CN107459480A - 一种双芳基脲类组蛋白去乙酰化酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种双芳基脲类组蛋白去乙酰化酶抑制剂、含有该组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合，以及此类抑制剂在制备预防和/或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失控有关的疾病的药物中的用途，特别是抗肿瘤用途。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂、含有该组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合，以及此类抑制剂在制备预防和/或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失控有关的疾病的药物中的用途。
背景技术
基因有序的转录调控是机体细胞维持正常功能的前提，如果基因转录调控功能紊乱，细胞可能发生癌变。核心组蛋白的乙酰化和去乙酰化与基因调控密切相关，而负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是一对功能相互拮抗的蛋白酶——组蛋白乙酰化转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)。HDACs是一组在细胞染色质水平、通过诱导组蛋白去乙酰化来调控包括染色质重组、转录活化或抑制、细胞周期、细胞分化及细胞凋亡等一系列生物学效应的酶，特别是与细胞活化后的基因转录表达调控有关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过抑制HDACs的活性，诱导细胞凋亡、分化并抑制增殖，被认为是具有发展前景的抗癌药物靶标。目前HDAC抑制剂的研究涉及众多肿瘤领域，如血液系统，淋巴瘤，黑色素瘤，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌和结肠癌等。研究认为HDACs的亚型1-5以及7、9等抑制有助于肿瘤的治疗，HDAC6、8的抑制则有可能与此类化合物的毒性相关。
HDACs靶点是一类具有应用前景的抗肿瘤靶标，新颖、有效的HDACs抑制剂仍然存在临床需求，希望能产生新的，可选择的HDACs抑制剂用来预防和/或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失控有关的疾病，特别是肿瘤疾病。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型、有效的HDACs抑制剂及其药学上可接受的盐。
通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R选自或或
m取1、2、3、4、5；
R1选自氢、C1-C6烷氧基、卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基。
优选m取1、2、3、4，R1选自氢、C1-C4烷氧基、卤素、氨基、羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基。
最优选m取1、2、3，R1选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、氨基、羟基、三氟甲基。
n取0或1；
X1、X2、X3、X4其中之一为卤素，其余为氢原子。
所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐为通式(I)化合物与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。或者所述药学上可接受的盐为无机碱的酸式盐。
本发明的第二方面，涉及包含通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或基质的药物组合物。
本发明的第三方面，涉及通式(I)所示的化合物在药效上的用途，特别是在制备治疗肿瘤药物中的用途。具体涉及本发明所定义的化合物在制备通过抑制组蛋白去乙酰化酶，有效治疗肿瘤的药物中的用途。上述肿瘤优选为肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、睾丸癌、乳腺癌、膀胱癌、胆囊癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、甲状腺滤泡癌、胃肠道癌、中枢或外周神经系统的肿瘤(例如星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤)、间皮瘤。
本发明提供了以下具体化合物：
N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-3-吡啶酰胺(I-1)；
N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(I-2)；
N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(I-3)；
N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-4)；
N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-2，3，4-三甲氧基苯甲酰胺(I-5)；
N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(I-6)；
N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-3-甲基苯甲酰胺(I-7)；
N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-4-氯苯甲酰胺(I-8)；
4-(3-(2-氨基苯基)脲)氨基甲酸-(3-吡啶甲基)酯(I-9)。
除非另外说明，本发明使用的术语“本发明化合物”是指通式(I)所示化合物，优选上述具体化合物。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。给出的实施例仅用于解释本发明的目的，而不限制本发明。
在本发明中作为基团或基团的一部分使用的术语“烷基”、“烷氧基”意味着该基团是直链或支链的，合适的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基；烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、戊氧基、己氧基。
本发明中使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选的卤素是氟和氯。
本发明化合物制备方法如下：
方法一：
方法二：
本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
实施例1：N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-3-吡啶酰胺(I-1)
步骤a：N-(4-硝基苯基)-3-吡啶甲酰胺的制备
将烟酸(1.23g，10mmol)，N，N二甲基甲酰胺(0.2mL)，20mL氯化亚砜加入到50mL单颈瓶中，回流4h，TLC检测反应结束。减压浓缩，除去过量的氯化亚砜，得到3-吡啶酰氯。将对硝基苯胺(1.38g，10mmol)，三乙胺(2.00g，20mmol)溶于20mL二氯甲烷溶液中，冰盐浴降温至-5℃，搅拌下，慢慢滴加新制备的3-吡啶酰氯的二氯甲烷(10mL)溶液，滴毕，室温下反应2h，TLC检测反应进程。反应结束后，用饱和氯化钠水溶液(10mL×2)洗反应液，再减压浓缩有机相，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得黄色固体(2.13g，收率87.7％)；mp：192～194℃。
步骤b：N-(4-氨基苯基)-3-吡啶甲酰胺的制备
将步骤a所得产物(1.20g，5mmol)，氯化铵(0.27g，5mmol)，水(20mL)和乙醇(2mL)加入100mL三颈瓶中，升温至80℃，然后分次加入还原铁粉(2.70g，50mmol)，加毕，升温至回流，反应6h，TLC检测反应进程。反应结束后，热过滤，母液用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，母液减压浓缩后，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)，得白色固体(0.96g，收率：89.7％)；mp：235～237℃。
步骤c：N-(4-(3-(2-硝基苯基)脲基)苯基)-3-吡啶酰胺的制备
将步骤b所得化合物(0.43，2mmol)，邻氨基异氰酸酯(0.39g，2.4mmol)和20mL甲苯投入到50mL单颈瓶中，升温至120℃，反应4h，TLC检测反应进程。反应结束后，静置并冷却至室温，析出固体，抽滤，滤饼用四氢呋喃重结晶，得黄色固体27a(0.43g，收率：56.7％)；mp：263～266℃；ESI-MS m/z：378.3([M+H]+)。
步骤d：N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-3-吡啶酰胺的制备
将步骤c所得化合物(0.19g，0.5mmol)，还原铁粉(0.40g，7.14mmol)，冰醋酸(0.5mL)和95％乙醇(20mL)加入到50mL单颈瓶中。回流反应4h，TLC检测反应进程。反应结束后，冷却至50℃，抽滤，滤饼用乙醇2mL×3洗涤，减压浓缩得粗品，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得白色固体(0.15g，收率84.4％)；mp：239～243℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ，ppm：10.34(s，1H，-C(O)NH)，9.10(d，J＝2.0Hz，1H，o-NH2-PhNHCONHPh)，8.76～8.74(m，2H，o-NH2-PhNHCONHPh，Py-2”H)，8.28(d，J＝8.1Hz，1H，Py-4”H)，7.70～7.65(m，3H，Py-6”H，Py-C(O)NH-Ph-3’H and 5’H)，7.58～7.54(m，1H，o-NH2-Ph-6H)，7.44(d，J＝8.9Hz，2H，Py-C(O)NH-Ph-2’H and 6’H)，7.34(dd，J＝7.9Hz and 1.4Hz，1H，Py-5”H)，6.84(dt，J＝8.5Hzand 1.5Hz，1H，o-NH2-Ph-4H)，6.74(dd，J＝7.8Hz and 1.4Hz，1H，o-NH2-Ph-3H)，6.58(dt，J＝7.8Hz and 1.5Hz，1H，o-NH2-Ph-5H)，4.78(s，2H，o-NH2-Ph)；ESI-MS m/z：348.1([M+H]+)。
实施例2：N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(I-2)
步骤a：N-(4-硝基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤a相同。投入4-甲氧基苯甲酸(1.52g，10mmol)，N，N二甲基甲酰胺(0.2mL)，氯化亚砜(20mL)，对硝基苯胺(1.38g，10mmol)，三乙胺(1.50g，15mmol)，得到黄色固体(2.31g，收率：85.1％)；mp：180～182℃。
步骤b：N-(4-氨基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤b相同。投入步骤a所得化合物(1.36g，5mmol)，还原铁粉(2.70g，50mmol)，氯化铵(0.27g，5mmol)，水(20mL)，乙醇(2mL)，得白色固体(1.12g，收率：92.4％)；mp：228～230℃。
步骤c：N-(4-(3-(2-硝基苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤c相同。投入步骤b所得化合物(0.48，2mmol)，邻氨基异氰酸酯(0.39g，2.4mmol)和甲苯(20mL)，得黄色固体(0.47g，收率：58.1％)；mp：276～278℃；ESI-MS m/z：407.2([M+H]+)。
步骤d：N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤d相同。投入步骤c所得化合物(0.20g，0.5mmol)，还原铁粉(0.40g，7.14mmol)，冰醋酸(0.5mL)和95％乙醇(20mL)，得到白色固体(0.16g，收率84.0％)；mp：230～232℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ，ppm：10.02(s，1H)，8.83(s，1H)，7.97～7.67(m，4H)，7.85(s，1H)，7.43～6.81(m，7H)，6.65(s，1H)，4.03(s，3H)；ESI-MS m/z：377.2([M+H]+)。
实施例3：N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(I-3)
步骤a：N-(4-硝基苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤a相同。投入2-甲氧基苯甲酸(1.52g，10mmol)，N，N二甲基甲酰胺(0.2mL)，氯化亚砜(20mL)，对硝基苯胺(1.38g，10mmol)，三乙胺(1.50g，15mmol)，得到黄色固体(2.22g，收率：81.7％)；mp：172～174℃。
步骤b：N-(4-氨基苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤b相同。投入步骤a所得化合物(1.36g，5mmol)，还原铁粉(2.70g，50mmol)，氯化铵(0.27g，5mmol)，水(20mL)，乙醇(2mL)，得白色固体(1.11g，收率：92.0％)；mp：225～227℃。
步骤c：N-(4-(3-(2-硝基苯基)脲基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤c相同。投入步骤b所得化合物(0.48，2mmol)，邻氨基异氰酸酯(0.39g，2.4mmol)和甲苯(20mL)，得黄色固体(0.45g，收率：55.1％)；mp：235～236℃；ESI-MS m/z：407.2([M+H]+)。
步骤d：N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤d相同。投入步骤c所得化合物(0.20g，0.5mmol)，还原铁粉(0.40g，7.14mmol)，冰醋酸(0.5mL)和95％乙醇(20mL)，得到白色固体(0.15g，收率79.4％)；mp：202～206℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ，ppm：9.97(s，1H)，8.74(s，1H)，7.71(s，1H)，7.66(dd，J＝7.5Hz and 1.5Hz，1H)，7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.49(dt，J＝8.5Hzand 1.5Hz，1H)，7.40(d，J＝9.0Hz，2H)，7.34(dd，J＝8.0Hz and 1.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.06(t，J＝7.5Hz，1H)，6.84(t，J＝7.5Hz，1H)，6.73(dd，J＝7.5Hz and 1.0Hz，1H)，6.57(dt，J＝7.5Hz，1H)，4.76(s，2H)，3.91(s，3H)；ESI-MS m/z：377.3([M+H]+)。
实施例4：N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-4)
步骤a：N-(4-硝基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤a相同。投入3-甲氧基苯甲酸(1.52g，10mmol)，N，N二甲基甲酰胺(0.2mL)，氯化亚砜(20mL)，对硝基苯胺(1.38g，10mmol)，三乙胺(1.50g，15mmol)，得到黄色固体(2.35g，收率：86.3％)；mp：185～187℃。
步骤b：N-(4-氨基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤b相同。投入步骤a所得化合物(1.36g，5mmol)，还原铁粉(2.70g，50mmol)，氯化铵(0.27g，5mmol)，水(20mL)，乙醇(2mL)，得白色固体(1.02g，收率：84.3％)；mp：234～236℃。
步骤c：N-(4-(3-(2-硝基苯基)脲基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤c相同。投入步骤b所得化合物(0.48，2mmol)，邻氨基异氰酸酯(0.39g，2.4mmol)和甲苯(20mL)，得黄色固体(0.40g，收率：49.2％)；mp：225～228℃；ESI-MS m/z：407.3([M+H]+)。
步骤d：N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤d相同。投入步骤c所得化合物(0.20g，0.5mmol)，还原铁粉(0.40g，7.14mmol)，冰醋酸(0.5mL)和95％乙醇(20mL)，得到白色固体(0.15g，收率79.4％)；mp：213～216℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ，ppm：10.12(s，1H)，8.74(s，1H)，7.70～7.64(m，3H)，7.53(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48～7.41(m，4H)，7.34(d，J＝6.9Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.2Hz and 2.4Hz，1H)，6.84(dt，J＝8.0Hz and 1.4Hz，1H)，6.74(d，J＝6.5Hz，1H)，6.56(t，J＝8.0Hz，1H)，4.79(s，2H)，3.84(s，3H)；ESI-MS m/z：377.3([M+H]+)。
实施例5：N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-2，3，4-三甲氧基苯甲酰胺(I-5)
步骤a：N-(4-硝基苯基)-2，3，4-三甲氧基苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤a相同。投入2，3，4-三甲氧基苯甲酸(2.12g，10mmol)，N，N二甲基甲酰胺(0.2mL)，氯化亚砜(20mL)，对硝基苯胺(1.38g，10mmol)，三乙胺(1.50g，15mmol)，得到黄色固体(2.73g，收率：82.2％)；mp：192～194℃。
步骤b：N-(4-氨基苯基)-2，3，4-三甲氧基苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤b相同。投入步骤a所得化合物(1.66g，5mmol)，还原铁粉(2.70g，50mmol)，氯化铵(0.27g，5mmol)，水(20mL)，乙醇(2mL)，得灰白色固体(1.29g，收率：85.3％)；mp：252～254℃。
步骤c：N-(4-(3-(2-硝基苯基)脲基)苯基)-2，3，4-三甲氧基苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤c相同。投入步骤b所得化合物(0.60g，2mmol)，邻氨基异氰酸酯(0.39g，2.4mmol)和甲苯(20mL)，得黄色固体(0.48g，收率：51.7％)；mp：232～234℃；ESI-MS m/z：467.5([M+H]+)。
步骤d：N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-2，3，4-三甲氧基苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤d相同。投入步骤c所得化合物(0.23g，0.5mmol)，还原铁粉(0.40g，7.14mmol)，冰醋酸(0.5mL)和95％乙醇(20mL)，得到白色固体(0.17g，收率78.0％)；mp：196～200℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ，ppm：10.00(s，1H)，8.77(s，1H)，7.77(s，1H)，7.61(d，J＝9.0Hz，2H)，7.43(d，J＝9.0Hz，2H)，7.36～7.35(m，1H)，7.3(s，2H)，6.84(dt，J＝8.5Hz and 1.5Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.0Hz and 1.5Hz，1H)，6.56(dt，J＝7.5Hz and 1.0Hz，1H)，4.77(s，2H)，3.87(s，6H)，3.73(s，3H)；ESI-MS m/z：459.3([M+Na]+)。
实施例6：N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(I-6)
步骤a：N-(4-硝基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤a相同。投入4-甲基苯甲酸(1.36g，10mmol)，N，N二甲基甲酰胺(0.2mL)，氯化亚砜(20mL)，对硝基苯胺(1.38g，10mmol)，三乙胺(1.50g，15mmol)，得到黄色固体(2.19g，收率：85.5％)；mp：200～202℃。
步骤b：N-(4-氨基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤b相同。投入步骤a所得化合物(1.28g，5mmol)，还原铁粉(2.70g，50mmol)，氯化铵(0.27g，5mmol)，水(20mL)，乙醇(2mL)，得白色固体(1.04g，收率：91.9％)；mp：241～243℃。
步骤c：N-(4-(3-(2-硝基苯基)脲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤c相同。投入步骤b所得化合物(0.45g，2mmol)，邻氨基异氰酸酯(0.39g，2.4mmol)和甲苯(20mL)，得黄色固体(0.37g，收率：60.2％)；mp：249～251℃；ESI-MS m/z：310.4([M+H]+)。
步骤d：N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤d相同。投入步骤c所得化合物(0.20g，0.5mmol)，还原铁粉(0.40g，7.14mmol)，冰醋酸(0.5mL)和95％乙醇(20mL)，得到白色固体(0.15g，收率85.7％)；mp：202～204℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ，ppm：10.02(s，1H)，8.68(s，1H)，7.87～7.86(m，2H)，7.67(s，1H)，7.65(d，J＝9.5Hz，2H)，7.40(d，J＝9.5Hz，2H)，7.33(m，3H)，6.84(dt，J＝9.0Hz and 1.5Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.0Hz and 1.5Hz，1H)，6.58(dt，J＝7.5Hz and 1.5Hz，1H)，4.75(s，2H)，2.50(s，3H)；ESI-MS m/z：361.2([M+H]+)。
实施例7：N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-3-甲基苯甲酰胺(I-7)
步骤a：N-(4-硝基苯基)-3-甲基苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤a相同。投入3-甲基苯甲酸(1.36g，10mmol)，N，N二甲基甲酰胺(0.2mL)，氯化亚砜(20mL)，对硝基苯胺(1.38g，10mmol)，三乙胺(1.50g，15mmol)，得到黄色固体(2.11g，收率：82.6％)；mp：143～145℃。
步骤b：N-(4-氨基苯基)-3-甲基苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤b相同。投入步骤a所得化合物(1.28g，5mmol)，还原铁粉(2.70g，50mmol)，氯化铵(0.27g，5mmol)，水(20mL)，乙醇(2mL)，得白色固体(1.05g，收率：92.8％)；mp：205～207℃。
步骤c：N-(4-(3-(2-硝基苯基)脲基)苯基)-3-甲基苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤c相同。投入步骤b所得化合物(0.45，2mmol)，邻氨基异氰酸酯(0.39g，2.4mmol)和甲苯(20mL)，得黄色固体(0.36g，收率：57.8％)；mp：235～238℃；ESI-MS m/z：310.4([M+H]+)。
步骤d：N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-3-甲基苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤d相同。投入步骤c所得化合物(0.20g，0.5mmol)，还原铁粉(0.40g，7.14mmol)，冰醋酸(0.5mL)和95％乙醇(20mL)，得到白色固体(0.13g，收率72.2％)；mp：222～226℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ，ppm：10.10(s，1H)，8.73(s，1H)，7.76～7.71(m，3H)，7.66～7.65(m，2H)，7.43～7.38(m，4H)，7.34(dd，J＝7.5Hz and 1.0Hz，1H)，6.84(dt，J＝8.0Hz and 1.5Hz)，6.74(dd，J＝7.5Hz and 1.0Hz，1H)，6.58(dt，J＝7.5Hz and 1.0Hz，1H)，4.77(s，2H)，2.40(s，3H)；ESI-MS m/z：361.3([M+H]+)。
实施例8：N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-4-氯苯甲酰胺(I-8)
步骤a：N-(4-硝基苯基)-4-氯苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤a相同。投入4-氯苯甲酸(1.57g，10mmol)，N，N二甲基甲酰胺(0.2mL)，氯化亚砜(20mL)，对硝基苯胺(1.38g，10mmol)，三乙胺(1.50g，15mmol)，得到黄色固体(2.29g，收率：82.9％)；mp：171～173℃。
步骤b：N-(4-氨基苯基)-4-氯苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤b相同。投入步骤a所得化合物(1.39g，5mmol)，还原铁粉(2.70g，50mmol)，氯化铵(0.27g，5mmol)，水(20mL)，乙醇(2mL)，得浅黄色固体(1.09g，收率：88.4％)；mp：231～233℃。
步骤c：N-(4-(3-(2-硝基苯基)脲基)苯基)-4-氯苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤c相同。投入步骤b所得化合物(0.49g，2mmol)，邻氨基异氰酸酯(0.39g，2.4mmol)和甲苯(20mL)，得黄色固体(0.42g，收率：51.2％)；mp：285～287℃；ESI-MS m/z：412.1([M+H]+)。
步骤d：N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-4-氯苯甲酰胺的制备
操作与实施例1中的步骤d相同。投入步骤c所得化合物(0.21g，0.5mmol)，还原铁粉(0.40g，7.14mmol)，冰醋酸(0.5mL)和95％乙醇(20mL)，得到白色固体(0.15g，收率78.9％)；mp：289～291℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ，ppm：10.19(s，1H)，8.96(s，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H)，7.36(d，J＝9.0Hz，1H)，6.83(t，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝6.5Hz，1H)，6.57(t，J＝7.5Hz，1H)，4.80(s，2H)；ESI-MS m/z：403.2([M+Na]+)。
实施例9：4-(3-(2-氨基苯基)脲)氨基甲酸-(3-吡啶甲基)酯(I-9)
步骤a：3-吡啶甲醇的制备
将四氢铝锂(1.24g，47mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，回流0.5h后，冷去至室温，再滴入烟酸乙酯(2.40g，16mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液。室温下搅拌4h，TLC检测反应结束。冰浴下加入饱和氯化铵水溶液50mL，除去过量的四氢铝锂。抽滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL×3)洗涤。母液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并乙酸乙酯相，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液浓缩，柱层析，得无色油状物(1.52g，收率：87.4％)。
步骤b：4-硝基苯氨基-(3-吡啶甲基)酯的制备
将CDI(0.81g，5mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，降温至0℃，滴加3-吡啶甲醇(0.55g，5mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液，滴毕，继续反应1h。将所得反应混合物滴加到预先制备的对硝基苯胺(0.69g，5mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中，室温搅拌18h，TLC检测反应结束。浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40：1)，得黄色固体29(0.90g，收率：65.7％)；mp：237～239℃；ESI-MS m/z：274.4([M+H]+)。
步骤c：4-氨基苯氨基-(3-吡啶甲基)-酯的制备
操作与实施例1中的步骤b相同。投入本实施例中步骤b所得化合物(0.55g，2mmol)，还原铁粉(1g，20mmol)，氯化铵(0.1g，2mmol)，水(20mL)和乙醇(2mL)，得到白色固体(0.41g，收率84.3％)；mp：217～219℃；ESI-MS m/z：244.3([M+H]+)。
步骤d：4-(3-(2-硝基苯基)脲)氨基甲酸-(3-吡啶甲基)酯的制备
操作与实施例1中的步骤c相同。投入本实施例中步骤c所得化合物(0.24g，1mmol)，邻氨基异氰酸酯(0.20g，1.2mmol)和甲苯(10mL)，得黄色固体(0.19g，收率：46.3％)；mp：257～259℃；ESI-MS m/z：408.2([M+H]+)。
步骤e：4-(3-(2-氨基苯基)脲)氨基甲酸-(3-吡啶甲基)酯的制备
操作与实施例1中的步骤d相同。投入本实施例中步骤d所得化合物(0.16g，0.4mmol)，还原铁粉(0.40g，7.14mmol)，冰醋酸(0.5mL)和95％乙醇(20mL)，得到浅褐色固体(0.12g，收率79.6％)；mp：258～260℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ，ppm：9.60(s，1H，-CH2-O-C(O)NH)，9.08(s，1H，Py-2”H)，8.65(s，1H，-NHCONH-Ph)，8.55(s，1H，-NHCONH-Ph)，8.12(s，1H，Py-4”H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H，o-NH2-Ph-6H)，7.44～7.35(m，6H，Py-6”H，-CH2-O-C(O)NH-Ph-2’H and 6’H，-CH2-O-C(O)NH-Ph-3’H and 5’H，o-NH2-Ph-4H)，6.80(s，1H，Py-5”H)，6.71(s，1H，o-NH2-Ph-3H)，6.54(s，1H，o-NH2-Ph-5H)，5.18(s，2H，o-NH2-Ph)，4.84(s，2H，-CH 2-O-C(O)NH)；ESI-MS m/z：378.3([M+H]+)。
下面是部分药理学试验及结果：
(1)目标化合物对HDAC1抑制活性测定及结果
所合成的化合物用荧光共振能量转移(FRET)法测定对HDAC1的抑制活性，并与阳性对照药比较，筛选出活性较好的化合物。HDAC1通过纯化或直接购买试剂盒获得。
具体方法：
在反应孔中加入酶，对照孔中加入反应缓冲液，在反应孔中加入溶解在DMSO中的样品，使用非接触式纳升级声波移液系统(Echo550；纳升级)进行孵育。在每一个反应孔中加入荧光底物旋转震荡。30℃密封孵育1-2小时。加入含有TMP26的显色剂中止反应，产生荧光。使用EnVision多标记微孔板检测仪(Perkin Elmer)检测荧光强度(激发光：490nm，发射光：520nm)。显色达到稳定后读取端点数值。使用GraphPad Prism 4软件进行百分数(相对于DMSO对照组)以及半数抑制率的计算。
目标化合物对HDAC1抑制活性结果如下表1所示：(抑制率％，5×10-6mol/L)
表1
(2)目标化合物的体外抗肿瘤活性测定
使用CTG方法测定化合物对白血病细胞株K562，结肠癌细胞株HCT116，淋巴瘤细胞株HuT78等肿瘤细胞株的抑制作用。
具体方法：收集处于指数生长期的细胞进行活细胞计数。用各细胞相应培养基调整细胞悬液浓度。每孔加90μL细胞悬液于96孔细胞培养板。以DMSO溶解各供试化合物为10mM或5mM储存液。然后分别用培养基稀释至10倍溶液，各2复孔。每株细胞每孔分别加入10μL相应的10倍溶液，最终配置药物浓度为1μM，DMSO终浓度分别为0.1％～0.5％(见化合物配制方法和加样设计：实验孔板加样设计)。置于37℃，5％CO2孵箱中培养72小时。药物处理72小时后，每孔加入50μL(1/2培养体积)预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用Envision2104读板仪测定萤光信号值。细胞抑制率用公式：(1-Vsample/Vvehicle control x100％)计算。其中Vsample为药物处理组的平均值，Vvehicle control为溶剂对照组的平均值。
目标化合物1μm浓度下对上述肿瘤细胞株的体外抗肿瘤活性结果如下表2(抑制率％)：
表2
| 实施例 | HCT116 | HuT78 | K562 |
| I-1 | 85.43 | 83.67 | 85.86 |
| I-2 | 85.86 | 85.14 | 84.45 |
| I-3 | 81.52 | 82.69 | 83.35 |
| I-4 | 81.54 | 80.65 | 83.73 |
| I-5 | 80.67 | 81.53 | 83.09 |
| I-6 | 86.82 | 85.29 | 85.96 |
| I-7 | 86.45 | 87.35 | 84.28 |
| I-8 | 85.89 | 86.72 | 86.12 |
| I-9 | 80.71 | 84.27 | 82.96 |
| 西达苯胺 | 80.42 | 79.25 | 82.62 |
Claims (8)
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：R选自
m取1、2、3、4、5；
R1选自氢、C1-C6烷氧基、卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；
n取0或1；
X1、X2、X3、X4其中之一为卤素，其余为氢原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
其中R选自
m取1、2、3、4；
R1选自氢、C1-C4烷氧基、卤素、氨基、羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基；
n取0或1；
X1、X2、X3、X4其中之一为卤素，其余为氢原子。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
其中R选自
m取1、2、3；
R1选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、氨基、羟基、三氟甲基；
n取0或1；
X1、X2、X3、X4其中之一为卤素，其余为氢原子。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物选自：
N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-3-吡啶酰胺；
N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-2，3，4-三甲氧基苯甲酰胺；
N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(4-(3-(2-氨基苯基)脲基)苯基)-4-氯苯甲酰胺；
4-(3-(2-氨基苯基)脲)氨基甲酸-(3-吡啶甲基)酯。
5.权利要求1-4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸；或者所述药学上可接受的盐为无机碱的酸式盐。
6.一种药物组合物，其包含：治疗有效量的如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或基质。
7.一种权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与HDACs有关的临床病症的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，用于制备治疗癌症的药物。
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- 2017-09-05 CN CN201710794714.8A patent/CN107459480A/zh active Pending
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