения или лечения гемоглобинового расстройства у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) (например, формулы (II) или формулы (III)), описанного в настоящем документе, или его соли. Соединения формулы (I) (например, формулы (II) или формулы (III)) могут быть использованы для лечения пациентов с серповидноклеточной анемией или β-талассемией. В различных вариантах реализации соединение является селективным ингибитором HDAC1 и/или HDAC2, и его используют для предупреждения или лечения гемоглобинового расстройства (например, серповидноклеточной анемии или β-талассемии).
[0073] Дополнительно предложен способ предупреждения или лечения расстройств настроения или расстройств головного мозга с измененной хроматин-опосредованной нейропластичностью у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) (например, формулы (II) или формулы (III)), описанного в настоящем документе, или его соли. Соединения формулы (I) (например, формулы (II) или формулы (III)) могут быть использованы для лечения пациентов с расстройством настроения.
[0074] В дополнительном аспекте настоящей заявки предложены способы лечения неврологического состояния (например, атаксии Фридриха (FRDA), миотонической дистрофии, спинальной мышечной атрофии, синдрома ломкой X-хромосомы, болезни Хантингтона, спинально-церебеллярной атаксии, болезни Кеннеди, амиотрофического латерального склероза, болезни Ниманна-Пика, болезни Питта-Хопкинса, спинальной и бульбарной мышечной атрофии, болезни Альцгеймера или шизофрении, биполярного расстройства и родственных заболеваний), которые включают введение соединения формулы (I) (например, формулы (II) или формулы (III)), описанного в настоящем документе, или его соли пациенту, страдающему от неврологического состояния.
[0075] В другом аспекте в настоящем документе предложено применение соединения формулы (I) (например, формулы (II) или формулы (III)), описанного в настоящем документе, или его соли при получении лекарственного средства для лечения или предупреждения неврологического состояния (например, атаксии Фридриха, миотонической дистрофии, спинальной мышечной атрофии, синдрома ломкой X-хромосомы, болезни Хантингтона, спинально-церебеллярной атаксии, болезни Кеннеди, амиотрофического латерального склероза, болезни Ниманна-Пика, болезни Питта-Хопкинса, спинальной и бульбарной мышечной атрофии или болезни Альцгеймера); патологического состояния или заболевания, ухудшающего память, рака; или воспалительного расстройства, или инфекции Plasmodium falciparum (например, малярии).
[0076] В настоящем документе дополнительно предложен способ применения соединения или соли, описанных в настоящем документе, для ингибирования гистондеацетилаз I класса, где указанное ингибирование приводит к in vitro повышению экспрессии мРНК фратаксина в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) пациентов с атаксией Фридриха. В других вариантах реализации соединения, описанные в настоящем документе, ингибируют in vitro пролиферацию клеток рака толстой и прямой кишок дозозависимым образом. В дополнительных вариантах реализации соединения, описанные в настоящем документе, усиливают долговременную память in vivo с применением теста на распознавание новых объектов.
[0077] В дополнительном аспекте в настоящем документе предложен набор для лечения или предупреждения расстройства, выбранного из неврологического расстройства (например, атаксии Фридриха, миотонической дистрофии, спинальной мышечной атрофии, синдрома ломкой X-хромосомы, болезни Хантингтона, спинально-церебеллярной атаксии, болезни Кеннеди, амиотрофического латерального склероза, спинальной и бульбарной мышечной атрофии или болезни Альцгеймера), патологического состояния или заболевания, ухудшающего память, рака, воспалительного расстройства или инфекции Plasmodium falciparum (например, малярии), у пациента, нуждающегося в этом, содержащий (i) соединение формулы (I) (например, формулы (II) или формулы (III)), описанное в настоящем документе, или его соль; и (ii) инструкции, содержащие указания по введению указанного соединения указанному пациенту.
[0078] В другом аспекте предложены способы лечения неврологического состояния (например, атаксии Фридриха, миотонической дистрофии, спинальной мышечной атрофии, синдрома ломкой X-хромосомы, болезни Хантингтона, спинально-церебеллярной атаксии, болезни Кеннеди, амиотрофического латерального склероза, спинальной и бульбарной мышечной атрофии или болезни Альцгеймера), которые включают осуществление любого из вышеописанных способов, составление потенциально подходящего соединения в фармацевтическую композицию и введение указанной фармацевтической композиции пациенту, страдающему от неврологического состояния.
[0079] Показано, что ингибиторы HDAC обладают противомалярийным действием (Andrews, et al., 2000, Int. J. Parasitol., 30:761-768; Andrews, et al., Antimicrob. Agents Chemother., 52:1454-61). В настоящем описании предложены способы лечения инфекции Plasmodium falciparum (например, малярии) у пациента, нуждающегося в этом.
[0080] Ингибиторы HDAC также могут быть пригодны для лечения инфекционных заболеваний, таких как вирусные инфекции. Например, лечение ВИЧ-инфицированных клеток ингибиторами HDAC и анти-ретровирусными лекарствами может уничтожать вирус в обработанных клетках (Blazkova, J., et al J Infect Dis. 2012 Sep 1;206(5):765-9; Archin, N.M., et al Nature 2012 Jul 25, 487(7408):482-5). В настоящем описании предложены способы лечения ВИЧ инфекции у пациента, нуждающегося в этом.
Фармацевтические композиции
[0081] Ингибиторы HDAC, описанные в настоящем документе, могут быть введены в чистом виде или могут быть составлены в фармацевтические композиции. Фармацевтические композиции содержат соответствующее количество ингибитора HDAC в комбинации с подходящим носителем и необязательно другими применимыми ингредиентами.
[0082] Так, в настоящем документе предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение, описанное в настоящем документе, и один или более фармацевтически приемлемых носителей. Фармацевтические композиции вводят субъекту, нуждающемуся в этом, любым способом, который обеспечивает биодоступность соединения. В одном варианте реализации композиция представляет собой твердую лекарственную форму, адаптированную для перорального введения. В другом варианте реализации композиция представляет собой таблетку, порошок или капсулу; или композиция представляет собой таблетку. В одном варианте реализации композиция представляет собой жидкую лекарственную форму, адаптированную для перорального введения. В одном варианте реализации композиция представляет собой жидкую лекарственную форму, адаптированную для парентерального введения. В другом варианте реализации композиция представляет собой раствор, суспензию или эмульсию; или композиция представляет собой раствор. В другом варианте реализации композиции в твердой форме могут быть переведены, незадолго до применения, в композиции в жидкой форме для перорального или парентерального введения. Указанные конкретные композиции в твердой форме представлены в единичной лекарственной форме и, следовательно, их используют для обеспечения разовой жидкой лекарственной формы. Эти и другие фармацевтические композиции и способы их получения хорошо известны в данной области техники (см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D. B. Troy, ред., 21ое издание, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006).
[0083] Дозы могут варьироваться в зависимости от требований пациента, тяжести патологического состояния, подлежащего лечению, и конкретного используемого соединения. Опытный специалист в области медицины может определить надлежащую дозу для конкретной ситуации. Общая суточная доза может быть разделена и введена по частям в течение дня или с помощью устройств, обеспечивающих непрерывную доставку.
[0084] Соединения и композиции, описанные в настоящем документе, могут быть введены изначально в подходящей дозе, которую можно при необходимости регулировать, в зависимости от требуемого клинического ответа. В некоторых вариантах реализации соединения вводят субъекту в суточной дозе от 0,01 до около 50 мг/кг массы тела. В других вариантах реализации доза составляет от 1 до 1000 мг/сутки. В некоторых вариантах реализации суточная доза составляет от 1 до 750 мг/сутки; или от 10 до 500 мг/сутки.
[0085] В другом варианте реализации фармацевтическая композиция представлена в единичной лекарственной форме. Композиция может быть разделена на единичные дозы, содержащие подходящее количество активного компонента(-ов). Единичная лекарственная форма может представлять собой таблетку, капсулу или порошок во флаконе или ампуле, или она может представлять собой подходящее количество любых указанных форм в упаковке. Единичная лекарственная форма может представлять собой упакованную форму, при этом указанная упаковка содержит дискретные количества композиции, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Количество активного соединения(-ий) в единичной дозе композиции может варьироваться или может быть подобрано от около 1 мг до около 100 мг, или от около 1 мг до около 50 мг, или от около 1 мг до около 25 мг, в соответствии с конкретным применением.
Общий синтез соединений формулы (I)
[0086] Соединения согласно настоящему описанию могут быть удобно получены в соответствии со способами, представленными в разделе «Примеры», из имеющихся в продаже исходных материалов, соединений, известных в литературных источниках, или легко получаемых промежуточных соединений, с применением стандартных способов синтеза и методик, известных специалистам в данной области техники. Стандартные способы и методики синтеза для получения органических молекул и преобразований функциональных групп и работы с ними могут быть легко найдены в соответствующей научной литературе или в общих учебниках, известных в данной области техники. Следует понимать, что при указании типичных или предпочтительных условий процесса (т.е. температуры реакции, времени, молярных отношений реагентов, растворителей, давления и т.д.), могут быть использованы также другие условия процесса, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники с помощью обычных приемов оптимизации. Специалистам в области органического синтеза понятно, что сущность и порядок выполнения приведенных стадий синтеза могут варьироваться для оптимизации образования соединений, описанных в настоящем документе.
[0087] Сокращения, использованные в настоящем документе, включают следующие:
Сокращение Значение
водн. водный
Boc трет-бутоксикарбонил
BSA бис(триметилсилил)ацетамид
CBz бензилоксикарбонил
конц. концентрированный
ДХМ дихлорметан
DEAD диэтил-азодикарбоксилат
DIPEA диизопропилэтиламин
ДМФА диметилформамид
DMP периодинан Десс-Мартина
ДМСО диметилсульфоксид
экв. или эквив. эквивалент
г грамм
ч. часы
HATU О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат
HCl хлористоводородная кислота
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
IPA изопропанол
кг килограмм
ЖХ-МС жидкостная хроматомасс-спектрометрия
м. минута
MCPBA мета-хлорпероксибензойная кислота
MeOH метанол
мг милиграмм
мГц мегагерц
мин. минута
мл миллилитр
мкл микролитр
мкМ микромоль
ммоль миллимоль
МС масс-спектрометрия
МТБЭ метил-трет-бутиловый эфир
ЯМР ядерный магнитный резонанс
OAc ацетат
м.д. миллионные доли
RT или комн. т-ра комнатная температура
нас. насыщенный
TBDMS трет-бутилдиметилсилил
TEA триэтиламин
TES триэтилсилан
ТФКА трифторуксусный ангидрид
ТГФ тетрагидрофуран
ТСХ тонкослойная хроматография
УФ ультрафиолет
[0088] Соединения формулы (I), где Z=O, могут быть получены в соответствии со стадиями, описанными на Схеме A.
Схема А
Figure 00000089
[0089] Промежуточное соединение AA (P1-Cy-OH, где Cy представляет собой кольцо A, необязательно замещенное группой R4, и P1 представляет собой азотзащитную группу, связанную с кольцевым атомом азота кольца A) может быть приобретено у коммерческих поставщиков или может быть получено посредством защиты соответствующего гетероциклоалкилового спирта (Cy-OH) азотзащитной группой с помощью различных способов. Промежуточное соединение AA может быть связано с промежуточным соединением A1 (где R представляет собой алкил) известными способами, такими как сочетание Мицунобу, с получением промежуточного соединения A2. Защитная группа P1 в промежуточном соединении A2 может быть удалена с получением промежуточного соединения A3. Азотзащитные группы P1 и P2, и способы их добавления и снятия хорошо известны специалистам в данной области техники и описаны, например, в публикации P.G.M. Wuts and T.W. Greene, 2006, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, четвертое издание, John Wiley & Sons, Inc., Хобокен, штат Нью-Джерси, США. Кольцевой атом азота в промежуточном соединении A3 может быть дериватизован присоединением заместителей R1 с получением промежуточного соединения A4 с применением таких общеизвестных способов, как ацилирование, алкилирование, восстановительное аминирование или реакции замещения. Омыление бензоатного сложноэфирного промежуточного соединения A4 может приводить к получению соответствующего кислотного промежуточного соединения A5, которое может быть приведено во взаимодействие с промежуточным соединением AB с получением промежуточного соединения A6. Альтернативно, промежуточное соединение A4 может быть приведено во взаимодействие напрямую с промежуточным соединением AB с получением промежуточного соединения A6. Кроме того, промежуточное соединение AB может быть использовано в незащищенной форме, в виде свободного амина, где P2 замещен атомом водорода, с получением промежуточного соединения A6 с соответствующей незащищенной аминогруппой. Связывание промежуточного соединения AB с соответствующим фениловым сложным эфиром может быть осуществлено на любой более ранее стадии синтеза. Защита с промежуточного соединения A6 может быть снята общеизвестными способами с получением соединений формулы (I).
[0090] Соединения формулы (I), где Z=NR3, могут быть получены в соответствии со стадиями, описанными на Схеме B.
Схема В
Figure 00000090
[0091] Промежуточное соединение BA (P1-Cy=O, где Cy представляет собой кольцо A, необязательно замещенное группой R4, и карбонилом у одного из кольцевых атомов углерода, и P1 представляет собой азотзащитную группу, связанную с кольцевым атомом азота в кольце A) может быть приобретено у коммерческих поставщиков или может быть получено способами, известными специалистам в данной области техники. Промежуточное соединение BA может быть связано с ароматическим аминным промежуточным соединением B1 (где R представляет собой алкил) различными известными способами, такими как восстановительное аминирование, с получением защищенного промежуточного соединения B2. Защитная группа P1 в промежуточном соединении B2 может быть удалена с получением промежуточного соединения B3. Азотзащитные группы P1 и P2, и способы их добавления и снятия хорошо известны специалистам в данной области техники и описаны, например, в публикации P.G.M. Wuts and T.W. Greene, 2006, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, четвертое издание, John Wiley & Sons, Inc., Хобокен, штат Нью-Джерси, США. Кольцевой атом азота в промежуточном соединении B3 может быть дериватизован присоединением заместителей R1 с получением промежуточного соединения B4 с применением таких общеизвестных способов, как ацилирование, алкилирование, восстановительное аминирование или реакции замещения. Промежуточное соединение B2 может быть функционализировано по анилиновому атому азота с помощью заместителей R3 с получением промежуточного соединения B3 (где Z=NR3) с применением известных способов, таких как ацилирование, алкилирование, восстановительное аминирование и замещение, с последующим снятием защиты с промежуточного соединения B2 на стадии 2. Омыление бензоатного сложноэфирного промежуточного соединения B4 может приводить к получению соответствующего кислотного промежуточного соединения B5, которое может быть приведено во взаимодействие с промежуточным соединением BB с получением промежуточного соединения B6. Альтернативно, промежуточное соединение B4 может быть приведено во взаимодействие напрямую с промежуточным соединением BB с получением промежуточного соединения B6. Кроме того, промежуточное соединение BB может быть использовано в незащищенной форме, в виде свободного амина, где P2 замещен атомом водорода, с получением промежуточного соединения B6 с соответствующей незащищенной аминогруппой. Связывание промежуточного соединения BB с соответствующим фениловым сложным эфиром может быть осуществлено на любой более ранее стадии синтеза. Защита с промежуточного соединения B6 может быть снята общеизвестными способами с получением соединений формулы (I).
ПРИМЕРЫ
[0092] Общие способы для соединений 1-6: Общий способ снятия защиты Boc: К перемешанному раствору соединения, защищенного Boc (трет-бутоксикарбонилом) (1 экв.), в смеси диоксана: метанола (4:1, 5 об.) добавляли 4 н. раствор HCl в диоксане (3 об.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь выпаривали досуха (в случае выпадения соединения в осадок его отфильтровывали, а затем очищали). Неочищенный продукт растирали с эфиром/пентаном/МТБЭ или очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
[0093] Общий способ N-алкилирования: Способ A: К перемешанному раствору аминного субстрата (1 экв.) и карбоната цезия/карбоната калия (3 экв.) в ДМФА (10 об.) добавляли соответствующий алкилгалогенид (1,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80 °С в течение от 5 часов до 30 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле.
[0094] Способ B: К раствору аминного субстрата (1 экв.) в 5 об. этанола добавляли TEA (3 экв.), затем 2,2-диметилоксиран (2,5 экв.) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь при 90 °С в течение 4 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь оставляли остывать, а затем концентрировали с получением неочищенного соединения, которое очищали хроматографией Combiflash/хроматографией на силикагеле.
[0095] Общий способ гидролиза сложного эфира: К перемешанному раствору сложного эфира (1 экв.) в смеси метанола: воды (1:1) добавляли смесь LiOH/NaOH (2 экв.) в минимальном количестве воды и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре (для некоторых соединений необходимо нагревание до кипения с обратным холодильником). Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли этилацетатом и отделяли водный слой. Водный слой подкисляли 1 н. раствором HCl и фильтровали полученное твердое вещество, и сушили с получением требуемой кислоты. Неочищенный кислотный продукт использовали в таком виде на следующей стадии без дополнительной очистки.
[0096] Общий способ амидного связывания: Способ A: К смеси кислотного соединения (1 экв.) и HATU (1,5 экв.) в ДМФА добавляли DIPEA (2,5 экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Медленно добавляли соответствующий амин (1,2 экв.) и дополнительно перемешивали реакционную смесь в течение от 2 часов до 30 часов при требуемой температуре от комнатной температуры до 80 °С. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией/препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта.
[0097] Способ B: К смеси кислотного соединения (1 экв.) и HATU (1,5 экв.) в ацетонитриле добавляли пиридин (10 экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Медленно добавляли соответствующий амин (1,2 экв.) и дополнительно перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем нагревали при 80 °С в течение ночи. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции ацетонитрил удаляли под вакуумом и добавляли к остатку воду, и экстрагировали полученную смесь этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией/препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта.
Синтез N -(2-аминофенил)-4-((1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)окси)бензамида (Соединение 1):
Figure 00000091
[0098] Стадия 1: Синтез трет -бутил-4-(4-(метоксикарбонил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилата (1B) К раствору соединения 1A (22 г, 144 ммоль, 1 экв.) в 1 л безводного ТГФ добавляли трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (29 г, 144 ммоль, 1 экв.), затем трифенилфосфин (56 г, 213 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C и медленно (по каплям) добавляли DEAD (34 мл, 217 ммоль, 1,5 экв.) в течение 1 часа, а затем продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 16 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции летучие вещества удаляли под вакуумом и добавляли 500 мл диэтилового эфира, и оставляли суспензию перемешиваться при 0 °С в течение 1-2 часов. Полученную реакционную смесь затем фильтровали через целит, фильтрат концентрировали и очищали неочищенное соединение колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 1B. ЖХМС ( m/z ): 321,05 (M-15)+ и 236,05 (M-100)+.
[0099] Стадия 2: Синтез метил-4-(пиперидин-4-илокси)бензоата (1C) Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Boc. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ): δ 9,09 (с, 1H), 7,89 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,81-4,77 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,25-3,19 (м, 2H), 3,09-3,03 (м, 2H), 2,16-2,11 (м, 2H), 1,91-1,82 (м, 2H).
[00100] Стадия 3: Синтез метил-4-((1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)окси)бензоата (1D) Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для N-алкилирования. ЖХМС (m/z): 290,15 (M+1)+.
[00101] Стадия 4: Синтез 4-((1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)окси)бензойной кислоты (IE) Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для гидролиза сложного эфира (в качестве основания использовали NaOH). Неочищенный материал использовали напрямую на следующей стадии. ЖХМС ( m/z ): 275,95 (M+1)+.
[00102] Стадия 5: Синтез трет- бутил-(2-(4-((1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)окси)бензамидо)фенил)карбамата (1F) Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу B, описанному выше для амидного связывания. ЖХМС (m/z): 466,35 (M+1)+.
[00103] Стадия 6: Синтез N -(2-аминофенил)-4-((1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)окси)бензамида (соединение 1) Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Boc. 1H NMR (400 МГц, ДМСО-d 6 ): δ 10,90-10,35 (м, 2H), 8,11-8,08 (м, 2H), 7,52-7,15 (м, 6H), 4,93-4,69 (м, 1H), 3,63-3,44 (м, 2H), 3,19-2,98 (м, 4H), 2,31-1,94 (м, 4H), 1,15-1,12 (м, 1H), 0,68-0,63 (м, 2H), 0,42-0,41 (м, 2H); ЖХМС Рассчитано для свободного основания C22H27N3O2: 365,21; Найдено (m/z): 366,15 (M+1)+.
Синтез N -(2-аминофенил)-4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)окси)бензамида (соединение 2):
Figure 00000092
[00104] Стадия 1: Синтез метил-4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)окси)бензоата (2A) Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу A, описанному выше для N-алкилирования, с использованием соединения 1C. ЖХМС (m/z): 308,15 (M+1)+.
[00105] Стадия 2: Синтез 4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)бензойной кислоты (2B) Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для гидролиза сложного эфира (использовали NaOH). Неочищенный материал использовали напрямую на следующей стадии; ЖХМС (m/z): 294,10 (M+1)+.
[00106] Стадия 3: Синтез трет- бутил-(2-(4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)бензамидо)фенил)карбамата (2C) Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу B, описанному выше для амидного связывания. ЖХМС (m/z): 484,25 (M+1)+.
[00107] Стадия 4: Синтез N -(2-аминофенил)-4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)окси)бензамида (соединение 2) Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Boc. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ): δ 10,32 (с, 1H), 9,45 (шс, 1H), 8,11-8,09 (м, 2H), 7,51-7,13 (м, 6H), 4,88-4,74 (м, 1H), 3,68-3,47 (м, 3H), 3,29-3,15 (м, 4H), 2,36-1,99 (м, 4H), 1,28 (с, 6H); ЖХМС Рассчитано для свободного основания C22H29N3O3: 383,22; Найдено (m/z): 384,05 (M+1)+.
Синтез N -(2-аминофенил)-4-((1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)амино)бензамида (соединение 3):
Figure 00000093
[00108] Стадия 1: Синтез трет- бутил-4-((4-(метоксикарбонил)фенил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (3B) К раствору трет-бутил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата (29,6 г, 148,8 ммоль, 0,9 экв.) и метил-4-аминобензоата (3A) (25 г, 165,3 ммоль, 1 экв.) в 250 мл ДХМ добавляли уксусную кислоту (56,67 мл, 991,8 ммоль, 6 экв.) при 0°C и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли NaBH(OAc)3 (104,9 г, 495 ммоль, 3 экв.) и оставляли смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ/ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия при 0 °С и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 3B, которое использовали напрямую на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (m/z): 375,10 (M+41)+.
[00109] Стадия 2: Синтез трет- бутил-4-(2,2,2-трифтор- N -(4-(метоксикарбонил)фенил)ацетамидо)пиперидин-1-карбоксилата (3C) К раствору соединения 3B (34 г, 101,6 ммоль, 1 экв.) в 450 мл ДХМ добавляли DIPEA (52,80 мл, 304,8 ммоль, 3 экв.), затем ТФКА (21,64 мл, 152,5 ммоль, 1,5 экв.) при 0°C и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь оставляли остывать; добавляли воду и экстрагировали реакционную смесь ДХМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле (7% этилацетата в гексане) с получением соединения 3C. ЖХМС (m/z): 330,70 (M-Boc) +.
[00110] Стадия 3: Синтез метил-4-(2,2,2-трифтор- N -(пиперидин-4-ил)ацетамидо)бензоата (3D) Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Boc. Неочищенный материал использовали напрямую на следующей стадии. ЖХМС (m/z): 330,90 (M+1) +.
[00111] Стадия 4: Синтез метил-4-( N -(1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)-2,2,2-трифторацетамидо)бензоата (3E) Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу A, описанному выше для N-алкилирования. ЖХМС (m/z): 385,15 (M+1)+.
[00112] Стадия 5: Синтез 4-((1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)амино)бензойной кислоты (3F) Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для гидролиза сложного эфира (использовали NaOH и нагревали реакционную смесь при 75 °С). Неочищенный материал использовали напрямую для следующей реакции. ЖХМС (m/z): 275,10 (M+1)+.
[00113] Стадия 6: Синтез трет- бутил-(2-(4-((1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)амино)бензамидо)фенил)карбамата (3G) Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу B, описанному выше для амидного связывания. ЖХМС (m/z): 465,25 (M+1)+.
[00114] Стадия 7: Синтез N -(2-аминофенил)-4-((1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)амино)бензамида (соединение 3) Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Boc. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ): δ 10,46 (шс, 1H), 10,19 (с, 1H), 7,91 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,55-7,29 (м, 4H), 6,77-6,69 (м, 2H), 3,59-2,95 (м, 7H), 2,14-2,11 (м, 2H), 1,86-1,79 (м, 2H), 1,12-1,08 (м, 1H), 0,65-0,63 (м, 2H), 0,40-0,39 (м, 2H); ЖХМС Рассчитано для свободного основания C22H28N4O: 364,23; Найдено (m/z): 365,25 (M+1)+.
Синтез N -(2-аминофенил)-4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)амино)бензамида (соединение 4):
Figure 00000094
[00115] Стадия 1: Синтез метил-4-(2,2,2-трифтор-N-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)ацетамидо)бензоата (4A) К раствору соединения 3D (5,9 г, 13,6 ммоль, 1 экв.) в 25 мл этанола добавляли TEA (5,7 мл, 40,8 ммоль, 3 экв.), затем 2,2-диметилоксиран (3,06 мл, 34 ммоль, 2,5 экв.) при комнатной температуре и оставляли реакционную смесь нагреваться при 90 °С в течение 4 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь оставляли остывать. Затем реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного соединения, которое очищали с помощью хроматографии Combiflash с получением соединения 4A. ЖХМС (m/z): 403,15 (M+1)+.
[00116] Стадия 2: Синтез 4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)амино)бензойной кислоты (4B) Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для гидролиза сложного эфира (использовали NaOH). Реакционную смесь нагревали при 75 °С в течение 12 часов. Неочищенное соединение использовали напрямую на следующей стадии. ЖХМС (m/z): 293,15 (M+1)+.
[00117] Стадия 3: Синтез трет- бутил-(2-(4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)бензамидо)фенил)карбамата (4C) Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу B, описанному выше для амидного связывания. ЖХМС (m/z): 483,30 (M+1)+.
[00118] Стадия 4: Синтез N -(2-аминофенил)-4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)амино)бензамида (соединение 4) Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Boc. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ): δ 10,07 (с, 1H), 9,2 (шс, 1H), 7,89 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,47-7,29 (м, 4H), 6,75-6,69 (м, 2H), 3,75-3,10 (м, 8H), 2,10-1,61 (м, 4H), 1,28 (с, 6H); ЖХМС Рассчитано для свободного основания C22H30N4O2: 382,24; Найдено (m/z): 383,20 (M+1)+.
Синтез N -(2-аминофенил)-4-((1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)бензамида (соединение 5):
Figure 00000095
[00119] Стадия 1: Синтез трет- бутил-4-((4-(метоксикарбонил)фенил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (5A) Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу A, описанному выше для N-алкилирования, используя соединение 3B. ЖХМС (m/z): 349,30 (M+1)+.
[00120] Стадия 2: Синтез метил-4-(метил(пиперидин-4-ил)амино)бензоата (5B) Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Boc. Ход реакции контролировали по ТСХ, и неочищенное вещество выделяли и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[00121] Стадия 3: Синтез метил-4-((1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)бензоата (5C) Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу A, описанному выше для N-алкилирования. ЖХМС (m/z): 303,34 (M+1)+.
[00122] Стадия 4: Синтез 4-((1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)бензойной кислоты (5D) Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для гидролиза сложного эфира (использовали NaOH). Неочищенное вещество выделяли и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (m/z): 289,20 (M+1)+.
[00123] Стадия 5: Синтез трет- бутил-(2-(4-((1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)бензамидо)фенил)карбамата (5E) Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу B, описанному выше для амидного связывания. ЖХМС (m/z): 377,15 (M-Boc)+.
[00124] Стадия 6: Синтез N -(2-аминофенил)-4-((1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)бензамида (соединение 5) Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Boc. Конечное соединение очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ): δ 9,37 (с, 1H), 8,23 (м, 1H), 7,84 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,13 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,96-6,76 (м, 4H), 6,59 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,82-3,77 (м, 1H), 3,17 (д, J=9,6 Гц, 1H), 2,95-2,94 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 2,38-2,33 (м, 4H), 1,87-1,64 (м, 4H), 0,90-0,88 (м, 1H), 0,51-0,49 (м, 2H), 0,15-0,14 (м, 2H); ЖХМС Рассчитано для свободного основания C23H30N4O: 378,24; Найдено (m/z): 379,21 (M+1)+.
Синтез N -(2-аминофенил)-4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)бензамида (соединение 6):
Figure 00000096
[00125] Стадия 1: Синтез метил-4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)бензоата (6A) Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу B, описанному выше для N-алкилирования, используя соединение 5B. ЖХМС (m/z): 320,95 (M+1)+.
[00126] Стадия 2: Синтез 4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)бензойной кислоты (6B) Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для гидролиза сложного эфира (использовали NaOH). Неочищенное соединение использовали напрямую на следующей стадии. ЖХМС (m/z): 307,33 (M+1)+.
[00127] Стадия 3: Синтез трет- бутил-(2-(4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)бензамидо)фенил)карбамата (6C) Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу B, описанному выше для амидного связывания. ЖХМС (m/z): 497,40 (M+1)+.
[00128] Синтез N -(2-аминофенил)-4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)бензамида (соединение 6): Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Boc. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ): δ 10,18 (с, 1H), 9,37-9,28 (м, 1H), 7,99 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,51 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,40-7,26 (м, 3H), 6,98-6,91 (м, 2H), 4,23-4,18 (м, 2H), 3,69-3,66 (м, 2H), 3,47-3,22 (м, 3H), 2,84 (3, 3H), 2,44-2,14 (м, 3H), 1,77-1,70 (м, 2H), 1,29 (с, 6H); ЖХМС Рассчитано для свободного основания C23H32N4O2: 396,25; Найдено (m/z): 397,25 (M+1)+.
Синтез соединений 33-77 и 123-133
[00129] Синтез соединений 33-77 и 12-133 в общих чертах описан на следующей схеме С:
Схема C
Figure 00000097
[00130] Общий способ проведения реакции Мицунобу: К раствору сложного эфира (1 экв.) в безводном ТГФ добавляли соответствующий Boc-защищенный спирт (1 экв.), затем трифенилфосфин (1,5 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0 °С и медленно (по каплям) добавляли DEAD (1,5 экв.) в течение 1 часа и продолжали перемешивание при комнатной температуре еще 16 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции удаляли летучие вещества под вакуумом, добавляли диэтиловый эфир и оставляли суспензию перемешиваться при 0 °С в течение 1-2 часов. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали фильтрат. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
[00131] Общий способ гидролиза сложного эфира: К перемешанному раствору сложного эфира в смеси метанола: воды (1:1) добавляли NaOH (1,5 экв.) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь при 90 °С в течение 5 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и промывали полученный остаток диэтиловым эфиром. Остаток разбавляли водой и подкисляли, используя 1 н. HCl при 0 °С, до рН 7, полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили под вакуумом с получением требуемого соединения.
[00132] Общий способ амидного связывания: Способ A: К перемешанному раствору кислоты (1 экв.) и соответствующего аминосоединения (1,1 экв.) в ACN добавляли пиридин (5 экв.) и HATU (1,5 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при 80 °С в течение ночи, контролировали ход реакции по ТСХ и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и разделяли полученный остаток между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и 1 н. раствором HCl для удаления следов избытка амина, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
[00133] Способ B: К перемешанному раствору кислоты (1 экв.) и соответствующего аминосоединения (1,1 экв.) в ДМФА добавляли DIPEA (2 экв.) и HATU (1,5 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и разделяли полученный остаток между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали водой и 1% раствором HCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
[00134] Общий способ снятия защиты Boc: К перемешанному раствору Boc-защищенного соединения (1 экв.) в 1,4-диоксане добавляли 4 М раствор HCl в диоксане при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и растирали полученный остаток с н-пентаном, и сушили под вакуумом с получением требуемого соединения.
[00135] Общий способ восстановительного аминирования: Способ A: К перемешанному раствору аминосоединения (1 экв.) и соответствующего альдегида (1,2 экв.) в ДХМ добавляли уксусную кислоту (6 экв.) при комнатной температуре, затем триацетоксиборгидрид натрия (STAB) (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции реакционную смесь разделяли между ДХМ и водой. Органические слои отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
[00136] Способ B: К перемешанному раствору аминосоединения (1 экв.) и соответствующего альдегида (1,2 экв.) в ДХЭ добавляли тетра-изопропоксид титана (Ti(OiPr)4) при комнатной температуре. Через 5 минут добавляли STAB (3 экв.) и нагревали смесь при 60 °С в течение 12 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли ДХМ и фильтровали полученную смесь через слой целита. Фильтрат концентрировали, а полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
[00137] Общий способ N-алкилирования: Способ A: К перемешанному раствору аминосоединения (1 экв.) и карбоната цезия/карбоната калия (3 экв.) в ДМФА (10 об.) добавляли соответствующий алкилгалогенид (1,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80 °С в течение от 5 часов до 30 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле.
[00138] Способ B: К раствору аминосоединения (1 экв.) в 5 об. этанола добавляли TEA (3 экв.), затем 2,2-диметилоксиран (2,5 экв.) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь при 90 °С в течение 4 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь оставляли остывать до комнатной температуры и концентрировали с получением неочищенного соединения, которое очищали хроматографией Combiflash/колоночной флэш-хроматографией.
[00139] Общий способ снятия защиты Cbz: К перемешанному раствору бензильного соединения (1 экв.) в метаноле добавляли 10% Pd/C (10% мас./мас. субстрата) и перемешивали реакционную смесь в атмосфере водорода (баллонное давление) при комнатной температуре в течение 3 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и выпаривали фильтрат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[00140] Стадия 1: Синтез соединений 3a-3f: Указанные в заголовке соединения синтезировали по общему способу, описанному выше для реакции Мицунобу.
[00141] Стадия 2: Синтез соединений 4a-4f: Указанные в заголовке соединения синтезировали по общему способу, описанному выше для гидролиза сложного эфира.
[00142] Стадия 3: Синтез соединений 6a-6f: Указанные в заголовке соединения синтезировали по общему способу, описанному выше для амидного связывания.
[00143] Стадия 4: Синтез соединений 7a-7f: Указанные в заголовке соединения синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Boc.
[00144] Стадия 5: Синтез соединений 8aa-aj, 8ba-bj, 8ca-cj, 8da-dj, 8ea-ej и 8fa-fj: Указанные в заголовке соединения синтезировали по общему способу, описанному выше для N-алкилирования или восстановительного аминирования.
№ Центральная структура R
8aa
Figure 00000098
 Me
8ab
Figure 00000099
8ac
Figure 00000100
8ad
Figure 00000101
8ae
Figure 00000102
8af
Figure 00000103
8ag
Figure 00000104
8ah
Figure 00000105
8ai
Figure 00000106
№ Центральная структура R
8ba
Figure 00000107
 Me
8bb
Figure 00000099
8bc
Figure 00000100
8bd
Figure 00000101
8be
Figure 00000102
8bf
Figure 00000103
8bg
Figure 00000104
8bh
Figure 00000105
8bi
Figure 00000106
№ Центральная структура R
8ca
Figure 00000108
 Me
8cb
Figure 00000099
8cc
Figure 00000100
8cd
Figure 00000101
8ce
Figure 00000102
8cf
Figure 00000103
8cg
Figure 00000104
8ch
Figure 00000105
8ci
Figure 00000106
№ Центральная структура R
8da
Figure 00000109
 Me
8db
Figure 00000099
8dc
Figure 00000100
8dd
Figure 00000101
8de
Figure 00000102
8df
Figure 00000103
8dg
Figure 00000104
8dh
Figure 00000105
8di
Figure 00000106
№ Центральная структура R
8ea
Figure 00000110
 Me
8eb
Figure 00000099
8ef
Figure 00000103
8eg
Figure 00000104
8eh
Figure 00000105
8ei
Figure 00000106
8ej
Figure 00000111
№ Центральная структура R
8fa
Figure 00000112
 Me
8fb
Figure 00000099
8fc
Figure 00000100
8fd
Figure 00000101
8fe
Figure 00000102
8ff
Figure 00000103
8fg
Figure 00000104
[00145] Стадия 6: Синтез соединений 33-77 и 123-133: Указанные в заголовке соединения синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz.
[00146] Синтез N-(2-аминофенил)-4-(азепан-4-илокси)бензамида гидрохлорида (соединение 33)
Figure 00000113
[00147] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 7a. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,28 (с, 1H), 9,16-9,09 (м, 2H), 8,08 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,52-7,45 (м, 1H), 7,37-7,20 (м, 3H), 7,09 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,86-4,83 (м, 1H), 3,26-3,07 (м, 4H), 2,29-2,18 (м, 1H), 2,10-2,04 (м, 2H), 1,93-1,86 (м, 2H), 1,81-1,75 (м, 1H); ЖХМС, рассчитано для C19H23N3O2: 325,18; найдено: 326,20 (M+1)+.
[00148] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-метилазепан-4-ил)окси)бензамида бис(2,2,2-трифторацетата) (соединение 34)
Figure 00000114
[00149] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8aa. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,68-9,65 (м, 1H), 8,01-7,89 (м, 2H), 7,19-7,15 (м, 1H), 7,08-7,02 (м, 4H), 6,92-6,74 (м, 2H), 4,88-4,84 (м, 2H), 3,47-3,35 (м, 3H), 3,17-3,13 (м, 2H), 2,84 (с, 3H), 2,20-2,15 (м, 2H), 2,04-1,85 (м, 4H); ЖХМС, рассчитано для C20H25N3O2: 339,19; найдено: 340,14 (M+1)+.
[00150] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-изобутилазепан-4-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 35)
Figure 00000115
[00151] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8ab. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,10 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 8,03 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,37 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,20-7,18 (м, 2H), 7,11-7,15 (м, 3H), 4,89-4,78 (м, 1H), 3,56-3,53 (м, 1H), 3,50-3,26 (м, 2H), 3,14-3,10 (м, 2H), 2,99-2,95 (м, 2H), 2,27-2,16 (м, 1H), 2,21-1,86 (м, 4H), 1,83 -1,80 (м, 1H), 0,97 (д, J=6,0 Гц, 6H); ЖХМС, рассчитано для C23H31N3O2: 381,24; найдено: 382,30 (M+1)+.
[00152] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)азепан-4-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 36)
Figure 00000116
[00153] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8ac. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,09 (с, 1H), 9,69 (с, 1H), 9,31 (д, J=17,3 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,39 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=4,7 Гц, 2H), 7,12-7,07 (м, 3H), 4,86-4,83 (м, 1H), 3,69-3,32 (м, 3H), 3,19-3,11 (м, 2H), 3,09-3,04 (м, 2H), 2,28-2,22 (м, 1H), 2,20-2,07 (м, 2H), 2,07-1,93 (м, 1H), 1,96-1,76 (м, 2H), 1,29-1,15 (м, 6H); ЖХМС, рассчитано для C23H31N3O3: 397,24; найдено: 398,30 (M+1)+.
[00154] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-неопентилазепан-4-ил)окси)бензамида (соединение 37)
Figure 00000117
[00155] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8ad. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,49 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,15 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,00-6,93 (м, 3H), 6,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,59 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,85 (с, 2H), 4,69-4,66 (м, 1H), 2,84-2,66 (м, 4H), 2,25 (с, 2H), 2,09-1,98 (м, 2H), 1,97-1,73 (м, 3H), 1,60-1,57(м, 1H), 0,85 (с, 9H); ЖХМС, рассчитано для C24H33N3O2: 395,26; найдено: 396,30 (M+1)+.
[00156] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклопропилметил)азепан-4-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 38)
Figure 00000118
[00157] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8ae. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,09-9,99 (м, 2H), 8,02 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,34 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,18-7,03 (м, 5H), 4,92-4,80 (м, 1H), 3,57-3,55 (м, 1H), 3,43 -3,39 (м, 1H), 3,18-3,16 (м, 2H), 3,05-3,03 (м, 2H), 2,29-2,10 (м, 3H), 2,06-1,82 (м, 3H), 1,14 -1,12 (м, 1H), 0,65-0,63 (м, 2H), 0,42-0,39 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C23H29N3O2: 379,23; найдено: 380,30 (M+1)+.
[00158] Отдельные энантиомеры соединения 38 разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ, используя колонку CHIRAL AMYLOSE SA, 250 мм*4,6 мм*5 мкм, с получением энантиомерных соединений 38-A и 38-B, со временем удерживания 10,57 и 12,07, соответственно.
[00159] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-((1-метилциклопропил)метил)азепан-4-ил)окси)бензамида (соединение 39)
Figure 00000119
[00160] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8af. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,49 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,15 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,03-6,91 (м, 3H), 6,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,64-6,55 (м, 1H), 4,84 (с, 2H), 4,71 -4,69 (м, 1H), 2,67-2,63 (м, 4H), 2,33-2,28 (м, 2H), 2,08-1,79 (м, 5H), 1,60-1,55 (м, 1H), 1,05 (с, 3H), 0,28-0,26 (м, 4H); ЖХМС, рассчитано для C24H31N3O2: 393,24; найдено: 393,85 (M+1)+.
[00161] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклогексилметил)азепан-4-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 40)
Figure 00000120
[00162] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8ag. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,12 (с, 1H), 9,69 (с, 1H), 8,04 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,39 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,24-7,05 (м, 5H), 4,90-4,79 (м, 1H), 3,47-3,33 (м, 2H), 3,20-3,04 (м, 2H), 2,99-2,94 (м, 2H), 2,33-2,27 (м, 1H), 2,16-2,14 (м, 1H), 1,99-1,92 (м, 1H), 1,82-1,79 (м, 4H), 1,71-1,61 (м, 4H), 1,26-1,11 (м, 4H), 1,00-0,94 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C26H35N3O2: 421,27; найдено: 422,35 (M+1)+.
[00163] Отдельные энантиомеры соединения 40 разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ, используя колонку CHIRALART CELLULOSE SC, 250 мм × 4,6 мм, 5 мкм, с получением соединений 40-A и 40-B со временем удерживания 12,23 и 15,20, соответственно.
[00164] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-циклопропилазепан-4-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 123)
Figure 00000121
[00165] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8ah. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,80 (шс, 1H), 10,27 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,76-7,70 (м, 1H), 7,52-7,45 (м, 1H), 7,42-7,19 (м, 2H), 7,11-7,08 (м, 2H), 4,94-4,82 (м, 1H), 3,53-3,48 (м, 2H), 3,32-3,28 (м, 2H), 3,00-2,95 (м, 1H), 2,20-2,16 (м, 1H), 2,10-1,79 (м, 4H), 1,18-1,15 (м, 2H), 0,95-0,75 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C22H27N3O2: 365,21; найдено: 366,00 (M+1)+.
[00166] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(оксетан-3-ил)азепан-4-ил)окси)бензамида (соединение 124)
Figure 00000122
[00167] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8ai. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,51 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,14 (дд, J=8,0 Гц, 1H), 7,03-6,91 (м, 3H), 6,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,59 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,85 (с, 2H), 4,73-4,70 (м, 1H), 4,53 (т, J=6,5 Гц, 2H), 4,40-4,35 (м, 2H), 3,63 (п, J=6,5 Гц, 1H), 2,46-2,36 (м, 4H), 2,11 -2,00 (м, 2H), 1,84-1,76 (м, 3H), 1,64-1,58 (м, 1H); ЖХМС, рассчитано для C22H27N3O3: 381,21; найдено: 382,25 (M+1)+.
[00168] Синтез N-(2-аминофенил)-4-(азетидин-3-илокси)бензамида гидрохлорида (соединение 41)
Figure 00000123
[00169] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 7b. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,60 (с, 1H), 9,15-9,17 (м, 2H), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,12 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,98-6,93 (м, 3H), 6,77 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,58 (т, J=7,7 Гц, 1H), 5,16-5,13 (м, 1H), 4,87 (с, 2H), 4,48-4,43 (м, 2H), 4,00-3,97 (м, 2H). ЖХМС, рассчитано для C16H17N3O2: 283,13; найдено: 283,85 (M+1)+.
[00170] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-метилазетидин-3-ил)окси)бензамида (соединение 42)
Figure 00000124
[00171] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8ba. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,51 (с, 1H), 7,93 (т, J=6,9 Гц, 2H), 7,18-7,10 (м, 1H), 7,06 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,00-6,88 (м, 2H), 6,77 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,59 (т, J=7,7 Гц, 1H), 4,92-4,81 (м, 2H), 4,63-4,60 (м, 1H), 3,86-3,77 (м, 1H), 3,13-3,04 (м, 2H), 2,87-2,68 (м, 1H), 2,21 (с, 3H); ЖХМС, рассчитано для C17H19N3O2: 297,15; найдено: 298,15 (M+1)+.
[00172] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-изобутилазетидин-3-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 43)
Figure 00000125
[00173] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8bb. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,80 (шс, 1H), 10,32 (с, 1H), 8,14-8,09 (м, 2H), 7,47 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,35-7,19 (м, 3H), 7,03-6,98 (м, 2H), 5,25-5,09 (м, 1H), 4,76-4,73 (м, 1H), 4,51-4,48 (м, 1H), 4,36-4,27 (м, 1H), 4,18-4,16 (м, 2H), 3,19-3,09 (м, 2H), 1,93-1,91 (м, 1H), 0,94 (д, J=6,5 Гц, 6H); ЖХМС, рассчитано для C20H25N3O2: 339,19; найдено: 340,25 (M+1)+.
[00174] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)азетидин-3-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 44)
Figure 00000126
[00175] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8bc. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35-10,25 (м, 1H), 10,13 (с, 1H), 8,08 -8,06 (м, 2H), 7,39 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,18 (д, J=4,6 Гц, 2H), 7,06-6,98 (м, 3H), 5,10 (п, J=6,2 Гц, 1H), 4,84-4,79 (м, 2H), 4,63-4,61 (м, 1H), 4,41-4,32 (м, 1H), 4,28-4,23 (м, 2H), 1,19 (с, 6H); ЖХМС, рассчитано для C20H25N3O3: 355,19; найдено: 355,90 (M+1)+.
[00176] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-изобутилазетидин-3-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 45)
Figure 00000127
[00177] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8bd. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,61 (с, 1H), 10,40 (с, 1H), 8,15-8,10 (м, 2H), 7,52 -7,49 (м, 1H), 7,41-7,24 (м, 3H), 7,02-6,98 (м, 2H), 4,86-4,84 (м, 1H), 4,59-4,42 (м, 2H), 4,24-4,18 (м, 2H), 3,21 (с, 3H), 0,99 (с, 9H); ЖХМС, рассчитано для C21H27N3O2: 353,21; найдено: 353,90 (M+1)+.
[00178] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклопропилметил)азетидин-3-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 46)
Figure 00000128
[00179] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8be. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,89-10,82 (м, 1H), 10,20 (с, 1H), 8,08 (т, J=8,4 Гц, 2H), 7,41 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,28-7,13 (м, 3H), 7,02 (т, J=8,9 Гц, 2H), 5,22-5,09 (м, 1H), 4,70-4,68 (м, 1H), 4,53-4,50 (м, 1H), 4,27-4,09 (м, 2H), 3,14-3,12 (м, 2H), 1,02-1,00 (м, 1H), 0,55 (т, J=8,1 Гц, 2H), 0,39-0,37 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C20H23N3O2: 337,18; найдено: 338,20 (M+1)+.
[00180] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-((1-метилциклопропил)метил)азетидин-3-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 47)
Figure 00000129
[00181] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8bf. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,83 (с, 1H), 10,38 (с, 1H), 8,16-8,11 (м, 2H), 7,51-7,49 (м, 1H), 7,44-7,36 (м, 1H), 7,30- 7,27 (м, 2H), 7,04-7,00 (м, 2H), 5,14-5,10 (м, 1H), 4,75-4,72 (м, 1H), 4,58-4,55 (м, 1H), 4,35-4,33 (м, 1H), 4,20-4,17 (м, 1H), 3,20 (с, 3H), 1,14-1,10 (м, 3H), 0,62-0,60 (м, 2H), 0,43-0,33 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C21H25N3O2: 351,19; найдено: 351,92 (M+1)+.
[00182] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклогексилметил)азетидин-3-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 48)
Figure 00000130
[00183] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8bg. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,66 -10,60 (м, 1H), 10,27 (с, 1H), 8,10 (т, J=8,2 Гц, 2H), 7,45 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,32-7,15 (м, 3H), 7,01 (т, J=9,1 Гц, 2H), 5,25-5,23 (м, 1H), 5,09 (п, J=6,4 Гц, 1H), 4,75-4,73 (м, 1H), 4,50-447 (м, 1H), 4,32-4,30 (м, 1H), 4,16-4,14 (м, 1H), 3,14 (т, J=5,6 Гц, 2H), 1,77-1,56 (м, 6H), 1,27-1,05 (м, 2H), 0,95 (q, J=12,4 Гц, 2H); ЖХМС, рассчитано для C23H29N3O2: 379,23; найдено: 380,30 (M+1)+.
[00184] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-циклопропилазетидин-3-ил)окси)бензамида (соединение 125)
Figure 00000131
[00185] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8bh. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,51 (с, 1H), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,96-6,90 (м, 3H), 6,75 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,57 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,84 (с, 3H), 3,74 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,14 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,93-1,91 (м, 1H), 0,35-0,34 (м, 2H), 0,24-0,22 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C19H21N3O2: 323,16; найдено: 323,90 (M+1)+.
[00186] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил)окси)бензамида (соединение 126)
Figure 00000132
[00187] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8bi. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,55 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,14 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,98-6,93 (м, 3H), 6,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,59 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,99-4,95 (м, 1H), 4,60 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,39 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,90-3,87 (м, 2H), 3,32-3,27 (м, 3H); ЖХМС, рассчитано для C19H21N3O3: 339,16; найдено: 340,15 (M+1)+.
[00188] Синтез (S)-N-(2-аминофенил)-4-(пирролидин-3-илокси)бензамида гидрохлорида (соединение 49)
Figure 00000133
[00189] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 7c. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,69 (с, 2H), 9,60-9,49 (м, 1H), 8,01 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,19 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,99 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,84 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,66 (т, J=7,6 Гц, 1H), 5,26 (с, 1H), 3,53-3,50 (м, 1H), 3,35-3,25 (м, 4H), 2,26-2,16 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C17H19N3O2: 297,15; найдено: 298,00 (M+1)+.
[00190] Синтез (S)-N-(2-аминофенил)-4-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 50)
Figure 00000134
[00191] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8ca. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,90 (с, 1H), 10,36 (с, 1H), 8,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,52-7,50 (м, 1H), 7,37- 7,33 (м, 1H), 7,29-7,26 (м, 2H), 7,13-7,09 (м, 2H), 5,31- 5,25 (м, 1H), 4,07-3,99 (м, 1H), 3,74-3,65 (м, 2H), 3,25-3,21 (м, 2H), 2,88-2,85 (м, 3H), 2,40-2,36 (м, 1H), 2,10-2,00 (м, 1H); ЖХМС, рассчитано для C18H21N3O2: 311,16; найдено: 311,90 (M+1)+.
[00192] Синтез (S)-N-(2-аминофенил)-4-((1-изобутилпирролидин-3-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 51)
Figure 00000135
[00193] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8cb. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,73 (с, 1H), 10,22 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,45 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,31-7,06 (м, 5H), 5,27 (с, 1H), 3,73-3,70 (м, 1H), 3,29-3,24 (м, 3H), 3,09-3,07 (м, 2H), 2,40-2,32 (м, 1H), 2,25-1,98 (м, 2H), 1,04-0,99 (м, 6H); ЖХМС, рассчитано для C21H27N3O2: 353,21; найдено: 354,25 (M+1)+.
[00194] Синтез (S)-N-(2-аминофенил)-4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пирролидин-3-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 52)
Figure 00000136
[00195] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8cc. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,34 (с, 1H), 10,23 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,51-7,49 (м, 1H), 7,40-7,31 (м, 1H), 7,32-7,23 (м, 2H), 7,11 (т, J=8,8 Гц, 2H), 5,33-5,21 (м, 1H), 4,15-4,11 (м, 1H), 3,79-3,67 (м, 2H), 3,57-3,16 (м, 4H), 2,43-2,33 (м, 1H), 2,22-2,12 (м, 1H), 1,29-1,17 (м, 6H); ЖХМС, рассчитано для C21H27N3O3: 369,21; найдено: 370,15 (M+1)+.
[00196] Синтез (S)-N-(2-аминофенил)-4-((1-неопентилпирролидин-3-ил)окси)бензамида (соединение 53)
Figure 00000137
[00197] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8cd. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,30-10,20 (м, 1H), 9,57 (с, 1H), 7,97 (с, 2H), 7,14 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,98-6,94 (м, 2H), 6,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,59 (т, J=7,2 Гц, 1H), 5,25-5,23 (м, 1H), 4,87 (с, 2H), 3,82-2,68 (м, 5H), 2,34-2,26 (м, 2H), 1,85-1,80 (м, 1H), 1,07-0,88 (м, 9H); ЖХМС, рассчитано для C22H29N3O2: 367,23; найдено: 368,00 (M+1)+.
[00198] Синтез (S)-N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклопропилметил)пирролидин-3-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 54)
Figure 00000138
[00199] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8ce. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,04-10,66 (м, 1H), 10,25 (с, 1H), 8,12-8,08 (м, 2H), 7,45 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,28-7,19 (м, 3H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,30-5,26 (м, 1H), 4,07-4,03 (м, 1H), 3,74-3,71 (м, 1H), 3,39-3,06 (м, 4H), 2,41-2,32 (м, 1H), 2,26-2,04 (м, 1H), 1,14-1,12 (м, 1H), 0,67-0,55 (м, 2H), 0,42-0,40 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C21H25N3O2: 351,19; найдено: 352,20 (M+1)+.
[00200] Синтез (S)-N-(2-аминофенил)-4-((1-((1-метилциклопропил)метил)пирролидин-3-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 55)
Figure 00000139
[00201] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8cf. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,89 (с, 1H), 10,35 (с, 1H), 8,14-8,11 (м, 2H), 7,51 -7,49 (м, 1H), 7,40-7,33 (м, 1H), 7,31-7,20 (м, 2H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,26-5,23 (м, 1H), 4,13-4,09 (м, 1H), 3,73-3,60 (м, 3H), 3,27-3,12 (м, 4H), 2,21-2,16 (м, 1H), 1,22 (с, 3H), 0,66-0,58 (м, 2H), 0,45 -0,43 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C22H27N3O2: 365,21; найдено: 365,85 (M+1)+.
[00202] Синтез (S)-N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклогексилметил)пирролидин-3-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 56)
Figure 00000140
[00203] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8cg. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,70 (с, 1H), 10,31 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,52-7,45 (м, 1H), 7,31-7,20 (м, 3H), 7,11 (т, J=7,9 Гц, 2H), 5,78-5,45 (м, 1H), 4,10-4,06 (м, 1H), 3,78-3,66 (м, 2H), 3,56-3,53 (м, 1H), 3,31-3,14 (м, 2H), 3,12-2,98 (м, 2H), 2,22-2,12 (м, 1H), 1,91-1,58 (м, 6H), 1,35-1,03 (м, 3H), 0,98-0,94 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C24H31N3O2: 393,24; найдено: 394,35 (M+1)+.
[00204] Синтез (S)-N-(2-аминофенил)-4-((1-циклопропилпирролидин-3-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 127)
Figure 00000141
[00205] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8ch. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,61-11,15 (м, 1H), 10,26 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,47-7,44 (м, 1H), 7,33-7,07 (м, 5H), 5,34-5,23 (м, 1H), 3,60-3,52 (м, 2H), 3,48-3,38 (м, 2H), 2,99-2,97 (м, 1H), 2,30-2,23 (м, 2H), 1,10-1,04 (м, 2H), 0,81-0,79 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C20H23N3O2: 337,18; найдено: 337,95 (M+1)+.
[00206] Синтез (S)-N-(2-аминофенил)-4-((1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)окси)бензамида (соединение 128)
Figure 00000142
[00207] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8ci. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,53 (с, 1H), 7,95 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,14 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,04-6,91 (м, 2H), 6,77 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,61-6,57 (м, 1H), 5,06-5,03 (м, 1H), 4,92-4,87 (м, 2H), 4,59 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,49 (q, J=6,7 Гц, 2H), 3,72-3,68 (м, 1H), 3,07-2,54 (м, 3H), 2,67-2,33 (м, 1H), 1,91-1,85 (м, 1H); ЖХМС, рассчитано для C20H23N3O3: 353,17; найдено: 354,00 (M+1)+.
[00208] Синтез (R)-N-(2-аминофенил)-4-(пирролидин-3-илокси)бензамида гидрохлорида (соединение 57)
Figure 00000143
[00209] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 7d. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,60 (с, 1H), 9,45 (с, 2H), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,14 (д, J =7,2 Гц, 1H), 7,07 (д, J =8,0 Гц, 2H), 6,96 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,78 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,59 (т, J=7,5 Гц, 1H), 5,27-5,24 (м, 1H), 4,90-4,85 (м, 2H), 3,53-3,48 (м, 1H), 3,37-3,21 (м, 3H), 2,32-2,08 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C17H19N3O2: 297,15; найдено: 298,15(M+1)+.
[00210] Синтез (R)-N-(2-аминофенил)-4-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)бензамида (соединение 58)
Figure 00000144
[00211] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8da. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,51 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,99-6,93 (м, 3H), 6,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,59 (т, J=7,2 Гц, 1H), 5,00-4,92 (м, 1H), 4,86 (с, 2H), 2,82-2,78 (м, 1H), 2,72-2,62 (м, 2H), 2,43-2,25 (м, 2H), 2,27 (с, 3H), 1,79-1,75 (м, 1H); ЖХМС, рассчитано для C18H21N3O2: 311,16; найдено: 312,15 (M+1)+.
[00212] Синтез (R)-N-(2-аминофенил)-4-((1-изобутилпирролидин-3-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 59)
Figure 00000145
[00213] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8db. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,85 (с, 1H), 10,37 (с, 1H), 8,13 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,53-7,51 (м, 1H), 7,39-7,37 (м, 1H), 7,29-7,26 (м, 2H), 7,13-7,11 (м, 2H), 5,28-5,25 (м, 1H), 4,07-4,03 (м, 1H), 3,72-3,69 (м, 2H), 3,62-3,52 (м, 1H), 3,31-3,14 (м, 1H), 3,09-3,05 (м, 2H), 2,40-2,32 (м, 1H), 2,21-2,04 (м, 1H), 0,99 (д, J=5,2 Гц, 6H); ЖХМС, рассчитано для C21H27N3O2: 353,21; найдено: 354,25 (M+1)+.
[00214] Синтез (R)-N-(2-аминофенил)-4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пирролидин-3-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 60)
Figure 00000146
[00215] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8dc. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,23 (шс, 1H), 10,08 (с, 1H), 8,08 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,15-7,10 (м, 5H), 7,05-7,01 (м, 1H), 5,26-5,23 (м, 1H), 4,14-4,11 (м, 1H), 3,80-3,69 (м, 2H), 3,47-3,23 (м, 4H), 2,45-2,34 (м, 1H), 2,24-2,09 (м, 1H), 1,25 (д, J=5,8 Гц, 6H); ЖХМС, рассчитано для C21H27N3O3: 369,21; найдено: 370,25 (M+1)+.
[00216] Синтез (R)-N-(2-аминофенил)-4-((1-неопентилпирролидин-3-ил)окси)бензамида (соединение 61)
Figure 00000147
[00217] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8dd. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,52 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,03-6,91 (м, 3H), 6,77 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,59 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,96-4,94 (м, 1H), 4,86 (с, 2H), 3,08-3,03 (м, 1H), 2,86-2,68 (м, 2H), 2,61-2,59 (м, 1H), 2,34-2,20 (м, 3H), 1,86-1,73 (м, 1H), 0,88 (с, 9H); ЖХМС, рассчитано для C22H29N3O2: 367,23; найдено: 368,00 (M+1)+.
[00218] Синтез (R)-N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклопропилметил)пирролидин-3-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 62)
Figure 00000148
[00219] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8de. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,28-10,86 (м, 1H), 10,09 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,39 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,17-7,15 (м, 2H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 2H),7,07-7,00 (м, 1H), 5,29-5,27 (м, 1H), 4,05-4,01 (м, 1H), 3,70-3,66 (м, 2H), 3,56-3,50 (м, 2H), 3,33-3,00 (м, 2H), 2,67-2,63 (м, 1H), 2,22-2,10 (м, 1H), 1,16-1,09 (м, 1H), 0,63-0,58 (м, 2H), 0,44 -0,39 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C21H25N3O2: 351,19; найдено: 352,19 (M+1)+.
[00220] Синтез (R)-N-(2-аминофенил)-4-((1-((1-метилциклопропил)метил)пирролидин-3-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 63)
Figure 00000149
[00221] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8df. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,87 (с, 1H), 10,28 (с, 1H), 8,13-8,09 (м, 2H), 7,51-7,42 (м, 1H), 7,34-7,06 (м, 5H), 5,26-5,24 (м, 1H), 4,13-4,09 (м, 1H), 3,73-3,58 (м, 3H), 3,30-3,12 (м, 3H), 2,33-2,16 (м, 1H), 1,20 (с, 3H), 0,69-0,52 (м, 2H), 0,50-0,38 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C22H27N3O2: 365,21; найдено: 366,34 (M+1)+.
[00222] Синтез (R)-N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклогексилметил)пирролидин-3-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 64)
Figure 00000150
[00223] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8dg. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,87 (с, 1H), 10,34 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,13 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,52-7,50 (м, 1H), 7,37-7,34 (м, 1H), 7,30-7,23 (м, 2H), 7,12-7,08 (м, 2H), 5,27-5,25 (м, 1H), 4,10-4,07 (м, 1H), 3,72-3,70 (м, 2H), 3,58-3,56 (м, 1H), 3,30-3,24 (м, 1H), 3,08 -3,06 (м, 2H), 2,21-2,13 (м, 1H), 1,92-1,58 (м, 6H), 1,25-1,11 (м, 3H), 0,97-0,95 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C24H31N3O2: 393,24; найдено: 394,35 (M+1)+.
[00224] Синтез (R)-N-(2-аминофенил)-4-((1-циклопропилпирролидин-3-ил)окси)бензамида (соединение 129)
Figure 00000151
[00225] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8dh. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,51 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,4, 2H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,10-6,91 (м, 3H), 6,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,63-6,54 (м, 1H), 4,96-4,93 (м, 1H), 4,86 (с, 2H), 3,05-3,01 (м, 1H), 2,88-2,72 (м, 2H), 2,64-2,54 (м, 1H), 2,33-2,28 (м, 1H), 1,82-1,62 (м, 2H), 0,46-0,26 (м, 4H); ЖХМС, рассчитано для C20H23N3O2: 337,18; найдено: 338,05 (M+1)+.
[00226] Синтез (R)-N-(2-аминофенил)-4-((1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)окси)бензамида (соединение 130)
Figure 00000152
[00227] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8di. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,51 (с, 1H), 7,98-7,90 (м, 2H), 7,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,03-6,91 (м, 3H), 6,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,59 (т, J=7,6 Гц, 1H), 5,02-4,98 (м, 1H), 4,85 (с, 2H), 4,57 (т, J=6,5 Гц, 2H), 4,49-4,43 (м, 2H), 3,63 (п, J=6,2 Гц, 1H), 2,90-2,86 (м, 1H), 2,76-2,60 (м, 2H), 2,49-2,26 (м, 2H), 1,84 -1,80 (м, 1H); ЖХМС, рассчитано для C20H23N3O3: 353,17; найдено: 354,00 (M+1)+.
[00228] Синтез N-(2-аминофенил)-4-(пиперидин-4-илокси)бензамида гидрохлорида (соединение 65)
Figure 00000153
[00229] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 7e. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,58 (с, 1H), 8,99 (с, 2H), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,15-7,09 (м, 3H), 6,96-6,94 (м, 1H), 6,78 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,61-6,57 (м, 1H), 4,80-4,76 (м, 2H), 3,29-3,21 (м, 2H), 3,11-3,05 (м, 2H), 2,16-2,12 (м, 2H), 1,91-1,82 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C18H21N3O2: 311,16; найдено: 311,95 (M+1)+.
[00230] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 66)
Figure 00000154
[00231] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8ea. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,68 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 8,01-7,99 (м, 2H), 7,20-7,07 (м, 3H), 7,00-6,95 (м, 1H), 6,82 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,64 (т, J=7,7 Гц, 1H), 4,88 (с, 1H), 3,50-3,46 (м, 1H), 3,31-3,27 (м, 1H), 3,13-3,10 (м, 2H), 2,80-2,69 (м, 3H), 2,21-2,02 (м, 3H), 1,96-1,92 (м, 1H); ЖХМС, рассчитано для C19H23N3O2: 325,18; найдено: 325,90 (M+1)+.
[00232] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-изобутилпиперидин-4-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 67)
Figure 00000155
[00233] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8eb. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,14 (с, 1H), 9,96 (с, 1H), 8,09-8,05 (м, 2H), 7,42 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,24-7,10 (м, 5H), 4,95-4,80 (м, 1H), 3,57-3,54 (м, 1H), 3,39-3,35 (м, 1H), 3,19-2,88 (м, 4H), 2,37-2,20 (м, 2H), 2,19-1,99 (м, 3H), 1,01-0,99 (м, 6H); ЖХМС, рассчитано для C22H29N3O2: 367,23; найдено: 368,23 (M+1)+.
[00234] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-((1-метилциклопропил)метил)пиперидин-4-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 68)
Figure 00000156
[00235] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8ef. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 -10,36 (м, 2H), 8,14-8,10 (м, 2H), 7,54 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,42 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,30-7,26 (м, 2H), 7,18-7,12 (м, 2H), 4,92-4,90 (м, 1H), 3,63-3,54 (м, 1H), 3,43-3,32 (м, 1H), 3,20-2,98 (м, 4H), 2,40-1,99 (м, 4H), 1,22 (с, 3H), 0,63-0,62 (м, 2H), 0,48 -0,46 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C23H29N3O2: 379,23; найдено: 380,32 (M+1)+.
[00236] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклогексилметил)пиперидин-4-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 69)
Figure 00000157
[00237] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8eg. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (с, 1H), 10,17 (с, 1H), 8,14-8,07 (м, 2H), 7,55-7,48 (м, 1H), 7,40-7,36 (м, 1H), 7,30-7,27 (м, 2H), 7,18-7,12 (м, 2H), 4,91-4,69 (м, 1H), 3,56-3,53 (м, 1H), 3,39-3,35 (м, 1H), 3,12-3,05 (м, 2H), 2,96-2,90 (м, 2H), 2,38-2,19 (м, 2H), 2,11-2,01 (м, 2H), 1,86-1,82 (м, 3H), 1,70-1,60 (м, 3H), 1,35-1,33 (м, 2H), 1,15-1,12 (м, 1H), 0,98-0,95 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C25H33N3O2: 407,26; найдено: 408,24 (M+1)+.
[00238] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-циклопропилпиперидин-4-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 131)
Figure 00000158
[00239] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8eh. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35 (с, 1H), 8,15-8,08 (м, 2H), 7,53-7,50 (м, 1H), 7,43-7,36 (м, 1H), 7,33-7,23 (м, 2H), 7,22-7,10 (м, 2H), 4,91 (с, 1H), 3,59-3,51 (м, 1H), 3,37-3,27 (м, 3H), 2,44-2,31 (м, 1H), 2,29-2,20 (м, 2H), 2,11-1,97 (м, 2H), 1,18-1,15 (м, 2H), 0,83-0,76 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C21H25N3O2: 351,19; найдено: 352,25 (M+1)+.
[00240] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)окси)бензамида (соединение 132)
Figure 00000159
[00241] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8ei. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,52 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,96 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,59 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,88 -4,86 (м, 2H), 4,56-4,52 (м, 3H), 4,43 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,44-3,42 (м, 1H), 2,58-2,50 (м, 2H), 2,13-2,14 (м, 2H), 2,04-1,88 (м, 2H), 1,70-1,65 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C21H25N3O3: 367,19; найдено: 368 (M+1)+.
[00242] Синтез 4-((1-(((3r,5r,7r)-адамантан-1-ил)метил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(2-аминофенил)бензамида дигидрохлорида (соединение 133)
Figure 00000160
[00243] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8ej. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,28 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,53-7,46 (м, 1H), 7,34 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,30-7,06 (м, 4H), 4,90-4,82 (м, 1H), 4 3,64-3,47 (м, 1H), 3,46-3,33 (м, 1H), 3,28-3,10 (м, 1H), 2,91-2,88 (м, 2H), 2,33-2,16 (м, 3H), 1,98-1,96 (м, 5H), 1,76-1,63 (м, 14H); ЖХМС, рассчитано для C29H37N3O2: 459,29; найдено: 459,95 (M+1)+.
[00244] Синтез 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-N-(2-аминофенил)бензамида гидрохлорида (соединение 70)
Figure 00000161
[00245] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 7f. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,57 (с, 1H), 8,92 (с, 2H), 7,95 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,15-7,11 (м, 3H), 6,97 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,78 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,60 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,94-4,81 (м, 3H), 4,14-4,02 (м, 2H), 2,27-2,23 (м, 2H), 2,11-2,09 (м, 1H), 1,99-1,96 (м, 2H), 1,91- 1,83 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C20H23N3O2: 337,18; найдено: 338,14 (M+1)+.
[00246] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 71)
Figure 00000162
[00247] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8fa. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,89 (с, 1H), 10,34 (с, 1H), 8,09 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,55-7,48 (м, 1H), 7,40 -7,36 (м, 1H), 7,32-7,24 (м, 2H), 7,16 (д, J=8,2 Гц, 2H), 4,95-4,90 (м, 1H), 3,95-3,92 (м, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,34-2,12 (м, 8H); ЖХМС, рассчитано для C21H25N3O2: 351,19; найдено: 352,25 (M+1)+.
[00248] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((8-изобутил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 72)
Figure 00000163
[00249] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8fb. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,41 (с, 1H), 9,97-9,89 (м, 1H), 8,11 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,55 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,43 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,33-7,27 (м, 2H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,94-4,92 (м, 1H), 4,04 (с, 2H), 2,80 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,39-2,30 (м, 4H), 2,18-2,10 (м, 5H), 1,00 (д, J=6,5 Гц, 6H); ЖХМС, рассчитано для C24H31N3O2: 393,24; найдено: 392,20 (M+1)+.
[00250] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((8-(2-гидрокси-2-метилпропил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 73)
Figure 00000164
[00251] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8fc. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,34 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,56-7,48 (м, 1H), 7,42-7,34 (м, 1H), 7,31-7,23 (м, 2H), 7,16 (д, J=8,2 Гц, 2H), 4,95-4,92 (м, 1H), 4,19 (с, 2H), 3,00 (д, J=4,8 Гц, 2H), 2,44 (т, J=12,0 Гц, 2H), 2,33-2,05 (м, 6H), 1,29 (с, 6H); ЖХМС, рассчитано для C24H31N3O3: 409,24; найдено: 409,90 (M+1)+.
[00252] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((8-неопентил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 74)
Figure 00000165
[00253] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8fd. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,58-7,51 (м, 1H), 7,42 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,29-7,27 (м, 2H), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,96-4,92 (м, 1H), 4,05 (с, 2H), 2,89-2,87 (м, 2H), 2,31-2,13 (м, 8H), 1,11 (с, 9H); ЖХМС, рассчитано для C25H33N3O2: 407,26; найдено: 407,95 (M+1)+.
[00254] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((8-(циклопропилметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 75)
Figure 00000166
[00255] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8fe. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,74 (с, 1H), 10,38 (с, 1H), 8,09 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,53 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,41-7,38 (м, 1H), 7,31-7,28 (м, 2H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,96-4,92 (м, 1H), 4,16-4,13 (м, 2H), 2,89-2,85 (м, 2H), 2,30-2,23 (м, 4H), 2,19-2,13 (м, 4H), 1,25-1,20 (м, 1H), 0,64-0,61 (м, 2H), 0,46-0,39 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C24H29N3O2: 391,23; найдено: 392,20 (M+1)+.
[00256] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((8-((1-метилциклопропил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 76)
Figure 00000167
[00257] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8ff. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,30 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,53-7,46 (м, 1H), 7,37-7,22 (м, 3H), 7,21-7,13 (м, 2H), 5,06-4,91 (м, 1H), 4,12 (с, 2H), 2,91 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,41-2,11 (м, 8H), 1,22 (с, 3H), 0,69-0,57 (м, 2H), 0,46 -0,44 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C25H31N3O2: 405,24; найдено: 406,36 (M+1)+.
[00258] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((8-(циклогексилметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)бензамида дигидрохлорида (соединение 77)
Figure 00000168
[00259] Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному выше для снятия защиты Cbz, используя соединение 8fg. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,29 (с, 1H), 9,94 (с, 1H), 8,07 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,50-7,47 (м, 1H), 7,37-7,30 (м, 1H), 7,27-7,20 (м, 2H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,94-4,90 (м, 1H), 4,02-4,00 (м, 2H), 2,79-2,75 (м, 2H), 2,27-2,11 (м, 8H), 1,85-1,76 (м, 3H), 1,69-1,59 (м, 3H), 1,31-1,08 (м, 3H), 1,02-0,96 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C27H35N3O2: 433,27; найдено: 434,45 (M+1)+.
Синтез соединений 78, 81, 85, 87-93, 110-120, 122, 134, 135, 140-142 и 170
[00260] Синтез соединений 78, 81, 85, 87-93, 110-120, 122, 134, 135, 140-142 и 170 в общих чертах описан на следующей схеме D:
Схема D
Figure 00000169
[00261] Общий способ восстановительного аминирования: Способ A: К перемешанному раствору аминосоединения (1 экв.) и соответствующего альдегида (1,2 экв.) в ДХМ добавляли уксусную кислоту (6 экв.) и триацетоксиборгидрид натрия (STAB) (3 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение ночи, контролировали ход реакции по ТСХ и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разделяли между ДХМ и водой. Органические слои отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
[00262] Способ B: К перемешанному раствору аминосоединения (1 экв.) и соответствующего альдегида (1,2 экв.) в ДХЭ/ДХМ добавляли тетра-изопропоксид титана (Ti(O-i-Pr)4) (1,5 экв.), AcOH (1,5 экв.) при комнатной температуре. Через 5 минут добавляли STAB (1,5 экв.) и нагревали смесь при 60 °С в течение 12 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли ДХМ и фильтровали полученную смесь через слой целита. Фильтрат концентрировали, а полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
[00263] Общий способ гидролиза сложного эфира: К перемешанному раствору сложноэфирного соединения в смеси метанола: воды (1:1) добавляли NaOH (1,5 экв.) при комнатной температуре. Полученную выше смесь нагревали до 90 °С в течение 5 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и промывали полученный остаток диэтиловым эфиром, затем обрабатывали водой. Водный слой нейтрализовали до рН=7, используя 1 н. HCl при 0 °С. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом с получением требуемого соединения.
[00264] Общий способ амидного связывания: К перемешанному раствору кислотного соединения (1 экв.) и соответствующего аминосоединения (1,1 экв.) в ACN добавляли пиридин (5 экв.) и HATU (1,5 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при 80 °С в течение ночи, контролировали ход реакции по ТСХ и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и разделяли полученный остаток между водой и этилацетатом. Органические слои отделяли, промывали водой и 1 н. раствором HCl для удаления следов пиридина, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
[00265] Общий способ снятия защиты Boc: К перемешанному раствору Boc-соединения (1 экв.) в 1,4-диоксане добавляли 4 М раствор HCl в диоксане при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и растирали полученный остаток с н-пентаном, и сушили под вакуумом с получением требуемого соединения.
[00266] Общий способ N -алкилирования: Способ A: К перемешанному раствору аминосоединения (1 экв.) и карбоната цезия/карбоната калия (3 экв.) в ДМФА/ACN (10 об.) добавляли соответствующий алкилгалогенид (1,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80 °С в течение от 5 часов до 30 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле.
[00267] Способ B: К раствору аминосоединения (1 экв.) в 5 об. этанола добавляли TEA (3 экв.), затем 2,2-диметилоксиран (2,5 экв.) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь при 90 °С в течение 4 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь оставляли остывать, концентрировали с получением неочищенного соединения, которое очищали хроматографией Combiflash/колоночной хроматографией на силикагеле.
[00268] Общий способ снятия защиты Cbz: К перемешанному раствору Cbz-соединения (1 экв.) в метаноле/4 М HCl в MeOH добавляли 10% Pd/C (10% мас./мас. субстрата) и перемешивали реакционную смесь в атмосфере водорода (баллонное давление) при комнатной температуре в течение 3 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита, фильтрат выпаривали при пониженном давлении и растирали полученный остаток с диэтиловым эфиром и н-пентаном, а затем сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения. Некоторые конечные соединения очищали препаративной ВЭЖХ.
[00269] Стадия 1: Синтез соединений 3a-3d: Указанные в заголовке соединения синтезировали по общему способу, описанному на схеме D для реакции восстановительного аминирования, используя соединение 1 и соединения 2a-2d.
[00270] Стадия 2: Синтез соединений 4a-4d: Указанные в заголовке соединения синтезировали по общему способу, описанному на схеме D для гидролиза сложного эфира, используя соответствующие сложные эфиры 3a-3d.
[00271] Стадия 3: Синтез соединений 6a-6d: Указанные в заголовке соединения 6a-6d синтезировали по общему способу, описанному на схеме D для амидного связывания, используя соединения 4a-4d и соединение 5.
[00272] Стадия 4: Синтез соединений 7a-7d: Указанные в заголовке соединения 7a-7d синтезировали по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Boc, из соединений 6a-6d.
[00273] Стадия 5: Синтез соединений 8aa-8da, 8ab-db, 8ac-dc, 8ad-dd, 8ae-de, 8af-df, 8ag-dg, 8ah-dh, 8ai-di и 8aj-dj: Указанные в заголовке соединения синтезировали по общему способу, описанному на схеме D для N-алкилирования или восстановительного аминирования.
Figure 00000170
Figure 00000171
[00274] Стадия 6: Синтез соединений 78, 81, 85, 87-93, 110-120, 122, 134, 135, 140-142 и 170: Указанные в заголовке соединения синтезировали по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz.
[00275] Синтез N-(2-аминофенил)-4-(азепан-4-иламино)бензамида трис(2,2,2-трифторацетата) (соединение 78)
Figure 00000172
[00276] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 7a по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,59 (с, 1H), 8,62 (с, 2H), 7,80 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,24 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,11 -7,06 (м, 1H), 7,00 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,89 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,63 (д, J=8,4 Гц, 2H), 3,74-3,65 (м, 2H), 3,29-3,03 (м, 3H), 2,06 -2,01 (м, 2H), 1,96-1,68 (м, 3H), 1,64-1,50 (м, 1H); ЖХМС, рассчитано для C19H24N4O: 324,20; найдено: 324,90 (M+1)+.
[00277] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)азепан-4-ил)амино)бензамида тригидрохлорида (соединение 81)
Figure 00000173
[00278] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8ac по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,16 (с, 1H), 9,49 (шс, 1H), 7,94-7,90 (м, 2H), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,50-7,24 (м, 3H), 6,67 (дд, J=13,6, 8,5 Гц, 2H), 3,47-3,43 (м, 1H), 3,63-3,39 (м, 3H), 3,33-3,03 (м, 4H), 2,07-1,96 (м, 5H), 1,58-1,55 (м, 1H), 1,26 (с, 6H); ЖХМС, рассчитано для C23H32N4O2: 396,25; найдено: 397,00 (M+1)+.
[00279] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклогексилметил)азепан-4-ил)амино)бензамида (соединение 85)
Figure 00000174
[00280] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8ag по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,27 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,93 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,61-6,57 (м, 3H), 6,20-6,15 (м, 1H), 4,80 (с, 2H), 3,62-3,58 (м, 1H), 2,96-2,93 (м, 2H), 2,33-1,91 (м, 4H), 1,77-1,62 (м, 11H), 1,22-0,93 (м, 6H); ЖХМС, рассчитано для C26H36N4O: 420,29; найдено: 420,95 (M+1)+.
[00281] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-метилазетидин-3-ил)амино)бензамида трис(2,2,2-трифторацетата) (соединение 87)
Figure 00000175
[00282] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8ba по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,98-9,86 (м, 1H), 9,54 (с, 1H), 7,84 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,27-7,16 (м, 1H), 7,07-6,82 (м, 3H), 6,76 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,64-6,54 (м, 2H), 4,68-4,52 (м, 2H), 4,42-4,31 (м, 1H), 4,23-4,20 (м, 1H), 4,17-4,09 (м, 1H), 2,93-2,88 (м, 3H); ЖХМС, рассчитано для C17H20N4O: 296,16; найдено: 296,90 (M+1)+.
[00283] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-изобутилазетидин-3-ил)амино)бензамида тригидрохлорида (соединение 88)
Figure 00000176
[00284] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8bb по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,63 (шс, 1H), 10,15 (с, 1H), 7,97-7,94 (м, 2H), 7,51-7,49 (м, 1H), 7,38-7,36 (м, 1H), 7,28-7,24 (м, 2H), 6,65-6,62 (м, 1H), 4,59-4,52 (м, 2H), 4,41-4,31 (м, 2H), 4,15-4,09 (м, 1H), 3,92-3,89 (м, 2H), 3,17-3,07 (м, 2H), 1,95-1,88 (м, 1H), 0,96-0,93 (м, 6H); ЖХМС, рассчитано для C20H26N4O: 338,21; найдено: 338,85 (M+1)+.
[00285] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)азетидин-3-ил)амино)бензамида (соединение 89)
Figure 00000177
[00286] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8bc по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,27 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,93 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,76 (д, J =7,6 Гц, 1H), 6,67-6,50 (м, 4H), 4,81 (с, 2H), 4,07-3,96 (м, 2H), 3,75 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,92 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,35 (с, 2H), 1,05 (с, 6H); ЖХМС, рассчитано для C20H26N4O2: 354,21; найдено: 354,90 (M+1)+.
[00287] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-неопентилазетидин-3-ил)амино)бензамида (соединение 90)
Figure 00000178
[00288] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8bd по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,29 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,93 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,66 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,63-6,51 (м, 3H), 4,82 (с, 2H), 4,06-4,02 (м, 1H), 3,75-3,73 (м, 2H), 2,91-2,89 (м, 2H), 2,21 (с, 2H), 0,84 (с, 9H); ЖХМС, рассчитано для C21H28N4O: 352,23; найдено: 353,25 (M+1)+.
[00289] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклопропилметил)азетидин-3-ил)амино)бензамида тригидрохлорида (соединение 91)
Figure 00000179
[00290] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8be по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,92 (с, 1H), 10,24 (с, 1H), 8,00-7,95 (м, 2H), 7,56-7,53 (м, 1H), 7,45-7,43 (м, 1H), 7,39-7,34 (м, 1H), 7,32-7,27 (м, 1H), 6,67-6,62 (м, 2H), 4,60-4,49 (м, 2H), 4,47-4,24 (м, 2H), 4,10-4,04 (м, 1H), 3,96-3,93 (м, 1H), 3,14-3,05 (м, 2H), 1,02-1,00 (м, 1H), 0,62-0,50 (м, 2H), 0,41-0,37 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C20H24N4O: 336,20; найдено: 336,95 (M+1)+.
[00291] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-((1-метилциклопропил)метил)азетидин-3-ил)амино)бензамида (соединение 92)
Figure 00000180
[00292] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8bf по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,28 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,13 (д, J =7,6 Гц, 1H), 6,93 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,68-6,51 (м, 3H), 4,81 (с, 2H), 4,05 -4,03 (м, 1H), 3,70-3,65 (м, 2H), 2,82-2,78 (м, 2H), 2,26 -2,24 (м, 2H), 1,02 (с, 3H), 0,28-0,19 (м, 4H); ЖХМС, рассчитано для C21H26N4O: 350,21; найдено: 351,25 (M+1)+.
[00293] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклогексилметил)азетидин-3-ил)амино)бензамида (соединение 93)
Figure 00000181
[00294] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8bg по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,25 (м, 1H), 7,78-7,70 (м, 2H), 7,19-7,08 (м, 1H), 6,93-6,90 (м, 1H), 6,78-6,71 (м, 1H), 6,66-6,49 (м, 3H), 4,79 (с, 2H), 4,00-3,97 (м, 1H), 3,64-3,60 (м, 2H), 2,79-2,75 (м, 2H), 2,26-2,23 (м, 2H), 1,69-1,60 (м, 5H), 1,22-1,08 (м, 4H), 0,88-0,82 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C23H30N4O: 378,24; найдено: 378,90 (M+1)+.
[00295] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-циклопропилазетидин-3-ил)амино)бензамида тригидрохлорида (соединение 134)
Figure 00000182
[00296] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8bh по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,43 (с, 1H), 10,18 (с, 1H), 9,31 (с, 2H), 7,95 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,52 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,44-7,21 (м, 2H), 6,66-6,63 (м, 2H), 4,59-3,92 (м, 6H), 3,10-3,05 (м, 1H), 0,94-0,78 (м, 4H); ЖХМС, рассчитано для C19H22N4O: 322,18; найдено: 323,00 (M+1)+.
[00297] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил)амино)бензамида (соединение 135)
Figure 00000183
[00298] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8bi по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,31 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,15-7,12 (м, 1H), 6,98-6,80 (м, 1H), 6,77-6,71 (м, 2H), 6,65-6,55 (м, 3H), 4,81 (с, 2H), 4,61-4,44 (м, 2H), 4,39 (т, J=5,8 Гц, 2H), 4,22-4,11 (м, 1H), 3,87-3,72 (м, 1H), 3,68 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,98 (т, J=6,8 Гц, 2H); ЖХМС, рассчитано для C19H22N4O2: 338,17; найдено: 339 (M+1)+.
[00299] Синтез 4-((1-ацетил-азетидин-3-ил)амино)-N-(2-аминофенил)бензамида (соединение 170)
Figure 00000184
[00300] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8bk по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,33 (с, 1H), 7,81-7,75 (м, 2H), 7,15-7,12 (м, 1H), 6,98-6,83 (м, 2H), 6,77-6,75 (м, 1H), 6,63-6,55 (м, 3H), 4,82 (с, 2H), 4,55-4,48 (м, 1H), 4,35-4,23 (м, 2H), 3,89-3,86 (м, 1H), 3,74-3,64 (м, 1H), 1,77 (с, 3H); ЖХМС, рассчитано для C18H20N4O2: 324,16; найдено: 325,05 (M+1)+.
[00301] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)бензамида дигидрохлорида (соединение 110)
Figure 00000185
[00302] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 7c по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,09 (с, 1H), 9,02-8,98 (м, 2H), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,55-7,48 (м, 1H), 7,39 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,34-7,21 (м, 2H), 6,70 (д, J=8,4 Гц, 2H), 3,66-3,63 (м, 1H), 3,31-3,27 (м, 2H), 3,07-2,93 (м, 2H), 2,11-2,00 (м, 2H), 1,72-1,57 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C18H22N4O: 310,18; найдено: 311,11 (M+1)+.
[00303] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)бензамида (соединение 111)
Figure 00000186
[00304] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8ca по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,27 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,13 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,93 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,64-6,54 (м, 3H), 6,15-6,08 (м, 1H), 4,81 (с, 2H), 3,33-3,29 (м, 1H), 2,86-2,83 (м, 2H), 2,27-2,21 (м, 5H), 1,93-1,85 (м, 2H), 1,77-1,58 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C19H24N4O: 324,20; найдено: 324,90 (M+1)+.
[00305] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-изобутилпиперидин-4-ил)амино)бензамида тригидрохлорида (соединение 112)
Figure 00000187
[00306] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8cb по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,27 (с, 2H), 7,98 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,59 (дд, J=27,4, 7,9 Гц, 2H), 7,43 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,31 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,85-3,83 (м, 1H), 3,59-3,49 (м, 2H), 3,31-3,28 (м, 1H), 3,05-2,83 (м, 4H), 2,22 -1,90 (м, 5H), 1,00 (д, J=6,4 Гц, 6H); ЖХМС, рассчитано для C22H30N4O: 366,24; найдено: 367,30 (M+1)+.
[00307] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-((1-метилциклопропил)метил)пиперидин-4-ил)амино)бензамида тригидрохлорида (соединение 113)
Figure 00000188
[00308] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8cf по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,19-10,13 (м, 2H), 7,94 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49-7,21 (м, 3H), 6,77-6,68 (м, 2H), 3,58-3,32 (м, 3H), 3,05-2,98 (м, 4H), 2,20-2,07 (м, 2H), 1,96-1,87 (м, 2H), 1,21 (с, 3H), 0,48-0,35 (м, 4H); ЖХМС, рассчитано для C23H30N4O: 378,24; найдено: 378,80 (M+1)+.
[00309] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклогексилметил)пиперидин-4-ил)амино)бензамида (соединение 114)
Figure 00000189
[00310] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8cg по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,27 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,13 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,93 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,64-6,54 (м, 3H), 6,15-6,08 (м, 1H), 4,81 (с, 2H), 3,33-3,29 (м, 1H), 2,86-2,83 (м, 2H), 2,07-1,88 (м, 6H), 1,74-1,64 (м, 4H), 1,45-1,38 (м, 3H), 1,23-1,08 (м, 4H), 0,84-0,81 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C25H34N4O: 406,27; найдено: 407,45 (M+1)+.
[00311] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино)бензамида тригидрохлорида (соединение 140)
Figure 00000190
[00312] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8ch по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,80-10,64 (м, 1H), 10,19 (с, 1H), 7,94 (д, J=5,2 Гц, 2H), 7,60-7,30 (м, 4H), 6,81-6,69 (м, 2H), 3,67-3,48 (м, 3H), 3,47-3,14 (м, 3H), 2,75-2,73 (м, 1H), 2,11-2,08 (м, 2H), 1,90-1,84 (м, 2H), 1,18-1,15 (м, 2H), 0,80-0,75 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C21H26N4O: 350,21; найдено: 351,00 (M+1)+.
[00313] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)амино)бензамида (соединение 141)
Figure 00000191
[00314] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8ci по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,26 (с, 1H), 7,78-7,71 (м, 2H), 7,11 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,97-6,91 (м, 1H), 6,76-6,73 (м, 1H), 6,60-6,56 (м, 3H), 6,15-6,13 (м, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,51 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,40 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,13-4,09 (м, 1H), 3,40-3,37 (м, 2H), 2,66-2,63 (м, 2H), 1,92-1,88 (м, 4H), 1,44-1,35 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C21H26N4O2: 366,21; найдено: 366,95 (M+1)+.
[00315] Синтез 4-((1-(((3r,5r,7r)-адамантан-1-ил)метил)пиперидин-4-ил)амино)-N-(2-аминофенил)бензамида тригидрохлорида (соединение 142)
Figure 00000192
[00316] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8cj по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,06 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 7,91 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,41-7,32 (м, 1H), 7,34-7,21 (м, 2H), 6,76-6,69 (м, 2H), 3,64-3,48 (м, 2H), 3,41-3,30 (м, 1H), 3,24-3,11 (м, 1H), 2,95-2,83 (м, 2H), 2,19-2,16 (м, 1H), 1,99- 1,95 (м, 5H) 1,72-1,67 (м, 14H); ЖХМС, рассчитано для C29H38N4O: 458,30; найдено: 458,85 (M+1)+.
[00317] Синтез 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)амино)-N-(2-аминофенил)бензамида (соединение 115)
Figure 00000193
[00318] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 7d по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,30 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,13 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,93 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,76 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,62 -6,57 (м, 3H), 6,22 -6,21 (м, 1H), 4,90-4,80 (м, 2H), 3,76-3,62 (м, 3H), 2,22-2,16 (м, 4H), 1,87-1,81 (м, 4H); ЖХМС, рассчитано для C20H24N4O: 336,20; найдено: 337,15 (M+1)+.
[00319] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)амино)бензамида тригидрохлорида (соединение 116)
Figure 00000194
[00320] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8da по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,20 (с, 1H), 10,05 (с, 1H), 7,91 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,49-7,42 (м, 1H), 7,37-7,21 (м, 3H), 6,72-6,61 (м, 2H), 6,51-6,49 (м, 1H), 3,85-3,83 (м, 2H), 3,70-3,56 (м, 1H), 2,66-2,64 (м, 3H), 2,35-2,31 (м, 3H), 2,25-2,13 (м, 2H), 2,04-2,02 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C21H26N4O: 350,21; найдено: 350,90 (M+1)+.
[00321] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((8-изобутил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)амино)бензамида (соединение 117)
Figure 00000195
[00322] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8db по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,45 (с, 1H), 9,32 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,12 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,92 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,75 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,66-6,53 (м, 3H), 6,40 (с, 1H), 4,81 (с, 2H), 3,92-3,90 (м, 2H), 3,63-3,57 (м, 1H), 2,77-2,74 (м, 2H), 2,62-2,59 (м, 2H), 2,31-2,29 (м, 2H), 2,20-2,05 (м, 3H), 1,99-1,97 (м, 2H), 0,98 (д, J=5,2 Гц, 6H); ЖХМС, рассчитано для C24H32N4O: 392,26; найдено: 393,25 (M+1)+.
[00323] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((8-(2-гидрокси-2-метилпропил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)амино)бензамида (соединение 118)
Figure 00000196
[00324] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8dc по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,34 (с, 1H), 7,81 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,12 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,96-6,94 (м, 1H), 6,78-6,76 (м, 1H), 6,64-6,59 (м, 3H), 6,41-6,39 (м, 1H), 5,35-5,32 (м, 1H), 4,85-4,83 (м, 2H), 4,06-4,04 (м, 2H), 3,59-3,57 (м, 1H), 2,99-2,96 (м, 2H), 2,74-2,66 (м, 2H), 2,33-2,28 (м, 2H), 2,20-2,18 (м, 1H), 2,01-1,97 (м, 1H), 1,28 (с, 6H); ЖХМС, рассчитано для C24H32N4O2: 408,25; найдено: 409,20 (M+1)+.
[00325] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((8-неопентил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)амино)бензамида (соединение 119)
Figure 00000197
[00326] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8dd по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,22 (с, 1H), 7,73 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,91 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,58-6,54 (м, 3H), 5,99-5,97 (м, 1H), 3,52-3,49 (м, 1H), 3,01-2,99 (м, 2H), 2,11-2,08 (м, 2H), 1,95-1,89 (м, 4H), 1,77-1,75 (м, 2H), 1,68-1,64 (м, 2H), 0,83 (с, 9H); ЖХМС, рассчитано для C25H34N4O: 406,27; найдено: 407,25 (M+1)+.
[00327] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((8-(циклопропилметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)амино)бензамида тригидрохлорида (соединение 120)
Figure 00000198
[00328] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8de по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,66 (с, 1H), 10,25 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,60 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,53 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,31 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,69 (д, J =8,4 Гц, 2H), 4,03 (с, 2H), 3,67-3,65 (м, 1H), 2,89-2,80 (м, 2H), 2,69-2,66 (м, 2H), 2,35-2,33 (м, 2H), 2,13-2,00 (м, 4H), 1,23-1,21 (м, 1H), 0,61-0,43 (м, 4H); ЖХМС, рассчитано для C24H30N4O: 390,24; найдено: 391,24 (M+1)+.
[00329] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((8-(циклогексилметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)амино)бензамида (соединение 122)
Figure 00000199
[00330] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8dg по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,26 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,93 (т, J =8,0 Гц, 1H), 6,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,60-6,54 (м, 3H), 6,03 (д, J =4,4 Гц, 1H), 4,81-4,79 (м, 2H), 3,53-3,51 (м, 1H), 3,08-3,06 (м, 2H), 2,12-2,04 (м, 4H), 1,92-1,77 (м, 6H), 1,68-1,60 (м, 4H), 1,34-1,11 (м, 5H), 0,89-0,80 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C27H36N4O: 432,29; найдено: 433,30 (M+1)+.
[00331] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-изобутилазепан-4-ил)амино)бензамида и N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклопропилметил)азепан-4-ил)амино)бензамида тригидрохлорида (соединения 80 и 83)
Figure 00000200
[00332] Стадия 1: Синтез соединения 3: Указанное в заголовке соединение 3 синтезировали по общему способу, описанному на схеме D для восстановительного аминирования (способ B), используя соединения 1 и 2.
[00333] Стадия 2: Синтез соединения 4: Указанное в заголовке соединение 4 синтезировали по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Boc, из соединения 3.
[00334] Стадия 3: Синтез соединений 5a и 5b: Указанные в заголовке соединения 5a и 5b синтезировали по общему способу, описанному на схеме D для N-алкилирования (способ A), используя соединение 4 и соответствующие галогениды.
[00335] Стадия 4: Синтез соединений 6a и 6b: Указанные в заголовке соединения 6a и 6b синтезировали по общему способу, описанному на схеме D для гидролиза сложного эфира, из соединений 5a-5b.
[00336] Стадия 5: Синтез соединений 8a и 8b: Указанные в заголовке соединения 8a и 8b синтезировали по общему способу, описанному на схеме D для амидного связывания, посредством обработки соединений 6a-b соединением 7.
[00337] Стадия 6: Синтез соединений 80 и 83:
[00338] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-изобутилазепан-4-ил)амино)бензамида (соединение 80): Указанное в заголовке соединение синтезировали, используя соединение 8a, по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Boc. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,26 (с, 1H), 7,74 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,13 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,98-6,88 (м, 1H), 6,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,63-6,51 (м, 3H), 6,15 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,81 (с, 2H), 3,58-3,55 (м, 1H), 2,67-2,56 (м, 5H), 2,18-2,15 (м, 2H), 1,94-1,82 (м, 2H), 1,76-1,53 (м, 4H), 0,87 (д, J=6,4 Гц, 6H); ЖХМС, рассчитано для C23H32N4O: 380,26; найдено: 380,90 (M+1)+.
[00339] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклопропилметил)азепан-4-ил)амино)бензамида тригидрохлорида (соединение 83)
[00340] Указанное в заголовке соединение синтезировали, используя соединение 8b, по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Boc. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,48 (с, 1H), 10,16 (с, 1H), 7,96-7,88 (м, 2H), 7,53 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,48-7,19 (м, 3H), 6,69-6,65 (м, 2H), 4,06-4,00 (м, 2H), 3,80-3, 17 (м, 3H), 3,08-2,90 (м, 2H), 2,19-1,82 (м, 5H), 1,73-1,49 (м, 1H), 1,23-1,14 (м, 1H), 0,65-0,62 (м, 2H), 0,42-0,40 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C23H30N4O: 378,24; найдено: 379,26 (M+1)+.
[00341] Синтез N-(2-аминофенил)-4-(азетидин-3-иламино)бензамида тригидрохлорида (соединение 86)
Figure 00000201
[00342] Стадия 1: Синтез трет-бутил-3-((4-(метоксикарбонил)фенил)амино)азетидин-1-карбоксилата (3): Указанное в заголовке соединение 3 синтезировали, используя соединения 1 и 2, по общему способу, описанному на схеме D для восстановительного аминирования (способ A).
[00343] Стадия 2: Синтез 4-((1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)амино)бензойной кислоты (4): Указанное в заголовке соединение 4 синтезировали из соединения 3 по общему способу, описанному на схеме D для гидролиза сложного эфира.
[00344] Стадия 3: Синтез трет-бутил-3-((4-((2-(((бензилокси)карбонил)амино)фенил)карбамоил)фенил)амино)азетидин-1-карбоксилата (6): Указанное в заголовке соединение 6 синтезировали по общему способу, описанному на схеме D для амидного связывания, используя соединения 4 и 5.
[00345] Стадия 4: Синтез трет-бутил-3-((4-((2-аминофенил)карбамоил)фенил)амино)азетидин-1-карбоксилата (7): Указанное в заголовке соединение 7 синтезировали по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz, используя соединение 6.
[00346] Стадия 5: Синтез N-(2-аминофенил)-4-(азетидин-3-иламино)бензамида тригидрохлорида (соединение 86)
[00347] Указанное в заголовке соединение 86 синтезировали из соединения 7 по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Boc. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,10 (с, 1H), 9,19 (с, 2H), 7,94 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,52-7,44 (м, 1H), 7,38-7,21 (м, 3H), 6,62 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,47-4,42 (м, 1H), 4,30-4,28 (м, 2H), 3,86-3,82 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C16H18N4O: 282,15; найдено: 282,90 (M+1)+.
Синтез соединений 95-101, 103-109 и 136-139
[00348] Синтез указанных соединений описан на следующей схеме E:
Схема E
Figure 00000202
[00349] Общий способ замещения SNAr: К перемешанной суспензии цианосоединения (1 экв.) и соответствующего аминосоединения (1 экв.) в ДМСО:H2O (9:1) добавляли бикарбонат натрия (2 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при 90 °С в течение 72 часов, контролировали ход реакции по ТСХ и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и разделяли полученный остаток между водой и этилацетатом. Органические слои отделяли, промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
[00350] Общий способ гидролиза цианосоединения: К перемешанному раствору цианосоединения (1 экв.) в метаноле (10 об.) добавляли 50% раствор KOH (водн.) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при 65 °С в течение 5 дней, контролировали ход реакции по ТСХ и ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали и растворяли полученный остаток в минимальном количестве воды, и полученную смесь нейтрализовали 6 н. раствором HCl (рН=7). Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом с получением требуемого соединения.
[00351] Стадия 1: Синтез соединений 3a и 3b: Указанные в заголовке соединения 3a-3b синтезировали из соединения 1 и соответствующих соединений 2a и 2b по общему способу, описанному выше для замещения SNAr.
[00352] Стадия 2: Синтез соединения 4: Указанные в заголовке соединения 4a и 4b синтезировали из соединения 3a и 3b по общему способу, описанному выше для гидролиза цианосоединения.
[00353] Стадия 3: Синтез соединений 6a и 6b: Указанные в заголовке соединения 6a и 6b синтезировали посредством обработки кислоты 4a и 4b соединением 5 по общему способу, описанному на схеме D для амидного связывания.
[00354] Стадия 4: Синтез соединений 7a и 7b: Указанные в заголовке соединения 7a и 7b синтезировали из соединения 6a и 6b по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Boc.
[00355] Стадия 5: Синтез соединений 8aa-8ai и 8ba-8bi: Указанные в заголовке соединения синтезировали по общему способу, описанному на схеме D для N-алкилирования или восстановительного аминирования соединений 7a и 7b и соответствующего алкилгалогенида или альдегида.
Figure 00000203
Figure 00000204
[00356] Стадия 6: Снятие защиты Cbz: Указанные в заголовке соединения синтезировали по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz.
[00357] Синтез (S)-N-(2-аминофенил)-4-((1-метилпирролидин-3-ил)амино)бензамида (соединение 95)
Figure 00000205
[00358] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8aa по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,34 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,14 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,96-6,88 (м, 1H), 6,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,67-6,53 (м, 3H), 4,82 (с, 2H), 4,20-4,18 (м, 1H), 3,35-3,32 (м, 1H), 3,08-3,00 (м, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,67-2,60 (м, 1H), 2,43-2,33 (м, 1H), 1,93-1,80 (м, 1H); ЖХМС, рассчитано для C18H22N4O: 310,18; найдено: 311,10 (M+1)+.
[00359] Синтез (S)-N-(2-аминофенил)-4-((1-изобутилпирролидин-3-ил)амино)бензамида (соединение 96)
Figure 00000206
[00360] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8ab по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,58-9,55 (м, 2H), 7,83 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,27-7,21 (м, 1H), 7,11-7,03 (м, 2H), 6,99-6,93 (м, 1H), 6,82 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,31-4,20 (м, 2H), 3,74-3,67 (м, 1H), 3,50-3,17 (м, 2H), 3,08-3,04 (м, 2H), 2,33-2,30 (м, 1H), 2,00-1,98 (м, 2H), 0,96 (д, J=6,0 Гц, 6H); ЖХМС, рассчитано для C21H28N4O: 352,23; найдено: 352,90 (M+1)+.
[00361] Синтез (S)-N-(2-аминофенил)-4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пирролидин-3-ил)амино)бензамида (соединение 97)
Figure 00000207
[00362] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8ac по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,78 (с, 1H), 9,62-9,60 (м, 1H), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,35-7,26 (м, 1H), 7,16-7,11 (м, 2H), 7,03-7,00 (м, 1H), 6,69-6,65 (м, 2H), 5,56-5,20 (м, 2H), 4,35-4,05 (м, 2H), 3,79-3,36 (м, 3H), 3,30-3,21 (м, 2H), 3,10-3,07 (м, 1H), 2,33-2,30 (м, 1H), 1,97-1,93 (м, 1H), 1,24 (с, 6H); ЖХМС, рассчитано для C21H28N4O2: 368,22; найдено: 368,90 (M+1)+.
[00363] Синтез (S)-N-(2-аминофенил)-4-((1-неопентилпирролидин-3-ил)амино)бензамида тригидрохлорида (соединение 98)
Figure 00000208
[00364] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8ad по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,29-10,20 (м, 2H), 7,95 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,54 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,44 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,36 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,33-7,28 (м, 1H), 6,72-6,67 (м, 2H), 4,40-4,27 (м, 2H), 4,11-4,05 (м, 1H), 3,84-3,71 (м, 1H), 3,56-3,52 (м, 1H), 3,39-3,32 (м, 1H), 3,26-3,17 (м, 2H), 3,05-3,00 (м, 1H), 2,40-2,32 (м, 1H), 2,00-1,98 (м, 1H), 1,29 (с, 9H); ЖХМС, рассчитано для C22H30N4O: 366,24; найдено: 367,00 (M+1)+.
[00365] Синтез (S)-N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклопропилметил)пирролидин-3-ил)амино)бензамида тригидрохлорида (соединение 99)
Figure 00000209
[00366] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8ae по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,10 (с, 1H), 10,24 (с, 1H), 7,99-7,96 (м, 2H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,40 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,32-7,28 (м, 1H), 6,71-6,69 (м, 2H), 4,36-4,25 (м, 1H), 3,97-3,91 (м, 1H), 3,71-3,61 (м, 1H), 3,44-3,42 (м, 1H), 3,18-3,00 (м, 3H), 2,38-2,23 (м, 1H), 2,00-1,91 (м, 1H), 0,64-0,53 (м, 2H), 0,42-0,40 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C21H26N4O: 350,21; найдено: 350,90 (M+1)+.
[00367] Синтез (S)-N-(2-аминофенил)-4-((1-((1-метилциклопропил)метил)пирролидин-3-ил)амино)бензамида (соединение 100)
Figure 00000210
[00368] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8af по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,27 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,93 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,64-6,54 (м, 3H), 6,37 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,81 (с, 2H), 3,96-3,94 (м, 1H), 2,81-2,61 (м, 2H), 2,41-2,13 (м, 5H), 1,62-1,59 (м, 1H), 1,05 (с, 3H), 0,26-0,24 (м, 4H); ЖХМС, рассчитано для C22H28N4O: 364,23; найдено: 364,95 (M+1)+.
[00369] Синтез (S)-N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклогексилметил)пирролидин-3-ил)амино)бензамида (соединение 101)
Figure 00000211
[00370] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8ag по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,27 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,12 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,92 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,61-6,57 (м, 3H), 6,37-6,35 (м, 1H), 4,80 (с, 2H), 3,95-3,93 (м, 1H), 2,77-2,74 (м, 1H), 2,67-2,62 (м, 1H), 2,40-2,38 (м, 1H), 2,23-2,26 (м, 2H), 1,81-1,71 (м, 2H), 1,69-1,56 (м, 4H), 1,43-1,40 (м, 1H), 1,27-1,04 (м, 4H), 0,86-0,82 (м, 3H); ЖХМС, рассчитано для C24H32N4O: 392,26; найдено: 393,00 (M+1)+.
[00371] Синтез (S)-N-(2-аминофенил)-4-((1-циклопропилпирролидин-3-ил)амино)бензамида (соединение 136)
Figure 00000212
[00372] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8ah по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,26 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,93 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,59-6,54 (м, 3H), 6,34 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,81 (с, 2H), 3,96-3,87 (м, 1H), 2,99-2,94 (м, 2H), 2,76-2,74 (м, 1H), 2,65-2,57 (м, 1H), 2,23-2,16 (м, 1H), 1,70-1,51 (м, 2H), 0,46-0,24 (м, 4H); ЖХМС, рассчитано для C20H24N4O: 336,20; найдено: 337,00 (M+1)+.
[00373] Синтез (S)-N-(2-аминофенил)-4-((1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)амино)бензамида (соединение 137)
Figure 00000213
[00374] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8ai по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,28 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,93 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,63-6,54 (м, 3H), 6,42 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,82 (с, 2H), 4,59-4,54 (м, 2H), 4,48-4,42 (м, 2H), 3,99-3,97 (м, 1H), 3,60-3,56 (м, 1H), 2,83-2,71 (м, 1H), 2,65-2,62 (м, 1H), 2,47-2,33 (м, 2H), 2,27-2,22 (м, 1H), 1,65-1,61 (м, 1H); ЖХМС, рассчитано для C20H24N4O2: 352,19; найдено: 352,85 (M+1)+.
[00375] Синтез (R)-N-(2-аминофенил)-4-((1-метилпирролидин-3-ил)амино)бензамида (соединение 103)
Figure 00000214
[00376] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8ba по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,34 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,93 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,64-6,57 (м, 3H), 4,81 (с, 2H), 4,21-4,18 (м, 1H), 3,46-3,36 (м, 2H), 3,12-3,03 (м, 2H), 2,73 (с, 3H), 2,44-2,32 (м, 1H), 1,90-1,86 (м, 1H); ЖХМС, рассчитано для C18H22N4O: 310,18; найдено: 310,85 (M+1)+.
[00377] Синтез (R)-N-(2-аминофенил)-4-((1-изобутилпирролидин-3-ил)амино)бензамида тригидрохлорида (соединение 104)
Figure 00000215
[00378] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8bb по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,70-10,58 (м, 1H), 9,98 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,44 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,30-7,10 (м, 3H), 7,01-6,79 (м, 1H), 6,69 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,37-4,26 (м, 2H),3,78-3,61 (м, 1H), 3,46 -3,43 (м, 1H), 3,20-2,90 (м, 4H), 2,37-2,33 (м, 1H), 2,10-1,88 (м, 2H), 1,00 (д, J=6,4 Гц, 6H); ЖХМС, рассчитано для C21H28N4O: 352,23; найдено: 353,29 (M+1)+.
[00379] Синтез (R)-N-(2-аминофенил)-4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пирролидин-3-ил)амино)бензамида тригидрохлорида (соединение 105)
Figure 00000216
[00380] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8bc по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,29-10,17 (м, 2H), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,53 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,31 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=8,7, 3,3 Гц, 1H), 4,38-4,26 (м, 2H), 4,06-4,02 (м, 1H), 3,85-3,65 (м, 1H), 3,58-3,55 (м, 1H), 3,46-3,03 (м, 3H), 2,35-2,30 (м, 1H), 2,00-1,94 (м, 1H), 1,26 (с, 6H); ЖХМС, рассчитано для C21H28N4O2: 368,22; найдено: 369 (M+1)+.
[00381] Синтез (R)-N-(2-аминофенил)-4-((1-неопентилпирролидин-3-ил)амино)бензамида (соединение 106)
Figure 00000217
[00382] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8bd по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,27 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,98-6,89 (м, 1H), 6,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,64-6,54 (м, 3H), 6,36-6,34 (м, 1H), 4,81 (с, 2H), 3,96-3,93 (м, 1H), 2,96-2,62 (м, 3H), 2,26-2,20 (м, 4H), 1,62 -1,58 (м, 1H), 0,88 (с, 9H); ЖХМС, рассчитано для C22H30N4O: 366,24; найдено: 366,95 (M+1)+.
[00383] Синтез (R)-N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклопропилметил)пирролидин-3-ил)амино)бензамида тригидрохлорида (соединение 107)
Figure 00000218
[00384] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8be по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,09-11,02 (м, 1H), 10,24 (с, 1H), 8,00-7,92 (м, 2H), 7,60-7,46 (м, 2H), 7,40-7,30 (м, 2H), 6,72-6,65 (м, 2H), 4,35-4,24 (м, 1H), 3 3,63-3,55 (м, 1H), 3,44-3,40 (м, 1H), 3,18-2,93 (м, 4H), 2,32-2,30 (м, 1H), 1,95-1,90 (м, 1H), 1,14-1,11 (м, 1H), 0,60-0,56 (м, 2H), 0,44-0,37 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C21H26N4O: 350,21; найдено: 351,00 (M+1)+.
[00385] Синтез (R)-N-(2-аминофенил)-4-((1-((1-метилциклопропил)метил)пирролидин-3-ил)амино)бензамида (соединение 108)
Figure 00000219
[00386] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8bf по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,23 (с, 1H), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,90 (т, J=7,6, 1H), 6,73 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,61-6,51 (м, 3H), 6,32 (д, J=6,6 Гц, 1H), 4,77 (с, 2H), 3,93-3,91 (м, 1H), 2,79-2,59 (м, 2H), 2,29-2,15 (м, 2H), 2,29-2,12 (м, 3H), 1,60 -1,58 (м, 1H), 1,03 (с, 3H), 0,25 -0,23 (м, 4H); ЖХМС, рассчитано для C22H28N4O: 364,23; найдено: 364,85 (M+1)+.
[00387] Синтез (R)-N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклогексилметил)пирролидин-3-ил)амино)бензамида (соединение 109)
Figure 00000220
[00388] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8bg по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,27 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,13 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,93 (т, J=6,8 Гц, 1H), 6,76 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,60-6,56 (м, 3H), 6,35 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,85 (с, 2H), 3,95-3,92 (м, 1H), 2,78-2,75 (м, 1H), 2,60-2,56 (м, 1H), 2,42-2,36 (м, 2H), 2,25-2,20 (м, 2H), 1,76-1,60 (м, 6H), 1,45-1,40 (м, 1H), 1,23-1,08 (м, 3H), 0,85-0,82 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C24H32N4O: 392,26; найдено: 392,90 (M+1)+.
[00389] Синтез (R)-N-(2-аминофенил)-4-((1-циклопропилпирролидин-3-ил)амино)бензамида тригидрохлорида (соединение 138)
Figure 00000221
[00390] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8bh по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,47-11,32 (м, 1H), 10,26 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,40 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,31 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,71-6,67 (м, 2H), 4,40-4,21 (м, 1H), 3,66-3,59 (м, 2H), 3,43-3,37 (м, 1H), 3,30-3,27 (м, 1H), 3,00-2,93 (м, 1H), 2,30-2,25 (м, 1H), 2,03-1,88 (м, 1H), 1,09-1,06 (м, 2H), 0,80-0,77 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C20H24N4O: 336,20; найдено: 336,95 (M+1)+.
[00391] Синтез (R)-N-(2-аминофенил)-4-((1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)амино)бензамида трис(2,2,2-трифторацетата) (соединение 139)
Figure 00000222
[00392] Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 8bi по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,60 (с, 1H), 7,84 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,07 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,83 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,78 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,66-4,64 (м, 2H), 4,57-4,53 (м, 2H), 4,29-4,27 (м, 1H), 3,75-3,15 (м, 4H), 2,02-1,98 (м, 1H); ЖХМС, рассчитано для C20H24N4O2: 352,19; найдено: 353 (M+1)+.
[00393] Синтез (S)-N-(2-аминофенил)-4-(пирролидин-3-иламино)бензамида тригидрохлорида и (R)-N-(2-аминофенил)-4-(пирролидин-3-иламино)бензамида тригидрохлорида (соединения 94 и 102)
Figure 00000223
[00394] Стадия 1: Синтез соединений 2a и 2b: Указанные в заголовке соединения 2a-b синтезировали из соединений 1a-b по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Cbz.
[00395] Стадия 2: Синтез (S)-N-(2-аминофенил)-4-(пирролидин-3-иламино)бензамида тригидрохлорида (соединение 94): Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 2a по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Boc. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,09 (с, 1H), 9,30 (с, 2H), 7,93 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,51-7,42 (м, 1H), 7,38-7,21 (м, 3H), 6,70-6,67 (м, 3H), 4,21-4,19 (м, 1H), 3,49-3,41 (м, 1H), 3,39-3,24 (м, 2H), 3,07-3,00 (м, 1H), 2,33-2,20 (м, 1H), 1,94-1,86 (м, 1H); ЖХМС, рассчитано для C17H20N4O: 296,16; найдено: 296,95 (M+1)+.
[00396] Синтез (R)-N-(2-аминофенил)-4-(пирролидин-3-иламино)бензамида тригидрохлорида (соединение 102): Указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения 1b по общим способам, описанным на схеме D для снятия защиты Cbz, а затем снятия защиты Boc, перемешивая в 4 М растворе HCl в 1,4-диоксане. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,03 (с, 1H), 9,26 (с, 2H), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,48-7,41 (м, 1H), 7,33-7,17 (м, 3H), 6,69 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,21-4,19 (м, 1H), 3,52-3,19 (м, 3H), 3,12-3,01 (м, 1H), 2,29-2,20 (м, 1H), 1,91-1,90 (м, 1H); ЖХМС, рассчитано для C17H20N4O: 296,16; найдено: 297 (M+1)+.
[00397] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-неопентилпиперидин-4-ил)амино)бензамида тригидрохлорида (соединение 30)
Figure 00000224
[00398] Стадия 1: Синтез 1-пивалоилпиперидин-4-она (2): К перемешанному раствору соединения 1 (25 г, 1 экв.) в ДХМ (200 мл) при 0 °С добавляли TEA (64 мл, 2,5 экв.) и пивалоилхлорид (27 мл, 1,2 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения 2.
[00399] Стадия 2: Синтез 1-неопентилпиперидин-4-ола (3): К перемешанному раствору соединения 2 (10 г, 1 экв.) в сухом ТГФ (200 мл) при 0 °С медленно добавляли LAH (6,2 г, 3 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при 65 °С в течение 12 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до 0 °С, разбавляли реакционную смесь насыщенным раствором Na2SO4 и этилацетатом. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрацией и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 3.
[00400] Стадия 3: Синтез 1-неопентилпиперидин-4-она (4): К перемешанному раствору соединения 3 (3 г, 1 экв.) в ацетоне (20 мл) добавляли реактив Джонса (6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 4.
[00401] Стадия 4: Синтез метил-4-((1-неопентилпиперидин-4-ил)амино)бензоата (5): К перемешанному раствору соединения 4 (2,2 г, 1 экв.) и метил-4-аминобензоата (1,96 г, 1 экв.) в ДХМ (20 мл) добавляли AcOH (5 мл, 6 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К полученному раствору добавляли NaBH(OAc)3 (8,2 г, 3 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 5.
[00402] Стадия 5: Синтез 4-((1-неопентилпиперидин-4-ил)амино)бензойной кислоты дигидрохлорида (6): К перемешанному раствору соединения 5 (1,2 г, 1 экв.) в смеси метанола: воды (1:1, 10 мл) добавляли NaOH (0,31 г, 2 экв.) и перемешивали при 80 °С в течение 6 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному неочищенному соединению в 1,4-диоксане добавляли 4 М раствор HCl в диоксане и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали и растворяли полученное твердое вещество в 20% смеси MeOH/ДХМ; фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 6.
[00403] Стадия 6: Синтез трет-бутил-(2-(4-((1-неопентилпиперидин-4-ил)амино)бензамидо)фенил)карбамата (8): К перемешанному раствору соединения 6 (0,9 г, 1 экв.) и трет-бутил-(2-аминофенил)карбамата 7 (0,6 г, 1,2 экв.) в ACN (20 мл) добавляли пиридин (1,9 мл, 10 экв.) и HATU (1,4 г, 1,5 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при 80 °С в течение 12 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 8.
[00404] Стадия 7: Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-неопентилпиперидин-4-ил)амино)бензамида тригидрохлорида (соединение 30): К перемешанному раствору соединения 8 (0,3 г, 1 экв.) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и растирали полученный остаток с н-пентаном, диэтиловым эфиром и сушили под вакуумом с получением требуемого соединения 30. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,17 (с, 1H), 9,52-9,38 (м, 1H), 7,93 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,44 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,31-7,28 (м, 1H), 6,77-6,69 (м, 2H), 3,75-3,53 (м, 3H), 3,39-3,15 (м, 3H), 3,05-2,98 (м, 2H), 2,19-2,15 (м, 1H), 2,06-2,04 (м, 2H), 1,81-1,75 (м, 1H), 1,10 (с, 9H); ЖХМС, рассчитано для C23H32N4O: 380,26; найдено: 381,15 (M+1)+.
[00405] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((циклопропилметил)(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)амино)бензамида тригидрохлорида (соединение 29)
Figure 00000225
[00406] Стадия 1: Синтез трет-бутил-4-((циклопропилметил)(4-(метоксикарбонил)фенил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (2): К перемешанному раствору соединения 1 (2 г, 1 экв.) и циклопропанкарбальдегида (0,6 г, 1,5 экв.) в ДХЭ (20 мл) добавляли AcOH (2,4 мл, 6 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К полученному раствору добавляли NaBH(OAc)3 (1,27 г, 3 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты промывали водой; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 2.
[00407] Стадия 2: Синтез метил-4-((циклопропилметил)(пиперидин-4-ил)амино)бензоата дигидрохлорида (3): К перемешанному раствору соединения 2 (0,72 г, 1 экв.) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и растирали полученный остаток с н-пентаном, диэтиловым эфиром и сушили под вакуумом с получением требуемого соединения 3.
[00408] Стадия 3: Синтез метил-4-((циклопропилметил)(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)амино)бензоата (4): К перемешанному раствору соединения 3 (0,52 г, 1 экв.) в EtOH (8 мл) добавляли TEA (0,66 мл, 3 экв.) и 2,2-диметилоксиран (0,36 мл, 2,5 экв.) и перемешивали при 90 °С в течение 6 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 4.
[00409] Стадия 4: Синтез 4-((циклопропилметил)(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)амино)бензойной кислоты дигидрохлорида (5): К перемешанному раствору соединения 4 (0,6 г, 1 экв.) в смеси метанола: воды (1:1, 10 мл) добавляли NaOH (0,133 г, 2 экв.) и перемешивали при 80 °С в течение 6 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному неочищенному соединению в 1,4-диоксане добавляли 4 М раствор HCl в диоксане и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали и растворяли полученное твердое вещество в 20% смеси MeOH/ДХМ; фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 5.
[00410] Стадия 6: Синтез трет-бутил-(2-(4-((циклопропилметил)(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)амино)бензамидо)фенил)карбамата (6): К перемешанному раствору соединения 5 (0,59 г, 1 экв.) и трет-бутил-(2-аминофенил)карбамата (0,351 г, 1,2 экв.) в ACN (20 мл) добавляли пиридин (1,12 мл, 10 экв.) и HATU (0,798 г, 1,5 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при 80 °С в течение 12 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6.
[00411] Стадия 7: Синтез N-(2-аминофенил)-4-((циклопропилметил)(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)амино)бензамида тригидрохлорида (соединение 29): К перемешанному раствору соединения 6 (0,4 г, 1 экв.) в 1,4-диоксане (7 мл) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и растирали полученный остаток с н-пентаном, диэтиловым эфиром и сушили под вакуумом с получением требуемого соединения 29. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,32 (с, 1H), 9,45-9,43 (м, 1H), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,60 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,34-7,28 (м, 1H), 7,00-6,98 (м, 2H), 4,20-4,16 (м, 1H), 3,69-3,66 (м, 2H), 3,29-3,23 (м, 4H), 3,10-3,08 (м, 2H), 2,45-2,32 (м, 2H), 1,84-1,81 (м, 2H), 1,21 (с, 6H), 0,99-0,97 (м, 1H), 0,54-0,51 (м, 2H), 0,36-0,34 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C26H36N4O2: 436,28; найдено: 437,32 (M+1)+.
[00412] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((циклопропилметил)(1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)амино)бензамида тригидрохлорида (соединение 28)
Figure 00000226
[00413] Стадия 1: Синтез метил-4-((циклопропилметил)(1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)амино)бензоата (2): К перемешанному раствору соединения 1 (0,7 г, 1 экв.) в ДМФА (10 мл) добавляли Cs2CO3 (2,09 г, 3 экв.) и (бромметил)циклопропан (0,31 мл, 1,5 экв.) и перемешивали при 80 °С в течение 12 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 2.
[00414] Стадия 2: Синтез 4-((циклопропилметил)(1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)амино)бензойной кислоты дигидрохлорида (3): К перемешанному раствору соединения 2 (0,6 г, 1 экв.) в смеси метанола: воды (1:1, 10 мл) добавляли NaOH (0,14 г, 2 экв.) и перемешивали при 80 °С в течение 5 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному неочищенному соединению в 1,4-диоксане добавляли 4 М раствор HCl в 1,4-диоксане и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали и растворяли полученное твердое вещество в 20% смеси MeOH/ДХМ; фильтровали и концентрировали фильтрат, и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 3.
[00415] Стадия 3: Синтез трет-бутил-(2-(4-((циклопропилметил)(1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)амино)бензамидо)фенил)карбамата (4): К перемешанному раствору соединения 3 (0,6 г, 1 экв.) и трет-бутил-(2-аминофенил)карбамата (0,404 г, 1,2 экв.) в ACN (20 мл) добавляли пиридин (1,3 мл, 10 экв.) и HATU (0,923 г, 1,5 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при 80 °С в течение 12 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 4.
[00416] Стадия 4: Синтез N-(2-аминофенил)-4-((циклопропилметил)(1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)амино)бензамида тригидрохлорида (соединение 28): К перемешанному раствору соединения 4 (0,18 г, 1 экв.) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и растирали полученный остаток с н-пентаном, диэтиловым эфиром и сушили под вакуумом с получением требуемого соединения 28. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,57 (с, 1H), 10,27-10,25 (м, 1H), 8,02 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,44 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,40-7,36 (м, 1H), 7,33-7,28 (м, 1H), 7,00-6,98 (м, 2H), 4,17-4,14 (м, 1H), 3,62-3,58 (м, 2H), 3,23-3,15 (м, 4H), 2,95-2,66 (м, 2H), 2,33-2,21 (м, 2H), 1,92-1,89 (м, 2H), 1,14-0,98 (м, 2H), 0,66-0,54 (м, 2H), 0,54-0,51 (м, 2H), 0,43-0,35 (м, 4H); ЖХМС, рассчитано для C26H34N4O: 418,27; найдено: 210,20 (M/2+1)+.
[00417] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)(этил)амино)бензамида тригидрохлорида и N-(2-аминофенил)-4-(этил(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)амино)бензамида тригидрохлорида (соединения 26 и 27)
Figure 00000227
[00418] Стадия 1: Синтез трет-бутил-4-((4-(метоксикарбонил)фенил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (3): Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному на схеме D для восстановительного аминирования (способ A).
[00419] Стадия 2: Синтез трет-бутил-4-(этил(4-(метоксикарбонил)фенил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (4): Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному на схеме D для восстановительного аминирования (способ A).
[00420] Стадия 3: Синтез метил-4-(этил(пиперидин-4-ил)амино)бензоата гидрохлорида (5): Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Boc.
[00421] Стадия 4: Синтез соединения 6a-6b: Указанные в заголовке соединения синтезировали по общему способу, описанному на схеме D для N-алкилирования.
[00422] Стадия 5: Синтез соединений 7a-7b: Указанные в заголовке соединения синтезировали по общему способу, описанному на схеме D для гидролиза сложного эфира.
[00423] Стадия 6: Синтез соединений 8a и 8b: Указанные в заголовке соединения синтезировали по общему способу, описанному на схеме D для амидного связывания.
[00424] Стадия 7: Снятие защиты Boc: Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)(этил)амино)бензамида тригидрохлорида (соединение 26): Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Boc. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,80 (с, 1H), 10,36 (с, 1H), 8,08-8,06 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,54 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,43 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,31 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,99-6,95 (м, 2H), 4,21-4,15 (м, 1H), 3,59-3,55 (м, 2H), 3,40-3,35 (м, 2H), 3,15-3,12 (м, 2H), 2,93-2,90 (м, 2H), 2,30-2,26 (м, 2H), 1,91-1,88 (м, 2H), 1,14-1,10 (м, 4H), 0,63-0,61 (м, 2H), 0,41-0,39 (м, 2H); ЖХМС, рассчитано для C24H32N4O: 392,26; найдено: 393,25 (M+1)+.
[00425] Синтез N-(2-аминофенил)-4-(этил(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)амино)бензамида тригидрохлорида (соединение 27): Указанное в заголовке соединение синтезировали по общему способу, описанному на схеме D для снятия защиты Boc. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,31 (с, 1H), 9,52-9,50 (м, 1H), 8,04 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,34-7,29 (м, 1H), 6,94-6,92 (м, 2H), 4,21-4,15 (м, 1H), 3,70-3,56 (м, 2H), 3,40-3,23 (м, 4H), 3,10-3,08 (м, 2H), 2,45-2,38 (м, 2H), 1,85-1,82 (м, 2H), 1,29 (с, 6H), 1,15 (т, J=6,8 Гц, 3H); ЖХМС, рассчитано для C24H34N4O2: 410,27; найдено: 411,29 (M+1)+.
[00426] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)амино)бензамида (соединение 369)
Figure 00000228
[00427] Стадия 1: трет-бутил-4-((4-(метоксикарбонил)фенил)амино)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат (3): К перемешанному раствору соединения 2 (0,8 г, 1 экв.) и соединения 1 (1,5 г, 1 экв.) в ДХМ добавляли уксусную кислоту (2,4 мл, 6 экв.) и триацетоксиборгидрид натрия (STAB) (4,2 г, 3 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение ночи, контролировали ход реакции по ТСХ и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разделяли между ДХМ и водой. Органические слои отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
[00428] Стадия 2: 4-((1-(трет-бутоксикарбонил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)амино)бензойная кислота (4): К перемешанному раствору соединения 3 (0,4 г, 1 экв.) в смеси метанола:воды (1:1, 8 мл) добавляли NaOH (0,066 г, 1,5 экв.) при комнатной температуре. Смесь нагревали до 70 °С в течение 4 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и промывали полученный остаток диэтиловым эфиром, затем обрабатывали водой. Водный слой нейтрализовали до рН=7, используя 1 н. HCl при 0 °С. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом с получением требуемого соединения.
[00429] Стадия 3: трет-бутил-4-((4-((2-(((бензилокси)карбонил)амино)фенил)карбамоил)фенил)амино)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат (5): К перемешанному раствору соединения 4 (0,3 г, 1 экв.) и бензил-(2-аминофенил)карбамата (0,23 г, 1,1 экв.) в ACN (10 мл) добавляли пиридин (0,4 мл, 5 экв.) и HATU (0,491 г, 1,5 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при 80 °С в течение ночи, контролировали ход реакции по ТСХ и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и разделяли полученный остаток между водой и этилацетатом. Органические слои отделяли, промывали водой и 1 н. раствором HCl для удаления следов пиридина, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
[00430] Стадия 4: бензил-(2-(4-((2,2-диметилпиперидин-4-ил)амино)бензамидо)фенил)карбамата гидрохлорид (6): К перемешанному раствору соединения 5 (0,4 г, 1 экв.) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (2 мл) при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и растирали полученный остаток с н-пентаном, и сушили под вакуумом с получением требуемого соединения.
[00431] Стадия 5: бензил-(2-(4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)амино)бензамидо)фенил)карбамат (7): К раствору соединения 6 (0,15 г, 1 экв.) в этаноле (40 мл) добавляли TEA (0,12 мл, 3 экв.), затем 2,2-диметилоксиран (0,029 г, 1,5 экв.) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь при 90 °С в течение 4 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь оставляли остывать и концентрировали с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
[00432] Стадия 6: N-(2-аминофенил)-4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)амино)бензамид (соединение 369): К перемешанному раствору соединения 7 (0,07 г, 1 экв.) в метаноле, 4 М HCl в MeOH (3 мл) добавляли 10% Pd/C (10% мас./мас. субстрата, 50 мг) и перемешивали реакционную смесь в атмосфере водорода (баллонное давление) при комнатной температуре в течение 1 часа. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита, фильтрат выпаривали при пониженном давлении и растирали полученный остаток с диэтиловым эфиром и н-пентаном, а затем сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде тригидрохлоридной соли. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,15 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 7,91 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,53 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,46-7,23 (м, 3H), 6,71 (д, J=8,5 Гц, 2H), 3,82-3,62 (м, 3H), 3,44-3,28 (м, 3H), 2,69-2,66 (м, 1H), 2,16-1,90 (м, 3H), 1,48-1,26 (м, 12H); ЖХМС, рассчитано для C24H34N4O2: 410,27; найдено: 411,20 (M+1)+.
[00433] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)окси)бензамида (соединение 363)
Figure 00000229
[00434] Стадия 1: трет-бутил-4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат (2): К перемешанному раствору соединению 1 (1,5 г, 1 экв.) в MeOH (15 мл) при 0°C добавляли NaBH4 (0,244 г, 1 экв.) и перемешивали в течение 30 минут. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между водой и этилацетатом. Органические слои отделяли, промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
[00435] Стадия 2: трет-бутил-4-(4-(метоксикарбонил)фенокси)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат (4): К раствору соединения 2 (1,5 г, 1 экв.) в безводном ТГФ добавляли соединение 3 (1,2 г, 1,2 экв.), затем трифенилфосфин (2,57 г, 1,5 экв.) и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0 °С, медленно (по каплям) добавляли DEAD (1,7 г, 1,5 экв.) в течение 1 часа и продолжали перемешивание при комнатной температуре еще 16 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции удаляли летучие вещества под вакуумом, добавляли диэтиловый эфир и оставляли суспензию перемешиваться при 0 °С в течение 1-2 часов. Затем полученную реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали фильтрат. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
[00436] Стадия 3: 4-((1-(трет-бутоксикарбонил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)окси)бензойная кислота (5): К перемешанному раствору соединения 4 (0,8 г, 1 экв.) в смеси метанола:воды (1:1) добавляли NaOH (0,132 г, 1,5 экв.) при комнатной температуре. Полученную выше смесь нагревали до 90 °С в течение 5 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и промывали полученный остаток диэтиловым эфиром, затем обрабатывали водой. Водный слой нейтрализовали до рН=7, используя 1 н. HCl при 0 °С. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом с получением требуемого соединения.
[00437] Стадия 4: трет-бутил-4-(4-((2-(((бензилокси)карбонил)амино)фенил)карбамоил)фенокси)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат (7): К перемешанному раствору соединения 5 (0,65 г, 1 экв.) и соединения 6 (0,497 г, 1,1 экв.) в ACN (10 мл) добавляли пиридин (0,736 г, 5 экв.) и HATU (1,07 г, 1,5 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при 80 °С в течение ночи, контролировали ход реакции по ТСХ и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и разделяли полученный остаток между водой и этилацетатом. Органические слои отделяли, промывали водой и 1 н. раствором HCl для удаления следов пиридина, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
[00438] Стадия 5: бензил-(2-(4-((2,2-диметилпиперидин-4-ил)окси)бензамидо)фенил)карбамата гидрохлорид (8): К перемешанному раствору соединения 7 (0,9 г, 1 экв.) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (2 мл) при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и растирали полученный остаток с н-пентаном, и сушили под вакуумом с получением требуемого соединения.
[00439] Стадия 6: бензил-(2-(4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)окси)бензамидо)фенил)карбамат (9): К раствору соединения 8 (0,15 г, 1 экв.) в этаноле (40 мл) добавляли DIPEA (0,122 г, 3 экв.), затем 2,2-диметилоксиран (0,034 г, 1,5 экв.) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь при 90 °С в течение 4 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь оставляли остывать и концентрировали с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
[00440] Стадия 7: N-(2-аминофенил)-4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)окси)бензамид (соединение 363): К перемешанному раствору соединения 9 (0,05 г, 1 экв.) в метаноле, 4 М HCl в MeOH (2 мл) добавляли 10% Pd/C (10% мас./мас. субстрата, 10 мг) и перемешивали реакционную смесь в атмосфере водорода (баллонное давление) при комнатной температуре в течение 1 часа. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита, фильтрат выпаривали при пониженном давлении и растирали полученный остаток с диэтиловым эфиром и н-пентаном, а затем сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,51 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,14 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,06-6,88 (м, 3H), 6,77 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,59 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,86 (с, 2H), 4,62-4,60 (м, 1H), 3,97 (с, 1H), 3,05-3,03 (м, 1H), 2,62-2,55 (м, 1H), 2,45 (м, 1H), 1,99-1,95 (м, 2H), 1,87-1,79 (м, 1H), 1,60-1,42 (м, 2H), 1,11-1,02 (м, 12H); чистота по ВЭЖХ: 95,99%; ЖХМС, рассчитано для C24H33N3O3: 411,25; найдено: 412,20 (M+1)+.
[00441] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)тио)бензамида (соединение 375)
Figure 00000230
[00442] Стадия 1: Синтез бензил-(2-(4-бромбензамидо)фенил)карбамата (3): К перемешанному раствору соединения 1 (2 г, 1 экв.) и соединения 2 (2,9 г, 1,1 экв.) в ACN (25 мл) добавляли пиридин (3,93 г, 5 экв.) и HATU (5,67 г, 1,5 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при 80 °С в течение ночи, контролировали ход реакции по ТСХ и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и разделяли полученный остаток между водой и этилацетатом. Органические слои отделяли, промывали водой и 1 н. раствором HCl для удаления следов пиридина, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
[00443] Стадия 2: Синтез трет-бутил-4-((4-((2-(((бензилокси)карбонил)амино)фенил)карбамоил)фенил)тио)пиперидин-1-карбоксилата (5): Смесь соединения 3 (1 г, 1 экв.), соединения 4 (0,509 г, 1 экв.) и DIPEA (0,603 г, 2 экв.) растворяли в 1,4-диоксане и продували аргоном в течение 10 минут, затем добавляли Xantphos (0,067 г, 0,05 экв.) и продували аргоном еще 5 минут. Добавляли Pd2(dba)3 (0,107 г, 0,05 экв.) и перемешивали при 85 °С в течение ночи. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит и выпаривали досуха. Остаток растворяли в этилацетате, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией/препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта.
[00444] Стадия 3: Синтез бензил-(2-(4-(пиперидин-4-илтио)бензамидо)фенил)карбамата (6): К перемешанному раствору соединения 5 (0,7 г, 1 экв.) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (5 мл) при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и растирали полученный остаток с н-пентаном, и сушили под вакуумом с получением требуемого соединения.
[00445] Стадия 4: Синтез бензил-(2-(4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)тио)бензамидо)фенил)карбамата (7): К раствору соединения 6 (0,6 г, 1 экв.) в этаноле (10 мл) добавляли TEA (0,393 г, 3 экв.), затем 2,2-диметилоксиран (0,328 г, 3,5 экв.) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь при 90 °С в течение 4 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь оставляли остывать и концентрировали in vacuo с получением неочищенного соединения, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
[00446] Стадия 5: Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)тио)бензамида (соединение 375): Смесь соединения 7 (0,1 г, 1 экв.) и 33% раствора HBr в AcOH (1 мл) нагревали при 60 °С в течение 2 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду; подщелачивали водным раствором NaOH и экстрагировали 10% смесью MeOH/ДХМ. Объединенные органические экстракты собирали; промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением требуемого продукта. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,65 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,14 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,97 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,81-6,74 (м, 1H), 6,59 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,92-4,87 (шс, 2H), 2,80-3,20 (м, 4H), 1,90-2,10 (м, 2H), 1,60-1,80 (м, 2H), 1,20 (с, 6H), 4H совместились в пике растворителя; чистота по ВЭЖХ: 95,21%; ЖХМС, рассчитано для C22H29N3O2S: 399,20; найдено: 400 (M+1)+.
[00447] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклопропилметил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)окси)бензамида (соединение 362)
Figure 00000231
[00448] Стадия 1: Синтез метил-4-((2,2-диметилпиперидин-4-ил)окси)бензоата гидрохлорида (2): К перемешанному раствору соединения 1 (0,2 г, 1 экв.) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (2 мл) при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и растирали полученный остаток с н-пентаном, и сушили под вакуумом с получением требуемого соединения 2.
[00449] Стадия 2: Синтез метил-4-((1-(циклопропилметил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)окси)бензоата (3): К перемешанному раствору соединения 2 (0,12 г, 1 экв.) в ACN (4 мл) добавляли TEA (0,276 г, 6 экв.) и (бромметил)циклопропан (0,185 г, 3 экв.) и перемешивали реакционную смесь при 90°C в течение 24 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения 3.
[00450] Стадия 3: Синтез 4-((1-(циклопропилметил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)окси)бензойной кислоты (4): К перемешанному раствору соединения 3 (0,1 г, 1 экв.) в смеси метанола:воды (1:1) добавляли NaOH (0,019 г, 1,5 экв.) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 90 °С в течение 5 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и промывали полученный остаток этилацетатом, затем обрабатывали водой. Водный слой нейтрализовали до рН=7, используя 1 н. HCl при 0 °С. Полученное твердое вещество промывали 10% смесью MeOH/ДХМ, фильтровали и сушили под вакуумом с получением требуемого соединения 4.
[00451] Стадия 4: Синтез бензил-(2-(4-((1-(циклопропилметил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)окси)бензамидо)фенил)карбамата (6): К перемешанному раствору соединения 4 (0,07 г, 1 экв.) и соединения 5 (0,067 г, 1,1 экв.) в ACN добавляли пиридин (0,109 г, 5 экв.) и HATU (0,132 г, 1,5 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при 80 °С в течение ночи, контролировали ход реакции по ТСХ и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и разделяли полученный остаток между водой и этилацетатом. Органические слои отделяли, промывали водой и 1 н. раствором HCl для удаления следов пиридина, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения 6.
[00452] Стадия 5: Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклопропилметил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)окси)бензамида (соединение 362): К перемешанному раствору соединения 6 (0,08 г, 1 экв.) в метаноле, 4 М HCl в MeOH (3 мл) добавляли 10% Pd/C (10% мас./мас. субстрата, 20 мг) и перемешивали реакционную смесь в атмосфере водорода (баллонное давление) при комнатной температуре в течение 3 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита, фильтрат выпаривали при пониженном давлении и очищали полученный остаток препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,51 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,4 1,5 Гц, 2H), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,98-6,91 (м, 1H), 6,78-6,76 (м, 1H), 6,60-6,57 (м, 1H), 4,86 (с, 2H), 4,61-4,58 (м, 1H), 3,02-3,00 (м, 1H), 2,49-2,41 (м, 2H), 2,06-2,04 (м, 1H), 1,93-1,77 (м, 2H), 1,60-1,41 (м, 2H), 1,08 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 0,79-0,77 (м, 1H), 0,54-0,33 (м, 2H), 0,15-0,03 (м, 2H); чистота по ВЭЖХ: 99,05%; ЖХМС, рассчитано для C24H31N3O2: 393,24; найдено: 394,25 (M+1)+.
[00453] Синтез (R)-N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклогексилметил)азепан-4-ил)амино)бензамида и (S)-N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклогексилметил)азепан-4-ил)амино)бензамида (соединение 85A и 85B)
Figure 00000232
[00454] Стадия 1: Синтез трет-бутил-4-((4-(метоксикарбонил)фенил)амино)азепан-1-карбоксилата (3): К перемешанному раствору соединения 1 (1 экв.) и соединения 2 (1,2 экв.) в ДХЭ/ДХМ добавляли тетра-изопропоксид титана (Ti(O-i-Pr)4) (1,5 экв.), AcOH (1,5 экв.) при комнатной температуре. Через 5 минут добавляли STAB (1,5 экв.) и нагревали смесь при 60 °С в течение 12 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли ДХМ и фильтровали полученную смесь через слой целита. Фильтрат концентрировали, а полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
[00455] Стадия 2: Синтез метил-4-(азепан-4-иламино)бензоата гидрохлорида (4): К перемешанному раствору соединения 3 (1 экв.) в 1,4-диоксане добавляли 4 М раствор HCl в диоксане при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и растирали полученный остаток с н-пентаном, и сушили под вакуумом с получением требуемого соединения.
[00456] Стадия 3: Синтез метил-4-((1-(циклогексилметил)азепан-4-ил)амино)бензоата (5): К перемешанному раствору аминосоединения (1 экв.) и альдегида (1,2 экв.) в ДХМ добавляли уксусную кислоту (6 экв.) и триацетоксиборгидрид натрия (STAB) (3 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение ночи, контролировали ход реакции по ТСХ и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разделяли между ДХМ и водой. Органические слои отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
[00457] Стадия 4: Синтез 4-((1-(циклогексилметил)азепан-4-ил)амино)бензойной кислоты (6): К перемешанному раствору соединения в смеси метанола:воды (1:1) добавляли NaOH (1,5 экв.) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 90 °С в течение 5 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и промывали полученный остаток диэтиловым эфиром, затем обрабатывали водой. Водный слой нейтрализовали до рН=7, используя 1 н. HCl при 0 °С. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом с получением требуемого соединения.
[00458] Стадия 5: Синтез бензил-(2-(4-((1-(циклогексилметил)азепан-4-ил)амино)бензамидо)фенил)карбамата (7): К перемешанному раствору соединения (1 экв.) и соединения 7 (1,1 экв.) в ACN добавляли пиридин (5 экв.) и HATU (1,5 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при 80 °С в течение ночи, контролировали ход реакции по ТСХ и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и разделяли полученный остаток между водой и этилацетатом. Органические слои отделяли, промывали водой и 1 н. раствором HCl для удаления следов пиридина, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
[00459] Стадия 6: Синтез (R)-N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклогексилметил)азепан-4-ил)амино)бензамида и (S)-N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклогексилметил)азепан-4-ил)амино)бензамида (соединения 85A и 85B): К перемешанному раствору соединения 8 (260 мг, 1 экв.) в метаноле/4 М HCl в MeOH (2 мл) добавляли 10% Pd/C (10% мас./мас. субстрата, 100 мг) и перемешивали реакционную смесь в атмосфере водорода (баллонное давление) при комнатной температуре в течение 1 часа. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита, фильтрат выпаривали при пониженном давлении и растирали полученный остаток с диэтиловым эфиром и н-пентаном, а затем сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения. Отдельные энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ, используя колонку CHIRALART CELLULOSE SC, 250 мм × 4,6 мм, 5 мкм, и получали соединения 85A и 85B в виде свободных оснований, их стереохимия не подтверждена, а время удерживания составляет 4,77 и 5,71, соответственно. Соединение 85A: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,24 (с, 1H), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,93 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,60-6,57 (м, 3H), 6,11 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,80 (с, 2H), 3,58-3,56 (м, 1H), 2,68-2,52 (м, 4H), 2,23-2,21 (м, 2H), 1,97-1,81 (м, 2H), 1,76-1,58 (м, 9H), 1,46-1,36 (м, 1H), 1,28-1,06 (м, 3H), 0,90-0,77 (м, 2H); хиральная чистота по ВЭЖХ: 97,53%; ЖХМС, рассчитано для C26H36N4O: 420,29; найдено: 421,25 (M+1)+. Соединение 85B. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,24 (с, 1H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,93 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,76 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,60-6,51 (м, 3H), 6,12 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,80 (с, 2H), 3,63-3,44 (м, 1H), 2,68-2,50 (м, 3H), 2,23 (д, J=7,0 Гц, 2H), 1,99-1,81 (м, 2H), 1,81-1,51 (м, 9H), 1,42-1,40 (м, 1H), 1,23-1,15 (м, 3H), 0,88-0,79 (м, 2H); хиральная чистота по ВЭЖХ: 96,26%; ЖХМС, рассчитано для C26H36N4O: 420,29; найдено: 421,25 (M+1)+.
[00460] Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклопропилметил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)амино)бензамида (соединение 368)
Figure 00000233
[00461] Стадия 1: Синтез метил-4-((1-(циклопропилметил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)амино)бензоата (2): К перемешанному раствору соединения 1 (1 экв.) и карбоната калия (3 экв.), Et3N (2 экв.) в ACN (10 об.), добавляли соответствующий алкилгалогенид (1,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80 °С в течение от 5 часов до 30 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 2.
[00462] Стадия 2: Синтез 4-((1-(циклопропилметил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)амино)бензойной кислоты (3): К перемешанному раствору соединения 2 (1 экв.) смеси метанола:воды (1:1) добавляли NaOH (1,5 экв.) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 90 °С в течение 5 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и промывали полученный остаток диэтиловым эфиром, затем обрабатывали водой. Водный слой нейтрализовали до рН=7, используя 1 н. HCl при 0 °С. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом с получением требуемого соединения 3.
[00463] Стадия 3: Синтез трет-бутил-(2-(4-((1-(циклопропилметил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)амино)бензамидо)фенил)карбамата (5): К перемешанному раствору соединения 3 (1 экв.) и соединения 4 (1,1 экв.) в ACN добавляли пиридин (5 экв.) и HATU (1,5 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при 80 °С в течение ночи, контролировали ход реакции по ТСХ и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и разделяли полученный остаток между водой и этилацетатом. Органические слои отделяли, промывали водой и 1 н. раствором HCl для удаления следов пиридина, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения 5.
[00464] Стадия 4: Синтез N-(2-аминофенил)-4-((1-(циклопропилметил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)амино)бензамида (соединение 368): К перемешанному раствору соединения 5 (1 экв.) в 1,4-диоксане добавляли 4 М раствор HCl в диоксане при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и разделяли полученный остаток между насыщенным водным раствором NaHCO3 и этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,25 (с, 1H), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,14 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,93 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,76 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,61-6,58 (м, 3H), 6,02 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,80 (с, 2H), 3,48-3,46 (м, 1H), 3,10-3,01 (м, 1H), 2,70-2,68 (м, 1H), 2,39-2,31 (м, 1H), 1,96 -1,93 (м, 1H), 1,82-1,77 (м, 1H), 1,75-1,65 (м, 1H), 1,33 -1,23 (м, 2H), 1,07 (с, 3H), 0,98 (с, 3H), 0,80-0,79 (м, 1H), 0,50-0,38 (м, 2H), 0,16-0,03 (м, 2H); чистота по ВЭЖХ: 98,95%; ЖХМС, рассчитано для C24H32N4O: 392,26; найдено: 393,20 (M+1)+.
Ингибирование фермента HDAC
[00465] Анализ ингибирования активности HDAC для определения способности исследуемого соединения ингибировать ферментную активность HDAC проводили следующим образом. Получали серийные разбавления ингибиторов HDAC в буфере для анализа HDAC (25 мМ Tris/HCl, pH 8,0, 137 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, 1 мМ MgCl2, pH 8) в 96-луночных аналитических планшетах (Fisher scientific, № 07-200-309) и предварительно инкубировали в течение 2 часов при комнатной температуре в присутствии 125 мкг/мл BSA и очищенного HDAC1 (BPS Bioscience, Сан-Диего, штат Калифорния, № 50051), HDAC2 (BPS Bioscience, № 50053) или HDAC3/NcoR2 (BPS Bioscience, № 50003) в концентрациях 1,25, 1,32 и 0,167 мкг/мл, соответственно. После предварительной инкубации добавляли субстрат Fluor-de-LysTM (Enzo Life Sciences, Плимут Митинг, штат Пенсильвания, BML-KI104-0050) до конечной концентрации 10 мкМ и дополнительно инкубировали планшеты в течение 30 минут при комнатной температуре. Ферментативные реакции останавливали добавлением трихостатина A (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, штат Миссури, № T8552, конечная концентрация: 100 нМ), и добавляли трипсин (MP Biomedicals, Солон, штат Огайо, № 02101179) до достижения конечной концентрации 100 мкг/мл. Через 15 минут инкубации при комнатной температуре считывали значения флуоресценции на флуорометре Spectramax M2 (Molecular Devices, Саннивейл, штат Калифорния) с возбуждением при 365 нм и излучением при 460 нм. Значения IC50 рассчитывали с помощью сигмоидального уравнения зависимости ответа от дозы (с переменным углом наклона) в программе GraphPad Prism® 5 для Windows (GraphPad Software, Ла-Холья, штат Калифорния).
Определение стойкости к кислоте
[00466] 100 мкМ раствор исследуемого соединения получали разбавлением 10 мМ исходного раствора в ДМСО в 0,01 М растворе HCl в деионизированной воде. Сразу после смешивания брали аликвоту (100 мкл) и анализировали с помощью ВЭЖХ/УФ. Определяли площадь под пиком соединения и использовали в качестве референсной точки в нулевое время. Оставшийся образец с кислотой инкубировали при 50 °С и брали образцы через 2, 4 и 24 или 30 часов инкубации. Образцы анализировали таким же способом ВЭЖХ/УФ и измеряли площадь пика, соответствующую исследуемому соединению. Затем рассчитывали процентное количество, оставшееся в данный момент времени, как отношение площади под пиком после инкубации к площади под пиком в нулевое время, умноженное на 100. В тех вариантах реализации, в которых записывали значение через 30 часов, процент, оставшийся через 24 часа, определяли путем интерполяции оставшегося процента по кривой зависимости от времени, предполагая унимолекулярный процесс, т.е. моноэкспоненциальный распад.
Исследования проникновения в головной мозг
[00467] Исследуемые соединения получали в концентрации 0,5 мг/мл или 5 мг/мл в 30% растворе гидроксипропил-β-циклодекстрина, 100 мМ растворе ацетата натрия с pH 5,5, 5% ДМСО. Крысам или мышам C57/BL6/J вводили подкожную дозу 5 мг/кг или 50 мг/кг, или внутривенную дозу 5 мг/кг. Животных усыпляли до введения дозы, через 5, 15, 30 минут, 1, 2 и 4 часа после введения дозы и собирали плазму и головной мозг. Использовали трех животных на одну дозу на одну точку времени. Концентрацию соединения в плазме и головном мозге определяли стандартными методами ЖХ/МС/МС. Рассчитывали отношение концентрации в головном мозге/плазме (BPR) как отношение Cmax(в головном мозге)/Cmax(в плазме).
Анализ внутриклеточного ингибирования деацетилазы (анализ DAC)
[00468] Клетки GM 15850 (линия лимфобластоидных клеток) высеивали в 96-луночные планшеты с соответствующей плотностью (100000 клеток/лунку) в 90 мкл среды RPMI 1640, содержащей 10% об./об. эмбриональной бычьей сыворотки (FBS), 1% об./об. пенициллина/стрептомицина и 1% об./об. L-глутамина. Разбавления соединений получали в 100% ДМСО, затем проводили параллельное разбавление в среде с 2% ДМСО. В клетки добавляли 10 мкл разбавленных соединений до достижения требуемых концентраций. Конечная концентрация ДМСО в каждой лунке составляла 0,2%. Клетки инкубировали в течение 4 часов при 37 °С с 5% CO2. После инкубации клетки центрифугировали и удаляли надосадочную жидкость. Клеточный осадок промывали, используя 100 мкл фосфатно-солевого буферного раствора (PBS), а затем лизировали, используя 45 мкл лизисного буфера (буфер для анализа HDAC с pH 8,0 (25 мМ Tris/HCl, 137 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, 1 мМ MgCl2)+1% об./об. Igepal CA-630). Для инициации реакции добавляли субстрат HDAC KI-104 (Enzo Life Sciences, Фармингдейл, штат Нью-Йорк) до конечной концентрации 50 мкМ. Реакцию останавливали через 30 минут инкубации, добавляя 50 мкл проявителя (6 мг/мл трипсина в буфере для анализа HDAC). Реакционную смесь оставляли проявляться в течение 30 минут при комнатной температуре и определяли сигнал флуоресценции с помощью флуорометра (Spectramax M2, Molecular Devices, Саннивейл, штат Калифорния) с длиной волны возбуждения и излучения 360 нм и 470 нм, соответственно. Данные аппроксимировали к сигмоидальному уравнению зависимости ответа от дозы с переменным углом наклона в программе GraphPad Prism 5.0 (GraphPad Software, Ла-Холья, штат Калифорния) для определения IC50. Нижнюю и верхнюю часть кривой фиксировали на уровне среднего флуоресцентного ответа контрольных лунок, не содержащих клеток, и контрольных лунок, содержащих клетки, но не содержащих соединение, соответственно.
Анализ клеточной пролиферации
[00469] Клетки HCT116 (5000 клеток/лунку) в 80 мкл среды McCoy 5A, содержащей 10% об./об. FBS, 1% об./об. пенициллина/стрептомицина и 1% об./об. L-глутамина, инкубировали в 96-луночных планшетах с соединениями в различных концентрациях в течение 72 часов при 37°C в атмосфере с 5% CO2. Получали разбавления соединений в 100% ДМСО, затем проводили параллельные разбавления в среде. Конечная концентрация ДМСО в каждой лунке составляла 0,05%. Через 72 часа в клетки добавляли 20 мкл водного раствора Cell titer 96 (Promega Corporation, Мэдисон, штат Висконсин) и инкубировали планшет при 37 °С еще 4 часа. Затем записывали поглощение при 490 нм на ридере для 96-луночных планшетов (Spectramax M2, Molecular Devices, Саннивейл, штат Калифорния). Анализ данных проводили в программе Microsoft Excel (Microsoft Corp, Редмонд, штат Вашингтон). ((ОП образца - средняя ОП положительного контроля)/(средняя ОП отрицательного контроля - средняя ОП положительного контроля))*100, где ОП представляет собой измеренное поглощение, ОП положительного контроля представляет собой поглощение в клетках, инкубированных с трихостатином A в концентрации 5 мМ, и ОП отрицательного контроля представляет собой поглощение, измеренное в клетках, инкубированных без соединения; значения наносили на график зависимости от концентрации соединения и определяли IC50 путем графической интерполяции концентрации, необходимой для 50% ингибирования клеточного роста.
Влияние ингибиторов HDAC на экспрессию мРНК фратаксина (FXN)
[00470] Способ: Количественное определение мРНК в обработанных соединением iPSC, полученных из нейронных клеток. Нейронные стволовые клетки выращивали в среде Neurobasal A (Life technologies № 10888022) с добавлением N2, B27 (Life technologies № 17502-048 и № 17504-044), L-глутамина (Life technologies № 25030081) с добавлением 20 нг/мл EGF (R&D Systems № 236-EG) и 20 нг/мл bFGF (BioPioneer № HRP-0011). Нейронную дифференцировку инициировали удалением факторов роста и выращиванием клеток в Neurobasal A с N2 и B27. Клетки оставляли для дифференцировки на 16 дней. Затем добавляли соединение, ингибирующее HDAC, и инкубировали в течение 24 часов. Выделение РНК проводили с помощью мини-набора RNeasy Plus (QIAgen № 74134), используя прибор QIAcube, по инструкция производителя. Количественную ОТ-ПЦР проводили с помощью набора qScript One-Step для кОТ-ПЦР с зеленым красителем SYBR (Quanta Biosciences 170-8893BR) при следующих условиях: 20 минут при 50 °C, 5 минут при 95 °C, а затем 40 циклов по 20 секунд при 95 °С, 20 секунд при 55 °С, 30 секунд при 72 °C. Для обнаружения экспрессии FXN использовали следующие последовательности праймеров: 5'-CAGAGGAAACGCTGGACTCT-3' и 5'-AGCCAGATTTGCTTGTTTGG-3'.
[00471] Ниже в таблице 1 представлены данные кратности индукции мРНК FXN, полученные для следующих соединений, при концентрации соединения 0,625 мкМ, где A < 1, 1 < B < 2, 2 < C < 3, 3 < D < 5, E >5.
Таблица 1
Соединение Кратность индукции мРНК FXN
1 B
2 B
3 B
4 B
5 C
6 C
26 C
27 C
29 B
28 C
35 C
38 C
40 D
41 B
44 B
46 B
48 C
49 C
51 B
52 B
54 B
33 C
36 B
43 B
64 C
62 B
58 C
59 B
60 B
56 C
57 C
42 B
50 C
65 C
66 B
69 B
89 B
67 B
75 B
72 B
70 B
71 B
73 B
86 C
91 B
110 C
112 B
34 B
77 B
78 C
85 C
88 B
93 C
94 B
111 B
114 B
123 B
40A B
40B C
129 B
136 B
87 C
97 B
134 B
140 C
131 B
81 B
95 B
99 C
101 C
107 C
124 B
125 B
126 B
127 B
128 B
132 B
138 C
80 C
83 C
96 B
105 C
109 C
130 B
141 B
170 B
102 C
103 B
104 C
135 B
137 B
139 B
45 B
53 B
61 B
74 B
90 C
98 C
106 C
68 B
142 C
92 C
47 B
76 C
133 C
100 B
113 C
63 C
37 C
39 D
55 C
108 C
120 B
38A A
38B B
116 C
117 C
118 C
122 C
115 B
119 C
369 B
363 C
375 B
85A C
85B C
Протокол испытания стабильности соединения в гепатоцитах
[00472] Цель заключалась в оценке стабильности и метаболизма соединений RGFP в гепатоцитах. Данный анализ предназначен для оценки метаболизма соединений RGFP после их инкубации с гепатоцитами человека, обезьяны, собаки и крысы, посредством наблюдения исчезновения исходного лекарства или появления метаболита с помощью ВЭЖХ.
[00473] Оборудование: Тройной квадрупольный ЖХ/МС/МС Applied Biosystem; измельчитель льда, таймер; 96-луночные планшеты; Falcon, кат. № 353072; встряхиватель для 96-луночных планшетов; различные пипетки: 10 мкл, 20 мкл, 200 мкл и 1000 мкл; экспериментальные пробирки: кат. № VWR 47729-572, 13×100 мм.
[00474] Методика: Включали нагреватель водяной бани на 37°С. Получали буфер KHB и перед применением убеждались, что он имеет комнатную температуру. Получали соединение RGFP в концентрации 2,5 мМ в исходном растворе в ДМСО. Добавляли 10 мкл полученного исходного раствора в ДМСО к 2490 мкл буфера KHB; конечная концентрация соединения RGFP составляла 10 мкМ. Предварительно нагревали 45 мл среды InVitro HT до 37°C в стерильной конической пробирке объемом 50 мл. Добавляли 1,0 мл смеси антибиотиков Torpedo на 45 мл среды InVitro HT. Переносили 13 мл теплой среды HT со смесью антибиотиков в коническую пробирку объемом 15 мл. Осторожно извлекали пробирки с гепатоцитами из жидкого азота (жидкая фаза). Сразу погружали пробирки в водяную баню при 37 °С. Осторожно встряхивали до полного расплавления льда. Не следует держать клетки на водяной бане при 37 °С дольше необходимого. Сразу выливали содержимое пробирки в 13 мл предварительно нагретой среды InVitro HT с антибиотиками. Промывали пробирку средой HT, в которую только что перенесли гепатоциты, для обеспечения полного переноса. Центрифугировали клеточную суспензию при 600 об./мин. в течение 5 минут при комнатной температуре. Отбрасывали надосадочную жидкость, сливая одним движением (недопустимо частичное сливание и повторное переворачивание центрифужной пробирки), или аспирировали с помощью вакуумного насоса. В пробирку с осадком гепатоцитов добавляли 1,0 мл буфера KHB (при комнатной температуре). Отделяли клеточный осадок, осторожно покручивая центрифужную пробирку. Переносили 100 мкл полученного раствора в другую пробирку и добавляли 900 мкл буфера KHB для подсчета клеток. Определяли общее количество клеток и количество жизнеспособных клеток, используя метод исключения с трипановым синим. После подсчета клеток умножали их количество на 10 (для учета коэффициента разбавления). Затем добавляли необходимый объем буфера KHB в пробирку, содержащую гепатоциты, так что конечное количество составляло 2 млн. клеток/мл. Распределяли 50 мкл раствора с концентрацией 2 млн. клеток/мл на 96-луночном планшете и затем добавляли 50 мкл исходного раствора в ДМСО в соответствующие лунки (так что концентрация соединений RGFP составляла 5 мкМ, а количество клеток в каждой лунке составляло 100000). Устанавливали планшеты на встряхиватель в инкубаторе при 37°C с 5% CO2. Рекомендуется использовать отдельные планшеты для каждой точки времени (точки времени: 0 часов, 1 час, 2 часа и 6 часов). После каждой точки времени добавляли 100 мкл гасящего раствора.
[00475] Гасящий раствор представлял собой раствор в ацетонитриле, содержащий внутренний стандарт RGFP531 (10 мкМ), 0,1% муравьиной кислоты и фенилглиоксаль (400 мкМ). Муравьиную кислоту и фенилглиоксаль использовали для идентификации и количественного определения OPD, как описано выше. Несколько раз перемешивали в пипетке для полного прекращения реакции. Переносили весь раствор в пробирку объемом 1,5 мл, тщательно перемешивали на вортексе и центрифугировали при 14000 об./мин. при 4 °С в течение 5 минут для осаждения клеточного дебриса. Переносили 150 мкл надосадочной жидкости в пробирки для анализа с помощью ВЭЖХ.
Влияние соединений на долговременную память для распознавания объекта
[00476] Крыс или самцов мышей C57BL/6J приручали в течение 1-2 минут на протяжении 5 дней и приучали к экспериментальному устройству в течение 5 минут в день на протяжении 4 последовательных дней в отсутствие объектов. Во время тренировочной серии испытаний крыс или мышей помещали в экспериментальное устройство с двумя одинаковыми объектами и оставляли для изучения этих объектов на 3 минуты, что не привело к формированию кратковременной или долговременной памяти (Stefanko, et al., 2009). Сразу после испытания крысам или мышам вводили подкожные инъекции носителя (20% глицерина, 20% ПЭГ 400, 20% пропиленгликоля и 100 мМ ацетата натрия, pH 5,4), референсного соединения 1, RGFP109, ингибитора HDAC класса I, (3, 10, 30 мг/кг), референсного соединения 2, RGFP136 (3, 10, 30 мг/кг) или исследуемого соединения, описанного в настоящем документе (3, 10, 30 мг/кг). Через 24 часа крыс или мышей испытывали на запоминание (5 минут), используя задание на запоминание распознавания объектов (ORM), в котором знакомый объект заменяли новым. Все тренировочные и экспериментальные испытания записывали на видео и анализировали с привлечением индивидуумов, не знакомых с экспериментальными условиями и генотипом субъектов. Крысу или мышь оценивали, как исследующую объект, если ее голова была направлена в сторону объекта на расстоянии 1 см или если ее нос дотрагивался до объекта. Относительное время изучения записывали и выражали с помощью индекса различения [DI=(tновый-tзнакомый)/(tновый+tзнакомый) × 100].
Описаны множество вариантов реализации. Тем не менее, следует понимать, что могут быть сделаны различные модификации без отступления от общей идеи и границ объема настоящего описания. Соответственно, другие варианты реализации входят в границы объема следующей формулы изобретения.

Claims (125)

1. Соединение, имеющее структурную формулу (I), или его фармацевтически приемлемая соль
Figure 00000234
(I)
где кольцо A представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее один кольцевой атом азота, или 7-9-членное бициклическое гетероциклоалкильное кольцо, содержащее один кольцевой атом азота;
Z представляет собой O, NR3, S или SO2;
R1 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил, C(O)C1-6алкил, C0-3алкилен-C3-10циклоалкил или C0-3алкилен-C2-5гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, S, N и N(C1-4алкила);
R2 представляет собой H, F, Cl или CH3;
R3 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C0-3алкилен-C3-7циклоалкил, C(O)C1-6алкил или C(O)C0-3алкилен-C3-7циклоалкил; и
R4 представляет собой H или C1-3алкил.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что кольцо A представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее один кольцевой атом азота, или 7-9-членное бициклическое гетероциклоалкильное кольцо, содержащее один кольцевой атом азота; Z представляет собой O, NR3, S или SO2; R1 представляет собой C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил или C0-3алкилен-C3-7циклоалкил; R2 представляет собой H, F, Cl или CH3; R3 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C0-3алкилен-C3-7циклоалкил, C(O)C1-6алкил или C(O)C0-3алкилен-C3-7циклоалкил; и R4 представляет собой H или C1-3алкил.
3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что кольцо A представляет собой 7-9-членное бициклическое гетероциклоалкильное кольцо, содержащее один кольцевой атом азота.
4. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что кольцо A представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее один кольцевой атом азота.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что Z представляет собой O или NR3.
6. Соединение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что R1 представляет собой C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил, C(O)C1-6алкил, C0-3алкилен-C3-10циклоалкил или C0-3алкилен-C2-5гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, S, N и N(C1-4алкила).
7. Соединение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что R1 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил, C0-3алкилен-C3-10циклоалкил или C0-3алкилен-C2-5гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, S, N и N(C1-4алкила).
8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R1 представляет собой C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил, C0-3алкилен-C3-10циклоалкил или C0-3алкилен-C2-5гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, S, N и N(C1-4алкила).
9. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R1 представляет собой C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил или C0-3алкилен-C3-10циклоалкил.
10. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R1 представляет собой H.
11. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R1 представляет собой C1-6алкил.
12. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R1 представляет собой метил, изопропил, втор-бутил или CH2C(CH3)3.
13. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R1 представляет собой изопропил, втор-бутил или CH2C(CH3)3.
14. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R1 представляет собой C1-6гидроксиалкил.
15. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R1 представляет собой
Figure 00000235
.
16. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R1 представляет собой C3-10циклоалкил или C1-3алкилен-C3-10циклоалкил.
17. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R1 представляет собой C3-10циклоалкил или CH2алкилен-C3-10циклоалкил.
18. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R1 представляет собой C3-6циклоалкил или C1-3алкилен-C3-6циклоалкил.
19. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R1 представляет собой C3-6циклоалкил или CH2C3-6циклоалкил.
20. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R1 представляет собой C3-6циклоалкил.
21. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R1 представляет собой CH2C3-6циклоалкил.
22. Соединение по любому из пп. 16-21, отличающееся тем, что циклоалкильная группа представляет собой циклопропил, циклобутил или циклогексил.
23. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что циклоалкильная группа представляет собой циклопропил.
24. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R1 представляет собой C0-3алкилен-C10циклоалкил.
25. Соединение по п. 24, отличающееся тем, что R1 представляет собой C10циклоалкил или C1-3алкилен-C10циклоалкил.
26. Соединение по п. 25, отличающееся тем, что R1 представляет собой C10циклоалкил или CH2-C10циклоалкил.
27. Соединение по п. 26, отличающееся тем, что R1 представляет собой адамантанил или CH2-адамантанил.
28. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что R1 представляет собой CH2-адамантанил.
29. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклогексил, адамантанил, CH2циклопропил, (1-метилциклопропил)метил, CH2циклобутил, CH2циклогексил или CH2-адамантанил.
30. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R1 представляет собой циклопропил, циклобутил или циклогексил.
31. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R1 представляет собой циклопропил.
32. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R1 представляет собой CH2циклопропил, (1-метилциклопропил)метил, CH2циклобутил, CH2циклогексил или CH2-адамантанил.
33. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R1 представляет собой циклопропил, CH2циклопропил, (1-метилциклопропил)метил, CH2циклогексил или CH2-адамантанил.
34. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R1 представляет собой C0-3алкилен-C2-5гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, S, N и N(C1-4алкила).
35. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R1 представляет собой C2-5гетероциклоалкил или C1-3алкилен-C2-5гетероциклоалкил, и каждый гетероциклоалкил содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, S, N и N(C1-4алкила).
36. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R1 представляет собой C2-5гетероциклоалкил или CH2-C2-5гетероциклоалкил, и каждый гетероциклоалкил содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, S, N и N(C1-4алкила).
37. Соединение по любому из пп. 34-36, отличающееся тем, что C2-5гетероциклоалкил представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или морфолинил.
38. Соединение по п. 37, отличающееся тем, что C2-5гетероциклоалкил представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил.
39. Соединение по п. 37, отличающееся тем, что C2-5гетероциклоалкил представляет собой оксетанил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил.
40. Соединение по п. 37, отличающееся тем, что C2-5гетероциклоалкил представляет собой оксетанил.
41. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемая соль
Figure 00000234
(II)
где кольцо А выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000236
,
Figure 00000237
,
Figure 00000238
,
Figure 00000239
,
Figure 00000240
,
Figure 00000241
и
Figure 00000242
;
Z представляет собой O, NR3, S или SO2;
R1 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000243
,
Figure 00000244
,
Figure 00000245
,
Figure 00000235
,
Figure 00000246
,
Figure 00000247
,
Figure 00000248
,
Figure 00000249
,
Figure 00000250
и
Figure 00000251
;
R2 представляет собой H, F, Cl или CH3;
R3 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C0-3алкилен-C3-7циклоалкил, C(O)C1-6алкил или C(O)C0-3алкилен-C3-7циклоалкил; и
R4 представляет собой H или C1-3алкил.
42. Соединение по п. 41, отличающееся тем, что Z представляет собой O, NR3, S или SO2; и R1 выбран из группы, состоящей из H, CH3, C(O)CH3,
Figure 00000243
,
Figure 00000244
,
Figure 00000245
,
Figure 00000235
,
Figure 00000246
,
Figure 00000247
,
Figure 00000248
и
Figure 00000249
.
43. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IIa), или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000252
(IIa)
где кольцо A выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000236
,
Figure 00000237
,
Figure 00000238
,
Figure 00000239
,
Figure 00000240
,
Figure 00000241
и
Figure 00000242
; Z представляет собой O, NR3, S или SO2; R1 выбран из группы, состоящей из H, CH3, C(O)CH3,
Figure 00000243
,
Figure 00000244
,
Figure 00000245
,
Figure 00000235
,
Figure 00000246
,
Figure 00000247
,
Figure 00000248
,
Figure 00000249
,
Figure 00000250
и
Figure 00000251
; и R3 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C0-3алкилен-C3-7циклоалкил, C(O)C1-6алкил или C(O)C0-3алкилен-C3-7циклоалкил.
44. Соединение по любому из пп. 1-43, отличающееся тем, что Z представляет собой S или SO2.
45. Соединение по п. 44, отличающееся тем, что Z представляет собой S.
46. Соединение по п. 44, отличающееся тем, что Z представляет собой SO2.
47. Соединение по любому из пп. 1-43, отличающееся тем, что Z представляет собой O или NR3.
48. Соединение по п. 47, отличающееся тем, что Z представляет собой O.
49. Соединение по п. 47, отличающееся тем, что Z представляет собой NR3.
50. Соединение по п. 47 или 49, отличающееся тем, что R3 представляет собой H, C1-6алкил или C0-3алкилен-C3-7циклоалкил.
51. Соединение по п. 50, отличающееся тем, что R3 представляет собой H, C1-6алкил или C3-7циклоалкил.
52. Соединение по п. 50, отличающееся тем, что R3 представляет собой H, C1-6алкил или C1-3алкилен-C3-7циклоалкил.
53. Соединение по п. 50, отличающееся тем, что R3 представляет собой H, C1-6алкил или C3-6циклоалкил.
54. Соединение по п. 50, отличающееся тем, что R3 представляет собой H, C1-6алкил или C1-3алкилен-C3-6циклоалкил.
55. Соединение по п. 50, отличающееся тем, что R3 представляет собой H.
56. Соединение по п. 50, отличающееся тем, что R3 представляет собой C1-6алкил.
57. Соединение по п. 50, отличающееся тем, что R3 представляет собой метил, этил или пропил.
58. Соединение по п. 50, отличающееся тем, что R3 представляет собой метил или этил.
59. Соединение по п. 50, отличающееся тем, что R3 представляет собой метил.
60. Соединение по п. 50, отличающееся тем, что R3 представляет собой C3-7циклоалкил или C1-3алкилен-C3-7циклоалкил.
61. Соединение по п. 50, отличающееся тем, что R3 представляет собой C3-6циклоалкил или CH2C3-6циклоалкил.
62. Соединение по п. 60 или 61, отличающееся тем, что циклоалкильная группа представляет собой циклопропил, циклобутил или циклогексил.
63. Соединение по п. 62, отличающееся тем, что циклоалкильная группа представляет собой циклопропил.
64. Соединение по п. 50, отличающееся тем, что R3 представляет собой H, метил, этил или CH2циклопропил.
65. Соединение по п. 50, отличающееся тем, что R3 представляет собой H, метил или CH2циклопропил.
66. Соединение по п. 47 или 49, отличающееся тем, что R3 представляет собой C(O)C1-6алкил.
67. Соединение по п. 66, отличающееся тем, что R3 представляет собой C(O)метил, C(O)этил или C(O)пропил.
68. Соединение по п. 47 или 49, отличающееся тем, что R3 представляет собой C(O)C0-3алкилен-C3-7циклоалкил.
69. Соединение по п. 68, отличающееся тем, что R3 представляет собой C(O)CH2-C3-7циклоалкил или C(O)C3-7циклоалкил.
70. Соединение по п. 68 или 69, отличающееся тем, что C3-7циклоалкил представляет собой циклопропил.
71. Соединение по любому из пп. 1-70, отличающееся тем, что кольцо A выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000236
,
Figure 00000237
,
Figure 00000238
,
Figure 00000239
,
Figure 00000240
и
Figure 00000241
.
72. Соединение по п. 71, отличающееся тем, что кольцо A представляет собой
Figure 00000236
,
Figure 00000237
,
Figure 00000238
или
Figure 00000239
.
73. Соединение по п. 71, отличающееся тем, что кольцо A представляет собой
Figure 00000236
,
Figure 00000237
или
Figure 00000238
.
74. Соединение по любому из пп. 1-70, отличающееся тем, что кольцо A представляет собой
Figure 00000240
,
Figure 00000241
или
Figure 00000242
.
75. Соединение по п. 71, отличающееся тем, что кольцо A представляет собой
Figure 00000240
или
Figure 00000241
.
76. Соединение по п. 71, отличающееся тем, что кольцо A представляет собой
Figure 00000236
.
77. Соединение по п. 71, отличающееся тем, что кольцо A представляет собой
Figure 00000237
.
78. Соединение по п. 71, отличающееся тем, что кольцо A представляет собой
Figure 00000238
.
79. Соединение по п. 71, отличающееся тем, что кольцо A представляет собой
Figure 00000239
.
80. Соединение по п. 71, отличающееся тем, что кольцо A представляет собой
Figure 00000240
.
81. Соединение по п. 71, отличающееся тем, что кольцо A представляет собой
Figure 00000241
.
82. Соединение по п. 74, отличающееся тем, что кольцо A представляет собой
Figure 00000242
.
83. Соединение по любому из пп. 1-82, отличающееся тем, что R2 представляет собой H.
84. Соединение по любому из пп. 1-82, отличающееся тем, что R2 представляет собой F.
85. Соединение по любому из пп. 1-82, отличающееся тем, что R2 представляет собой Cl.
86. Соединение по любому из пп. 1-82, отличающееся тем, что R2 представляет собой CH3.
87. Соединение по любому из пп. 1-86, отличающееся тем, что R4 представляет собой H.
88. Соединение по любому из пп. 1-86, отличающееся тем, что R4 представляет собой C1-3алкил.
89. Соединение по п. 88, отличающееся тем, что R4 представляет собой метил.
90. Соединение по любому из пп. 1-89, отличающееся тем, что R1 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000243
,
Figure 00000244
,
Figure 00000245
,
Figure 00000235
,
Figure 00000246
,
Figure 00000247
,
Figure 00000248
и
Figure 00000249
.
91. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что кольцо A выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000236
,
Figure 00000237
,
Figure 00000238
,
Figure 00000239
,
Figure 00000240
и
Figure 00000241
; Z представляет собой O или NR3; и R1 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000243
,
Figure 00000244
,
Figure 00000245
,
Figure 00000235
,
Figure 00000246
,
Figure 00000247
,
Figure 00000248
и
Figure 00000249
.
92. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (III), или его фармацевтически приемлемая соль
Figure 00000253
(III)
где Z представляет собой O, NR3, S или SO2; R1 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000243
,
Figure 00000244
,
Figure 00000245
,
Figure 00000235
,
Figure 00000246
,
Figure 00000249
,
Figure 00000250
и
Figure 00000251
; R2 представляет собой H, F, Cl или CH3; R3 представляет собой H, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C0-3алкилен-C3-7циклоалкил, C(O)C1-6алкил или C(O)C0-3алкилен-C3-7циклоалкил; и R4 представляет собой H или C1-3алкил.
93. Соединение по п. 92, отличающееся тем, что Z представляет собой O, NR3, S или SO2; и R1 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000243
,
Figure 00000244
,
Figure 00000245
,
Figure 00000235
,
Figure 00000246
и
Figure 00000249
.
94. Соединение, имеющее структуру, выбранную из группы, состоящей из
Figure 00000254
,
Figure 00000255
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
или его фармацевтически приемлемая соль.
95. Фармацевтическая композиция для ингибирования HDAC1, HDAC2, HDAC3 или их комбинации, содержащая соединение по любому из пп. 1-94 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
96. Способ лечения неврологического расстройства, такого как атаксия Фридриха, миотоническая дистрофия, спинальная мышечная атрофия, синдром ломкой X-хромосомы, болезнь Хантингтона, спинально-церебеллярная атаксия, болезнь Кеннеди, амиотрофический латеральный селкроз, болезнь Ниманна-Пика, болезнь Питта-Хопкинса, спинальная и бульбарная мышечная атрофия и болезнь Альцгеймера; рака; воспалительного заболевания; патологического ухудшения памяти, лобно-височной деменции или наркотической зависимости у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-94, или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции по п. 95.
97. Способ по п. 96, где неврологическое расстройство представляет собой атаксию Фридриха.
98. Способ по любому из пп. 96, 97, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой соединение по п. 94 или его фармацевтически приемлемую соль.
RU2018103753A 2015-07-02 2016-07-01 Ингибиторы гистондеацетилазы RU2720678C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562188139P 2015-07-02 2015-07-02
US62/188,139 2015-07-02
PCT/US2016/040705 WO2017004522A1 (en) 2015-07-02 2016-07-01 Histone deacetylase inhibtors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018103753A RU2018103753A (ru) 2019-08-02
RU2018103753A3 RU2018103753A3 (ru) 2019-11-01
RU2720678C2 true RU2720678C2 (ru) 2020-05-12

Family

ID=56413909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018103753A RU2720678C2 (ru) 2015-07-02 2016-07-01 Ингибиторы гистондеацетилазы

Country Status (15)

Country Link
US (3) US10851058B2 (ru)
EP (1) EP3317253A1 (ru)
JP (1) JP2018525342A (ru)
KR (1) KR20180022840A (ru)
CN (1) CN107922342A (ru)
AU (1) AU2016288606A1 (ru)
BR (1) BR112017028139A2 (ru)
CA (1) CA2990660A1 (ru)
HK (1) HK1250367A1 (ru)
IL (1) IL256438B (ru)
MX (1) MX2017017127A (ru)
RU (1) RU2720678C2 (ru)
SG (1) SG10201913192VA (ru)
WO (1) WO2017004522A1 (ru)
ZA (1) ZA201800058B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3653620B9 (en) * 2017-07-10 2022-03-23 Medibiofarma, S.L. New heteroaryl amide derivatives as selective inhibitors of histone deacetylases 1 and 2 (hdac1-2)
CN108795867A (zh) * 2018-06-05 2018-11-13 华东理工大学 用于构建结肠癌细胞腹膜转移体外三维模型的方法
JPWO2021117759A1 (ru) 2019-12-10 2021-06-17
GB202001023D0 (en) * 2020-01-24 2020-03-11 Univ Leicester HDAC Degrader
CN112239422B (zh) * 2020-10-16 2022-07-22 河北化工医药职业技术学院 一种布格替尼中间体、其盐、其制备方法以及布格替尼的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008109994A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2009002534A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Gilead Colorado, Inc. Imidazopyridinyl thiazolyl histone deacetylase inhibitors
RU2453536C2 (ru) * 2007-10-22 2012-06-20 Оркид Рисерч Лабораториз Лимитед Ингибиторы гистондезацетилазы

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002327627B2 (en) 2001-09-14 2006-09-14 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
EP1735319B1 (en) 2004-03-26 2017-05-03 MethylGene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AR057579A1 (es) * 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
ES2452820T3 (es) * 2006-04-07 2014-04-02 Methylgene, Inc. Derivados de benzamida como inhibidores de histona desacetilasa
JP5469604B2 (ja) 2007-09-19 2014-04-16 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト 新規テトラヒドロ融合ピリジン
CN102477001B (zh) 2010-11-29 2015-07-15 江苏先声药物研究有限公司 一种苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂
US8404738B2 (en) * 2011-01-21 2013-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. 4-amino-N-hydroxy-benzamides for the treatment of cancer
US8957066B2 (en) * 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
GB201111630D0 (en) * 2011-07-07 2011-08-24 Cancer Rec Tech Ltd Novel compounds and their use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008109994A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2009002534A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Gilead Colorado, Inc. Imidazopyridinyl thiazolyl histone deacetylase inhibitors
RU2453536C2 (ru) * 2007-10-22 2012-06-20 Оркид Рисерч Лабораториз Лимитед Ингибиторы гистондезацетилазы

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Raeppel, S., Zhou, N., Gaudette, F., Leit, S., Paquin, I., Larouche, G. Vaisburg, A. (2009). SAR and biological evaluation of analogues of a small molecule histone deacetylase inhibitor N-(2-aminophenyl)-4-((4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)methyl)benzamide (MGCD0103). Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19(3), 644-649. doi:10.1016/j.bmcl.2008.12.048. *

Also Published As

Publication number Publication date
US10308608B2 (en) 2019-06-04
US10851058B2 (en) 2020-12-01
IL256438B (en) 2020-06-30
US20180370915A1 (en) 2018-12-27
EP3317253A1 (en) 2018-05-09
ZA201800058B (en) 2018-12-19
RU2018103753A3 (ru) 2019-11-01
HK1250367A1 (zh) 2018-12-14
US20210009519A1 (en) 2021-01-14
WO2017004522A1 (en) 2017-01-05
RU2018103753A (ru) 2019-08-02
BR112017028139A2 (pt) 2018-08-28
IL256438A (en) 2018-02-28
MX2017017127A (es) 2018-03-09
JP2018525342A (ja) 2018-09-06
SG10201913192VA (en) 2020-03-30
AU2016288606A1 (en) 2018-01-18
CN107922342A (zh) 2018-04-17
KR20180022840A (ko) 2018-03-06
US20190382342A1 (en) 2019-12-19
CA2990660A1 (en) 2017-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2720678C2 (ru) Ингибиторы гистондеацетилазы
US11149037B2 (en) Pyrazole MAGL inhibitors
CN105120860B (zh) 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
CA2589748C (en) Heterocyclic compounds as ccr2b antagonists
JP6250403B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
CA2859965A1 (en) Non-systemic tgr5 agonists
JP6183451B2 (ja) ２−アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩
EP3921038A1 (en) Il-17a modulators and uses thereof
WO2004022536A1 (en) New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20190095949A (ko) 히스톤 데아세틸라아제 저해제
CN110845490B (zh) 2-酰氨基噻唑衍生物或其盐
WO2016039408A1 (ja) 複素環化合物
US20240199623A1 (en) SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINES AS CFTR MODULATORS
CN107207476B (zh) 吲哚和氮杂吲哚衍生物及其用于神经退化性疾病中的用途
US20230278995A1 (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same