KR101073760B1 - Ｎ-（2-아미노페닐）-4-［ｎ-（피리딘-3-일）-메톡시카르보닐-아미노메틸］-벤즈아미드 （ｍｓ-275） 다형체 ｂ - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I의 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시-카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 (MS-275)의 결정질 다형체 B, 및 상기 화합물의 제조 방법 및 선택 질환의 치료를 위한 약제로서의 그의 용도가 기재되어 있다.
<화학식 I>

Description

Ｎ-（2-아미노페닐）-4-［Ｎ-（피리딘-3-일）-메톡시카르보닐-아미노메틸］-벤즈아미드 （ＭＳ-275） 다형체 Ｂ {N-(2-AMINOPHENYL)-4-[N-(PYRIDINE-3-YL)-METHOXYCARBONYL-AMINOMETHYL]-BENZAMIDE (MS-275) POLYMORPH B}
본 발명은 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 (MS-275)의 결정질 다형체 B, 상기 화합물의 제조 방법, 및 선택 질환의 치료를 위한 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
EP 0 847 992 A1호 (그의 대응 특허는 US 6,794,392호임)에 악성 종양, 자가면역 질환, 피부 질환 및 기생(parasitism)의 치료를 위한 약제로서의 벤즈아미드 유도체가 개시되어 있다. 특히, 이들 유도체는 항암제, 바람직하게는 혈액암 및 충실성 종양에 대한 항암제로서 매우 효과적이다. N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드의 제법이 제57면의 실시예 48에 개시되어 있다. 상기 화합물은 크로마토그래피에 의해서도, 목탄에 의한 처리에 의해서도 정제되지 않는다. 상기 제법의 최종 단계는 에탄올로부터의 재결정화를 포함한다.
상기 화합물은 159 내지 160℃의 융점 (mp)을 갖는다.
IR 스펙트럼은 다음과 같은 밴드(band)를 나타낸다: IR(KBr) cm-1: 3295, 1648, 1541, 1508, 1457, 1309, 1183, 742.
데이터는 다형체 A형임을 나타낸다.
EP 0 974 576 B1호에 모노아실화된 페닐렌디아민 유도체의 제조 방법이 개시되어 있다. N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸] 벤즈아미드의 제법이 제12-13면의 실시예 6에 개시되어 있다. 상기 제법의 최종 단계는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통한 화합물의 정제를 포함한다.
상기 화합물은 159 내지 160℃의 융점 (mp)을 갖는다.
IR 스펙트럼은 다음과 같은 밴드를 나타낸다: IR(KBr) cm-1: 3295, 1648, 1541, 1508, 1457, 1309, 1183, 742.
데이터는 다형체 A형임을 나타낸다.
문헌 [J. Med . Chem . 1999, 42, 3001-3003]에, 신규 벤즈아미드 유도체의 합성 및 히스톤 데아세틸라제 (HDAC)의 억제가 개시되어 있다. N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸] 벤즈아미드의 제조 방법이 개시되어 있다. 상기 방법의 최종 단계는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)를 통한 화합물의 정제를 포함한다.
상기 화합물은 159 내지 160℃의 융점 (mp)을 갖는다.
IR 스펙트럼은 다음과 같은 밴드를 나타낸다: IR(KBr) cm-1: 3295, 1648, 1541, 1508, 1457, 1309, 1183, 742.
데이터는 다형체 A형임을 나타낸다.
WO 01/12193 A1호에 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]벤즈아미드를 포함하는 제약 제형이 개시되어 있다.
WO 01/16106호에 벤즈아미드 유도체의 개선된 경구 흡수율 및 증가된 용해도를 갖는 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]벤즈아미드, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제형이 개시되어 있다.
WO 2004/103369호에 히스톤 데아세틸라제 억제제를 포함하는 제약 조성물이 개시되어 있다. 상기 출원은 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]벤즈아미드를 상이한 암 활성 화합물과 함께 병용 사용하는 것에 관한 것이다. 실제로 상기 출원은 상기 언급한 물질을 토대로 하는 후속 출원이며, 따라서 다형체 A형에 관한 것이다.
마지막으로, JP 2001-131130호 (11-317580호)에 모노아실페닐렌디아민 유도체의 정제 방법이 개시되어 있다. 참조 실시예 2에, 조 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸] 벤즈아미드의 제조 방법이 개시되어 있다.
상기 화합물은 159 내지 160℃의 융점 (mp)을 갖는다.
IR 스펙트럼은 다음과 같은 밴드를 나타낸다: IR(KBr) cm-1: 3295, 1648, 1541, 1508, 1457, 1309, 1183, 742.
데이터는 다형체 A형임을 나타낸다.
또한, 실시예 1은 탄소와 함께 수성 산 매체 중의 조 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일) 메톡시카르보닐아미노메틸] 벤즈아미드의 정제를 개시하고 있다. 최종 결정화는 수성 조건하에 40 내지 50℃에서 수행된다.
상기 실시예에 대한 설명에 이어서, 비교예 1 내지 3으로부터 조 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일) 메톡시카르보닐아미노메틸] 벤즈아미드가 에탄올, 메탄올 또는 아세토니트릴 중의 환류 조건하에서의 용해 및 2℃에서의 후속 재결정화에 의해 정제되지 않음을 알 수 있다. 따라서, 이러한 재결정화는 순수 화합물을 생성하지 않는다.
또한 탄소와 함께 에탄올 중의 환류 조건하에서의 조 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일) 메톡시카르보닐아미노메틸] 벤즈아미드의 "정제"가 개시되어 있다. 탄소의 여과 후에 화합물은 2℃에서 재결정화된다. 상기 방법의 정제 효과는 매우 제한적이다. 1.1%의 불순물이 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일) 메톡시카르보닐아미노메틸] 벤즈아미드 중에 잔류한다. 따라서, 상기 방법은 순수 화합물을 생성하지 않는다.
선행기술의 참조문헌 어디에서도 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]벤즈아미드의 다형체 B에 대한 언급은 없었으며 상기 화합물의 물리화학적 특징도 알려지지 않았다.
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일) 메톡시카르보닐아미노메틸] 벤즈아미드에 대한 다수의 생물학적 및 임상 연구가 수행되어 왔다. 예를 들면, 문헌 [Kummar et al., Clin Cancer Res. 13 (18), 2007, pp 5411-5417]에 난치성 충실성 종양에서의 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일) 메톡시카르보닐아미노메틸] 벤즈아미드의 제I기 실험이 개시되어 있다. 상기 화합물은 경구 적용되었다.
진행성의 난치성 충실성 종양 또는 림프종에 대한 추가 연구가 문헌 [Ryan et al., J. Clin. Oncol., Vol. 23, 17, 2005, pp. 3912 - 3922] 및 문헌 [Gore et al., Clin Cancer Res., Vol 14, 2008, pp. 4517 - 4525]에 의해 공개되었다.
난치성 및 재발성 급성 백혈병에 걸린 성인 대상의 또 다른 연구가 문헌 [Gojo et al., Blood, Vol. 109, 2007, pp. 2781-2790]에 의해 공개되었다.
공정 개발 (대형화 및 변형된 정제 공정) 중에, 본 발명에 이르러 놀랍게도 상기 언급한 선행기술에서 개시된 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]벤즈아미드의 알려진 형태는, 적어도 60℃ 미만의 관련 온도 범위에서, 상기 화합물의 열역학적으로 안정한 다형체가 아니며, N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]벤즈아미드의 다형체 A임이 밝혀졌다.
이러한 사실은 다형체 A를 사용할 경우에 약물 개발을 위해 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]벤즈아미드의 열역학적으로 안정한 다형체를 사용하지 않는다는 문제점을 야기한다. 예를 들면 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]벤즈아미드의 다형체 A형은 부분적으로 또는 완전히 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]벤즈아미드의 다른 다형체 형태로 변형될 위험성이 있다 (예를 들면, 원제 및 완제로서의 보관 동안). 그러나, 고체 형태의 전환은 특징 변화와 관련 있기 때문에 안정한 고상 형태는 의약품 개발의 전제조건이다.
또한, 순수한 다형체상으로서 다형체 A의 보다 대규모의 신뢰성 있는 제조 방법을 규명하는 것은 불가능하였다.
또 다른 문제점은 화학적 고순도를 갖는 다형체 A의 신뢰성 있는 제조이다.
상기 문제점들은 본 발명에 이르러 본원에 기재된, N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]-벤즈아미드의 열역학적으로 보다 안정한 다형체인 다형체 B에 의해 해결된다.
하기 화학식 I의 본 발명의 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시-카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 다형체 B는 하기 공정 단계를 포함하는 방법을 통해 수득가능하다.
[화학식 I]
Figure 112011022516361-pct00001
a) 조 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드를 수중에 현탁시키고 묽은 염산을 5℃ 미만의 일정한 내부 반응 용기 온도에서 반응 혼합물에 첨가하고,
b) 상기 반응 혼합물에 목탄을 첨가한 후에 반응 혼합물을 1 내지 20시간 동안 5℃ 미만의 일정한 온도에서 교반하고,
c) 여과하여 용액으로부터 목탄을 제거하고 물로 세정하고,
d) 5℃ 미만의 내부 용기 온도를 유지하면서, 반응 혼합물의 pH를 묽은 수산화나트륨 용액으로 8 이상으로 조정하고,
e) 생성된 침전 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드를 물 및 에탄올로 세척하고, 건조시키고,
f) 침전물을 에탄올과 물의 혼합물 중에 현탁시키고 1 내지 10시간 동안 40 내지 90℃의 온도까지 가열하고,
g) 혼합물을 냉각시킨 후에, 생성된 침전물을 물 및 에탄올로 세정하여 순수한 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B를 제공하고 이어서 이를 30 내지 60℃의 온도에서 건조시킨다.
본 발명의 방법 또한 본 발명의 목적이다.
단계 a)의 조 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드는 EP 0974 576 B1호의 실시예 6에 개시된 방법에 따라 제조가능하다.
본 발명의 방법에 따라 제조된, 본 발명의 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]-벤즈아미드 다형체 B는 94% 이상, 바람직하게는 96% 이상, 보다 바람직하게는 98% 이상, 보다 더욱 바람직하게는 99% 이상, 가장 바람직하게는 99.5% 이상의 화학적 순도를 가질 수 있다.
본 발명의 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]-벤즈아미드 다형체 B에 임의의 다형체 A형이 없음을 주목해야 한다.
예를 들면, 단계 c)를 통과한 후에 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]-벤즈아미드의 불충분한 순도가 측정된다면, 상기 언급한 방법의 단계 b) 및 단계 c)를 반복함으로써 보다 고순도를 달성할 수 있다.
한 실시양태는 임의의 다른 고상 형태 (예를 들면, 또 다른 다형체)가 실질적으로 없는 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]벤즈아미드의 다형체 B를 제공한다.
추가의 실시양태는 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]벤즈아미드의 다형체 A가 실질적으로 없는 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]벤즈아미드의 다형체 B를 제공한다.
본원에서 언급하는 용어 "실질적으로 없는"이란 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]벤즈아미드의 다른 고상 형태가 전혀 없는 고상 조성물을 포함한다. 용어 "실질적으로 없는"은 또한 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 또는 0.5% 미만의 다른 고상 형태 또는 다른 다형체를 함유하는 다형체 B의 고상 조성물을 포함하며; 여기서 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]벤즈아미드의 다른 형태의 함량은 다양한 분석 방법, 예를 들면 X선 분말 회절, FT-라만 분광분석법, IR 분광분석법, 시차 주사 열량법, 미세열량측정법 및 고상 NMR에 의해 측정된다.
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐-아미노메틸]벤즈아미드의 다형체 B 이외에, 제3 무수 형태인 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]-벤즈아미드의 다형체 C 및 무정형상이 발견되었다.
따라서 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]-벤즈아미드의 다형체 C 및 무정형상 또한 본 발명의 목적이다.
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐-아미노메틸]벤즈아미드의 다형체 B는 무수 형태이고 156 내지 158℃의 융점 (mp)을 갖는다 (실시예 2 참조).
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]-벤즈아미드의 다형체 C는 152 내지 155℃의 융점을 특징으로 한다. 무정형상은 30℃ 내지 50℃의 유리 전이 온도를 특징으로 한다. 가열 속도에 따라서 무정형상은 가열하는 동안에 다형체 중 하나로 재결정화된다.
융점 이외에, 다형체 A, 다형체 B 및 다형체 C는 또한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴에서의 반사 위치에 의해 구분가능하다 (실시예 3 참조). 무정형상은 단지 1 또는 2개의 광대역 확산 최대치를 나타내고 한정된 XRPD 반사를 갖지 않는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
상기 3종의 상이한 다형체 및 무정형상은 또한 FT-라만 스펙트럼에서의 특징적인 밴드에 의해 구분가능하다 (실시예 4 참조).
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]-벤즈아미드의 선행기술에 따른 다형체 A와 신규 다형체 B 사이의 구별은 또한 IR 분광분석법에 의해서도 가능하다 (실시예 5 참조).
다형체 B는 적어도 60℃ 미만의 관련 온도 범위에서, 열역학적으로 안정한 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드의 다형체이며, 따라서 약제로서 사용하기에 바람직한 형태이다.
따라서, 결정질 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]-벤즈아미드 다형체 B는 그의 X선 회절분석도가 2θ = 21.1°에서 반사를 갖는 것을 특징으로 한다.
또한, 결정질 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]-벤즈아미드 다형체 B는 그의 X선 회절분석도가 2θ = 21.1°, 20.4° 및 27.4°에서 반사를 갖는 것을 특징으로 한다.
또 다른 특징화는, 결정질 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]-벤즈아미드 다형체 B가 902 cm-1, 3036 cm-1, 1639 cm-1 및 916　cm-1에서 그의 밴드를 갖는 라만 스펙트럼에 의해 제공된다.
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)-메톡시카르보닐아미노-메틸]-벤즈아미드의 다형체 B의 IR 스펙트럼은 다음과 같은 특징적인 밴드를 나타낸다: IR (KBr) cm-1: 3349, 3311, 1705, 1641, 1262 및 751, 및 IR (ATR) cm-1: 3349, 3309, 1702, 1638, 1260 및 749.
따라서, 순수한 결정질 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]-벤즈아미드 다형체 B의 특징은 2θ = 21.1°, 20.4° 및 27.4°에서 반사를 갖는 그의 X선 회절분석도, 1705 cm-1, 1641 cm-1, 1262 cm-1 및 751 cm-1에서 밴드를 갖는 그의 FT-라만 스펙트럼, 및 1702 cm-1, 1638 cm-1, 1260 cm-1 및 749 cm-1에서 밴드를 갖는 그의 IR (ATR) 스펙트럼이다.
다형체 B가 적어도 60℃ 미만의 관련 온도 범위에서, MS-275의 열역학적으로 안정한 다형체라는 점 때문에, 보다 대규모로 고순도 형태로 다형체 B를 제조하는 것은 MS-275의 다형체 A의 제조보다 용이하다.
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B는 다양한 질환 치료용 약제의 제조 뿐만 아니라, 규명된 시험 시스템에서 사용가능하다.
예를 들면, N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]벤즈아미드 다형체 B는 악성 종양, 자가면역 질환, 피부 질환 및 기생의 치료를 위한 약제로서 사용가능하다.
용어 "악성 종양"은 혈액암, 예컨대 급성 백혈병, 악성 림프종, 다발성 골수종 및 고분자글로불린혈증 뿐만 아니라, 충실성 종양, 예컨대 결장암, 뇌종양, 두경부 종양, 유방 암종, 폐암, 식도암, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 이자섬모세포종, 신세포 암종, 부신피질암, 방광 암종, 전립선암, 고환 종양, 난소 암종, 자궁암, 융모막 암종, 갑상선암, 악성 카르시노이드(carcinoid) 종양, 피부암, 악성 흑색종, 골육종, 연부조직 육종, 신경모세포종, 빌름스(Wilms) 종양 및 망막모세포종을 포함한다.
용어 "자가면역 질환"은 류머티즘, 당뇨병, 전신 홍반성 낭창, 인간 자가면역 림프구성 림프절염, 면역모세포성 림프절염, 크론병 및 궤양성 대장염을 포함한다.
용어 "피부 질환"은 건선, 여드름, 습진 및 아토피 피부염을 포함한다.
용어 "기생(parasitism)"은 기생충병을 통해 유발된 말라리아와 같은 질환을 포함한다.
따라서 본 발명은 상기 질환의 치료에 있어서의 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]-벤즈아미드 다형체 B의 용도, 및 상기 질환 치료용 약제의 제조에 있어서의 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]-벤즈아미드 다형체 B의 용도를 추가로 포함한다.
악성 종양 치료용 약제로서의 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]-벤즈아미드 다형체 B의 용도가 바람직하다.
약제/제형의 제조는 당분야에 알려져 있는 방법에 따라 수행가능하다. 통상적으로 알려져 있고 사용되는 보조제, 및 추가의 적합한 담체 또는 희석제가 사용가능하다.
적합한 담체 및 보조제는 예를 들면 약학과, 화장품과학과 및 관련 분야에서 문헌 [Ullmann's Encyclopedia of Technical Chemistry, Vol. 4, (1953), pp. 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52 (1963), p. 918ff; H.v.Czetsch-Lindenwald, "Hilfsstoffe fuer Pharmazie und angrenzende Gebiete"; Pharm . Ind. 2, 1961, p.72ff; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie , Kosmetik und angrenzende Gebiete , Cantor KG, Aulendorf in Wuerttemberg, 1971]에 권장된 것일 수 있으며, 상기 문헌들은 본원에 참조로 인용된다.
상기 약제 및 제형 또한 본 발명의 목적이다.
치료 효과를 위한 합리적인 투여량은 상이하며 제약 조성물 중의 농도, 숙주, 적용 형태 및 치료 질환의 강도에 따라 달라진다.
본 발명은 또한 경구, 장, 비경구, 예를 들면 정맥내, 복강내, 근육내, 피하 또는 경피 적용을 위한 갈레닉 제제의 알려진 제조 방법에 의해 제조가능한, 제약 조성물을 포함한다. 본 발명의 조합물은 또한 조직에 이식가능하다. 따라서, 본 발명은 온혈동물, 특히 바람직하게는 인간에의 장 투여, 예컨대 비강, 구강, 직장, 또는 특히 경구 투여를 위한, 또한 비경구 투여, 예컨대 정맥내, 근육내 또는 피하 투여를 위한, N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]-벤즈아미드 다형체 B 조성물의 용도를 포함한다. 상기 조성물은 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]-벤즈아미드 다형체 B를 단독으로, 또는 바람직하게는 제약상 허용되는 희석제 및/또는 담체와 함께 포함한다. 활성 성분의 투여량은 치료할 질환 및 종, 성별, 연령, 체중, 및 개체 상태, 개체 약동학 데이터, 및 투여 방식에 따라 달라진다.
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐-아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B의 바람직한 양은 1일당 0.0001 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 1일당 0.001 내지 10 mg/kg, 보다 바람직하게는 1일당 0.01 내지 1 mg/kg, 가장 바람직하게는 1일당 0.05 내지 0.5 mg/kg의 범위이다.
환자의 치료에 필요한 양에 따라 한정된 양의 활성 화합물을 동일한 또는 상이한 투여량으로 하루에 또는 수일간에 걸쳐서 적용하는 것이 유용할 수 있다.
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐-아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B는 또한 조성물 (특히 종양 치료용 조성물의 형태)의 제조 방법 및 다수의 질환, 특히 종양 질환, 보다 특히는 상기 언급한 질환의 치료 방법에 예방학적으로 또는 특히 치료학적으로 사용가능하다.
바람직한 실시양태에서, N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐-아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B는 질환, 특히 신생물성 질환에 걸린 온혈 동물, 특히 인간 또는 상업적으로 사용가능한 포유동물에 투여하기에 적합하고, 질환의 치료를 위한 상기 화합물의 유효량이 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함된다.
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐-아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B는 또한 정제, 막 코팅 정제, 웨이퍼(wafer), 좌제, 환제, 당의정, 겔 캡슐제, 과립제, 좌제, 이식물, 주사가능한 멸균 수성 또는 유성 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제, 연고제, 크림제, 겔제, 경피 투여용 패치, 흡입에 의한 투여에 적합한 제형, 예를 들면 비강 분무제의 형태로 투여가능하다.
1종 이상의 제약상 허용되는 담체와의 조합물로서, 상기 조합물은 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐-아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B를 대략 0.1% 내지 대략 95% 포함하며, 바람직한 실시양태에서 단일 투여량 투여 형태는 활성 성분을 대략 1% 내지 대략 20% 포함한다. 단위 투여 형태는, 예를 들면, 코팅 및 비코팅 정제, 앰플제, 바이알제, 좌제 또는 캡슐제이다. 추가의 투여 형태는, 예를 들면, 연고제, 크림제, 페이스트제, 폼제, 팅크제, 립스틱, 점적제, 분무제, 분산액제 등이다. 그 예로는 활성 성분 약 0.05 mg 내지 약 1.0 g을 함유하는 캡슐제가 있다.
경구 투여용 제약 조성물의 제조를 위해, 상기 한정된 본 발명의 목적에 적합한 활성제는 통상적으로 알려져 있고 사용되는 보조제 및 담체, 예컨대 아라비아 고무, 탤컴, 전분, 당, 예를 들면 만니토스, 메틸 셀룰로스, 락토스, 젤라틴, 표면활성제, 마그네슘 스테아레이트, 수성 또는 비수성 부형제, 파라핀 유도체, 가교제, 분산제, 유화제, 윤활제, 보존제 및 향미제 (예를 들면, 정유)와 혼합될 수 있다.
제약 조성물에서, N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐-아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B는 미세입자, 예를 들면 나노입자 조성물에 분산될 수 있다.
따라서 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B는 생리학상 허용되는 제약 보조제 및 담체 중 1종 이상과 배합되어 약제로서 허용되는 제형을 제공할 수 있다.
추가의 약리학적으로 효과적인 보조제 및 담체는, 예를 들면, 본원에 참조로 인용되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980)]에 개시되어 있다.
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B의 생체이용률을 더욱 향상시키기 위해, 상기 한정된 본 발명의 목적에 적합한 화합물은 또한 WO 96/02277호에 개시된 방법에 따라 이들을 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 그의 유도체와 반응시킴으로써 시클로덱스트린 클라스레이트(clathrate)로서 제형화될 수 있다.
비경구 투여를 위해 상기 한정된 본 발명의 목적에 적합한 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]-벤즈아미드 다형체 B는 생리학상 허용되는 희석제, 예컨대 가용화제, 표면활성제, 분산제 또는 유화제가 함유된 또는 함유되지 않은 오일에 용해 또는 현탁될 수 있다. 오일로서, 비제한적 예를 들면 올리브유, 낙화생유, 면실유, 대두유, 피마자유 및 호마유가 사용가능하다.
본 발명에 따른 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B는 또한, 임의로 활성제(들)의 서방형 전달을 위해 데포(depot) 주사 또는 이식 제제를 통해 투여가능하다.
이식물은 비활성 물질로서, 예를 들면 생분해성 중합체 또는 합성 실리콘, 예컨대 실리콘 고무를 포함할 수 있다.
경피 적용을 위해, N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]-벤즈아미드 다형체 B는 또한 첩부제로 제형화될 수 있다.
바람직한 투여 방식은 경구 투여이다.
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B를 포함하는 제형은 그 자체로 알려진 방법, 예를 들면 통상의 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 방법에 의해 제조가능하다.
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B의 용액, 또한 현탁액 또는 분산액, 특히 등장성 수성 용액, 분산액 또는 현탁액을 사용하는 것이 바람직하며, 예를 들어 활성 성분을 단독으로 또는 만니톨과 같은 담체와 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우에는 사용 전에 제조할 수 있다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고/있거나, 부형제, 예를 들면 보존제, 안정화제, 습윤화제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있고, 그 자체로 알려진 방법, 예를 들면 통상의 용해 및 동결건조 방법에 의해 제조된다. 상기 용액 또는 현탁액은 점도 증가제, 통상적으로는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴, 또는 가용화제, 예를 들면 트윈(Tween) 80 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올레에이트; 미국 소재의 ICI 아메리카즈, 인코포레이티드 (ICI Americas, Inc.)의 상표(RTM)]을 포함할 수 있다.
오일 중 현탁액은 오일 성분으로서 주사 목적으로 통상적인 식물성, 합성 또는 반합성 오일을 포함한다. 이러한 측면에서, 산 성분으로서 8 내지 22개, 특히 12 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 장쇄 지방산, 예를 들면 라우르산, 트립데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 상응하는 불포화산, 예를 들면 올레산, 엘라이드산, 에루스산, 브라시드산 또는 리놀레산을 함유하는 액체 지방산 에스테르를 특별히 언급할 수 있으며, 바람직하다면 산화방지제, 예를 들면 비타민 E, β-카로틴 또는 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔이 첨가된다. 상기 지방산 에스테르의 알콜 성분은 최대 6개의 탄소 원자를 갖고 1가 또는 다가, 예를 들면 1가, 2가 또는 3가 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 또는 이들의 이성질체, 특히 글리콜 및 글리세롤이다. 따라서, 지방산 에스테르로서, 다음과 같은 지방산 에스테르가 언급된다: 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라브라필(Labrafil) M 2375RTM (폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올레에이트, 프랑스 파리 소재의 가뜨포세(Gattefosse) 제조), 라브라필 M 1944 CSRTM (살구씨유의 알콜분해에 의해 제조되고 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 이루어진 불포화 폴리글리콜화 글리세리드; 프랑스 파리 소재의 가뜨포세 제조), 라브라솔(Labrasol)RTM (TCM의 알콜분해에 의해 제조되고 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 이루어진 포화 폴리글리콜화 글리세리드; 프랑스 파리 소재의 가뜨포세 제조), 및/또는 미글리올(Miglyol) 812RTM (쇄 길이 C8 내지 C12의 포화 지방산의 트리글리세리드; 독일 소재의 휠스 아게(Huels AG) 제조), 특히 식물성 오일, 예컨대 면실유, 아몬드유, 올리브유, 피마자유, 호마유, 대두유, 보다 특히는 낙화생유.
주사가능한 제제의 제조는 통상적으로 예를 들어 앰플 또는 바이알에의 충전, 및 용기의 밀봉과 같이, 멸균 조건하에서 수행된다.
경구 투여를 위한 제약 조성물은, 예를 들면, N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐-아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B를 1종 이상의 고체 담체와 배합하고, 바람직하다면 생성 혼합물을 과립화하고, 바람직하다면 또는 필요에 따라 추가의 부형제를 포함시킴으로써 혼합물 과립을 가공하여 정제 또는 정제 코어를 형성함으로써 수득가능하다.
적합한 담체는 특히 충전제, 예컨대 당, 예를 들면 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 칼슘 포스페이트, 예를 들면 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 수소 포스페이트, 및 결합제, 예컨대 전분, 예를 들면 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 바람직하다면 붕해제, 예컨대 상기 언급한 전분, 또한 카르복시메틸 전분, 가교 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트이다. 추가의 부형제는 특히 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들면 실릭산, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염, 예컨대 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 유도체이다.
특히 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄을 포함할 수 있는 농축된 당 용액, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 코팅 용액, 또는 장용 코팅의 제조를 위해 적합한 셀룰로스 제제, 예컨대 아세틸 셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트의 용액의 사용을 통해 적합한, 임의로는 장용, 코팅이 정제 코어에 제공될 수 있다. 염료 또는 안료가, 예를 들어 식별 목적으로 또는 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B의 상이한 투여량을 표시하기 위해 정제 또는 정제 코팅에 첨가될 수 있다.
경구 투여를 위한 제약 조성물은 또한 젤라틴으로 이루어진 경질 캡슐제, 및 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 이루어진 연질 밀봉 캡슐제를 포함한다. 경질 캡슐제는 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B를 과립 형태로, 예를 들면 충전제, 예컨대 옥수수 전분, 결합제 및/또는 활택제, 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 임의로는 안정화제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐제에서, N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B는 바람직하게는 적합한 액체 부형제, 예컨대 지방 오일, 파라핀유 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르 중에 용해 또는 현탁되고, 여기에 안정화제 및 디터전트, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 종류의 것이 또한 첨가될 수 있다.
다른 경구 투여 형태는, 예를 들면, 통상의 방법으로 제조되고, 활성 성분을 예를 들면 약 5% 내지 20%, 바람직하게는 약 10%, 또는 예를 들어 5 또는 10 ml의 측정량으로 투여하였을 때 적합한 단일 투여량을 제공하는 유사한 농도의 농도로 현탁된 형태로 포함하는 시럽제이다. 예를 들어 우유 중의 쉐이크(shake)의 제조를 위한 분말 또는 액체 농축물 또한 적합하다. 이러한 농축물은 또한 단일 투여량 단위로 팩키징가능하다.
직장 투여에 적합한 제약 조성물은, 예를 들면, N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B와 좌제 기제의 조합물로 이루어진 좌제이다. 적합한 좌제 기제는, 예를 들면, 천연 또는 합성 트리글리세리드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이다.
비경구 투여를 위해, 점도 증가 물질, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란, 및 바람직하다면 안정화제를 함유하는 수성 주사 현탁액, 또는 수용성 형태, 예를 들면 수용성 염의 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B의 수용액이 특히 적합하다. N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐-아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B는, 임의로는 부형제와 함께, 동결건조물의 형태일 수도 있고 적합한 용매를 첨가함으로써 비경구 투여 전에 용액으로 제조될 수 있다.
예를 들어 비경구 투여를 위해 사용되는 용액은 또한 수액으로서 사용가능하다.
바람직한 보존제는, 예를 들면, 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, 또는 살균제, 예컨대 소르브산 또는 벤조산이다.
본 발명은 또한 특히 상기 언급한 질환 중 하나 이상, 특히 신생물성 질환의 치료학적 및 예방학적 관리에 있어서의 1종 이상의 제약상 허용되는 담체가 함유된 제약 제형의 형태로 또는 조합물 자체로서의 용도에 관한 것이다.
임의로, N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]-벤즈아미드 다형체 B는 1종 이상의 약리학상 활성제와 배합될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물은 알려진 항과증식제, 항염증제, 진통제, 면역조절제, 이뇨제, 항부정맥제, 항고콜레스테롤혈증제, 항이상지질혈증제, 항당뇨병제 또는 항바이러스제 등과, 또한 이들의 혼합물 및 조합물과 배합될 수 있다.
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐-아미노-메틸]-벤즈아미드 다형체 B와 세포독성제의 조합물이 바람직하다.
추가의 제약 제제는 알데스류킨, 알렌드론산, 알파페론, 알리트레티노인, 알로퓨린올, 알로프림, 알록시, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아미포스틴, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안즈메트, 아라네스프, 아르글라빈, 삼산화비소, 아로마신 (엑세메스탄), 5-아자시티딘, 아자티오프린, BCG 또는 두 배의 BCG, 베스타틴, 베타메타손 아세테이트, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 벡사로텐, 블레오마이신 술페이트, 브록스우리딘, 보르테조밉, 부술판, 칼시토닌, 캄파스, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카소덱스, 세페손, 셀모류킨, 세루비딘, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 2-클라드리빈, 클로드론산, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노솜, 데카드론, 데카드론 포스페이트, 델레스트로겐, 데니류킨 디프티톡스, 데포-메드롤, 데스로렐린, 덱스라족산, 디에틸스틸베스트롤, 디플루칸, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 드로나비놀, DW-166HC, 엘리가르드, 엘리테크, 엘렌스, 에멘드, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에포겐, 엡타플라틴, 에르가미솔, 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)), 에스트라스, 에스트라디올, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 에티닐 에스트라디올, 에티올, 에티드론산, 에토포포스, 에토포시드, 파드로졸, 파르스톤, 필그라스팀, 피나스테리드, 플리그라스팀, 플록스우리딘, 플루코나졸, 플루다라빈, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 5-플루오로우라실 (5-FU), 플루옥시메스테론, 플루타미드, 포르메스탄, 포스테아빈, 포테무스틴, 풀베스트란트, 감마가르드, 젬시타빈, 젬투주맙, 글리벡, 글리아델, 고세렐린, 그라니세트론 HCl, 히스트렐린, 하이캄틴, 히드로코르톤, 에리트로-히드록시노닐아데닌, 히드록시우레아, 이브리투모맙 튜세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 인터페론 알파, 인터페론 알파-2, 인터페론 알파-2A, 인터페론 알파-2B, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, 인터류킨-2, 인트론 A, 이레싸, 이리노테칸, 키트릴, 렌티난 술페이트, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 레보폴린산 칼슘염, 레보스로이드, 레복실, 로무스틴, 로니다민, 마리놀, 메클로레타민, 메코발라민, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜파란, 메네스트, 6-머캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메트빅스, 밀테포신, 미노시클린, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 모드레날, 미오세트, 네다플라틴, 뉴라스타, 뉴메가, 뉴포겐, 니루타미드, 놀바덱스, NSC-631570, OCT-43, 옥트레오티드, 온단세트론 HCl, 오라프레드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페디아프레드, 페가스파르가세, 페가시스, 펜토스타틴, 피시바닐, 필로카르핀 HCl, 피라루비신, 플리카마이신, 포르피머 나트륨, 프레드니무스틴, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레마린, 프로카르바진, 프로크리트, 랄티트렉세드, 레비프, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 로페론-A, 로무르티드, 살라겐, 산도스타틴, 사르그라모스팀, 세무스틴, 시조피란, 소부족산, 솔루-메드롤, 스파르포스산, 줄기세포 요법, 스트렙토조신, 스트론튬-89 클로라이드, 신스로이드, 타목시펜, 탐술로신, 타소네르민, 타스토락톤, 탁소테레, 테세류킨, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스트레드, 티오구아닌, 티오테파, 타이로트로핀, 틸루드론산, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레오술판, 트레티노인, 트렉살, 트리메틸멜라민, 트리메트렉세이트, 트립토렐린 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트, UFT, 우리딘, 발루비신, 베스나리논, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 비룰리진, 지네카르드, 지노스타틴 스티말라머, 조프란, ABI-007, 아콜비펜, 악티뮨, 아피니타크, 아미노프테린, 아르족시펜, 아소프리스닐, 아타메스탄, 아트라센탄, BAY 43-9006 (소라페닙), 아바스틴, CCI-779, CDC-501, 셀레브렉스, 세툭시맙, 크리스나톨, 시프로테론 아세테이트, 데시타빈, DN-101, 독소루비신-MTC, dSLIM, 두타스테리드, 에도테카린, 에플로르니틴, 엑사테칸, 펜레티니드, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린 히드로겔 이식물, 홀뮴-166 DOTMP, 이반드론산, 인터페론 감마, 인트론-PEG, 익사베필론, 키홀 림펫 헤모시아닌, L-651582, 란레오티드, 라소폭시펜, 리브라, 로나파르닙, 미프록시펜, 미노드로네이트, MS-209, 리포솜 MTP-PE, MX-6, 나파렐린, 네모루비신, 네오바스타트, 놀라트렉세드, 오블리메르센, 온코-TCS, 오시뎀, 파클리탁셀 폴리글루타메이트, 파미드로네이트 디나트륨, PN-401, QS-21, 쿠아제팜, R-1549, 랄록시펜, 란피르나제, 13-시스-레티노산, 사트라플라틴, 세오칼시톨, T-138067, 타르세바, 탁소프렉신, 티모신 알파 1, 티아조푸린, 티피파르닙, 티라파자민, TLK-286, 토레미펜, 트랜스MID-107R, 발스포다르, 바프레오티드, 바탈라닙, 베르테포르핀, 빈플루닌, Z-100, 졸레드론산 또는 이들의 조합물일 수 있다.
추가의 제약 제제는 또한 젬시타빈, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 나트륨 부티레이트, 5-FU, 독시루비신, 타목시펜, 에토포시드, 트라스투마잡, 게피티닙, 인트론 A, 라파마이신, 17-AAG, U0126, 인슐린, 인슐린 유도체, PPAR 리간드, 술포닐우레아 약물, α-글루코시다제 억제제, 비구아니드, PTP-1B 억제제, DPP-IV 억제제, 11-베타-HSD 억제제, GLP-1, GLP-1 유도체, GIP, GIP 유도체, PACAP, PACAP 유도체, 세크레틴 또는 세크레틴 유도체일 수 있다.
조성물에 첨가가능한 임의의 항과증식제는 본원에 참조로 인용되는, 문헌 [Merck Index, (1996)] 제11판의 암 화학요법 약물 투약방법에 열거된 화합물, 예컨대 아스파라기나제, 블레오마이신, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파세, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 에피루비신, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 히드록시우레아, 이포스파미드, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메클로레타민, 6-머캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카르바진, 랄록시펜, 스트렙토조신, 타목시펜, 티오구아닌, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 빈데신을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물과 함께 사용하기에 적합한 다른 항과증식제는 본원에 참조로 인용되는 문헌 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)]에서 신생물성 질환의 치료에 사용되는 것이 인정된 화합물, 예컨대 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자시티딘 클라드리빈, 부술판, 디에틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로데옥시시티딘, 도세탁셀, 에리트로히드록시노닐 아데닌, 에티닐 에스트라디올, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜파란, 미토탄, 파클리탁셀, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파르테이트 (PALA), 플리카마이신, 세무스틴, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트리메틸멜라민, 우리딘, 및 비노렐빈을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물과 함께 사용하기에 적합한 다른 항과증식제는 다른 항암제, 예컨대 에포틸론 및 그의 유도체, 이리노테칸, 랄록시펜 및 토포테칸을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
상기 언급한 화합물 중 몇몇은 상표 등록된 화합물 (RTM)임을 알아야 한다.
일반적으로, 본 발명의 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐-아미노-메틸]-벤즈아미드 다형체 B와 배합하여 세포독성제 및/또는 세포정지제를 사용하는 것은 하기와 같은 작용을 할 것이다.
i) 어느 한 제제를 단독으로 투여하는 것과 비교하여 종양의 성장을 늦추거나 종양을 제거하는데에 있어서 우수한 효능을 제공하고,
ii) 투여되는 화학요법제의 보다 소량의 투여를 제공하고,
iii) 단일 제제 화학요법 및 특정한 다른 조합 요법에 의해 관찰되는 것보다 감소한 유해한 약리학적 합병증을 갖는, 환자에서 우수한 내약성을 보이는 화학요법 치료를 제공하고,
iv) 포유동물, 특히 인간에서 보다 광범위한 스펙트럼의 다양한 암 유형의 치료를 제공하고,
v) 치료 환자들에게 보다 높은 반응률을 제공하고,
vi) 표준 화학요법 치료과 비교하여 치료 환자들에게 보다 연장된 생존 기간을 제공하고,
vii) 종양 진행에 보다 장시간을 제공하고/하거나,
다른 항암제 조합물이 길항 효과를 발휘하는 알려진 경우와 비교하여, 적어도 단독으로 사용된 제제만큼 우수한 효능 및 내약성 결과를 제공한다.
본 발명은 또한 N-(2-아미노-페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]-벤즈아미드 다형체 B의 1종 이상의 다수의 세포독성제, 예를 들면 폴폭스(Folfox)4 (플루오로우라실/류코보린/옥살리플라틴); 폴피리(Folfiri) (류코보린, 5-플루오로우라실, 이리노테칸); DHAP (시스플라틴/시타라빈/덱사메타손), CEOP (시클로포스파미드/에피루비신/빈크리스틴/프레드니손), CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손), FLAG (플루다라빈/시타라빈/필그라스팀), M & P (미톡산트론 + 프레드니손; 또는 멜파란 + 프레드니손 ), ABMC (독소루비신/카르무스틴/멜파란/시클로포스파미드), ICE (이포스파미드, 카르보플라틴 및 에토포시드), DVP (다우노루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손), ATRA (전체-트랜스 레티노산), ABVD (블레오마이신, 다카르바진, 독소루비신 및 빈크리스틴), COP (시클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손), VAD (빈크리스틴, 아드리아마이신 및 덱사메타손) 및 MOPP (메클로레타민, 프레드니손, 프로카르바진 및 빈크리스틴)와의 조합물을 포함한다.
세포독성제 자체 또는 투약방법으로부터의 세포독성제는 시판되고 있거나 또는 표준 문헌 방법에 따라 제조가능하다.
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B는 1종 이상의 상기 세포독성제와 함께 동시에, 별개로 또는 순차적으로 제약상 유효량으로 적용가능하다.
투여될 배합되는 활성제의 양 ("제약상 유효량")은 광범위한 범위 내에서 다양하고 치료할 상태 및 투여 방식에 따라 달라진다. 이는 목적하는 치료에 효과적인 임의의 양을 포함할 수 있다. 배합되는 활성제의 "제약상 유효량"을 결정하는 것은 당업자의 이해 범위 내에 있다.
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시-카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B를 세포독성제 및/또는 세포정지제와 함께 포함하는 조합물 또한 본 발명의 대상이다.
실시예
실시예 1
N-(2- 아미노페닐 )-4-[N-(피리딘-3-일)- 메톡시카르보닐아미노메틸 ]- 벤즈아미드 , 다 형체 B형의 제조 방법
조 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드 (MS-275, 조질) 30 kg을 반응 용기로 옮기고 물 대략 300 kg을 첨가하였다 (현탁시킴). 내부 온도를 일정하게 5℃ 미만으로 유지하면서, 물 대략 66 kg 중에 희석된 36% (w/w) 염산 대략 18 kg을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 내부 온도의 제어하에, 목탄 15 kg을 첨가하고 반응 혼합물을 대략 10시간 동안 교반하였다.
상기 반응 시간 후에 반응 용액을 여과하여 목탄을 용액으로부터 제거하고 그에 따라 물 대략 90 kg으로 세정하였다.
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노-메틸]-벤즈아미드의 순도를 측정하였다. 순도가 불충분하면, 다시 목탄 15 kg을 여과물에 첨가하고 추가로 10시간 동안 교반한 다음, 다시 반응 용액을 여과하여 목탄을 용액으로부터 제거하고 그에 따라 물 대략 90 kg으로 세정하였다.
내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서, 반응 혼합물의 pH를 묽은 수산화나트륨 용액을 사용하여 8 이상으로 조정하였다. 상기 처리 후에 침전된 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드 생성물을 물 대략 120 kg 및 에탄올 대략 68 kg으로 세척하였다.
그 후에 침전물을 30 내지 60℃의 온도에서 건조시켰다. 침전물이 건조된 후에, 5배 (예를 들면, 대략 63 kg) 에탄올과 7배 (예를 들면, 대략 111 kg) 물의 혼합물에 현탁시키고, 5시간 동안 40 내지 90℃까지 가열하였다. 상기 반응 시간 후에 반응 혼합물을 냉각시켰다. 침전물을 물 대략 120 kg 및 에탄올 대략 52 kg으로 세정하였다.
N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드 생성물을 30 내지 60℃의 온도에서 건조시켰다.
수율: 9 kg 내지 24 kg (이론치의 30% 내지 80%)
융점:: 156 내지 158℃
실시예 2
N-(2- 아미노페닐 )-4-[N-(피리딘-3-일) 메톡시카르보닐 - 아미노메틸 ]- 벤즈아미드 다형 체 및 무정형상의 시차 주사 열량법 ( DSC )에 의한 분석
질소 분위기하에 알루미늄팬에서 5 K/분의 가열 속도로 DSC 트레이스를 기록하였다. 3종 다형체의 융점 측정치를 하기 표 1에 나타냈다.
Figure 112011022516361-pct00002
당업자에 따르면, 융점 측정치는 실험 조건, 특히 사용되는 가열 속도에 따라 달라진다. 또한, 융점은 물질의 화학적 순도에 의해 영향을 받는다. 기록된 융점은 98.5% 이상의 순도를 갖는 배치에서 측정한 것이었다.
실시예 3
N-(2- 아미노페닐 )-4-[N-(피리딘-3-일) 메톡시카르보닐 - 아미노메틸 ]- 벤즈아미드 다형체 및 무정형상의 X선 분말 회절에 의한 분석
X선 분말 회절 데이터를 실온에서 게르마늄-단색화 CuKα1-방사선 (λ　= 1.5406 Å)을 사용하여 기록하였다. 실온에서, 소형 선형 위치 민감형 검출기를 사용하여 3°≤ 2θ ≤ 35°(간격폭 0.5°)에서 0.08°의 각도 분해능으로 2θ 스캔을 수행하였다.
X선 분말 패턴에서 3종 다형체의 최대 반사의 2θ 값을 하기 표 2에 나타냈다.
Figure 112011022516361-pct00003
당업자라면 X선 회절 패턴에 측정 조건에 따라 좌우되는 측정 에러가 있을 수 있음을 알 것이다. 특히, X선 회절 패턴에서의 강도는 사용되는 물질의 정벽 및 측정 조건에 따라 변동될 수 있다는 점이 일반적으로 알려져 있다. 또한, 주어진 온도에서 통상의 X선 회절 패턴에 대한 회절각 θ의 측정 에러는 통상적으로 약 ±0.1°이고, 이러한 정도의 측정 에러는 회절각에 적용될 때 고려되어야 한다. 따라서, 첨부된 도면에 개시된 것과 실질적으로 동일한 X선 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
실시예 4
N-(2- 아미노페닐 )-4-[N-(피리딘-3-일) 메톡시카르보닐 - 아미노메틸 ]- 벤즈아미드 다형체 및 무정형상의 FT -라만 분광분석법에 의한 분석
FT-라만 스펙트럼을 250 mW의 레이저 출력에서 2 및 64 san의 해상도를 사용하여 기록하였다.
라만 분석의 결과는 표 3에 나타냈다. 데이터로부터 다형체 A, 다형체 B 및 다형체 C, 및 무정형상의 FT-라만 스펙트럼에서 특징적인 밴드의 파수 (cm-1)를 알 수 있다.
Figure 112011022516361-pct00004
당업자에 따르면, 파수 변동에 대한 허용 오차는 사용 장치 및 측정 조건에 따라 ±2 cm-1이다. 따라서, 첨부된 도면에 개시된 것과 실질적으로 동일한 FT-라만 스펙트럼을 제공하는 임의의 고상 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
실시예 5
N-(2- 아미노페닐 )-4-[N-(피리딘-3-일) 메톡시카르보닐 - 아미노메틸 ]- 벤즈아미드 다형 체 B의 IR 분광분석법에 의한 분석
다형체 B의 IR 스펙트럼을 확산 반사 (KBr) 및 ATR을 사용하여 기록하였다. 주요 적외선 밴드 및 그의 배정을 하기 표 4에 요약하였다.
Figure 112011022516361-pct00005
당업자에 따르면, 파수 변동에 대한 허용 오차는 사용 장치 및 측정 조건에 따라 ±2 cm-1이다. 따라서, 첨부된 도면에 개시된 것과 실질적으로 동일한 FT-라만 스펙트럼을 제공하는 임의의 고상 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
실시예 6
누드 마우스에서의 DU -145 인간 전립선 암종 모델에 대한 N-(2- 아미노페닐 )-4-[N-(피리딘-3-일) 메톡시 - 카르보닐아미노메틸 ]- 벤즈아미드 다형체 B의 생물학적 활성
누드 마우스를 종양 이식 후에 10, 20 또는 30 mg/kg의 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시-카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B로 경구 처치하였다. 활성 화합물은 30% HPβCD 중에 적용되었다. 대조군으로서, 0.085% Myrj/NaCl/30% HPβCD 중의 1:1 DMSO/에탄올 비히클을 사용하였다. 종양 성장을 종양 이식한지 27일 내지 56일 후에 측정하였다.
상기 실험의 결과를 도 8에 나타냈다.
결과로부터, N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시-카르보닐-아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B가 적용되는 경우에, 종양 성장과 관련하여 뚜렷한 억제가 있음을 알 수 있다.
[도면의 간단한 설명]
도 1은 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 (MS-275)의 다형체 A 및 다형체 B의 DSC 트레이스(trace)를 도시한다.
도 2는 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 (MS-275)의 다형체 C의 DSC 트레이스를 도시한다.
도 3은 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 (MS-275)의 무정형상의 DSC 트레이스를 도시한다.
도 4는 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 (MS-275)의 다형체 A의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 5는 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 (MS-275)의 다형체 B의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 6은 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 (MS-275)의 다형체 C의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 7은 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 (MS-275)의 무정형상의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 8은 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 (MS-275)의 다형체 A의 FT-라만(Raman) 스펙트럼을 도시한다.
도 9는 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 (MS-275)의 다형체 B의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 10은 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 (MS-275)의 다형체 C의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 11은 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 (MS-275)의 무정형상의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 12는 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 (MS-275)의 다형체 B의 IR 스펙트럼 (KBr), 및 주요 적외선 밴드 및 그의 배정을 도시한다.
도 13은 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 (MS-275)의 다형체 B의 IR 스펙트럼 (ATR), 및 주요 적외선 밴드 및 그의 배정을 도시한다.
도 14는 대조군 (비히클-DMSO)과 대비하여 다양한 농도로 적용된, N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]벤즈아미드 (MS-275) (ZK 244894)의 본 발명의 다형체 B의 생물학적 활성을 도시한다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 결정질 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B.
    <화학식 I>
    Figure 112011022518037-pct00006
  2. a) 조 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드를 수중에 용해시키고, 묽은 염산을 5℃ 미만의 일정한 내부 반응 용기 온도에서 반응 혼합물에 첨가하고,
    b) 상기 반응 혼합물에 목탄을 첨가한 후에 반응 혼합물을 1 내지 20시간 동안 5℃ 미만의 일정한 온도에서 지속적으로 교반하고,
    c) 여과하여 용액으로부터 목탄을 제거하고, 물로 세정하고,
    d) 5℃ 미만의 내부 용기 온도를 유지하면서, 반응 혼합물의 pH를 묽은 수산화나트륨 용액으로 8 이상으로 조정하고,
    e) 생성된 침전 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드를 물 및 에탄올로 세척하고, 건조시키고,
    f) 침전물을 에탄올과 물의 혼합물 중에 현탁시키고, 1 내지 10시간 동안 40 내지 90℃의 온도까지 가열하고,
    g) 혼합물을 냉각시킨 후에, 생성된 침전물을 물 및 에탄올로 세정하여 순수한 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B를 생성하고, 이어서 이를 30 내지 60℃의 온도에서 건조시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 결정질 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112011022518037-pct00007
  3. 제2항에 있어서, 단계 c) 후에 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드의 순도가 94% 미만이라면, 단계 b) 및 단계 c)를 반복하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, X선 회절분석도가 2θ = 21.1°, 20.4° 및 27.4°에서 반사를 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B.
  6. 제1항에 있어서, 라만(Raman) 스펙트럼이 902 cm-1, 3036 cm-1, 1639 cm-1 및 916　cm-1에서 밴드를 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B.
  7. N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B를 포함하는, 악성 종양, 자가면역 질환, 피부 질환 또는 기생(parasitism)을 치료하기 위한 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 1종 이상의 세포독성제 또는 세포융해제를 함께 포함하는 제약 조성물.
  10. N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카르보닐아미노메틸]-벤즈아미드 다형체 B, 및 1종 이상의 세포독성제 또는 세포융해제를 포함하며, 상기 다형체 B가 상기 세포독성제 또는 세포융해제와 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 것인, 악성 종양의 치료를 위한 제약 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
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