CN107922342A - 组蛋白脱乙酰化酶抑制剂 - Google Patents

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S·布哈格瓦特
G·吕特克
A·布里奇斯
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Abstract

本文提供抑制组蛋白脱乙酰化酶(“HDAC”)(例如HDAC1、HDAC2和HDAC3)的化合物和方法。

Description

组蛋白脱乙酰化酶抑制剂
技术领域
本文提供抑制组蛋白脱乙酰化酶(“HDAC”)(例如HDAC1、HDAC2和HDAC3)的化合物和方法。
背景技术
到目前为止，在人类中已鉴别出18种HDAC酶并且有越来越多的证据表明人类中的所述18种HDAC酶在功能方面并不冗余。基于HDAC酶与酵母蛋白同源，其被分成三大类。I类包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8并且与酵母RPD3同源。HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9属于IIa类并且与酵母HDAC1同源。HDAC6和HDAC10含有两个催化位点并且归类为IIb类，而HDAC11在其催化中心处具有由I类和II类脱乙酰化酶共有的保守残基，并且置于IV类中。这些HDAC酶在其催化位点处含有锌并且通过如曲古抑菌素A(trichostatin A；TSA)和伏立诺他[辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid；SAHA)]的化合物来抑制。III类HDAC酶被称为sirtuin。其与酵母Sir2同源，需要NAD+作为辅助因子，并且在催化位点处不含锌。一般来说，锌依赖型HDAC酶的HDAC抑制剂包括Zn结合基团以及表面识别域。
HDAC酶与多种细胞过程的调节有关。组蛋白乙酰基转移酶(HATs)和HDAC酶会使组蛋白的N端上的赖氨酸残基乙酰化和脱乙酰化，由此影响转录活性。其还显示调节至少50种非组蛋白蛋白质(如α-微管蛋白)的转译后乙酰化(参见例如Kahn,N等人《生物化学杂志(Biochem J)》409(2008)581，Dokmanovic,M.等人《分子癌症研究(Mol Cancer Res)》5(2007)981)。
通过染色质修饰改变基因表达可通过抑制HDAC酶来实现。有迹象表明组蛋白乙酰化和脱乙酰化是一种如下机制，通过所述机制会实现细胞转录调节，这是细胞分化、增殖和凋亡中的主要事件。已经假定这些作用是通过改变组蛋白对核小体中螺旋DNA的亲和性而使染色质结构发生改变来产生。组蛋白的低乙酰化被认为会提高组蛋白与DNA磷酸骨架的相互作用。组蛋白与DNA之间的较紧密结合可使得DNA不可接近转录调节性元件和机制。已显示HDAC酶会催化从核心组蛋白的N端延伸中所存在的赖氨酸残基的ε-胺基去除乙酰基，由此引起组蛋白低乙酰化并且阻断转录机制和调节元件。
因此，HDAC的抑制可引起肿瘤遏制基因发生经组蛋白脱乙酰化酶介导的转录去抑制。举例来说，培养物中经HDAC抑制剂处理的细胞已显示出激酶抑制剂p21的一致性诱导，其在细胞周期停滞方面起重要作用。HDAC抑制剂被认为会通过延长p21基因区域中组蛋白的高乙酰化状态而增加p21的转录速率，由此使得基因可接近转录机制。此外，与细胞死亡和细胞周期的调节有关的非组蛋白蛋白质也会通过HDAC酶和组蛋白乙酰基转移酶(HATs)而经历赖氨酸乙酰化和脱乙酰化。
这一证据支持在治疗不同类型的癌症中使用HDAC抑制剂。举例来说，FDA已批准伏立诺他(辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA))来治疗皮肤T细胞淋巴瘤并且正对其加以研究以用于治疗实体和血液肿瘤。此外，正研发其它HDAC抑制剂以治疗急性骨髓性白血病、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、骨髓发育不良综合征和实体肿瘤癌症。
HDAC抑制剂还显示会抑制促炎性细胞因子，如与自体免疫和发炎性病症有关的细胞因子(例如TNF-α)。举例来说，HDAC抑制剂MS275显示会减缓大鼠和小鼠模型中经胶原蛋白诱导的关节炎中的疾病进展和关节损伤。其它HDAC抑制剂在针对如克罗恩病(Crohn'sdisease)、结肠炎和气道炎症和高反应性的病症的活体内模型或测试中显示具有治疗或改善发炎性病症或病状的功效。HDAC抑制剂还显示会改善实验性自身免疫性脑脊髓炎中的脊髓炎症、脱髓鞘和神经元和轴突缺失(参见例如Wanf,L.等人，《自然评论：药物发现(NatRev Drug Disc)》8(2009)969)。
基因组DNA中的三联体重复序列扩增与多种神经病状(例如神经变性和神经肌肉疾病)相关，所述病状包括强直性肌营养不良、脊髓性肌萎缩、脆性X综合征、亨廷顿病(Huntington's disease)、脊髓小脑共济失调、肌肉萎缩性侧索硬化、肯尼迪病(Kennedy'sdisease)、脊髓延髓肌肉萎缩、弗里德希共济失调(Friedreich's ataxia)和阿尔茨海默病。三联体重复序列扩增可通过改变基因表达而导致疾病。举例来说，在亨廷顿病、脊髓小脑共济失调、脆性X综合征和强直性肌营养不良中，经扩增的重复序列会引起基因沉默。在弗里德希共济失调中，在98％的FRDA患者中所发现的DNA异常为共济蛋白基因中的第一内含子中的GAA三联体重复序列发生不稳定的过度扩增(参见Campuzano等人，《科学(Science)》271:1423(1996))，其导致共济蛋白不足，引起进行性脊髓小脑神经变性。由于其可影响转录并且潜在地校正转录调节异常，因此已对HDAC抑制剂加以测试并且显示会对神经变性疾病产生积极影响(针对弗里德希共济失调，参见Herman,D.等人，《自然化学生物学(Nat Chem Bio)》)2 551(2006)；针对亨廷顿病，参见Thomas,E.A.等人，《美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci USA)》105 15564(2008))。
HDAC抑制剂还可在认知相关病状和疾病中起一定作用。已经变得越来越清楚的是，转录为长期记忆过程的关键要素(Alberini,C.M.，《生理学评论(Physiol Rev)》89121(2009))，由此突显CNS渗透性HDAC抑制剂的另一作用。尽管研究显示用非特异性HDAC抑制剂，如丁酸钠治疗可引起长期记忆形成(Stefanko,D.P.等人，《美国国家科学院院刊》1069447(2009))，但特异性同工型的作用知之甚少。一定数量的研究显示，在I类HDAC酶中，已显示丁酸钠(认知研究中所用的原型抑制剂)、HDAC2(Guan,J-S.等人，《自然(Nature)》45955(2009))和HDAC3(McQuown,S.C.等人，《神经科学杂志(J Neurosci)》31 764(2011))的主要目标在于调节记忆过程，并且因此为用于增强记忆或消除影响记忆的病状，如(但不限于)阿尔茨海默病、创伤后应激障碍或药物成瘾的受关注目标。
HDAC抑制剂还可适用于治疗感染性疾病，如病毒感染。举例来说，用HDAC抑制剂和抗逆转录病毒药物处理经HIV感染的细胞可从经处理的细胞根除病毒(Blazkova,J.等人《传染病杂志(J Infect Dis.)》2012年9月1日；206(5):765-9；Archin,N.M.等人《自然》2012年7月25日,487(7408):482-5)。
一些先前公开的HDAC抑制剂包括以下部分：其可在生理条件下代谢以提供代谢物邻苯二胺(OPD)OPD为毒性物质。因此，需要存在包含以下部分的HDAC抑制剂：其在生理条件下提供较少量或大体上不提供OPD。
发明内容
本文提供式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，和式(I)化合物例如用于抑制HDAC(例如HDAC1、HDAC2和HDAC3中的一种或多种)的方法：
其中环A为含有一个氮环原子的4-7元杂环烷基环或含有一个氮环原子的7-9元双环杂环烷基环；Z为O、NR3、S、SO或SO2；R1为H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C(O)C1-6烷基、C0-3亚烷基-C3-10环烷基或具有1或2个选自O、S、N和N(C1-4烷基)的杂原子的C0-3亚烷基-C2-5杂环烷基；R2为H、F、Cl或CH3；R3为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C0-3亚烷基-C3-7环烷基、C(O)C1-6烷基或C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基；并且R4为H或C1-3烷基。
本文进一步提供式(II)化合物或其医药学上可接受的盐：
其中环A选自由以下组成的群组： Z为O、NR3、S、SO或SO2；R1选自由以下组成的群组：H、CH3、C(O)CH3、 R2为H、F、Cl或CH3；R3为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C0-3亚烷基-C3-7环烷基、C(O)C1-6烷基或C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基；并且R4为H或C1-3烷基。
本文还提供式(III)化合物或其医药学上可接受的盐：
其中Z为O、NR3、S、SO或SO2；R1选自由以下组成的群组：H、CH3、C(O)CH3、 R2为H、F、Cl或CH3；R3为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C0-3亚烷基-C3-7环烷基、C(O)C1-6烷基或C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基；并且R4为H或C1-3烷基。
本文还提供医药组合物，其包含如本文中所公开的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的载剂。
进一步提供使用如本文中所公开的化合物来抑制HDAC(例如HDAC1、HDAC2和HDAC3中的一种或多种)的方法和通过向患有与异常HDAC活性相关的病状的个体给予本文中所公开的化合物来治疗此类病状的方法。
具体实施方式
本文提供式(I)化合物、其医药组合物和式(I)化合物例如用于抑制HDAC(例如HDAC1、HDAC2和HDAC3中的一种或多种)的方法：
其中环A、Z、R1、R2、R3和R4如本文所定义。
本文所提供的化合物在生理条件下(例如约7.2pH和37℃)能够形成少量OPD。如本文中所公开的生理条件意图包括在水性环境中，约35到40℃的温度和约7.0到约7.4pH等，通常包括7.2到7.4pH和36到38℃的温度。如本文所用，“少量”OPD意指本文中所公开的化合物在持续24小时的生理条件下产生量为30％或更少的OPD。在一些实施例中，在持续24小时的生理条件下产生的OPD的量为25％或更少、或20％或更少、或15％或更少、或10％或更少、或5％或更少、或1％或更少。所产生的OPD的量可间接通过测量由化合物的酰胺水解产生的酸的量来测得。在一些实施例中，对所产生的OPD的测量可通过向个体给予如本文中所公开的化合物，历经24小时采集血浆样品并且历经所述24小时测定ODP和/或相关酸的量来进行。
定义
除非另外加以描述，否则使用以下定义。下文对基团、取代基和范围所列的特定和一般值仅用于说明；其并不排除基团和取代基的其它限定值或在限定范围内的其它值。
如本文所用，单独或与结合其它术语采用的术语“烷基”是指可为直链或支链的饱和烃基。在一些实施例中，烷基含有1到12个、1到8个或1到6个碳原子。
如本文所用，单独或与结合其它术语采用的术语“亚烷基”是指通过从烷基去除氢原子而形成的二价基团。
在一些实施例中，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同系物，如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基、正庚基、正辛基等。在一些实施例中，烷基部分为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基或2,4,4-三甲基苯基。
如本文所用，单独或与结合其它术语采用的术语“环烷基”是指具有3到10个碳原子的饱和环烃部分。环烷基包括饱和或部分不饱和环，但不含芳香族环。环烷基包括稠环、桥环和螺环。在一些实施例中，环烷基含有3到7个或3到6个碳环原子。在一些实施例中，环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。在一些实施例中，环烷基包括环丙基、环戊基和环己基。在一些实施例中，环烷基包括环丙基；或其包括环戊基；或其包括环己基。在某些实施例中，环烷基包括具有8到10个碳原子的双环环系统。在某些实施例中，环烷基包括具有7到10个碳原子的桥环系统。在某些实施例中，环烷基包括蒎烯基(pinenyl)、金刚烷基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。
如本文所用，单独或与结合其它术语采用的术语“卤烷基”等是指具有至少一个卤素原子的烷基。在一些实施例中，卤素原子是氟原子。在一些实施例中，卤烷基为CH2CF3。
除非另外规定，否则如本文所用，单独或与结合其它术语采用的术语“杂环烷基”是指饱和环系统，其具有碳环原子和至少一个杂原子环原子，其选自氮、硫和氧(当存在多于一个时，独立地进行选择)。杂环烷基包括饱和或部分不饱和环，但不含芳香族环。杂环烷基包括稠环、桥环和螺环。当杂环烷基含有多于一个杂原子时，所述杂原子可以相同或不同。杂环烷基可包括单或双环(例如具有2个稠环)环系统。杂环烷基还可包括桥头杂环烷基。如本文所用，“桥头杂环烷基”是指含有至少一个桥头杂原子(例如氮或碳)的杂环烷基部分。部分“C2-5杂环烷基”等是指除了至少1个杂原子以外，还具有至少2到5个环碳原子的杂环烷基环。举例来说，C2杂环烷基可为具有处于环中的1个杂原子和2个碳环原子的三元环；或其中存在2个碳环原子和处于环中的2个杂原子的四元环；或其中存在2个碳环原子和处于环中的3个杂原子的五元环。
在某些实施例中，杂环烷基包括具有3到6个环原子的单环环。在某些实施例中，杂环烷基包括具有8到10个环原子的双环环系统。在某些实施例中，杂环烷基包括具有7到10个环原子的桥环系统。在某些实施例中，杂环烷基包括1、2或3个氮环原子；或1或2个氮环原子；或1个氮环原子。在某些实施例中，杂环烷基包括1或2个氮环原子和1个氧环原子；或1个氮环原子和1个氧环原子。在某些实施例中，杂环烷基包括1或2个氧环原子(其中2个氧原子在环上并未彼此邻接)；或1个氧环原子；或1或2个硫环原子(其中2个硫原子在环上并未彼此邻接)；或1个硫环原子。
在某些实施例中，杂环烷基包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氢-1H-吡咯啉基、2,5-二氧代-1H-吡咯基、2,5-二氧代-吡咯烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、哌啶基、2-氧代哌啶基、4-哌啶酮基、吗啉基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、二氧代哌嗪基、哌喃基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、1,3-二氧杂环己烯基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烯基、1,4-二氧杂环己烷基、硫代吗啉基、噻吗啉基、全氢化氮杂卓基(perhydroazepinyl)、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、2,4-二氧代-咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、恶唑啉基、恶唑烷基、异恶唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、奎宁环基、异噻唑烷基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、十氢异喹啉基、四氢呋喃基、2-氮杂螺[3.3]庚基、7-氮杂双环[2.2.1]庚基和8-氮杂双环[3.2.1]辛基。
如本文所用，单独或与结合其它术语采用的术语“羟烷基”等是指具有至少一个羟基的烷基。
术语“个体”是指哺乳动物，如小鼠、天竺鼠、大鼠、狗或人类。在某些实施例中，个体为人类；或个体为人类成人；或个体为人类儿童。
尽管与本文所述方法和物质类似或等效的方法和物质可以用于实践或测试中，但是下文描述合适方法和物质。本文提及的所有公开、专利申请、专利和其它参考文献都以全文引用的方式并入。在有矛盾的实施例中，将以本说明书(包括定义)为准。
式(I)化合物
本文提供式(I)化合物：
其中环A(即部分)为含有一个氮环原子的4-7元杂环烷基环或含有一个氮环原子的7-9元双环杂环烷基环；Z为O、NR3、S、SO或SO2；R1为H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C(O)C1-6烷基、C0-3亚烷基-C3-10环烷基或具有1或2个选自O、S、N和N(C1-4烷基)的杂原子的C0-3亚烷基-C2-5杂环烷基；R2为H、F、Cl或CH3；R3为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C0-3亚烷基-C3-7环烷基、C(O)C1-6烷基或C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基；并且R4为H或C1-3烷基。在一些实施例中，环A为含有一个氮环原子的4-7元杂环烷基环或含有一个氮环原子的7-9元双环杂环烷基环；Z为O或NR3；R1为H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C(O)C1-6烷基、C0-3亚烷基-C3-10环烷基或具有1或2个选自O、S、N和N(C1-6烷基)的杂原子的C0-3亚烷基-C2-5杂环烷基；R2为H、F、Cl或CH3；R3为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C0-3亚烷基-C3-7环烷基、C(O)C1-6烷基或C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基；并且R4为H或C1-3烷基。在一些实施例中，环A为含有一个氮环原子的4-7元杂环烷基环或含有一个氮环原子的7-9元双环杂环烷基环；Z为O、NR3、S、SO或SO2；R1为H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C(O)C1-6烷基或C0-3亚烷基-C3-10环烷基；R2为H、F、Cl或CH3；R3为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C0-3亚烷基-C3-7环烷基、C(O)C1-6烷基或C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基；并且R4为H或C1-3烷基。在一些实施例中，式(I)化合物还包括其中环A为含有一个氮环原子的4-7元杂环烷基环或含有一个氮环原子的7-9元双环杂环烷基环的化合物；Z为O、NR3、S、SO或SO2；R1为具有1或2个选自O、S、N和N(C1-4烷基)的杂原子的C0-3亚烷基-C2-5杂环烷基；R2为H、F、Cl或CH3；R3为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C0-3亚烷基-C3-7环烷基、C(O)C1-6烷基或C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基；并且R4为H或C1-3烷基。
在一些实施例中，式(I)化合物是其中环A为含有一个氮环原子的4-7元杂环烷基环或含有一个氮环原子的7-9元双环杂环烷基环的化合物；Z为O、NR3、S或SO2；R1为C1-6烷基、C1-6羟烷基或C0-3亚烷基-C3-7环烷基；R2为H、F、Cl或CH3；R3为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C0-3亚烷基-C3-7环烷基、C(O)C1-6烷基或C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基；并且R4为H或C1-3烷基。在一些实施例中，式(I)化合物还包括其中环A为含有一个氮环原子的4-7元杂环烷基环或含有一个氮环原子的7-9元双环杂环烷基环的化合物；Z为O、NR3、S、SO或SO2；R1为具有1或2个选自O、S、N和N(C1-4烷基)的杂原子的C0-3亚烷基-C2-5杂环烷基；R2为H、F、Cl或CH3；R3为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C0-3亚烷基-C3-7环烷基、C(O)C1-6烷基或C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基；并且R4为H或C1-3烷基。在一些实施例中，环A为在其它实施例中，环A为在其它实施例中，环A为在其它实施例中，环A为
在各个实施例中，Z为O或NR3。在一些实施例中，Z为O。在一些实施例中，Z为S、SO或SO2。在一些实施例中，Z为S。在一些实施例中，Z为SO。在一些实施例中，Z为SO2。在一些实施例中，Z为NR3。在一些实施例中，R3可为H、C1-6烷基或C0-3亚烷基-C3-6环烷基。在一些实施例中，R3可为H、C1-6烷基或C3-6环烷基。在一些实施例中，R3可为H、C1-6烷基或C1-3亚烷基-C3-6环烷基。在一些实施例中，R3可为H。在一些实施例中，R3可为C1-6烷基；或R3可为甲基、乙基或丙基；或R3可为甲基或乙基；或R3可为甲基。在一些实施例中，R3可为H、甲基、乙基或CH2环丙基。在一些实施例中，R3可为H、甲基或CH2环丙基。在一些实施例中，R3为C1-6卤烷基。在一些实施例中，R3为C0-3亚烷基-C3-7环烷基，例如C0亚烷基-C3-7环烷基(即C3-7环烷基)或C1-3亚烷基-C3-7环烷基。在各个实施例中，环烷基为环丙基、环丁基或环己基。在一些实施例中，R3为环丙基；或R3为CH2环丙基。在一些实施例中，R3为C(O)C1-6烷基。在一些实施例中，R3为C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基，例如C(O)C0亚烷基-C3-7环烷基(即C(O)C3-7环烷基)或C(O)C1-3亚烷基-C3-7环烷基。
在各个实施例中，R1为H。在一些实施例中，R1为C1-6烷基，或更确切地说，可为甲基、异丙基、仲丁基或CH2C(CH3)3；或R1为异丙基、仲丁基或CH2C(CH3)3。在一些实施例中，R1为C1-6羟烷基。在一些实施例中，R1为在一些实施例中，R1为C0-3亚烷基-C3-7环烷基，或更确切地说，R1为C0亚烷基-C3-7环烷基(即C3-7环烷基)或为CH2-C3-7环烷基。在一些实施例中，R1为环丙基、环丁基或环己基。在一些实施例中，R1为环丙基。在一些实施例中，R1为CH2环丙基、CH2环丁基或CH2环己基。在一些实施例中，R1为CH2环丙基。在一些实施例中，R1为C0-3亚烷基-C10环烷基，或更确切地说，R1为C0亚烷基-C10环烷基(即C10环烷基)或为CH2-C10环烷基。在一些实施例中，R1为C0-3亚烷基-金刚烷基，或更确切地说，R1为C0亚烷基-金刚烷基(即金刚烷基)或为CH2-金刚烷基。在一些实施例中，R1为具有1或2个选自O、S、N和N(C1-4烷基)的杂原子的C0-3亚烷基-C2-5杂环烷基，或更确切地说，R1为具有1或2个选自O、S、N和N(C1-4烷基)的杂原子的C0亚烷基-C2-5杂环烷基(即(C2-5杂环烷基))，或为CH2-C2-5杂环烷基。在一些实施例中，C2-5杂环烷基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基。在一些实施例中，C2-5杂环烷基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。在一些实施例中，C2-5杂环烷基为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。在一些实施例中，C2-5杂环烷基为氧杂环丁烷基。
在各个实施例中，R4为H。在一些实施例中，R4为C1-3烷基。在一些实施例中，R4为甲基。
在各个实施例中，R2为H。在一些实施例中，R2为F。在一些实施例中，R2为Cl。在一些实施例中，R2为CH3。
在各个实施例中，环A选自由以下组成的群组： Z为O或NR3；并且R1选自由以下组成的群组：
在各个实施例中，环A选自由以下组成的群组： Z为O或NR3；并且R1选自由以下组成的群组：
在各个实施例中，环A选自由以下组成的群组： 其中Z为O、NR3、S或SO2；并且R1选自由以下组成的群组：
在各个实施例中，环A选自由以下组成的群组： Z为O或NR3；并且R1选自由以下组成的群组：
在一些实施例中，式(I)化合物为式(II)化合物：
其中环A选自由以下组成的群组： Z为O、NR3、S、SO或SO2；R1选自由以下组成的群组： R2为H、F、Cl或CH3；R3为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C0-3亚烷基-C3-7环烷基、C(O)C1-6烷基或C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基；并且R4为H或C1-3烷基。在其它实施例中，R3为H、C1-6烷基或C0-3亚烷基-C3-6环烷基；并且R4为H。在其它实施例中，R3为H、甲基、乙基或CH2(C3-6环烷基)；并且R4为H。在其它实施例中，R3为H、甲基、乙基或CH2(环丙基)；并且R4为H。
在一些实施例中，式(II)化合物如下：其中环A选自由以下组成的群组： Z为O、NR3、S或SO2；R1选自由以下组成的群组： R2为H、F、Cl或CH3；R3为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C0-3亚烷基-C3-7环烷基、C(O)C1-6烷基或C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基；并且R4为H或C1-3烷基。在其它实施例中，R3为H、C1-6烷基或C0-3亚烷基-C3-6环烷基；并且R4为H。在其它实施例中，R3为H、甲基、乙基或CH2(C3-6环烷基)；并且R4为H。在其它实施例中，R3为H、甲基、乙基或CH2(环丙基)；并且R4为H。
在一些实施例中，对于式(II)化合物来说，环A为由以下组成的4-7元杂环烷基环：在其它实施例中，环A由以下组成的7-9元双环杂环烷基环：
在一些实施例中，式(I)化合物为式(IIa)化合物：
其中环A选自由以下组成的群组： Z为O、NR3、S、SO或SO2；R1选自由以下组成的群组：H、CH3、C(O)CH3、 并且R3为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C0-3亚烷基-C3-7环烷基、C(O)C1-6烷基或C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基。在其它实施例中，R3为H、C1-6烷基或C0-3亚烷基-C3-6环烷基。在其它实施例中，R3为H、甲基、乙基或CH2(C3-6环烷基)。在其它实施例中，R3为H、甲基、乙基或CH2(环丙基)。
在一些实施例中，式(IIa)化合物如下：其中环A选自由以下组成的群组： Z为O或NR3；R1选自由以下组成的群组：H、CH3、CH3C(O)、 并且R3为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C0-3亚烷基-C3-7环烷基、C(O)C1-6烷基或C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基。在其它实施例中，R3为H、C1-6烷基或C0-3亚烷基-C3-6环烷基。在其它实施例中，R3为H、甲基、乙基或CH2(C3-6环烷基)。在其它实施例中，R3为H、甲基、乙基或CH2(环丙基)。
在各个实施例中，式(I)化合物为式(III)化合物：
其中Z为O、NR3、S或SO2；R1选自由以下组成的群组： R2为H、F、Cl或CH3；R3为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C0-3亚烷基-C3-7环烷基、C(O)C1-6烷基或C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基；并且R4为H或C1-3烷基。在其它实施例中，R3为H、C1-6烷基或C0-3亚烷基-C3-6环烷基；并且R4为H。在其它实施例中，R3为H、甲基、乙基或CH2(C3-6环烷基)；并且R4为H。在其它实施例中，R3为H、甲基、乙基或CH2(环丙基)；并且R4为H。
在各个实施例中，式(III)化合物如下：其中Z为O、NR3、S或SO2；R1选自由以下组成的群组： R2为H、F、Cl或CH3；R3为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C0-3亚烷基-C3-7环烷基、C(O)C1-6烷基或C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基；并且R4为H或C1-3烷基。
在各个实施例中，式(I)化合物为式(IIIa)化合物：
其中Z为O或NR3；R1选自由以下组成的群组：H、CH3、C(O)CH3、 并且R3为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C0-3亚烷基-C3-7环烷基、C(O)C1-6烷基或C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基。在其它实施例中，R3为H、C1-6烷基或C0-3亚烷基-C3-6环烷基。在其它实施例中，R3为H、甲基、乙基或CH2(C3-6环烷基)。在其它实施例中，R3为H、甲基、乙基或CH2(环丙基)。
本文所述的式(I)化合物可含有一个或多个非对称中心，并且由此以外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、单独的非对映异构体和非对映异构混合物形式产生。尽管式(I)中未显示有关的立体化学，但本发明包括此类光学异构体(对映异构体)和非对映异构体；以及外消旋和拆分的对映异构纯R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其它混合物和其医药学上可接受的盐。使用这些化合物意图涵盖外消旋混合物或手性对映异构体中的任一种。
所属领域的技术人员还应认识到，本文所述的化合物有可能存在互变异构体。尽管在本文中的各式中未图示，但本发明包括全部此类互变异构体。此类化合物的全部此类异构形式明确地包括于本发明中。
光学异构体可通过所属领域的技术人员已知的标准程序以纯形式获得，并且所述程序包括(但不限于)非对映异构体盐的形成、动力拆分和不对称合成。参见例如Jacques等人，《对映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers,Racemates and Resolutions)》(威立国际科学(Wiley Interscience),纽约,1981)；Wilen,S.H.等人，《四面体(Tetrahedron)》33:2725(1977)；Eliel,E.L.《碳化合物的立体化学(Stereochemistry of CarbonCompounds)》(麦格劳-希尔(McGraw-Hill),NY,1962)；Wilen,S.H.《拆分剂和光学拆分表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)》第268页(E.L.Eliel编,圣母大学出版社(Univ.of Notre Dame Press),诺特丹(Notre Dame),IN 1972)，其中的每一个以全文引用的方式并入本文中。还应理解，本发明涵盖全部可能的区域异构体和其混合物，其可通过所属领域的技术人员已知的标准分离程序以纯形式获得，并且所述程序包括(但不限于)柱色谱、薄层色谱和高效液相色谱。
本文所述的化合物还包括化合物的多种水合物和溶剂合物形式。
本文所述的化合物还可包括中间物或最终化合物中所出现的原子的全部同位素。同位素包括那些具有相同原子数但不同质量数的原子。举例来说，氢的同位素包括氚和氘，优选氘。
所涵盖的具体化合物包括：
或其医药学上可接受的盐。
所涵盖的其它具体化合物包括下表中所列的化合物。
本文所述的化合物还包括本文中所公开的化合物的医药学上可接受的盐。如本文所用，术语“医药学上可接受的盐”是指由将医药学上可接受的酸或碱添加到本文中所公开的化合物中而形成的盐。如本文所用，短语“医药学上可接受的”是指从毒理学角度看，可接受用于医药学应用并且不会与活性成分发生不利的相互作用的物质。医药学上可接受的盐，包括单盐和二盐，包括(但不限于)由有机和无机酸衍生的盐，所述有机和无机酸如(但不限于)乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、丁二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸和类似已知的可接受的酸。合适的盐的列表见于《雷明顿氏医药科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,第17版,宾夕法尼亚州伊斯顿马克出版公司(Mack Publishing Company,Easton,Pa.),1985,第1418页；《医药科学杂志(Journalof Pharmaceutical Science)》66,2(1977)；和《医药用盐手册：特性、选择和用途(Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use AHandbook)》；C.G.和Stahl,P.H.(编)苏黎士瑞士化学学报出版社(Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich),2002[ISBN 3-906390-26-8]，其中的每一个以全文引用的方式并入本文中。
使用方法
本文提供使用如本文中所公开的化合物或其盐抑制一种或多种HDAC酶(例如HDAC1或HDAC2；例如HDAC3)或大于一种HDAC(例如HDAC1和HDAC2；例如HDAC1和HDAC3；例如HDAC2或HDAC3；例如HDAC1、HDAC2和HDAC3)的方法。在一些实施例中，所述方法可包括使样品中的一种或多种HDAC酶(例如HDAC1或HDAC2；例如HDAC3)与如本文中所公开的化合物或其盐接触。在其它实施例中，所述方法可包括向个体(例如哺乳动物，如人类)给予如本文中所公开的化合物或其盐。
如本文所述，组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)可为具有表示多肽特性的特征的任何多肽，所述多肽催化从乙酰化靶蛋白去除乙酰基(脱乙酰化)。表示HDAC酶特性的特征在所属领域中为已知的(参见例如芬宁等人，1999，《自然》，401:188)。因此，HDAC酶可为通过使位于组蛋白(例如H3、H4、H2A和H2B，其形成核小体)的N端处的保守赖氨酸残基的ε-胺基脱乙酰化而抑制基因转录的多肽。HDAC酶还使其它蛋白质，如p53、E2F、α-微管蛋白和MyoD脱乙酰化(参见例如Annemieke等人，2003，《生物化学杂志》，370:737)。HDAC酶还可位于细胞核，并且某些HDAC酶可发现于细胞核和细胞质两者中。
本文所述的式(I)化合物，例如式(II)化合物或式(III)化合物可与任何HDAC酶相互作用。在一些实施例中，本文所述的式(I)化合物抑制一种或多种I类HDAC酶(例如HDAC1、HDAC2或HDAC3)的活性将比一种或多种其它HDAC酶(例如一种或多种IIa类、IIb类或IV类HDAC酶)高至少约2倍(例如至少约5倍、10倍、15倍或20倍)。
在一些实施例中，如本文中所公开的化合物或其盐会选择性地抑制HDAC3，例如相对于HDAC1和HDAC2选择性地抑制HDAC3(例如展现5倍或更高的选择率，例如展现25倍或更高的选择率)。尽管不希望受理论束缚，但认为HDAC3选择性抑制剂可增加共济蛋白的表达，并且可因此可适用于治疗神经病状(例如与减少的共济蛋白表达相关的神经病状，如弗里德希共济失调)。还认为HDAC3抑制在记忆强化方面起重要作用(McQuown SC等人，《神经科学杂志》31 764(2011))。与使用用途广泛的HDAC抑制剂相比，HDAC3选择性抑制剂通过降低与抑制其它HDAC酶相关的毒性来提供针对神经病状治疗的优点。此类特异性HDAC3抑制剂可提供较高治疗指数，使得患者在持续或长期的治疗期间更好地耐受。
在一些其它实施例中，化合物选择性地抑制HDAC1和/或HDAC2(例如展现5倍或更高选择率，例如，展现25倍或更高选择率)。HDAC1和/或2的抑制可适用于治疗如本文中所公开的癌症或另一种疾病。
在一些实施例中，如本文中所公开的化合物或其盐展现增强的大脑渗透性。举例来说，当大鼠、小鼠、狗或猴投配有本文中所公开的化合物中的一些时，观察到大于约0.25(例如大于约0.50、大于约1.0、大于约1.5或大于约2.0)的大脑/血浆比。在一些实施例中，如本文中所公开的化合物或其盐选择性地抑制HDAC3，例如相对于HDAC1和HDAC2选择性地抑制HDAC3(例如展现5倍或更高选择率，例如展现25倍或更高选择率)并且展现增强的大脑渗透性。在一些实施例中，本文所述的化合物选择性地抑制HDAC1和/或HDAC2，例如相对于HDAC3选择性地抑制HDAC1和/或HDAC2(例如展现5倍或更高选择率，例如展现25倍或更高选择率)并且展现增强的大脑渗透性。
具有增强的大脑渗透性的化合物适于以大脑为目标的疗法(例如神经病状，如弗里德希共济失调、强直性肌营养不良、脊髓性肌萎缩、脆性X综合征、亨廷顿病、脊髓小脑共济失调、肯尼迪病、肌肉萎缩性侧索硬化、脊髓延髓肌肉萎缩和阿尔茨海默病；记忆损伤病状、额颞叶型痴呆；创伤后应激障碍；药物成瘾)。
本文提供在有需要的个体(例如哺乳动物，如人类)中治疗经HDAC介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向个体给予如本文中所公开的化合物或其盐。
本文进一步提供在有需要的个体(例如哺乳动物，如人类)中预防经HDAC介导的疾病或病症的方法。预防可包括延缓疾病、病症或病状或其症状的开始或降低罹患疾病、病症或病状或其症状的风险。
本发明进一步提供一种治疗有需要的患者中的癌症的方法，所述方法包含给予治疗有效量的如本文所述的HDAC抑制剂或其盐。在一些实施例中，癌症为实体肿瘤、赘瘤、癌瘤、肉瘤、白血病或淋巴瘤。在一些实施例中，白血病包括急性白血病和慢性白血病，如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)和毛细胞白血病；淋巴瘤，如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤外周T细胞淋巴瘤、与人类T细胞淋巴病毒(fITLV)相关的淋巴瘤，如成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、霍奇金氏病和非霍奇金氏淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)；原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；多发性骨髓瘤；儿童实体肿瘤，如脑瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、维尔姆斯氏瘤(Wilm's tumor)、骨肿瘤和软组织肉瘤；常见成人实体肿瘤，如头颈癌(例如口部、喉部和食道)、生殖泌尿癌(例如前列腺、膀胱、肾、子宫、卵巢、睾丸、直肠和结肠)、肺癌、乳癌。
在一些实施例中，癌症为(a)心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；(b)肺：支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌瘤、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤型错构瘤、间皮瘤；(c)胃肠道：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌、卡波西氏肉瘤(Karposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；(d)生殖泌尿道：肾脏(腺癌、维尔姆斯氏瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒膜癌、肉瘤、间质细胞癌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；(e)肝脏：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管上皮癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；(f)骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；(g)神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质过多)、大脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓(神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；(h)妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌、浆液性囊腺癌、黏液性囊腺癌)、类型未定癌瘤(粒层-膜细胞瘤、支持间质细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤)、胚胎性横纹肌肉瘤、输卵管(癌瘤)；(i)血液学：血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合征)、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；(j)皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；和(k)肾上腺：成神经细胞瘤病状。
在另一方面，提供一种在有需要的患者中治疗发炎性病症的方法，所述方法包含给予治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物(例如式(II)或式(III))或其盐。在一些实施例中，发炎性病症为急性和慢性发炎性疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、与氧化应激相关的疾病和通过细胞过度增殖表征的疾病。非限制性实例为关节的发炎性病状，包括类风湿性关节炎(RA)和牛皮癣性关节炎；发炎性肠病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎；脊椎关节病；硬皮病；牛皮癣(包括T细胞介导的牛皮癣)和发炎性皮肤病，如皮炎、湿疹、异位性皮肤炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹；血管炎(例如坏死性、皮肤和过敏性血管炎)；嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎；皮肤或器官的伴随白细胞浸润的癌症、缺血性损伤，包括脑局部缺血(例如由于外伤、癫痫症、出血或中风导致的大脑损伤，其中的每一个可能会引起神经变性)；HIV、心力衰竭、慢性、急性或恶性肝病、自体免疫甲状腺炎；全身性红斑狼疮、舍格伦综合征(Sjorgren's syndrome)、肺病(例如ARDS)；急性胰腺炎；肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)；阿尔茨海默病；恶病质/厌食；哮喘；动脉粥样硬化；慢性疲劳综合征、发烧；糖尿病(例如胰岛素糖尿病或幼年发病型糖尿病)；肾小球性肾炎；移植物抗宿主排斥反应(例如在移植中)；出血性休克；痛觉过敏：发炎性肠病；多发性硬化；肌病(例如肌肉蛋白质代谢，尤其在败血症中)；骨关节炎；骨质疏松；帕金森病；疼痛；早产；牛皮癣；再灌注损伤；细胞因子诱导性毒性(例如败血性休克、内毒素休克)；由放疗导致的副作用、颞下颌关节疾病、肿瘤癌转移；或由扭伤、挫伤、软骨损伤、外伤，如烧伤、整形外科手术、感染或其它疾病过程引起的发炎性病状。
过敏性疾病和病状包括(但不限于)呼吸道过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性肺病、过敏性肺炎、嗜酸性肺炎(例如吕弗勒综合征(Loeffler's syndrome)、慢性嗜酸性肺炎)、迟发性超敏反应、间质肺病(ILD)(例如特发性肺纤维化或与类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、全身性硬化症、舍格伦综合征、多发性肌炎或皮肌炎相关的ILD)；全身性过敏反应或超敏反应、药物过敏(例如对青霉素、头胞菌素)、昆虫螯咬过敏等。
在另一方面，提供一种在有需要的患者中预防或治疗记忆相关病症的方法，所述方法包含给予治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物(例如式(II)或式(III))或其盐。式(I)化合物(例如式(II)或式(III))可用于治疗患有与以下相关的记忆损伤的患者：直接认知障碍，如健忘症、痴呆和谵妄、额颞叶型痴呆；焦虑症，如恐惧症、恐慌症、社会心理应激(例如如在灾祸、灾难或暴力受害者中所见)、强迫症、广泛性焦虑症和创伤后应激障碍；情绪障碍，如抑郁和躁郁症；和精神障碍，如精神分裂症和妄想症。作为神经变性疾病的标志的记忆损伤(如(但不限于)帕金森、阿尔茨海默、亨廷顿、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、脊髓小脑共济失调以及衰老)也可通过使用式(I)化合物(例如式(II)或式(III))或其盐来加以治疗。另外，所公开的化合物可用于通过消除寻求药物的行为来治疗药物成瘾。
HDAC抑制剂，例如HDAC 1和/或HDAC 2选择性抑制剂也可适用于治疗镰状细胞疾病(SCD)和β-地中海贫血(bT)。其也可适用于治疗具有改变的经染色质介导的神经可塑性的情绪障碍或大脑病症(Schoreder等人，《科学公共图书馆综合卷(PLoS ONE)》8(8):e71323(2013))。
在另一方面，提供一种在有需要的患者中预防或治疗血红蛋白病症的方法，所述方法包含给予治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物(例如式(II)或式(III))或其盐。式(I)化合物(例如式(II)或式(III))可用于治疗患有镰状细胞贫血或β-地中海贫血的患者。在各个实施例中，化合物为选择性HDAC 1和/或HDAC 2抑制剂并且用于预防或治疗血红蛋白病症(例如镰状细胞贫血或β-地中海贫血)。
进一步提供一种在有需要的患者中预防或治疗具有改变的经染色质介导的神经可塑性的情绪障碍或大脑病症的方法，所述方法包含给予治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物(例如式(II)或式(III))或其盐。式(I)化合物(例如式(II)或式(III))可用于治疗患有情绪障碍的患者。
在另一方面，本申请提供治疗神经病状(例如弗里德希共济失调(FRDA)、强直性肌营养不良、脊髓性肌萎缩、脆性X综合征、亨廷顿病、脊髓小脑共济失调、肯尼迪病、肌肉萎缩性侧索硬化、尼曼匹克病(Niemann Pick)、皮特霍普金斯病(Pitt Hopkins)、脊髓延髓肌肉萎缩、阿尔茨海默病或精神分裂症、躁郁症和相关疾病)的方法，所述方法包括向患有神经病状的患者给予本文所述的式(I)化合物(例如式(II)或式(III))或其盐。
在另一方面，本文提供本文所述的式(I)化合物(例如式(II)或式(III))或其盐在制备用于治疗或预防神经病状(例如弗里德希共济失调、强直性肌营养不良、脊髓性肌萎缩、脆性X综合征、亨廷顿病、脊髓小脑共济失调、肯尼迪病、肌肉萎缩性侧索硬化、尼曼匹克病、皮特霍普金斯病、脊髓延髓肌肉萎缩或阿尔茨海默病)；影响记忆的病状或疾病、癌症；或发炎性病症或恶性疟原虫感染(例如疟疾)的药物中的用途。
本文进一步提供使用如本文中所公开的化合物或其盐来抑制I类组蛋白脱乙酰化酶的方法，其中这一抑制使得弗里德希共济失调患者外周血单核细胞(PBMC)中的共济蛋白mRNA表达活体外增加。在其它实施例中，本文中所公开的化合物以剂量依赖性方式抑制结肠直肠癌细胞体外增殖。在其它实施例中，本文中所公开的化合物使用新物体识别范例增加活体内长期记忆。
在另一方面，本文中提供一种用于在有需要的患者中治疗或预防选自以下的病症的试剂盒：神经病症(例如弗里德希共济失调、强直性肌营养不良、脊髓性肌萎缩、脆性X综合征、亨廷顿病、脊髓小脑共济失调、肯尼迪病、肌肉萎缩性侧索硬化、脊髓延髓肌肉萎缩或阿尔茨海默病)、影响记忆的病状或疾病、癌症、发炎性病症或恶性疟原虫感染(例如疟疾)，所述试剂盒包含(i)本文所述的式(I)化合物(例如式(II)或式(III))或其盐；和(ii)包含指导向所述患者给予所述化合物的说明书。
在另一方面，提供治疗神经病状(例如弗里德希共济失调、强直性肌营养不良、脊髓性肌萎缩、脆性X综合征、亨廷顿病、脊髓小脑共济失调、肯尼迪病、肌肉萎缩性侧索硬化、脊髓延髓肌肉萎缩或阿尔茨海默病)的方法，所述方法包括进行以上方法中的任一种，将候选化合物调配于医药组合物中，并且向患有神经病状的患者给予所述医药组合物。
已显示HDAC抑制剂具有抗疟疾活性(Andrews等人，2000，《寄生虫学国际杂志(Int.J.Parasitol.)》，30:761-768；Andrews等人，《抗微生物剂与化疗(Antimicrob.Agents Chemother.)》，52:1454-61)。本发明提供在有需要的患者中治疗恶性疟原虫感染(例如疟疾)的方法。
HDAC抑制剂还可适用于治疗感染性疾病，如病毒感染。举例来说，用HDAC抑制剂和抗逆转录病毒药物处理经HIV感染的细胞可从经处理的细胞根除病毒(Blazkova,J.等人《传染病杂志》2012年9月1日；206(5):765-9；Archin,N.M.等人《自然》2012年7月25日,487(7408):482-5)。本发明提供治疗有需要的HIV感染的方法。
医药组合物
如本文中所公开的HDAC抑制剂可纯给予或调配为医药组合物。医药组合物包括适合量的HDAC抑制剂以及适合的载剂和任选的其它有用成分。
因此，本文提供包含本文所述的化合物和一种或多种医药学上可接受的载剂的医药组合物。通过使得化合物生物可用的任何途径向有需要的个体给予医药组合物。在一个实施例中，组合物为适用于经口给予的固体调配物。在另一个实施例中，组合物为片剂、粉末或胶囊；或组合物为片剂。在一个实施例中，组合物为适用于经口给予的液体调配物。在一个实施例中，组合物为适用于肠胃外给予的液体调配物。在另一个实施例中，组合物为溶液、悬浮液或乳液；或组合物为溶液。在另一个实施例中，固体形式组合物可在使用之前即刻转化成用于经口或肠胃外给予的液体形式组合物。这些特定固体形式组合物以单位剂型提供，并且因此用于提供单一液体剂量单位。这些和其它医药组合物以及用于制备其的工艺在所属领域中是众所周知的。(参见例如《雷明顿：医药科学和实践(Remington:TheScience and Practice of Pharmacy)》(D.B.Troy编，第21版，利平科特威廉姆斯&威尔金斯(Lippincott,Williams&Wilkins)，2006)。
剂量可取决于患者要求、正治疗的病状的严重程度和所采用的特定化合物而有所变化。针对特定情形的适当投药的测定可由医药领域中的技术人员来测定。可将总日剂量分开并且在全天内逐份给予或通过手段提供连续递送。
本文所述的化合物和组合物最初可以合适剂量给予，所述剂量可根据需要加以调整，取决于所需临床响应。在某些实施例中，以0.01到约50mg/kg体重之间的日剂量向个体给予化合物。在其它实施例中，剂量为1到1000毫克/天。在某些实施例中，日剂量为1到750毫克/天；或10到500毫克/天。
在另一个实施例中，医药组合物呈单位剂型。组合物可细分成含有合适量的活性组分的单位剂量。单位剂型可为处于小瓶或安瓿中的片剂、胶囊或粉末，或其可为合适量的呈封装形式的这些中的任一种。单位剂型可呈封装形式，含有独立量的组合物的封装体，如包装的片剂、胶囊或处于小瓶或安瓿中的粉末。组合物的单位剂量中的活性化合物的量可根据特定应用而加以变化或调整，为约1mg到约100mg、或约1mg到约50mg、或约1mg到约25mg。
式(I)化合物的一般合成
本发明化合物可宜根据实例部分中所概述的程序由市售起始物质、文献中已知的化合物或容易制备的中间物通过使用所属领域的技术人员已知的常规合成方法和程序来制备。用于制备有机分子和官能团转换与操控的常规合成方法和程序可以从相关科学文献或从所述领域中的标准教科书容易地获得。应了解，除非另外说明，否则在给定典型或优选加工条件(即反应温度、时间、反应物莫耳比、溶剂、压力等)的情况下，也可使用其它加工条件。最佳反应条件可能随使用的特定反应物或溶剂而变化，但这类条件可以由所属领域的技术人员通过例行优化程序来确定。有机合成领域的技术人员将认识到，出于优化本文所述的化合物的形成的目的，可以改变所呈现的合成步骤的性质和次序。
本文中所用的缩写包括以下：
可根据方案A中所述的步骤制备式(I)化合物，其中Z＝O。
方案A
中间物AA(P1-Cy-OH，其中Cy表示任选地经R4取代的环A，并且P1为键结到环A的环氮的氮保护基)可由商业来源获得，或可由多种方法通过用氮保护基保护相应杂环烷基醇(Cy-OH)来制备。可通过已知方法，如光延偶合(Mitsunobu coupling)使中间物AA与中间物A1(其中R为烷基)偶合以获得中间物A2。可去除中间物A2上的P1保护基来产生中间物A3。氮保护基P1和P2以及添加和去除其的方法为所属领域的技术人员熟知，并且可见于例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene，2006，《有机合成中的保护基(Greene's Protective Groups inOrganic Synthesis)》，第四版，美国新泽西州霍博肯约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons,Inc.,Hoboken,NJ,USA)。可使用如酰化、烷基化、还原胺化或置换反应的熟知方法通过添加R1取代基而在中间物A3上衍生环氮来产生中间物A4。苯甲酸酯中间物A4的皂化可产生相应酸中间物A5，其可与中间物AB反应而产生中间物A6。或者，中间物A4可直接与中间物AB反应而产生中间物A6。另外，中间物AB可以其未受保护形式用作游离胺，其中P2由氢原子替代，以产生具有相应未受保护氨基的中间物A6。中间物AB与适合苯基酯的偶合可在合成中进行任何先前步骤时引入。可通过熟知方法对中间物A6脱保护来产生式(I)化合物。
可根据方案B中所述的步骤制备式(I)化合物，其中Z＝NR3。
方案B
中间物BA(P1-Cy＝O，其中Cy表示任选地经R4取代的环A，并且在环碳原子中的一个上具有羰基，并且P1为键结到环A的环氮的氮保护基)可由商业来源获得，或可由所属领域的技术人员已知的方法来制备。可通过多种已知方法，如还原胺化使中间物BA与芳香族胺中间物B1(其中R为烷基)偶合来产生经保护的中间物B2。可去除中间物B2上的P1保护基来产生中间物B3。氮保护基P1和P2以及添加和去除其的方法为所属领域的技术人员熟知，并且可见于例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene，2006，《有机合成中的保护基》，第四版，美国新泽西州霍博肯约翰·威利父子公司。可使用如酰化、烷基化、还原胺化或置换反应的熟知方法通过添加R1取代基而在中间物B3上衍生环氮来产生中间物B4。可在步骤2中对中间物B2进行脱保护之前，通过使用已知方法，如酰化、烷基化、还原胺化和置换通过R3取代基在苯胺基氮处官能化中间物B2来产生中间物B3(其中Z＝NR3)。苯甲酸酯中间物B4的皂化可产生相应酸中间物B5，其可与中间物BB反应而产生中间物B6。或者，中间物B4可直接与中间物BB反应而产生中间物B6。另外，中间物BB可以其未受保护形式用作游离胺，其中P2由氢原子替代，以产生具有相应未受保护氨基的中间物B6。中间物BB与适合苯基酯的偶合可在合成中进行任何先前步骤时引入。可通过熟知方法对中间物B6脱保护来产生式(I)化合物。
实例
化合物1-6的一般程序：Boc脱保护的一般程序：向经叔丁氧基羰基(Boc)保护的化合物(1eq)于二恶烷:甲醇(4:1，5vol)中的搅拌溶液中添加于二恶烷(3vol)中的4N HCl并且在室温下搅拌反应混合物。通过TLC监测反应进展。完成之后，将反应混合物蒸发到干燥(如果化合物沉淀，随后对其进行过滤并且进一步加以纯化)。用醚/戊烷/MTBE湿磨或通过制备型HPLC纯化粗产物以获得标题化合物。
N-烷基化的一般程序：程序A：向胺基质(1eq)和碳酸铯/碳酸钾(3eq)于DMF(10vol)中的搅拌溶液中添加相应烷基卤化物(1.1eq)。在80℃下加热反应混合物持续5h到30h。通过TLC监测反应进展。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤经合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，加以过滤并且在减压下浓缩，得到粗残余物，通过硅胶柱色谱加以纯化。
程序B：在室温下向胺基质(1eq)于5vol乙醇中的溶液中添加TEA(3eq)，之后添加2,2-二甲基环氧乙烷(2.5eq)并且在90℃下加热反应混合物持续4h。通过TLC监测反应进展。完成之后，使反应混合物冷却，并且随后加以浓缩，得到粗化合物，通过Combiflash色谱/硅胶色谱纯化。
酯水解的一般程序：向酯(1eq)于甲醇:水(1:1)中的搅拌溶液中添加于最少量水中的LiOH/NaOH(2eq)，并且在室温下搅拌反应混合物(对于某些化合物，需要在回流下加热)。通过TLC监测反应进展。完成之后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并且分离水层。用1NHCl酸化水层，并且过滤所得固体，并且加以干燥以获得所需酸。粗酸产物不经进一步纯化即原样用于下一步骤。
酰胺偶合的一般程序：程序A：向酸化合物(1eq)和HATU(1.5eq)于DMF中的混合物中添加DIPEA(2.5eq)，并且在室温下搅拌反应混合物持续10min。缓慢添加相应胺(1.2eq)并且在室温到80℃之间的所需温度下进一步搅拌反应混合物持续2h到30h。通过TLC监测反应进展。完成时，添加水，并且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥经合并的有机萃取物并且在减压下蒸发。通过柱色谱/制备型HPLC纯化粗产物，获得所需产物。
程序B：向酸化合物(1eq)和HATU(1.5eq)于乙腈中的混合物中添加吡啶(10eq)，并且在室温下搅拌反应混合物持续10min。缓慢添加相应胺(1.2eq)并且在室温下进一步搅拌反应混合物持续2h，并且随后在80℃下加热隔夜。通过TLC监测反应进展。完成之后，在真空下去除乙腈，并且将水添加到残余物中，并且用乙酸乙酯萃取所得混合物。经无水Na2SO4干燥经合并的有机萃取物并且在减压下蒸发。通过柱色谱/制备型HPLC纯化粗产物，获得所需产物。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺(化合物1)的合成：
步骤-1：4-(4-(甲氧羰基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1B)的合成向化合物1A(22g，144mmol，1eq)于1L无水THF中的溶液中4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(29g，144mmol，1eq)，之后添加三苯基膦(56g，213mmol，1.5eq)，并且在室温下搅拌反应混合物30min。随后将反应混合物冷却到0℃，并且缓慢(逐滴)添加DEAD(34mL，217mmol，1.5eq)持续1h，并且随后在室温下持续搅拌16h。通过TLC监测反应进展。完成之后，在真空下去除挥发物，并且添加500mL二乙基醚，并且在0℃下搅拌悬浮液持续1-2h。随后通过硅藻土过滤以上反应混合物，浓缩滤液并且使用硅胶柱色谱纯化粗化合物，获得化合物1B。LCMS(m/z):321.05(M-15)+和236.05(M-100)+。
步骤-2：4-(哌啶-4-基氧基)苯甲酸甲酯(1C)的合成通过根据上文关于Boc脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.09(s,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),4.81-4.77(m,1H),3.81(s,3H),3.25-3.19(m,2H),3.09-3.03(m,2H),2.16-2.11(m,2H),1.91-1.82(m,2H)。
步骤-3：4-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(1D)的合成通过根据上文关于N-烷基化所述的一般程序合成标题化合物。LCMS(m/z):290.15(M+1)+。
步骤-4：4-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酸(IE)的合成通过根据上文关于酯水解所述的一般程序(NaOH用作碱)合成标题化合物。将粗物质原样用于下一步骤中。LCMS(m/z):275.95(M+1)+。
步骤-5：合成(2-(4-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1F)通过根据上文关于酰胺偶合所述的一般程序B合成标题化合物。LCMS(m/z):466.35(M+1)+。
步骤-6：N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺(化合物1)的合成通过根据上文关于Boc脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.90-10.35(m,2H),8.11-8.08(m,2H),7.52-7.15(m,6H),4.93-4.69(m,1H),3.63-3.44(m,2H),3.19-2.98(m,4H),2.31-1.94(m,4H),1.15-1.12(m,1H),0.68-0.63(m,2H),0.42-0.41(m,2H)；关于游离碱C22H27N3O2的LCMS计算值:365.21；观察值(m/z):366.15(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺(化合物2)的合成：
步骤-1：4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(2A)的合成利用化合物1C通过根据上文关于N-烷基化所述的一般程序A合成标题化合物。LCMS(m/z):308.15(M+1)+。
步骤-2：4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)苯甲酸(2B)的合成通过根据上文关于酯水解所述的一般程序(使用NaOH)合成标题化合物。将粗物质原样用于下一步骤中；LCMS(m/z):294.10(M+1)+。
步骤-3：(2-(4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(2C)的合成通过根据上文关于酰胺偶合所述的一般程序B合成标题化合物。LCMS(m/z):484.25(M+1)+。
步骤-4：N-(2-氨基苯基)-4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺(化合物2)的合成通过根据上文关于Boc脱保护所述的一般合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,1H),9.45(brs,1H),8.11-8.09(m,2H),7.51-7.13(m,6H),4.88-4.74(m,1H),3.68-3.47(m,3H),3.29-3.15(m,4H),2.36-1.99(m,4H),1.28(s,6H)；关于游离碱C22H29N3O3的LCMS计算值:383.22；观察值(m/z):384.05(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)胺基)苯甲酰胺(化合物3)的合成：
步骤-1：4-((4-(甲氧羰基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3B)的合成在0℃下向4-侧氧基-1-哌啶甲酸叔丁酯(29.6g，148.8mmol，0.9eq)和4-氨基苯甲酸甲酯(3A)(25g，165.3mmol，1eq)于250mL DCM中的溶液中添加乙酸(56.67mL，991.8mmol，6eq)，并且将反应混合物搅拌30min。向反应混合物中添加NaBH(OAc)3(104.9g，495mmol，3eq)，并且在室温下搅拌混合物持续12h。通过TLC/LCMS监测反应进展。完成之后，在0℃下将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并且用DCM萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，加以过滤并且浓缩，得到所需化合物3B，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(m/z):375.10(M+41)+。
步骤-2：4-(2,2,2-三氟-N-(4-(甲氧羰基)苯基)乙酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3C)的合成在0℃下向化合物3B(34g，101.6mmol，1eq)于450mL DCM中的溶液中DIPEA(52.80mL，304.8mmol，3eq)，之后添加TFAA(21.64mL，152.5mmol，1.5eq)并且在室温下搅拌反应混合物持续2h。通过TLC监测反应进展。完成之后，使反应混合物冷却；添加水并且用DCM萃取反应混合物。用盐水洗涤经合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，加以过滤并且浓缩，得到粗化合物，使用快速硅胶(7％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到化合物3C。LCMS(m/z):330.70(M-Boc)+。
步骤-3：4-(2,2,2-三氟-N-(哌啶-4-基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(3D)的合成通过根据上文关于Boc脱保护所述的一般程序合成标题化合物。将粗物质原样用于下一步骤中。LCMS(m/z):330.90(M+1)+。
步骤-4：4-(N-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-2,2,2-三氟乙酰氨基)苯甲酸甲酯(3E)的合成通过根据上文关于N-烷基化所述的一般程序A合成标题化合物。LCMS(m/z):385.15(M+1)+。
步骤-5：4-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)胺基)苯甲酸(3F)的合成通过根据上文关于酯水解所述的一般程序(使用NaOH并且在75℃下加热反应混合物)合成标题化合物。将粗物质原样用于下一反应中。LCMS(m/z):275.10(M+1)+。
步骤-6：(2-(4-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)氨基)苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(3G)的合成通过根据上文关于酰胺偶合所述的一般程序B合成标题化合物。LCMS(m/z):465.25(M+1)+。
步骤-7：N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺(化合物3)的合成通过根据上文关于Boc脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.46(brs,1H),10.19(s,1H),7.91(d,J＝7.2Hz,2H),7.55-7.29(m,4H),6.77-6.69(m,2H),3.59-2.95(m,7H),2.14-2.11(m,2H),1.86-1.79(m,2H),1.12-1.08(m,1H),0.65-0.63(m,2H),0.40-0.39(m,2H)；关于游离碱C22H28N4O的LCMS计算值:364.23；观察值(m/z):365.25(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺(化合物4)的合成：
步骤-1：4-(2,2,2-三氟-N-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(4A)的合成在室温下向化合物3D(5.9g，13.6mmol，1eq)于25mL乙醇中的溶液中添加TEA(5.7mL，40.8mmol，3eq)，之后添加2,2-二甲基环氧乙烷(3.06mL，34mmol，2.5eq)，并且在90℃下加热反应混合物持续4h。通过TLC监测反应进展。完成之后，使反应混合物冷却。随后浓缩反应混合物，得到粗化合物，使用Combiflash色谱加以纯化，得到化合物4A。LCMS(m/z):403.15(M+1)+。
步骤-2：4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)氨基)苯甲酸(4B)的合成通过根据上文关于酯水解所述的一般程序(使用NaOH)合成标题化合物。在75℃下加热反应混合物持续12h。将粗化合物原样用于下一步骤中。LCMS(m/z):293.15(M+1)+。
步骤-3：(2-(4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(4C)的合成通过根据上文关于酰胺偶合所述的一般程序B合成标题化合物。LCMS(m/z):483.30(M+1)+。
步骤4：N-(2-氨基苯基)-4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺(化合物4)的合成通过根据上文关于Boc脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.07(s,1H),9.2(brs,1H),7.89(d,J＝6.8Hz,2H),7.47-7.29(m,4H),6.75-6.69(m,2H),3.75-3.10(m,8H),2.10-1.61(m,4H),1.28(s,6H)；关于游离碱C22H30N4O2的LCMS计算值:382.24；观察值(m/z):383.20(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)苯甲酰胺(化合物5)的合成：
步骤-1：4-((4-(甲氧羰基)苯基)(甲基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5A)的合成利用化合物3B通过根据上文关于N-烷基化所述的一般程序A合成标题化合物。LCMS(m/z):349.30(M+1)+。
步骤-2：4-(甲基(哌啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(5B)的合成通过根据上文关于Boc脱保护所述的一般程序合成标题化合物。通过TLC监测反应并且分离粗物质，并且不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤-3：4-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯(5C)的合成通过根据上文关于N-烷基化所述的一般程序A合成标题化合物。LCMS(m/z):303.34(M+1)+。
步骤-4：4-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)苯甲酸(5D)的合成通过根据上文关于酯水解所述的一般程序(使用NaOH)合成标题化合物。分离粗物质并且不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(m/z):289.20(M+1)+。
步骤-5：(2-(4-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(5E)的合成通过根据上文关于酰胺偶合所述的一般程序B合成标题化合物。LCMS(m/z):377.15(M-Boc)+。
步骤-6：N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)苯甲酰胺(化合物5)的合成通过根据上文关于Boc脱保护所述的一般程序合成标题化合物。使用制备型HPLC纯化最终化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.37(s,1H),8.23(m,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.96-6.76(m,4H),6.59(d,J＝7.6Hz,1H),3.82-3.77(m,1H),3.17(d,J＝9.6Hz,1H),2.95-2.94(m,1H),2.81(s,3H),2.38-2.33(m,4H),1.87-1.64(m,4H),0.90-0.88(m,1H),0.51-0.49(m,2H),0.15-0.14(m,2H)；关于游离碱C23H30N4O的LCMS计算值:378.24；观察值(m/z):379.21(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)苯甲酰胺(化合物6)的合成：
步骤-1：4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯(6A)的合成利用化合物5B通过根据上文关于N-烷基化所述的一般程序B合成标题化合物。LCMS(m/z):320.95(M+1)+。
步骤-2：4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)苯甲酸(6B)的合成通过根据上文关于酯水解所述的一般程序(使用NaOH)合成标题化合物。将粗化合物原样用于下一步骤中。LCMS(m/z):307.33(M+1)+。
步骤-3：(2-(4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(6C)的合成通过根据上文关于酰胺偶合所述的一般程序B合成标题化合物。LCMS(m/z):497.40(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)苯甲酰胺(化合物6)的合成：通过根据上文关于Boc脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.18(s,1H),9.37-9.28(m,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,2H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.26(m,3H),6.98-6.91(m,2H),4.23-4.18(m,2H),3.69-3.66(m,2H),3.47-3.22(m,3H),2.84(3,3H),2.44-2.14(m,3H),1.77-1.70(m,2H),1.29(s,6H)；关于游离碱C23H32N4O2的LCMS计算值:396.25；观察值(m/z):397.25(M+1)+。
化合物33-77和123-133的合成
化合物33-77和123-133的合成一般描述在以下方案C中：
方案C
光延反应的一般程序：向酯(1eq)于无水THF中的溶液中添加相应经Boc保护的醇(1eq)，之后添加三苯基膦(1.5eq)。在室温下搅拌反应混合物30min。将反应混合物冷却到0℃，并且缓慢(逐滴)添加DEAD(1.5eq)持续1h，并且在室温下再持续搅拌16h。通过TLC监测反应进展。反应完成之后，在真空下去除挥发物，添加二乙基醚并且在0℃下搅拌悬浮液持续1-2h。随后通过硅藻土垫过滤反应混合物并且浓缩滤液。使用硅胶柱色谱纯化粗化合物，获得所需化合物。
酯水解的一般程序：在室温下向酯于甲醇:水(1:1)中的搅拌溶液中添加NaOH(1.5eq)并且在90℃下加热反应混合物持续5h。通过TLC监测反应进展。反应完成之后，浓缩反应混合物并且用乙醚洗涤所得残余物。用水稀释残余物并且在0℃下使用1N HCl酸化直到pH呈7为止，过滤所获得的固体，用水洗涤并且在真空下干燥，得到所需化合物。
酰胺偶合的一般程序：程序A：在室温下向酸(1eq)和相应氨基化合物(1.1eq)于ACN中的搅拌溶液中添加吡啶(5eq)和HATU(1.5eq)。在80℃下搅拌反应混合物隔夜之后，通过TLC和LCMS监测反应进展。反应完成之后，浓缩反应混合物并且在水和乙酸乙酯之间分配所得残余物。分离有机层，用水和1N HCl洗涤以去除痕量的过量胺，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗产物，得到所需化合物。
程序B：在室温下向酸(1eq)和相应氨基化合物(1.1eq)于DMF中的搅拌溶液中添加DIPEA(2eq)和HATU(1.5eq)。在环境温度下搅拌反应混合物持续12h。通过TLC和LCMS监测反应进展。完成之后，浓缩反应混合物并且在水和乙酸乙酯之间分配所得残余物。分离有机层，用水和1％HCl洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗产物，得到所需化合物。
Boc脱保护的一般程序：在室温下向经Boc保护的化合物(1eq)于1,4-二恶烷中的搅拌溶液中添加于二恶烷中的4M HCl。反应完成之后，浓缩反应混合物并且用正戊烷湿磨所得残余物，并且在真空下加以干燥，得到所需化合物。
还原胺化的一般程序：程序A：在室温下向氨基化合物(1eq)和相应醛(1.2eq)于DCM中的搅拌溶液中添加乙酸(6eq)，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)(3eq)。在室温下搅拌反应混合物持续12h。反应完成之后，在DCM和水之间分配反应混合物。分离有机层，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发，获得粗产物，通过硅胶柱色谱纯化，得到所需化合物。
程序B：在室温下向氨基化合物(1eq)和相应醛(1.2eq)于DCE中的搅拌溶液中添加四异丙醇钛(Ti(OiPr)4)。5min之后，添加STAB(3eq)并且在60℃下加热混合物持续12h。通过TLC和LCMS监测反应进展。反应完成之后，用DCM稀释反应混合物，并且通过硅藻土垫过滤所得混合物。浓缩滤液并且通过硅胶柱色谱纯化所得残余物，得到所需化合物。
N-烷基化的一般程序：程序A：向氨基化合物(1eq)和碳酸铯/碳酸钾(3eq)于DMF(10vol)中的搅拌溶液中添加相应烷基卤化物(1.1eq)。在80℃下加热反应混合物持续5h到30h。通过TLC监测反应进展。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤经合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，加以过滤并且在减压下浓缩，得到粗残余物，通过硅胶柱色谱加以纯化。
程序B：在室温下向氨基化合物(1eq)于5体积的乙醇中的溶液中添加TEA(3eq)，之后添加2,2-二甲基环氧乙烷(2.5eq)并且在90℃下加热反应混合物持续4h。通过TLC监测反应进展。完成之后，使反应混合物冷却到环境温度并且加以浓缩，得到粗化合物，通过Combiflash色谱/快速柱色谱加以纯化。
Cbz脱保护的一般程序：向苯甲基化合物(1eq)于甲醇中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(10％w/w的基质)，并且在室温下在氢气气氛(球囊压力)下搅拌反应混合物持续3h。通过TLC监测反应进展。完成之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并且在减压下蒸发滤液，获得标题化合物。
步骤1：化合物3a-3f的合成：通过根据上文关于光延反应所述的一般程序合成标题化合物。
步骤2：化合物4a-4f的合成：通过根据上文关于酯水解所述的一般程序合成标题化合物。
步骤3：化合物6a-6f的合成：通过根据上文关于酰胺偶合所述的一般程序合成标题化合物。
步骤4：化合物7a-7f的合成：通过根据上文关于Boc脱保护所述的一般程序合成标题化合物。
步骤5：化合物8aa-aj、8ba-bj、8ca-cj、8da-dj、8ea-ej和8fa-fj的合成：通过根据上文关于N-烷基化或还原胺化所述的一般程序合成标题化合物。
步骤-6：化合物33-77和123-133的合成：通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。
N-(2-氨基苯基)-4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)苯甲酰胺盐酸盐(化合物33)的合成
使用化合物7a通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),9.16-9.09(m,2H),8.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.52-7.45(m,1H),7.37-7.20(m,3H),7.09(d,J＝8.6Hz,2H),4.86-4.83(m,1H),3.26-3.07(m,4H),2.29-2.18(m,1H),2.10-2.04(m,2H),1.93-1.86(m,2H),1.81-1.75(m,1H)；关于C19H23N3O2的LCMS计算值:325.18；观察值:326.20(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-甲基氮杂环庚烷-4-基)氧基)苯甲酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)(化合物34)的合成
使用化合物8aa通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68-9.65(m,1H),8.01-7.89(m,2H),7.19-7.15(m,1H),7.08-7.02(m,4H),6.92-6.74(m,2H),4.88-4.84(m,2H),3.47-3.35(m,3H),3.17-3.13(m,2H),2.84(s,3H),2.20-2.15(m,2H),2.04-1.85(m,4H)；关于C20H25N3O2的LCMS计算值:339.19；观察值:340.14(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-异丁基氮杂环庚烷-4-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物35)的合成
使用化合物8ab通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.55(s,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.20-7.18(m,2H),7.11-7.15(m,3H),4.89-4.78(m,1H),3.56-3.53(m,1H),3.50-3.26(m,2H),3.14-3.10(m,2H),2.99-2.95(m,2H),2.27-2.16(m,1H),2.21-1.86(m,4H),1.83-1.80(m,1H),0.97(d,J＝6.0Hz,6H)；关于C23H31N3O2的LCMS计算值:381.24；观察值:382.30(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)氮杂环庚烷-4-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物36)的合成
使用化合物8ac通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.69(s,1H),9.31(d,J＝17.3Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(d,J＝4.7Hz,2H),7.12-7.07(m,3H),4.86-4.83(m,1H),3.69-3.32(m,3H),3.19-3.11(m,2H),3.09-3.04(m,2H),2.28-2.22(m,1H),2.20-2.07(m,2H),2.07-1.93(m,1H),1.96-1.76(m,2H),1.29-1.15(m,6H)；关于C23H31N3O3的LCMS计算值:397.24；观察值:398.30(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-新戊基氮杂环庚烷-4-基)氧基)苯甲酰胺(化合物37)的合成
使用化合物8ad通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.00-6.93(m,3H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),6.59(t,J＝7.6Hz,1H),4.85(s,2H),4.69-4.66(m,1H),2.84-2.66(m,4H),2.25(s,2H),2.09-1.98(m,2H),1.97-1.73(m,3H),1.60-1.57(m,1H),0.85(s,9H)；关于C24H33N3O2的LCMS计算值:395.26；观察值:396.30(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环丙基甲基)氮杂环庚烷-4-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物38)的合成
使用化合物8ae通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09-9.99(m,2H),8.02(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.18-7.03(m,5H),4.92-4.80(m,1H),3.57-3.55(m,1H),3.43-3.39(m,1H),3.18-3.16(m,2H),3.05-3.03(m,2H),2.29-2.10(m,3H),2.06-1.82(m,3H),1.14-1.12(m,1H),0.65-0.63(m,2H),0.42-0.39(m,2H)；关于C23H29N3O2的LCMS计算值:379.23；观察值:380.30(M+1)+。
通过手性制备型HPLC使用手性直链淀粉SA，250mm*4.6mm*5um柱分离化合物38的单独对映异构体，得到对映异构体化合物38-A和38-B，滞留时间分别为10.57和12.07。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-((1-甲基环丙基)甲基)氮杂环庚烷-4-基)氧基)苯甲酰胺(化合物39)的合成
使用化合物8af通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.03-6.91(m,3H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.64-6.55(m,1H),4.84(s,2H),4.71-4.69(m,1H),2.67-2.63(m,4H),2.33-2.28(m,2H),2.08-1.79(m,5H),1.60-1.55(m,1H),1.05(s,3H),0.28-0.26(m,4H)；关于C24H31N3O2的LCMS计算值:393.24；观察值:393.85(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环己基甲基)氮杂环庚烷-4-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物40)的合成
使用化合物8ag通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.69(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.24-7.05(m,5H),4.90-4.79(m,1H),3.47-3.33(m,2H),3.20-3.04(m,2H),2.99-2.94(m,2H),2.33-2.27(m,1H),2.16-2.14(m,1H),1.99-1.92(m,1H),1.82-1.79(m,4H),1.71-1.61(m,4H),1.26-1.11(m,4H),1.00-0.94(m,2H)；关于C26H35N3O2的LCMS计算值:421.27；观察值:422.35(M+1)+。
通过手性制备型HPLC使用CHIRALART CELLULOSE SC，250mm×4.6mm，5μm柱分离化合物40的单独对映异构体，并且提供为化合物40-A和40-B，滞留时间分别为12.23和15.20。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-环丙基氮杂环庚烷-4-基)氧基)苯甲酰胺苯甲酰胺二盐酸盐(化合物123)的合成
使用化合物8ah通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(bs,1H),10.27(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.76-7.70(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.42-7.19(m,2H),7.11-7.08(m,2H),4.94-4.82(m,1H),3.53-3.48(m,2H),3.32-3.28(m,2H),3.00-2.95(m,1H),2.20-2.16(m,1H),2.10-1.79(m,4H),1.18-1.15(m,2H),0.95-0.75(m,2H)；关于C22H27N3O2的LCMS计算值:365.21；观察值:366.00(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环庚烷-4-基)氧基)苯甲酰胺(化合物124)的合成
使用化合物8ai通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(dd,J＝8.0Hz,1H),7.03-6.91(m,3H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(t,J＝7.6Hz,1H),4.85(s,2H),4.73-4.70(m,1H),4.53(t,J＝6.5Hz,2H),4.40-4.35(m,2H),3.63(p,J＝6.5Hz,1H),2.46-2.36(m,4H),2.11-2.00(m,2H),1.84-1.76(m,3H),1.64-1.58(m,1H)；关于C22H27N3O3的LCMS计算值:381.21；观察值:382.25(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲酰胺盐酸盐(化合物41)的合成
使用化合物7b通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),9.15-9.17(m,2H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),6.98-6.93(m,3H),6.77(d,J＝7.9Hz,1H),6.58(t,J＝7.7Hz,1H),5.16-5.13(m,1H),4.87(s,2H),4.48-4.43(m,2H),4.00-3.97(m,2H)。关于C16H17N3O2的LCMS计算值:283.13；观察值:283.85(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯甲酰胺(化合物42)的合成
使用化合物8ba通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),7.93(t,J＝6.9Hz,2H),7.18-7.10(m,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.00-6.88(m,2H),6.77(d,J＝7.9Hz,1H),6.59(t,J＝7.7Hz,1H),4.92-4.81(m,2H),4.63-4.60(m,1H),3.86-3.77(m,1H),3.13-3.04(m,2H),2.87-2.68(m,1H),2.21(s,3H)；关于C17H19N3O2的LCMS计算值:297.15；观察值:298.15(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-异丁基氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物43)的合成
使用化合物8bb通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(bs,1H),10.32(s,1H),8.14-8.09(m,2H),7.47(d,J＝7.0Hz,1H),7.35-7.19(m,3H),7.03-6.98(m,2H),5.25-5.09(m,1H),4.76-4.73(m,1H),4.51-4.48(m,1H),4.36-4.27(m,1H),4.18-4.16(m,2H),3.19-3.09(m,2H),1.93-1.91(m,1H),0.94(d,J＝6.5Hz,6H)；关于C20H25N3O2的LCMS计算值:339.19；观察值:340.25(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物44)的合成
使用化合物8bc通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35-10.25(m,1H),10.13(s,1H),8.08-8.06(m,2H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(d,J＝4.6Hz,2H),7.06-6.98(m,3H),5.10(p,J＝6.2Hz,1H),4.84-4.79(m,2H),4.63-4.61(m,1H),4.41-4.32(m,1H),4.28-4.23(m,2H),1.19(s,6H)；关于C20H25N3O3的LCMS计算值:355.19；观察值:355.90(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-异丁基氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物45)的合成
使用化合物8bd通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),10.40(s,1H),8.15-8.10(m,2H),7.52-7.49(m,1H),7.41-7.24(m,3H),7.02-6.98(m,2H),4.86-4.84(m,1H),4.59-4.42(m,2H),4.24-4.18(m,2H),3.21(s,3H),0.99(s,9H)；关于C21H27N3O2的LCMS计算值:353.21；观察值:353.90(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物46)的合成
使用化合物8be通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89-10.82(m,1H),10.20(s,1H),8.08(t,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.28-7.13(m,3H),7.02(t,J＝8.9Hz,2H),5.22-5.09(m,1H),4.70-4.68(m,1H),4.53-4.50(m,1H),4.27-4.09(m,2H),3.14-3.12(m,2H),1.02-1.00(m,1H),0.55(t,J＝8.1Hz,2H),0.39-0.37(m,2H)；关于C20H23N3O2的LCMS计算值:337.18；观察值:338.20(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-((1-甲基环丙基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物47)的合成
使用化合物8bf通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),10.38(s,1H),8.16-8.11(m,2H),7.51-7.49(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.30-7.27(m,2H),7.04-7.00(m,2H),5.14-5.10(m,1H),4.75-4.72(m,1H),4.58-4.55(m,1H),4.35-4.33(m,1H),4.20-4.17(m,1H),3.20(s,3H),1.14-1.10(m,3H),0.62-0.60(m,2H),0.43-0.33(m,2H)；关于C21H25N3O2的LCMS计算值:351.19；观察值:351.92(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环己基甲基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物48)的合成
使用化合物8bg通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66-10.60(m,1H),10.27(s,1H),8.10(t,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.15(m,3H),7.01(t,J＝9.1Hz,2H),5.25-5.23(m,1H),5.09(p,J＝6.4Hz,1H),4.75-4.73(m,1H),4.50-447(m,1H),4.32-4.30(m,1H),4.16-4.14(m,1H),3.14(t,J＝5.6Hz,2H),1.77-1.56(m,6H),1.27-1.05(m,2H),0.95(q,J＝12.4Hz,2H)；关于C23H29N3O2的LCMS计算值:379.23；观察值:380.30(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-环丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯甲酰胺(化合物125)的合成
使用化合物8bh通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.96-6.90(m,3H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),6.57(t,J＝7.2Hz,1H),4.84(s,3H),3.74(t,J＝7.2Hz,2H),3.14(t,J＝6.8Hz,2H),1.93-1.91(m,1H),0.35-0.34(m,2H),0.24-0.22(m,2H)；关于C19H21N3O2的LCMS计算值:323.16；观察值:323.90(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯甲酰胺(化合物126)的合成
使用化合物8bi通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.98-6.93(m,3H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(t,J＝7.6Hz,1H),4.99-4.95(m,1H),4.60(t,J＝6.8Hz,2H),4.39(t,J＝6.0Hz,2H),3.90-3.87(m,2H),3.32-3.27(m,3H)；关于C19H21N3O3的LCMS计算值:339.16；观察值:340.15(M+1)+。
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺盐酸盐(化合物49)的合成
使用化合物7c通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,2H),9.60-9.49(m,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,2H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,2H),6.99(t,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.66(t,J＝7.6Hz,1H),5.26(s,1H),3.53-3.50(m,1H),3.35-3.25(m,4H),2.26-2.16(m,2H)；关于C17H19N3O2的LCMS计算值:297.15；观察值:298.00(M+1)+。
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物50)的合成
使用化合物8ca通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),10.36(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.52-7.50(m,1H),7.37-7.33(m,1H),7.29-7.26(m,2H),7.13-7.09(m,2H),5.31-5.25(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.74-3.65(m,2H),3.25-3.21(m,2H),2.88-2.85(m,3H),2.40-2.36(m,1H),2.10-2.00(m,1H)；关于C18H21N3O2的LCMS计算值:311.16；观察值:311.90(M+1)+。
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-异丁基吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物51)的合成
使用化合物8cb通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),10.22(s,1H),8.10(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.06(m,5H),5.27(s,1H),3.73-3.70(m,1H),3.29-3.24(m,3H),3.09-3.07(m,2H),2.40-2.32(m,1H),2.25-1.98(m,2H),1.04-0.99(m,6H)；关于C21H27N3O2的LCMS计算值:353.21；观察值:354.25(M+1)+。
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物52)的合成
使用化合物8cc通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),10.23(s,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,2H),7.51-7.49(m,1H),7.40-7.31(m,1H),7.32-7.23(m,2H),7.11(t,J＝8.8Hz,2H),5.33-5.21(m,1H),4.15-4.11(m,1H),3.79-3.67(m,2H),3.57-3.16(m,4H),2.43-2.33(m,1H),2.22-2.12(m,1H),1.29-1.17(m,6H)；关于C21H27N3O3的LCMS计算值:369.21；观察值:370.15(M+1)+。
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-新戊基吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺(化合物53)的合成
使用化合物8cd通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30-10.20(m,1H),9.57(s,1H),7.97(s,2H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.98-6.94(m,2H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),6.59(t,J＝7.2Hz,1H),5.25-5.23(m,1H),4.87(s,2H),3.82-2.68(m,5H),2.34-2.26(m,2H),1.85-1.80(m,1H),1.07-0.88(m,9H)；关于C22H29N3O2的LCMS计算值:367.23；观察值:368.00(M+1)+。
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物54)的合成
使用化合物8ce通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04-10.66(m,1H),10.25(s,1H),8.12-8.08(m,2H),7.45(d,J＝7.4Hz,1H),7.28-7.19(m,3H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),5.30-5.26(m,1H),4.07-4.03(m,1H),3.74-3.71(m,1H),3.39-3.06(m,4H),2.41-2.32(m,1H),2.26-2.04(m,1H),1.14-1.12(m,1H),0.67-0.55(m,2H),0.42-0.40(m,2H)；关于C21H25N3O2的LCMS计算值:351.19；观察值:352.20(M+1)+。
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-((1-甲基环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物55)的合成
使用化合物8cf通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),10.35(s,1H),8.14-8.11(m,2H),7.51-7.49(m,1H),7.40-7.33(m,1H),7.31-7.20(m,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),5.26-5.23(m,1H),4.13-4.09(m,1H),3.73-3.60(m,3H),3.27-3.12(m,4H),2.21-2.16(m,1H),1.22(s,3H),0.66-0.58(m,2H),0.45-0.43(m,2H)；关于C22H27N3O2的LCMS计算值:365.21；观察值:365.85(M+1)+。
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环己基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物56)的合成
使用化合物8cg通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),10.31(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.52-7.45(m,1H),7.31-7.20(m,3H),7.11(t,J＝7.9Hz,2H),5.78-5.45(m,1H),4.10-4.06(m,1H),3.78-3.66(m,2H),3.56-3.53(m,1H),3.31-3.14(m,2H),3.12-2.98(m,2H),2.22-2.12(m,1H),1.91-1.58(m,6H),1.35-1.03(m,3H),0.98-0.94(m,2H)；关于C24H31N3O2的LCMS计算值:393.24；观察值:394.35(M+1)+。
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-环丙基吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物127)的合成
使用化合物8ch通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61-11.15(m,1H),10.26(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,2H),7.47-7.44(m,1H),7.33-7.07(m,5H),5.34-5.23(m,1H),3.60-3.52(m,2H),3.48-3.38(m,2H),2.99-2.97(m,1H),2.30-2.23(m,2H),1.10-1.04(m,2H),0.81-0.79(m,2H)；关于C20H23N3O2的LCMS计算值:337.18；观察值:337.95(M+1)+。
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺(化合物128)的合成
使用化合物8ci通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.04-6.91(m,2H),6.77(d,J＝6.8Hz,1H),6.61-6.57(m,1H),5.06-5.03(m,1H),4.92-4.87(m,2H),4.59(t,J＝6.8Hz,2H),4.49(q,J＝6.7Hz,2H),3.72-3.68(m,1H),3.07-2.54(m,3H),2.67-2.33(m,1H),1.91-1.85(m,1H)；关于C20H23N3O3的LCMS计算值:353.17；观察值:354.00(M+1)+。
(R)-N-(2-氨基苯基)-4-(吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺盐酸盐(化合物57)的合成
使用化合物7d通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),9.45(s,2H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),6.78(d,J＝7.9Hz,1H),6.59(t,J＝7.5Hz,1H),5.27-5.24(m,1H),4.90-4.85(m,2H),3.53-3.48(m,1H),3.37-3.21(m,3H),2.32-2.08(m,2H)；关于C17H19N3O2的LCMS计算值:297.15；观察值:298.15(M+1)+。
(R)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺(化合物58)的合成
使用化合物8da通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.99-6.93(m,3H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),6.59(t,J＝7.2Hz,1H),5.00-4.92(m,1H),4.86(s,2H),2.82-2.78(m,1H),2.72-2.62(m,2H),2.43-2.25(m,2H),2.27(s,3H),1.79-1.75(m,1H)；关于C18H21N3O2的LCMS计算值:311.16；观察值:312.15(M+1)+。
(R)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-异丁基吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物59)的合成
使用化合物8db通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),10.37(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.53-7.51(m,1H),7.39-7.37(m,1H),7.29-7.26(m,2H),7.13-7.11(m,2H),5.28-5.25(m,1H),4.07-4.03(m,1H),3.72-3.69(m,2H),3.62-3.52(m,1H),3.31-3.14(m,1H),3.09-3.05(m,2H),2.40-2.32(m,1H),2.21-2.04(m,1H),0.99(d,J＝5.2Hz,6H)；关于C21H27N3O2的LCMS计算值:353.21；观察值:354.25(M+1)+。
(R)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物60)的合成
使用化合物8dc通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(bs,1H),10.08(s,1H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.15-7.10(m,5H),7.05-7.01(m,1H),5.26-5.23(m,1H),4.14-4.11(m,1H),3.80-3.69(m,2H),3.47-3.23(m,4H),2.45-2.34(m,1H),2.24-2.09(m,1H),1.25(d,J＝5.8Hz,6H)；关于C21H27N3O3的LCMS计算值:369.21；观察值:370.25(M+1)+。
(R)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-新戊基吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺(化合物61)的合成
使用化合物8dd通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.03-6.91(m,3H),6.77(d,J＝7.2Hz,1H),6.59(t,J＝7.2Hz,1H),4.96-4.94(m,1H),4.86(s,2H),3.08-3.03(m,1H),2.86-2.68(m,2H),2.61-2.59(m,1H),2.34-2.20(m,3H),1.86-1.73(m,1H),0.88(s,9H)；关于C22H29N3O2的LCMS计算值:367.23；观察值:368.00(M+1)+。
(R)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物62)的合成
使用化合物8de通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28-10.86(m,1H),10.09(s,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.17-7.15(m,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.07-7.00(m,1H),5.29-5.27(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.70-3.66(m,2H),3.56-3.50(m,2H),3.33-3.00(m,2H),2.67-2.63(m,1H),2.22-2.10(m,1H),1.16-1.09(m,1H),0.63-0.58(m,2H),0.44-0.39(m,2H)；关于C21H25N3O2的LCMS计算值:351.19；观察值:352.19(M+1)+。
(R)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-((1-甲基环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物63)的合成
使用化合物8df通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),10.28(s,1H),8.13-8.09(m,2H),7.51-7.42(m,1H),7.34-7.06(m,5H),5.26-5.24(m,1H),4.13-4.09(m,1H),3.73-3.58(m,3H),3.30-3.12(m,3H),2.33-2.16(m,1H),1.20(s,3H),0.69-0.52(m,2H),0.50-0.38(m,2H)；关于C22H27N3O2的LCMS计算值:365.21；观察值:366.34(M+1)+。
(R)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环己基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物64)的合成
使用化合物8dg通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),10.34(s,1H),9.19(s,1H),8.13(d,J＝8.2Hz,2H),7.52-7.50(m,1H),7.37-7.34(m,1H),7.30-7.23(m,2H),7.12-7.08(m,2H),5.27-5.25(m,1H),4.10-4.07(m,1H),3.72-3.70(m,2H),3.58-3.56(m,1H),3.30-3.24(m,1H),3.08-3.06(m,2H),2.21-2.13(m,1H),1.92-1.58(m,6H),1.25-1.11(m,3H),0.97-0.95(m,2H)；关于C24H31N3O2的LCMS计算值:393.24；观察值:394.35(M+1)+。
(R)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-环丙基吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺(化合物129)的合成
使用化合物8dh通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),7.93(d,J＝8.4,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.10-6.91(m,3H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.63-6.54(m,1H),4.96-4.93(m,1H),4.86(s,2H),3.05-3.01(m,1H),2.88-2.72(m,2H),2.64-2.54(m,1H),2.33-2.28(m,1H),1.82-1.62(m,2H),0.46-0.26(m,4H)；关于C20H23N3O2的LCMS计算值:337.18；观察值:338.05(M+1)+。
(R)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺(化合物130)的合成
使用化合物8di通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),7.98-7.90(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.03-6.91(m,3H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(t,J＝7.6Hz,1H),5.02-4.98(m,1H),4.85(s,2H),4.57(t,J＝6.5Hz,2H),4.49-4.43(m,2H),3.63(p,J＝6.2Hz,1H),2.90-2.86(m,1H),2.76-2.60(m,2H),2.49-2.26(m,2H),1.84-1.80(m,1H)；关于C20H23N3O3的LCMS计算值:353.17；观察值:354.00(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)苯甲酰胺盐酸盐(化合物65)的合成
使用化合物7e通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.99(s,2H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.15-7.09(m,3H),6.96-6.94(m,1H),6.78(d,J＝7.6Hz,1H),6.61-6.57(m,1H),4.80-4.76(m,2H),3.29-3.21(m,2H),3.11-3.05(m,2H),2.16-2.12(m,2H),1.91-1.82(m,2H)；关于C18H21N3O2的LCMS计算值:311.16；观察值:311.95(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物66)的合成
使用化合物8ea通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),9.63(s,1H),8.01-7.99(m,2H),7.20-7.07(m,3H),7.00-6.95(m,1H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.64(t,J＝7.7Hz,1H),4.88(s,1H),3.50-3.46(m,1H),3.31-3.27(m,1H),3.13-3.10(m,2H),2.80-2.69(m,3H),2.21-2.02(m,3H),1.96-1.92(m,1H)；关于C19H23N3O2的LCMS计算值:325.18；观察值:325.90(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-异丁基哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物67)的合成
使用化合物8eb通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),9.96(s,1H),8.09-8.05(m,2H),7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.24-7.10(m,5H),4.95-4.80(m,1H),3.57-3.54(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.19-2.88(m,4H),2.37-2.20(m,2H),2.19-1.99(m,3H),1.01-0.99(m,6H)；关于C22H29N3O2的LCMS计算值:367.23；观察值:368.23(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-((1-甲基环丙基)甲基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物68)的合成
使用化合物8ef通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37-10.36(m,2H),8.14-8.10(m,2H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),7.18-7.12(m,2H),4.92-4.90(m,1H),3.63-3.54(m,1H),3.43-3.32(m,1H),3.20-2.98(m,4H),2.40-1.99(m,4H),1.22(s,3H),0.63-0.62(m,2H),0.48-0.46(m,2H)；关于C23H29N3O2的LCMS计算值:379.23；观察值:380.32(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环己基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物69)的合成
使用化合物8eg通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),10.17(s,1H),8.14-8.07(m,2H),7.55-7.48(m,1H),7.40-7.36(m,1H),7.30-7.27(m,2H),7.18-7.12(m,2H),4.91-4.69(m,1H),3.56-3.53(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.12-3.05(m,2H),2.96-2.90(m,2H),2.38-2.19(m,2H),2.11-2.01(m,2H),1.86-1.82(m,3H),1.70-1.60(m,3H),1.35-1.33(m,2H),1.15-1.12(m,1H),0.98-0.95(m,2H)；关于C25H33N3O2的LCMS计算值:407.26；观察值:408.24(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-环丙基哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物131)的合成
使用化合物8eh通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.15-8.08(m,2H),7.53-7.50(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.33-7.23(m,2H),7.22-7.10(m,2H),4.91(s,1H),3.59-3.51(m,1H),3.37-3.27(m,3H),2.44-2.31(m,1H),2.29-2.20(m,2H),2.11-1.97(m,2H),1.18-1.15(m,2H),0.83-0.76(m,2H)；关于C21H25N3O2的LCMS计算值:351.19；观察值:352.25(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺(化合物132)的合成
使用化合物8ei通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(t,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),6.59(t,J＝7.2Hz,1H),4.88-4.86(m,2H),4.56-4.52(m,3H),4.43(t,J＝5.6Hz,2H),3.44-3.42(m,1H),2.58-2.50(m,2H),2.13-2.14(m,2H),2.04-1.88(m,2H),1.70-1.65(m,2H)；关于C21H25N3O3的LCMS计算值:367.19；观察值:368(M+1)+。
4-((1-(((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物133)的合成
使用化合物8ej通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),9.71(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.53-7.46(m,1H),7.34(d,J＝6.7Hz,1H),7.30-7.06(m,4H),4.90-4.82(m,1H),4 3.64-3.47(m,1H),3.46-3.33(m,1H),3.28-3.10(m,1H),2.91-2.88(m,2H),2.33-2.16(m,3H),1.98-1.96(m,5H),1.76-1.63(m,14H)；关于C29H37N3O2的LCMS计算值:459.29；观察值:459.95(M+1)+。
4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺盐酸盐(化合物70)的合成
使用化合物7f通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.92(s,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.15-7.11(m,3H),6.97(t,J＝7.6Hz,1H),6.78(d,J＝7.9Hz,1H),6.60(t,J＝7.5Hz,1H),4.94-4.81(m,3H),4.14-4.02(m,2H),2.27-2.23(m,2H),2.11-2.09(m,1H),1.99-1.96(m,2H),1.91-1.83(m,2H)；关于C20H23N3O2的LCMS计算值:337.18；观察值:338.14(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物71)的合成
使用化合物8fa通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),10.34(s,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,2H),7.55-7.48(m,1H),7.40-7.36(m,1H),7.32-7.24(m,2H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),4.95-4.90(m,1H),3.95-3.92(m,2H),2.66(s,3H),2.34-2.12(m,8H)；关于C21H25N3O2的LCMS计算值:351.19；观察值:352.25(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((8-异丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物72)的合成
使用化合物8fb通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.97-9.89(m,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.4Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),4.94-4.92(m,1H),4.04(s,2H),2.80(t,J＝6.4Hz,2H),2.39-2.30(m,4H),2.18-2.10(m,5H),1.00(d,J＝6.5Hz,6H)；关于C24H31N3O2的LCMS计算值:393.24；观察值:392.20(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((8-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物73)的合成
使用化合物8fc通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),9.46(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.56-7.48(m,1H),7.42-7.34(m,1H),7.31-7.23(m,2H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),4.95-4.92(m,1H),4.19(s,2H),3.00(d,J＝4.8Hz,2H),2.44(t,J＝12.0Hz,2H),2.33-2.05(m,6H),1.29(s,6H)；关于C24H31N3O3的LCMS计算值:409.24；观察值:409.90(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((8-新戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物74)的合成
使用化合物8fd通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.60(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.58-7.51(m,1H),7.42(d,J＝7.1Hz,1H),7.29-7.27(m,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),4.96-4.92(m,1H),4.05(s,2H),2.89-2.87(m,2H),2.31-2.13(m,8H),1.11(s,9H)；关于C25H33N3O2的LCMS计算值:407.26；观察值:407.95(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((8-(环丙基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物75)的合成
使用化合物8fe通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),10.38(s,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(d,J＝6.8Hz,1H),7.41-7.38(m,1H),7.31-7.28(m,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),4.96-4.92(m,1H),4.16-4.13(m,2H),2.89-2.85(m,2H),2.30-2.23(m,4H),2.19-2.13(m,4H),1.25-1.20(m,1H),0.64-0.61(m,2H),0.46-0.39(m,2H)；关于C24H29N3O2的LCMS计算值:391.23；观察值:392.20(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((8-((1-甲基环丙基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物76)的合成
使用化合物8ff通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),9.71(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.53-7.46(m,1H),7.37-7.22(m,3H),7.21-7.13(m,2H),5.06-4.91(m,1H),4.12(s,2H),2.91(d,J＝6.0Hz,2H),2.41-2.11(m,8H),1.22(s,3H),0.69-0.57(m,2H),0.46-0.44(m,2H)；关于C25H31N3O2的LCMS计算值:405.24；观察值:406.36(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((8-(环己基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物77)的合成
使用化合物8fg通过根据上文关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),9.94(s,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,2H),7.50-7.47(m,1H),7.37-7.30(m,1H),7.27-7.20(m,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),4.94-4.90(m,1H),4.02-4.00(m,2H),2.79-2.75(m,2H),2.27-2.11(m,8H),1.85-1.76(m,3H),1.69-1.59(m,3H),1.31-1.08(m,3H),1.02-0.96(m,2H)；关于C27H35N3O2的LCMS计算值:433.27；观察值:434.45(M+1)+。
化合物78、81、85、87-93、110-120、122、134、135、140-142和170的合成
化合物78、81、85、87-93、110-120、122、134、135、140-142和170的合成一般描述在以下方案D中：
方案D
还原胺化的一般程序：程序A：在室温下向氨基化合物(1eq)和相应醛(1.2eq)于DCM中的搅拌溶液中添加乙酸(6eq)并且添加三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)(3eq)。在环境温度下搅拌反应混合物隔夜之后，通过TLC和LCMS监测反应进展。反应完成之后，在DCM和水之间分配反应混合物。分离有机层，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发，获得粗产物，通过硅胶柱色谱纯化，得到所需化合物。
程序B：在室温下向氨基化合物(1eq)和相应醛(1.2eq)于DCE/DCM中的搅拌溶液中添加四异丙醇钛(Ti(O-i-Pr)4)(1.5eq)、AcOH(1.5eq)。5min之后，添加STAB(1.5eq)并且在60℃下加热混合物持续12h。通过TLC和LCMS监测反应进展。反应完成之后，用DCM稀释反应混合物，并且通过硅藻土垫过滤所得混合物。浓缩滤液并且通过硅胶柱色谱纯化所得残余物，得到所需化合物。
酯水解的一般程序：在室温下向酯化合物于甲醇:水(1:1)中的搅拌溶液中添加NaOH(1.5eq)。将以上混合物加热到90℃持续5h。通过TLC监测反应进展。反应完成之后，浓缩反应混合物并且用乙醚洗涤所得残余物，之后用水加以处理。在0℃下使用1N HCl将水层中和到pH＝7。过滤所获得的固体，用水洗涤并且在真空下干燥，得到所需化合物。
酰胺偶合的一般程序：在室温下向酸化合物(1eq)和相应氨基化合物(1.1eq)于ACN中的搅拌溶液中添加吡啶(5eq)和HATU(1.5eq)。在80℃下搅拌反应混合物隔夜之后，通过TLC和LCMS监测反应进展。完成之后，浓缩反应混合物并且在水和乙酸乙酯之间分配所得残余物。分离有机层，用水和1％HCl洗涤以去除痕量吡啶，经Na2SO4干燥并且加以浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗残余物，得到所需化合物。
Boc脱保护的一般程序：在室温下向Boc化合物(1eq)于1,4-二恶烷中的搅拌溶液中添加于二恶烷中的4M HCl。反应完成之后，浓缩反应混合物并且用正戊烷湿磨所得残余物，并且在真空下加以干燥，得到所需化合物。
N-烷基化的一般程序：程序A：向氨基化合物(1eq)和碳酸铯/碳酸钾(3eq)于DMF/ACN(10vol)中的搅拌溶液中添加相应烷基卤化物(1.1eq)。在80℃下加热反应混合物持续5h到30h。通过TLC监测反应进展。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤经合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，加以过滤并且在减压下浓缩，得到粗残余物，通过硅胶柱色谱加以纯化。
程序B：在室温下向氨基化合物(1eq)于5vol乙醇中的溶液中添加TEA(3eq)，之后添加2,2-二甲基环氧乙烷(2.5eq)并且在90℃下加热反应混合物持续4h。通过TLC监测反应进展。完成之后，使反应混合物冷却，加以浓缩，得到粗化合物，通过Combiflash色谱/硅胶柱色谱纯化。
Cbz脱保护的一般程序：向Cbz化合物(1eq)于甲醇/于MeOH中的4M HCl中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(10％w/w的基质)，并且在室温下在氢气气氛(球囊压力)下搅拌反应混合物持续3h。通过TLC监测反应进展。完成之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，在减压下蒸发滤液并且用乙醚和正戊烷湿磨所得残余物，并且随后在真空下干燥，获得标题化合物。通过制备型HPLC纯化最终化合物中的一些。
步骤1：化合物3a-3d的合成：使用化合物1和化合物2a-2d通过根据方案D中关于还原胺化反应所述的一般程序合成标题化合物。
步骤2：化合物4a-4d的合成：通过根据方案D中关于相应酯3a-3d的酯水解所述的一般程序合成标题化合物。
步骤3：化合物6a-6d的合成：使用化合物4a-4d和化合物5根据方案D中关于酰胺偶合所述的一般程序合成标题化合物6a到6d。
步骤4：化合物7a-7d的合成：通过根据方案D中关于Boc脱保护所述的一般程序由化合物6a-6d合成标题化合物7a-7d。
步骤5：化合物8aa-8da、8ab-db、8ac-dc、8ad-dd、8ae-de、8af-df、8ag-dg、8ah-dh、8ai-di和8aj-dj的合成：通过根据方案D中关于N-烷基化或还原胺化所述的一般程序合成标题化合物。
步骤-6：化合物78、81、85、87-93、110-120、122、134、135、140-142和170的合成：通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。
N-(2-氨基苯基)-4-(氮杂环庚烷-4-基氨基)苯甲酰胺三(2,2,2-三氟乙酸盐)(化合物78)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物7a合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.62(s,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝7.8Hz,1H),7.11-7.06(m,1H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),6.89(t,J＝7.5Hz,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,2H),3.74-3.65(m,2H),3.29-3.03(m,3H),2.06-2.01(m,2H),1.96-1.68(m,3H),1.64-1.50(m,1H)；关于C19H24N4O的LCMS计算值:324.20；观察值:324.90(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)氮杂环庚烷-4-基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物81)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8ac合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.49(bs,1H),7.94-7.90(m,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.24(m,3H),6.67(dd,J＝13.6,8.5Hz,2H),3.47-3.43(m,1H),3.63-3.39(m,3H),3.33-3.03(m,4H),2.07-1.96(m,5H),1.58-1.55(m,1H),1.26(s,6H)；关于C23H32N4O2的LCMS计算值:396.25；观察值:397.00(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环己基甲基)氮杂环庚烷-4-基)氨基)苯甲酰胺(化合物85)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8ag合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(t,J＝7.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.61-6.57(m,3H),6.20-6.15(m,1H),4.80(s,2H),3.62-3.58(m,1H),2.96-2.93(m,2H),2.33-1.91(m,4H),1.77-1.62(m,11H),1.22-0.93(m,6H)；关于C26H36N4O的LCMS计算值:420.29；观察值:420.95(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯甲酰胺三(2,2,2-三氟乙酸盐)(化合物87)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8ba合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98-9.86(m,1H),9.54(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.27-7.16(m,1H),7.07-6.82(m,3H),6.76(t,J＝7.6Hz,1H),6.64-6.54(m,2H),4.68-4.52(m,2H),4.42-4.31(m,1H),4.23-4.20(m,1H),4.17-4.09(m,1H),2.93-2.88(m,3H)；关于C17H20N4O的LCMS计算值:296.16；观察值:296.90(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-异丁基氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物88)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8bb合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(bs,1H),10.15(s,1H),7.97-7.94(m,2H),7.51-7.49(m,1H),7.38-7.36(m,1H),7.28-7.24(m,2H),6.65-6.62(m,1H),4.59-4.52(m,2H),4.41-4.31(m,2H),4.15-4.09(m,1H),3.92-3.89(m,2H),3.17-3.07(m,2H),1.95-1.88(m,1H),0.96-0.93(m,6H)；关于C20H26N4O的LCMS计算值:338.21；观察值:338.85(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯甲酰胺(化合物89)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8bc合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(t,J＝7.2Hz,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),6.67-6.50(m,4H),4.81(s,2H),4.07-3.96(m,2H),3.75(t,J＝6.8Hz,2H),2.92(t,J＝6.8Hz,2H),2.35(s,2H),1.05(s,6H)；关于C20H26N4O2的LCMS计算值:354.21；观察值:354.90(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-新戊基氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯甲酰胺(化合物90)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8bd合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(t,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(d,J＝6.4Hz,1H),6.63-6.51(m,3H),4.82(s,2H),4.06-4.02(m,1H),3.75-3.73(m,2H),2.91-2.89(m,2H),2.21(s,2H),0.84(s,9H)；关于C21H28N4O的LCMS计算值:352.23；观察值:353.25(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物91)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8be合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),10.24(s,1H),8.00-7.95(m,2H),7.56-7.53(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.39-7.34(m,1H),7.32-7.27(m,1H),6.67-6.62(m,2H),4.60-4.49(m,2H),4.47-4.24(m,2H),4.10-4.04(m,1H),3.96-3.93(m,1H),3.14-3.05(m,2H),1.02-1.00(m,1H),0.62-0.50(m,2H),0.41-0.37(m,2H)；关于C20H24N4O的LCMS计算值:336.20；观察值:336.95(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-((1-甲基环丙基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯甲酰胺(化合物92)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8bf合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(t,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.68-6.51(m,3H),4.81(s,2H),4.05-4.03(m,1H),3.70-3.65(m,2H),2.82-2.78(m,2H),2.26-2.24(m,2H),1.02(s,3H),0.28-0.19(m,4H)；关于C21H26N4O的LCMS计算值:350.21；观察值:351.25(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环己基甲基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯甲酰胺(化合物93)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8bg合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(m,1H),7.78-7.70(m,2H),7.19-7.08(m,1H),6.93-6.90(m,1H),6.78-6.71(m,1H),6.66-6.49(m,3H),4.79(s,2H),4.00-3.97(m,1H),3.64-3.60(m,2H),2.79-2.75(m,2H),2.26-2.23(m,2H),1.69-1.60(m,5H),1.22-1.08(m,4H),0.88-0.82(m,2H)；关于C23H30N4O的LCMS计算值:378.24；观察值:378.90(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-环丙基氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物134)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8bh合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),10.18(s,1H),9.31(s,2H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝7.4Hz,1H),7.44-7.21(m,2H),6.66-6.63(m,2H),4.59-3.92(m,6H),3.10-3.05(m,1H),0.94-0.78(m,4H)；关于C19H22N4O的LCMS计算值:322.18；观察值:323.00(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯甲酰胺(化合物135)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8bi合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.15-7.12(m,1H),6.98-6.80(m,1H),6.77-6.71(m,2H),6.65-6.55(m,3H),4.81(s,2H),4.61-4.44(m,2H),4.39(t,J＝5.8Hz,2H),4.22-4.11(m,1H),3.87-3.72(m,1H),3.68(t,J＝7.2Hz,2H),2.98(t,J＝6.8Hz,2H)；关于C19H22N4O2的LCMS计算值:338.17；观察值:339(M+1)+。
4-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物170)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8bk合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),7.81-7.75(m,2H),7.15-7.12(m,1H),6.98-6.83(m,2H),6.77-6.75(m,1H),6.63-6.55(m,3H),4.82(s,2H),4.55-4.48(m,1H),4.35-4.23(m,2H),3.89-3.86(m,1H),3.74-3.64(m,1H),1.77(s,3H)；关于C18H20N4O2的LCMS计算值:324.16；观察值:325.05(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺二盐酸盐(化合物110)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物7c合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.02-8.98(m,2H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.55-7.48(m,1H),7.39(d,J＝6.7Hz,1H),7.34-7.21(m,2H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),3.66-3.63(m,1H),3.31-3.27(m,2H),3.07-2.93(m,2H),2.11-2.00(m,2H),1.72-1.57(m,2H)；关于C18H22N4O的LCMS计算值:310.18；观察值:311.11(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺(化合物111)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8ca合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(t,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝7.8Hz,1H),6.64-6.54(m,3H),6.15-6.08(m,1H),4.81(s,2H),3.33-3.29(m,1H),2.86-2.83(m,2H),2.27-2.21(m,5H),1.93-1.85(m,2H),1.77-1.58(m,2H)；关于C19H24N4O的LCMS计算值:324.20；观察值:324.90(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-异丁基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物112)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8cb合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,2H),7.98(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(dd,J＝27.4,7.9Hz,2H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.3Hz,1H),3.85-3.83(m,1H),3.59-3.49(m,2H),3.31-3.28(m,1H),3.05-2.83(m,4H),2.22-1.90(m,5H),1.00(d,J＝6.4Hz,6H)；关于C22H30N4O的LCMS计算值:366.24；观察值:367.30(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-((1-甲基环丙基)甲基)哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物113)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8cf合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19-10.13(m,2H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.49-7.21(m,3H),6.77-6.68(m,2H),3.58-3.32(m,3H),3.05-2.98(m,4H),2.20-2.07(m,2H),1.96-1.87(m,2H),1.21(s,3H),0.48-0.35(m,4H)；关于C23H30N4O的LCMS计算值:378.24；观察值:378.80(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环己基甲基)哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺(化合物114)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8cg合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(t,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝7.8Hz,1H),6.64-6.54(m,3H),6.15-6.08(m,1H),4.81(s,2H),3.33-3.29(m,1H),2.86-2.83(m,2H),2.07-1.88(m,6H),1.74-1.64(m,4H),1.45-1.38(m,3H),1.23-1.08(m,4H),0.84-0.81(m,2H)；关于C25H34N4O的LCMS计算值:406.27；观察值:407.45(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐三盐酸盐(化合物140)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8ch合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80-10.64(m,1H),10.19(s,1H),7.94(d,J＝5.2Hz,2H),7.60-7.30(m,4H),6.81-6.69(m,2H),3.67-3.48(m,3H),3.47-3.14(m,3H),2.75-2.73(m,1H),2.11-2.08(m,2H),1.90-1.84(m,2H),1.18-1.15(m,2H),0.80-0.75(m,2H)；关于C21H26N4O的LCMS计算值:350.21；观察值:351.00(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺(化合物141)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8ci合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),7.78-7.71(m,2H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.97-6.91(m,1H),6.76-6.73(m,1H),6.60-6.56(m,3H),6.15-6.13(m,1H),4.80(s,1H),4.51(t,J＝6.4Hz,2H),4.40(t,J＝6.0Hz,2H),4.13-4.09(m,1H),3.40-3.37(m,2H),2.66-2.63(m,2H),1.92-1.88(m,4H),1.44-1.35(m,2H)；关于C21H26N4O2的LCMS计算值:366.21；观察值:366.95(M+1)+。
4-((1-(((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物142)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8cj合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.39(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.32(m,1H),7.34-7.21(m,2H),6.76-6.69(m,2H),3.64-3.48(m,2H),3.41-3.30(m,1H),3.24-3.11(m,1H),2.95-2.83(m,2H),2.19-2.16(m,1H),1.99-1.95(m,5H)1.72-1.67(m,14H)；关于C29H38N4O的LCMS计算值:458.30；观察值:458.85(M+1)+。
4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物115)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物7d合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.41(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),6.93(t,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝7.2Hz,1H),6.62-6.57(m,3H),6.22-6.21(m,1H),4.90-4.80(m,2H),3.76-3.62(m,3H),2.22-2.16(m,4H),1.87-1.81(m,4H)；关于C20H24N4O的LCMS计算值:336.20；观察值:337.15(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物116)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8da合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),10.05(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.49-7.42(m,1H),7.37-7.21(m,3H),6.72-6.61(m,2H),6.51-6.49(m,1H),3.85-3.83(m,2H),3.70-3.56(m,1H),2.66-2.64(m,3H),2.35-2.31(m,3H),2.25-2.13(m,2H),2.04-2.02(m,2H)；关于C21H26N4O的LCMS计算值:350.21；观察值:350.90(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((8-异丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基)苯甲酰胺(化合物117)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8db合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),9.32(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(t,J＝7.6Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),6.66-6.53(m,3H),6.40(s,1H),4.81(s,2H),3.92-3.90(m,2H),3.63-3.57(m,1H),2.77-2.74(m,2H),2.62-2.59(m,2H),2.31-2.29(m,2H),2.20-2.05(m,3H),1.99-1.97(m,2H),0.98(d,J＝5.2Hz,6H)；关于C24H32N4O的LCMS计算值:392.26；观察值:393.25(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((8-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基)苯甲酰胺(化合物118)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8dc合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),7.81(d,J＝6.8Hz,2H),7.12(d,J＝6.8Hz,1H),6.96-6.94(m,1H),6.78-6.76(m,1H),6.64-6.59(m,3H),6.41-6.39(m,1H),5.35-5.32(m,1H),4.85-4.83(m,2H),4.06-4.04(m,2H),3.59-3.57(m,1H),2.99-2.96(m,2H),2.74-2.66(m,2H),2.33-2.28(m,2H),2.20-2.18(m,1H),2.01-1.97(m,1H),1.28(s,6H)；关于C24H32N4O2的LCMS计算值:408.25；观察值:409.20(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((8-新戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基)苯甲酰胺(化合物119)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8dd合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(t,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.58-6.54(m,3H),5.99-5.97(m,1H),3.52-3.49(m,1H),3.01-2.99(m,2H),2.11-2.08(m,2H),1.95-1.89(m,4H),1.77-1.75(m,2H),1.68-1.64(m,2H),0.83(s,9H)；关于C25H34N4O的LCMS计算值:406.27；观察值:407.25(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((8-(环丙基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物120)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8de合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),10.25(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),4.03(s,2H),3.67-3.65(m,1H),2.89-2.80(m,2H),2.69-2.66(m,2H),2.35-2.33(m,2H),2.13-2.00(m,4H),1.23-1.21(m,1H),0.61-0.43(m,4H)；关于C24H30N4O的LCMS计算值:390.24；观察值:391.24(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((8-(环己基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基)苯甲酰胺(化合物122)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8dg合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(t,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),6.60-6.54(m,3H),6.03(d,J＝4.4Hz,1H),4.81-4.79(m,2H),3.53-3.51(m,1H),3.08-3.06(m,2H),2.12-2.04(m,4H),1.92-1.77(m,6H),1.68-1.60(m,4H),1.34-1.11(m,5H),0.89-0.80(m,2H)；关于C27H36N4O的LCMS计算值:432.29；观察值:433.30(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-异丁基氮杂环庚烷-4-基)氨基)苯甲酰胺和N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环丙基甲基)氮杂环庚烷-4-基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物80和83)的合成
步骤-1：化合物3的合成：使用化合物1和2通过根据方案D中关于还原胺化所述的一般程序(程序B)合成标题化合物3。
步骤-2：化合物4的合成：通过根据方案D中关于Boc脱保护所述的一般程序由化合物3合成标题化合物4。
步骤-3：化合物5a和5b的合成：使用化合物4和相应卤化物通过根据方案D中关于N-烷基化所述的一般程序(程序A)合成标题化合物5a和5b。
步骤-4：化合物6a和6b的合成：通过化合物5a-5b根据方案D中关于酯水解所述的一般程序合成标题化合物6a和6b。
步骤-5：化合物8a和8b的合成：通过根据方案D中关于酰胺偶合所述的一般程序通过用化合物7处理化合物6a-b合成标题化合物8a和8b。
步骤-6：化合物80和83的合成：
N-(2-氨基苯基)-4-((1-异丁基氮杂环庚烷-4-基)氨基)苯甲酰胺(化合物80)的合成：使用化合物8a通过根据方案D中关于Boc脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.98-6.88(m,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),6.63-6.51(m,3H),6.15(d,J＝7.6Hz,1H),4.81(s,2H),3.58-3.55(m,1H),2.67-2.56(m,5H),2.18-2.15m,2H),1.94-1.82(m,2H),1.76-1.53(m,4H),0.87(d,J＝6.4Hz,6H)；关于C23H32N4O的LCMS计算值:380.26；观察值:380.90(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环丙基甲基)氮杂环庚烷-4-基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物83)的合成
使用化合物8b通过根据方案D中关于Boc脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),10.16(s,1H),7.96-7.88(m,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.19(m,3H),6.69-6.65(m,2H),4.06-4.00(m,2H),3.80-3.17(m,3H),3.08-2.90(m,2H),2.19-1.82(m,5H),1.73-1.49(m,1H),1.23-1.14(m,1H),0.65-0.62(m,2H),0.42-0.40(m,2H)；关于C23H30N4O的LCMS计算值:378.24；观察值:379.26(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-(氮杂环丁烷-3-基氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物86)的合成
步骤-1：3-((4-(甲氧羰基)苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3)的合成：使用化合物1和2通过根据方案D中关于还原胺化所述的一般程序(程序A)合成标题化合物3。
步骤-2：4-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯甲酸(4)的合成：通过根据方案D中关于酯水解所述的一般程序由化合物3合成标题化合物4。
步骤-3：3-((4-((2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(6)的合成：使用化合物4和5通过根据方案D中关于酰胺偶合所述的一般程序合成标题化合物6。
步骤-4：3-((4-((2-氨基苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(7)的合成：使用化合物6通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物7。
步骤-5：N-(2-氨基苯基)-4-(氮杂环丁烷-3-基氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物86)的合成
通过根据方案D中关于Boc脱保护所述的一般程序由化合物7合成标题化合物86。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.19(s,2H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.52-7.44(m,1H),7.38-7.21(m,3H),6.62(d,J＝8.4Hz,2H),4.47-4.42(m,1H),4.30-4.28(m,2H),3.86-3.82(m,2H)；关于C16H18N4O的LCMS计算值:282.15；观察值:282.90(M+1)+。
化合物95-101、103-109和136-139的合成
这些化合物的合成描述在以下方案E中：
方案E
SNAr置换的一般程序：在室温下向氰基化合物(1eq)和相应氨基化合物(1eq)于DMSO:H2O(9:1)中的搅拌悬浮液中添加碳酸氢钠(2eq)。在90℃下搅拌反应混合物72h之后，通过TLC和LCMS监测反应进展。完成之后，浓缩反应混合物并且在水和乙酸乙酯之间分配所得残余物。分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥并且加以浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗残余物，得到所需化合物。
氰基水解的一般程序：在室温下向氰基化合物(1eq)于甲醇(10v)中的搅拌溶液中添加50％KOH(aq)。在65℃下搅拌反应混合物5天之后，通过TLC和LCMS监测反应进展。浓缩反应混合物并且将所得残余物溶解于最少量水中，并且用6N HCl中和所得混合物(pH＝7)。过滤所获得的固体，用水洗涤并且在真空下干燥，得到所需化合物。
步骤1：化合物3a和3b的合成：通过根据上文关于SNAr置换所述的一般程序由化合物1和相应化合物2a和2b合成标题化合物3a-3b。
步骤2：化合物4的合成：通过根据上文关于氰基水解所述的一般程序由化合物3a和3b合成标题化合物4a和4b。
步骤3：化合物6a和6b的合成：通过根据方案D中关于酰胺偶合所述的一般程序通过用化合物5处理酸4a和4b合成标题化合物6a和6b。
步骤4：化合物7a和7b的合成：通过根据方案D中关于Boc脱保护所述的一般程序由化合物6a和6b合成标题化合物7a和7b。
步骤5：化合物8aa-8ai和8ba-8bi的合成：通过化合物7a和7b以及相应烷基卤化物或醛根据方案D中关于N-烷基化或还原胺化所述的一般程序合成标题化合物。
步骤-6：Cbz脱保护：通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序合成标题化合物。
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苯甲酰胺(化合物95)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8aa合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.96-6.88(m,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.67-6.53(m,3H),4.82(s,2H),4.20-4.18(m,1H),3.35-3.32(m,1H),3.08-3.00(m,2H),2.71(s,3H),2.67-2.60(m,1H),2.43-2.33(m,1H),1.93-1.80(m,1H)；关于C18H22N4O的LCMS计算值:310.18；观察值:311.10(M+1)+。
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-异丁基吡咯烷-3-基)氨基)苯甲酰胺(化合物96)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8ab合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58-9.55(m,2H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.27-7.21(m,1H),7.11-7.03(m,2H),6.99-6.93(m,1H),6.82(t,J＝7.6Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,2H),4.31-4.20(m,2H),3.74-3.67(m,1H),3.50-3.17(m,2H),3.08-3.04(m,2H),2.33-2.30(m,1H),2.00-1.98(m,2H),0.96(d,J＝6.0Hz,6H)；关于C21H28N4O的LCMS计算值:352.23；观察值:352.90(M+1)+。
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)氨基)苯甲酰胺(化合物97)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8ac合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),9.62-9.60(m,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.35-7.26(m,1H),7.16-7.11(m,2H),7.03-7.00(m,1H),6.69-6.65(m,2H),5.56-5.20(m,2H),4.35-4.05(m,2H),3.79-3.36(m,3H),3.30-3.21(m,2H),3.10-3.07(m,1H),2.33-2.30(m,1H),1.97-1.93(m,1H),1.24(s,6H)；关于C21H28N4O2的LCMS计算值:368.22；观察值:368.90(M+1)+。
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-新戊基吡咯烷-3-基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物98)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8ad合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29-10.20(m,2H),7.95(d,J＝7.2Hz,2H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),6.72-6.67(m,2H),4.40-4.27(m,2H),4.11-4.05(m,1H),3.84-3.71(m,1H),3.56-3.52(m,1H),3.39-3.32(m,1H),3.26-3.17(m,2H),3.05-3.00(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.00-1.98(m,1H),1.29(s,9H)；关于C22H30N4O的LCMS计算值:366.24；观察值:367.00(M+1)+。
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物99)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8ae合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.24(s,1H),7.99-7.96(m,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),6.71-6.69(m,2H),4.36-4.25(m,1H),3.97-3.91(m,1H),3.71-3.61(m,1H),3.44-3.42(m,1H),3.18-3.00(m,3H),2.38-2.23(m,1H),2.00-1.91(m,1H),0.64-0.53(m,2H),0.42-0.40(m,2H)；关于C21H26N4O的LCMS计算值:350.21；观察值:350.90(M+1)+。
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-((1-甲基环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)苯甲酰胺(化合物100)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8af合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(t,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.64-6.54(m,3H),6.37(d,J＝6.4Hz,1H),4.81(s,2H),3.96-3.94(m,1H),2.81-2.61(m,2H),2.41-2.13(m,5H),1.62-1.59(m,1H),1.05(s,3H),0.26-0.24(m,4H)；关于C22H28N4O的LCMS计算值:364.23；观察值:364.95(M+1)+。
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环己基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)苯甲酰胺(化合物101)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8ag合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(t,J＝7.2Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),6.61-6.57(m,3H),6.37-6.35(m,1H),4.80(s,2H),3.95-3.93(m,1H),2.77-2.74(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.40-2.38(m,1H),2.23-2.26(m,2H),1.81-1.71(m,2H),1.69-1.56(m,4H),1.43-1.40(m,1H),1.27-1.04(m,4H),0.86-0.82(m,3H)；关于C24H32N4O的LCMS计算值:392.26；观察值:393.00(M+1)+。
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-环丙基吡咯烷-3-基)氨基)苯甲酰胺(化合物136)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8ah合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(t,J＝7.2Hz,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),6.59-6.54(m,3H),6.34(d,J＝6.8Hz,1H),4.81(s,2H),3.96-3.87(m,1H),2.99-2.94(m,2H),2.76-2.74(m,1H),2.65-2.57(m,1H),2.23-2.16(m,1H),1.70-1.51(m,2H),0.46-0.24(m,4H)；关于C20H24N4O的LCMS计算值:336.20；观察值:337.00(M+1)+。
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)氨基)苯甲酰胺(化合物137)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8ai合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(t,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.63-6.54(m,3H),6.42(d,J＝6.8Hz,1H),4.82(s,2H),4.59-4.54(m,2H),4.48-4.42(m,2H),3.99-3.97(m,1H),3.60-3.56(m,1H),2.83-2.71(m,1H),2.65-2.62(m,1H),2.47-2.33(m,2H),2.27-2.22(m,1H),1.65-1.61(m,1H)；关于C20H24N4O2的LCMS计算值:352.19；观察值:352.85(M+1)+。
(R)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苯甲酰胺(化合物103)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8ba合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(t,J＝7.2Hz,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),6.64-6.57(m,3H),4.81(s,2H),4.21-4.18(m,1H),3.46-3.36(m,2H),3.12-3.03(m,2H),2.73(s,3H),2.44-2.32(m,1H),1.90-1.86(m,1H)；关于C18H22N4O的LCMS计算值:310.18；观察值:310.85(M+1)+。
(R)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-异丁基吡咯烷-3-基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物104)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8bb合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70-10.58(m,1H),9.98(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(d,J＝7.2Hz,1H),7.30-7.10(m,3H),7.01-6.79(m,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,2H),4.37-4.26(m,2H),3.78-3.61(m,1H),3.46-3.43(m,1H),3.20-2.90(m,4H),2.37-2.33(m,1H),2.10-1.88(m,2H),1.00(d,J＝6.4Hz,6H)；关于C21H28N4O的LCMS计算值:352.23；观察值:353.29(M+1)+。
(R)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物105)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8bc合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29-10.17(m,2H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(t,J＝7.2Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),6.70(dd,J＝8.7,3.3Hz,1H),4.38-4.26(m,2H),4.06-4.02(m,1H),3.85-3.65(m,1H),3.58-3.55(m,1H),3.46-3.03(m,3H),2.35-2.30(m,1H),2.00-1.94(m,1H),1.26(s,6H)；关于C21H28N4O2的LCMS计算值:368.22；观察值:369(M+1)+。
(R)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-新戊基吡咯烷-3-基)氨基)苯甲酰胺(化合物106)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8bd合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),6.98-6.89(m,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.64-6.54(m,3H),6.36-6.34(m,1H),4.81(s,2H),3.96-3.93(m,1H),2.96-2.62(m,3H),2.26-2.20(m,4H),1.62-1.58(m,1H),0.88(s,9H)；关于C22H30N4O的LCMS计算值:366.24；观察值:366.95(M+1)+。
(R)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物107)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8be合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09-11.02(m,1H),10.24(s,1H),8.00-7.92(m,2H),7.60-7.46(m,2H),7.40-7.30(m,2H),6.72-6.65(m,2H),4.35-4.24(m,1H),3 3.63-3.55(m,1H),3.44-3.40(m,1H),3.18-2.93(m,4H),2.32-2.30(m,1H),1.95-1.90(m,1H),1.14-1.11(m,1H),0.60-0.56(m,2H),0.44-0.37(m,2H)；关于C21H26N4O的LCMS计算值:350.21；观察值:351.00(M+1)+。
(R)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-((1-甲基环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)苯甲酰胺(化合物108)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8bf合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(t,J＝7.6,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.61-6.51(m,3H),6.32(d,J＝6.6Hz,1H),4.77(s,2H),3.93-3.91(m,1H),2.79-2.59(m,2H),2.29-2.15(m,2H),2.29-2.12(m,3H),1.60-1.58(m,1H),1.03(s,3H),0.25-0.23(m,4H)；关于C22H28N4O的LCMS计算值:364.23；观察值:364.85(M+1)+。
(R)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环己基甲基)吡咯烷-3-基)氨基)苯甲酰胺(化合物109)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8bg合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(t,J＝6.8Hz,1H),6.76(d,J＝7.2Hz,1H),6.60-6.56(m,3H),6.35(d,J＝6.4Hz,1H),4.85(s,2H),3.95-3.92(m,1H),2.78-2.75(m,1H),2.60-2.56(m,1H),2.42-2.36(m,2H),2.25-2.20(m,2H),1.76-1.60(m,6H),1.45-1.40(m,1H),1.23-1.08(m,3H),0.85-0.82(m,2H)；关于C24H32N4O的LCMS计算值:392.26；观察值:392.90(M+1)+。
(R)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-环丙基吡咯烷-3-基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物138)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8bh合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47-11.32(m,1H),10.26(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),6.71-6.67(m,2H),4.40-4.21(m,1H),3.66-3.59(m,2H),3.43-3.37(m,1H),3.30-3.27(m,1H),3.00-2.93(m,1H),2.30-2.25(m,1H),2.03-1.88(m,1H),1.09-1.06(m,2H),0.80-0.77(m,2H)；关于C20H24N4O的LCMS计算值:336.20；观察值:336.95(M+1)+。
(R)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)氨基)苯甲酰胺三(2,2,2-三氟乙酸盐)(化合物139)的合成
通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物8bi合成标题化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),7.84(d,J＝8.0 Hz,2H),7.22(d,J＝8.0 Hz,1H),7.07(t,J＝7.6 Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(t,J＝7.2 Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,2H),4.78(t,J＝7.2 Hz,2H),4.66-4.64(m,2H),4.57-4.53(m,2H),4.29-4.27(m,1H),3.75-3.15(m,4H),2.02-1.98(m,1H)；关于C20H24N4O2的LCMS计算值:352.19；观察值:353(M+1)+。
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(吡咯烷-3-基氨基)苯甲酰胺三盐酸盐和(R)-N-(2-氨基苯基)-4-(吡咯烷-3-基氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物94和102)的合成
步骤-1：化合物2a和2b的合成：通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序由化合物1a-b合成标题化合物2a-b。
步骤-2：(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(吡咯烷-3-基氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物94)的合成：通过根据方案D中关于Boc脱保护所述的一般程序由化合物2a合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.30(s,2H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.51-7.42(m,1H),7.38-7.21(m,3H),6.70-6.67(m,3H),4.21-4.19(m,1H),3.49-3.41(m,1H),3.39-3.24(m,2H),3.07-3.00(m,1H),2.33-2.20(m,1H),1.94-1.86(m,1H)；关于C17H20N4O的LCMS计算值:296.16；观察值:296.95(M+1)+。
(R)-N-(2-氨基苯基)-4-(吡咯烷-3-基氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物102)的合成：通过根据方案D中关于Cbz脱保护所述的一般程序并且随后通过在于1,4-二恶烷中的4MHCl中搅拌进行Boc脱保护来由化合物1b合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),9.26(s,2H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.48-7.41(m,1H),7.33-7.17(m,3H),6.69(d,J＝8.8Hz,2H),4.21-4.19(m,1H),3.52-3.19(m,3H),3.12-3.01(m,1H),2.29-2.20(m,1H),1.91-1.90(m,1H)；关于C17H20N4O的LCMS计算值:296.16；观察值:297(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-新戊基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物30)的合成
步骤-1-：1-特戊酰哌啶-4-酮(2)的合成：在0℃下向化合物1(25g，1eq)于DCM(200mL)中的搅拌溶液中添加TEA(64mL，2.5eq)和特戊酰氯(27mL，1.2eq)，并且在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应进展。完成之后，用水稀释反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤经合并的有机萃取物；经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发，获得粗标题化合物2。
步骤-2-：1-新戊基哌啶-4-醇(3)的合成：在0℃下向化合物2(10g，1eq)于无水THF(200mL)中的搅拌溶液中缓慢添加LAH(6.2g，3eq)。在65℃下搅拌所得反应混合物持续12h。通过TLC监测反应进展。完成之后，将反应混合物冷却到0℃，用饱和Na2SO4溶液和乙酸乙酯稀释反应混合物。通过过滤收集沉淀固体并且在减压下浓缩滤液，获得标题化合物3。
步骤-3-：1-新戊基哌啶-4-酮(4)的合成：向化合物3(3g，1eq)于丙酮(20mL)中的搅拌溶液中添加琼斯试剂(Jone's reagent)(6mL)并且在室温下搅拌4h。通过TLC监测反应进展。完成之后，用饱和NaHCO3溶液稀释反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤经合并的有机萃取物；经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物，获得标题化合物4。
步骤-4-：4-((1-新戊基哌啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(5)的合成：向化合物4(2.2g，1eq)和4-氨基苯甲酸甲酯(1.96g，1eq)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加AcOH(5mL，6eq)并且在室温下搅拌30min。向这一溶液中添加NaBH(OAc)3(8.2g，3eq)。在室温下搅拌所得反应混合物持续12h。通过TLC监测反应进展。完成之后，用水稀释反应混合物并且用DCM萃取。用水洗涤经合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物，获得标题化合物5。
步骤-5-：4-((1-新戊基哌啶-4-基)氨基)苯甲酸二盐酸盐(6)的合成：向化合物5(1.2g，1eq)于甲醇:水(1:1，10mL)混合物中的搅拌溶液中添加NaOH(0.31g，2eq)并且在80℃下搅拌6h。通过TLC监测反应进展。完成之后，在减压下浓缩反应混合物。向于1,4-二恶烷中的这一粗化合物中添加于二恶烷中的4M HCl并且在rt下搅拌持续10min。浓缩反应混合物并且将所获得的固体溶解于20％MeOH/DCM中；加以过滤并且在减压下干燥，获得标题化合物6。
步骤-6-：(2-(4-((1-新戊基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(8)的合成：向化合物6(0.9g，1eq)和(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯7(0.6g，1.2eq)于ACN(20mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(1.9mL，10eq)和HATU(1.4g，1.5eq)。在80℃下搅拌所得反应混合物持续12h。通过TLC监测反应进展。完成之后，用水稀释反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤经合并的有机萃取物；经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物，获得标题化合物8。
步骤-7-：N-(2-氨基苯基)-4-((1-新戊基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物30)的合成：向化合物8(0.3g，1eq)于1,4-二恶烷(3mL)中的搅拌溶液中添加于二恶烷(5mL)中的4M HCl，并且在rt下搅拌2h。反应完成之后，浓缩反应混合物并且用正戊烷、乙醚湿磨所得残余物，并且在真空下加以干燥，得到所需化合物30。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.52-9.38(m,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(t,J＝7.2Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),6.77-6.69(m,2H),3.75-3.53(m,3H),3.39-3.15(m,3H),3.05-2.98(m,2H),2.19-2.15(m,1H),2.06-2.04(m,2H),1.81-1.75(m,1H),1.10(s,9H)；关于C23H32N4O的LCMS计算值:380.26；观察值:381.15(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((环丙基甲基)(1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物29)的合成
步骤-1：4-((环丙基甲基)(4-(甲氧羰基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2)的合成：向化合物1(2g，1eq)和环丙烷甲醛(0.6g，1.5eq)于DCE(20mL)中的搅拌溶液中添加AcOH(2.4mL，6eq)并且在rt下搅拌30min。向这一溶液中添加NaBH(OAc)3(1.27g，3eq)。在rt下搅拌所得反应混合物12h。通过TLC监测反应进展。完成之后，用水稀释反应混合物并且用DCM萃取。用水洗涤经合并的有机萃取物；经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物，获得标题化合物2。
步骤-2-：4-((环丙基甲基)(哌啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯二盐酸盐(3)的合成：向化合物2(0.72g，1eq)于1,4-二恶烷(5mL)中的搅拌溶液中添加于二恶烷(10mL)中的4M HCl并且在室温下搅拌2h。反应完成之后，浓缩反应混合物并且用正戊烷、乙醚湿磨所得残余物，并且在真空下加以干燥，得到所需化合物3。
步骤-3-：4-((环丙基甲基)(1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(4)的合成：向化合物3(0.52g，1eq)于EtOH(8mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.66mL，3eq)和2,2-二甲基环氧乙烷(0.36mL，2.5eq)并且在90℃下搅拌6h。通过TLC监测反应进展。完成之后，用水稀释反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤经合并的有机萃取物；经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发，获得标题化合物4。
步骤-4-：4-((环丙基甲基)(1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)氨基)苯甲酸二盐酸盐(5)的合成：向化合物4(0.6g，1eq)于甲醇:水(1:1，10mL)混合物中的搅拌溶液中添加NaOH(0.133g，2eq)并且在80℃下搅拌6h。通过TLC监测反应进展。完成之后，在减压下浓缩反应混合物。向于1,4-二恶烷中的这一粗化合物中添加于二恶烷中的4M HCl并且在rt下搅拌持续10min。浓缩反应混合物并且将所获得的固体溶解于20％MeOH/DCM中；加以过滤并且在减压下干燥，获得标题化合物5。
步骤-6-：(2-(4-((环丙基甲基)(1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)氨基)苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(6)的合成：向化合物5(0.59g，1eq)和(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.351g，1.2eq)于ACN(20mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(1.12，10eq)和HATU(0.798g，1.5eq)。在80℃下搅拌所得反应混合物持续12h。通过TLC监测反应进展。完成之后，用水稀释反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤经合并的有机萃取物；经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物，获得标题化合物6。
步骤-7-：N-(2-氨基苯基)-4-((环丙基甲基)(1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物29)的合成：向化合物6(0.4g，1eq)于1,4-二恶烷(7mL)中的搅拌溶液中添加于二恶烷(3mL)中的4M HCl，并且在rt下搅拌2h。反应完成之后，浓缩反应混合物并且用正戊烷、乙醚湿磨所得残余物，并且在真空下加以干燥，得到所需化合物29。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),9.45-9.43(m,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J＝7.2Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),7.00-6.98(m,2H),4.20-4.16(m,1H),3.69-3.66(m,2H),3.29-3.23(m,4H),3.10-3.08(m,2H),2.45-2.32(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.21(s,6H),0.99-0.97(m,1H),0.54-0.51(m,2H),0.36-0.34(m,2H)；关于C26H36N4O2的LCMS计算值:436.28；观察值:437.32(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((环丙基甲基)(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物28)的合成
步骤-1：4-((环丙基甲基)(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(2)的合成：向化合物1(0.7g，1eq)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加CS2CO3(2.09g，3eq)和(溴甲基)环丙烷(0.31mL，1.5eq)并且在80℃下搅拌12h。通过TLC监测反应进展。完成之后，用水稀释反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤经合并的有机萃取物；经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物，获得标题化合物2。
步骤-2：4-((环丙基甲基)(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)氨基)苯甲酸二盐酸盐(3)的合成：向化合物2(0.6g，1eq)于甲醇:水(1:1，10mL)混合物中的搅拌溶液中添加NaOH(0.14g，2eq)并且在80℃下搅拌5h。通过TLC监测反应进展。完成之后，在减压下浓缩反应混合物。向于1,4-二恶烷中的这一粗化合物中添加于1,4-二恶烷中的4M HCl并且在rt下搅拌持续10min。浓缩反应混合物并且将所获得的固体溶解于20％MeOH/DCM中；加以过滤并且浓缩滤液，并且在减压下干燥，获得标题化合物3。
步骤-3：(2-(4-((环丙基甲基)(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)氨基)苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(4)的合成：向化合物3(0.6g，1eq)和(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.404g，1.2eq)于ACN(20mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(1.3mL，10eq)和(0.923g，1.5eq)。在80℃下搅拌所得反应混合物持续12h。通过TLC监测反应进展。完成之后，用水稀释反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤经合并的有机萃取物；经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物，获得标题化合物4。
步骤-4：N-(2-氨基苯基)-4-((环丙基甲基)(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物28)的合成：向化合物4(0.18g，1eq)于1,4-二恶烷(2mL)中的搅拌溶液中添加于二恶烷(3mL)中的4M HCl，并且在rt下搅拌2h。反应完成之后，浓缩反应混合物并且用正戊烷、乙醚湿磨所得残余物，并且在真空下加以干燥，得到所需化合物28。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),10.27-10.25(m,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.36(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.00-6.98(m,2H),4.17-4.14(m,1H),3.62-3.58(m,2H),3.23-3.15(m,4H),2.95-2.66(m,2H),2.33-2.21(m,2H),1.92-1.89(m,2H),1.14-0.98(m,2H),0.66-0.54(m,2H),0.54-0.51(m,2H),0.43-0.35(m,4H)；关于C26H34N4O的LCMS计算值:418.27；观察值:210.20(M/2+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐和N-(2-氨基苯基)-4-(乙基(1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物26和27)的合成
步骤-1：4-((4-(甲氧羰基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3)的合成：通过根据方案D中关于还原胺化所述的一般程序(程序A)合成标题化合物。
步骤-2：4-(乙基(4-(甲氧羰基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4)的合成：通过根据方案D中关于还原胺化所述的一般程序(程序A)合成标题化合物。
步骤-3：4-(乙基(哌啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯盐酸盐(5)的合成：通过根据方案D中关于Boc脱保护所述的一般程序合成标题化合物。
步骤-4：化合物6a-6b的合成：通过根据方案D中关于N-烷基化所述的一般程序合成标题化合物。
步骤-5：化合物7a-7b的合成：通过根据方案D中关于酯水解所述的一般程序合成标题化合物。
步骤-6：化合物8a和8b的合成：通过根据方案D中关于酰胺偶合所述的一般程序合成标题化合物。
步骤-7：Boc脱保护：N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物26)的合成：通过根据方案D中关于Boc脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),10.36(s,1H),8.08-8.06(m,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),6.99-6.95(m,2H),4.21-4.15(m,1H),3.59-3.55(m,2H),3.40-3.35(m,2H),3.15-3.12(m,2H),2.93-2.90(m,2H),2.30-2.26(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.14-1.10(m,4H),0.63-0.61(m,2H),0.41-0.39(m,2H)；关于C24H32N4O的LCMS计算值:392.26；观察值:393.25(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-(乙基(1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺三盐酸盐(化合物27)的合成：通过根据方案D中关于Boc脱保护所述的一般程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),9.52-9.50(m,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),6.94-6.92(m,2H),4.21-4.15(m,1H),3.70-3.56(m,2H),3.40-3.23(m,4H),3.10-3.08(m,2H),2.45-2.38(m,2H),1.85-1.82(m,2H),1.29(s,6H),1.15(t,J＝6.8Hz,3H)；关于C24H34N4O2的LCMS计算值:410.27；观察值:411.29(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺(化合物369)的合成
步骤-1：4-((4-(甲氧羰基)苯基)氨基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3)：在室温下向化合物2(0.8g，1eq)和化合物1(1.5g，1eq)于DCM中的搅拌溶液中添加乙酸(2.4mL，6eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)(4.2g，3eq)。在环境温度下搅拌反应混合物隔夜之后，通过TLC和LCMS监测反应进展。反应完成之后，在DCM和水之间分配反应混合物。分离有机层，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发，获得粗产物，通过硅胶柱色谱纯化，得到所需化合物。
步骤-2：4-((1-(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酸(4)：在室温下向化合物3(0.4g，1eq)于甲醇:水(1:1，8mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(0.066g，1.5eq)。将混合物加热到70℃持续4h。通过TLC监测反应进展。反应完成之后，浓缩反应混合物并且用乙醚洗涤所得残余物，之后用水加以处理。在0℃下使用1N HCl将水层中和到pH＝7。过滤所获得的固体，用水洗涤并且在真空下干燥，得到所需化合物。
步骤-3：4-((4-((2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5)：在室温下向化合物4(0.3g，1eq)和(2-氨基苯基)氨基甲酸苯甲酯(0.23g，1.1eq)于ACN(10mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.4mL，5eq)和HATU(0.491g，1.5eq)。在80℃下搅拌反应混合物隔夜之后，通过TLC和LCMS监测反应进展。完成之后，浓缩反应混合物并且在水和乙酸乙酯之间分配所得残余物。分离有机层，用水和1％HCl洗涤以去除痕量吡啶，经Na2SO4干燥并且加以浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗残余物，得到所需化合物。
步骤-4：(2-(4-((2,2-二甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐(6)：在室温下向化合物5(0.4g，1eq)于1,4-二恶烷(2mL)中的搅拌溶液中添加于二恶烷(2mL)中的4M HCl。反应完成之后，浓缩反应混合物并且用正戊烷湿磨所得残余物，并且在真空下加以干燥，得到所需化合物。
步骤-5：(2-(4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸苯甲酯(7)：在室温下向化合物6(0.15g，1eq)于乙醇(40mL)中的溶液中添加TEA(0.12mL，3eq)，之后添加2,2-二甲基环氧乙烷(0.029g，1.5eq)，并且在90℃下加热反应混合物持续4h。通过TLC监测反应进展。完成之后，使反应混合物冷却并且加以浓缩，得到粗化合物。通过硅胶柱色谱纯化粗化合物，得到所需化合物。
步骤-6：N-(2-氨基苯基)-4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺(化合物369)：向化合物7(0.07g，1eq)于甲醇、于MeOH(3mL)中的4M HCl中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(10％w/w的基质，50mg)，并且在室温下在氢气气氛(球囊压力)下搅拌反应混合物持续1h。通过TLC监测反应进展。完成之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，在减压下蒸发滤液并且用乙醚和正戊烷湿磨所得残余物，并且随后在真空下干燥，获得呈三盐酸盐形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.80(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.46-7.23(m,3H),6.71(d,J＝8.5Hz,2H),3.82-3.62(m,3H),3.44-3.28(m,3H),2.69-2.66(m,1H),2.16-1.90(m,3H),1.48-1.26(m,12H)；关于C24H34N4O2的LCMS计算值:410.27；观察值:411.20(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺(化合物363)的合成
步骤-1：4-羟基-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2)：在0℃下向化合物1(1.5g，1eq)于MeOH(15mL)中的搅拌溶液中添加NaBH4(0.244g，1eq)并且搅拌30min。通过TLC监测反应进展。完成之后，用水淬灭反应混合物并且在减压下浓缩。在水与乙酸乙酯之间分配残余物。分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥并且加以浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗残余物，得到所需化合物。
步骤-2：4-(4-(甲氧羰基)苯氧基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4)：向化合物2(1.5g，1eq)于无水THF中的溶液中添加化合物3(1.2g，1.2eq)，之后添加三苯基膦(2.57g，1.5eq)，并且在室温下搅拌反应混合物持续30min。将反应混合物冷却到0℃，缓慢(逐滴)添加DEAD(1.7g，1.5eq)持续1h并且在室温下再持续搅拌16h。通过TLC监测反应进展。反应完成之后，在真空下去除挥发物，添加二乙基醚并且在0℃下搅拌悬浮液持续1-2h。随后通过硅藻土垫过滤以上反应混合物并且浓缩滤液。使用硅胶柱色谱纯化粗化合物，获得所需化合物。
步骤-3：4-((1-(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酸(5)：在室温下向化合物4(0.8g，1eq)于甲醇:水(1:1)中的搅拌溶液中添加NaOH(0.132g，1.5eq)。将以上混合物加热到90℃持续5h。通过TLC监测反应进展。反应完成之后，浓缩反应混合物并且用乙醚洗涤所得残余物，之后用水加以处理。在0℃下使用1N HCl将水层中和到pH＝7。过滤所获得的固体，用水洗涤并且在真空下干燥，得到所需化合物。
步骤-4：4-(4-((2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苯氧基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(7)：在室温下向化合物5(0.65g，1eq)和化合物6(0.497g，1.1eq)于ACN(10mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.736g，5eq)和HATU(1.07g，1.5eq)。在80℃下搅拌反应混合物隔夜之后，通过TLC和LCMS监测反应进展。完成之后，浓缩反应混合物并且在水和乙酸乙酯之间分配所得残余物。分离有机层，用水和1％HCl洗涤以去除痕量吡啶，经Na2SO4干燥并且加以浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗残余物，得到所需化合物。
步骤-5：(2-(4-((2,2-二甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐(8)：在室温下向化合物7(0.9g，1eq)于1,4-二恶烷(5mL)中的搅拌溶液中添加于二恶烷(2mL)中的4M HCl。反应完成之后，浓缩反应混合物并且用正戊烷湿磨所得残余物，并且在真空下加以干燥，得到所需化合物。
步骤-6：(2-(4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸苯甲酯(9)：在室温下向化合物8(0.15g，1eq)于乙醇(40mL)中的溶液中添加DIPEA(0.122g，3eq)，之后添加2,2-二甲基环氧乙烷(0.034g，1.5eq)，并且在90℃下加热反应混合物持续4h。通过TLC监测反应进展。完成之后，使反应混合物冷却并且加以浓缩，得到粗化合物。通过硅胶柱色谱纯化粗化合物，得到所需化合物。
步骤-7：N-(2-氨基苯基)-4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺(化合物363)：向化合物9(0.05g，1eq)于甲醇、于MeOH(2mL)中的4M HCl中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(10％w/w的基质，10mg)，并且在室温下在氢气气氛(球囊压力)下搅拌反应混合物持续1h。通过TLC监测反应进展。完成之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，在减压下蒸发滤液并且用乙醚和正戊烷湿磨所得残余物，并且随后在真空下干燥，获得标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.06-6.88(m,3H),6.77(d,J＝7.9Hz,1H),6.59(t,J＝7.8Hz,1H),4.86(s,2H),4.62-4.60(m,1H),3.97(s,1H),3.05-3.03(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.45(m,1H),1.99-1.95(m,2H),1.87-1.79(m,1H),1.60-1.42(m,2H),1.11-1.02(m,12H)；HPLC纯度:95.99％；关于C24H33N3O3的LCMS计算值:411.25；观察值:412.20(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)硫基)苯甲酰胺(化合物375)的合成
步骤-1：(2-(4-溴苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸苯甲酯(3)的合成：在室温下向化合物1(2g，1eq)和化合物2(2.9g，1.1eq)于ACN(25mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(3.93g，5eq)和HATU(5.67g，1.5eq)。在80℃下搅拌反应混合物隔夜之后，通过TLC和LCMS监测反应进展。完成之后，浓缩反应混合物并且在水和乙酸乙酯之间分配所得残余物。分离有机层，用水和1％HCl洗涤以去除痕量吡啶，经Na2SO4干燥并且加以浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗残余物，得到所需化合物。
步骤-2：4-((4-((2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苯基)硫基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5)的合成：取用化合物3(1g，1eq)、化合物4(0.509g，1eq)和DIPEA(0.603g，2eq)于1,4-二恶烷中的混合物并且用氩气吹扫持续10min，之后添加4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(0.067g，0.05eq)并且用氩气再吹扫5min。添加Pd2(dba)3(0.107g，0.05eq)并且在85℃下搅拌隔夜。通过TLC监测反应进展。反应完成之后，通过硅藻土过滤反应混合物并且蒸发到干燥。将残余物放入乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下加以蒸发。通过柱色谱/制备型HPLC纯化粗产物，获得所需产物。
步骤-3：(2-(4-(哌啶-4-基硫基)苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸苯甲酯(6)的合成：在室温下向化合物5(0.7g，1eq)于1,4-二恶烷(5mL)中的搅拌溶液中添加于二恶烷(5mL)中的4M HCl。反应完成之后，浓缩反应混合物并且用正戊烷湿磨所得残余物，并且在真空下加以干燥，得到所需化合物。
步骤-4：(2-(4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)硫基)苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸苯甲酯(7)的合成：在室温下向化合物6(0.6g，1eq)于乙醇(10mL)中的溶液中添加TEA(0.393g，3eq)，之后添加2,2-二甲基环氧乙烷(0.328g，3.5eq)，并且在90℃下加热反应混合物持续4h。通过TLC监测反应进展。完成之后，使反应混合物冷却并且在真空中浓缩，得到粗化合物，通过硅胶柱色谱纯化，得到所需化合物。
步骤-5：N-(2-氨基苯基)-4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)硫基)苯甲酰胺(化合物375)的合成：在60℃下加热化合物7(0.1g，1eq)和于AcOH(1mL)中的33％HBr的混合物持续2h。通过TLC监测反应进展。完成之后，将反应混合物倒入冰冷水中；用NaOH水溶液碱化并且用10％MeOH/DCM萃取。收集经合并的有机萃取物；用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下加以蒸发。通过柱色谱纯化粗产物，得到所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),6.97(t,J＝7.6Hz,1H),6.81-6.74(m,1H),6.59(t,J＝7.5Hz,1H),4.92-4.87(brs,2H),2.80-3.20(m,4H),1.90-2.10(m,2H),1.60-1.80(m,2H),1.20(s,6H),4H合并在溶剂峰中；HPLC纯度:95.21％；关于C22H29N3O2S的LCMS计算值:399.20；观察值:400(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环丙基甲基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺(化合物362)的合成
步骤-1：4-((2,2-二甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐(2)的合成：在室温下向化合物1(0.2g，1eq)于1,4-二恶烷(1mL)中的搅拌溶液中添加于二恶烷(2mL)中的4MHCl。反应完成之后，浓缩反应混合物并且用正戊烷湿磨所得残余物，并且在真空下加以干燥，得到所需化合物2。
步骤-2：4-((1-(环丙基甲基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(3)的合成：向化合物2(0.12g，1eq)于ACN(4mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.276g，6eq)和(溴甲基)环丙烷(0.185g，3eq)，并且在90℃下搅拌反应混合物持续24h。通过TLC监测反应进展。完成之后，在减压下将反应混合物浓缩到干燥。通过硅胶柱色谱纯化粗残余物，得到所需化合物3。
步骤-3：4-((1-(环丙基甲基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酸(4)的合成：在室温下向化合物3(0.1g，1eq)于甲醇:水(1:1)中的搅拌溶液中添加NaOH(0.019g，1.5eq)。将以上混合物加热到90℃持续5h。通过TLC监测反应进展。反应完成之后，浓缩反应混合物并且用乙酸乙酯洗涤所得残余物，之后用水加以处理。在0℃下使用1N HCl将水层中和到pH＝7。用10％MeOH/DCM洗涤所获得的固体，过滤并且在真空下干燥，得到所需化合物4。
步骤-4：(2-(4-((1-(环丙基甲基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸苯甲酯(6)的合成：在室温下向化合物4(0.07g，1eq)和化合物5(0.067g，1.1eq)于ACN中的搅拌溶液中添加吡啶(0.109g，5eq)和HATU(0.132g，1.5eq)。在80℃下搅拌反应混合物隔夜之后，通过TLC和LCMS监测反应进展。完成之后，浓缩反应混合物并且在水和乙酸乙酯之间分配所得残余物。分离有机层，用水和1％HCl洗涤以去除痕量吡啶，经Na2SO4干燥并且加以浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗残余物，得到所需化合物6。
步骤-5：N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环丙基甲基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺(化合物362)的合成：向化合物6(0.08g，1eq)于甲醇、于MeOH(3mL)中的4M HCl中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(10％w/w的基质，20mg)，并且在室温下在氢气气氛(球囊压力)下搅拌反应混合物持续3h。通过TLC监测反应进展。完成之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，在减压下蒸发滤液并且通过制备型HPLC纯化所得残余物，获得标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),7.93(d,J＝8.4 1.5Hz,2H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.98-6.91(m,1H),6.78-6.76(m,1H),6.60-6.57(m,1H),4.86(s,2H),4.61-4.58(m,1H),3.02-3.00(m,1H),2.49-2.41(m,2H),2.06-2.04(m,1H),1.93-1.77(m,2H),1.60-1.41(m,2H),1.08(s,3H),0.99(s,3H),0.79-0.77(m,1H),0.54-0.33(m,2H),0.15-0.03(m,2H)；HPLC纯度:99.05％；关于C24H31N3O2的LCMS计算值:393.24；观察值:394.25(M+1)+。
(R)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环己基甲基)氮杂环庚烷-4-基)氨基)苯甲酰胺和(S)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环己基甲基)氮杂环庚烷-4-基)氨基)苯甲酰胺(化合物85A和85B)的合成
步骤-1：4-((4-(甲氧羰基)苯基)氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(3)的合成：在室温下向化合物1(1eq)和化合物2(1.2eq)于DCE/DCM中的搅拌溶液中添加四异丙醇钛(Ti(O-i-Pr)4)(1.5eq)、AcOH(1.5eq)。5min之后，添加STAB(1.5eq)并且在60℃下加热混合物持续12h。通过TLC和LCMS监测反应进展。反应完成之后，用DCM稀释反应混合物，并且通过硅藻土垫过滤所得混合物。浓缩滤液并且通过硅胶柱色谱纯化所得残余物，得到所需化合物。
步骤-2：4-(氮杂环庚烷-4-基氨基)苯甲酸甲酯盐酸盐(4)的合成：在室温下向化合物3(1eq)于1,4-二恶烷中的搅拌溶液中添加于二恶烷中的4M HCl。反应完成之后，浓缩反应混合物并且用正戊烷湿磨所得残余物，并且在真空下加以干燥，得到所需化合物。
步骤-3：4-((1-(环己基甲基)氮杂环庚烷-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(5)的合成：在室温下向胺化合物(1eq)和醛(1.2eq)于DCM中的搅拌溶液中添加乙酸(6eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)(3eq)。在环境温度下搅拌反应混合物隔夜之后，通过TLC和LCMS监测反应进展。反应完成之后，在DCM和水之间分配反应混合物。分离有机层，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发，获得粗产物，通过硅胶柱色谱纯化，得到所需化合物。
步骤-4：4-((1-(环己基甲基)氮杂环庚烷-4-基)氨基)苯甲酸(6)的合成：在室温下向化合物于甲醇:水(1:1)中的搅拌溶液中添加NaOH(1.5eq)。将以上混合物加热到90℃持续5h。通过TLC监测反应进展。反应完成之后，浓缩反应混合物并且用乙醚洗涤所得残余物，之后用水加以处理。在0℃下使用1N HCl将水层中和到pH＝7。过滤所获得的固体，用水洗涤并且在真空下干燥，得到所需化合物。
步骤-5：(2-(4-((1-(环己基甲基)氮杂环庚烷-4-基)氨基)苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸苯甲酯(7)的合成：在室温下向化合物(1eq)和化合物7(1.1eq)于ACN中的搅拌溶液中添加吡啶(5eq)和HATU(1.5eq)。在80℃下搅拌反应混合物隔夜之后，通过TLC和LCMS监测反应进展。完成之后，浓缩反应混合物并且在水和乙酸乙酯之间分配所得残余物。分离有机层，用水和1％HCl洗涤以去除痕量吡啶，经Na2SO4干燥并且加以浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗残余物，得到所需化合物。
步骤-6：(R)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环己基甲基)氮杂环庚烷-4-基)氨基)苯甲酰胺和(S)-N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环己基甲基)氮杂环庚烷-4-基)氨基)苯甲酰胺(化合物85A和85B)的合成：向化合物8(260mg，1eq)于甲醇/于MeOH(2mL)中的4M HCl中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(10％w/w的基质，100mg)，并且在室温下在氢气气氛(球囊压力)下搅拌反应混合物持续1h。通过TLC监测反应进展。完成之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，在减压下蒸发滤液并且用乙醚和正戊烷湿磨所得残余物，并且随后在真空下干燥，获得标题化合物。通过手性制备型HPLC使用CHIRALART CELLULOSE SC，250mm×4.6mm，5μm柱分离单独对映异构体，并且提供为呈游离碱形式的化合物85A和85B，其立体化学尚待确认并且其RT分别为4.77和5.71。化合物85A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(t,J＝7.2Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.60-6.57(m,3H),6.11(d,J＝7.6Hz,1H),4.80(s,2H),3.58-3.56(m,1H),2.68-2.52(m,4H),2.23-2.21(m,2H),1.97-1.81(m,2H),1.76-1.58(m,9H),1.46-1.36(m,1H),1.28-1.06(m,3H),0.90-0.77(m,2H)；手性HPLC纯度:97.53％；关于C26H36N4O的LCMS计算值:420.29；观察值:421.25(M+1)+。化合物85B.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(t,J＝7.2Hz,1H),6.76(d,J＝7.2Hz,1H),6.60-6.51(m,3H),6.12(d,J＝8.0Hz,1H),4.80(s,2H),3.63-3.44(m,1H),2.68-2.50(m,3H),2.23(d,J＝7.0Hz,2H),1.99-1.81(m,2H),1.81-1.51(m,9H),1.42-1.40(m,1H),1.23-1.15(m,3H),0.88-0.79(m,2H)；手性HPLC纯度:96.26％；关于C26H36N4O的LCMS计算值:420.29；观察值:421.25(M+1)+。
N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环丙基甲基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺(化合物368)的合成
步骤-1：4-((1-(环丙基甲基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(2)的合成：向化合物1(1eq)和碳酸钾(3eq)、Et3N(2eq)于ACN(10vol)中的搅拌溶液中添加相应烷基卤化物(1.2eq)。在80℃下加热反应混合物持续5h到30h。通过TLC监测反应进展。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并且用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤经合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，加以过滤并且在减压下浓缩，得到粗残余物，通过硅胶柱色谱纯化，获得化合物2。
步骤-2：4-((1-(环丙基甲基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酸(3)的合成：在室温下向化合物2(1eq)于甲醇:水(1:1)中的搅拌溶液中添加NaOH(1.5eq)。将以上混合物加热到90℃持续5h。通过TLC监测反应进展。反应完成之后，浓缩反应混合物并且用乙醚洗涤所得残余物，之后用水加以处理。在0℃下使用1N HCl将水层中和到pH＝7。过滤所获得的固体，用水洗涤并且在真空下干燥，得到所需化合物3。
步骤-3：(2-(4-((1-(环丙基甲基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(5)的合成：在室温下向化合物3(1eq)和化合物4(1.1eq)于ACN中的搅拌溶液中添加吡啶(5eq)和HATU(1.5eq)。在80℃下搅拌反应混合物隔夜之后，通过TLC和LCMS监测反应进展。完成之后，浓缩反应混合物并且在水和乙酸乙酯之间分配所得残余物。分离有机层，用水和1％HCl洗涤以去除痕量吡啶，经Na2SO4干燥并且加以浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗残余物，得到所需化合物5。
步骤-4：N-(2-氨基苯基)-4-((1-(环丙基甲基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺(化合物368)的合成：在室温下向化合物5(1eq)于1,4-二恶烷中的搅拌溶液中添加于二恶烷中的4M HCl。反应完成之后，浓缩反应混合物并且在饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之间分配所得残余物。分离有机层，经硫酸钠干燥并且加以浓缩，得到粗产物，通过制备型HPLC加以纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),6.93(t,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝7.2Hz,1H),6.61-6.58(m,3H),6.02(d,J＝7.2Hz,1H),4.80(s,2H),3.48-3.46(m,1H),3.10-3.01(m,1H),2.70-2.68(m,1H),2.39-2.31(m,1H),1.96-1.93(m,1H),1.82-1.77(m,1H),1.75-1.65(m,1H),1.33-1.23(m,2H),1.07(s,3H),0.98(s,3H),0.80-0.79(m,1H),0.50-0.38(m,2H),0.16-0.03(m,2H)；HPLC纯度:98.95％；关于C24H32N4O的LCMS计算值:392.26；观察值:393.20(M+1)+。
HDAC酶抑制
如下进行HDAC活性抑制分析以测定测试化合物抑制HDAC酶活性的能力。在96孔分析培养板(飞世尔科技公司(Fisher scientific)，#07-200-309)中在HDAC分析缓冲液(25mM Tris/HCl，pH 8.0，137mM NaCl，2.7mM KCl，1mM MgCl2，pH 8)中制备HDAC抑制剂的系列稀释液，并且在室温下在125μg/ml BSA存在下预培育2小时并且纯化出浓度分别为1.25、1.32和0.167μg/mL的HDAC1(加利福尼亚州圣地亚哥的BPS生物科学(BPSBioscience,San Diego,CA)，#50051)、HDAC2(BPS生物科学，#50053)或HDAC3/NcoR2(BPS生物科学，#50003)。在预培育之后，添加Fluor-de-LysTM底物(宾夕法尼亚州普利茅斯米廷的恩佐生命科学(Enzo Life Sciences,Plymouth Meeting,PA)，BML-KI104-0050)直到最终浓度为10μM，并且在室温下进一步培育培养板30分钟。通过添加曲古抑菌素A(密苏里州圣路易斯的西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich,St Louis,MO)，#T8552，最终浓度：100nM)终止酶反应，并且添加胰蛋白酶(俄亥俄州索伦的MP生物医药(MP Biomedicals,Solon,OH)，#02101179)以达到100μg/mL的最终浓度。在室温下培育15分钟之后，使用激发波长为365nm并且发射波长为460nm的Spectramax M2荧光计(加利福尼亚州森尼韦尔的分子仪器公司(Molecular Devices,Sunnyvale,CA))记录荧光。通过使用针对Windows的GraphPad5(加利福尼亚州拉荷亚的格拉夫帕德软件公司(GraphPad Software,La Jolla,CA))中的S形剂量响应(可变斜率)方程式计算IC50值。
酸稳定性测定
通过将10mM DMSO储备溶液稀释在HCl于去离子水中的0.01M溶液中而制备100μM测试化合物溶液。在混合之后立即对等分试样(100μL)进行取样并且通过HPLC/UV加以分析。测定化合物峰下面积并且用作零时间参考点。在50℃下培育酸样品的其余部分并且在培育2、4和24或30小时之后取样。通过相同HPLC/UV法分析这些样品并且测量对应于测试化合物的峰面积。随后根据培育之后的峰下面积与零时间下的面积的比率乘以100来计算给定时间点时剩余的百分比。在那些记录30小时时间点的实施例中，通过假定单分子过程，即单指数衰减，内插剩余的百分比与时间的曲线来获得24小时时剩余的百分比。
大脑渗透研究
在30％羟丙基-β-环糊精，100mM乙酸钠(pH 5.5)，5％DMSO中以0.5mg/ml或5mg/ml制备测试化合物。以5mg/kg或50mg/kg皮下投配或以5mg/kg静脉内投配大鼠或C57/BL6/J小鼠。在投配前、投配后5、15、30min、1、2和4小时将动物安乐死，并且获得血浆和大脑。每剂量每时间点使用三种动物。通过标准LC/MS/MS方法测定血浆和大脑中的化合物的含量。根据C最大(大脑)/C最大(血浆)的比率计算大脑/血浆比(BPR)。
胞内脱乙酰化酶抑制分析(DAC分析)
在96孔培养板中以适合密度(100,000个细胞/孔)在含有10％v/v胎牛血清(FBS)、1％v/v青霉素/链霉素和1％v/v L-谷氨酰胺的90μL RPMI1640培养基中接种GM 15850(成淋巴细胞样细胞系)细胞。在100％DMSO中制得化合物稀释液，之后用2％DMSO在培养基中制得平行稀释液。10μl化合物稀释液添加到细胞中以实现所需浓度。每一孔中的DMSO的最终浓度为0.2％。在37℃下伴随5％CO2培育细胞持续4h。培育之后，对细胞进行离心并且去除上清液。用100μL磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞团并且随后用45μL裂解缓冲液(pH为8.0的HDAC分析缓冲液(25mM Tris/HCl、137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl2)+1％v/v IgepalCA-630)裂解。为了发起反应，添加HDAC底物KI-104(纽约州法明代尔的恩佐生命科学(EnzoLife Sciences,Farmingdale,NY))直到最终浓度为50μM。培育30min之后通过添加50μL显影剂(于HDAC分析缓冲液中的6mg/mL胰蛋白酶)来终止反应。在室温下使反应显影持续30min并且使用激发和发射波长分别为360nm和470nm的荧光计(Spectramax M2，加利福尼亚州森尼韦尔的分子仪器公司)检测荧光信号。在GraphPad Prism 5.0(加利福尼亚州拉荷亚的格拉夫帕德软件公司)中将数据拟合到具有可变斜率的S形剂量响应方程式以测定IC50。曲线的底部和顶部分别固定为不具有细胞和具有细胞但无化合物的对照孔的平均荧光响应。
细胞增殖分析
在37℃下在5％CO2气氛中在具有呈多种浓度的化合物的96孔培养板中在80μL含有10％v/v FBS、1％v/v青霉素/链霉素和1％v/v L-谷氨酰胺的McCoy's 5A培养基中培育HCT116细胞(5000个细胞/孔)持续72h。在100％DMSO中制得化合物稀释液，之后在培养基中制得平行稀释液。每一孔中的DMSO的最终浓度为0.05％。72h之后，将20μL Cell titer 96单水溶液(威斯康星州麦迪逊普洛麦格公司(Promega Corporation,Madison,WI))添加到细胞中并且在37℃下再培育培养板持续4h。随后在96孔板读取器(Spectramax M2，加利福尼亚州森尼韦尔的分子仪器公司)上记录490nm下的吸收度。在Microsoft Excel(华盛顿州雷德蒙德的微软公司(Microsoft Corp,Redmond,WA))中进行数据分析。对照化合物浓度绘制((O.D.样品-平均O.D.阳性对照)/(平均O.D.阴性对照-平均O.D.阳性对照))*100，其中O.D.为所测得的吸收度，O.D.阳性对照为与5μM下的曲古抑菌素A一起培育的细胞的吸收度，并且O.D.阴性对照为不与任何化合物一起培育的细胞的所测得的吸收度，并且通过50％抑制细胞生长所需的浓度的图解内插测定IC50。
HDAC抑制剂对共济蛋白(FXN)mRNA表达的影响
方法：经化合物处理的iPSC衍生神经元细胞的mRNA定量在补充有N2、B27(生命技术#17502-048和#17504-044)、L-谷氨酰胺(生命技术#25030081)、补充有20ng/ml EGF(安迪生物公司(R&D Systems)#236-EG)和20ng/ml bFGF(太鼎(BioPioneer)#HRP-0011)的Neurobasal A培养基(生命技术#10888022)中培养神经元干细胞。通过去除生长因子并且用N2和B27在Neurobasal A中培养细胞来发起神经元分化。使细胞分化持续16天。随后添加HDAC抑制性化合物并且培育持续24h。使用RNeasy Plus迷你试剂盒(凯杰(QIAgen)#74134)根据制造商说明书使用QIAcube仪器进行RNA分离。使用qScript One-Step SYBR GreenqRT-PCR试剂盒(然泰生物科学(Quanta Biosciences)170-8893BR)在以下条件下进行qRT-PCR：50℃下20分钟；95℃下5分钟；并且随后在95℃下20秒，循环40次；55℃下20秒；72℃下30秒。检测FXN表达的引物序列为：5'-CAGAGGAAACGCTGGACTCT-3'和5'-AGCCAGATTTGCTTGTTTGG-3'。
关于以下化合物、关于0.625μM的化合物浓度下的FXN mRNA诱导倍数的数据展示于表1中，其中A<1，1<B<2，2<C<3，3<D<5，E>5。
表1
化合物在肝细胞中的稳定性的方案
目的在于评定RGFP化合物在肝细胞中的稳定性和代谢。这一分析被设计成通过在RGFP化合物与人类、猴、狗和大鼠肝细胞一起培育之后，使用HPLC监测任一母体药物消失或代谢物出现来评估所述RGFP化合物的代谢。
设备：应用生物系统(Applied Biosystem)三重四极(Triple Quadrupole)LC/MS/MS；Ice bucker计时器；96孔培养板；Falcon，目录号353072；96孔培养板振荡器；多个移液管：10μL、20μL、200μL和1000μL；试管：产品目录号VWR 47729-572，13×100mm
程序：将水浴加热器开启到37℃。取用KHB缓冲液并且确保其在使用之前处于室温下。制备于DMSO储备液中的2.5mM浓度的RGFP化合物。将10μL以上DMSO储备液添加到2490μLKHB缓冲液中；RGFP化合物的最终浓度将为10μM。在无菌的50mL锥形试管中将45ml InVitroHT培养基预热到37℃。每45mL InVitro HT培养基添加1.0mL Torpedo抗生素混合物(Torpedo Antibiotic Mix)。将13mL具有抗生素混合物的温热HT培养基转移到15mL锥形试管中。从液氮(液相)小心地移出肝细胞小瓶。紧接着将小瓶浸没于37℃水浴中。轻轻摇晃直到冰完全融化为止。不要使细胞在37℃水浴中逗留得比所需时间更长。紧接着将小瓶的内含物注入13mL具有抗生素的预温热InVitro HT培养基中。用刚刚转移有肝细胞的HT培养基冲洗小瓶，以便确保完全转移。在室温下以600RPM离心细胞悬浮液持续5分钟。通过以一个倾倒动作(不要部分倾倒并且倒置离心管)或使用真空泵抽吸来丢弃上清液。将1.0mL KHB(处于室温下)缓冲液添加到肝细胞团的试管中。通过轻轻旋转离心管来疏松细胞团。将100μL以上溶液转移到不同试管并且添加900μL KHB缓冲液以对细胞进行计数。使用台盼蓝(Trypan Blue)排除法测定总细胞计数和活细胞数。在获得细胞计数之后，使所述数目乘以10(归因于稀释因素)。现在将所需体积的KHB缓冲液添加到含有肝细胞的试管中以使得最终计数将为2百万个细胞/毫升。将50μL的每毫升2百万个细胞施配到96孔板并且随后将50μL DMSO储备液添加到相应孔中(使得RGFP化合物的浓度为5μM并且每一孔中的细胞数为100000)。将培养板放置在具有5％CO2的37℃保温箱中的振荡器上。每一时间点使用单独的培养板是可取的(时间点：0h、1h、2h和6h)。每一时间点之后，添加100μL骤冷溶液。
淬灭溶液为含有RGFP531(10μM)内标物、0.1％甲酸和苯基乙二醛(400μM)的乙腈溶液。甲酸和苯基乙二醛用于对如上所述的OPD进行鉴别和定量。用移液管上下吸液数次以确保反应完全终止。将全部溶液转移到1.5mL试管中，充分涡旋，并且在4℃下以14000RPM离心5分钟以沉淀细胞碎片。将150μL上清液转移到小瓶用于使用HPLC加以分析。
化合物对关于物体识别的长期记忆的影响
对大鼠或C57BL/6J雄性小鼠操控1-2min持续5天并且在不存在物体下一天适应实验设备5min持续连续4天。在训练试验期间，将大鼠或小鼠放置于具有两个相同物体的实验设备中并且使其探查这些物体持续3min，不会产生短期或长期记忆(Stefanko等人，2009)。紧接在训练之后，使大鼠或小鼠接受任一媒剂(20％甘油、20％PEG 400、20％丙二醇和100mM乙酸钠，pH 5.4)；参考化合物1，RGFP109，I类HDAC抑制剂(3、10、30mg/kg)；参考化合物2，RGFP136(3、10、30mg/kg)或本文中所公开的测试化合物(3、10、30mg/kg)的皮下注射。24h之后，使用物体识别记忆任务(ORM)测试大鼠或小鼠的记忆保持(5min)，在所述任务中，熟悉的物体被替换成新物体。对全部训练和测试试验进行录像并且由对个体的治疗条件和基因型一无所知的人来进行分析。当大鼠或小鼠的头在1cm的距离内朝向物体时或当鼻子触碰到物体时，将其评定为正在探查物体。记录相对探查时间并且由如下辨别指数来表示：[DI＝(t新-t熟悉)/(t新+t熟悉)×100]。
已描述多个实施例。然而，应理解，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可进行各种修改。因此，其它实施例处于以下权利要求书的范围内。

Claims (107)

1.一种化合物或其医药学上可接受的盐，所述化合物具有下式(I)结构
其中
环A为含有一个氮环原子的4-7元杂环烷基环或含有一个氮环原子的7-9元双环杂环烷基环；
Z为O、NR3、S、SO或SO2；
R1为H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C(O)C1-6烷基、C0-3亚烷基-C3-10环烷基或具有1或2个选自O、S、N和N(C1-4烷基)的杂原子的C0-3亚烷基-C2-5杂环烷基；
R2为H、F、Cl或CH3；
R3为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C0-3亚烷基-C3-7环烷基、C(O)C1-6烷基或C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基；并且
R4为H或C1-3烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中环A为含有一个氮环原子的4-7元杂环烷基环或含有一个氮环原子的7-9元双环杂环烷基环；Z为O、NR3、S或SO2；R1为C1-6烷基、C1-6羟烷基或C0-3亚烷基-C3-7环烷基；R2为H、F、Cl或CH3；R3为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C0-3亚烷基-C3-7环烷基、C(O)C1-6烷基或C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基；并且R4为H或C1-3烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中环A为含有一个氮环原子的7-9元双环杂环烷基环。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中环A为含有一个氮环原子的4-7元杂环烷基环。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中Z为O或NR3。
6.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中R1为C1-6烷基、C1-6羟烷基、C(O)C1-6烷基、C0-3亚烷基-C3-10环烷基或具有1或2个选自O、S、N和N(C1-4烷基)的杂原子的C0-3亚烷基-C2-5杂环烷基。
7.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中R1为H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C0-3亚烷基-C3-10环烷基或具有1或2个选自O、S、N和N(C1-4烷基)的杂原子的C0-3亚烷基-C2-5杂环烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C1-6烷基、C1-6羟烷基、C0-3亚烷基-C3-10环烷基或具有1或2个选自O、S、N和N(C1-4烷基)的杂原子的C0-3亚烷基-C2-5杂环烷基。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C1-6烷基、C1-6羟烷基或C0-3亚烷基-C3-10环烷基。
10.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为H。
11.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C1-6烷基。
12.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为甲基、异丙基、仲丁基或CH2C(CH3)3。
13.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为异丙基、仲丁基或CH2C(CH3)3。
14.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C1-6羟烷基。
15.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为
16.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C3-10环烷基或C1-3亚烷基-C3-10环烷基。
17.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C3-10环烷基或CH2亚烷基-C3-10环烷基。
18.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C3-6环烷基或C1-3亚烷基-C3-6环烷基。
19.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C3-6环烷基或CH2C3-6环烷基。
20.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C3-6环烷基。
21.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为CH2C3-6环烷基。
22.根据权利要求16到22中任一项所述的化合物，其中所述环烷基为环丙基、环丁基或环己基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述环烷基为环丙基。
24.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C0-3亚烷基-C10环烷基。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R1为C10环烷基或C1-3亚烷基-C10环烷基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R1为C10环烷基或CH2-C10环烷基。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中R1为金刚烷基或CH2-金刚烷基。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中R1为CH2-金刚烷基。
29.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为环丙基、环丁基、环己基、金刚烷基、CH2环丙基、(1-甲基环丙基)甲基、CH2环丁基、CH2环己基或CH2-金刚烷基。
30.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为环丙基、环丁基或环己基。
31.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为环丙基。
32.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为CH2环丙基、(1-甲基环丙基)甲基、CH2环丁基、CH2环己基或CH2-金刚烷基。
33.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为环丙基、CH2环丙基、(1-甲基环丙基)甲基、CH2环己基或CH2-金刚烷基。
34.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为具有1或2个选自O、S、N和N(C1-4烷基)的杂原子的C0-3亚烷基-C2-5杂环烷基。
35.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C2-5杂环烷基或C1-3亚烷基-C2-5杂环烷基，其中每一杂环烷基具有1或2个选自O、S、N和N(C1-4烷基)的杂原子。
36.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C2-5杂环烷基或CH2-C2-5杂环烷基，其中每一杂环烷基具有1或2个选自O、S、N和N(C1-4烷基)的杂原子。
37.根据权利要求34到36中任一项所述的化合物，其中所述C2-5杂环烷基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中所述C2-5杂环烷基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。
39.根据权利要求37所述的化合物，其中所述C2-5杂环烷基为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
40.根据权利要求37所述的化合物，其中所述C2-5杂环烷基为氧杂环丁烷基。
41.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(II)化合物或其医药学上可接受的盐
其中
环A选自由以下组成的群组：
Z为O、NR3、S、SO或SO2；
R1选自由以下组成的群组：
R2为H、F、Cl或CH3；
R3为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C0-3亚烷基-C3-7环烷基、C(O)C1-6烷基或C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基；并且
R4为H或C1-3烷基。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中Z为O、NR3、S或SO2；并且R1选自由以下组成的群组：H、CH3、C(O)CH3、
43.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(IIa)化合物或其医药学上可接受的盐：
其中环A选自由以下组成的群组：
Z为O、NR3、S、SO或SO2；R1选自由以下组成的群组：H、CH3、C(O)CH3、 并且R3为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C0-3亚烷基-C3-7环烷基、C(O)C1-6烷基或C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基。
44.根据权利要求1到43中任一项所述的化合物，其中Z为S、SO或SO2。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中Z为S。
46.根据权利要求44所述的化合物，其中Z为SO。
47.根据权利要求44所述的化合物，其中Z为SO2。
48.根据权利要求1到43中任一项所述的化合物，其中Z为O或NR3。
49.根据权利要求48所述的化合物，其中Z为O。
50.根据权利要求48所述的化合物，其中Z为NR3。
51.根据权利要求48或50所述的化合物，其中R3为H、C1-6烷基或C0-3亚烷基-C3-7环烷基。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中R3为H、C1-6烷基或C3-7环烷基。
53.根据权利要求51所述的化合物，其中R3为H、C1-6烷基或C1-3亚烷基-C3-7环烷基。
54.根据权利要求51所述的化合物，其中R3为H、C1-6烷基或C3-6环烷基。
55.根据权利要求51所述的化合物，其中R3为H、C1-6烷基或C1-3亚烷基-C3-6环烷基。
56.根据权利要求51所述的化合物，其中R3为H。
57.根据权利要求51所述的化合物，其中R3为C1-6烷基。
58.根据权利要求51所述的化合物，其中R3为甲基、乙基或丙基。
59.根据权利要求51所述的化合物，其中R3为甲基或乙基。
60.根据权利要求51所述的化合物，其中R3为甲基。
61.根据权利要求51所述的化合物，其中R3为C3-7环烷基或C1-3亚烷基-C3-7环烷基。
62.根据权利要求51所述的化合物，其中R3为C3-6环烷基或CH2C3-6环烷基。
63.根据权利要求61或62所述的化合物，其中所述环烷基为环丙基、环丁基或环己基。
64.根据权利要求63所述的化合物，其中所述环烷基为环丙基。
65.根据权利要求51所述的化合物，其中R3为H、甲基、乙基或CH2环丙基。
66.根据权利要求51所述的化合物，其中R3为H、甲基或CH2环丙基。
67.根据权利要求48或50所述的化合物，其中R3为C(O)C1-6烷基。
68.根据权利要求67所述的化合物，其中R3为C(O)甲基、C(O)乙基或C(O)丙基。
69.根据权利要求48或50所述的化合物，其中R3为C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基。
70.根据权利要求69所述的化合物，其中R3为C(O)CH2-C3-7环烷基或C(O)C3-7环烷基。
71.根据权利要求69或70所述的化合物，其中所述C3-7环烷基为环丙基。
72.根据权利要求1到71中任一项所述的化合物，其中环A选自由以下组成的群组：
73.根据权利要求72所述的化合物，其中环A为
74.根据权利要求72所述的化合物，其中环A为
75.根据权利要求1到71中任一项所述的化合物，其中环A为
76.根据权利要求72所述的化合物，其中环A为
77.根据权利要求72所述的化合物，其中环A为
78.根据权利要求72所述的化合物，其中环A为
79.根据权利要求72所述的化合物，其中环A为
80.根据权利要求72所述的化合物，其中环A为
81.根据权利要求72所述的化合物，其中环A为
82.根据权利要求72所述的化合物，其中环A为
83.根据权利要求75所述的化合物，其中环A为
84.根据权利要求1到83中任一项所述的化合物，其中R2为H。
85.根据权利要求1到83中任一项所述的化合物，其中R2为F。
86.根据权利要求1到83中任一项所述的化合物，其中R2为Cl。
87.根据权利要求1到83中任一项所述的化合物，其中R2为CH3。
88.根据权利要求1到87中任一项所述的化合物，其中R4为H。
89.根据权利要求1到87中任一项所述的化合物，其中R4为C1-3烷基。
90.根据权利要求89所述的化合物，其中R4为甲基。
91.根据权利要求1到90中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的群组：
92.根据权利要求1所述的化合物，其中环A选自由以下组成的群组： Z为O或NR3；并且R1选自由以下组成的群组：
93.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(III)化合物或其医药学上可接受的盐
其中Z为O、NR3、S、SO或SO2；R1选自由以下组成的群组： R2为H、F、Cl或CH3；R3为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C0-3亚烷基-C3-7环烷基、C(O)C1-6烷基或C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基；并且R4为H或C1-3烷基。
94.根据权利要求93所述的化合物，其中Z为O、NR3、S或SO2；并且R1选自由以下组成的群组：
95.一种化合物或其医药学上可接受的盐，所述化合物具有选自由以下组成的群组的结构：
96.一种化合物或其医药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下组成的群组：
97.一种医药组合物，包含根据权利要求1到96中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的载剂。
98.一种选择性地抑制HDAC3(活体外或活体内)的方法，所述方法包含使细胞与有效量的根据权利要求1到96中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，或根据权利要求97所述的组合物接触。
99.一种选择性地抑制HDAC1或HDAC2(活体外或活体内)的方法，所述方法包含使细胞与有效量的根据权利要求1到96中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，或根据权利要求97所述的组合物接触。
100.一种选择性地抑制HDAC1、HDAC2和HDAC3(活体外或活体内)的方法，所述方法包含使细胞与有效量的根据权利要求1到96中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，或根据权利要求97所述的组合物接触。
101.一种在有需要的个体中治疗经HDAC1或HDAC2介导的疾病或病症的方法，所述方法包含向所述个体给予有效量的根据权利要求1到96中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，或根据权利要求97所述的组合物。
102.一种在有需要的个体中治疗经HDAC3介导的疾病或病症的方法，所述方法包含向所述个体给予有效量的根据权利要求1到96中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，或根据权利要求97所述的组合物。
103.一种在有需要的个体中治疗经HDAC1、HDAC2和HDAC3介导的疾病或病症的方法，所述方法包含向所述个体给予有效量的根据权利要求1到96中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，或根据权利要求97所述的组合物。
104.一种在有需要的个体中治疗神经病症；癌症；发炎性疾病；记忆损伤病状、额颞叶型痴呆或药物成瘾的方法，所述神经病症如弗里德希共济失调(Friedreich's ataxia)、强直性肌营养不良、脊髓性肌萎缩、脆性X综合征、亨廷顿病(Huntington's disease)、脊髓小脑共济失调、肯尼迪病(Kennedy's disease)、肌肉萎缩性侧索硬化、尼曼匹克病(NiemannPick)、皮特霍普金斯病(Pitt Hopkins)、脊髓延髓肌肉萎缩和阿尔茨海默病，所述方法包含向个体给予有效量的根据权利要求1到96中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，或根据权利要求97所述的组合物。
105.一种在有需要的个体中治疗弗里德希共济失调的方法，所述方法包含向个体给予有效量的根据权利要求1到96中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，或根据权利要求97所述的组合物。
106.一种在有需要的个体中治疗感染的方法，所述方法包含向个体给予有效量的根据权利要求1到96中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，或根据权利要求97所述的组合物。
107.根据权利要求98到106中任一项所述的方法，其中所述化合物为根据权利要求95或96所述的化合物或其医药学上可接受的盐。
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