CN113185454B - 一种基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备与应用 - Google Patents

一种基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备与应用。本发明所制备的基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物的结构式为
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE002
其中，R为甲氨基、二甲氨基、羟基、NH2或

Description

一种基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备 与应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备方法，本发明同时还涉及该类化合物在制备抗胃癌药物中的应用。
背景技术
肿瘤是继心脑血管疾病后严重威胁人类生命健康的第二大杀手。2018年全球共有1,810万癌症新发病例，960万人因此死亡。其中，胃癌的发病率位列第五，致死率高居第三。据统计，2018年，全球胃癌新发病例为103万例，死亡人数为78.3万人，相当于全球每12例恶性肿瘤导致的死亡中就有1例是胃癌。中国作为胃癌大国，每年胃癌死亡病例占全球同期胃癌总死亡数的40%以上。国内胃癌发病率仅次于肺癌，死亡率高居第三。可见，胃癌已经成为严重威胁全球，尤其是我国公民健康的主要公共卫生问题。此外，我国主要以进展期胃癌为主，手术无法根治。目前临床常用口服抗胃癌药物主要为：替吉奥，卡培他滨和替加氟等，这些药物均为细胞毒药物5-氟尿嘧啶的前药，但由于胃癌对该类药物的敏感性较差，导致其治疗有效率及治愈率均较低。此外，其不良反应严重，有很强的致畸性和致癌性，长期使用有引起第二肿瘤的危险。综上所述，目前针对胃癌的口服药物治疗存在不良反应严重，适用范围有限及逐渐产生的耐药性等问题，因此急需开发出安全有效、适用范围广的新靶向抗胃癌药物。
癌症的最大特点是细胞的无限增殖，这是由于细胞周期的紊乱造成细胞无法正常分化和凋亡引起的。细胞周期是细胞生命运行的核心，其受到包括细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin Dependent Kinases, CDKs)在内的多种蛋白分子的精细调控。目前，以CDKs作为肿瘤治疗的靶点已成为抗肿瘤靶向药物研究的重点方向之一。但已上市CDK抑制剂的靶点均为CDK4/6，均针对乳腺癌，且其具有中性粒细胞、白细胞减少等不良反应。2014-2017年间, 日本科学家Yanagi发现CDK16 (PCTAIREI/PCTK1)在多种癌组织中高表达，敲除CDK16基因后，癌细胞的增殖被抑制。2020年最新研究表明：敲除癌基因GATA6后，CDK16的表达下调，引起胃癌细胞凋亡。针对CDK16靶点开发抑制剂或许能为抗胃癌药物提供新思路。目前针对CDK16抑制剂较少，且均为已知的其他激酶抑制剂，因此针对该靶点开发新型抑制剂也可为其分子功能研究建立基础。
研究CDK16与抑制剂的作用模式可以发现，其药效团结构由一个铰链结合位点和两个疏水口袋组成。值得注意的是，该药效团模型与HDAC抑制剂相似。二者药效团区别在于HDAC抑制剂中存在对活性至关重要的锌离子螯合端。那么反转酰胺键，破坏其螯合环，或许就能靶向CDK16，从而用于治疗HDAC抑制剂无法发挥作用的实体瘤。鉴于此，我们应用非经典电子等排原理，设计、合成一种新型基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物，以期寻找到高效低毒的新型口服抗胃癌药物。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备方法；
本发明的另一个目的是提供基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物在制备抗胃癌药物中的应用。
本发明一种基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物，其结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中， R为甲氨基、二甲氨基、羟基、NH2或
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
；X=C,N；m=0,1。
本发明基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）将化合物1与羰基二咪唑加入四氢呋喃中，室温反应1~2h后，加入对氨基苄胺或1,4-二苯胺，再加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）作为催化剂，加入三乙胺作为碱，室温下反应5~6 h，反应完成后，旋蒸蒸发溶剂，柱层析分离得到化合物2。
其中，化合物1的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE003
，X=C, N；
化合物2的结构式为
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE004
，X=C, N，m=0, 1；
化合物1与羰基二咪唑的摩尔比为1:1~1:1.1；化合物1与对氨基苄胺或1,4-二苯胺的摩尔比为1:1~1:2；化合物1、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和三乙胺的摩尔比为1:1:1.5。
（2）以化合物2和苯甲酸类化合物或N-叔丁氧羰氨基-邻氨基苯甲酸为原料，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸（EDCl）为缩合剂，以1-羟基苯并三唑（HOBT）为催化剂，以三乙胺为碱，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在氩气保护下，55~65℃下反应10~14h，反应完成后，用水和乙酸乙酯萃取洗去N,N-二甲基甲酰胺，收集有机相旋干，柱层析分离得到目标产物或化合物3。其中，苯甲酸类化合物的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE005
， R为甲氨基、二甲氨基、羟基或
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE006
；
目标产物的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE007
， R为甲氨基、二甲氨基、羟基或
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE008
，X=C,N ，m=0,1；
化合物3的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE009
，X=C, N ，m=0,1；
苯甲酸类化合物或N-叔丁氧羰氨基-邻氨基苯甲酸的用量为化合物2摩尔量的1~1.2倍；1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐的用量为化合物2摩尔量的1~1.5倍；1-羟基苯并三唑的用量为化合物2摩尔量的1.2~1.5倍；三乙胺的用量为化合物2摩尔量的1.5~2倍。
（3）将化合物3溶于二氯甲烷中，冰浴搅拌下加入三氟乙酸，室温下反应2~4 h，反应完成后，旋蒸蒸发溶剂，柱层析分离得目标产物。其中，化合物3与三氟乙酸的摩尔比为1:4~1:6；目标产物的结构式为
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE010
。
基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物合成路线如下：
Figure RE-RE-DEST_PATH_IMAGE012
其中，R2为甲氨基、二甲氨基或羟基。
基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物与其药学上可接受的酸形成基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物的盐；所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、延胡索酸、枸橼酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的至少一种。
综上所述，该类化合物基于恩替诺特制备得到，具有复杂的刚性骨架，经2-3步制备得到，合成路线简洁。该邻氨基苯甲酰胺类化合物经MTT法测定具有抑制胃癌细胞增殖的作用，抗胃癌活性显著，且在细胞水平上具有比5-氟尿嘧啶更高的活性，可用于制备抗胃癌药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
pyridin-3-ylmethyl 4-(2-aminobenzamido)benzylcarbamate (化合物X5，式II，m=1，X=N)
（1）向100 mL反应瓶中加入3-吡啶甲醇（式6，X=N, 10 mmol），N,N'-羰基二咪唑（CDI, 11 mmol）和四氢呋喃（50 mL），室温反应1 h。加入4-氨基苄胺（11 mmol）,1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU, 10 mmol）和三乙胺（15 mmol），室温反应6 h。经 TLC 监测反应完成后，旋蒸蒸发溶剂，柱层析分离得到产物pyridin-3-ylmethyl 4-aminobenzylcarbamate（式7，m=1，X=N），产率90%。
（2）将pyridin-3-ylmethyl 4-aminobenzylcarbamate (1 mmol)，2-((tert-butoxycarbonyl)amino)benzoic acid（1.2 mmol）1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDCl，1.2 mmol），1-羟基苯并三唑（HOBt，1.3 mmol）放入50ml圆底烧瓶中，并置换为氩气。加入10ml干燥的N,N-二甲基甲酰胺作溶剂后，滴加三乙胺（2 mmol），后60摄氏度反应过夜。经 TLC 监测反应完成后，用水和乙酸乙酯萃取洗去N,N-二甲基甲酰胺，收集有机相旋干，柱层析分离得到产物（式8, m=1，X=N），产率50%。
（3）向25 mL反应瓶中加入式8 (m=1，X=N, 1 mmol），将其溶于二氯甲烷（10 mL）中，放入冰浴搅拌，并滴加三氟乙酸（5 mmol），后移至室温反应3 h。经 TLC 监测反应完成后，旋蒸蒸发溶剂，柱层析分离得到产物pyridin-3-ylmethyl 4-(2-aminobenzamido)benzylcarbamate (化合物X5，式II，m=1，X=N)，产率67%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57(d, J = 17.3 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 – 7.42 (m,3H), 7.29 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 2H), 7.25 – 7.19 (m, 2H), 6.73 – 6.65 (m,2H), 5.29 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H). 13C NMR(101 MHz, MeOD) δ 170.40, 158.54, 150.57, 149.54, 149.50, 139.02, 137.82,136.29, 133.42, 129.36, 128.72, 125.21, 122.45, 118.16, 117.85, 117.35,64.80, 45.16.
实施例2
pyridin-3-ylmethyl 4-(2-(methylamino)benzamido)benzylcarbamate (化合物X6，式II，m=1，X=N，R2=NHCH3)
（1）向100 mL反应瓶中加入3-吡啶甲醇（式6，X=N, 10 mmol），N,N'-羰基二咪唑（CDI, 11 mmol）和四氢呋喃（50 mL），室温反应1 h。加入4-氨基苄胺（11 mmol）,1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU, 10 mmol）和三乙胺（15 mmol），室温反应6 h。经 TLC 监测反应完成后，旋蒸蒸发溶剂，柱层析分离得到产物pyridin-3-ylmethyl 4-aminobenzylcarbamate（式7，m=1，X=N），产率90%。
（2）将pyridin-3-ylmethyl 4-aminobenzylcarbamate (1 mmol)，N-甲基蒽（1.2mmol），1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDCl，1.2 mmol），1-羟基苯并三唑（HOBt，1.3 mmol）放入50ml圆底烧瓶中，并置换为氩气。加入10ml干燥的N,N-二甲基甲酰胺作溶剂后，滴加三乙胺（2 mmol），后60摄氏度反应过夜。经 TLC 监测反应完成后，用水和乙酸乙酯萃取洗去N,N-二甲基甲酰胺，收集有机相旋干，柱层析分离得到产物pyridin-3-ylmethyl 4-(2-(methylamino)benzamido)benzylcarbamate (化合物X6，式II，m=1，X=N，R2=NHCH3)，产率25%。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.03 (s, 1H), 8.59 (s, 1H),8.53 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.69 – 7.61 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.37 – 7.30 (m, 2H),7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.66 – 6.61 (m, 1H), 5.09(s, 2H), 4.17 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 5.0 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz,DMSO-d 6) δ 168.04, 156.25, 150.17, 149.18, 149.15, 137.97, 135.77, 134.75,132.80, 128.88, 127.31, 123.58, 120.63, 115.69, 114.12, 110.67, 63.22, 43.60,29.45.
实施例3
pyridin-3-ylmethyl 4-(2-(dimethylamino)benzamido)benzylcarbamate (化合物X7，式II，m=1，X=N，R2=N(CH3)2)
将实施例2步骤（2）中的原料N-甲基蒽替换为2 -(二甲胺基)苯甲酸，其余步骤同实施例2制备，收率55%。1H NMR (300 MHz, Acetone-d 6) δ 12.04 (s, 1H), 8.64 (s,1H), 8.54 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 – 7.48 (m, 1H), 7.46 – 7.35 (m,2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 – 7.20 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.16 (s,2H), 4.33 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.85 (s, 6H). 13C NMR (75 MHz, Acetone-d 6) δ164.82, 157.14, 153.29, 149.85, 149.66, 139.17, 136.70, 135.61, 134.11,133.09, 131.80, 128.79, 128.72, 124.89, 124.38, 121.20, 120.52, 120.42,64.25, 45.28, 44.82.
实施例4
pyridin-3-ylmethyl 4-(2-hydroxybenzamido)benzylcarbamate (化合物X8，式II，m=1，X=N，R2=OH)
将实施例2步骤（2）中的原料N-甲基蒽替换为水杨酸，其余步骤同实施例2制备，收率30%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.60 (s, 1H),8.53 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 – 7.38 (m, 2H), 7.26 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 – 6.93 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.20 (d, J = 6.1 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 166.56, 158.63, 156.16, 149.11, 149.06, 136.81,135.69, 135.46, 133.65, 132.69, 128.94, 127.42, 123.49, 120.96, 118.94,117.23, 63.14, 43.47.
实施例5
benzyl 4-(2-aminobenzamido)benzylcarbamate (化合物X9，式II，m=1，X=C，R2=NH2)
将实施例1步骤（1）中的原料3-吡啶甲醇替换为苄醇，其余步骤同实施例2制备，收率80%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.99 (s, 1H), 7.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65(t, J = 8.5 Hz, 3H), 7.40 – 7.29 (m, 5H), 7.24 – 7.17 (m, 3H), 6.76 (dd, J =8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.62 – 6.55 (m, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.19 (d, J= 6.1 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 167.76, 156.36, 149.74, 137.97,137.19, 134.68, 132.05, 128.66, 128.34, 127.74, 127.23, 120.50, 116.37,115.20, 114.67, 65.36, 43.52.
实施例6
benzyl 4-(2-(methylamino)benzamido)benzylcarbamate (化合物X10，式II，m=1，X=C，R2=NHCH3)
将实施例2步骤（1）中的原料3-吡啶甲醇替换为苄醇，其余步骤同实施例2制备，收率50%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.39 (td, J = 7.9, 7.3, 1.8 Hz,3H), 7.27 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 7.22 (ddd, J = 8.4, 5.4, 3.2 Hz, 3H), 7.17 –7.13 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.57 – 6.51 (m, 1H), 5.06 (s, 1H),5.03 (s, 2H), 4.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H).13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ168.26, 156.44, 150.80, 137.27, 136.43, 134.34, 133.25, 128.47, 128.08,127.45, 120.89, 115.03, 114.58, 111.27, 66.81, 44.62, 29.64.
实施例7
benzyl 4-(2-(dimethylamino)benzamido)benzylcarbamate (化合物X11，式II，m=1，X=C，R2=N(CH3)2)
将实施例2步骤（1）中的原料3-吡啶甲醇替换为苄醇，步骤（2）中的原料N-甲基蒽替换为2 -(二甲胺基)苯甲酸，其余步骤同实施例2制备，收率40%。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 12.20 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.68 – 7.62 (m, 2H),7.48 (ddd, J = 8.0, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.40 – 7.20 (m, 9H), 5.14 (s, 2H), 4.36(d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.82 (s, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.11, 156.40,152.05, 138.10, 136.51, 133.85, 132.37, 131.58, 128.45, 128.27, 128.03,127.52, 124.96, 120.25, 120.13, 66.72, 45.38, 44.73.
实施例8
benzyl 4-(2-hydroxybenzamido)benzylcarbamate (化合物X12，式II，m=1，X=C，R2=OH)
将实施例2步骤（1）中的原料3-吡啶甲醇替换为苄醇，步骤（2）中的原料N-甲基蒽替换为水杨酸，其余步骤同实施例2制备，收率38%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87(s, 1H), 10.38 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 5.8 Hz, 1H),7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 – 7.40 (m, 1H), 7.36 (s, 4H), 7.25 (d, J = 8.3Hz, 2H), 6.96 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H). 13CNMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 166.41, 158.57, 156.38, 137.20, 136.90, 135.54,133.58, 129.24, 128.36, 127.80, 127.75, 127.44, 120.93, 118.94, 117.39,117.28, 65.37, 43.47.
实施例9
benzyl (4-(2-(dimethylamino)benzamido)phenyl)carbamate (化合物H6，式II，m=0，X=C，R2=N(CH3)2)
将实施例2步骤（1）中的原料3-吡啶甲醇替换为苄醇，4-氨基苄胺替换为苯-1,4-二胺，步骤（2）中的原料N-甲基蒽替换为2 -(二甲胺基)苯甲酸，其余步骤同实施例2制备，收率45%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.17 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz,1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 – 7.44 (m, 1H), 7.37 (dq, J = 15.3, 8.4Hz, 7H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H),5.19 (s, 2H), 2.81 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 164.04, 153.57, 152.06,136.16, 134.44, 133.89, 132.31, 131.55, 128.53, 128.19, 128.17, 127.52,124.93, 120.74, 120.23, 119.53, 66.82, 45.37.
实施例10
pyridin-3-ylmethyl (4-(2-(dimethylamino)benzamido)phenyl)carbamate(化合物H7，式II，m=0，X=N，R2=N(CH3)2)
将实施例2步骤（1）中的原料4-氨基苄胺替换为苯-1,4-二胺，步骤（2）中的原料N-甲基蒽替换为2 -(二甲胺基)苯甲酸，其余步骤同实施例2制备，收率35%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.20 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 7.8,1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 – 7.45(m, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 – 7.22 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 2.82(s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 164.06, 153.30, 152.10, 149.63, 149.58,136.16, 134.72, 133.65, 132.40, 131.92, 131.61, 127.55, 125.05, 123.57,120.76, 120.31, 119.56, 64.29, 45.48.
实施例11
bis(pyridin-3-ylmethyl)((((2,2'-disulfanediylbis(benzoyl))bis(azanediyl))bis(4,1-phenylene))bis(methylene))dicarbamate (化合物XS-1，式IV，m=1，X=N)
将实施例2步骤（2）中的原料N-甲基蒽替换为2, 2'-二硫代二苯甲酸，其余步骤同实施例2制备，收率10%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 2H), 8.03 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.76 (td, J =8.3, 7.8, 1.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.53 – 7.48 (m, 2H), 7.46(d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 5.11 (s, 4H), 4.25 (d, J = 6.2Hz, 4H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 163.45, 156.36, 154.28, 149.63, 149.46,149.04, 140.18, 138.75, 136.46, 136.03, 135.82, 132.69, 128.15, 126.25,126.14, 124.70, 124.32, 121.96, 66.98, 63.38, 43.52.
实施例12
dibenzyl((((2,2'-disulfanediylbis(benzoyl))bis(azanediyl))bis(4,1-phenylene))bis(methylene))dicarbamate (化合物XS-2，式IV，m=1，X=C)
将实施例2步骤（1）中的原料3-吡啶甲醇替换为苄醇，步骤（2）中的原料N-甲基蒽替换为2, 2'-二硫代二苯甲酸，其余步骤同实施例2制备，收率10%。1H NMR (300 MHz,Chloroform-d) δ 8.12 – 8.04 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 6H), 7.61 –7.52 (m, 2H), 7.47 – 7.24 (m, 16H), 5.14 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 4.39 (t, J =5.9 Hz, 4H).13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.17, 156.48, 139.84, 137.52, 136.43,132.40, 132.12, 128.55, 128.45, 128.17, 127.19, 125.85, 124.78, 120.11,66.95, 44.60.
实施例13MTT法测定细胞生长抑制率
试验方法：
将五株胃癌细胞(HGC-27, MGC-803, BGC-823, AGS, SGC-7901)和两株正常细胞(GES-1, WI-38)分别用含有10%胎牛血清的RPMI-1640培养基或者DMEM培养基在37 ℃、5%CO2条件下放置在细胞培养箱中培养，待细胞处于对数期时，以每孔5000~8000个细胞接种于96孔板中，培养24 h后移去旧培养基，加入含有待测样品的培养基（将100mmol·L-1目标化合物DMSO母液配制成实验浓度100、50、25、12.5、6.25 μmol·L-1），每个实验浓度设置3个复孔，同时设置空白对照组。待实验细胞培养72 h 后，加入10 μL MTT 溶液，孵育4 h 后将96 孔板内的上清液吸出，每孔中加入150 μL的DMSO，振荡20 min。在570 nm 波长下利用酶标仪测定实验中96 孔板各孔的吸光值（OD 值），计算细胞增殖抑制率(inhibitory rate，IR)，细胞增殖抑制率%=（对照孔平均OD值-实验孔平均OD值）/（对照孔平均OD值-空白OD值），并用SPSS 20.0计算半数抑制浓度IC50值(means ± SD, n=3)，具体数据见表1。（上述平行实验均独立重复三次）
试验结果:
上述试验结果显示，本发明的化合物或其药学上可以接受的盐具有对五株胃癌细胞(HGC-27, MGC-803, BGC-823, AGS, SGC-7901)的抑制活性,对两株正常细胞(GES-1,WI-38)基本无增殖抑制活性。
表1. 所合成的化合物X5-X12, H6-H7对五株胃癌细胞(HGC-27, MGC-803, BGC-823, AGS, SGC-7901)和两株正常细胞(GES-1, WI-38)的抑制活性
Figure DEST_PATH_IMAGE013
Figure DEST_PATH_IMAGE015
所有数据均通过三组重复的独立实验获得；IC50值由IBM SPSS Statistics 软件计算得到。NT：未测试。
从表中可以看出，本发明所制备的基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物具有抑制胃癌细胞增殖的作用，尤其是化合物X7抗胃癌活性显著，在细胞水平上具有比阳性药恩替诺特、5-氟尿嘧啶更高的活性，且毒性更低，可用于制备抗胃癌药物。

Claims (8)

1.一种基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物，其结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中，R为二甲氨基；X=N；m=0,1。
2.如权利要求1所述的一种基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）将化合物1与羰基二咪唑加入四氢呋喃中，室温反应1~2h后，加入对氨基苄胺或1,4-二苯胺，再加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯作为催化剂，加入三乙胺作为碱，室温下反应5~6 h，反应完成后，旋蒸蒸发溶剂，柱层析分离得到化合物2；
化合物1的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE004
，X= N；
化合物2的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE006
，X= N，m=0, 1；
（2）以化合物2和苯甲酸类化合物为原料，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸为缩合剂，以1-羟基苯并三唑为催化剂，以三乙胺为碱，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在氩气保护下，55~65℃下反应10~14h，反应完成后，用水和乙酸乙酯萃取洗去N,N-二甲基甲酰胺，收集有机相旋干，柱层析分离得到目标产物；
苯甲酸类化合物的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE008
，R为二甲氨基；目标产物的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE010
，R为二甲氨基，X=N ，m=0,1。
3.根据权利要求1所述的一种基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物，其特征在于：基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物与其药学上可接受的酸形成基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物的盐；所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、延胡索酸、枸橼酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的至少一种。
4.如权利要求2所述的一种基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，化合物1与羰基二咪唑的摩尔比为1:1~1:1.1；化合物1与对氨基苄胺或1,4-二苯胺的摩尔比为1:1~1:2。
5.如权利要求2所述的一种基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，化合物1、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和三乙胺的摩尔比为1:1:1.5。
6.如权利要求2所述的一种基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，苯甲酸类化合物的用量为化合物2摩尔量的1~1.2倍。
7.如权利要求2所述的一种基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐的用量为化合物2摩尔量的1~1.5倍；1-羟基苯并三唑的用量为化合物2摩尔量的1.2~1.5倍；三乙胺的用量为化合物2摩尔量的1.5~2倍。
8.根据权利要求1所述一种基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物在制备抗胃癌药物中的应用，其特征在于：所述抗胃癌药物为抗胃癌HGC-27细胞药物时，基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物为
Figure 189038DEST_PATH_IMAGE002
，R为二甲氨基，X=N，m=0；所述抗胃癌药物为抗胃癌SGC-7901细胞药物时，基于恩替诺特骨架的邻氨基苯甲酰胺类化合物为
Figure 43861DEST_PATH_IMAGE002
，R为二甲氨基，X=N，m=1。
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