MX2011002248A - Polimorfo b de la n-(2-aminofenil)-4[n-(piridin-3-il) metoxicarbonilamino-metil]benzamida (ms-275). - Google Patents

Polimorfo b de la n-(2-aminofenil)-4[n-(piridin-3-il) metoxicarbonilamino-metil]benzamida (ms-275).

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Abstract

El polimorfo B cristalino de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)m etoxicarbonilamino- metil]benzamida (MS-275) de fórmula I (Ver fórmula (I)) así como el proceso para producir dicho compuesto, y su uso como medicamento para tratar ciertas enfermedades.

Description

POLIMORFO B DE LA N-(2-AMINOFENIL)-4-ÍN-(PlRlDIN-3-IL) METOXICARBONILAMINO- METIL1BENZA IDA (MS-275) CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere al polimorfo B cristalino de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida (MS-275), al proceso para producirlo, y al uso de dicho compuesto como medicamento para tratar determinadas enfermedades.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En EP 0 847 992 A1 (cuyo equivalente es US 6.794.392) se describen derivados benzamida como medicamentos para tratar tumores malignos, enfermedades autoinmunes, enfermedades dermatológicas y parasitismos. En particular, dichos derivados son altamente efectivos como drogas anticáncer, que se prefieren para la malignidad hematológica y tumores sólidos. La preparación de N-(2-aminofenil)-4-[N-(pirid¡n-3-¡l)metoxicarbonilamino-metil]benzamida se describe en la página 57, ejemplo 48. El compuesto no se purifica por cromatografía ni se purifica por tratamiento con carbón. El paso final del proceso comprende la recristalización desde etanol.
Dicho compuesto tiene un punto de fusión (mp) de 159-160°C.
El espectro IR muestra las siguientes bandas: IR(KBr) cm"1: 3295, 1648, 1541 , 1508, 1457, 1309, 1183, 742.
Los datos indican la forma polimórfica A.
En EP 0 974 576 B1 se describe un método para producir derivados fenilendiamina mohoacilada. La preparación de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metiljbenzamida se describe en las páginas 12 a 13, ejemplo 6. El paso final del proceso comprende la purificación del compuesto por cromatografía en columna de gel de sílice.
Dicho compuesto tiene un punto de fusión (mp) de 159-160°C.
El espectro IR muestra las siguientes bandas: IR(KBr) cm"1: 3295,-1648, 1541 , 1508, 1457, 1309, 1183, 742.
Los datos indican la forma polimórfica A.
En J. Med. Chem. 1999, 42, 3001 -3003, se describe la síntesis de nuevos derivados benzamida y la inhibición de histona desacetilasa (HDAC). Se describe el proceso para producir N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonil amino-metil]benzamida. El paso final del proceso comprende la purificación del compuesto por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo).
Dicho compuesto tiene un punto de fusión (mp) de 159-160°C.
El espectro IR muestra las siguientes bandas: IR(KBr) cm" : 3295, 1648, 1541 , 1508, 1457, 1309, 1183, 742.
Los datos indican la forma polimórfica A.
En WO 01/12193 A1 se describe una formulación farmacéutica que comprende N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida.
En WO 01/16106 se describen una formulación que comprende N-(2-amínofeníl)-4-[N-(piridin-3-il)metoxi carbonilamino-metil]benzamida, con una mayor solubilidad y una absorción oral mejorada para derivados benzamida, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
En WO 2004/103369 se describe una composición farmacéutica que comprende inhibidores de histona desacetilasa. Dicha solicitud se refiere al uso combinado de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida junto con diferente compuestos con actividad contra el cáncer. De hecho dicha solicitud es una solicitud posterior, que se basa en la materia mencionada anteriormente y por lo tanto se refiere a la forma polimórfica A.
Por último, JP 2001-131 130 (1 1 -317580) describe un proceso para la purificación de derivados monoacilfenilen diamina. En el ejemplo de referencia 2, se describe el proceso para producir N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il) metoxicarbonilamino-metiljbenzamida cruda.
Dicho compuesto tiene un punto de fusión (mp) de 159-160°C, El espectro IR muestra las siguientes bandas: IR(KBr) cm"1: 3295, 1648, 1541 , 1508, 1457, 1309, 1183, 742.
Los datos indican la forma polimórfica A.
Además, el ejemplo de realización 1 describe la purificación de N-(2-aminofenil)-4-[N- (piridin-3-¡l)metox¡ carbonilamino-metil] benzamida cruda en medio ácido acuoso junto con carbono. La cristalización final se realiza en condiciones acuosas a 40-50°C.
Luego de la descripción de dicho ejemplo se puede ver en los ejemplos comparativos 1-3 que la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbon¡lamino-metil] benzamida cruda no se purifica por disolución en condiciones de reflujo ya sea en etanol, metanol o acetonitrilo seguido de una recristalización a 2°C. Como resultado, dichos recristalizaciones no dan ningún compuesto puro.
Además se describe una "purificación" de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarboriilamino-metil] benzamida cruda en etanol en condiciones de reflujo junto con carbono. Luego de separar por filtración el carbón, el compuesto se recristaliza a 2°C. El efecto de purificación de este método es muy limitado. En la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil] benzamida queda un 1 ,1% de un impurezas. Como resultado, este procedimiento no da nada de compuesto puro.
Ninguno de los documentos sobre el estado actual de la tecnología hace referencia a un polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil] benzamida y no se conocen las características fisicoquímicas de dicho compuesto.
Con la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxi carbonilamino-metil]benzamida se han realizado diversos estudios biológicos y clínicos Por ejemplo, Kummar et al., Clin. Cáncer Res. 13 (18), 2007, pp 5411-5417 describe una fase I de prueba de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il) metoxicarbonilamino-metiljbenzamida en tumores sólidos refractarios. El compuesto se aplicó en forma oral.
. Un estudio adicional en tumores sólidos refractarios avanzados o linfoma fue publicado por Ryan et al., J. Clin. Oncol., Vol. 23, 17, 2005, pp. 3912-3922 y Gore et al., Clin Cáncer Res., Vol. 14, 2008, pp. 4517-4525.
Otras investigaciones sobre leucemias agudas refractarias y con recidivas en adultos fueron publicadas por Gojo et al., Blood, Vol. 109, 2007, pp. 2781-2790.
Durante el transcurso del desarrollo del proceso (aumento de escala y proceso de purificación modificado) ahora se ha descubierto sorprendentemente que la forma conocida de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxi carbonilamino-metiljbenzamida que se describe en las publicaciones mencionadas anteriormente, no es el polimorfo termodinámicamente estable de dicho compuesto, por lo menos no en el rango relevante de temperaturas por debajo de los 60°C, sino, el polimorfo A de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-met¡l]benzamida.
Esto crea problemas al no usar el polimorfo termodinámicamente estable de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida para el desarrollo de drogas cuando se utiliza el polimorfo A. Por ejemplo, esto acarrea el riesgo de que la forma polimórfica A de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonil amino-metiljbenzamida se transforme parcial o completamente en otras formas polimórficas de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida (por ejemplo durante su almacenamiento como sustancia droga o también como producto droga). Sin embargo, una forma estable en estado sólido es una condición previa para desarrollar un producto medicinal porque la conversión de la forma sólida está asociada con cambios de las propiedades.
Además, no fue posible establecer un proceso de producción confiable para el polimorfo A como fase polimórfica pura a mayor escala.
Un problema adicional es la fabricación confiable de polimorfo A con alta pureza química.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Dichos problemas ahora han sido resueltos por el polimorfo termodinámicamente más estable de N-(2-amino fenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil] benzamida, polimorfo B, según se describe aquí.
El polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida de la invención de fórmula I se puede obtener mediante un proceso que comprende los siguientes pasos de proceso: a) Disolver N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida cruda en agua y agregar ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, a una temperatura interna constante del recipiente de reacción por debajo de los 5°C, y b) agregar carbón a dicha mezcla de reacción y luego agitar la mezcla de reacción durante entre 1 y 20 horas a una temperatura constante por debajo de los 5°C, y c) filtrar para eliminar el carbón de la solución y enjuagar con agua, y d) ajustar el pH de la mezcla de reacción a > 8 con una solución diluida de hidróxido de sodio mientras se mantiene la temperatura interna del recipiente por debajo de los 5°C, y e) lavar con agua y etanol el precipitado de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3- il)metoxicarbonilamino metiljbenzamida que se obtiene cómo resultado, y secarlo, y f) suspender el precipitado en una mezcla de etanol y agua y calentar hasta una temperatura de 40-90°C durante entre 1 y 10 horas, y g) luego de enfriar la mezcla, enjuagar con agua y etanol el precipitado que se obtiene como resultado para dar el polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3- il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida puro que luego se seca a una temperatura entre 30-60°C.
El proceso de la invención es también un objeto de la presente invención La N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonil amino-metil]benzamida cruda del paso a) se puede producir de acuerdo con el método que se describe en el ejemplo 6 de EP 0974 576 B1.
El polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida de la invención, que se produce de acuerdo con el proceso de la presente podría tener una pureza química de por lo menos 94%, preferiblemente de por lo menos 96%, más preferiblemente de por lo menos 98%, mucho más preferiblemente de por lo menos 99%, más preferiblemente de por lo menos 99,5%.
Se debería notar que el polimorfo B de la N-(2-amino fen¡l)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil] benzamida de la invención está libre de cualquier vestigio de forma polimórfica A.
Por ejemplo, se puede conseguir una mayor pureza repitiendo el paso b) y el paso c) del proceso mencionado, anteriormente si luego de pasar el paso c), se determina una pureza insuficiente de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-¡l)metoxicarbonilamino-metil]benzamida.
Una forma de realización provee el polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil] benzamida sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido (por ejemplo, otro polimorfo).
Una forma de realización adicional provee el polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonil amino-metiljbenzamida sustancialmente libre del polimorfo A de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzam¡da.
Según se lo utiliza aquí, el término "sustancialmente libre" incluye una composición en estado sólido completamente libre . de otras formas en estado sólido de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil] benzamida. El término "sustancialmente libre" también incluye composiciones en estado sólido del polimorfo B que contienen menos del 10 %, menos del 5%, menos del 2%, menos del 1%, o menos de 0,5% de otras formas en estado sólido u otros polimorfos; donde el contenido de otra forma de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil] benzamida se determina por diversos métodos analítico, por ejemplo difracción de rayos X en polvo, espectroscopia FT-Raman, espectroscopia IR, calorimetría diferencial de barrido, microcalorimetría y RMN en estado sólido.
Además del polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(pir¡din-3-il)metoxicarbonilam¡no-metiljbenzamida, se encontraron una tercera forma anhidra, el polimorfo C de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metox¡carbonilamino-met¡l]benzamida y un fase amorfa.
Por lo tanto, el polimorfo C y la fase amorfa de N-(2-aminofenil)-4-[N-(pir¡din-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida son también un objeto de la invención.
El polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il) metoxicarbonilamino-metiljbenzamida es una forma anhidra y tiene un punto de fusión (mp) de 156-158°C (véase el ejemplo 2).
El polimorfo C de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il) metoxicarbonilamino-metiljbenzamida se caracteriza por su punto de fusión de 152-155°C. La fase amorfa se caracteriza por una temperatura de transición vitrea de entre 30°C y 50°C. Dependiendo de la velocidad de calentamiento, durante el calentamiento la fase amorfa recristaliza para dar uno de los polimorfos.
Además de los puntos de fusión, el polimorfo A, el polimorfo B y el polimorfo C también se pueden distinguir por las posiciones de las reflexiones en el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) (véase el ejemplo 3). La fase amorfa se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que muestra solo uno o dos máximos difusos amplios, pero no reflexiones definidas en XRPD.
Los tres polimorfos diferentes, así como la fase amorfa, se pueden distinguir adicionalmente por sus bandas características en los espectros FT-Raman (véase el ejemplo 4).
También es posible una diferenciación entre el estado actual de la tecnología, el polimorfo A, y el nuevo polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxi carbonilamino-metiljbenzamida por espectroscopia IR (véase el ejemplo 5).
El polimorfo B es el polimorfo termodinámicamente estable de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxi carbonilamino-metiljbenzamida, por lo menos en el rango relevante de temperaturas por debajo de los 60°, que es por lo tanto la forma preferida para usar como medicamento.
Por lo tanto, el polimorfo B cristalino de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida se caracteriza porque su difractograma de rayos X tiene una reflexión a 2-theta = 21 ,1o.
Además, el polimorfo B cristalino de N-(2-am¡nofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metiljbenzamida se caracteriza porque su difractograma de rayos X tiene reflexiones a 2-theta = 21 ,1°, 20,4° y 27,4° Una caracterización adicional es provista por el espectro Raman, donde el polimorfo B cristalino de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil] benzamida tiene sus bandas en 902 cm"1, 3036 cm"1, 1639 cm"1 y 916 cm"1.
El espectro IR del polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il-metoxicarbonilamino-metiljbenzamida muestra las siguientes bandas características: IR (KBr) cm"1: 3349, 3311 , 1705, 1641 , 1262 y 751. E IR (ATR) cm"1: 3349, 3309, 1702, 1638, 1260 y 749.
Por lo tanto, las características del polimorfo B cristalino de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida puro son su difractograma de rayos X que tiene una reflexión a 2-theta = 21 ,1°, 20,4° y 27,4°, y su espectro FT-Raman que tiene bandas en 1705 cm"1, 1641 cm"1, 1262 cm"1and 751 cm"1, y su espectro IR (ATR) con bandas en 1702 cm"1, 1638 cm'1, 1260 cm'1 y 749 cm"1 Debido al hecho de que el polimorfo B es el polimorfo termodinámicamente estable de MS-275, por lo menos en el rango relevante de temperaturas por debajo de los 60°, su fabricación en forma altamente pura a mayor escala es más fácil que la fabricación del polimorfo A de MS-275.
El polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida se puede utilizar para la producción de un medicamento para tratar diferentes enfermedades, así como en sistemas de prueba establecidos.
Por ejemplo, el polimorfo B de la N-(2-aminofen¡l)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metiljbenzamida se puede utilizar como medicamento para tratar tumores malignos, enfermedades autdinmunes, enfermedades dermatológicas y parasitismo.
El término "tumores malignos" comprende malignidad hematológica tal como leucemia aguda, linfoma maligno, mieloma múltiple y macroglobulinemia así como tumores sólidos tales como cáncer de colon, tumor cerebral, cabeza y tumor de cuello, carcinoma de mama, cáncer pulmonar, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer hepático, cáncer de vesícula biliar, cáncer de conducto biliar, cáncer pancreático, nesidioblastoma, carcinoma de célula renal, cáncer adrenocortical, carcinoma de vejiga, cáncer de próstata, tumor testicular, carcinoma de ovarios, cáncer uterino, carcinoma coriónico, cáncer de tiroides, tumor carcinoide maligno, cáncer de piel, melanoma maligno, sarcoma osteogénico, sarcoma de tejidos blandos, neuroblastoma, tumor de Wilms y retinoblastoma.
El término "enfermedades autoinmunes" comprende reumatismo, diabetes, lupus eritematoso sistémico, humano linfadenopatía linfocítica autoinmune, linfadenopatía inmunoblástica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
El término "enfermedades dermatológicas" comprende psoriasis, acné, eczema y dermatitis atópica.
El término "parasitismo" incluye enfermedades tales como malaria causada por verminación.
Por lo tanto, la invención también comprende el uso del polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxi carbonilamino-metil]benzamida para tratar dichas enfermedades, así como el uso del polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil] benzamida para la producción de un medicamento para tratar dichas enfermedades.
Se prefiere el uso del polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida como medicamento para tratar tumores malignos.
La fabricación de los medicamentos/formulaciones se puede llevar a cabo de acuerdo con métodos conocidos en el arte. Se pueden utilizar coadyuvantes conocidos y que se utilizan comúnmente, así como vehículos o diluyentes apropiados adicionales.
Los vehículos y coadyuvantes apropiados pueden ser aquellos que se recomiendan para farmacia, cosmética y campos relacionados en: Ullniann's Enciclopedia of Technical Chemistry, Vol. 4, (1953), pp. 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52 (1963), p. 918ff; H.v.Czetsch-Lindenwald, "Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete"; Pharm. Ind. 2, 1961 , p. 72 ff; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Württemberg, 1971 , que se incorporan aquí como referencia.
Dichos medicamentos y formulaciones también son un objeto de la presente invención. Para obtener un efecto terapéutico la dosis sensible es diferente y depende de la concentración en la composición farmacéutica, del huésped, de la forma de aplicación y de la intensidad de la enfermedad que se está tratando.
La invención también comprende composiciones farmacéuticas, que se puede preparar por métodos conocidos para preparar preparados galénicos para aplicación oral, enteral, parenteral, por ejemplo intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea o percutánea. La combinación de la invención también se puede implantar en un tejido.
Por lo tanto, la invención comprende el uso de la composición de polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida para administración enteral, como p.ej. nasal, bucal, rectal o, especialmente, administración oral, y para administración parenteral, como p.ej. la administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, a animales de sangre caliente, especialmente, humanos, con especial preferencia. Las composiciones comprenden al polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxi carbonilamino-metiljbenzamida solo o, preferiblemente, junto con un diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosificación del ingrediente activo depende de la enfermedad que se va a tratar y de la especie, género, edad, peso, y condición individual, los datos farmacocinéticos individuales, y de la modalidad de administración.
Las cantidades preferidas de polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbon¡lamino-metil] benzamida se. encuentran dentro del rango entre 0,0001 y 100 mg/kg por día, preferiblemente 0,001 a 10 mg/kg por día, más preferiblemente entre 0,01 y 1 mg/kg por día y más preferiblemente entre 0,05 y 0,5 mg/kg por día.
Dependiendo de la cantidad necesaria para tratar un paciente podría ser útil aplicar una cantidad definida de compuesto activo en uno o en varios días con la misma dosis o una dosis diferente.
El polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida también se puede utilizar para la profilaxis o especialmente de manera terapéutica, en un proceso para la preparación de una composición (especialmente en la forma de composiciones para tratar tumores) y en un método para tratar diversas enfermedades, especialmente enfermedades tumorales, más especialmente aquellas que se mencionaron aquí anteriormente.
En la forma de realización preferida, el polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzam¡da es apropiado para administrar a un animal de sangre caliente, especialmente humanos o mamíferos con utilidad comercial que padecen una enfermedad, especialmente una enfermedad neoplástica, y comprende una cantidad efectiva de dicho compuesto para tratar la enfermedad, junto que tiene por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il) metoxicarbonilamino-metiljbenzamida también se puede administrar en la forma de tabletas, tabletas recubiertas con una película, obleas, supositorios, pildoras, grajeas, cápsulas de gel, gránulos, implantes, soluciones estériles inyectables acuosas o al aceite, suspensiones o emulsiones, ungüentos, cremas, geles, parches para administración transdérmica, formulaciones apropiadas para administrar por inhalación, por ejemplo sprays nasales.
Como combinación que tiene por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, dicha combinación comprende el polimorfo B de la N-(2-aminofenil)^N-(piridin-3-il)metox¡ carbonilamino-metil]benzamida en entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 95%, formas de administración en una única dosis que comprenden la forma de realización preferida en entre aproximadamente 1% y aproximadamente 20% de ingrediente activo. Las formas de las unidades de dosis son, p.ej., tabletas recubiertas y no recubiertas, ampollas, ampolletas, supositorios o cápsulas. Otras formas de dosificación son, p.ej., ungüentos, cremas, pastas, espumas, tinturas, lápices labiales, gotas, sprays, dispersiones, etc. Algunos ejemplos son cápsulas que contienen entre aproximadamente 0,05 mg y aproximadamente 1 ,0 g de ingredientes activos.
Para la preparación de las composiciones farmacéuticas para administración oral, los agentes activos apropiados para los propósitos de la presente invención según se definieron anteriormente se pueden mezclar con coadyuvantes conocidos y que se utilizan comúnmente y vehículos por ejemplo, goma arábiga, talco, almidón, azúcares como por ejemplo manitosa, metil celulosa,, lactosa, gelatina, agentes tensioactivos, estearato de magnesio, excipientes acuosos o no acuosos, derivados de parafina, agentes reticulantes, dispersantes, emulsionantes, lubricantes, agentes conservantes y agentes saborizantes (por ejemplo, aceites esenciales).
En la composición farmacéutica, el polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(pir¡din-3-il)metoxicarbonilamino-metil] benzamida se puede dispersar en una micropartícula, por ejemplo en una composición nanoparticulada.
De esa manera, el polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(pirid¡n-3-il)metoxicarbonilamino-metiljbenzamida se puede combinar con uno o más de aquellos coadyuvantes y vehículos farmacéuticos fisiológicamente aceptables para dar una formulación aceptable como medicamento.
Otros coadyuvantes y vehículos farmacológicamente efectivos son, por ejemplo, aquellos que se describen en Remington's Pharmaceutical Science, 15tn ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980), que se incorpora aquí como referencia.
Para aumentar adicionalmente la biodisponibilidad del polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxi carbonilamino-metil]benzamida, los compuestos apropiados para los propósitos de la presente invención según se definieron anteriormente también se pueden formular como clatratos en ciclodextrina haciéndolos reaccionar con a-, ß- o ?-ciclodextrinas o derivados de las mismas de acuerdo con el método que se divulga en WO 96/02277.
Para administración parenteral, el polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbon¡lamino-metil] benzamida que es apropiado para los propósitos de la presente invención según se definieron anteriormente se puede disolver o suspendida en a fisiológicamente aceptable diluyente, como p.ej., aceites con o sin solubilizantes, agentes tensioactivos, dispersantes o emulsionantes. Como aceites, por ejemplo y no como limitación, se pueden utilizar aceite de oliva, aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de soja, aceite de ricino y aceite de sésamo.
El polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-¡l) metoxicarbonilamino-metiljbenzamida de acuerdo con la presente invención también se puede administrar mediante la inyección de un depósito o un preparado para implante, opcionalmente para la administración sostenida del(de los) agente(s) activo(s).
Como materiales inertes, los implantes pueden comprender por ejemplo polímeros biológicamente degradables o siliconas sintéticas por ejemplo caucho de siliconas.
Para aplicaciones percutáneas, el polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil] benzamida también se puede formular en adhesivos.
El modo de administración preferido es la administración oral.
Las formulaciones que comprenden al polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida se pueden preparar de una manera conocida por sf misma, p.ej. por medio de mezcla convencional, granulación, recubrimiento, disolución o liofilización procesos.
Se otorga preferencia al uso de soluciones del polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxi carbonilamino-metil]benzamida, y también suspensiones o dispersiones, especialmente soluciones acuosas isotónicas, dispersiones o suspensiones que, p.ej. en el caso de composiciones liofilizadas que comprenden a los ingredientes activos solo o junto con un vehículo, p.ej. manitol, se puede formar antes del uso. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, p.ej. conservantes, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o soluciones amortiguadoras de pH y se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución y liofilización. Dichas soluciones o suspensiones pueden comprender agentes para aumentar la viscosidad, típicamente carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona, o gelatinas, o también solubilizantes, p.ej. Tween 80 [Polyoxyethylene(20)sorbitan mono-oleate; marca comercial (RTM) de ICI Americas, Inc. EE.UU.].
Las suspensiones en aceite comprenden como componente oleoso a los aceites vegetales, sintéticos, o semi-sintéticos que se acostumbra utilizar para propósitos de inyécción. Con respecto a esto, se puede hacer una mención especial de los ésteres líquidos de ácidos grasos que contienen como componente ácido un ácido graso de cadena larga con entre 8 y 22, especialmente entre 12 y 22, átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico o los correspondientes ácidos insaturados, por ejemplo ácido oléico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brassídico o ácido linoleico, si se desea con agregado de antioxidantes, por ejemplo vitamina E, ß-caroteno o 3,5-di-tert-butil-4-hidroxitolueno. El componente alcohólico de dichos ésteres de ácidos grasos tiene un máximo de 6 átomos de carbono y es monovalente o polivalente, por ejemplo un alcohol mono-, di- o trivalente, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol o pentanol o los isómeros de los mismos, pero especialmente glicol y glicerol. Por lo tanto, como ésteres de ácidos grasos, se mencionan los siguientes: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M 2375"R™ (trioleato de polioxietileno glicerol de Gattefossé, París), "Labrafil M 1944 CS"™ (glicéridos poliglicolizados insaturados preparados por alcohólisis del aceite de carozos de damascos y que consiste en ésteres de glicéridos y polietilenglicol; Gattefossé, Francia), "Lábrasol"R™ (glicéridos poliglicolizados saturados preparados por alcohólisis de TCM y que consisten en ésteres de glicéridos y polietilenglicol; Gattefossé, Francia), y/o "Migliol 812"R™ (triglicéridos de ácidos grasos saturados de longitud de cadena de entre C8 y C12 de Hüls AG, Alemania), pero especialmente aceites vegetales tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendras, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de soja y más especialmente aceite de maní.
La fabricación de preparados inyectables usualmente se lleva a cabo en condiciones estériles, para rellenar, por ejemplo ampollas o ampolletas, y seNando los recipientes.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener, por ejemplo, combinando el polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonil amino-metiljbenzamida con uno o más vehículos sólidos, si se desea granulando la mezcla que se obtiene como resultado, y tratando la mezcla de gránulos, si se desea o de ser necesario, incluyendo excipientes adicionales, para formar tabletas o núcleos de tabletas.
Los vehículos apropiados son especialmente cargas, como p.ej. azúcares, p.ej. lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparados de celulosa, y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricálcico o fósfato ácido de calcio, y también aglutinantes, como p.ej. almidones, p.ej. almidón de maíz, trigo, arroz o papa, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y/o polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, desintegrantes, como p.ej. los almidones mencionados anteriormente, también carboximetil almidón, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico o una sal del mismo, como p.ej. alginato de sodio. Otros excipientes adicionales son especialmente acondicionadores de flujo y lubricantes, p.ej. ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, como p.ej. estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol, o derivados de los mismos.
Los núcleos de tableta se pueden proveer de recubrimientos apropiados, opcionalmente entéricos, entre otras cosas, mediante el uso de soluciones concentradas de azúcar, que pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en solventes orgánicos o mezcla de solventes apropiados, o para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparados de celulosa apropiados, como por ejemplo ftalato de acetil celulosa o ftalato de hidrbxipropilmetilcelulosa. A las tabletas o recubrimientos de tableta se les pueden agregar tinturas o pigmentos, por ejemplo para propósitos de identificación o para indicar las diferentes dosis del polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxi carbonilamino-metil]benzamida.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral también incluyen cápsulas de gelatina dura, y también cápsulas selladas blandas, que consisten en gelatina y plastificante, como por ejemplo glicerpl o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener el polimorfo B de la N-(2-aminofen¡l)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil] benzamida en la forma de gránulos, por ejemplo mezclado con cargas, como por ejemplo almidón de maíz, aglutinantes, y/o deslizantes, como por ejemplo talco o estearato de magnesio, y opcionalmente estabilizantes. En las cápsulas blandas, el polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxi carbonilamino-metiljbenzamida preferiblemente se disuelve o se suspende en excipientes líquidos apropiados, como por ejemplo aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos o ésteres de ácidos grasos con etileno o propilenglicol, a los cuales también se les puede agregar estabilizantes y detergentes, por ejemplo del tipo del éster de ácido graso y polioxietilén sorbitán.
Otras formas de dosificación oral son, por ejemplo los jarabes preparados de la manera acostumbrada que comprenden el ingrediente activo, por ejemplo, en forma suspendida y en una concentración de entre aproximadamente 5% y 20%, preferiblemente aproximadamente 10%, o en una concentración similar como para proveer una única dosis apropiada, por ejemplo, cuando se la administra en medidas de 5 ó 10 mi. También son apropiados, p.ej., los concentrados en polvo o líquidos para la preparación de batidos, p.ej. en leche. Dichos concentrados también se pueden envasar en unidades de una única dosis.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para administración rectal son, p.ej., los supositorios que consisten en una combinación del polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil] benzamida y una base para supositorios. Las bases para supositorios apropiadas son, p.ej., triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos parafinas, polietilenglicoles o alcanoles superiores.
Para administración parenteral, son especialmente apropiada las soluciones acuosas del polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(pir¡din-3-il)metoxicarbonilamino-metil] benzamida en una forma soluble en agua, por ejemplo de una sal soluble en agua, o suspensiones acuosas para inyección que contienen sustancias que aumentan la viscosidad, p.ej. carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano, y, si se desea, estabilizantes. El polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil] benzamida, opcionalmente junto con excipientes, también puede estar en la forma de un liofilizado y se puede usar para formar una solución antes de la administración parenteral por agregado de solventes apropiados.
También se pueden emplear soluciones tales como las que se utilizan, por ejemplo, para administración parenteral, como soluciones para infusión.
Los conservantes preferidos son, p.ej., antioxidantes, como por ejemplo ácido ascórbico, o bactericidas, como por ejemplo ácido sórbico o ácido benzoico.
La presente invención se refiere también especialmente al uso de la combinación, como tal o en la forma de una formulación farmacéutica .que tiene por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable para la terapéutica y también para la gestión profiláctica de una o más de la enfermedades que se mencionaron aquí anteriormente, especialmente una enfermedad neoplástica.
Opcionalmente, el polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metiljbenzamida se puede combinar con uno o más agentes farmacológicamente activos.
Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se puede , combinar con agentes antihiperproliferativos, antiinflamatorios, analgésicos, inmunorregulatorios, diuréticos, antiarrítmicos, antihipercolesterolemicos, ántidislipidemicos, antidiabéticos o antivirales, conocidos, etcétera, así como con mezclas y combinaciones de los mismos.
Se prefiere una combinación del polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida junto con agentes citotóxicos.
El agente farmacéutico adicional puede ser aldesleuquina, ácido alendrónico, alfaferona, alitretinoína, allopurinol, aloprim, aloxi, áltretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabin, trióxido de arsénico, aromasin (exemestan), 5-azacitidina, azatioprina, , BCG o doble BCG, bestatina, acetato de betametasona, fosfato de sodio betametasona," bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, busulfan, calcitonina, campath, capecitábina, carboplatino, casodex, cefesona, celmoleukin, cerubidina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, 2-cladrib¡na, ácido clodrónico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, DaunoXome, decadrón, decadrón fosfato, delestrogen, denileuquina diftitox, depo-medrol, deslorelina, dexrazoxano, dietilestilbestrol, diflucan, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, dronabinol, DW-166HC, eligard, elitek, ellence, emend, epirrubicina, epoetin alfa, epogen, eptaplatino, ergamisol, erlotinib (Tarceva), estrace, estradiol, estramustina fosfato sódico, etinil estradiol, etyol, ácido etidrónico, etopofos, etopósido, fadrozol, farston, filgra¾tim, finasteride, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, 5-fluorodesoxiuridina monofosfato, 5-fluorouracilo (5-FU), fluoximesterona, flutamida, formestane, fosteabina, fotemustina, fulvestrant, gammagard, gemcitabina, gemtuzumab, gleevec, gliadel, goserelin, granisetron HCI, histrelin, hycamtin, hidrocortona, eritro-hidroxinoniladenina, hidroxiurea, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, ifosfamida, interferón alfa, interferón-alfa 2, interferón alfa-2A, interferón alfa-2B, interferón alfa-n1 , interferón alfa-n3, interferón beta, interferón gamma-1a, interleuquina-2, intrón A, iressa, irinotecan, kytril, lentinan sulfato, letrozol, leucovorina, leuprolida, leuprolida acetato, levamisol, sal de calcio del ácido levofolínico, levothroid, levoxil, lomustina, lonidamina, marinol, mecloretamina, mecobalamin, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, menest, 6-mercaptopurina, Mesna, metotrexato, metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotan, mitoxantrona, Modrenal, Myocet, nedaplatino, neulasta, neumega, neupogen, nilutamida, nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotide, ondansetron HCI, orapred, oxaliplatino, paclitaxel, pediapred, pegaspargasa, Pegasys, pentostatina, picibanilo, pilocarpina HCI, pirarrubicina, plicamicina, porfimer sodio, prednimustina, prednisolona, prednisona, premarin, procarbazina, procrit, raltitrexed, rebif, renio-186 etidronato, rituximab, roferon-A, romurtide, salagen, sandostatina, sargramostim, semustin, sizofiran, sobuzoxan, solu-medrol, ácido sparfósico, terapia de células troncales, estreptozocina, cloruro de estroncio-89, synthroid, tamoxifeno, tamsulosin, tasonermin, tastolactona, taxotere, teceleukin, temozolomide, tenipósido, propionato de testosterona, testred, tioguanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrónico, topotecan, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, treosulfan, tretinoin, trexall, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorelin, pamoato de triptorelin, UFT, urídina, valrubicina, vesna-rinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, virulizin, zinecard, zinostatin del stimalamer, zofran, ABI-007, acolbifeno, actimmune, affinitak, aminopterin, arzoxifeno, asoprisnil, atamestano, atrasentan, BAY 43-9006 (sorafenib), avastina, CCI-779, CDC-501 , celebrex, cetuximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101 , doxorrubicina-MTC, dSLI , dutasteride, edotecarin, eflornitina, exatecan, fenretinide, diclorhidrato dé histamina, implante histrelin en hidrogel, holmio-166 DOTMP, ácido ibandrónico, interferón gamma, intron-PEG, ixabepilone, hemocianina de lapas del tipo "Megathura crenulata", L-651582, lanreotide, lasofoxifeno, libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, MS-209, MTP-PE liposómico, MX-6, nafarelin, nemorubicina, neovastat, nolatrexed, oblimersen, onco-TCS, osidem, paclitaxel poliglutamato, pamidronato disódico, PN-401 , QS-21 , quazepam, R-1549, raloxifeno, ranpirnase, ácido 13-cis-retinoico, satraplatino, seocalcitol, T-138067, tarceva, taxoprexin, timosina alfa 1 , tiazofurina, tipifárnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, TransMID-107R, vaispodar, vapreotide, vatalanib, verteporfin, vinflunina, Z-100, ácido zoledrónico o combinaciones de los mismos.
El agente farmacéutico adicional también puede ser gemcitabina, paclitaxel, cisplatino, carboplatino, butirato de sodio, 5-FU, doxirubicina, tamoxifeno, etopósido, trastumazab, gefitinib, intrón A, rapamicina, 17-AAG, U0126, insulina, un derivado de insulina, un ligando de PPAR, una droga sulfonilurea, un inhibidor de a-glucosidasa, una biguanida, un inhibidor de PTP-1 B, un inhibidor de DPP-IV, un inhibidor de 11-beta-HSD, GLP-1 , un derivado de GLP-1 , GIP, un derivado de GIP, PACAP, un derivado de PACAP, secretina o un derivado de secretina.
Los agentes antihiperproliferativos opcionales que se pueden agregar a la composición incluyen, pero de manera no taxativa, a los compuestos de la lista de los regímenes de drogas para quimioterapias para cáncer de la 11a Edición del Merck Index, (1996), que se incorpora aquí como referencia, como por ejemplo asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorubicina (adriamicina), epirrubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecan, leucovorin, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifenoo, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecan, vinblastina, vincristina, y vindesina.
Otros agentes antihiperproliferativos apropiados para utilizar con la composición de la invención incluyen, pero de manera no taxativa, aquellos compuestos que se reconocen para utilizar en el tratamiento - de enfermedades neoplásticas en Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Novena edición), editor Molinoff et al., publ. Por McGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996), que se incorpora aquí como referencia, como p.ej. aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacit¡dina cladribina, busulfan, dietilestilbestrol, 2',2'-difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinonil adenina, etinil estradiol, 5-fluorodeoxiuridina, 5-fluorodeoxiuridina monofosfato, fosfato de fludarabina, fluoximestérona, flutamida, hidroxiprogesterona caproato, idarubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, mitotan, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, y vinorelbiria.
Otros agentes antihiperproliferativos apropiados para utilizar con la composición de la invención incluyen, pero de manera no taxativa, otros agentes anticáncer tales como epotilona y sus derivados, irinotecan, raloxifeno y topotecan.
Se debería notar que algunos de los compuestos mencionados anteriormente son marcas comerciales (RTM).
En general, el uso de agentes citotóxicos y/o citostáticos en combinación con el polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil] benzamida de la presente invención servirán para: i) proveer una mejor eficacia en la reducción del crecimiento de un tumor o aún eliminar el tumor en comparación con la administración de cualquiera de los agentes solo, ii) permitir la administración de menores cantidades de los agentes quimioterapéuticos que se administran, iii) . proveer un tratamiento quimioterapéutico que es bien tolerado en el paciente con menos complicaciones farmacológicas perjudiciales que las que se observan con quimioterapias con un único agente y algunas otras terapias de combinación, iv) proveer tratamiento a un espectro más amplio de diferentes tipos de cáncer en mamíferos, especialmente humanos, / v) proveer una mayor tasa de respuesta entre los pacientes tratados, vi) proveer un tiempo de sobrevida más prolongado entre los pacientes tratados en comparación con tratamientos estándar de quimioterapia, vii) proveer un tiempo más prolongado para el progreso del tumor, y/o dar resultados de eficacia y tolerabilidad por lo menos tan buenos como aquellos de los agentes que se utilizan solos, en comparación con las instancias conocidas donde otro combinaciones de agentes contra el cáncer producen efectos antagónicos.
La presente invención también comprende la combinación del polimorfo B de la N-(2-amino-fenil)-4-[N-(piridin-3-il) metox¡carbonilamino-metil]benzamida junto con uno o más regímenes de agentes citotóxicos, por ejemplo, Folfox4 (fluorouracilo/ leucovorin/ oxaliplatino); Folfiri (leucovorin, 5-fluorouracilo, irinotecan); DHAP (cisplatino/ citarabina/ dexametasona), CEOP (ciclofosfamida/ eprirrubicina/ vincristina/ prednisona), CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona), FLAG (fludarabina/ citarabina/ filgrastim), M & P (mitoxantrona + prednisona; o melfalán + prednisona), ABMC (doxorubicina/ carmustina/ melfalán/ ciclofosfamida), ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido), DVP (daunorrubicina, vincristina y prednisona), ATRA (ácido todo trans-retinoico), ABVD (bleomicina, dacarbazina, doxorubicina y vincristina), COP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona), VAD (vincristina, adriamicina y dexametasona) y MOPP (mecloretamina, prednisona, procarbazina y vincristina).
Los agentes citotóxicos en sí mismos o de los regímenes o bien se pueden obtener comercialmente o bien se pueden preparar por procedimientos estándar de la literatura.
El polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il) metoxicarbonilamino-metiljbenzamida se puede aplicar en una cantidad farmacéuticamente efectiva junto con uno o más de dichos agentes citotóxicos de manera simultánea, por separado o en forma consecutiva.
La cantidades (una "cantidad farmacéuticamente efectiva ") de los agentes activos combinados que se van a administrar varían dentro de un amplio rango y dependen de la condición que' se va a tratar y de la modalidad de administración. Los mismos pueden cubrir cualquier cantidad eficiente para el tratamiento que se intenta aplicar. La determinación de una "cantidad farmacéuticamente efectiva" de los agentes activos combinados se encuentra dentro de la competencia de una persona con experiencia en el arte.
Aquellas combinaciones que comprenden al polimorfo B de la N-(2-aminofenil)~4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino metil]benzamida junto con agentes citotóxicos y/o citostáticos también son materia de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra una gráfica de DSC del polimorfo A y el polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida (MS-275).
La Figura 2 muestra una gráfica de DSC del polimorfo C de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonil amino-metiljbenzamida (MS-275).
La Figura 3 muestra una gráfica de DSC de la fase amorfa de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxi carbonilamino-metiljbenzamida (MS-275).
La Figura 4 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo del polimorfo A de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida (MS-275).
La Figura 5 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo del polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida (MS-275).
La Figura 6 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo del polimorfo C de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida (MS-275).
La Figura 7 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de la fase amorfa de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida (MS-275).
La Figura 8 muestra el espectro FT-Raman del polimorfo A de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonil amino-metiljbenzamida (MS-275).
La Figura 9 muestra el espectro FT-Raman del polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonil amino-metiljbenzamida (MS-275).
La Figura 10 muestra el espectro FT-Raman del polimorfo C de N-(2-aminofenil)-4-[N- (piridin-3-il)metoxicarbonil amino-metiljbenzamida (MS-275).
La Figura 11 muestra el espectro FT-Raman de la fase amorfa de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxi carbonilamino-metiljbenzamida (MS-275).
La Figura 12 muestra el espectro IR (KBr) de polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonil amino-metil]benzamida (MS-275), y las principales bandas en el infrarrojo y sus asignaciones.
La Figura 13 muestra el espectro IR (ATR) de polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonil amino-metil]benzamida (MS-275), y las principales bandas en el infrarrojo y sus asignaciones.
La Figura 14 muestra la actividad biológica de el polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il) metoxicarbonilamino-metiljbenzamida (MS-275) (ZK 244894) de la invención , aplicado en diferentes concentraciones respecto de un control (Vehículo - DMSO).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ejemplos Ejemplo 1 Proceso para producir la forma polimórfica B de N-(2-aminofenil)-4-fN-(piridin-3-¡Dmetoxicarbonilamino-metin benzamida.
Se transfirieron 30 kg de N-(2-aminofenil)-4-[N-(pirid¡n-3-il)metoxicarbonilamino-metiljbenzamida cruda (MS-275, cruda) a un recipiente de reacción y se agregaron aproximadamente 300 kg de agua. A dicha mezcla de reacción se agregaron aproximadamente 18 kg de ácido clorhídrico 36% (peso en peso), diluido en aproximadamente 66 kg de agua, mientras se mantenía la temperatura interna constantemente por debajo de los 5°C. Mientras se controlaba la temperatura interna, se agregaron 15 kg de carbón y la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 10 horas.
Luego de dicho tiempo de reacción la solución de reacción se filtró para eliminar el carbón de la solución y se enjuagó de la manera correspondiente con aproximadamente 90 kg de agua.
Se determinó la pureza de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il) metoxicarbonilamino-metiljbenzamida. Si la pureza era insuficiente, se agregaron nuevamente otros 15 kg de carbón al filtrado y se agitó durante otras 10 horas, y se volvió a filtrar la solución de reacción para eliminar el carbón de la solución y se enjuagó de la manera correspondiente con aproximadamente 90 kg de agua.
Mientras se mantuvo la temperatura interna por debajo de los 5°C el pH de la mezcla de reacción se mantuvo en > 8 usando una solución diluida de hidróxido de sodio. Luego de dicho tratamiento el producto de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida, que precipitó, se lavó con aproximadamente 120 kg de agua y con aproximadamente 68 kg de etanol.
Luego, el precipitado" se secó a una temperatura entre 30-60°C. Luego de secar el precipitado, este se suspendió en una mezcla de 5 veces (por ejemplo aproximadamente 63 kg) de etanol y de 7 veces (por ejemplo aproximadamente 111 kg) de agua, y se calentó hasta 40-90°C durante 5 horas. Luego de dicho tiempo de reacción, la mezcla de reacción se enfrió. El precipitado se enjuagó con aproximadamente 120 kg de agua y con aproximadamente 52 kg de etanol.
El producto de N-(2-aminofenil)-4-[N-(p¡rid¡n-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida se secó a una temperatura entre 30-60°C.
Rendimiento: 9 kg-24 kg (30 %-80% del teórico) Punto de fusión: 156-158°C Ejemplo 2 Análisis de los polimorfos de N-(2-aminofenil)-4-fN-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metillbenzamida y de la fase amorfa por calorimetría diferencial de barrido (DSC) Las gráficas de DSC se registraron con una velocidad de calentamiento de 5 K/min en bandejas de aluminio bajo una atmósfera de nitrógeno. En la siguiente tabla 1 se dan las temperaturas de fusión que se determinaron para los tres polimorfos.
Tabla 1 Dé acuerdo con una persona con una experiencia normal en el arte, las temperaturas de fusión que se determinaron dependen de las condiciones experimentales, especialmente de las velocidades de calentamiento que se utilizaron. Además, la pureza química del material influye i sobre la temperatura de fusión. Las temperaturas de fusión que se informan se determinaron en lotes con una pureza de por lo menos 98,5%.
Ejemplo 3 Análisis de los polimorfos de N-(2-aminofenil)-4-rN-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metillbenzamida y de la fase amorfa por difracción de rayos X en polvo Los datos de difracción de rayos X en polvo se registraron a la temperatura ambiente usando radiación CuKcd monocromatizada con germanio (? = 1 ,5406 A). Los barridos de 2-theta se llevaron a cabo usando el pequeño detector sensible a la posición lineal con una resolución angular de 0,08° entre 3°< 2-theta < 35° (ancho de paso 0,5°), a la temperatura ambiente.
En la siguiente tabla 2 se dan los valores 2-theta de las reflexiones más fuertes de los tres polimorfos en el patrón de rayos X en polvo.
Tabla 2 Alguien con una experiencia normal en el arte apreciará que se puede obtener un patrón de difracción de rayos X con un error de medición que es dependiente de las condiciones de la medición. En particular, en general se sabe que las intensidades en un patrón de difracción de rayos X pueden fluctuar dependiendo del hábito cristalino del material y de las condiciones de la medición que se empleen. Además, un error de medición del ángulo de difracción theta para un patrón de difracción de rayos X convencional a una determinada temperatura típicamente es de aproximadamente ± 0,1°, y dicho grado de error de medición se debería tener en cuenta al considerar los ángulos de difracción. Por lo tanto, cualquier forma cristalina que de patrones de difracción de rayos X que sean sustancialmente idénticos a aquellos que se divulgan en las Figuras adjuntas se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
Ejemplo 4 Análisis de los polimorfos de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metillbenzamida y la fase amorfa por espectroscopia FT-Raman Los espectros FT-Raman se registraron usando una resolución de 2 y 64 barridos con una potencia del láser de 250 mW.
Los resultados del análisis por Raman se muestran en la tabla 3. Los datos muestran los números de onda (cm"1) de las bandas características en los espectros FT-Raman del polimorfo A, del polimorfo B y del polimorfo C y de la fase amorfa.
Tabla 3 De acuerdo con una persona con una experiencia normal en el arte, la tolerancia aceptable para el desplazamiento del número de onda es de ± 2 cm"1 dependiendo del equipo que se utilice y de las condiciones de las mediciones. Por lo tanto, cualquier forma en estado sólido que de espectros FT-Raman sustancialmente idénticos a los de aquellos que se divulgan en las Figuras adjuntas se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
Ejemplo 5 Análisis del polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-rN-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metillbenzamida por espectroscopia IR Los espectros IR del polimorfo B se registraron usando reflexión difusa (KBr) y ATR. En la siguiente tabla 4 se resumen las principales bandas en el infrarrojo y sus asignaciones.
Tabla 4 Ejemplo 6 Actividad biológica del polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-fN-(piridin-3-¡Dmetoxicarbonilamino-metin benzamida en el modelo de carcinoma de próstata humana DU-145 en ratones atímicos Se trataron ratones atímicos en forma oral luego del transplante del tumor con 10, 20 ó 30 mg/kg de polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino metiljbenzamida. El compuesto activo se aplicó en HPBCD al 30%. Se utilizó como control, un vehículo de DMSO/ etanol 1 :1 en 0,085% Myrj/NaCI/ HPBCD al 30%. El crecimiento del tumor se determinó luego de entre 27 y 56 días luego del transplante del tumor.
Los resultados de dicho experimento se muestran en la Figura 8.
De acuerdo con los resultados, se puede ver que existe una clara inhibición con respecto al crecimiento del tumor si se aplica el polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida .

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Polimorfo B cristalino de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-met¡l]benzam¡da de fórmula I que está sustancialmente libre de polimorfo A de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxi carbonilamino-metil]benzamida .
2. Proceso para producir el compuesto polimorfo B cristalino de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxi carbonilamino-metil]benzamida de fórmula I CARACTERIZADO porque se siguen los pasos de: a) disolver N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il) metoxicarbonilamino-metil]benzamida cruda en agua y agregar ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, a una temperatura interna constante del recipiente de reacción por debajo de los 5°C, y b) agregar carbón a dicha mezcla de reacción y luego agitar la mezcla de reacción durante entre 1 y 20 horas a una temperatura por debajo de los 5°C, y c) filtrar para eliminar el carbón de la solución y enjuagar con agua, y d) ajustar el pH de la mezcla de reacción a > 8 con una solución diluida de hidróxido de sodio, mientras se mantiene la temperatura interna del recipiente por debajo de los 5°C, y e) lavar el precipitado de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida que se obtiene como resultado con agua y etanol, y secarlo, y f) suspender el precipitado en una mezcla de etanol y agua y calentar hasta una temperatura de 40-90°C durante entre 1 y 10 horas, y g) luego de enfriar la mezcla, enjuagar con agua y etanol el precipitado que se obtiene como resultado para dar el polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il) metoxicarbonilamino- metil]benzamida puro que luego se seca a una temperatura entre 30-60°C.
3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque el paso b) y el paso c) se repiten si luego del paso c), la pureza de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida es insuficiente.
4. Polimorfo B cristalino de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metiljbenzamida de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque se produce de acuerdo con las reivindicaciones 2 y 3.
5. Polimorfo B cristalino de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metiljbenzamida de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque su difractograma de rayos X tiene una reflexión a 2-theta = 21,1°.
6. Polimorfo B cristalino de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metiljbenzamida de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque su difractograma de rayos X tiene reflexiones a 2-theta = 21 ,1°, 20,4° y 27,4°.
7. Polimorfo B cristalino de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metiljbenzamida de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque el espectro Raman tiene una banda a los 902 cm'1.
8. Polimorfo B cristalino de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metiljbenzamida de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque el espectro Raman tiene bandas en 902 cm"1, 3036 cm"1, 1639 cm"1 y 916 cm"1
9. Polimorfo B cristalino de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metiljbenzamida de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque el espectro IR (ATR) tiene bandas en 1702 cm"1, 3309 cm"1, 1638 cm"1, 1260 cm"1 y 749 cm"1.
10. Polimorfo B cristalino de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino- metil]benzamida de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque el espectro IR (KBr) tiene bandas en 1705 cm" , 3311 cm"1, 1641 cm"1, 1262 cm"1 y 751 cm"1.
11. Polimorfo B cristalino de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque su difractograma de rayos X tiene una reflexión a 2-theta = 21,1°, 20,4° y 27,4° y el espectro Raman tiene bandas en 902 cm"1, 3036 cm"1, 1639 cm"1 y 916 cm"1, y el espectro IR (ATR) tiene bandas en 1702 cm"1, 3311 cm"1, 1641 cm"1, 1262cm"1 y 751 cm"1.
12. Uso del polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metiljbenzamida CARACTERIZADO porque es para la producción de un medicamento para tratar tumores malignos, enfermedades autoinmunes, enfermedades dermatológicas y parasitismo.
13. Una composición caracterizada porque comprende el polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(pirid¡n-3-il) metoxicarbonilamino-metil]benzamida solo o en combinación con un diluyente y/o un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Una combinación CARACTERIZADA porque comprende el polimorfo B de la N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il) metoxicarbonilamino-metil]benzamida junto con uno o más agentes citotóxicos o citolíticos.
15. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 13, CARACTERIZADA porque el polimorfo B de la N-(2-amino fenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilamino-metil] benzamida es para la administración simultánea, por separado o en secuencia junto con los agentes citotóxicos o citolíticos.
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