PT2350005E - Polimorfo b de n-(2-aminofenil)-4-[n-(piridina-3-il)¿ metoxicarbonil-aminometil]-benzamida (ms-275) - Google Patents

Polimorfo b de n-(2-aminofenil)-4-[n-(piridina-3-il)¿ metoxicarbonil-aminometil]-benzamida (ms-275) Download PDF

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Matthias Schneider
Michael Gottfried
Gabriele Winter
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Bayer Pharma AG
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Description

1
DESCRIÇÃO "POLIMORFO B DE N—(2—AMINOFENIL)—4—[N—(PIRIDINA—3—IL)— METOXICARBONIL—AMINOMETIL]—BENZAMIDA (MS-275)" A invenção refere-se ao polimorfo B cristalino de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida (MS-275), o processo para a produção, e a utilização de dito composto como medicamento para o tratamento de doenças selecionadas.
No documento EP 0 847 992 AI (cuja co-patente é o documento US 6.794.392) são descritos derivados de benzamida como medicamentos para o tratamento de tumores malignos, doenças auto-imunes, doenças dermatológicas e parasitismo. Em particular, estes derivados são altamente eficazes como fármacos anti-cancros, preferidos para a malignidade hematológica e tumores sólidos. A preparação de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida é descrita na página 57, Exemplo 48. 0 composto não é nem purificado por cromatografia, nem purificado por tratamento com carvão. A etapa final do processo compreende a recristalização a partir de etanol. 0 dito composto tem um ponto de fusão (pf) de 159-160 °C. O espectro IV mostra as seguintes bandas: IV (KBr) cnT 1: 3295, 1648, 1541, 1508, 1457, 1309, 1183, 742.
Os dados indicam a forma de polimorfo A.
No documento EP 0 974 576 Bl é descrito um método para a produção de derivados de fenilenodiamina monoacilada. A preparação de N-(2-aminofenil)-4-[N- (piridina-3-il) metoxicarbonilamino-metil] benzamida é descrita nas páginas 12 e 13, Exemplo 6. A etapa final do processo compreende a purificação do composto através de cromatografia em coluna de silica gel. 2 0 dito composto tem um ponto de fusão (pf) de 159-160 °C. 0 espectro IV mostra as seguintes bandas: IV (KBr) cm" 1: 3295, 1648, 1541, 1508, 1457, 1309, 1183, 742.
Os dados indicam a forma de polimorfo A.
No J. Med. Chem. 1999, 42, 3001-3003, é descrita a síntese de novos derivados de benzamida e a inibição de histona deacetilase (HDAC). O processo para a produção de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida é descrito. A etapa final do processo compreende a purificação do composto através de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo). 0 dito composto tem um ponto de fusão (pf) de 159-160 °C. O espectro IV mostra as seguintes bandas: IV (KBr) cm" 1: 3295, 1648, 1541, 1508, 1457, 1309, 1183, 742.
Os dados indicam a forma de polimorfo A.
No documento WO 01/12193 AI é descrita uma formulação farmacêutica que compreende N-(2-aminofenil)-4-[N- (piridina-3-il) metoxicarbonilamino-metil] benzamida.
No documento WO 01/16106 são descritos uma formulação que compreende N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilamino-metil] benzamida, tendo uma solubilidade aumentada e uma absorção oral melhorada para derivados de benzamida, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
No documento WO 2004/103369 é descrita uma composição farmacêutica que compreende inibidores da histona deacetilase. Esse pedido é relativo à utilização combinada de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida juntamente com diferentes compostos cancerígenos activos. De facto, esse pedido é um pedido posterior, que está baseado no assunto acima mencionado e portanto relativo à forma de Polimorfo 3 A.
Finalmente, o documento JP 2001-131130 (11-317580) descreve um processo para a purificação de derivados de monoacilfenilenodiamina. No Exemplo 2 de Referência, é descrito o processo para a produção de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida bruta. O dito composto tem um ponto de fusão (pf) de 159-160 °C. 0 espectro IV mostra as seguintes bandas: IV (KBr) cm" 1: 3295, 1648, 1541, 1508, 1457, 1309, 1183, 742.
Os dados indicam a forma de polimorfo A.
Além disso, o Exemplo de Trabalho 1 descreve a purificação de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida bruta em meio aquoso ácido em conjunto com carbono. A cristalização final é feita em condições aquosas a 40-50 °C.
[ 0022]Seguindo a descrição para esse exemplo, pode ser visto pelos Exemplos Comparativos 1-3 que a N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida bruta não é purificada por dissolução em condições de refluxo nem em etanol, metanol ou acetonitrilo seguida de uma recristalização a 2 °C. Como resultado, estas recristalizações não originam nenhum composto puro.
Além disso, é descrita uma purificação de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida bruta em etanol sob condições de refluxo juntamente com carbono. Depois de filtrar o carbono o composto é recristalizado a 2 °C. O efeito de purificação deste método é muito limitado. 1,1 % de uma impureza permanece na N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida. Como resultado, este procedimento não origina nenhum composto puro.
Nenhum dos documentos do estado da técnica refere-se 4 a um polimorfo B da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida, e não são conhecidas características físico-químicas do dito composto. Têm sido feitos vários estudos biológicos e clínicos com N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida. Por exemplo, Kummar et al, Clin Câncer Res. 13 (18), 2007, pg 5411-5417 descreve um ensaio de fase I de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida em tumores sólidos refractários. O composto foi aplicado oralmente.
Um estudo adicional em tumores sólidos refractários avançados ou linfoma foi publicado por Ryan et al, J. Clin. Oncol. , Vol. 23, 17, 2005, pg. 3912-3922 e Gore et al, Clin Câncer Res., Vol 14, 2008, pg. 4517-4525.
Actividade adicional em adultos com leucemias agudas refratárias ou reincidentes são publicadas por Gojo et al, Blood, Vol. 109, 2007, pg. 2781-2790.
No curso do desenvolvimento de processo (aumento em escala e processo de purificação modificado) foi agora surpreendentemente descoberto que a forma conhecida de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida que é descrita no acima mencionado estado da técnica, não é o polimorfo termodinamicamente estável do dito composto, pelo menos não no intervalo de temperatura relevante abaixo de 60 °C, mas é o polimorfo A de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilamino-metil] benzamida.
Isto gera problemas de não utilizar a forma termodinamicamente estável do polimorfo de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida para o desenvolvimento de medicamentos ao utilizar o polimorfo A. Isto tem por exemplo o risco de que a forma de polimorfo A de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilamino-metil] benzamida se 5 transforma parcialmente ou completamente noutras formas do polimorfo de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilamino-metil] benzamida (por exemplo, durante o armazenamento como substância de medicamento, assim como produto de medicamento). No entanto, uma forma em estado sólido estável é um pré-requisito para o desenvolvimento de um produto medicinal, porque a conversão de uma forma sólida é associada com alterações nas propriedades.
Além disso, não foi possível estabelecer um processo de fabrico em grande escala de confiança para o polimorfo A, como uma fase polimórfica pura.
Um problema adicional é o fabrico de confiança do polimorfo A com elevada pureza química.
Estes problemas estão agora resolvidos pelo polimorfo termodinamicamente mais estável de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilamino-metil] benzamida, polimorfo B, como descrito aqui.
0 polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxi-carbonilaminometil] benzamida inventivo de fórmula I
O), pode ser obtido através de um processo, que compreende os seguintes etapas de processo: a) N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) 6 metoxicarbonilaminometil]-benzamida bruta é suspensa em água, e ácido clorídrico diluído é adicionado à mistura de reação, a uma temperatura de recipiente de reação interna constante abaixo de 5 °C, e b) à dita mistura de reação é adicionado carvão, e a mistura de reação é depois agitada por 1 a 20 horas, a uma temperatura constante abaixo de 5 °C, e c) é filtrada para remover o carvão da solução, e é lavada com água, e d) enquanto se mantém a temperatura interna do recipiente abaixo de 5 °C, o pH da mistura de reação é ajustado a > 8 com uma solução diluída de hidróxido de sódio, e e) a N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] - benzamida precipitada resultante é lavada com água e etanol, e é seca, e f) o precipitado é ressuspenso numa mistura de etanol e água, e é aquecido até uma temperatura de 40-90 °C por 1 a 10 horas, e g) depois de arrefecer a mistura, o precipitado resultante é lavado com água e etanol para dar o polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] - benzamida pura, que é subsequentemente seco a uma temperatura entre 30-60 °C. O processo inventivo é também um objecto da presente invenção. A N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida bruta da etapa a) pode ser produzida de acordo com o método descrito no exemplo 6 do documento EP 0974 576 BI. O polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] - benzamida inventivo produzido de acordo com o presente processo, pode ter uma pureza química de pelo menos 94 %, preferencialmente de 7 pelo menos 96 %, mais preferencialmente de pelo menos 98 %, ainda mais preferencialmente de pelo menos 99 %, muito preferencialmente de pelo menos 99,5 %.
Deve ser notado que o polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilamino-metil]-benzamida inventivo está livre de qualquer forma de polimorfo A.
Por exemplo, uma maior pureza pode ser obtida repetindo a etapa b) e a etapa c) do acima mencionado processo, se após passar a etapa c) for determinada uma insuficiente pureza de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilamino-metil]-benzamida.
Uma forma de realização fornece polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida substancialmente livre de qualquer outra forma em estado sólido (por exemplo, outro polimorfo).
Outra forma de realização fornece para o polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilamino-metil] benzamida substancialmente livre de polimorfo A de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida.
Como referido aqui, o termo "substancialmente livre" inclui uma composição em estado sólido completamente livre de outras formas em estado sólido de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilamino-metil] benzamida. 0 termo "substancialmente livre" também inclui composições em estado sólido do polimorfo B que contêm menos de 10 %, menos de 5 %, menos de 2 %, menos de 1 %, ou menos de 0,5 % de outras formas em estado sólido ou outros polimorfos; em que o conteúdo de outras formas de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida é determinado por vários métodos analíticos, por exemplo, difração de pó de raios-X, espectroscopia FT-Raman, espectroscopia IV, calorimetria diferencial de varrimento, micro-calorimetria e RMN de estado sólido. 8
Além do polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida, foram descobertos uma terceira forma anidra, o polimorfo C de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] - benzamida, e uma fase amorfa. 0 polimorfo C e a fase amorfa de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilamino-metil] - benzamida são também objecto da invenção. 0 polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida é uma forma anidrica, e tem um ponto de fusão (pf) de 156-158 °C (veja-se Exemplo 2). 0 polimorfo C de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilamino-metil] - benzamida é caracterizado pelo seu ponto de fusão de 152-155 °C. A fase amorfa é caracterizada por uma temperatura de transição vítrea entre 30 °C e 50 °C. Dependendo da taxa de aquecimento, a fase amorfa re-cristaliza durante o aquecimento num dos polimorfos.
Além dos pontos de fusão, o polimorfo A, o polimorfo B e o polimorfo C são também distinguíveis pelas posições das reflexões no padrão de difração de pó de raios-X (DPRX) (veja-se Exemplo 3). A fase amorfa é caracterizada pelo padrão de difração de pó de raios-X que mostra somente um ou dois máximos largos e difusos, mas não reflexões DPRX definidas.
Os três diferentes polimorfos, assim como a fase amorfa, podem ainda ser distinguidos pelas suas bandas características nos espectros FT-Raman (veja-se Exemplo 4) .
Uma diferenciação entre o presente estado da técnica, polimorfo A, e o novo polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina—3—il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida é também possível por espectroscopia de IV (veja-se Exemplo 5) . 9 0 polimorfo Β é ο polimorfo termodinamicamente estável de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida, pelo menos no intervalo relevante de temperatura abaixo de 60 °C, que é portanto a forma preferencial a ser usada como medicamento.
Então, o polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilamino-metil]-benzamida cristalino é caracterizado em que o seu difractograma de raios-X tem uma reflexão a 2Theta = 21,1°.
Além disso, o polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilamino-metil]-benzamida cristalino é caracterizado pelo seu difractograma de raios-X ter reflexões a 2Theta = 21,1°, 20,4° e 27,4°.
Caracterização adicional é dada pelo espectro Raman, em que o polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilamino-metil]-benzamida cristalino tem as suas bandas a 902 cm4, 3063 cm4, 1639 cm-1 e 916 cm4. O especto IV do polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilamino-metil]-benzamida tem as seguintes bandas caracteristicas: IV (KBr) cm 1: 3349, 3311, 1705, 1641, 1262 e 751, e IV (RTA) cnT1: 3349, 3309, 1702, 1638, 1260 e 749. Então, as caracteristicas do polimorfo B de N- (2- aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilamino- met il ] -benzamida cristalino puro são o seu difractograma de raios-X que tem reflexão a 2Teta = 21,1 °, 20,4 ° e 27,4 °, e o seu espectro FT-Raman que tem bandas a 902 cnT 1, 3063 cm4, 1639 cm-1 e 916 cm4, e o seu espectro IV (KBr) com bandas a 1705 cm -1, 1641 cm4, 126 2 cm4 e 751 cm4, e o seu espectro IV (RTA) com bandas a 1702 cm4, 1638 cm4, 126 0 cm-1 e 7 49 cm-1.
Devido ao facto do polimorfo B ser a forma termodinamicamente estável de MS-275, pelo menos no intervalo relevante de temperatura inferior a 60°, o seu 10 fabrico numa forma altamente pura a grande escala é mais fácil que o fabrico do polimorfo A de MS-275. O polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida pode ser usado para produção de um medicamento para o tratamento de diferentes doenças, tais como em testes de sistemas estabelecidos.
Por exemplo, o polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida pode ser usado como medicamento para o tratamento de tumores malignos, doenças auto-imunes, doenças dermatológicas e parasitismo. O termo "tumores malignos" abrange malignidade hematológica tal como leucemia aguda, linfoma maligno, mieloma múltiplo e macroglobulinemia, assim como tumores sólidos tais como, o cancro do cólon, tumor cerebral, tumor da cabeça e pescoço, carcinoma da mama, cancro pulmonar, cancro esofágico, cancro gástrico, cancro hepático, cancro da vesícula biliar, cancro do canal biliar, cancro pancreático, nesidioblastoma, carcinoma das células renais, cancro adrenocortical, carcinoma da bexiga, cancro da próstata, tumor testicular, carcinoma do ovário, cancro uterino, carcinoma coriónico, cancro da tiróide, tumor carcinóide maligno, cancro da pele, melanoma maligno, sarcoma osteogénico, sarcoma dos tecidos moles, neuroblastoma, tumor de Wilms e retinoblastoma. O termo "doenças auto-imunes" abrange reumatismo, diabetes, lúpus eritematoso sistémico, linfadenopatia linfocítica humana auto-imune, linfadenopatia imunoblástica, doença de Crohn e colite ulcerosa. 0 termo "doenças dermatológicas" abrange psoríase, acne, eczema e dermatite atópica. O termo "parasitismo" inclui doenças tais como a malária causada através de vermes. a utilização do A invenção compreende ainda, 11 polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida para o tratamento de ditas doenças, assim como a utilização do polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil ] -benzamida para a produção de um medicamento para o tratamento das ditas doenças. A utilização do polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N- (piridina-3 -il) metoxicarbonilaminometil] benzamida é preferida como medicamento para o tratamento de tumores malignos. 0 fabrico dos medicamentos/formulaçoes pode ser realizado de acordo com os métodos conhecidos na tecnologia. Podem ser usados adjuvantes frequentemente conhecidos e usados, assim como veículos adequados ou diluentes. Podem ser veículos e adjuvantes adequados os recomendados para farmácia, cosméticos e áreas relacionadas em: Ullmann's Encyclopedia of Technical Chemistry, Vol. 4, (1953), pg. 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52 (1963), pg. 918ff; H.v.Czetsch-Lindenwald, "Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete"; Pharm. Ind. 2, 1961, pg.72ff; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hiffsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf em Wurttemberg, 1971. São também objecto da presente invenção ditos medicamentos e formulações. A dose sensível para um efeito terapêutico é diferente e depende da concentração na composição farmacêutica, do hospedeiro, da forma de aplicação e da intensidade da doença que é tratada. A invenção também abrange composições farmacêuticas, que podem ser preparadas por métodos conhecidos de preparação de galénicos para aplicação oral, entérica, parentérica, por exemplo intravenosa, intraperitoneal, 12 intramuscular, subcutânea ou percutânea. A combinação inventiva pode também ser implantada em tecido.
Então, a invenção compreende a utilização da composição do polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] - benzamida para administração entérica, tal como administração nasal, bucal, rectal, ou especialmente administração oral, e para administração parentérica, tal como administração intravenosa, intramuscular ou subcutânea, a animais de sangue quente, especialmente humanos que são especialmente preferidos. As composições compreendem o polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilamino-metil] - benzamida sozinho, ou preferencialmente juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A dosagem do princípio activo depende da doença a ser tratada e da espécie, género, idade, peso, e condição individual, dos dados individuais farmacocinéticos e do modo de administração.
As quantidades preferidas do polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] - benzamida estão no intervalo de 0,0001 a 100 mg/kg por dia, preferencialmente de 0,001 a 10 mg/kg por dia, mais preferencialmente de 0,01 a 1 mg/kg por dia e ainda mais preferencialmente de 0,05 a 0,5 mg/kg por dia.
Dependendo da quantidade necessária para o tratamento de um paciente, poderia ser útil aplicar uma quantidade definida do princípio activo, num ou em vários dias, na mesma ou em diferente dose. O polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] - benzamida pode também ser usado profilacticamente ou especialmente terapeuticamente, a um processo para a preparação de uma composição (especialmente na forma de composições para o tratamento de tumores) , e a um método de tratamento a um número de doenças, especialmente doenças de tumores, mais 13 especialmente as mencionadas acima.
Na forma de realização preferida, o polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] - benzamida é adequado para administração a um animal de sangue quente, especialmente humanos ou mamíferos úteis comercialmente sofrendo de uma doença, especialmente uma doença neoplásica, e compreende uma quantidade suficiente de dito composto para o tratamento da doença, juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. 0 polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] - benzamida pode também ser administrado na forma de comprimidos, comprimidos revestidos por película, wafers, supositórios, drageias, cápsulas de gel, grânulos, implantes, soluções estéreis aquosas ou oleosas injetáveis, suspensões ou emulsões, pomadas, cremes, géis, adesivos para administração transdérmica, formulações adequadas para administração por inalação, por exemplo sprays nasais.
Combinado com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, tal combinação compreende o polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] - benzamida de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 95 %, formas de administração de dose única na forma de realização preferida de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % de composto activo. Formas de dose única são por exemplo, comprimidos revestidos e não revestidos, ampolas, frascos, supositórios ou cápsulas. Outras formas farmacêuticas são por exemplo, pomadas, cremes, pastas, espumas, tinturas, batons, gotas, sprays, dispersores, etc. Exemplos são cápsulas contendo desde 0,05 mg até 1,0 g de princípio activo.
Para a preparação das composições farmacêuticas para administração oral, os agentes activos adequados para os 14 propósitos da presente invenção como definidos acima, podem ser misturados com adjuvantes e veículos comummente conhecidos e usados, tais como por exemplo, goma arábica, talco, amido, açúcares como por exemplo manitose, metil celulose, lactose, gelatina, agentes tensioactivos, estearato de magnésio, excipientes aquosos ou não aquosos, derivados de parafina, agentes de ligação cruzada, dispersantes, emulsionantes, lubrificantes, agentes conservantes e agentes aromatizantes (por exemplo óleos essenciais).
Na composição farmacêutica, o polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida pode ser disperso numa composição de micropartícuia, por exemplo uma nanopartícuia. 0 polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] - benzamida pode então ser combinado com um ou mais de esses fisiologicamente farmaceuticamente aceitáveis adjuvantes ou veículos para dar uma formulação aceitável como medicamento.
Adjuvantes e veículos farmacologicamente eficientes adicionais, são por exemplo descritos em Ciência Farmacêutica de Remington, 15a edição Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia (1980).
Com a finalidade de melhorar ainda mais a biodisponibilidade do polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] - benzamida, o composto adequado para os propósitos da presente invenção como definido acima, pode também ser formulado como clatratos de ciclodextrina por reacção com a-, β- ou y- ciclodextrinas ou seus derivados, de acordo com o método divulgado no documento WO 96/02277.
Para administração parentérica o polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilamino metil] - benzamida adequado aos propósitos da presente invenção como definido acima, pode ser dissolvido ou 15 ressuspenso num diluente fisiologicamente aceitável, tal como por exemplo óleos com ou sem solubilizantes, agentes de tensioactivos, dispersantes e emulsionantes. Como óleos podem por exemplo ser usados, e sem limitação, azeite, óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de soja, óleo de castor e óleo de sésamo. 0 polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] - benzamida de acordo com a presente invenção, pode ser também administrado através de uma injeção depot ou uma preparação de implante, como alternativa para libertação continua do(s) agente(s) activo(s).
Os implantes podem abranger materiais inertes, por exemplo polímeros biologicamente degradáveis, ou silicones sintéticos, tais como por exemplo borracha de silicone.
Para aplicações percutâneas o polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] - benzamida pode também ser formulado em adesivos. 0 modo preferencial de administração é a administração oral.
Formulações que compreendem o polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] - benzamida podem ser preparadas numa maneira conhecida per se, por exemplo por meio de processos convencionais de mistura, granulação, revestimento, dissolução ou liofilização. É dada preferência à utilização de soluções do polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] - benzamida, e também suspensões ou dispersões, especialmente soluções aquosas isotónicas, dispersões ou suspensões que, por exemplo no caso de composições liofilizadas que compreendem os ingredientes activos sozinhos ou juntamente com o veículo, por exemplo manitol, podem ser feitas antes da utilização. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou 16 podem compreender excipientes, por exemplo conservantes, estabilizadores, agentes humidificantes e/ou emulsionantes, solubilizantes, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões, e são preparados numa maneira conhecida per se, por exemplo por meio de processos de dissolução ou liofilização. As ditas soluções ou suspensões, podem compreender agentes que aumentam a viscosidade, tipicamente carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose, dextrano, polivinilpirrolidona, ou gelatinas, ou também solubilizantes, por exemplo Tween 80 [polioxietileno (20) sorbitano mono-oleato; marca comercial (RTM) de ICI Américas, Inc. EUA].
Suspensões em óleo abrangem, como componente do óleo, os óleos vegetais, sintéticos ou semi-sintéticos habituais para os propósitos de injeção. Em relação a tais, pode ser feita uma especial menção a ésteres de ácidos gordos liquidos que contêm como componente do ácido um ácido gordo de cadeia longa que tem 8 a 22, especialmente de 12 a 22 átomos de carbono, por exemplo ácido láurico, ácido tridecilico, ácido miristico, ácido pentadecilico, ácido palmitico, ácido margárico, ácido estérico, ácido aracidico, ácido beénico ou ácidos insaturados correspondentes, por exemplo ácido oleaico, ácido elaidico, ácido erúcico, ácido brassidico ou ácido linoleico, se desejado com a adição de antioxidantes, por exemplo vitamina E, β- caroteno ou 3, 5-di-tert-butil-4 -hidroxitolueno. 0 componente álcool destes ésteres de ácidos gordos tem um máximo de 6 átomos de carbono e é monovalente ou polivalente, por exemplo um álcool mono-, di- ou trivalente, por exemplo metanol, etanol, propanol, butanol ou pentanol ou os seus isómeros, mas especialmente glicol e glicerol. Como ésteres de ácidos gordos, os seguintes são então mencionados: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M 2375"R™ (trioleato de polioxietileno glicerol 17 de Gattefossé, Paris), "Labrafil M 1944 CS"R™ (glicéridos insaturados poliglicolizados preparados por alcoólise de óleo de semente de damasco e que consistem em glicéridos e éster de polietileno glicol; Gattefossé, França), "Labrasol"R™ (glicéridos saturados poliglicolizados preparados por alcoólise de TCM e que consistem em glicéridos e éster de polietileno glicol; Gattefossé, França), e/ou "Migliol 812"R™ (triglicérido de ácidos gordos saturados com comprimento de cadeia C8 a C12 de Huls AG, Alemanha), mas especialmente óleos vegetais tais como óleo de algodão, óleo de amêndoa, azeite, óleo de castor, óleo de sésamo, óleo de soja e mais, especialmente óleo de amendoim. 0 fabrico de preparações injectáveis é normalmente feito em condições estéreis, tais como é o enchimento, por exemplo para ampolas ou frascos, e a vedação dos recipientes.
As composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas, por exemplo, combinando o polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil ] - benzamida com um ou mais veículos sólidos, se desejado granulando a mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, se desejado ou necessário pela inclusão de excipientes adicionais para formar comprimidos ou núcleos de comprimidos.
Veículos adequados são especialmente enchimentos, tais como açúcares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose, e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato tricálcico ou hidrogeno fosfato de cálcio, e também ligandos tais como amidos, por exemplo, amido de milho, trigo, arroz ou batata, me tilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e/ou polivinilpirrolidona, e/ou se desejado, desintegradores tais como os acima 18 mencionados amidos, e também carboximetil amido, polivinilpirrolidona com ligamentos cruzados, ácido alginico ou o seu sal, tal como alginato de sódio. Excipientes adicionais são especialmente condicionadores de fluxo e lubrificantes, por exemplo ácido silicico, talco, ácido esteárico ou seus sais, tais como o estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietileno glicol ou seus derivados. Núcleos de comprimidos podem ser providenciados com revestimentos adequados, opcionalmente entéricos, através da utilização de inter alia, soluções concentradas de açúcar, que podem abranger goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, ou soluções de revestimento em solventes orgânicos ou misturas de solventes adequadas, ou para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de preparações adequadas de celulose, tais como ftalato de acetil celulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Podem ser adicionados aos comprimidos ou aos revestimentos dos comprimidos corantes ou pigmentos, por exemplo para propósitos de identificação ou para indicar doses diferentes do polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] - benzamida.
Composições farmacêuticas para administração oral incluem cápsulas duras que consistem em gelatina, e também moles, cápsulas seladas que consistem em gelatina e plastificante, tais como glicerol ou sorbitol. As cápsulas duras podem conter o polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] - benzamida na forma de grânulos, por exemplo misturados com enchimentos, tais como amido de milho, ligantes, e/ou ligandos, tais como o talco ou estearato de magnésio, e opcionalmente estabilizantes. Nas cápsulas moles, o polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] - benzamida é preferencialmente dissolvido ou ressuspenso 19 em excipientes líquidos adequados, tais como óleos gordos, óleo de parafina ou polietileno glicóis líquidos ou ésteres de ácidos gordos de etileno ou propileno glicol, aos quais podem ser também adicionados estabilizantes e detergentes, por exemplo do tipo éster de ácido gordo de polioxietileno de sorbitano.
Outras formas de dosagem oral são por exemplo, xaropes preparados de forma comum que compreendem o princípio activo, por exemplo, em forma suspensa e numa concentração de aproximadamente 5 % a 20%, preferencialmente de aproximadamente 10 %, ou em concentração semelhante que providencie uma dose única adequada, por exemplo, quando administrado em medidas de 5 ou 10 ml. Também adequados são por exemplo, concentrados em pó ou líquidos para a preparação de batidos, por exemplo em leite. Tais concentrados podem também ser embalados em unidades de dose única.
Composições farmacêuticas adequadas para administração rectal são por exemplo, supositórios que consistem numa combinação do polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida e uma base de supositório. Bases de supositório adequadas são por exemplo, triglicérios naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos de parafina, polietileno glicóis ou alcanóis elevados.
Para administração parentérica, soluções aquosas do polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] - benzamida na forma solúvel em água, por exemplo de um sal solúvel em água, ou suspensões aquosas de injeção, que contêm substâncias que aumentam a viscosidade, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano, e se desejado, estabilizantes são especialmente adequados. 0 polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] - benzamida opcionalmente juntamente com excipientes, pode 20 também estar na forma de liofilizado e pode ser transformado numa solução antes da administração parentérica pela adição dos solventes adequados.
Soluções que são usadas por exemplo para administração parentérica, podem também ser utilizados como soluções de infusão.
Conservantes preferidos são por exemplo, antioxidantes, tais como o ácido ascórbico, ou microbicidas como o ácido sórbico ou ácido benzóico. A presente invenção relaciona-se especialmente também com a utilização da combinação tal qual, ou na forma de uma formulação farmacêutica com pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável para a terapêutica, e também gestão profilática, de uma ou mais das doenças mencionadas acima, especialmente a doença neoplásica.
Opcionalmente o polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] - benzamida pode ser combinado com um ou mais agentes farmacologicamente activos.
Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser combinados com conhecidos agentes anti-hiperproliferativos, anti-inflamatórios, analgésicos, imuno-reguladores, diuréticos, antiarritmicos, anti-hipercolesterolemia, anti-dislipidémicos, antidiabético ou antivirais, assim como com misturas e combinações dos mesmos. A combinação do polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilamino-metil] - benzamida com agentes citotóxicos é preferida. O agente farmacêutico adicional pode ser aldesleucina, ácido alendrónico, alfaferona, alitretinoina, alopurinol, aloprima, aloxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabina, trióxido de arsénico, aromasina (exemestan), 5-azacitidina, azatioprina, BCG ou dobro BCG, 21 bestatina, acetato de betametasona, fosfato de sódio de betametasona, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomibe, busulfano, calcitonina, campato, capecitabina, carboplatina, casodexo, cefesona, celmoleucina, cerubidina, clorambucil, cisplatina, clodrónico, dactinomicina, delestrogéneo, deslorelina, cladribina, 2-cladribina, ácido ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina,
DaunoXome, decadron, fosfato de decadron, denileucina diftitox, depo-medrol, dexrazoxano, dietilstilbestrol, diflucan, docetaxel, doxifluridina, doxorubicina, dronabinol, DW-166HC, eligard, elitek, elence, emende, epirubicina, alfa epoetina, epogen, eptaplatina, ergamisol, erlotinibe (Tarceva), estrace, estradiol, fosfato de sódio de estramustina, etinilestradiol, etiol, ácido etidrónico, etopofos, etopósido, fadrozol, farston, filgrastim, finasterida, fligrastima, floxuridina, fluconazol, fludarabina, mono-fosfato 5-fluorodeoxiuridina, 5- fluorouracil (5-FU), fluoximesterona, flutamida, formestano, fosteabina, fotemustina, fulvestrante, gamagarde, gemcitabina, gemtuzumabe, glivec, gliadel, goserelina, granisetrona HC1, histrelina, hicamtin, hidrocortone, eirtro-hidroxinoniladenina, hidroxiureia, ibritumomabe tiuxetan, idarubicina, ifosfamida, interferão alfa, interferão alfa 2, interferão alfa-2A, interferão alfa-2B, interferão alfa-nl, interferão alfa-n3, interferão beta, interferão gama-la, interleucina-2, intrão A, iressa, irinotecano, kitril, sulfato de lentinan, letrozole, leucovorina, leuprolida, acetato leuprolida, levamisole, sal de ácido levofolinico de cálcio, levotroid, levoxil, lomustina, lonidamina, marinol, mecloretamina, mecobalamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melpalan, meneste, 6-mercaptopurina, Mesna, metotrexato, metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, 22 mitoxantrona, Modrenal, Miocete, nedaplatina, neulasta, neumega, neupogen, nilutamida, nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotida, ondansetrona HC1, oraprede, oxaliplatina, paclitaxel, pediaprede, pegaspargase, Pegasis, pentostatina, picibanil, pilocarpina HC1, pirarubicina, plicamiciria, porfimer de sódio, prednimustina, prednisolona, prednisona, premarin, procarbazina, procrite, raltitrexede, rebife, renium-186 etidronato, rituximabe, roferão-A, romurtida, salagen, sandostatina, sargramostim, semustina, sizofiran, sobuzoxano, solu-medrol, ácido sparfósic, terapia de células-mãe, estreptozocina, cloreto strontium-89, sintróide, tamoxifen, tamsulosin, tasonermina, tastolactona, taxotera, teceleucina, temozolomida, teniposida, propionato de testosterona, testrede, tioguanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrónico, topotecano, toremifeno, tositumomabe, trastuzumabe, treosulfano, tretinoine, trexal, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorelina, pamoato de triptorelina, UFT, uridina, valrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, virulizin, zinecarde, zinostatina stimalamer, zofran, ABI-007, acolbifen, actimun, afinitak, aminopterina, arzoxifen, asoprisnil, atamestano, atrasentano, BAY 43-9006 (sorafenibe), avastina, CCI-779, CDC-501, celebrex, cetuximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101, doxorubicina-MTC, dSLIM, dutasterida, edotecarina, eflornitina, exatecan, fenretinida, dihidrocloreto de histamina, implante hidrogel histrelina, holmium-166 DOTMP, ácido ibandrónico, interferão gama, intrão-PEG, ixabepilona, keiol limpete hemocianina, L-651582, lanreotida, lasofoxifen, libra, lonafarnib, miproxifene, minodronato, MS-209, lipossoma MTP-PE, MX-6, nafarelina, nemorubicina, neovastate, nolatrexede, oblimersen, onco-TCS, osidem, poliglutamato paclitaxel, pamidronato dissódico, PN-401, QS-21, 23 quazepam, R-1549, raloxifeno, ranpimase, 13-cis ácido retinóico, satraplatina, seocalcitol, T-138067, tarceva, taxoprexina, timosina alfa 1, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, TransMID-107R, valspodar, vapreotida, vatalanibe, verteporfina, vinflunina, Z-100, ácido zoledrónico ou suas combinações. 0 agente farmacêutico adicional pode também ser gemcitabina, paclitaxel, cisplatina, carboplatina, butirato de sódio, 5-FU, doxirubicina, tamoxifeno, etoposido, trastuzumabe, gefitinibe, intrão A, rapamicina, 17-AAG, U0126, insulina, um derivado da insulina, um ligando de PPAR, um medicamento sulfonilureia, um inibidor a- glucosidase, uma biguanida, um inibidor PTP-1B, um inibidor DPP-IV, um inibidor 11-beta-HSD, GLP-1, um derivado de GLP-1, GIP, um derivado de GIP, PACAP, um derivado de PACAP, secretina ou um derivado de secretina.
Opcionalmente agentes anti-hiperproliferativos que podem ser adicionados à composição incluem, mas não são limitados, aos compostos listados nos regimes de medicamentos de quimioterapia para o cancro na 11 a Edição do Merck Index, (1996), tais como asparaginase, bleomicina, carboplatina, carmustina, clorambucil, cisplatina, colaspase, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirubicina, etoposido, 5-fluorouracil, hexametilmelamina, hidroxiureia, ifosfamida, irinotecano, leucovorin, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifen, tioguanina, topotecano, vinblastina, vincristina, e vindesina.
Outros agentes anti-hiperproliferativos adequados para utilização com a composição da invenção incluem, mas não são limitados, aos compostos reconhecidos terem sido usados no tratamento de doenças neoplásicas em Goodman e
Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (Nona Edição), editor Molinoff et al, publicado por McGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996) tais como aminoglutetimida, L-asparaginase, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfan, dietilstilbestrol, 2', 2'-difluorodeoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinonil adenina, etinilestradiol, 5- fluorodeoxiuridina, monofosfato 5-fluorodeoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarubicina, interferão, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalan, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, teniposida, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, e vinorelbina.
Outros agentes anti-hiperproliferativos adequados para utilização com a composição desta invenção incluem, mas não estão limitados, a outros agentes anticancerigenos, tais como o epotilon e seus derivados, irinotecano, raloxifene e topotecano.
Deve ser notado que alguns dos compostos acima mencionados são marcas comerciais (RTM) .
Geralmente, a utilização de agentes citotóxicos e/ou citostáticos em combinação com o polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilamino-metil]-benzamida da presente invenção servirá para: i) originar uma melhor eficácia na redução do crescimento de um tumor, ou até eliminar o tumor, comparado com a administração de cada agente sozinho, ii) proporcionar a administração de menores quantidades dos agentes quimioterápicos administrados, iii) fornecer um tratamento quimioterápico que é bem tolerado no paciente, com menos complicações farmacológicas prejudiciais, do que observados com quimioterapias com agentes únicos e outras certas 25 terapêuticas combinadas, iv) proporcionar o tratamento de um largo espectro de diferentes tipos de cancro em mamíferos, especialmente humanos, v) fornecer uma maior taxa de resposta entre pacientes tratados, vi) proporcionar um tempo de sobrevivência mais longo entre doentes tratados, comparado com os tratamentos de quimioterapia convencionais, vii) fornecer mais tempo para a progressão do tumor, e/ou originar resultados de eficácia e tolerância pelo menos tão bons como os dos agentes usados sozinhos, comparado com casos conhecidos onde outras combinações de agentes cancerígenos produzem efeitos antagonistas. A presente invenção compreende ainda a combinação do polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilamino-metil]-benzamida juntamente com um ou mais regimes de agentes citotóxicos, por exemplo, Folfox4 (fluorouracil/ leucovorin/ oxaliplatina); Folfiri
(leucovorina, 5-fluorouracil, irinotecano); DHAP (cisplatina/ citarabina/ dexametasona), CEOP (ciclofosfamida/ eprirubicina/ vincristina/ prednisona), CHOP (ciclofosfamida,
doxorubicina, vincristina e prednisona), FLAG
(fludarabina/ citarabina/ filgrastim), Μ & P (mitoxantrona + prednisona; ou melfalan + prednisona), ABMC (doxorubicina/ carmustina/ melfalan/ ciclofosfamida), ICE (ifosfamida, carboplatina e etopósido), DVP (daunorubicina, vincristina e prednisona), ATRA (todos-trans ácido retinóico), ABVD (bleomicina, dacarbazina, doxorubicina e vincristina) , COP (cidofosfamida, vincristina e prednisona) , VAD (vincristina, adriamicina e dexametasona) e MOPP (mecloretamina, prednisona, procabazina e vincristina).
Os agentes citotóxicos eles próprios, ou dos regimes, 26 ou estão comercialmente disponíveis, ou podem ser preparados por procedimentos de literatura convencionais. 0 polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida pode ser aplicado numa quantidade farmaceuticamente eficaz, juntamente com ou mais destes agentes citotóxicos simultaneamente, separadamente ou sequencialmente.
As quantidades (uma "quantidade farmaceuticamente eficaz") dos agentes activos combinados a serem administrados, variam dentro de um amplo intervalo, e dependem da condição a ser tratada e do modo de administração. Eles podem cobrir qualquer quantidade eficiente para o tratamento intencionado. Determinar uma "quantidade farmaceuticamente eficaz" dos agentes activos combinados, está dentro do alcance de um perito na especialidade.
Essas combinações que compreendem o polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida juntamente com os agentes citotóxico e/ou citostático são também assunto da presente invenção.
Exemplos Exemplo 1
Processo para a produção da forma de polimorfo B de N- (2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida. 30 kg de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida bruta (MS-275, bruta) foram transferidos para um frasco de reação, e foram adicionados aproximadamente 300 kg de água (suspensa) . A essa mistura de reação foram adicionados aproximadamente 18 kg de ácido clorídrico, 36 % (peso/peso) , diluído em aproximadamente 66 kg de água, mantendo a temperatura interna constante abaixo de 5 °C. Controlando a temperatura interna, foram adicionados 15 kg de carvão, e a mistura de 27 reação foi agitada aproximadamente durante 10 horas.
Após esse tempo de reação, a solução de reação foi filtrada para remover o carvão da solução, e foi lavada com aproximadamente 90 kg de água.
Foi determinada a pureza de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida. Se a pureza fosse insuficiente, adicionava-se mais 15 kg de carvão ao filtrado e agitava-se por mais 10 horas, e outra vez a solução de reação era filtrada para remover o carvão da solução, e lavada com aproximadamente 90 kg de água.
Mantendo a temperatura interna abaixo de 5 °c, ajustou-se o pH da mistura de reação a > 8, usando uma solução diluída de hidróxido de sódio. Após dito tratamento o produto N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida, que foi precipitado, foi lavado com aproximadamente 120 kg de água e com aproximadamente 68 kg de etanol. O precipitado foi então seco a uma temperatura entre 30-60 °C. Após secar o precipitado, este foi suspenso numa mistura de etanol 5 vezes (isto é, aproximadamente 63 kg) e água 7 vezes (isto é, aproximadamente 111 kg), e aquecido até 40-90 °C por 5 horas. Após esse tempo de reação a mistura de reação foi arrefecida. O precipitado foi lavado com aproximadamente 120 kg de água, e aproximadamente 52 kg de etanol. O produto N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida foi seco a uma temperatura entre 30-60 °C.
Rendimento: 9 kg-24 kg (30 %-80 % de teoria)
Ponto de fusão: 156-158 °C Exemplo 2
Análise dos polimorfos de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida e da fase amorfa, por calorimetria diferencial de varrimento (CDV) 28
Os traços de CDV foram registados com uma taxa de aquecimento de 5 K/min, em panelas de aluminio, em atmosfera de azoto. As temperaturas de fusão determinadas dos três polimorfos são dados no seguinte Quadro 1.
Quadro 1
Polimorfo A Polimorfo B Polimorfo C 160 °C ± 1 K 157 °C ± 1 K 152 °C-155 °C
De acordo com uma pessoa comummente qualificada na tecnologia, a temperatura de fusão determinada depende das condições experimentais, especialmente na taxa de aquecimento usada. Para além disso, a temperatura de fusão é influenciada pela pureza química do material. As temperaturas de fusão relatadas foram determinadas em conjuntos, com uma pureza de pelo menos 98,5 %.
Exemplo 3
Análise dos polimorfos de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil]—benzamida e da fase amorfa, por difração de pó de raios-X
Os dados da difração de pó de raios-X foram registados à temperatura ambiente, usando radiação de CuKal monocromatizado com germânio (λ = 1,5406 A). Os varrimentos 2Theta foram realizados usando o detector sensível à pequena posição linear, com uma resolução angular de 0,08 0 entre 3 0 < 2Theta < 35 0 (largura do aumento 0,5 °), à temperatura ambiente.
Os valores de 2Theta das reflexões mais fortes dos três polimorfos no padrão de pó raios-X, são dados no seguinte Quadro 2 .
Quadro 2
Polimorfo A Polimorfo B Polimorfo C 18,4 9,2 17, 7 18,8 18,1 18,4 29 19, 1 19,4 18, 8 20,9 20,0 19,2 22,6 20,4 20, 0 26,4 21,1 22, 0 26,7 22,1 22,3 27,2 25, 8 23,2 27, 4 23,4
Um perito ordinário na especialidade, apreciará que um padrão de difração de raios-X pode ser obtido com um erro de medição, que é dependente das condições de medição. Em particular, é geralmente conhecido que intensidades no padrão de difração de raios-X podem oscilar dependendo do habitus do cristal do material, e das condições de medição utilizadas. Adicionalmente, uma medida de erro de ângulo de difração Teta para um padrão de difração de raios-X convencional, a uma dada temperatura, é tipicamente de aproximadamente ±0,1 °, e tal nivel de erro de medida deve ser tido em conta como pertencendo aos ângulos de difração. Consequentemente, qualquer forma de cristal que forneça padrões de difração de raios-X substancialmente idênticos aos divulgados nas Figuras acompanhantes, cai sobre o âmbito da presente invenção.
Exemplo 4
Análise dos polimorfos de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida e da fase amorfa, por espectroscopia FT-Raman
Os espectros FT-Raman foram registados usando uma resolução de 2 e 64 varrimentos, com uma potência de laser de 250 mW.
Os resultados da análise Raman são mostrados na Tabela 3. Os dados mostram os números de onda (cm-1) de bandas caracteristicas nos espectros FT-Raman do polimorfo A, polimorfo B e Polimorfo C e da fase amorfa. 30
Quadro 3 Número de onda de bandas caracteristicas de FT-Raman (cm 1) Polimorfo A Polimorfo B Polimorfo C Fase amorfa 3061 3075 3076 3062 3048 3063 3050 1649 1613 1639 1629 1613 1262 1613 1613 1598 1041 1328 1329 1322 1034 1299 1311 1256 936 1293 1297 1041 908 1040 1040 907 893 1033 908 776 776 916 783 902 775 778
De acordo com um perito ordinário na especialidade, a tolerância aceitável para a deslocação de número de onda é ± 2 cnT1, dependendo do equipamento usado e das condições de medida. Consequentemente, qualquer forma em estado sólido que forneça um especto FT-Raman substancialmente idêntico aos aqui revelados nas figuras acompanhantes, entram no âmbito da presente invenção. Exemplo 5
Análise do polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina- 3-il)_metoxicarbonilaminometil] -benzamida_por
espectroscopia IV
Os espectros IV do polimorfo B foram registados usando reflexão difusa (KBr) e ATR. As maiores bandas infravermelhas e as suas atribuições estão resumidas no seguinte Quadro 4. 31
Quadro 4 Número de onda de bandas IV características do polimorfo B (cm 1) KBr ATR 3349, 3311, 3216 3349, 3309 1705 1702 1641 1638 1262 1260 751 749
De acordo com um perito ordinário na especialidade, a tolerância aceitável para a deslocação de número de onda é ± 2 cm-1, dependendo do equipamento usado e das condições de medida. Consequentemente, qualquer forma em estado sólido que forneça um especto FT-Raman substancialmente idêntico aos aqui revelados nas figuras acompanhantes, cai sobre o âmbito da presente invenção.
Exemplo 6
Actividade biológica do polimorfo B de N- (2-aminofenil)—4— [N—(piridina—3—il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida no modelo DU-145 de carcinoma de próstata humano em ratinhos atímicos
Ratinhos atimicos foram oralmente tratados após transplantação do tumor com 10, 20 ou 30 mg/kg do polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida. O princípio activo foi aplicado em 30 % ΗΡβΟϋ. Como controlo, foi usado um veículo de DMSO/ etanol 1:1 em 0,085 % Myrj/ NaCl/ 30 % HPPCD. O crescimento do tumor foi determinado após 27 a 56 dias depois da transplantação do tumor.
Os resultados dessa experiência são mostrados na Fig. 8.
De acordo com os resultados, pode-se ver que existe uma clara inibição em relação ao crescimento do tumor se for aplicado o polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida. 32
Descrição das figuras A Fig. 1 mostra um traço de DSC do polimorfo A e Polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida (MS-275). A Fig. 2 mostra um traço de DSC do polimorfo C de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida (MS-275). A Fig. 3 mostra um traço de DSC da fase amorfa de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida (MS-275). A Fig. 4 mostra o padrão de difração de pó de raios-X do polimorfo A de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida (MS-275). A Fig. 5 mostra o padrão de difração de pó de raios-X do polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida (MS-275). A Fig. 6 mostra o padrão de difração de pó de raios-X do polimorfo C de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida (MS-275). A Fig. 7 mostra o padrão de difração de pó de raios-X da fase amorfa de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida (MS-275). A Fig. 8 mostra o espectro FT-Raman do polimorfo A de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida (MS-275). A Fig. 9 mostra o espectro FT-Raman do polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida (MS-275). A Fig. 10 mostra o espectro FT-Raman do polimorfo C de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida (MS-275). A Fig. 11 mostra o espectro FT-Raman da fase amorfa de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida (MS-275). 33 A Fig. 12 mostra o espectro IV (KBr) do polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida (MS-275), e as maiores bandas infravermelhas e as suas atribuições. A Fig. 13 mostra o espectro IV (ATR) do polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida (MS-275), e as maiores bandas infravermelhas e as suas atribuições. A Fig. 14 mostra a actividade biológica do polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida inventivo (MS-275) (ZK 244894), aplicado em diferentes concentrações contra um controlo (Veiculo-DMSO). 34
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor da presente solicitação de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • EP 0847992 AI [0002] • US 6794392 B [0002] • EP 0974576 BI [0006] [0035] • WO 0112193 AI [0014] • WO 0116106 A [0015] • WO 2004103369 A [0016] • JP 2001131130 A [0017] • WO 9602277 A [0080]
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Therapeutics. McGraw-Hill, 1996, 1225-1287 [0106]

Claims (7)

1 REIVINDICAÇÕES 1 . Polimorfο (piridina-3-il fórmula I B cristalino de N-(2-aminofenil)-4-[N- metoxicarbonilaminometil]-benzamida de
(D caracterizado por o seu difractograma de raios-X ter uma reflexão a
2 Teta = 21,1 °, 20,4 0 e 27,4 °, e o espectro Raman ter bandas a 9 02 cm4, 3 063 cm4, 1639 crrT1 e 916 cm4, e o espectro IV (ATR) ter bandas a 3309 cm4, 1702 cm4, 1638 crrT1, 1260 crrT1 e 749 crrT1, e o espectro IV (KBr) ter bandas a 3311 cm4, 1705 cm4, 16 41 cm4, 126 2 cm4 e 751 crrT 1 1 Processo para a produção do composto de polimorfo B cristalino de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida de fórmula I 2
Ο Ν ο Λ
caracterizado por a) Ν-(2-aminofenil)-4-[Ν-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida bruta é ressuspensa em água, e à mistura de reação é adicionado ácido clorídrico diluído, a uma temperatura interna do recipiente de reação constante abaixo de 5 °C, e b) à dita mistura de reação é adicionado carvão, e a mistura de reação é agitada durante 1 a 20 horas a uma temperatura inferior a 5 °C, e c) é filtrada para remover o carvão da solução e é lavada em água, e d) mantendo a temperatura interna do recipiente abaixo de 5 °C, é ajustado o pH da reação de mistura para > 8 com uma solução diluída de hidróxido de sódio, e e) a N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida precipitada resultante é lavada com água e etanol, e é seca, e f) o precipitado é ressuspenso numa mistura de etanol e água, e é aquecido até uma temperatura de 40-90 °C durante 1 a 10 horas, e g) depois de arrefecer a mistura, o precipitado resultante é lavado com água e etanol para dar o polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida puro, que é 3 subsequentemente seco a uma temperatura entre 30-60 °C.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a etapa b) e a etapa c) serem repetidas se a pureza da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida após a etapa c) for insuficiente.
4. Utilização do polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida para a produção de um medicamento para o tratamento de tumores malignos, doenças auto-imunes, doenças dermatológicas e parasitismo.
5. Uma composição que compreende o polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida sozinho, ou em combinação com um diluente e/ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
6. Uma combinação que compreende o polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida juntamente com um ou mais agentes citotóxicos ou citoliticos.
7. Uma combinação de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por o polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilaminometil]-benzamida ser para administração simultânea, separada ou sequencial juntamente com os agentes citotóxicos ou citoliticos.
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