DE19905256A1 - Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate - Google Patents

Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate

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Abstract

Es werden die Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A A geradkettiges oder verzweigtes C¶1¶-C¶7¶-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C¶2¶-C¶7¶-Alkenyl, C¶3¶-C¶5¶-Cycloalkyl, C¶5¶-C¶7¶-Cycloalkenyl oder gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Nitro, CF¶3¶, C¶1¶-C¶4¶-Alkoxy oder C¶1¶-C¶4¶-Alkyl substituiertes Ar, DOLLAR A X 5gliedriges Heteroaryl mit 1-3 N-, O- oder S-Atomen, DOLLAR A Z geradkettiges oder verzweigtes C¶1¶-C¶7¶-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C¶2¶-C¶7¶-Alkenyl, C¶3-5¶-Cycloalkyl, C¶5¶-C¶7¶-Cycloalkenyl, wobei der Alkyl- und der Alkenylrest ein- bis zweifach, gleich oder verschieden mit Ar substituiert sein können, DOLLAR A n 1 oder 2 ist, und DOLLAR A Ar C¶6¶-C¶12¶-Aryl oder 5- oder 6gliedriges Heteroaryl mit 1-3 N-, O- oder S-Atomen bedeutet, wobei der Aryl- und der Heteroarylrest ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C¶1¶-C¶4¶-Alkoxy, Nitro, CF¶3¶ oder C¶1¶-C¶4¶-Alkyl substituiert sein können, DOLLAR A beschrieben, sowie deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.

Description

Die Erfindung betrifft Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate, das Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate immunosuppressive und nicht-immunosuppressive Eigenschaften besitzen. Beispielsweise wird in WO 96/40633 beschrieben, daß N-Glyoxyl-prolylester-Verbindungen, die Affinität an FKBP-Rezeptoren besitzen, neurotroph wirken und als Inhibitoren der FKBP-Rotamase die neuronale Regeneration stimulieren.
Die Stimulation von Neuriten-Wachstum in Nervenzellen mit Piperidin-Derivaten wird in WO 96/41609 beschrieben. Der klinische Einsatz der bisher bekannten Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate zur Stimulation des Neuriten-Wachstums ist nicht erfolgversprechend, da die Verbindungen im Plasma instabil sind und die Blut-Hirn-Schranke nicht in ausreichender Menge passieren.
Die Verbindungen der Formel I sind metabolisch stabil und passieren die Blut- Hirnschranke und stimulieren das Neuriten-Wachstum allein oder in Kombination mit neuronalen Wachstumsfaktoren. Da die neuen Verbindungen auch keine gravierenden Nebenwirkungen zeigen, sind sie geeignet zur Behandlung der verschiedenen neuropathologischen Erkrankungen, die durch neuronale Regeneration und Neuriten Wachstum beeinflußt werden wie z. B. periphere Nervenstörungen, die durch physische Verletzungen oder Erkrankungen wie Diabetes hervorgerufen werden; physische Verletzungen des Zentralen Nervensystems (z. B. von Gehirn oder Spinal Cord); Stroke; neurologische Störungen durch Neurodegeneration wie Parkinson's Erkrankung, Alzheimer Erkrankung und Amyotrophe Lateralsklerose.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I, deren Isomere und physiologisch verträglichen Salze
worin
A geradkettiges oder verzweigtes C1-C7-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C2-C7-Alkenyl, C3-C5-Cycloalkyl, C5-C7-Cycloalkenyl oder gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Nitro, CF3, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl substituiertes Ar
X 5gliedriges Heteroaryl mit 1-3 N-, O- oder S-Atomen
Z geradkettiges oder verzweigtes C1-C7-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C2-C7-Alkenyl, C3-5-Cycloalkyl, C5-C7-Cycloalkenyl, wobei der Alkyl- und der Alkenylrest ein- bis zweifach, gleich oder verschieden mit Ar substituiert sein können,
n 1 oder 2 ist, und
Ar C6-C12-Aryl oder 5- oder 6gliedriges Heteroaryl mit 1-3N-, O- oder S-Atomen bedeutet, wobei der Aryl- und der Heteroarylrest ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Nitro, CF3 oder C1-C4-Alkyl substituiert sein können.
Die Verbindungen der Formel I können als Stereoisomere und geometrische Isomere vorliegen. Die Erfindung umfaßt alle möglichen Isomeren wie E- und Z-Isomere, S- und R-Enantiomer, Diastereomere, Razemate und Gemische derselben. Der Subtituent in 2-Stellung am Heterocyclus ist bevorzugt S-konfiguriert.
Die physiologisch verträglichen Salze können mit anorganischen und organischen Säuren gebildet werden wie beispielsweise Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Phosphor­ säure, HCl, HBr, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure u. a.
Zur Salzbildung von Säuregruppen sind auch die anorganischen oder organischen Basen geeignet, die zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind wie beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kalium­ hydroxid, Erdalkalihydroxide wie Calciumhydroxid; Ammoniak, Amine wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Tris-(hydroxy­ methyl)-methylamin usw.
Alkyl bedeutet jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, sek. Pentyl, tert. Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, sek. Hexyl, Heptyl.
Als Alkenyl-Substituenten seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, 2-Propenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 1-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-2- propenyl, 3-Methyl-2-propenyl.
Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl zu verstehen.
Cycloalkenyl bedeutet z. B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.
Halogen bedeutet jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Als 5gliedrige Heteroarylreste X seien beispielsweise genannt: 1,2,4-Oxa­ diazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thienyl, Isoxazolyl.
Unter Aryl ist jeweils Naphthyl, Biphenyl und bezvorzugt Phenyl zu verstehen.
Der Heteroarylrest Ar kann jeweils einen Benzolring anelliert haben und ist über ein Kohlenstoffatom verknüpft. Beispielsweise seien die folgenden 5- und 6-Ringheteroaromaten genannt: Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzothiophenyl, Quinolinyl, Isoquinolinyl und Benzothiazolyl. Bevorzugt sind Pyridinyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Indolyl, Quinolinyl,1,2,3,4-Tetrahydroquinolinyl und Isoquinolinyl wie beispielsweise 2-, 3- und 4-Pyridyl, 2- und 3-Thienyl, 2- und 3-Indolyl und 2-, 4- und 5-Thiazolyl.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Verbindungen der Formel I ist A in der Bedeutung von geradkettigem oder verzweigtem C1-C7-Alkyl oder gegebenen­ falls substituiertem Aryl. Ganz besonders bevorzugt ist A in der Bedeutung eines verzweigten Alkylrestes.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Verbindungen der Formel I ist Z in der Bedeutung eines geradkettigen oder verzweigten Alkylrestes, der ein- bis zweifach mit Ar substituiert ist.
Insbesondere bevorzugt ist Z mit der Struktur
worin Ar die genannte Bedeutung hat und o und p 0, 1, 2 oder 3 bedeuten.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Stimulation des Neuriten Wachstums in Nervenzellen. Die Verbindungen sind daher geeignet zur Förderung von neuronaler Regeneration, zur Prävention von Neurodegene­ ration, zur Behandlung neurologischer Erkrankungen wie Neurodegeneration und zur Behandlung peripherer Neuropathien.
Beispielsweise genannt seien Morbus Parkinson, Amyotrophe Lateralsklerose, Alzheimer Erkrankung und Stroke, sowie Neuralgien, Muskelatrophien und Guillain-Barré-Syndrom.
Die Verbindungen der Formel I können in einer Formulierung oder in getrennten Formulierungen in Kombination mit einem neurotrophen Faktor verabreicht werden. Zahlreiche neurotrophe Faktoren sind bekannt, wie beispielsweise NGF und IGF-1.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffe enthält. Die Applikation kann oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln oder Tabletten oder als Flüssigkeit in Form von Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen oder Emulsionen oder rektal in Form von Suppositorien oder in Form von gegebenenfalls auch subcutan intramuskulär oder intravenös anwendbaren Injektionslösungen oder topisch oder intrathekal erfolgen. Als Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittel­ formulierung sind die dem Fachmann bekannten inerten organischen und anorganischen Trägermaterialien geeignet wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. Gegebenenfalls können darüber hinaus Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,01-100 mg/kg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Wird eine Kombinationstherapie durchgeführt, so kann die Dosis aufgrund der synergistischen Wirkung der Wirkstoffe verringert werden. Vorzugsweise wird der neurotrophe Faktor in einer Dosis von 0,01-100 µg/kg/Tag zusammen mit der genannten Dosis der Wirkstoffe verabreicht.
Die neurotrophe Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglicher Salze kann nach den Methoden von W. E. Lyons et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, Seiten 3191-95 (1994) und W. E. Lyons et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, Seiten 3191-95 (1994) bestimmt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
worin X, Z und n die obige Bedeutung haben und R C1-6-Alkyl ist mit metallorganischen Verbindungen umsetzt und gewünschtenfalls die Isomeren trennt.
Als metallorganische Verbindungen sind beispielsweise Grignard-Verbindungen und Lithium-Organyle geeignet.
Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I können über optisch aktive Ausgangsmaterialien oder durch Auftrennung nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren in den Zwischen- oder Endstufen erhalten werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten oder nach hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel II erfolgt dadurch, daß man die NH-geschützte Aminosäure in das gewünschte Heteroarylderivat mit dem Rest -X-Z überführt und nach Abspaltung der Aminoschutzgruppe acyliert.
Zur Einführung des 1,2,4-Oxadiazolylrests kann man die geschützte Amino­ säure mit Amidoximen umsetzen zu
bzw. das Amidoxim der Aminosäure mit den entsprechenden Anhydriden zu
Cyclisiert man das Hydrazid der Aminosäure mit ortho-Carbonsäureestern, so erhält man
Durch Umsetzung des Carbaldehydoxims mit Alkinen kann
erhalten werden.
Wird das Aminosäurethioamid mit α-Halogen-Ketonen umgesetzt, erhält man Verbindungen mit -X-Z in der Bedeutung
Oxazole können beispielsweise aus dem Carbaldehyd mit Isocyaniden dargestellt werden.
Nachfolgend sind die Herstellung einiger Vorstufen, Zwischenprodukte und Produkte exemplarisch beschrieben.
Beispiel 1 a)3-(3-Pyridyl)-acrylnitril
95 ml (0.60 mol) Cyanomethylphosphonsäurediethylester und 50 ml (0,55 mol) pyridin-3-carbaldehyde werden in 1 L Toluol gelöst und mit 55 g (0.55 mol) KHCO3 versetzt. Die Mischung wird 1 h in einem vorgeheizten Ölbad erwärmt. Die abgekühlte Mischung wird mit weiterem Toluol versetzt und mit 1 M NaHCO3, 2mal mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert und man erhält 49.5 g (69%) Produkt.
Mp. 99.5-101°C,
13C-NMR (75 MHz, CDCl3); δ = 98.8D (C-2); 117.4S (C-1); 123.9D (Py-5); 129.3S (Py-3); 133.5D (Py-4); 147.0D (Py-6); 149.0D (Py-2); 151.9D ppm (C-3).
b) 3-(3-Pyridyl)-propionamidoxim Hydrierung
49.5 g (0.38 mol) 3-(3-Pyridyl)-acrylnitril werden in 428 ml Ethanol gelöst, 9.5 g 10% Pd/C zugegeben und unter Normaldruck hydriert. Nach der erforderlichen Wasserstoffaufnahme wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Chromatographie (CH2Cl2 → CH2Cl2/Aceton 1 : 4) ergibt 38.3 g (76%) 3-(3-Pyridyl)propionitril.
Umsetzung mit Hydroxylamin
20.1 g (0-15 mol) 3-(3-Pyridyl)propionitril werden in einer Mischung von 61 ml Ethanol gelöst und 15 ml Wasser und 9.5 g (0.14 mol) Hydroxylamin­ hydrochlorid und 21 g (0.15 mol) K2CO3 zugegeben. Nach 24 h am Rückfluß wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand 2mal mit Ethanol extrahiert. Die Extrakte werden eingeengt und in heißem Ethanol umkristallisiert.
Man erhält 14.1 g (56%) Produkt. Mp. 119-121°C
c) 1,1-Dimethylethyl-(2S)-2-(3-(2-(3-pyridyl)ethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)- pyrrolidin-1-carboxylat
65.3 g (0.30 mol) Boc-Prolin werden in 822 ml CH2Cl2 gelöst und mit 23.5 ml (0.15 mol) Diisopropylcarbodiimid tropfenweise bei einer Temperatur von 4-7°C versetzt. Das Rühren wird 1 h bei 0°C fortgesetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit CH2Cl2 gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingeengt. Das Anhydrid wird wieder in 822 ml Pyridin gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 25.1 g (0.15 mol) 3-(3-Pyridyl)-propionamidoxim in 276 ml Pyridin versetzt. Danach wird 1 h am Rückfluß erhitzt und über Nacht stehengelassen. Das Pyridin wird i.V. abdestilliert, in Dichlormethan der Rückstand gelöst und mit ges. NaHCO3 und Wasser gewaschen und getrocknet.
Chromatographie (CH2Cl2/Aceton 98 : 2 → 1 : 1) ergibt 44 g (71%) Produkt als Öl.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 393K); δ = 1.30 (s; 9H, Boc), 1.88-2.00 (m; 3H, 3-H, 4-H2), 2.26-2.28 (m; 1H, 3-H), 3.02 (s; 4H, PyCH 2-CH 2), 3.40-3.49 (m; , 2H, 5-H2), 4.95-5.00 (m; 1H; 2-H), 7.20 (dd; 1H, Py-5), 7.57 (dt; 1H, Py-4), 8.25 (dd; 1H, Py-6), 8.41 ppm (d; 1H, Py-2).
d) (2S)-3,3-Dimethyl-1-(-2-(3-(2-(3-pyridyl)ethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)- pyrrolidin-1-yl)-pentan-1,2-dion Abspaltung der Schutzgruppe
10.2 g (30 mmol) 1,1-Dimethylethyl-(2S)-2-(3-(2-(3-pyridyl)ethyl)-1,2,4- oxadiazol-5-yl)-pyrrolidin-1-carboxylat werden in 270 ml CH2Cl2 gelöst und mit 46 ml Trifluoressigsäure versetzt bei 0°C. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur gebracht und 2 h nachgerührt. Wasser wird zugegeben und mit K2CO3 auf pH 8 eingestellt. Die org. Phase wird mit pH 7-Puffer und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. 5.20 g (72%) ungeschützte Verbindung werden erhalten.
Acylierung
Die erhaltene Verbindung wird in 50 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C gekühlt. 5.9 ml (26 mmol) Triethylamin werden zugegeben und nach 20 min eine Lösung von 2.85 ml (30 mmol) Methyloxalylchlorid in 34 ml Dichlormethan zugetropft. Nach 2 h Dichlormethan extrahiert. Die org. Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgezogen und man erhält 7.94 g Öl.
Grignard-Reaktion
Das oben erhaltene Produkt wird in 141 ml trockenem THF gelöst und auf -70°C gekühlt. 31.6 ml (31.6 mmol) einer Lösung von 1,1-Dimethylpropyl­ magnesiumchlorid (1 M in Ether) wird zugetropft und bei dieser Temperatur 2 h nachgerührt. Der Ansatz wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehen­ gelassen. Nach Zugabe von ges. NH4Cl-Lösung (unter Eiskühlung) wird mit NaCl gesättigt und mit Essigester 4mal extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Der Rückstand wird chromatographiert (Hexan → Hexan/Aceton 6 : 4) zu 6.15 g (55%) klares Öl.
13C-NMR (75 MHz, CDCl3); δ = 8.9Q (8.8Q) (Val-5); 23.1 Q (23.1 Q) (Val-3-Me); 23.7Q (24.0Q) (Val-3-Me); 24.8T (21.8T) (C-3); 27.5T (27.4T) (C-4); 30.OT (Et- 2); 30.4T (32.7T) (Et-1); 32.2T (32.8T) (Val-4); 47.0S(47.0S) (Val-3); 47.1T (46.4T) (C-5); 53.0D (54.0D) (C-2); 123.4D (Py-5); 135.5S (Py-3); 135.9D (Py- 4); 147.9D (148.0D) (Py-6); 149.9D (Py-2); 165.1S (163.4S) (Val-1); 169.4S (169.5S) (Ox-3); 178.7S (179.0S) (ox-5); 206.5S (206.0S) ppm (Val-2)
(Nebenprodukt in ()).

Claims (9)

1. Verbindungen der Formel I, deren Isomere und physiologisch verträglichen Salze
worin
A geradkettiges oder verzweigtes C1-C7-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C2-C7-Alkenyl, C3-C5-Cycloalkyl, C5-C7-Cycloalkenyl oder gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Nitro, CF3, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl substituiertes Ar
X 5gliedriges Heteroaryl mit 1-3 N-, O- oder S-Atomen
Z geradkettiges oder verzweigtes C1-C7-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C2-C7-Alkenyl, C3-5-Cycloalkyl, C5-C7-Cycloalkenyl, wobei der Alkyl- und der Alkenylrest ein- bis zweifach, gleich oder verschieden mit Ar substituiert sein können,
n 1 oder 2 ist, und
Ar C6-C12-Aryl oder 5- oder 6gliedriges Heteroaryl mit 1-3 N-, O- oder S-Atomen bedeutet, wobei der Aryl- und der Heteroarylrest ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Nitro, CF3 oder C1-C4-Alkyl substituiert sein können.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, der ein- bis zweifach mit Ar substituiert ist, bedeutet.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin A C1-C7-Alkyl bedeutet.
4. (2S)-3,3-Dimethyl-1-(-2-(3-(2-(3-pyridyl)ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)- pyrrolidin-1-yl)-pentan-1,2-dion gemäß Anspruch 1-3.
5. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1-3 und eine oder mehrere pharmazeutisch übliche Träger- und Hilfsstoffe.
6. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1-3 zur Herstellung eines Arzneimittels.
7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1-3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prävention von Neurodegeneration, zur Stimulation von Neuriten Wachstum.
8. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Behandlung peripherer Neuropathien.
9. Die Herstellung der Verbindungen der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
worin X, Z und n die obige Bedeutung haben und R C1-6-Alkyl ist mit metallorganischen Verbindungen umsetzt und gewünschtenfalls die Isomeren trennt.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Title
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