CN102137846A - N-(2-氨基苯基)-4-[n-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺(ms-275)多晶型物b - Google Patents

N-(2-氨基苯基)-4-[n-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺(ms-275)多晶型物b Download PDF

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Abstract

Description

N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺(MS-275)多晶型物B
本发明涉及N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺(MS-275)的结晶的多晶型物B、制备所述化合物的方法和所述化合物作为治疗所选的疾病的药物的用途。
在EP 0 847 992 A1中(其同族专利是US 6794392)描述了作为治疗恶性肿瘤、自身免疫性疾病、皮肤病和寄生病的药物的苯甲酰胺衍生物。特别是，这些衍生物作为抗癌药物非常有效，优选用于血液恶性肿瘤和实体瘤。N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的制备描述在第57页实施例48中。该化合物既没有经过色谱纯化也没有经过活性炭处理纯化。该方法的最终步骤包括从乙醇中重结晶。
所述化合物熔点(mp)为159-160℃。
红外光谱图显示如下谱带：IR(KBr)cm-1：3295，1648，1541，1508，1457，1309，1183，742。
该数据表明是多晶型物A形式。
在EP 0 974 576 B1中描述了制备单酰化的苯二胺衍生物的方法。N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的制备描述在12-13页实施例6中。该方法的最终步骤包括用硅胶柱层析纯化该化合物。
所述化合物熔点(mp)为159-160℃。
红外光谱图显示如下谱带：IR(KBr)cm-1：3295，1648，1541，1508，1457，1309，1183，742。
该数据表明是多晶型物A形式。
在J.MED.CHEM.1999，42，3001-3003中，描述了新的苯甲酰胺衍生物的合成和对组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的抑制。描述了N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的制备方法。该方法的最终步骤包括用硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化该化合物。
所述化合物熔点(mp)为159-160℃。
红外光谱图显示如下谱带：IR(KBr)cm-1：3295，1648，1541，1508，1457，1309，1183，742。
该数据表明是多晶型物A形式。
在WO 01/12193 A1中描述了包含N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的药物制剂。
在WO 01/16106中描述了包含N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺(对于苯甲酰胺衍生物，溶解性增强和口服吸收改善)和其药学上可接受的盐的制剂。
在WO 2004/103369中描述了包含组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的药物组合物。这篇申请涉及N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺和不同的癌症活性化合物的联合使用。实际上这篇申请是后续应用，基于前面提到的物质并因此涉及多晶型物A形式。
最后，JP 2001-131130(11-317580)描述了纯化单酰基苯二胺衍生物的方法。在参照例2中描述了粗N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的制备方法。
所述化合物熔点(mp)为159-160℃。
红外光谱图显示如下谱带：IR(KBr)cm-1：3295，1648，1541，1508，1457，1309，1183，742。
该数据表明是多晶型物A形式。
此外，实施例1描述了粗N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺用水性酸介质和碳一起纯化的步骤。在水性环境中在40-50℃进行最后结晶。
在对该实施例的描述之后，从对比例1-3可以看出，所述粗N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰通过在回流条件下溶解于乙醇、甲醇或乙腈中并随后于2℃重结晶未被纯化。因此，这些重结晶并没有得到任何纯的化合物。
另外描述了粗N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺和碳一起在乙醇中在回流条件下的“纯化”。滤去碳之后将该化合物在2℃进行重结晶。这个方法的纯化效果非常有限。1.1％的杂质残留在N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺中。因此，这个步骤没有得到任何纯的化合物。
没有任何现有技术文献涉及N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的多晶型物B，并且所述化合物的理化特征是未知的。
进行过若干N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的生物和临床研究。例如，Kummar等，Clin Cancer Res.13(18)，2007，5411-5417页中描述了N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺在难治性实体瘤方面的I期临床试验。该化合物口服给药。
在晚期难治性实体瘤或淋巴瘤方面的其他研究公开在Ryan等，J.Clin.Oncol.，Vol.23，17，2005，3912-3922页和Gore等，在Clin Cancer Res，Vol 14，2008，4517-4525页中。
在成人的难治性和复发性急性白血病方面的其他活性公开在Gojo等，Blood，Vol.109，2007，2781-2791页中。
在方法开发(放大和改进的纯化方法)过程中惊奇地发现，在前述的现有技术中描述的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的已知形式并不是所述化合物的热力学稳定的多晶型物，至少在低于60℃的相关温度范围内不是，但是所述已知形式是N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的多晶型物A。
这就产生了当使用多晶型物A时不能使用N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的热力学稳定的多晶型物进行药物开发的问题。这就要承担例如N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的多晶型物A部分或者全部转化为N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的其他多晶型物形式的风险(例如在作为药物原料以及药物产品的存储过程中)。然而，稳定的固体形态是开发药品的前提，因为固体形式的转换关系着性质的改变。
此外，不可能建成可靠地、大规模地生产纯的多晶型状态的多晶型物A的方法。
另外的问题是可靠地生产具有高化学纯度的多晶型物A。
这些问题现在都由在此描述的热力学上更稳定的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的多晶型物，多晶型物B，得到解决。
本发明的式I的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B可以由包括如下方法步骤的方法得到：
Figure BPA00001346462700041
a)在低于5℃的恒定的反应容器内部温度下，将粗N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺悬浮于水中，并向反应混合物中加入稀盐酸，
b)向所述反应混合物中加入活性炭，然后在低于5℃的恒温下将所述反应混合物搅拌1-20小时，
c)过滤以从溶液中除去所述活性炭，并用水清洗，
d)在维持所述容器内部温度低于5℃的同时，用稀氢氧化钠溶液调节所述反应混合物的pH至≥8，
e)用水和乙醇洗涤所得沉淀的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺，并将其干燥，
f)将沉淀悬浮于乙醇和水的混合物中，并加热到40-90℃的温度保持1-10小时，和
g)将所述混合物冷却后，用水和乙醇洗涤所得沉淀以得到纯的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B，然后在30-60℃的温度下将其干燥。
本发明的方法也是本发明的一个目的。
步骤a)的粗N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺可以根据EP 0974 576 B1中实施例6的方法制备得到。
根据本发明的方法制备的本发明的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B可具有至少94％的化学纯度，优选至少96％，更优选至少98％，更优选至少99％，最优选至少99.5％。
需要注意的是本发明的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B不包含任何多晶型物A。
例如，如果在进行完步骤c)后检测到N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的纯度不够，则更高的纯度可以通过重复上述方法的步骤b)和步骤c)来得到。
一个实施方案提供基本不包含其他固体形式(例如另一种多晶型物)的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的多晶型物B。
另一个实施方案提供基本不包含N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的多晶型物A的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的多晶型物B。
如本文所提及的，术语“基本不包含”包括完全不包含其他固态形式的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的固态组合物。术语“基本不包含”也包括含有少于10％、少于5％、少于2％、少于1％或少于0.5％的其他固态形式或其他多晶型物的多晶型物B组合物；其中其他形式的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的含量由多种分析方法测定，例如，X射线粉末衍射、FT-拉曼光谱、红外光谱、差示扫描量热法、微量热和固态NMR。
除了N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B，还发现了另一种无水形式，N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物C和非晶相。
所述N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的多晶型物C和非晶相因此也是本发明的一个目的。
N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的多晶型物B是无水形式并且熔点(mp)为156-158℃(见实施例2)。
N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的多晶型物C的特征在于其熔点为152-155℃。所述非晶相的特征在于玻璃转化温度为30-50℃。根据加热速度，所述非晶相在加热过程中重结晶为所述多晶型物之一。
除了熔点，多晶型物A、多晶型物B和多晶型物C还可以通过X射线粉末衍射(XPRD)图谱中的反射峰位置来区别(见实施例3)。所述非晶相由显示只有一个或两个宽的弥散畸峰但不显示明确的XRPD反射峰的X射线粉末衍射图谱表征。
所述三种不同的多晶型物以及所述非晶相可以进一步通过它们在FT-拉曼光谱上的特征性谱带来加以区别(见实施例4)。
还可以通过红外光谱区分N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的现有技术多晶型物A和新的多晶型物B(见实施例5)。
所述多晶型物B是N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的至少在低于60℃的相关温度范围内热力学稳定的多晶型物，因此它是用作药物的优选形式。
因此，结晶的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B的特征在于其X射线衍射图谱在2θ＝21.1°处有反射峰。
进一步地，所述结晶的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B的特征在于其X射线衍射图谱在2θ＝21.1°、20.4°和27.4°处有反射峰。
另外的特征由拉曼光谱给出，其中所述结晶的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B在902cm-1、3036cm-1、1639cm-1和916cm-1处有谱带。
N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的多晶型物B的红外光谱具有下列特征性谱带：IR(KBr)cm-1：3349、3311、1705、1641、1262和751，以及IR(ATR)cm-1：3349、3309、1702、1638、1260和749。
因此，纯的结晶的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B的特征是其在2θ＝21.1°、20.4°和27.4°处有反射峰的X射线衍射图谱，其在1705cm-1、1640cm-1、1262cm-1和751cm-1处有谱带的FT-拉曼光谱，以及其在1702cm-1、1638cm-1、1260cm-1和749cm-1处有谱带的红外(ATR)光谱。
由于所述多晶型物B是MS-275的至少在低于60℃的相关温度范围内热力学稳定的多晶型物，所以大规模地以高纯度形式生产所述多晶型物B比生产MS-275的多晶型物A容易。
所述N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B可用于制备治疗不同疾病的药物，以及用于确定的试验体系。
例如，N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型2物B可用作治疗恶性肿瘤、自身免疫性疾病、皮肤病和寄生病的药物。
术语“恶性肿瘤”包括恶性血液恶性肿瘤病例如急性白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和巨球蛋白血症，以及实体瘤例如结肠癌、脑肿瘤、头颈部肿瘤、乳腺癌、肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、胰岛母细胞瘤、肾细胞癌、肾上腺皮质癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸瘤、卵巢癌、子宫癌、绒毛膜癌、甲状腺癌、恶性类癌瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成骨性肉瘤、软组织肉瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤和视网膜母细胞瘤。
术语“自身免疫性疾病”包括风湿病、糖尿病、系统性红斑狼疮、人类自身免疫性淋巴细胞淋巴结病、免疫母细胞淋巴结病、克罗恩病和溃疡性结肠炎。
术语“皮肤病”包括银屑病、粉刺、湿疹和特应性皮炎。
术语“寄生病”包括例如寄生虫孳生导致的疟疾等疾病。
本发明因此进一步包括N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B用于治疗所述疾病的用途，以及N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B用于制备治疗所述疾病的药物的用途。
优选N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B作为用于治疗恶性肿瘤的药物的用途。
药物/制剂的生产可根据现有技术中已知方法进行。可使用公知的和常用的辅剂以及其他合适的载体或稀释剂。
合适的载体和辅剂可以是例如在Ullmann’s Encyclopedia of Technical Chemistry，Vol.4，(1953)，1-39页；Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.52(1963)，918ff页；H.v.Czetsch-Lindenwald，“Hilfsstoffe Für Pharmazie und angrenzende Gebiete”；Pharm.Ind.2，1961，72ff页；Dr.H.P.Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe Für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete，Cantor KG，Aulendorf in Württemberg，1971中推荐用于药学、化妆品和相关领域的那些，以上文献通过援引纳入本文。
所述药物和制剂也是本发明的一个目的。
对于疗效，合理的剂量是不同的并取决于药物组合物的浓度、宿主、施用形式和被治疗的疾病的强度。
本发明也包括药物组合物，其可以通过已知的制备用于口服、肠内、胃肠外(例如静脉内、腹膜内、肌内、皮下或经皮)施用的盖伦制剂的方法制备得到。本发明的组合也可以植入组织中。
因此，本发明包括N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B的组合物用于向恒温动物，尤其是特别优选人类肠内给药(例如鼻部给药、含服或直肠给药，尤其是口服给药)和胃肠外给药(例如静脉内给药、肌内给药或皮下给药)的用途。所述组合物包含单独的或优选与药学上可接受的稀释剂和/或载体一起的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B。活性成分的剂量取决于待治疗的疾病和物种、性别、年龄，体重和个体情况、个体的药代动力学数据和给药方式。
N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B的优选量是0.0001-100mg/kg/天，优选0.001-10mg/kg/天，更优选0.01-1mg/kg/天，最优选0.05-0.5mg/kg/天。
根据治疗患者所必需的量，在1天或几天中以相同或不同的剂量给予确定的量可能是有益的。
N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B也可以预防性地或特别是治疗性地用于制备组合物(特别是以用于治疗肿瘤的组合物的形式)的方法和治疗许多疾病(特别是肿瘤疾病，更特别的是上述提到的那些)的方法。
在优选的实施方案中，N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B适于向患有疾病尤其是肿瘤疾病的温血动物，特别是人类或商业用途的哺乳动物给药，并包含用于治疗所述疾病的有效量的所述化合物和至少一种药学上可接受的载体。
N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B也可以片剂、薄膜包衣片、薄膜(wafer)、栓剂、丸剂、锭剂、胶囊剂，颗粒剂、栓剂、植入物、可注射无菌水性或油性溶液、混悬剂或乳剂、软膏、乳膏、凝胶、用于透皮给药的贴剂、适于通过吸入给药的制剂例如鼻喷剂的形式给药。
作为和至少一种药学上可接受载体的组合，所述组合包括大约0.1％-大约95％的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B，在优选的实施方案中单剂量给药形式含有大约1％-大约20％的活性成分。单位剂量形式是例如包衣或未包衣的片剂、安瓿、小瓶、栓剂或胶囊。其他剂型是例如软膏、乳膏、糊剂、泡沫剂、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂、分散剂(dispersion)等。实例是包含约0.05mg-约1.0g活性成分的胶囊。
为了制备用于口服给药的药物组合物，如上所述的适于本发明目的的活性剂可以与公知的和常用的辅剂和载体混合，例如，阿拉伯胶、滑石粉、淀粉、糖例如甘露糖、甲基纤维素、乳糖、明胶、表面活性剂、硬脂酸镁、水性或非水性赋形剂、石蜡衍生物、交联剂、分散剂、乳化剂、润滑剂、防腐剂和调味剂(例如香精油)。
在所述药物组合物中，N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B可以分散于微粒例如纳米微粒成分中。
N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B因此可以和一种或更多那些生理上可以接受的药用辅剂和载体组合以得到作为药物的可接受的制剂。
其他的药理学上有效的辅剂和载体是描述于例如Remington’s Pharmaceutical Science，15th ed.Mack Publishing Company，Easton Pennsylvania(1980)中，其通过援引纳入本文。
为了进一步提高N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B的生物利用度，如上所述的适于本发明目的的化合物也可以按照WO 96/02277公开的方法，通过使其和α-、β-或γ-环糊精或它们的衍生物反应制备成环糊精包合物。
为了胃肠外给药，如上所述的适于本发明目的的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B可以在有或无增溶剂、表面活性剂、分散剂或乳化剂的情况下溶解于或悬浮于生理上可接受的稀释剂例如油中。可以使用例如但不限制于橄榄油、花生油、棉籽油、大豆油、蓖麻油和芝麻油作为油。
本发明的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B也可以通过储库注射剂或植入物制剂给药，任选地用于所述活性剂的缓释。
植入物可以包含惰性物质，例如生物可降解聚合物或者合成硅酮例如硅橡胶。
为了经皮施用，N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B也可以被制成粘贴剂(adhesive)。
优选的给药方式是口服给药。
包含N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B的制剂可以通过本领域已知的方式，例如通过常规的混合、造粒、包衣、溶解或冻干方法制备。
优选使用N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B的溶液，以及悬浮液或分散液，尤其是等渗的水性溶液、分散液或悬浮液，在例如包含单独的或者和载体例如甘露醇一起的活性成分的冻干组合物的情况下可以在使用前制成所述等渗的水性溶液、分散液或者悬浮液。药物组合物可以是已灭菌的和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用来调控渗透压的盐和/或缓冲剂，并且通过本领域已知的方法制备，例如通过常规的溶解和冻干方法。所述溶液或悬浮液可以包含增稠剂，典型的增稠剂是羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、或者明胶，或者也可以包含增溶剂，例如吐温80[聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯；ICI Americas，Inc.USA的商标(RTM)]。
油中的悬浮液包含通常用于注射目的的作为油成分的植物油、合成油或半合成油。关于这些油，可以特别提到的是液态脂肪酸酯，其含有具有8-22、特别是12-22个碳原子的长链脂肪酸的酸组分component，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亚油酸，如果需要可以添加抗氧化剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分最多具有6个碳原子并且是单价的或者多价的，例如一价、两价或三价的醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或它们的异构体，但优选乙二醇和甘油。因此，提及以下的作为脂肪酸：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M2375”RTM(来自Gattefossé，Paris的聚氧乙烯甘油三油酸酯)、“Labrafil M1944CS”RTM(由杏仁油醇解得到并且由甘油酯和聚乙二醇酯组成的不饱和聚乙二醇化的(polyglycolized)甘油酯；Gattefossé，France)、“Labrasol”RTM(由TCM醇解得到并且由甘油酯和聚乙二醇酯组成的饱和的聚乙二醇化的甘油酯，Gattefossé，France)、和/或“Miglyol812”RTM(链长为C8-C12的饱和脂肪酸的甘油三酯，来自Hüls AG，Germany)，但特别提及植物油，例如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油，并更特别提及花生油。
可注射制剂的制备通常在无菌条件下进行，例如装入安瓿瓶或小瓶中和容器密封。
用于口服给药的药物组合物可以通过例如将N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B和一种或多种固体载体混合得到，如果需要的话将所得混合物造粒，并进行颗粒的混合，如果需要或有必要，通过加入额外的赋形剂的方式，从而得到片剂或片芯。
特别地，合适的载体是填充剂(例如糖，如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制剂和/或磷酸钙，如磷酸三钙或磷酸氢钙)，以及粘合剂(例如淀粉，如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉或土豆淀粉，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮)，如果需要的话，和/或崩解剂(例如上述的淀粉，以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸或其盐，如藻酸钠)。特别地，额外的赋形剂是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇或其衍生物。
片芯可以有合适的包衣(任选地为肠溶衣)，所述包衣通过使用特别是浓糖溶液(其可以包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛)、或在合适的有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液进行，或者，对于肠溶衣的制备，使用合适的纤维素制剂例如邻苯二甲酸醋酸纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的溶液进行。可以向所述片剂或片剂包衣中加入染料或者颜料，例如出于识别目的或者为了显示不同剂量的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B。
用于口服给药的药物组合物也包括由明胶构成的硬胶囊，以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)构成的软的密封胶囊。所述硬胶囊可以包含颗粒形式的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B与例如填充剂(如玉米淀粉)、粘合剂和/或助流剂(如滑石或硬脂酸镁)和任选的稳定剂。在软胶囊中，N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B优选溶解于或悬浮于合适的液体赋形剂例如脂肪油、石蜡油、液体聚乙二醇、或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，其中也可以加入稳定剂和洗涤剂，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯型的。
其他的口服剂型是例如以常规方式制备的糖浆剂，其包含活性组分，例如，以悬浮的形式和约5％-20％的浓度，优选约10％的浓度，或者以提供单剂量的类似浓度，例如当以5或10ml的量给药时。例如，用于制备例如在牛奶中的振荡剂(shake)的粉末状或液体浓缩剂也是适合的。所述浓缩剂也可以单剂量单位包装。
用于直肠给药的药物组合物是例如栓剂，其由N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B和栓剂基质的组合组成。合适的栓剂基质是例如天然的或合成的甘油三酯、烷属烃、聚乙二醇或高级链烷醇。
对于胃肠外给药，特别合适的是水溶形式的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B的(例如水溶性盐的)水溶液，或包含增稠剂(如羧甲基纤维素钠，山梨醇和/或葡聚糖)和(如果需要的话)稳定剂的水性注射混悬剂。N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B，任选地和赋形剂一起，也可以是冷冻干燥物的形式，并可以在胃肠外给药之前通过加入合适的溶剂制成溶液。
用于例如胃肠外给药的溶液也可以用作输液。
优选的防腐剂是例如抗氧化剂如抗坏血酸，或杀微生物剂例如山梨酸或苯甲酸。
本发明也特别涉及这样的组合或者和至少一种药学上可接受载体形成的药物制剂形式的组合用于治疗性以及预防性处理前述疾病中的一种或多种，尤其是肿瘤疾病的用途。
任选地，N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B可以和一种或多种药理活性剂联合。
例如，本发明的化合物可以与已知的抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂异常剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂等以及它们的混合物和联合进行联合。
优选N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B和细胞毒素剂的联合。
另外的药剂可以是阿地白介素、阿仑膦酸、α-干扰素、阿利维A酸、别嘌呤醇、别嘌呤醇钠(aloprim)、盐酸帕洛诺司琼(aloxi)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖叮、阿那曲唑、甲磺酸多拉司琼(anzmet)、阿法达贝泊汀(aranesp)、arglabin、三氧化二砷、阿诺新(依西美坦)、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BCG或两次BCG(twice BCG)、贝他定、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、Campath、卡培他滨、卡铂、比卡鲁胺片、Cefesone、西莫白介素、柔毛霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、2-克拉屈滨、氯膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、DaunoXome、地塞米松、磷酸地塞米松、戊酸雌二醇、地尼白介素2、甲基氢化泼尼松、地洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、醋酸亮丙瑞林、拉布立酶(elitek)、盐酸表柔比星(ellence)、阿瑞吡坦(emend)、表柔比星、阿法依伯汀、促红素、依他铂(eptaplatin)、左旋咪唑、厄洛替尼(Tarceva)、雌二醇阴道霜(estrace)、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、依替磷酸、注射用磷酸依托泊苷、依托泊苷、法倔唑、枸橼酸托瑞米芬片、非格司亭、非那雄胺、非格司亭、氮尿苷、氟康唑、氟达拉宾、单磷酸5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾酮、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟维司群、gammagard、吉西他滨、吉妥珠单抗、甲磺酸伊马替尼胶囊、Gliadel、戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、组氨瑞林、注射用盐酸托泊替康、氢化可的松、eyrthro-hydroxynonyladenine、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、α-干扰素、α2-干扰素、α-2A-干扰素、α2B-干扰素、α-n1干扰素、α-n3干扰素、β-干扰素、γ-1A-干扰素、白介素-2、重组人干扰素α2b注射液、吉非替尼片、伊立替康、格拉司琼注射液、硫酸香菇多糖、来曲唑、亚叶酸钙、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、左亚叶酸钙、左甲状腺素钠、Levoxyl、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴胺、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素片(Menest)、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨喋呤、美特维克、米替福新、米诺环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、曲洛司坦、Myocet、奈达铂、Neulasta、Neumega、非格司亭、尼鲁米特、他莫西芬、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、Orapred、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠(pediapred)、培门冬酶、聚乙二醇干扰素α-2a注射液、喷司他汀、溶链菌制剂、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、泼尼松龙、泼尼松、马雌激素、丙卡巴肼、重组人类红细胞生成素α、雷替曲塞、重组人干扰素β1a注射液、羟乙膦酸铼-186、利妥昔单抗、重组人干扰素α-2a注射液、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱片剂、奥曲肽注射液、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、甲强龙、膦门冬酸(sparfosic acid)、干细胞治疗、链佐星、氯化锶89、左甲状腺素钠、他莫昔芬、坦洛新、他索那敏、睾内酯(tastolactone)、多西他赛注射液、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮胶囊剂、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺素、替鲁膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维A酸、Trexall、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、UFT、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、维鲁利秦、右雷佐生、净司他丁斯酯、昂丹司琼注射、ABI-007、阿考比芬(acolbifene)、干扰素γ-1b、Affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬、Asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、BAY 43-9006(索拉非尼)、贝伐单抗、CCI-779、CDC-501、塞来昔布胶囊、西妥昔单抗、克立那托、醋酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鸟氨酸、依沙替康、芬维A胺、二盐酸组胺、组胺瑞林水凝胶植入剂、钬-166DOTMP、伊班膦酸、干扰素-γ、聚乙二醇干扰素α-2b(intron-PEG)、伊沙匹隆(Ixabepilone)、钥孔血蓝蛋白、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、Libra、Lonafarnib、米泼昔芬、米诺膦酸(minodronate)、MS-209、脂质体MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲塞、oblimersen、onco-TCS、Osidem、聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxel polyglutamate)、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺式维A酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、盐酸厄洛替尼片、taxoprexin、胸腺肽α1、噻唑呋林、替吡法尼(tipifarnib)、替拉扎明、TLK-286、拉瑞米芬、TransMID-107R、伐司朴达、伐普肽、瓦他拉尼(vatalanib)、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或其联合。
另外的药剂也可以是吉西他滨、紫杉醇、顺铂、卡铂、丁酸钠、5-FU、多柔比星、他莫昔芬、依托泊苷、trastumazab、吉非替尼、重组人干扰素α2b注射液、雷帕霉素、17-AAG、U0126、胰岛素、胰岛素衍生物、PPAR配体、磺酰脲类药物、α-葡糖苷酶抑制剂、双胍、PTP-1B抑制剂、DPP-IV抑制剂、11-β-HSD抑制剂、GLP-1、GLP-1衍生物、GIP、GIP衍生物、PACAP、PACAP衍生物、胰泌素或胰泌素衍生物。
任选的可以加入到所述组合物中的抗过度增殖药剂包括但不限于列在Merck Index(1996)第11版(通过援引加入本文)的癌症化疗药物方案中的化合物，例如门冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、左旋门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸钙、洛莫司汀、氮芥、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨喋呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱和长春地辛。
其他适于与本发明的组合物一起使用的抗过度增殖药剂包括但不限于由Molinoff等人编著、McGraw-Hill出版的Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics(第九版)，第1225-1287页(1996)(通过援引加入本文)中认可用于治疗肿瘤疾病的那些化合物，例如氨鲁米特、L-门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2’，2’-二氟脱氧胞苷、多西他赛、红羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyl adenine)、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、5-脱氧尿苷一磷酸、磷酸氟达拉滨、氟甲塞酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、塞替派、三甲基三聚氰胺、尿苷和长春瑞滨。
其他的适于与本发明的组合物一起使用的抗过度增殖药剂包括但不限于其他抗癌剂，例如埃博霉素及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。
应该注意的是上述化合物中的某些是商标名(RTM)。
总体来说，使用细胞毒素剂和/或细胞抑制剂和本发明的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B的联合会：
i)与单独给药任一种药剂相比，产生更好的减少肿瘤生长或甚至清除所述肿瘤的效力，
ii)提供被给药的化疗剂的更少给药量，
iii)提供化疗方法，该方法患者耐受良好，有害的药理学并发症比单一药剂化疗和某些其他联合疗法所观察到的少，
iv)提供更宽广的哺乳动物尤其是人类的不同癌症类型的治疗谱，
v)提供更高的治疗患者的响应速度，
vi)与标准的化疗相比提供更长的治疗患者的生存时间，
vii)与其他癌症药剂联合产生拮抗作用的已知情况相比，提供更长的肿瘤进展时间，和/或产生至少和单独使用所述药剂一样的效力和耐受性。
本发明进一步包括N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B和细胞毒素剂的一种或多种组合(regiment)的联合，例如Folfox4(氟尿嘧啶/亚叶酸钙/奥沙利铂)；Folfiri(亚叶酸钙，5-氟尿嘧啶，伊立替康)；DHAP(顺铂/阿糖胞苷/地塞米松)，CEOP(环磷酰胺/表柔比星/长春新碱/泼尼松)，CHOP(环磷酰胺，多柔比星，长春新碱和泼尼松)，FLAG(氟达拉宾/阿糖胞苷/非格司亭)，M&P(米托蒽醌+泼尼松；或者美法仑+泼尼松)，ABMC(多柔比星/卡莫司汀/美法仑/环磷酰胺)，ICE(异环磷酰胺，卡铂和依托泊苷)，DVP(柔红霉素，长春新碱和泼尼松)，ATRA(全反式维甲酸)，ABVD(博来霉素，达卡巴嗪，多柔比星和长春新碱)，COP(环磷酰胺，长春新碱和泼尼松)，VAD(长春新碱，阿霉素和地塞米松)和MOPP(氮芥，泼尼松，丙卡巴肼和长春新碱)。
所述细胞毒素剂(其本身或来自于所述组合)是可商购的，或者可通过标准的文献方法制备得到。
N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B可以药学有效量和这些细胞毒素剂中的一种或多种同时地、分开地或连续地给药。
给药的联合的活性剂的量(“药学有效量”)在很广的范围内变化，并取决于待治疗的病症和给药方式。所述量可以涵盖对预期的治疗有效的任意量。决定联合的活性剂的“药学有效量”是在本领域技术人员的能力范围之内的。
包括N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B和细胞毒素剂和/或细胞抑制剂的联合也是本发明的内容。
实施例
实施例1
N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型 物B的制备方法
将30kg粗N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺(MS275，粗品)转移至反应容器中，并加入大约300kg水(悬浊的)。向反应混合物中加入稀释在大约66kg水中的大约18kg的36％(w/w)盐酸，同时保持内部温度恒定在5℃以下。在控制所述内部温度的情况下，加入15kg活性炭，搅拌反应混合物约10小时。
该反应时间过后将反应溶液过滤从溶液中除去活性炭，并用大约90kg的水冲洗。
测定N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的纯度。如果纯度不够，再次向滤液中加入15kg活性炭并再搅拌10小时，再次过滤反应溶液从溶液中除去活性炭，并用约90kg的水冲洗。
在维持内部温度低于5℃的同时，用稀氢氧化钠溶液调节反应混合物的pH至≥8。在所述处理之后，用大约120kg水和大约68kg乙醇洗涤沉淀的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺产物。
然后将沉淀在30-60℃的温度下干燥。在沉淀干燥后，将其悬浮于5倍(例如大约63kg)的乙醇和7倍(例如大约111kg)的水的混合物中，接着加热到40-90℃保持5小时。上述反应时间过后将反应混合物冷却。沉淀用大约120kg的水和约52kg的乙醇洗涤。
将N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺产物在30-60℃温度下干燥。
收率：9kg-24kg(理论值的30％-80％)
熔点：156-158℃
实施例2
用差示扫描量热法(DSC)分析N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧 基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物和非晶相
在氮气氛下以5K/min的加热速度在铝盘中记录DSC扫迹。测定的三种多晶型物的熔点在下面的表1中给出。
表1
  多晶型物A   多晶型物B   多晶型物C
  160℃±1K   157℃±1K   152℃-155℃
本领域普通技术人员知晓，测定的熔解温度取决于实验条件，尤其是所用的加热速度。另外，熔解温度受到物质纯度的影响。报道的熔解温度是用纯度至少98.5％的批量测定的。
实施例3
用X粉末衍射分析N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲 基]苯甲酰胺多晶型物和非晶相
在室温下，用锗致单色化CuKα1-辐射
Figure BPA00001346462700181
记录X射线粉末衍射数据。在室温条件下，使用小线型位置敏感检测仪在3°≤2θ≤35°(步长0.5°)之间用0.08°的角分辨率进行2θ扫描。
三种多晶型物在X射线粉末图谱中的最强反射2θ值记录在下面的表2中。
表2
  多晶型物A   多晶型物B   多晶型物C
  18.4   9.2   17.7
  18.8   18.1   18.4
  19.1   19.4   18.8
  20.9   20.0   19.2
  22.6   20.4   20.0
  26.4   21.1   22.0
  26.7   22.1   22.3
  27.2   25.8   23.2
  27.4   23.4
本领域普通技术人员会明了获得的X射线衍射图谱可能存在测量误差，该误差取决于测量条件。特别地，通常已知X射线衍射图谱的强度可能根据物质的晶癖和使用的测量条件而波动。另外，在给定温度下常规的X射线衍射图谱的衍射角θ的测量误差通常约为±0.1°，并且在涉及到衍射角时应当将这种程度的测量误差考虑在内。因此，具有和在附图中公开的X射线衍射图谱基本一致的X射线衍射图谱的任何晶型都落入本发明的范围之内。
实施例4
用FT-拉曼光谱分析N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基 甲基]苯甲酰胺多晶型物和非晶相
使用2和64sans的分辨率，在250mW的激光功率下记录FT-拉曼光谱。
拉曼分析的结果显示在表3中。数据显示多晶型物A、多晶型物B、多晶型物C和非晶相的FT-拉曼光谱特征谱带的波数(cm-1)。
表3
Figure BPA00001346462700191
本领域常规技术人员知晓，取决于使用的仪器和测量条件，可接受的波数位移容限是±2cm-1。因此，具有和在附图中公开的FT-拉曼光谱基本一致的FT-拉曼光谱的任何固态形式都落入本发明的范围之内。
实施例5
用红外光谱分析N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基] 苯甲酰胺多晶型物B
使用漫反射(KBr)和ATR.记录多晶型物B的红外光谱。主要的红外波段和它们的归属总结在下面的表4中。
表4
Figure BPA00001346462700201
本领域普通技术人员知晓，基于使用的仪器和测量条件，可接受的波数位移容限是±2cm-1。因此，具有和在附图中公开的FT-拉曼光谱基本一致的FT-拉曼光谱的任何固态形式都落入本发明的范围之内。
实施例6
N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B在裸鼠的DU-145人前列腺癌模型中的生物活性
在肿瘤移植后，用10、20或30mg/kg的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B口服治疗裸鼠。使用在30％HPβCD中的活性化合物。使用在0.085％Myrj/NaCl/30％HPβCD中的载体DMSO/乙醇1∶1作为对照。在肿瘤移植后的27-56天后测定肿瘤生长。
该实验的结果显示在图8中。
根据结果，本领域技术人员可以发现，如果使用N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B，则肿瘤的生长被明显抑制。
附图说明
图1显示N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺(MS-275)的多晶型物A和多晶型物B的DSC扫迹。
图2显示N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺(MS-275)的多晶型物C的DSC扫迹。
图3显示N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺(MS-275)的非晶相的DSC扫迹。
图4显示N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺(MS-275)的多晶型物A的X射线粉末衍射图谱。
图5显示N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺(MS-275)的多晶型物B的X射线粉末衍射图谱。
图6显示N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺(MS-275)多晶型物C的X射线粉末衍射图谱。
图7显示N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺(MS-275)的非晶相的X射线粉末衍射图谱。
图8显示N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺(MS-275)的多晶型物A的FT-拉曼光谱。
图9显示N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺(MS-275)的多晶型物B的FT-拉曼光谱。
图10显示N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺(MS-275)的多晶型物C的FT-拉曼光谱。
图11显示N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺(MS-275)的非晶相的FT-拉曼光谱。
图12显示N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺(MS-275)的多晶型物B的红外光谱(KBr)以及主要的红外波段及其归属。
图13显示N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺(MS-275)的多晶型物B的红外光谱(ATR)以及主要的红外波段及其归属。
图14显示以不同浓度施用的本发明的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺(MxzS-275)的多晶型物B(ZK244894)相对于对照(载体-DMSO)的生物活性。

Claims (15)

1.式I的结晶的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B
Figure FPA00001346462600011
其基本上不包含N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物A。
2.制备式I的结晶的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B化合物的方法，
其特征在于：
a)在低于5℃的恒定的反应容器内部温度下，将粗N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺悬浮于水中，并向反应混合物中加入稀盐酸，
b)向所述反应混合物中加入活性炭，然后在低于5℃的温度下将所述反应混合物搅拌1-20小时，
c)过滤以从溶液中除去所述活性炭，并用水清洗，
d)在维持所述容器内部温度低于5℃的同时，用稀氢氧化钠溶液调节所述反应混合物的pH至≥8，
e)用水和乙醇洗涤所得沉淀的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺，并将其干燥，
f)将沉淀悬浮于乙醇和水的混合物中，并加热到40-90℃的温度保持1-10小时，和
g)将所述混合物冷却后，用水和乙醇洗涤所得沉淀以得到纯的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B，然后在30-60℃的温度下将其干燥。
3.权利要求1的方法，其特征在于，如果在步骤c)后N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺的纯度不够，则重复步骤b)和步骤c)。
4.权利要求1的结晶的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B，其特征在于其是根据权利要求2和3制备得到的。
5.权利要求1的结晶的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B，其特征在于其X射线衍射图谱在2θ＝21.1°处有反射峰。
6.权利要求1的结晶的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B，其特征在于其X射线衍射图谱在2θ＝21.1°、20.4°和27.4°处有反射峰。
7.权利要求1的结晶的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B，其特征在于拉曼光谱在902cm-1处有谱带。
8.权利要求1的结晶的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B，其特征在于拉曼光谱在902cm-1、3036cm-1、1639cm-1和916cm-1处有谱带。
9.权利要求1的结晶的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B，其特征在于红外光谱(ATR)在1702cm-1、3309cm-1、1638cm-1、1260cm-1和749cm-1处有谱带。
10.权利要求1的结晶的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B，其特征在于红外光谱(KBr)在1705cm-1、3311cm-1、1641cm-1、1262cm-1和751cm-1处有谱带。
11.权利要求1的结晶的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B，其特征在于其X射线衍射图在2θ＝21.1°、20.4°和27.4°处有反射峰，拉曼光谱在902cm-1、3036cm-1、1639cm-1和916cm-1处有谱带，并且红外(ATR)光谱在1702cm-1、3311cm-1、1641cm-1、1262cm-1和751cm-1处有谱带。
12.N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B用于制备治疗恶性肿瘤、自身免疫性疾病、皮肤病和寄生病的药物的用途。
13.组合物，其包含单独的或与药学上可接受的稀释剂和/或载体组合的N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B。
14.联合，其包含N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B和一种或多种细胞毒素剂或细胞溶解剂。
15.权利要求13的联合，其特征在于，所述N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)甲氧基羰基氨基甲基]苯甲酰胺多晶型物B用于与所述细胞毒素剂或细胞溶解剂同时地、分开地或连续地给药。
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