PL171512B1 - Sposób wytwarzania nowych pirydylopochodnych PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pirydylopochodnych PL

Info

Publication number
PL171512B1
PL171512B1 PL92296896A PL29689692A PL171512B1 PL 171512 B1 PL171512 B1 PL 171512B1 PL 92296896 A PL92296896 A PL 92296896A PL 29689692 A PL29689692 A PL 29689692A PL 171512 B1 PL171512 B1 PL 171512B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
general formula
carbon
carbon atoms
Prior art date
Application number
PL92296896A
Other languages
English (en)
Other versions
PL296896A1 (en
Inventor
Rainer Soyka
Thomas Mueller
Johannes Weisenberger
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4141377A external-priority patent/DE4141377A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of PL296896A1 publication Critical patent/PL296896A1/xx
Publication of PL171512B1 publication Critical patent/PL171512B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pirydylopochodnych o w zorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczbe 2, 3, 4 alb o 5 przy czym wszystkie wyzej wymienione czesci alkilowe i alkoksylowe, o ile nic innego nie zaznaczono, moga zawierac 1 do 3 atomów wegla, jak równiez wszystkie wyzej wymienione pierscienie fenylowe, o ile nic innego nie zaznaczono, sa ewentu- alnie mono- albo dipodstawione przez atom fluoru, chloru albo bromu, przez grupe alkilowa, hydroksylowa, alkoksylowa, feny- lowa, nitrowa, aminowa, alkiloaminowa, dialkiloaminowa, alka- noiloaminowa, cyjanowa, karboksylowa, alkoksykarbonylowa, aminokarbonylowa, alkiloaminokarbonylowa, dialkiloami-no- karbonylowa, trifluorometylowa, alkanoilowa, aminosul-fonylo- wa, alk ilo am in o su lfo n y lo w a albo przez grupe dialkiloaminosulfonylowa, a podstawniki sa ewentualnie jed- nakowe lub rózne, ich enancjomerów, izomerów cis i trans, o ile R4 i R5 razem tworza wiazanie wegiel-wegiel, oraz ich soli, znamienny tym, ze na drodze reakcji zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym A, n i R 3-R8 maja to same znaczenie, co we wzorze ogólnym 1, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym X ma to samo znaczenie jak we wzorze ogólnym 1, a Y' jest równe Y we wzorze 1 , ewentualnie tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 , w którym R4 i R5 razem tworza wiazanie wegiel-wegiel, rozdziela sie na jego izomery cis i trans, albo tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 rozdziela sie na jego enancjomery, albo tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w jego sole, zwlaszcza w fizjologicznie tolerowane sole z nieorga- nicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami. WZÓR 1 WZÓR 2 WZÓR 3 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pirydylopochodnych o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczbę 2, 3, 4 albo 5,
A oznacza wiązanie węgiel-azot albo ewentualnie podstawioną przez jedną albo dwie grupy alkilowe prostołańcuchową grupę alkilenową o 1 - 4 atomach węgla,
X oznacza grupę nitrometylenową, ewentualnie podstawioną przez grupę R9 grupę cyjanometylenową albo grupę o wzorze =N-Ru), przy czym R9 z wyjątkiem grupy tetrazolilowej ma znaczenia podane niżej dla R7, a R10 oznacza grupę cyjanową, alkanosulfonylową, fenylosulfonylową, fenyloalkanosulfonylową, aminosulfonylową, alkiloaminosulfonylową, dialkiloaminosulfonylową, fenylokarbonylową, aminokarbonylową, alkiloaminokarbonylową albo grupę dialkloaminokarbonylową,
Y oznaczagczpę afkokaylowqy fenoksylową, olkotio ldbo febylotin albo glupę o wzorze -RiNR2, przy czym R1 oznacza atom wodoru, rozgałęzioną albo nierozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 10 atomach węgla, która w pozycji 2, 3 albo 4 jest ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową, aminową, plkilopminową albo przez grupę dialkiloaminową, dalej oznacza grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, która jest podstawiona przez grupę fenylową albo pirydylową i dodatkowo w pozycji 2, 3 albo 4 jest ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową, dalej oznacza grupę cykloalkilową o 3 albo 4 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 5 - 8 atomach węgla, której mostek etylenowy jest ewentualnie zastąpiony przez grapę o-fenylenową, dalej Ri oznacza ewentualnie podstawioną przez 1, 2 albo 3 grupy alkilowe grupę bicykloalkilową o 6 - 8 atomach węgla, grupę adamantylową, alkoksylową albo grupę trimetylosililoalkilową, R2 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o prostym łańcuchu albo Ri i R2 razem ze znajdującym się między nimi atomem azotu tworzą cykliczną grupę alkilenoiminową o 4 - 6 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona przez jedną albo dwie grupy alkilowe albo przez grupę fenylową, i w której dodatkowo mostek etylenowy w pozycji 3, 4 jest ewentualnie zastąpiony przez grupę o-fenylenową, dalej tworzą grupę morfolinową albo ewentualnie podstawioną w pozycji 4 przez grupę alkilową o 1 - 3 atomach węgla albo przez grupę fenylową grupę piperazynową,
R3 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o 1 - 3 atomach węgla,
R4 i Rs oznaczają każdy atom wodom albo razem wiązanie węgiel-węgiel,
Ró oznacza ewentualnie podstawioną w pozycji 3 albo 4 przez grupę alkilową grupę pirydylową,
R7 oznacza grupę cyjanową, tetrazolilową, aminokarbonylową, alkiloaminokarbonylową albo dialkiloaminokarbonylową, grupę dającą się przeprowadzić in vivo metabolicznie w grupę karboksylową albo także, gdy Y oznacza grupę R1NR2, R7 oznacza grupę karboksylową,
Rs oznacza atom wodoru fluoru, chloru, bromu albo jodu, grapę alkilową, alkoksylową albo grupę trifluorometylową, przy czym wszystkie wyżej wymienione części alkilowe i alkoksylowe, o ile nic innego nie zaznaczono, zawierają jeden do trzech atomów węgla, a wszystkie wyżej wymienione pierścienie fenylowe, o ile nie zaznaczono inaczej, są ewentualnie mono- albo dipodstawione przez atom fluoru, chloru albo bromu, przez grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, fenylową, nitrową, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, alkanoiloaminową, cyjanową, karboksylową, alkoksykarbonylową, aminokarbonylową, alkiloaminokarbonylową, dialkiloaminokarbonylową, trifluorometylową, alkanoilową, aminosulfonylową, alkiioominosulfonylową albo przez grupę dialkiloaminosulfonylową, przy czym podstawniki są jednakowe albo różne, ich enancjomerów, izomerów cis i trans, o ile R4 i R 5 razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel, oraz ich soli.
Przez wyżej wspomniane pojęcie grupa, która zostaje in vivo metabolicznie przekształcona w grupę karboksylową, należy rozumieć na przykład jej estry o wzorach -CO-OlR, CO-O-(HCR)-O-CO-R/ oraz -CO-O-(HCR)-O-CO-OR' w któych R' oznacza prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 5 - 7 atomach węgla, grupę benzylową, 1-fenyloetylową, 2-fenyloetylową, 3 -fenylopropylową, metoksymetylową albo grupę cynamylową, R” oznacza atom wodoru albo grupę metylową, a R' oznacza prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 5 - 7 atomach węgla, grupę fenylową, benzylową,
1-fenyloetylową, 2-fenyloetylową albo grupę 3-fenylopropylową.
Związki o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupę alkoksylową, fenoksylową, alkilotio albo grupę fenylotio, stanowią półprodukty do wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupę R1NR2, a związki o wzorze ogólnym 1, w którym R7 oznacza grupę cyjanową, stanowią półprodukty do wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, w którym R7 oznacza grupę tetrazolilową.
Związki o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupę R1NR2, wykazują szczególne działania przeciwzakrzepowe, poza tym nowe związki stanowią jednocześnie antagonistów tromboksanu (TRA) oraz inhibitory syntezy tromboksanu (TSH), a zatem hamują również działania, którym pośredniczy tromboksan. Poza tym związki te wykazują także wpływ na produkcję PGE2 w płucach oraz na produkcję PGD2, PGE2 i PGF-2a w ludzkich trombocytach.
Omawiany wynalazek obejmuje zatem nowe półprodukty o wzorze ogólnym 1, ich enancjomery, ich izomery cis i trans, o ile Ru R5 razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel, i ich sole jak również nowe związki o wzorze 1, które wykazują cenne właściwości farmakologiczne, ich sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami lub zasadami, zwłaszcza dla farmaceutycznego zastosowania fizjologicznie tolerowane sole, zawierające te związki środki lecznicze oraz sposób ich wywarzania.
Określone na wstępie rodniki mają przykładowo niżej podane znaczenie, a mianowicie:
A oznacza grupy takie jak grupa metylenowa, etylenowa, n-propylenowa, n-butylenowa, α-metyloetylenowa, α-metylo-n-propylenowa, α-etylo-n-propylenowa, α-n-propylo-n-propylenowa, α ,α-dimetylo-n-propylenowa, α ,α-dietyio-n-propylenowa, β-metylo-n-propylenowa, χ-metylo-n-propylenowa, α-metylo-n-butylenowa albo α,α-dimetylo-n-butylenowa, przy czym wskaźniki odnoszą się do grupy fenylowej, Ri oznacza atom wodoru, grupy takie jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, nbutylowa, izobutylowa, tert-butylowa, 1,1,3,3-tetrametylobutylowa, n-pentylowa, neopentylowa, n-heksylowa, n-heptylowa, n-oktylowa, n-nonylowa, n-decylowa, benzylowa,
2-fenyloetylowa, 3-fenylopropylowa, pirydylometylowa, 2-pirydyloetylowa, 3-pirydylopropylowa, 2-hydroksy-2-fenyloetylowa, 2-hydroksy-1-metylo-2-fenyloetylowa, 2-hydroksy-1, 1 -dimetyloetylowa, cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa, cyklooktylowa, indan-1-ylowa, indan-2-ylowa,
1,2,3,4-tetrahydronaft-1-ylowa, 1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylowa, 2-hydroksyetylowa, 4-hydroksy-npropylowa, 4-hydroksy-n-butylowa, 2-hydroksyizopropylowa, hydroksy-tert-butylowa, egzonorbomylowa, endo-norbomylowa, 1 -adamantylowa, 2-adamantylowa, metoksylową, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, 2-aminoetylowa, 3-aminopropylowa, 4-aminobutylowa, 2-metyloamino-etylowa, 3-metyloamino-propylowa, 4-metyloaminobutyIowa,
2-etyloamino-etylowa, 3-etyloamino-propylowa, 4-etyloaminobutylowa, 2-n-propyloamino-etylowa, 3-n-propyloamino-propylowa, 4-n-propyloamino-butylowa, 2-izopropyloamino-etylowa, 3-izopropyloamino-propylowa, 4-izopropyloamino-butylowa,
2-dimetyloamino-etylowa, 3-dimetyloamino-propylowa, 4-dimetyloammo-butylowa, 2dietyloamino-etylowa, 3-dietyloamino-propylowa, 4-dietyloammo-butylowa, 2-di-n-propyloamino-etylowa, 3-di-n-propyloamino-propylowa, 4-di-n-propyloamino-butylowa, trimetylosililometylowa, 2-trimetylosililoetylowa albo grupa 3-trimetylosililopropylowa,
R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, n-propylową albo izopropylową,
Ri i R2 razem ze znajdującym się między nimi atomem azotu oznaczają grupy takie jak pirolidynowa, piperydynowa, heksametylenoiminowa, 3-metylopiperydynowa,
3,3-dimetylopiperydynowa, 4-fenylopiperydynowa, morfolinowa, piperyzynowa, N-metylopiperazynowa, N-etylopiperazynowa, N-propylopiperazynowa, N-fenylopiperazynowa, izoindolin-2-ylowa, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylowa albo 1,3,4,5-tetrahydro-2Hbenzazepin-2-ylowa albo 1,2,4,5--etrahydro-3H-benzazepin-3-ylowa,
R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, n-propylową albo izopropylową,
Ró oznacza grupę 3-metylopirydyl-2-ową, 3-etylopirydyl-2-ową, 3-n-propylopiry- dyl2-ową, 3-izopropylopirydyl-2-ową, 4-metylopirydyl-2-ową, 4-etylopirydyl-2-ową, 4-n-propylopirydyl-2-ową, 4-izopropylopirydyl-2-ową, 5-metylopirydyl-2-ową, 5-etylopirydyl-2-ową, 5-n-propylopirydyl-2-ową, 5-izopropylopirydyl-2-ową, 4-metylopirydyl- 3-ową, 4-etylopirydyl-3-ową, 4-n-propylopirydyl-3-ową, 4-izopropylopirydyl-3-ową, 5-metylopirydyl-3-ową, 5-etylopirydyl-3-ową, 5-n-propylopirydyl-3-ową, 5-izopropylopirydyl-3-ową, 3metylopirydyl-4-ową, 3-etylopirydyl-4-ową, 3-n-propylopirydyl-4-ową albo grupę 3-izopropylop irydyl-4-ową,
R7 oznacza grupy takie jak grupa cyjanowa, iH-tetrazolilowa, 2H-tetrazolilowa, hydroksykarbonylowa, metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, n-propoksykarbonylowa, izopropoksykarbonylowa, n-butoksykarbonylowa, izobutoksykarbonylowa, tertbutoksykarbonylowa, n-pentyloksykarbonylowa, izoamyloksykarbonylowa, n-heksyłoksykarbonylowa, cyklopentyloksykarbonylowa, cykloheksyloksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa, 1-fenylcetcksykarbonylowa, Z-fenyloetoksykarbonylowa,
3-fenylopropoksykarbonylowa, metoksymetoksykarbcny|o’wa, cynamyioksykarbonylowa, acetoksymetoksykarbonylowa, prcpicnylcksymetcksykarbcnylcwa, n-butyryloksymetoksykarbonylowa, izcbutyryłoksymetcksykarbonyłowa, n-pentancιiłoksymetoksykarbonylowa, izcpentanoiloksymetoksykarbonylcwa, piwaloiloksymetoksykarbonylowa, n-heksanoilcksymetoksykarbonylcwa, cyklopentanoiloksymetoksykarbonylcwa, cyklcheksanoiloksymetoksykarbonylowa, fenyloacetoksymetoksykarbonylowa, '1-fenyίopropicnyloksymetoksykarbonylcwa, 2-fenyloprcpionyłoksymetoksykarbonyłowa,
3-fenylobutyrylcksymetoksykarbonylowa, benzoilcksymetoksykarbonyłowa, 1-acetoksyetoksykarbonylowa, 1-propionylcksyetoksykarbonylcwa, 1-n-butyrylcksy- etoksykarbonylowa, 2-izobutyryloksyetoksykarbonylowa, 1-n-pentanoiłoksyetcksykarbonylowa, 1-izopentancilcksykarbonyłowa, 1-piwalotlcksyetoksykarbcnylowa, 1-n-heksanoiłcksyetcksykarbcnylcwa, 1 -cyklcpentancilcksyetcksykarbcnylcwa, 1 -cykloheksanono ksyetcksykarbcnylcwa, 1-fenylcacetcksyetcksykarbcnylcwa, 1-(1-fenyłcprcpicnylcksy)etoksykarbonylowa, 1-(2-fenyloprcpionylcksy)-etcksykarbonylcwa, 1-(3-fenylobutyryloksy)-etoksykarbonylowa, 1-benzoiloksyetoksykarbony|cwa, metcksykarbcnylcksymetoksykarbonylowa, etoksykarbonyloksymetok;sykarbcnyłowa, n-prcpoksykarbonylcksymetoksykarbonylowa, izoprcpoksykaΓbcnylcksymetcksykarbonylcwa, n-butoksykarbonyloksymetoksykarbonylowa, izcbutoksykarbonyłcksymetoksykarbcnyłowa, tertbutoksykarbonylcksymetoksykarbcnyłowa, n-pentyloksykarbonyloksymetcksykarbonylowa, izoamylcksykarbonyloksymetoksykarbcnyłowa, n-heksylcksykarbony'lcksymetoksykarbonylowa, cyklcpentylcksykarbonyloksymetoksykarbonylowa, cykłcheksylcksykarbonyloksymetoksykarbcnylcwa, benzyłoksykarbcnyłoksymetoks·ykarbcπylcwa, 1-fenyloetoksykarbcnylcksymetcksykarbonylowa, 2-ienyioetoksykarbonyłoksymetoksykarbonylcwa, 3-fenyloprcpcksykarbcnylcksymetoksykarboIlylowa, cynamyłcksykarbcnyłcksymetcksykarbcnyłcwa, 1-(metcksykarbonyłoksy)-etoksykarbcnylowa, 1-(etoksykarbonyloksy)-etoksykarbonylowa, 1-(n-prcpksykarbonylΌksy)etoksykarbonyłcwa,l-(izoprcpoksykabcnylolsy)-etoksykaΓbońylcwa, 1-(n-butoksykarbonyłcksy)-etcksykarbonylcwa, 1-(izcbutoksykarbonylcksy)-etoksykarbonyłowa, 1-(tertbutcksykarbc>nylcksy)-etoksykarbonylowa, 1-(n-pentyłcksykarbcnyłcksy)-etcksykarbcnylowa, 1-(izoamyloCkykaΓbonyloksy)-etoksykarbonylcwa, 1-(n-heksyloksykarbonylcksy)-etoksykarbonylcwa, 1-(cyklopentylcksykarbonylcksy)-etoksykarbcnylcwa, 1-(cykloheksyloksykarbonyłcksy)-etok5ykarbonylcwa, cyklopentyłokarbonyłoksymetoksykarbonylowa, (1,3-dioksa-2-ckso-4-metyłocyklopenten-5-ylo)-metoksykarbonylowa, 1(benzylcksykarbonyloksy)-etoksykarbcnylcwa, 1-(1-fenyloetoksykarbonylcksy)-etcksykarbonylcwa, l-G-fenyloetoksykarbonyloksyj-etoksykarbonylowa, 1-(3-fenylcpropcksykarbonylcksy)-etoksykarbonylcwa, 1-(cynamyłcksykarbcnyłcksy)-etcksykarbonylowa, aminokarbonylowa, metylcaminokarbonylcwa, etyłcaminckarbonyłowa, n-prcpylcaminckarbcnylcwa, izoprcpylcaminokarbonylcwa, dimetylcaminokarbonylcwa, dietylcammokarbcnylowa, di-n-proρylcaminckarbcnylowa albo grupa ά^ρ^pylcaminokarbonylcwa,
R8 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu albo jodu, grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, metoksylową, etoksylową, n-propoksylową, izopropoksylową albo grupę triSuorometykiwą,
R9 z wyjątkiem grupy tetrazolilowej ma znaczenie wymienione wyżej dla R7, a
R10 oznacza grupy takie jak grupa cyjanowa, metanosulfonylowa, etanosulfonylowa, proparnosulfonylowa, izopropanosulfonylowa, fenylosulfonylową, fenyłometancsulfonylowa, 2-fenyłcetancsulfcnyłcwa, 3-fenylopropanosulfonylowa, amincsułicnyłcwa, metyloamincsułfcnyłcwa, etyloaminosulfonylowa, izopropylcamincsulfcnylowa, dimetylcamincsulfcnyłcwa, dietylcaminosulfonylcwa, di-n-prcpyloaminosulfonylowa, N-etylo-metyloamrnosulfonyłcwa, fenylokarbonylowa, aminokarbonylowa, metyloaminokαrhfnylowa, ytyloamlookarboOiylpwa, izopropyloamlopkarhonylowa, dimytyloαminoker·booylowa, dietyloaminokαrhonylpwα, di-o-propyloemin.okarhffnylowa albo grupa N-ytylometyloaminokarhonyk)wa.
Korzystne są te związki o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczbę 2, 3, 4 albo 5, A oznacza wiązanie albo grupę etylenową,
X oznacza grupę oitrometylenpwą, ewentualnie podstawioną przez grupę R9 grupę cyjaoomytyleoową albo grupę o wzorze =N-Rd, przy czym R9 z wyjątkiem grupy tetrazolilowej ma znaczenia wymienione niżej dla R7, a R10 oznacza grupę cyjano, grupę fenylosulfonylową lub alkaoosulfonylową,
Y oznacozgrupę fenoktylowąafbo grapę metę-lodo, albo grapę r wzorce RizetR przy czym:
R1 oznacza atom wodoru, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 8 atomach węgla, która w pozycji 2,3 albo 4 jest ewentualnie podstawione przez grupę hydroksylową albo przez grupę dimetyloaminową, dalej R1 oznacza grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, która jest podstawiona przez grupę fenylową albo przez grupę pirydylową i dodatkowo jest ewentualnie podstawiona w pozycji 2, 3 albo 4 przez grupę hydroksylową, dalej R1 oznacza grupe cykloalkilową o 3 - 8 atomach węgla, grupę metoksylową, trimetylosililometylową, mdan-2-ylową albo ewentualnie podstawioną przez 1ę 2 albo 3 grapy alkilowe grupę bicykloheptylpwą, a,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową albo R1 i R2 razem ze znajdującym się między nimi atomem azotu tworzą grupę piperydynową, która jest ewentualnie podstawiona przez jedną albo dwie grupy metylowe albo przez grupę fenylową i w której dodatkowo mostek etylenowy w pozycji 3,4 jest ewentualnie zastąpiony przez grupę ofenylenową, dalej tworzą grupę morfolmową albo podstawioną w pozycji 4 przez grupę fenylową grupę pipyryaynpwą,
R3 oznacza atom wodoru albo grupę metylową,
R4 i R5 oznaczają każdorazowo atom wodoru albo razem dalsze wiązanie węgiel-węgiel,
Ró oznacza grupę 3-pirydylową lub 4-pirydylową, a
R7 oznacza grupę cyjanową, karboksylową, tetrazolilową, alkpksykarhpnylową, αmlookarhonylową, alkiloammpke.rhooylową albo grupę dlelkilpamlookarhooylpwą o każdorazowo 1-3 atomach węgla w częściach alkoksylowych i alkilowych,
Rs oznacza atom wodoru, fluoru, chloru albo bromu, grupę alkilową, alkoksylową albo trifluorometylową, przy czym wszystkie wyżej wymienione części alkilowe i alkoksylowe, o ile nie zaznaczono inaczej, zawierają ewentualnie 1-3 atomów węgla, ich enancjomery, ich izomery cis i trans, o ile R4 i R5 razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel, oraz ich sole.
Szczególnie korzystne są jednak te związki o wzorze ogólnym 1, w którym o oznacza liczbę 3, A oznacza wiązanie albo grupę etylenową, X oznacza grupę o wzorze =N-Rd, przy czym R10 oznacza grupę cyjanową albo fenylosulfonylową, albo grupę dicyjanpmetylenową, Y oznacza grupę o wzorze R1NR2, przy czym R1 oznacza prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 8 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 3 - 8 atomach węgla albo grupę egzo-npΓhρrn-2-ylpwą, a R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 oznaczają każdorazowo atom wodoru albo razem wiązanie węgielwęgiel, Ró oznacza grupę 3-pirydylową, a R7 grupę karboksylową albo alkoksykarbonylową o łącznie 2 do 4 atomach węgla, Rg oznacza atom wodoru, chloru albo bromu, grupę metylową albo tri-fl^:uorome^lową, ich enencjomery, izomery cis i trans oraz ich sole.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych związków polega na tym, że na drodze reakcji związków o wzorze ogólnym 2, w którym A, n i R3-R8 mają to samo znaczenie jak we wzorze ogólnym 1, ze związkiem o wzorze ogólnym 3, w którym X ma to samo znaczenie jak we wzorze ogólnym 1, a Y' jest równe Y we wzorze 1 i ewentualnie tak otrzymany związek o wzorze 1, w którym R4 i R5 razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel, rozdziela się na jego izomery cis i trans, albo tak otrzymany związek rozdziela się na jego enancjomery albo tak otrzymany związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego sole, zwłaszcza w fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami.
Reakcję przeprowadza się korzystnie w rozpuszczalniku jak metanolu, etanolu, izopropanolu, dioksanie, tetrahydrofuranie albo chloroformie, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas jak węglan potasu, trietyloaminy albo pirydyny, przy czym trietyloaminę i pirydynę można stosować również jako rozpuszczalnik, w temperaturze 0-50°C, korzystnie jednak w temperaturze pokojowej.
Jeżeli otrzyma się związek o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupę o wzorze =N-CN, to można go przeprowadzić za pomocą zmydienia w odpowiedni związek o wzorze 1, w którym X oznacza grupę o wzorze =N-CONH2, albo związek o wzorze 1, w którym R7 oznacza grupę karboksylową, to można go za pomocą estryfikacji albo amidowania przeprowadzić w odpowiedni związek o wzorze 1, w którym R7 oznacza dającą się przeprowadzić in vivo metabolicznie w grupę karboksylową, grupę aminokarbonylową, alkiloaminokarbonylową albo dialkiioaminokarbonylową, albo jeżeli otrzyma się związek o wzorze 1, w którym R7 oznacza grupę aminokarbonylową, to można go drogą dehydratacji przeprowadzić w odpowiedni związek o wzorze 1, w którym R7 oznacza grupę cyjanową.
Dodatkowe zmydlanie grupy o wzorze =N-CN przeprowadza się przez hydrolizę katalizowaną kwasem albo zasadą, na przykład przez działanie kwasu siarkowego albo fosforowego, kwasu mrówkowego, kwasu solnego, kwasu bromowodorowego, kwasu octowego, trifluorku boru, tetrachlorku tytanu albo połączenia H2O2 z ługiem sodowym albo potasowym, w temperaturze 0 - 100°C, korzystnie 20 - 50°C.
Dodatkową estryfikację albo amidowanie przeprowadza się korzystnie w rozpuszczalniku, np. w nadmiarze stosowanego alkoholu jak metanolu, etanolu albo izopropanolu albo stosowanej aminy jak amoniaku, metyloaminy, n-propyloaminy albo dimetyloaminy, w obecności środka aktywującego kwas jak chlorku tionylu albo gazowego chlorowodoru, karbonylodiimidazolu albo N, N-dicylkoheksylokarbodiimidu w temperaturze -20 - 180°C, korzystnie jednak w temperaturze pokojowej.
Przeprowadzenie grupy karboksylowej w grupę, którą przekształca się in vivo metabolicznie w grupę karboksylową, odbywa się korzystnie przez estryfikację odpowiednim alkoholem albo odpowiednią reaktywną pochodną acylową korzystnie w rozpuszczalniku albo mieszaninie rozpuszczalników jak w wodzie, chlorku metylenu, chloroformie, eterze, tetrahydrofuranie, dioksanie albo dimetyloformamidzie albo w nadmiarze środka acylującego jako rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności środka aktywującego kwas albo pochłaniającego wodę jak chlorku tionylu, ich bezwodnikami, estrami albo halogenkami ewentualnie w obecności nieorganicznej albo trzeciorzędowej organicznej zasady jak wodorotlenku sodu, węglanu potasu, trietyloaminy albo pirydyny, przy czym trietyloamina i pirydyna mogą służyć również jako rozpuszczalnik, w temperaturze -25 - 100°C, korzystnie jednak w temperaturze -10- 80°C.
Dodatkową dehydratację przeprowadza się środkiem pochłaniającym wodę jak pentatlenkiem fosforu, kwasem siarkowym albo chlorkiem kwasu p—toluenosulfonowego ewentualnie w rozpuszczalniku jak chlorku metylenu albo pirydynie w temperaturze 0 - 100°C, korzystnie w temperaturze 20 - 80°C.
Otrzymane związki o wzorze 1 można dalej rozdzielić na ich enancjomery. Tak otrzymane związki o wzorze 1, które zawierają tylko jedno optycznie czynne centrum, można rozdzielić na ich optyczne antypody w zasadzie znanymi metodami (patrz Allinger N.L. i Eliel W. L. w Topics in Stereochemistry, tom 6, Wiley Interscience, 1971), np. przez przekrystalizowanie z optycznie czynnego rozpuszczalnika albo przez reakcję z substancją optycznie czynną tworzącą z racemicznym związkiem sole, szczególnie z zasadami, i rozdzielenie otrzymanej w ten sposób mieszaniny soli, np. na podstawie różnych rozpuszczalności, na diastereoizomeryczne sole, z których można uwolnić wolne antypody przez działanie odpowiednimi środkami. Szczególnie używanymi, optycznie czynnymi zasadami są np. odmiany D i L α-fynylpytylpaminy albo cynchonidyny.
Dalej otrzymane związki o wzorze 1 zawierające co najmniej 2 asymetryczne atomy węgla można rozdzielić na ich diastereoizomery na podstawie ich różnic fizyko-chemicznych właściwie znanymi metodami, np. przez chromatografię i/albo frakcjonowaną krystalizację. Tak otrzymaną parę ynpncjpmerów można następnie rozdzielić na jej optyczne antypody, j'ak opisano wyżej. Jeżeli związek o wzorze 1 zawiera na przykład dwa optycznie czynne atomy węgla, wówczas otrzymuje się odpowiednie odmiany (R R’ , S S’) i (R S’, S R’).
Poza tym tak otrzymane związki o wzorze 1, w którym R4 i R5 razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel, można rozdzielić na ich izomery cis i trans za pomocą zwykłych metod, na przykład przez chromatografię na nośniku jak na żelu krzemionkowym albo przez krystalizację.
Dalej tak otrzymane nowe związki o wzorze 1, jeżeli zawierają grupę karboksylową, można w razie potrzeby przeprowadzić następnie w ich sole addycyjne z nieorganicznymi albo organicznymi zasadami albo, jeżeli zawierają grupę zasadową, można je w razie potrzeby następnie przeprowadzić w sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami, szczególnie dla faampcyutycanygp zastosowania w sole tolerowane fiajplpgiczniy. Jako zasady wchodzą przy tym w rachubę na przykład wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, cykloheksyloamina, ytanplpaminα, dieta^^mi^, triytpnolρamina, N-metylog^koappminρ, aagininp i lizyna, a jako kwasy wchodzą w rachubę na przykład kwas solny, kwas Uromowρdllrpwy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas fumarowy, bursztynowy, mlekowy, cytrynowy, winowy albo kwas maleinowy.
Stosowane jako substancje wyjściowe związki o wzorach 2-8 otrzymuje się sposobami znanymi z literatury lub są one znane z literatury.
Stosowany jako substancja wyjściowa związek o wzorze 2 otrzymuje się z odpowiedniego N-acyloaminoz^ązku przez acylowanie według Friedel-Crpft'p, następnie odpcylowpnie i 'ewentualnie następną redukcję, hydrolizę i/albo estryfikację albo przez reakcję odpowiedniego związku magnezowego albo litowego z odpowiednim podstawionym związkiem pirydyny j'ak 3-cy'anopirydyną, pirydynoG-aldehydem albo pochodną kwasu kiaydynp-3-kprboksylowegp i ewentualnie następne utlenianie.
StPSpkpnyjakosuUstpncjakyjściowaakiązekpkapaay 2, kktóaym R4 i R5 razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel, otrzymuje się przez reakcję związku o wzorze ogólnym 4, w którym R3, Ró, Rs oraz A mają znaczenia określone na wstępie, zaś U oznacza grupę zabezpieczającą dla grupy aminowej, ze związkiem o wapaae ogólnym 5, w którym R7 oraz n mają znaczenia podane na wstępie, a W oznacza rodnik halogenku trifenylpfosfonipwygp, kwasu dialkilpfpsSρnowegp albo halogenku magnezu, następne pdązczepienie zastosowanej grupy zabezpieczającej i ewentualnie następną dehydratację.
Reakcję przeprowadza się korzystnie w odpowiednim rozpuszczalniku jak eterze dietylowym, tetrahydrofuranie, dioksanie albo dimetyloformamidzie w temperaturze -30 - 100°C, korzystnie w temperaturze -20 - 25°C, ewentualnie w obecności zasady.
Reakcję z halogenkiem triSenylpfpsSoniPkym o wzorze 5 przeprowadza się szczególnie korzystnie j‘ednak w obecności zasady jak tert-butanolanu potasu albo wodorotlenku sodu.
Jeżeli w reakcji z halogenkiem magnezu o wzorze 5 w powstającym pierwotnie w mieszaninie reakcyjnej karbinolu grupa hydroksylowa nie powinna być odszczepiona podczas reakcji, to odszczepia się ją w obecności kwasu jak kwasu solnego, kwasu siarkowego, fosforowego albo kwasu taichlpropctowegp albo w obecności zasady jak wodorotlenku sodu albo wodorotlenku potasu w odpowiednim rozpuszczalniku jak etanolu, izoproppnplu albo dioksanie w temperaturze 0-120°C, np. w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Dodatkową dehydratację prayprowadaa się środkiem pochłaniającym wodę jak kyntptlenkiym fosforu, kwasem siarkowym albo chlorkiem kwasu k-toluenosulSonowegp ewentualnie w rozpuszczalniku jak chlorku metylenu albo pirydynie w temperaturze 0-100°C, korzystnie w temperaturze 20-80°C.
Stosowane jako substancje wyjściowe związki o wzorze 3 otrzymuje się według J. Heteroc. Chem. 19, 1205 (1982) albo przez reakcję difenoksydichlorometanu z odpowiednio podstawioną aminą albo przez reakcję disiarczku węgla z odpowiednio podstawionym C-H-kwasowym składnikiem metylowym lub metylenowym i następnie metylowanie (Chem. Ber. 95, 2861 (1962)).
Stosowane jako substancje wyjściowe związki o wzorze 5 otrzymuje się przez reakcję odpowiedniego związku chlorowcowego z trifenylofosfiną albo z trialkilofosfonoestrem.
Jak już wspomniano na wstępie, nowe związki o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupę o wzorze R1NR2, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi zasadami albo kwasami wykazują cenne właściwości farmakologiczne, zwłaszcza działania przeciwzakrzepowe oraz wpływ hamujący na agregację trombocytów. Poza tym związki te są również antagonistami tromboksanu i inhibitorami syntezy tromboksanu, przy czym szczególnie zasługuje na uwagę to, że związki o wzorze 1 wykazują to działanie jednocześnie. Dalej wykazują one także działanie na produkcję PGE2 w płucach i produkcję PGD2, PGE2 i PGF2q w trombocytach ludzkich.
Niżej wymienione przykładowo nowe związki, a mianowicie:
A kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3-cyklopropyloguanidyno)fenylo]-6-(3-pirydylo)heks5-enowy,
B kwas 5E-6-[3-(2-cyjano-3-tert-butyloguanidyno)fenylo]-6-(3-piiydylo)heks-5enowy,
C kwas 5E-6-[3-(2-cyjano-3-cyklopentyloguanidyno)fenylo]-6-(3-pirydylo)heks5- enowy,
D kwas 5E-6-[3-(2-cyjano-3-izopropyloguanidyno]fenylo}-6-(3-pirydylo)heks-5enowy,
E kwas 5E-6-{3-[2-cyjano-3-(egzo-norbom-2-ylo)guanidyno]fenylo}-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy,
F kwas 5E-6-{3-[2-cyjano-3-(2-metylopropylo)guanidyno]fenylo}-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy,
G kwas 5E-6-[3-(2-cyjano-3-neopentyloguanidyno)fenylo]-6-(3-pirydylo)heks-5enowy,
H kwas 5E-6-[3-(2-cyjano-3-pentyloguanidyno)fenylo]-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy,
I kwas 5E-6-{3-[2-cyjano-3-(3-metyłobutylo)guanidyno]fenylo}-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy,
J kwas 5E-6-{3-[2,2-dicyjano-l-(2-metylopropyloamino)etylenoamino]fenylo}6- (3-pirydylo)heks-5-enowy,
K kwas 5E-6-[3-(2,2-dicyjano-l-izopropyloaminoetylenoamino)fenylo]-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy,
L kwas 5E-6-{3-[2,2-dicyjano-l-(3-metylobutyloamino)etylenoamino]fenylo}-6(3-pirydylo)heks-5-enowy,
M kwas 5E-6-[3-(2,2-dicyjano-l-cykIopentyloaminoetylenoamino)fenylo]-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy,
N kwas 5E-6-[3-(2,2-dicyjano-l-neopentyłoaminoetylenoamino)fenylo]-6-(3-piry dylo)heks-5-enowy,
O kwas 5E-6-[3-(2,2-dicyjano-l-cyklopropyloaminoetylenoamino)fenylo]-6-(3pirydylo)heks-5-enowy,
P kwas 5E-6-[3-(2,2-dicyjano-l-propyloaminoetylenoamino)fenylo]-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy,
Q kwas 5E-6-[3-(2,2-dicyjano-l-tert-butyloaminoetylenoamino)fenylo]-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy,
R kwas 5E-6-[4-(2-Cyiaoo-3-cyklrCeksyloguamdyno)feoylr]-6-(3-p^ydyl0)hekS5-eoowy,
S kwas 6-[3-(2-cyjano-3-teΓΐ-b9tyirgranidynlo)fenyio]-6-(3-prIydyio)heksanooy/,
T kwas 5E-6-[3-(1-ΐieopeny'loam^IIO-2-niΐΓϊeyienraminr)feIlyli)-6-(3-pίrydylo)heks-5-enrwy,
U kwas E/Z-6-{4-[2-(2-cyjαor-3-tert-bn1ylrguanidyor)eyllo]fenyli>}-6-(3-pipydylo)heks-5-eoowy,
V kwas 5E-6-[3-(3-tert-buyllo-2-fenylosulfooylrguanidyrlr)fenylo]-ó-(3-piryΓdylo)Ceks-5-enrwy,
W kwas 5E-6-{3-[2-aminrsr]fooylr-3-(2-metyiopropylo)guanidynr]fenylr}-6-(3pirydylo)heks-5-enrwy,
X kwas 5E-6-{3-[2-karbαmoilo-2-cyjaoo-1-(2-metylopropyloammr)etyleooammo]feoylo}-6-(3-pirydylr)heks-5-eoowy i
Y 4E-l-{5-[3-(2-cyjιαlO-3-<:yrdopeIltylogra:oidyoo)fenylo]-5-(3-pirydylo)-4-peotenylo}tetrazrl zbadano na ich biologiczne właściwości jak następuje.
1. Działanie ppceciwzakpcepooe
Metodyka
Agregację tpombrcytów mierzy się według metody Bom© i Cross© (J. Physiol. 170, 397 (1964)) w bogatej w płytki plazmie zdrowych osób testowanych. W celu zahamowania krzepnięcia krew zadaje się cytrynianem sodu 3,14% w stosunku objętościowym wynoszącym 1 : 10.
Agregacja indukowana kolagenem
Przebieg zmniejszania absorbancji zawiesiny płytek mierzy się i rejestruje fotometrycznie po dodaniu substancji uruchamiającej agregację. Z kąta nachylenia krzywej absorbancji wnioskuje się o prędkości agregacji. Punkt krzywej, w którym występuje największa przepuszczalność światła, służy do obliczenia absOTbancji.
Ilość kolagenu wybiera się jak najmniejszą, ale jednak taką, żeby wymknęła nieodwracalnie przebiegająca krzywa reakcji. Stosuje się znajdujący się w handlu kolagen firmy Hormonchemie, Monachium. Przed dodaniem kolagenu plazmę inkubuje się każdorazowo przez 10 minut w temperaturze 37°C z substancją.
Z otrzymanych liczb zmierzonych oznacza się graficznie EC50, które odnosi się do 50% zmiany absorbancji w sensie hamowania agregacji.
2. D^ałame •mtagonistyczni: -wobec
Żylną krew ludzką zadaje się 13 mM cytrynianu trisodowego, aby zapobiec koagulacji i poddaje się odwirowaniu w ciągu 10 minut przy 170 x g. Ustałą plazmę bogatą w płytki w celu usunięcia białka plazmy podaje się na kolumnę SepCaprse-2B. Równe objętościowo części otrzymanej zawiesiny płytek inkubuje się przez- 60. minut w temperaturze pokojowej z badaną substancją, ligandem (znaczony Ή) i znacznikiem (znaczony 14C) i potem odwirowuje przez 20 sekund przy 10 000 x g. Nadsącz usuwa się, a granulkę rozpuszcza w NaOH. Aktywność 3h w nadsączu odpowiada wolnemu legendowi. 14C wykazuje stężenie znacznika, Ή w granulce odpowiada związanemu ligandowi, 14C stosowane jest do korekty dla ligandu w przestrzeni pooakomórkowej. Z wartości wiązania dla różnych stężeń badanej substanq'i ustala się- po powtórzeniu krzywą wyparcia i oznacza IC50.
3. Oznaczanie hamującego wyływm ma syntetezę
Żylną krew ludzką zadaje się 13 mM cytrynianu tuszowego, aby zapobiec koagulacji i odwirowuje przez 10 minut przy 170 x g. Ustałą plamę bogatą w płytki podaje się na kolumnę Sepharose-2B w celu usunięcia białka plazmy. Równe objętościowo części otrzymanej zawiesiny płytek inkubuje się z badaną substancją lub rozpuszczalnikiem jako kontrolę przez 10 minut w temperaturze pokojowej i po dodaniu znaczonego MC kwasu arachidonowego kontynuuje się inkubację przez dalsze 10 minut. Po zatrzymaniu za pomocą 50 pl kwasu cytrynowego ekstrahuje się 3 razy przy użyciu 500 pl octanu etylu i połączone ekstrakty przedmuchuje się azotem. Pozostałość rozprowadza się w octanie etylu, nanosi na folię DC i rozdziela za pomocą układu chloroform:metanol:lodowaty kwas octowy:woda (90:8:1:0,8, objętościowo). Wysuszone folie DC kładzie się na 3 dni na błonę rentgenowską, wywołuje autoradiogramy i za ich pomocą znaczy aktywne strefy na folii. Po wycięciu oznacza się aktywność w liczniku scyntylacyjnym i oblicza hamowanie tworzenia TXB2. IC5o oznacza się drogą liniowej interpolacji.
Poniższa tabela zawiera znalezione wartości.
Tabela
Badany związek Hamowanie syntetazy tromboksanu IC50 /μΜ/1/ Działanie antagonistyczne wobec tromboksanu IC5o/kM/V Hamowanie agregacji indukowanej kolagenem EC50 /μΜ/Ι
A 0,380 0,017 0,90
B 0,004 0,011 0,50
C 0,003 0,030 0,53
D 0,024 0,018 0,40
E 0,004 0,017 0,75
F 0,030 0,007 0,35
G 0,014 0,022 0,26
H 0,005 0,025 0,64
I 0,003 0,027 0,69
J 0,030 0,002 0,12
K 0,045 0,002 0,02
L 0,031 0,015 1,20
M 0,033 0,001 0,05
N 0,044 0,003 0,62
O 0,065 0,062 0,04
P 0,040 0,037 0,05
Q 0,050 0,050 0,12
R 0,180 1,300 31,00
S 0,037 0,120 1,10
T 0,290 0,280 9,50
U 0,007 0,050 1,20
V 0,004 0,055 3,00
w 2,700 0,600 12,00
X 0,005 0380 31,00
Y 0,250 0,021 1,20
4. Ostra toksyczność
Ostrą toksyczność badanych związków oznaczono orientacyjnie na grupach po 10 mysz po doustnym podaniu pojedynczej dawki 250 mg/kg. Czas obserwowania wynosił 14 dni. Przy tej dawce żadne z użytych zwierząt nie padło.
Nowe związki oraz ich fizjologicznie tolerowane sole addycyjne, na podstawie ich właściwości farmakologicznych, nadają się do leczenia i profilaktyki zakrzepowo-zatorowych schorzeń jak zawału serca, zatoru mózgu, tak zwanego przemijającego -napadu niedokrwienia, przejściowego zaćmienia wzroku, do profilaktyki stwardnienia tętnic oraz do profilaktyki przerzutów jak też do leczenia niedokrwienia, astmy i uczuleń.
Nowe związki oraz ich fizjologicznie tolerowane sole addycyjne są korzystne również przy leczeniu schorzeń, w przypadku których odgrywają rolę ułatwiane tromboksanem zwężenie albo ułatwiane przez PGE2 rozszerzanie włośniczek, np. przy płucnym nadciśnieniu. Poza tym związki te można stosować do zmniejszenia stopnia ciężkości odrzucenia przeszczepu, do zmniejszenia nerkowej toksyczności substancji jak cyklosporyny, do leczenia schorzeń nerek, zwłaszcza do leczenia i profilaktyki zmian w nerkach w związku z nadciśnieniem, toczniem układowym albo niedrożnością moczowodu oraz przy stanach wstrząsowych w związku z posocznicą, urazem albo oparzeniami.
W celu uzyskania odpowiedniego działania wymagane dawkowanie wynosi odpowiednio 2-4 razy dziennie 0,3 - 4 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie 0,3 - 2 mg/kg ciężaru ciała. Do tego wytwarzane sposobem według wynalazku związki o wzorze 1 ewentualnie w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, razem z jednym albo kilkoma obojętnymi zwykłymi nośnikami i/albo rozcieńczalnikami, np. ze skrobią kukurydzianą, cukrem mlekowym, cukrem trzcinowym, mikrokrystaliczną celulozą, sterynianem magnezu, poliwinylopirolidonem, kwasem cytrynowym, kwasem winowym, wodą, układami woda/etanol, woda/gliceryna, woda/sorbit, woda/glikol polietylenowy, glikolem propylenowym, alkoholem cetylostearylowym, karboksymetylocelulozą albo substancjami zawierającymi tłuszcz jak tłuszczem utwardzonym albo ich odpowiednimi mieszaninami przerabia się na zwykłe preparaty galenowe jak tabletki, drażetki, kapsułki, proszki, zawiesiny albo czopki.
Poniższe przykłady powinny bliżej objaśnić wynalazek.
Wytwarzanie substancji wyjściowych
Przykład I. Ester metylowy kwasu 6-[4-(aminofenylo)]-6-(3-pirydylo).heks5-enowego
a) 4-acetyloaminofenylo-3-pirydyloketon
Do 980 g trichlorku glinu dodaje się powoli 155 ml dimetyloformamidu. Do tej mieszaniny dodaje się w temperaturze 90-110°C kolejno 342 g chlorowodorku chlorku kwasu nikotynowego i 206 g N-acetyloanilmy. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 600 ml chlorku etylenu, potem przenosi się ją na lód i podczas chłodzenia zobojętma przez dodanie 15 N ługu sodowego. Fazę woonn ekstrahu]‘e sje chlorkiem me^^yl^r^n^. Połączone fazy organiczne zatęża się i pozostałość przekrystalizowuje z metanolu.
Wydajność: 44%o wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 189-191°C.
C14H12N2O3 (240,26) obliczono: C 69,99 H 5,03 N 11,66 znaleziono: C 69,87 H 5,14 N 11,58
b) Kwas ó-fó-acetyloammofenytoFó-ft-pirydyiojheks-S-enowy
Do zawiesiny 307 g bromku 4-karboksybutylrtrifenylrfrsfonlowego i 233 g tertbutanolanu potasu w 2,8 l tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze -40°C 140 g
4-acetyłoaminofenylo-3-piΓydyloketonu i miesza przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozkłada się przez dodanie wody z lodem i zatęża. Pozostałość rozprowadza się w wodzie i przemywa octanem etylu. Fazę wodną zakwasza się do pH 5 - 6 i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną zatęża się i pozostałość przekrystalizowuje z układu octan etylu/eter diizopropylowy.
Wydajność: 86% wydajności teoretycznej', temperatura topnienia: 155-156°C C19H20N2O3 (324,38) obliczono: C 70,35 H 6,21 N 8,64 znaleziono: C 70,19 H 6,27 N 8,66
c) Ester metylowy kwasu 6-(4-aminofenylo)-6-(3-pirydylo)-heks-5-enowego g kwasu 6-(4-acetyloaminofenylo)-6-(3-piiydylo)heks-5-enowego w mieszaninie złożonej z 300 ml metanolu i 150 ml nasyconego metanolowego roztworu kwasu solnego utrzymuje się we wrzeniu przy orosieniu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zadaje się 500 ml wody, zobojętnia przez dodanie węglanu sodu i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się, suszy i zatęża.
Wydajność: 71% wydajności teoretycznej, olej, wartość Rf: '0,72 (żel krzemionkowy; dichlorometan/aceton = 9:1)
CigHaoNzOz (296,37) obliczono: C 72,95 H 6,80 N 9,45 znaleziono: C 72,83 H 6.85 N 9,23
Analogicznie do przykładu I otrzymuje się następujący związek: eter metylowy kwasu 6-(4-metyłoaminofenylo)-6-(3-pirydylo)-heks-5-enowego Olej, wartość Rf: 0,56 (żel krzemionkowy,· dichlorometan/etanol = 20:1) C19H22N2O2 (310,40) obliczono: C 73,52 H 7,14 N 9,03 znaleziono: C 73,35 H 7,24 N 8,91
Przykład Π. Ester metylowy kwasu 6-(3-aminofenylo)-6-(3-pirydylo)heks5-enowego
a) 3-acetyloaminofenylo-3-pirydyloketon
114 g 3-nitrofenylo-3-pirydyloketonu uwodornia się w 1 000 ml kwasu octowego i 35 g niklu Raney'a przez 2 godziny w temperaturze 50°C i pod ciśnieniem 500 kPa. Odsącza się katalizator i przesącz zadaje 80 ml bezwodnika kwasu octowego. Po 30 minutach przebywania w temperaturze pokojowej zatęża się i pozostałość rozprowadza w octanie etylu. Fazę organiczną przemywa się wodnym roztworem węglanu potasu i suszy nad siarczanem sodu. Usuwa się rozpuszczalnik i pozostałość przekrystalizowuje z układu octan etylu/eter diizopropylowy.
Wydajność: 69% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 116-117°C Ci4Hi2N2O2 (240,26) obliczono: C 69,99 H 5,03 N 11,66 znaleziono: C 70,01 H 5,11 N 11,81
b) Kwas 6-(3-acetyloaminofenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy
Do mieszaniny złożonej z 217 g bromku 4-karboksybutylotrifenylofosfoniowego i 154 g tert-butanolanu potasu w 1,8 1 tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze -25°C 94 g 3-acetyloaminofenylo-3-pirydyloketonu. Miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną zadaje potem 200 ml wody, a następnie zatęża w wysokim stopniu. Pozostałość rozprowadza się w 500 ml wody i przemywa octanem etylu. Następnie fazę wodną zobojętnia się przez dodanie kwasu cytrynowego i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną zatęża się i pozostałość przekrystalizowuje z układu octan etylu/aceton.
Wydajność: 85% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 8ó-89°C C19H20N2O3 (324,38) obliczono: C 70,35 H 6,21 N 8,64 znaleziono: C 70,15 H 6,36 N 8,50
c) Ester metylowy kwasu 6-(3-aminofenylo)-6-(3-pirydylo)-heks-5-enowego g kwasu 6-(3-acetyloaminofenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowego w mieszaninie złożonej z 400 ml metanolu i 200 ml metanolowego roztworu kwasu solnego utrzymuje się we wrzeniu przy orosieniu przez 4 godziny. Odciąga się rozpuszczalnik i pozostałość rozprowadza w wodzie. Fazę wodną przemywa się octanem etylu i przez dodanie 4 N ługu
171 512 sodowego ustawia się na pH 8-9. Fazę wodną ekstrahuje się octanem- etylu-;' Fazę organiczną przemywa się, suszy i zatęża.
Wydajność: 71% wydajności teoretycznej, olei. wartość Rf: 0,55 (żel kraymiρnkpwy; dichlorometan/etanol = 9:1)
C1&20N2O2 (296,37) obliczono: C 77,2,5 H 6,80 N 9,45 znaleziono: C 77,258 H 6,91 N 9,18
Analogicznie do przykładu II otrzymuje się następujące związki: ester metylowy kwasu 5-(3-aminpfenylp)-5-(3-kiaydylo)pent-4-ynpwygo, żywica, wartość Rf: 0,58 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 20:1) C17H18N2O2 (282,34) ’ obliczono: C 77,32 H 6,43 N 9,92 znaleziono: C 77,22 H 6,55 N 9,70 ester metylowy kwasu 0-(2-pminpfynylp)-7-(2-pirydylo)hept-6-ynowego, żywica, wartość Rf: 0,63 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 20:1) C19H22N2O2 (310,40) ρblicaρnp: C 73,52 K 7,14 N 9,03 znaleziono: C 77,44 H 7,18 N 8,89 ester metylowy kwasu 8-(2-ammpfenylp)-8-(3-kiaydyIo)okt-7-enpwygo, olej, wartość Rf: 0,66 (żel kraymiρnkpwy; dichlorometan/etanol = 20:1)
C20H24N2O2 (324,44) obliczono: C 77,00 H 7,46 N 8,63 znaleziono: C 77,99 H 7,49 N 8,48
Przykład III. Ester metylowy kwasu 6-(3-metylρ^lminofynylo)-ΐ-(2-piaydylp) heks-5 -enowego
a) N-acetylo-3-metyloaminofenylo-3-piryd.yloketon
Do 84 g 3-αcetyloammoSenylo-3-pirydyloketonu w 600 ml dimetyloformamidu dodaje się w sposób porcjowany podczas chłodzenia 17 g wodorku sodu i następnie 22 ml jodku metylu. Miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną rozkłada przez dodanie 100 ml wody. Odciąga się rozpuszczalnik i pozostałość rozprowadza w octanie etylu. Fazę organiczną przemywa się, suszy i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie żelu krzemionkowego stosując układ dichlorometan/etanol 30:1.
Olej, wartość Rf: 0,45 (żel kazemipnkpwy; dichlorometan/etanol = 30:1)
C15H14N2O2 (254,29) obliczono: C 70,85 H 5,55 N 11,02 znaleziono: C C^0^^ H 5,65 N 11^,922
b) Ester metylowy kwasu 6-(3-metylpaminpSenylo)-6-(3-kiaydylo)hyką-5-enpwegP
Wytwarza się z N-acetylo-2-metylpaminofynylo-2-pilydyloketpnu i bromku 4-karbpkąybutylp-1aifenylofosfonipwygp pnαlpgicanie do przykładu IIb i przez następną estryfikację analogicznie do przykładu IIc.
Olej, wartość Rf: 0,56 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 20:1)
C19H22N2O2 (310,40) obliczono: C H 7,14 N 9,93 znaleziono: C H 7,20 N 8,54
Przykład IV. Ester metylowy kwasu 6-(3-pminρ-l·-metylpfynylo)-6-(3-kirydylo)heką-5-ynowego
a) 4-metylo-3-nitrofenylo-3-pirydyloketon
Do ochłodzonej do temperatury 5 - 10°C mieszaniny złożonej z 22 ml stężonego kwasu siarkowego i 16 ml dymiącego kwasu azotowego wprowadza się w sposób porcjowany 16,4 g 1-metylofynylo-2-piΓydyloketonu. Następnie miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, przenosi mieszaninę reakcyjną na lód i aHalizuje przez dodanie stężonego amoniaku. Wodną fazę ekstrahuje się octanem etylu. Fazę organiczną suszy się, zatęża i pozostałość oczyszcza na kolumnie żelu krzemionkowego układem octan etylu/cykloheksan = 1:1. Frakcję z produktem zatęża się i pozostałość przekrystalizowuje z układu octan etylu/eter diizopropylowy.
Wydajność: 60% wydajności teoretycznej,
C13H10N2O3 (242,24) ' obliczono: C 64,46 H 4,16 N 11,56 znaleziono: C 64,42 H 4,19 N 11,64
b) 3-acetyloamino-4-metylofenylo-3-pirydyloketon g 4-mety]^od^^nio^oi^^nt^]^c^-^e^-yi^3yk3r^€^tyl^u rozpuszczasżęw mleszan.m.icz-ożenel ze 120 ml octan etylu i 15 ml metanolu i po dodaniu 2 g niklu Raneyk uwodornia się przez 3 godziny w temperaturze 50°C i pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 350 kPa. Odsącza się katalizator, przesącz zatęża i pozostałość rozprowadza w 30 ml lodowatego kwasu octowego. Roztwór zadaje się 10 ml bezwodnika kwasu octowego i miesza przez godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, pozostałość rozprowadza w octanie etylu i przemywa przy użyciu 2 N roztworu węglanu sodu. orgaρiccpn ekstrakt suszy się. zaatęża i pozostałość pize-ky/siz układu octan etylu/eter diizopropylowy.
Wydajność: 77% z wydajności tecre1nccpeJ, temperatura topnienia: 92-94°C C15H14N2O2 (254,29) obliczono: C 70,85 H 5,55 N 11,00 znaleziono: C 7(077 H 5,66 N 10,99
Analogicznie do przykładu IVb otrzymuje się następujący związek:
3yacetnloamipoy5-trifluorometylofenylc-3-plrndyloketop temperatura toϋpiepia: 128°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C15H11F3N2O2 (308,26) ' * obliczono: C 58,45 H 3,59 N 9,99 cpalezicpo: C 58,42 H 3,^^ N 9,10
c) Kwas 6/^-acetyloamino-4-metylofenylo)-6-(3-Tńrydylo)-h.eks-5-enowy
Wytwarza się apalcgiccpir do przykładu Ib.
Wydajność: 70% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 177-179°C (izopropanol/eter diizopropylowy)
C20H22N2O3 (338,41) obliczono: C 70,99 H 6,55 N 8,88 znaleziono: C 70,83 H 6,46 N 8,8S1
Analogicznie do przykładu IVc otrzymuje się następujący związek: kwas 6-(3-acrt:yloaminoy5-trifluorome1nlofepylo)-6-(3-pirydylo)yheks-5-epown temperatura topnienia: 164°C (dichlorometan)
C2OH19F3N2O3 (392,38) obliczono: C 61,22 H 4,88 N 7,74 znaleziono: C 61,17 H 4,79 N 7,75
d) Ester metylowy kwasu 6-(3-ammo-4-metylofenylo)-6-(3-pir^id^^)heks-5-enowego
Wytwarza się analogicznie do przykładu Ic.
Wydajność: 92% wydajności teoretycznej, olej, wartość Rf: 0,34 (żel krzemionkowy; dichlorometan/aceton = 9:1)
C19H22N2O2 (310,40) obliczono: C 73,52 H 7,14 N 9,93 cpalrziopo: C 73,35 H 7,28 N 8,86
Analogicznie do przykładu IVd otrzymuje się następujący związek:
ester metylowy kwasu 6-(3-amino-5-trifłuorometylofenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5enowego, olej, wartość Rf: 0,46 (żel krcemicpkown; tichloΓometan/etapol = 10:1)
C19H19F 3N2O2 (364,37) obliczono: C 66,66 H 5,22 N 7,66 znaleziono: C 66,55 H 5,22 N 5,77
Przykład V. 3-nitro-5-trifiuorometyiofenyio-3-puydyioketoii
Do 101 g 5-trffluoremetylofeπylp-3-pitydyloketonu dodaje się ostrożnie kolejno 400 ml stężonego kwasu siarkowego, 200 ml oleum i 140 ml dymiącego kwasu azotowego, przy czym temperatura wewnętrzna nie powinna przekroczyć 35°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się podczas 12 ggozin w temptrrttΓrz pokojowej i mas^nnie przenosi ją na 3 kg lodd. RooTwór rrakccyny 5Opoeętnia siti pnee dodanie 50% łłggi sodowego, przy czym wytrąca się sól azotanowa. Odsącza się ją pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie rozpuszcza w 6 N ługu sodowym. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu. Organiczny ekstrakt suszy się i zatęża, przy czym otrzymany olej krystalizuje przy staniu.
Wydajność: 68% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 182-184°C C13H7F3N2O3 (296,20) obliczono: C 52,77 H 2,38 N 5,94 znnleeipnp: C 55,55 H 2,2-5 N 5,55
Przykład VI. 4E-1-[5-(8-aminpfenylo)-5-(3-piIydylp)-pent-4-enylo]tetrazol
a) 4E-5-(3-acetyloaminofenylo)-5-(3-pirydylo)pent-4-enokarbonitryl
Do zawiesiny 25,5 g bromku 4-cyj;nlobutylo-trifenylofosfonipWegp i 14 g tert-buta^lanu potasu w 200 ml tetrnhydrefurnnu dodaje się w temperaturze -40°C 12 g
8-acetylonmnpfenylp-3-piτydyloketonu. Miesza się przez 3 godziny wTemperaturze pokojowej i rozkłada mieszaninę reakcyjną przez dodanie 50 ml wody z lodem. Mieszaninę zatęża się, pozostałość roeprpwnden się w wodzie i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną zatęża się i pozostałość oczyszcza na kolumnie żelu kreemionkpwege przy użyciu układu dichleIemttnn/ttnnel = 40:1. Frakcję z produktem zatęża się i pozostałość przekIystalieowuje z układu octan etylu/eter d6eepropylpwy.
Wydajność: 71% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 144-146°C C19H19N3O (305,38) obliczono: C 74,73 H 6,27 N 13,76 enalezionp: C 74,57 H 6,14 N 13,59
b) 4E-1 -[5-(3-acetyloaminofenylo)-5- (3-pirydylo)pent-4-enylo]-tetrazol
5,8 g 4E-5-(3-2<xtyloamlpofenplo)-Zle3-2-r8dyiIypzne)4tenokarbonrhplu r 9,56 g azydku tribuιylρcyny w 300 ml toluenu utrzymuje się w stanie wrzenia pizz orosieniu przez 48 godzin. Fazę organiczną ekstrahuje się przy użyciu 100 ml 1 N ługu sodowego. Fazę wodną przemywa się octanem etylu i przez dodanie kwasu cytrynowego ustawia się wartość pH na 4 - 5. Wytrącony osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą i suszy.
Wydajność: 83% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 174-175°C C19H20N6O (348,41) obliczono: C 65,50 H 5,79 N 24,12 ennleeionρ: C 65,39 H 5,86 N 23,96
c) 4E-1 -[5-(3-aminofenylo)-2-(3-pirydyloepent-4-enylo]-tetraeel
5,7 g 4E-l-(5-(3-acetylpnmmofenzlp)-2-(3-pirydylo)-pent-4-enyło)tetraeolu ogrzewa się w 60 ml 4 N kwasu solnego przez 5 godzin do temperatury 60°C. Roztwór reakcyjny zobojętnia się przez dodanie wodorowęglanu, sodu i następnie przez dodanie kwasu cztrznewege ustawia się wartość pH na 4 - 5. Wodną fazę ekstrahuje się układem dichloremetan/metnnel = 4:1. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem, chlorku sodu, suszy i zatęża.
Wydajność: 91% wydajności teoretycznej, olej, wartość Rf: 0,49 (żel krzemionkowy RP8; 5% roztwór chlorku sodu/metanol = 4:6)
Ci7HisN6 (306,37) oDuczono: C 66,65 H 5,92 N 27,43 znaleziono: C 66,53 H 6,04 N 27,21
Wytwarzanie nowych związków
Przykład VII. Ester metylowy kwasu 5E-6-[4-(cyjanamidofenoksymetyłenoamino)fenylo]-6-(3-pirydyło)hek-5-encwegc
11.4 g difenoksymetylenocyjanamidu (J. Heteroc. Chem. 19, 1205 (1982) i 15 g estru metylowego kwasu 5E-6-[4-(aminofenylo)]-6((3-prrydylo)hek-5-enoweg() rozpuszcza się w 250 ml izopropanolu i miesza przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Powstały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa eterem dietdlcwdm.
Wydajność: 87% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 16(-165°C C26H24N4O3 (440,50) , obliczono: C 70,89 H 5,49 N 12,77 znaleziono: C 70,67 H 5,51 N 12,50
Przykład VIII. Ester metylowy kwasu 5E-6-[(-cyjammidcfencksdmety3 łenoamino0fenylc))-6-((3p]rddylo)heks-5-enowego
8.4 g difenokdmetyleno(djianamidu i 10,5 g estni kwaasu óE-ó^-m-i ncfenyłc)-6-((-piryddlo)heks-5-encwegc rozpuszcza się w 100 ml izcpropancln i miesza przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się mieszaninę reakcyjną i pozostałość oczyszcza na kolumnie żelu krzemionkowego układu dichlorometan/etanol = 40:1.
Wydajność: 86% wydajności teoretycznej, żywica, wartość Rf: 0,61 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol — 20:1)
C26H24N4O3 (44^0^50.
obliczono: C 77,88 H 5,49 N 12,72 znaleziono: C 70,66 H 5,<5O N 12,79
Analogicznie do przykładu VIII otrzymuje się następujące związki:
1) ester metylowy kwasu 5E-6-[(3cdanimiycfenoesymetdłencaminc)-4-me3 tdlcfenylo)-6-((3pitddylo)hees-5-enowegc temperatura topnienia: 147-149°C (octan etylu/eter diizopropyłowd)
C27H26N4O3 (454,53) obliczono: C 77,33 H 3,ΊΊ N 12,33 znaleziono: C 77,11 H 5,92 N 12,26
2) ester metylowy kwasu 5E36-[(-(cyjammidcfenoesddnetylenoanino035-triί)uoro3 metylofenylo]-6-((-pirydylo)heks-5-enowegc temperatura topnienia: 148 - 149OC (eter dietylowy)
C27H23F3N4O3 (508,5) obliczono: C 63377. H 4,56 N 11,02 znaleziono: C 63(76 H 4,61 N 11,11
Przykład IX. Ester metylowy kwasu 6-[3-(cdjanimidcfencksyme1d3 lenoaminc0fendlc)-3-((-pitddylo)heksanowego
a) kwas 6-(3-6aetyloamwyfenylo)-6-63-6F>cdlo)heksaao)a
9,75 g kwasu 6-((-acetdlcam.inofendlc0-33(3-piryddlc)heks35-encwegc rozpuszcza się w 33 ml 1 N ługu sodowego i po dodaniu 1 g 10% palladu na węglu uwodornia się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 500 kPa. Następnie odsącza się katalizator, do przesączu dodaje kwas cytrynowy w celu ustawienia pH na 4-5 i zatęża się. Pozostałość wygotowuje się trzykrotnie z układem metancł/etancl (9:1). Połączone ekstrakty organiczne zatęża się i pozostałość oczyszcza na kolumnie żelu krzemionkowego układem dichlorometan/metanol = 19:1.
1115Tl1,
Wydajność: 73% wydajności teoretycznej, piana, wartość Rf: 0,72 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1)
C19H22N2O3 (326,40) ^licarn^ C 69,92 2H 6,79 N 8,58 __ί_·_____ z~i zn '-m tt z* '-ry \t o *y znaleziono: c ν?,/υ h υ,/2 N 0,40 bE Ester metylowy kwasu 6-[3-(ammoferylo)-6-(3-pirydylo]-heksanowego
6,9 g kwasu We3-aó(3lOaetylPeOTiylpt·ó-j3-ρ6y'dytorheksaΐlowsαo rnegozaiesza 40 wl 9 N metanolowego roztworu kwasu solnego przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny zatęża się, pozostałość rozprowadza w wodzie i alkalizuje przez dodanie węglanu sodu. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu. Organiczny ekstrakt przemywa wodą, suszy i zatęża.
Wydajność: 81% wydajności teoretycznej, olej, wartość Rf: 0,52 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
C18H22N2O2 (298,38) obliczono: C 77,46 H 7,43 N 9,39 znaleziono: C 77222 H 7,,55 N 9),23
c) Ester rm^iometcwiwy 6^[a-Uyic^r^i}(dyjmcmid^^ien^^l^rmamen^)a^m^no)]'('n(i^-pi6^((y-<p)t^i^k-anowego
5,1 g estgi metylowego kwosu 6-(3-aIninofonoloi-0-lf-pirydyto)jlekfanik4eoP g difenpksymetylenocy'anamidu miesza się w 130 ml iappropaoolu przez 4 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i pozostałość oczyszcza na kolumnie żelu kraemipokowegp układem dichlorometan/etanol = 19:1.
Wydajność: 91% wydajności teoretycznej, żywica, wartość Rf: 0,54 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
C26H26N4O3 (442,52) obliczono: C 70,57 M 5,92 N 15,56 znaleziono: C 77,44 H 6,03 N 15,68
Przykład X. Ester metylowy kwasu 5E-6-[3-(1-metylotip-2-oitrpetyleopαmloo)fenylo]-6-(3-wirydylo)hek4-5-eoPwesp g estru metylowego kwasu 5E-6-(3-αmmpfenylp)-6-(3-pirydylo)hek4-5-eopwesp i 1,65 g 1,1-bis-(metyiσtiσ)-2--0iroetenu w 50 ml izopropanolu ogrzewa się w ciągu 20 godzin przy orosieniu. Miy4zeoioz reakcyjną sączy się, przesącz zatęża i pozostałość oczyszcza na kolumnie żelu krzemionkowego stosując układ dichlorometan/etanol = 30:1. Frakcję z produktem zatęża się i pozostałość pIzekry4talizPwuje z eteru tert-butylowo-metylowego.
Wydajność: 63% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 84°C C21H23N3O4S (413,50) obliczono: C 611,0 H 5,61 N 10,16 S 7,75 znaleziono: C 66,99 H 5,52 N 10,23 S 7,62
Przykład XI. Ester metylowy kwasu 5E-6-[3-(2,:^^(^i^(cyj^no-1-metylotioetylenpamino)fenylp]-6-(3-(2-plrydylo)heks-5-eoPwesp
13,4 g egles mętykΊ)wpgo Splasu4E-6-(1-aIΊ'aoo0enylojlp-(1-pirwdylojhehs-5-enewfgo i 7,7 g 2,2-dicyjanp-1,1-his(metyjoίio)etenu ogrzewa się w 130 ml lapprppαoolu przez 6 godzin do orosienia. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i pozostałość praeky'Stallzowujy z układu octan etylu/eter dliaowrpwyloey.
Wydajność: 45% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 125-127°C C25H22N4O2S (418,51) obliczono: C 66,00 H 5,^(0 N 13,39 S 7,16 znaleziono: C 66,97 H 5,27 N S 7,16
Przykład XII. Ester metylowy kwasu E/Z-6-[4-22cyyjammidr)fenrksymetylenoammretylo)feIlylr]-6-(3-pirynylr) heks-5 enowego
26.5 g kwasu E/Z-6-[4-(2-aceΐyloammretylr)fenylr]-6-(3-pirynylo)heks-5-enowegr ogrzewa się w 200 ml 6 N kwasu solnego przez 12 godzin przy orosieniu. Roztwór reakcyjny zatęża się, pozostałość rozprowadza w 200 ml 3 N metanolowego roztworu kwasu solnego i miesza przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny zatęża się, pozostałość rozpuszcza w wodzie i przemywa octanem etylu. Wodną fazę alkalizuje się w temperaturze 0°C przez dodanie stężonego amoniaku i ekstrahuje dichlorometanem. Organiczny ekstrakt przemywa się wodą, suszy i zatęża. Pozostałość razem z 14,9 g difenoksymetylenocyjanaminu miesza się w 300 ml izopropanolu przez 14 godzin w temperaturze pokojowej. Odciąga się rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza na kolumnie żelu krzemionkowego układem dichlorometan/etanol = 30:1.
Wydajność: 80% wydajności teoretycznej, olej, wartość Rf: 0,72 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 20:1)
C28H28N4O3 (468,56) obliczono: C 71,78 H 6,02 N 11,96 znaleziono: C 71,64 H 6,08 N 11,85
Przykład XIII. Ester metylowy kwasu 5E-6-[3-(fenylosulfrnimidofenrksymetylenoamino)fenylo]-(6(3-p^ynfylr)heis-5-enrwego
a) Difenoksymetylenofenylosułfonamid
13.5 g dichlorodifenrksymetanu i 17,3 g fenylosułfonamidu w 160 ml octanu etylu ogrzewa się przez 48 godzin przy orosieniu. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, pozostałość rozprowadza w wodzie i przez dodanie wodorowęglanu sodu ustawia na pH 8. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu. Organiczny ekstrakt zatęża się, pozostałość ogrzewa w dichlorometanie i sączy. Przesącz zatęża się i pozostałość oczyszcza na kolumnie żelu krzemionkowego dichlorometanem. Frakcję z produktem zatęża się i pozostałość przekrystalizowuje z układu octan etylu/eter diizopropylowy.
Wydajność: 26% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 121-122°C C19H15NO4S (353,40) obliczono: C <64,58 H 4,28 N 3,96 S 9,07 znaleziono: C (64,60 H 4,41 N 3,94 S 8,94
Analogicznie do przykładu XHIa otrzymuje się następujący związek: nifenrksymetylenometylosulfonamin temperatura topnienia: 124°C (octan etylu/eter nlizopropylrwy)
C14H13NO4S (291,33) ' obliczono: C 57,72 H 4,50 N 4,81 S 11,01 znaleziono: C 57,62 H 4,58 N 4,87 S 11,10
b) Ester metylowy kwasu 5E-6-[3-(fenylosulfonim.idofenoksymetylenoamino)fenyloJ6-(3-pirydylo)heks-5-enowego
3.5 g difenoksymetylenofenylosulfonaminu i 3 g estru metylowego kwasu 5E-6(3-aminrfenylo)-6-(3-plrydylo)heks-5-enrwegr miesza się w 60 ml izopropanolu przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i pozostałość oczyszcza na kolumnie żelu krzemionkowego dichlorometanem. Frakcje z produktem zaręża się i pozostałość przekrystalizowuje z układu eter dietylowy/eter naftowy.
Wydajność: 86% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 90-92°C C31H29N3O5S (555,65) obliczono: C 67,01 H 5,26 N 7,56 S 5,77 znaleziono: C 66,,82. H 5,35 N 7,63 S 5,81
171 512
Analogicznie do przykładu XIIIb otrzymuje się następujący związek:
ester metylowy kwasu 5E-6-|4-(metylosr.lfooimidrfeorkSymetylenosmior)fgnylo]-6(3-plrydylo)heks-5-eoowego temperatura topnienia: 101-102 C (octan etyiu/eier naftowy)
CtsHzyNsOsS (493,58) obliczono: C 63,27 H 5,51 N 8,51 S 6,50 znaleziono: C 63,39 H 5,58 N 8,56 S 6,59
Przykład XIV. Ester metylowy kwasu 5E-6-[4-s'rlfamollrimidrfeorŁuymetyleooammo)fenylr]-6-(3-pirydylo)Ceks-5-enrwegr
2,4 g N-sulfamoiloimidowęgl^u difeoylrwegr i 3 g estru metylowego kwasu 5E6-(3-aminrfeoylo)-6-(3-pirydylr)heks-5-eorwego rozpuszcza się w 60 ml ^propanolu i miesza przez 36 godzin w temperaturze pokojowej. Odciąga się rozpuszczalnik i pozrstałość oczyszcza na kolumnie żelu krzemionkowego układem dichlorometan/etanol = 40:1.
Wydajność: 89% wydajności teoretycznej, olej, wartość Rf: 0,59 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 20:1)
C25H26N4O5S (494,57) ' obliczono: C 60,71 H 5,30 N 11,33 S 6,48 cnaleolooo: C (60,:5:5 H 5,43 N 11,18 S 6,39
Przykład XV. Ester metylowy kwasu 5E-6-[3-(beozoilrlmiorfeooksymetylenoaminr)fenylr]-6-(3-pirydylo)heks-5-eorwego g N-benooiloimidowogiano difenylowogo i 4,11 g estru metylowwgo kwwsu 5E6-(3-ammofeoylo)-6-(3-plpydylo)Ceks-5-eoowego rozpuszcza się w 200 ml lzrpprpαorlu i miesza przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Powstały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa izopropanolem i suszy.
Wydajność: 79% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 112°C C32H29N3O4 (519,60) obliczono: C 73,97 H 5,63 N 8,09 cnaleolroo: C 73,94 H 5,68 N 8,10
Analogicznie do powyższych przykładów wytwarza się związki:
1) kwas 5E-6-{3-[2-cyjano-3-(2-feoylrgtylo)oranidyor]feoylr}-6-(3-pirydylo)heks-5soowi temperatura topnienia: 164°C (rozkład, wrda/icopropaool)
C27H27N5O2 (453,50) obliczono: C 71,50 H 6,00 N 15,44 coalezlooo: C 7134 H 6,13 N 15,26
2) kwas 0E-6-{4-[cyjanlmidr-(4-feoylopiperscyo-1-ylo)-metylenrammr]fgoylo}-6(3-pirydylo)hekt-5-eorwy temperatura topnienia: 125°C (rozkład, wrds/iooprrpsool)
C29H30N6O2 (494,61) obliczono: C 77,42 H 6,11 N 16,99 coalezlooo: C 70,20 H 5,99 N 17,19
3) kwas 5E-6-{3-[cyjanimido-(2-feoylrpiperydyn-1-ylo)-metylenoammo]fgoylr}-6(3-plrydylo)hekt-5-gorwy temperatura topnienia: 119°C (rozkład, wods/izoprrpsnol)
C30H31N5O2 (493,60) obliczono: C 77,00 H 6,33 N 14,19 znalezlroo: C 77,73 H 6,25 N 14,05
4) kwas 5E-6-{3-[cyjanimido-(1,2,3,4-tgtrahydpnizochioolin-2-ylo)-metylenrsmmr]fgnylr}-6-(4-plrydylr)heks-5-enrwy temperatura topnienia: 194°C (rozkład, wrda/izoprrpanrl)
C28H27N5O2 (465,60) obliczono: C 77,24 H 5,85 N 125,04 znaleziono: C 72,06 H 0,97 N 94,94
5) kwas 5E-6-{3-[2-cy'anp-2-(2-mdαnylp)gupnidyΉo]fyllylo}-6-(3-pirydylo)hyką-5enowy temperatura topnienia: 132°C (rozkład, octan etylu)
C28H27N5O2 (465,60) obliczono: C 72,24 H 5,85 N 15,N4 znaleziono: C 72,07 72 05,88 N 18,N2
6) kwas 5E-6-[2-(2-cy'ano-2-cyk[opropyioguanidynp)fynylp]-6-(3-pirydylo)hyką-5enowy temperatura topnienia: 125°C (rozkład)
C22H23N5O2 (289(50) obliczono: C 67,85 17 5, 95 N 97,N8 znaleziono: C 67,62 H 25,90 N 90,71
7) kwas 7E-6-[3-(cy'animidokiρyrydyn-1-ylp-mytylenoamίiffio)-fenylo]-6-(2-pij|ydylo) heką-7-ynoky temperatura topnienia: 197°C (rozkład, wodα/iap^aopαnpl)
C24H27N5O2 x 0,5 H2O (H^) obliczono: C 61,58 H 6,61 N 16,42 znaleziono: C 61,72 H ¢5,72 N 16,21
8) kwas 5E-6-[2-(2-cyjano23tyart-UutylogpamyypoSyeyylo]-6(23-prydylp)helą-5enowy temperatura topnienia: 170-272oC (rozkład, etpnpl/etya diiaokrokylpwy)
C23H27N5O2 (405,50) obliczono: C 68,12 H 6,71 N 01,91 znaleziono: C 67,94 17 6,78 N 77N^
9) kwas 7E-6-[2-(2-cy'pnp-3-cyklohykąyloguanidynp)Synylo]-6-(2-piaydylp)hyką-5enowy temperatura topnienia: 156°C (rozkład,. octan etyłu/eter dietylowy)
C25H29N5O2 pUlicapno: C 69,58 H 6,77 N 16,23 znaleziono: C 69,38 19 6,80 N 16N6
10) kwas 5E-6-[3-(2-cy'ano-2-cyklopyntylogupnidynp)SyIιylo]-6-(3·-kiaydylp)hyką-7enowy temperatura topnienia: 136^ (rozkład, octan etylu/eter dietylowy)
C24HZ7N5O2 (120(72) obliczono: C 69,04 H 6,57 N 16,77 anpyaionp: C 68,96 H 6,48 N 16,61
11) kwas 7E-6-[2-(2-cyαnp-2-iappappylpguαnidyΓno)fenylo]-6-(2-pirydylp)hyką-7enowy temperatura topnienia: 156°C (rozkład, octan etylu/eter dietylowy)
C22H25N5O2 (351(17) obliczono: C 67,50 H 6,44 N 17,59 znaleziono: C 67,31 H 6,50 N 17,71
12) kwas 7E-6-{ 2-[2-cyjαno-3-(egzp-norboπl-2-yIo)gupmdynp]Senylp}-6-(2-piaydylp) heks-7-ynoky temperatura topnienia: 172-102oC (rozkład, iaoprppanpl/etyr diizoprppylpky)
C26H29N5O2 (443,55) pUlicapnp: C 70,41 H 6,60 N 15,79 znaleziono: C 70,50 H 6,63 N
13) kwas 5E-6-{3-[cypnimido-(2,3-dimytylopiperydyn-1-ylp-me1ylynoamϊno]fenylp}-6-(2-kirydylo)heką-7-enPky temperatura topnienia: 138°C (rozkład octan etylu/eter diizopropylowy)
C20H31N5O2 (445,56) obliczono: C 77,00 H 7,01 N 15,72 znaleziono: C 66,99 H 7,10 N 15,59
14) kwas 5E-6-[3-(2-cnanOy3-trlmetnlosiίiIometnloguanidyno)yfepylo]-6-(3ypirytny lo)heks-5-epowy ' temperatura topnienia: 92°C (rozkład, octan etylu/eter dylowy)
CzYbiNsCTSi (435,60) obliczono: C 63,42 H 6,71 N 16,08 znaleziono: C 63,22 H 6,80 N 15,87
15) kwas 5E-6-{3-[3-cnano-3y(3ypirydylomrtylo)guapidyno]fepylo}-8-(3yp^ndnlo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 125-126^ (octan diizopropylowy)
C25H24N6O2 (440,51) obliczono: C 68,8.1 H 5,49 N 19,08 zpaleciopo: C 66,99 H 5,52 N 18,93
16) kwas 5E-8y{3y[2-(cnlu-θ3-(1,0,3,3-tetrametylobutnlo)guapidnP.o]fe-1nlo}-8y(3ypiy rydylo)heksy5-epowy temperatura topnienia: 170°C (rozkład, octan etylu/eter diizopropylowy) C27H35N5O2 (461,61) _ obliczono: C 70,22 H 7,64 N 1.5,17 znaleziono: C 77,22 H 7,73 N 15,12
17) kwas 5E-6y{3y[2-(cnlαpoy3-(3yhydrcksn-1-metyloy2-fepyloetylo)guanidnPo]fenylo}-6-(3ypirydnlo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 053y153°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C28H29N5O3 (483,57) obliczono: C 81(55 H 6,05 N 14,49 zpaleciopo: C 66,43 H 6,116 N 14,38
18) kwas 5E-8y{3y[3-cyjjmo-3-(2-h.ndroksny0-frpylcetylo)guapidnPo]fepylo)}-8-(3-piy rndylo)heksy5yepowy piana, wartość Rf: 0,33 (dichlorometan/etanol = 19:1)
C27H27N5O3 (469,54) obliczono: C 66,00 H 5,810 N 14,92 znaleziono: C 66,99 H 5,87 N 14,80
19) kwas 5E-8y[3-(3-enanOy3ymetnloy3-izopropyloguapidypo)fennlo]-8y(3ypilndyy lo)hek5-5yenowy temperatura topnienia: 168°C (octan etylu/izopropanol)
C23H27N5O2 (405,50) obliczono: C 68,13 H 8,00 N 17,27 znaleciopo: C 68,03 H 6,7-4 N 17,33
20) kwas 5 E-6-[3y(2-cn'apoy3 ybencnloguapidnPo)frpylo]-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: (octan etylu/eter tert-butylowo-metylowy)
C26H25N5O2 (339(53) obliczono: C 71,05 H 5,73 N 15,93 znaleziono: C 71,03 H 5,76 N 15,94
21) kwas 5E-6-{3-[2-cyjanG-3-(2-metnlGprcpylo)guanidnncjyfepnlc}y8-(3-pirndnlo)heks-5yenowy temperatura topnienia: 129°C (rozkład, octan etylu/eter dnzcprcpnlown) ^23H27N5O2 (405,50) obliczono: C 68,13 H 6,71 N 17,27 cpalecicpo: C 88(23 H 6,72 N 17,08
22) kwas 5E-6-[3-(3-c;yano-3-necpeptylcguapidnnc)fepylo]-6y(3-pirydylo)heksy5encwn temperatura topnienia: 115-116°C (octan etylu/eter tert-butylewe-metylewz)
C24H29N5O2 (419,53) obliczono: C 68,71 H 6,97 N 16,69 znaleeione: C 68,53 H 7,07 N 16,53
23) kwas 5E-6-[8-(2-cy^nlo-3-pentylpgunnidyno)fenylp]-6-(8-pirzdzlp)heks-5-enpwy temperatura topnienia: 140-142°C (octan etylu/izoprppnnol)
C24H29N5O2 (419,53) obliczono: C 68,71 H 6,97 N 16,69 znaleziono: C 68,57 H 7,11 N 16,63
24) kwas 2E-6-[8-(2-cy'anp-3,8-dimetylpgunnidzno)feńylρ]-6~(8-pirydylp)heks-2enowy wytwarzany analogicznie do przykładu VIIIb przez reakcję z dimetyloaminą w zatopionej rurze, temperatura topnienia:, 194°C (octan etylu/eter diizppropylpwy)
C2iH2^sO2 (377,45) oblicepnp: C 66,83 H 6,14 N 18,55 znnlezipnp: C 66,63 H 6,25 N 18,38
25) kwas 2E-6-[3-(2-cy'anp-8-metylpguanidyno)fenylp]-6-(3-pirydylp)heks-2-enowy wytwarzany analogicznie do przykładu VII[b przez reakcję z metyloaminą w zatapianej lurze:
temperatura topnienia: 120°C (octan etylu/izopropnnρl)
C20H21N5O2 (363,42) obliczono: C 66,10 H 5,82 N 19,27 znnleeionp: C 66,0 H 5,98 N 19,35
26) kwas 5E-6-[8-(2-cylanpgunnidynp)fenylp]-6-(8-plIydylp)-heks-2-enewy
2,2 g estru mrUylowegp ltgpsu 6a[U- (2-C8jamcyino6endPsymetylenoymino)fenylo]-6-(8-pirydylo)heks-5-enpwegp i 4,8 g węglanu amonu miesza się w 40 ml metanolu przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i pozostałość zmydla się w izopropnnplu przez dodanie ługu sodowego analogicznie do przykładu VnIb.
Temperatura topnienia: 174°C (octan etylUizoprppnnpl)
C19H19N5O2 (349,39) obliczono: C 65,32 H 5,48 N 20,04 znaleziono: C 65,17 H 5,53 N 19,87
27) kwas 5E-6-[3-(cyjammidomprfolin-1-ylo-metylenpnmino)ffenylo]-6-(3-pirydylo) heks-2-enowy temperatura topnienia: 189°C (wodn/izopropanol)
C23H25N5O3 (419,49) obliczono: C 65,86 H 6,01 N 16,70 znnlezipnp: C 65,88 H 5,96 N 16,53
28) kwas 2E-6-{3-[2-cyjano-3-(2-dimetylonminoetylo)gunmdzno]-fenylp}-6-(3-pirydylp)heks-2-enowy piana, wartość Rf: 0,28 (dichlorometan/metanol = 9:1)
C2H28N«O2 (420,51) obliczono: C 62,94 H 6,90 N 19,17 ennlezienp: C 62,74 H 6,76 N 18,96
29) kwas 2E-6-[3-(2-cy'anp-3-cyklphekszlpmetylpgunnidyno)f|Lenylo]-6-(3-pirydylp) heks-2-eno6y temperatura topnienia: 111°C (octan etylu/izoprppnnpl)
C26H31N5O2 x 0,5 octanu etylu (445,57) obliczono: C 68,69 H 7,20 N 14,30 ennlezipnp: C 68,55 H 7,28 N 14,41
30) kwas 5E-6-{3-[2-cyjanp-3-(3-metylpbutylo)gunnidynσ]fenylp}-6-(8-piIydzlo)heks-2-enowy temperatura topnienia: 108°C (rozkład, octan etylu/eter tyrt-hutylpwρ-mytylρwy)
C24H29N5O2 (419,53) obliczono: C 668,1 H 6,97 N 16,69 znaleziono: C 66,66 H 7,09 N 1^,73
31) kwas 5E-6-[3-(2-cy]'ano-3-metok4ys'uenićyno)teoylo]-6-(3-pirydyio)hek4-5-enpwy temperatura topnienia: 118°C (rozkład, octan etylu/izopropanol)
C2)H2iN5O3 (379,42) obliczono: C 63,31 H 5,58 N 8^,66 znaleziono: C 66,19 H 5,53 N 18,:28
32) kwas 5E-6-[3-(2-cyjano-3-metok4y-3-metylpguanidynp)-tenylo]-6-(3-p^ydylo) heks-5-enpwy temperatura topnienia: 116°C (octan etylu/eter diiaoprppylowy)
C21H23N5O3 (393,45) obliczono: C 63,11 H ,,89 N 17,80 znaleziono: C 64,22 H 5,85 N 17,62
33) kwas E/Z-5-{3-[2-cyjanp-3-(2-metyloprppylo)guanidyoo]-t:yoylo}-5-(3-pirydykEpenM-enowy temperatura tpwoiyoie: 189^ (octan etylu/eter diiapwrpwylpwy)
C22H25N5O2 (391,41) obliczono: C 66,50 H 6,43 N 17,^9 znaleziono: C 66,31 H 6,38 N 17,79
34) kwas E/Z -5-[3-(2-cyjano-3-tert-butyloguanidyno)fenylo]-5-(3-pirydyio)-pent-4enowy temperatura topnienia: 134-138°C (octan etylu/izopropanol)
C22H25N5O2 (391,41) obliczono: C 66,55 H 6,43 N 17,89 znaleziono: C 667^2 H 6,50 N 17,68
35) kwas 6E-7-[2-(2-cyjano-3-cykloprowyloguanidyoo)fenylo]-7-(3-piΓydylo)hept-6enowy piana, Rf - wartość: 0,24 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 20:1)
C23H25N5O2 (403,49) obliczono: C 66,44 H 6,26 N 17,36 znaleziono: C 66,44 H 6,38 N 17,:20
36) kwas 6E-7-[2-(2-cyjano-2-cyklphek4ylosuanidynp)feoylρ]-7-(3-pirydylo)hept-6enowy piana, wartość Rf: 0,26 (żel krzemionkowy; dichloΓPmetao/eteopl = 20:1)
CEdUi-NZE (445,56) obliczono: C 70,00 H 7,01 N 15,72 analyalpnp: C H 7,05 N 15,52
37) kwas 4E-7-[2-(2-cyjanp-3-tert-butylpguenldyoo)fenylp]-7-(3-piΓydylp)hept-1enowy temperatura topnienia: 96°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C24H29N5O2 (419,53) obliczono: C d,,, H 6,90 N Ujd znaleziono: C d,,, H 7,08 N 16,44
38) kwas 7E-8-{2-[2-cyjaop-3-(2-metyloprppylo)guamdynpj-fenylp}-8-(3-piIydylp) pkt-7-enowy piana, wartość Rf: 0,12 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 9:1)
C25H31N5O2 (433,55) obliczono: C 69,26 H 7,21 N 16,15 znaleziono: C 69,14 H 7,20 N 15,99
39) kwas 7E38-[(-(2--(cdano-3-3ert-bntylog~naniddncOfenyłc)-8-(3-piirdyylllCokt-7-enowy temperatura topnienia: t^K^C (octan etylu)
C25H31N5O2 (433,55) obliczono: C 69,26 H 7,21 N 16,15 znaleziono: C 69,04 H 7,15 N 16,17
40) kwas E/Z-63[3-(2-cd‘ano33-cyklopropylo-1-metdlcguaniddno0-fenylo)-33(3-piryd^^o)heks35-enowd temperatura topnienia: 158-160°C (octan etyłn/izopropancl)
C23H25N5O2 (403,49) obliczono: C 68,87 H 6,25 N 11,36 znaleziono: C 68,34 H 6,22 N 11,26
41) kwas 5E333[3-(2-cdano-3-cykloprcpdlcgnaniddnc)-43metdlofe.ndlc)-33(33pitddy3 lo0heks35-enowd temperatura topnienia: 156-158°C (octan etylu/eter diizcprcpylowdO
C25H29N5O2 (431,54) obliczono: Ć 69,58 H 6,77 N 11,22 znaleziono: C 69,9,3 H 6,99 N 11,22
42) kwas 5E-33[(-(2-cdano-3-necpentylcguaniddno)-4-metylofenylo)-33(3-pirddd3 lc0heks35-enowd temperatura topnienia: 148-149°C (octan etylu/eter yiizoptopyłcwd)
C25H31N5O2 (433,55) obliczono: C 69,96 H 7,22 N 11,11 znaleziono: C 69,98 H 7,33 N 11,22
43) kwas 5E-6-[3-(5-cyjanc-3-ptopylcguaniydncO-43metylofendlc)-33((-ρirdydlc)heks353enowd temperatura topnienia: (octan etylu/eter yϋzcprcpylcwd)
C23H27N5O2 (405,50) obliczono: C C,63 H 6,71 N 11,72 znaleziono: C 67,67 H 6,87 N
44) kwas 5E-63[3-(3-tert-butylc-53cyjanoguamddnoO-4-metylofenylc)-63(33pirddylc0hees-5-enowd temperatura topnienia: 1203l55°C (octan etylu/eter yiizoprcpdlowd)
C24H29N5O2 (419,53) obliczono: C ^,6^1 H 6,97 H^,69 znaleziono: C Ci,58 H 7,05 N
45) kwas 5E-53[3-(5-cd‘iaQO-3-cy]eopentyloguaniddnc)-5-trifluoΓometylcfendło0-53((3 pitdddlc)heks-5-enowd temperatura topnienia: 152°C (octan etylu/eter yiizopropylcwd)
C25H26F3N5O2 (485,51) obliczono: C Cl,^^ H 5,40 N 11,,4 znaleziono: C Cl,61 H l,50 N N4,48
46) kwas 5E-6-{33[5-cyjanc33-(5-metdlcpropylo)gnaniddno)-5-trifłnorome3 tylofenylo }353(33pirydylc0heks-53enowd temperatura topnienia: 164°C (octan etylu)
C24H26F3N5O2 (473,50) obliczono: C Co,^^, 81 5,53 N 11,77 znaleziono: C C0,69 91 l,47 N H,88
47) kwas 5E-53{3-[2-cyjano-3-(egzo-ncrborn32-yłc0gnanidyno])5-3rrilnorcmetyłcfenyłc}-5-(3-pirdddlc)hees353enowd temperatura topnienia: 144-145°C (octan etylu)
C2H28F3N5O2 (511,55) obliczono: C C3,39 Ή 5,42 N 13,69 znaleziono: C 63,25 H 5,49 N 13,58
48) kwas 5E-5-[3-(2-cyjano-3-cykloheptyloguanidynr)fenylo]-5-(3-piIynylr)heks-5enowy temperatura topnienia: 1/8 c (rozkład, ocian etylu/eter diizopropylowy)
C2ÓH31N5O (445,57) obliczono: C 70,09 H 7,01 N 15,72 znaleziono: C 69,96 H 7,08 N 15,52
49) kwas 5E-5-[3-(2-cyjanr-3-cykloheptylrguanlnynr)fenyk>]-5-(3-piIynylo)heks-5enowy temperatura topnienia: 154°C (rozkład, octan etylu/eter ^izopropylowy)
C27H33N5O2 (459,59) obliczono: C 70,56 H 7,24 N 15,24 znaleziono: C 70,39 H 7,18 N 15,14
50) kwas 5E-6-{3-[(3-anamant-l-ylo)-2-cyjanoguanidyno]fenylł)}-6-(3-pirydylo)heks-5-enrwy temperatura topnienia: 148°C (rozkład, lzrpropanrl/wrda)
C29H33N5O2 (483,61) ' * obliczono: C 77,02 H 6,88 N 14,48 znaleziono: C 71,88 H 6,85 N 14,-45
51) kwas 6-[3-(2-cyjano-3-izopropyloguaninynr)fenylo]-6-(3-pirydylo)heksanowy C22H27N5O2 (393,49) obliczono: C 67,15 H 6,92 N 17,80 znaleziono: C 66.11 H 6,95 N 17,87
52) kwas 5E-5-[3-(1-nerpentylramino-2-nitroetylenoamino)fenylo]-5-(3-pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 190-191°C
C24H30N4O4 (483,53) obliczono: C 65,73 H 6,90 N 12,78 znaleziono: C 65,62 H 6,98 N 12,61
C25H30N4O4 (450,54) obliczono: C 66,65 H 6,71 N 12,44 znaleziono: C 65,65 H 6,71 N 12,39
53) kwas 5E-5-{3-[2,2-diic,yano-(2--netylopropyloaminr)etylenoamino]fenylo}-5-(3pirydylo)heks-5-enowy piana, wartość Rf: 0,48 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
C25H27N5O2 (429,52) obliczono: C 66,91 H 6,34 N 15,30 znaleziono: C 66977 H 6,23 N 16,16
54) kwas 5E-6-{ 3-[2,2-diicyano-(1-izoprrpyloammr)-etylenr>aminr]fenylr}-5-(3-pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 164-165°C (octan etylu/eter dietylowy)
C24H25N5O2 (415,49) obliczono: C 69,38 H 6,05 N 16,86 znaleziono: C 66,22 H 6,11 N 16,68
55) kwas 5E-5-{3-[2,2-di<cyJ’ano-1-(3-metylobstyloammo)-etylenoamino]fenylo}-5(3-pirydyio)heks-5-enowy temperatura topnienia: 139°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C26H29N5O2 (443,55) obliczono: C 77,44 H 6,59 N 15,79 znaleziono: C 77,44 H 6,72 N 15,61
56) kwas 5E-5-[3-(2,2-dicyjanr-1-cy]a[opentyloaminretylenraminr)fenylo]-6-(3-p^ydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 150°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C2&H27N5O2 (431,53) obliczono: C 70,73 Ή N znaleziono: C 70,55 Η N 15,90
57) kwas 5Ey6yi3-(3,3ydicnanoy1-neopeptyloamipoetylepo^ra±lo)fe-yl1o]-8-(3-pirydnlo)heksy5-epowy ' J temperatura topnienia: 116°C (octan etylu/eter dlizopropnlowy)
C2H29N5O2 (333,55) obliczono: C 70,41 H 8(59 N 15,79 cnaleziopo: C 70,29 H 8(83 Ν'
58) kwas 5E-6y[3-(3(3-dicn;mo-1-cyklopΓopnloamipoetylepoapIipo)fepylo]-8-(3ypirndylo)heksy5yenowy temperatura topnienia: 173°C (octan etylu/eter trrt-butylcwc-mrtnlcwn)
C24H23N5O2 (413,48) obliczono: C 61,72 H 5,61 N 16,94 znaleziono: C 69,57 H 5(77 N 10,05
59) kwas 5E-8y[3-(3,2-dicnapo-lybencyloamipoe1lnlepoaπiPlo)renylo]-8y·(3-pirndnlo)heks-5-epowy temperatura topnienia: 154°C (izopropanol/woda) (463,54)obliczono: C 72,55 H 5,33 N 15,11 zpaleziopo: C 73,43 H 5,59 N 15,02
60) kwas 5Ey8y[3y(2,3-dicnapo-1ypropyloamipoe1nlepoίm:lncoy-repylo]-6-(3-pirydyy lo)heks-5-epσwy temperatura topnienia: 116^ (octan etylu/eter diizopropylowy)
C24H25N5O2 (415,49) obliczono: C 81,38 H 8,08 N 16,86
Znaleciopo: C 81,35 H 6,13 N 16,77
61) kwas 5E-8-[3y(3,2ydicnίapo-1-metnloamipcetylenoammo)repylo]-6-(3-pi;ndlylo)heks-5-epowy
Wytwarza się analogicznie do przykładu 5, przez reakcję z metyloaminą w zatopionej rurze.
temperatura tcppirpia: 178°C (octan etylu/eter etylu)
C22H21N5O2 (387,44) obliczono: C 88(22 H 5,38 N 18,0)8 znaleziono: C 68,10 H 5,58 N 18,12
62) kwas 5Ey8-[3y(3(2ydicnapo-1-dimetnloamipoetyleno^miPlo)relyllo]8-(3-pirydnlo)heks-5yepowy
Wytwarza się analogicznie do przykładu 5, przez reakcję z metyloaminą w zatopionej rurze.
temperatura topnienia: 147^0 (octan etylu)
C33H33N5C3 (400,40) obliczono: C 66^,,^1 H 5,77 N 17,44 znaleziono: C 66^,755 H 5,83 N 17,28
63) kwas 5E-8y{3-[3,2-dicn'anoy1-(egzoynorborny2-nloamipo)etylepoami-lo]fepylo}8-(3-plrndylo)heks-5yepσwy temperatura topnienia: 153y158°C (eter trrt-butnlcwc-mrtnlcwn)
C28H29N5O2 (387,50) obliczono: C 71,13 H 6,25 N 03,18 znaleziono: C 71,81 H 6,31 N 14,87
64) kwas 5Ey8y[3y(2,3-dicnano-1-cylkooktyloetylenoamino)fenylo]-6-(3-plIydylo)heks-5-epowy temperatura topnienia: 180-181°C (octan etylu)
C29H33N5O2 (483,61) obliczono: C 77,00 H 6,88 N 14,48 zoαlezionr: C 77,00 H 6,94 N 14,40
65) kwas 5E-9-[4-(2(2-dicyj;anr-1-cyldoheptvloaminogtylgnramino)fenylo]-9-(3-plry dyloJh eks- 5-so owv temperatura topnienia: 140-142 C (octan etylu)
C2&H31N5O2 (469,59) obliczono: C 77,66 H 7,07 N 14,91 znaleziono: C 77,44 H 7,16 N 14,84
66) kwas 5E-6-[3-(2,2-dicyjano-1-tert-butvlramioretylgooamino)fenylo]-6-(4-plry dylo^eks^-enowy temperatura topnienia: 188-189°C C25H27N5O2 (429,52) obliczono: C 69,91 H 1,24 N 16,30 cnalezioor: C 69,77 H 6,37 N 16,18
67) kwas 5E/Z-6-[3-(2-cysor-3-tert-butylogrsuidvor)etylo)-fenylo]-6-(3·-pPvdy lo)hekt-5-goowv piana, wartość Rf: 0,64 (dlcClorometso/gtαorl = 9:1)
C25H31N5O2 (434,55) obliczono: C 66,22 H 7,21 N 16,15 znaleolrnr: C 66,27 H 7,29 N 15,95
68) kwas 5E-9-[4-(4-oeopgntyli^'-2deuylosrHΌnvlrorsnidvnr)fgnvlr-9-(4-pil'vdvlo)heks-5-goowy temperatura topnienia: 159-160°C C29H34N4O4S (934,98) obliczono: C 66,11 H 6,41 N 10,48 S 6,00 ooalgziroo: C 66,05 H 6,52 N 10,48 S 6,(04
69) kwas 5E-9-[4-(3-tert-butyIo-2-fenvlosrllfoovlr)guαnidvoo)-fenylo]-6-(3-pirvdy lr)hekt-5-goowv piana, wartość Rf: 0,20 (dichlorometan/etanol = 30:1)
C2SH32N4O4S (520,65) rblicoooo: C 66,59 it 6,19 N S 6,16 znaleziono: C 66,33 H 6,27 N 10,61 S 6,13
70) kwas 5E-6-{4-[4-(2-mgtylopropylr))-2-fenylrtulfooyloorαo.ldyor]feoylo}-9-(4-pl pvdvlo)hgkt-5-goowy temperatura topnienia: 124-125°C (octan etylu)
C28H32N4O4S (520,65) obliczono: C 64,59 H 6,19 N 10,76 S 6,H coalgolroo: C 64,45, H 6,24 N 10,59 S 6,11
71) kwas 5E-6-[4-(3-ogoρeny4n-2-metvlosrlfooyloouαnidvoo)-fenylo]-6-(4-piIydy lo)CekS'-9-gnowy temperatura topnienia: 143-144°C (octan etylu/izopropanol)
C22^42N4O43 (402,61) obliczono: C 60,99 H 6,83 N 11,86 S 6/78 coalgolooo: C 60,87 H 6,95 N 11,79 S 6,77
72) kwas 5E-9-{4-[4-(2-metyloprapvlr)-2-mgtylosrlfooyloguαo.idyoo)fenylo}-6-(4 pirvdvlo)heks-5-eoowv temperatura topnienia: 158°C (octan gtyh9/izopropanol)
C23H30N4O4S (458,58) obliczono: C 60,24 H 6,59 N 12,22 S 6,99 coalezionr: C 60,15 H 6,65 N 12,08 S ó,!2
73) kwas 5E-6-[3-(3-cyklopgntylo-2-mgtylrsrlfoovloguαoidvnr))fenyln]-6-(3-pipydy lr)heks-9-eorwv temperatura topnienia: 169-170°C (octan gtvlu/izoprrpαool)
C24H30N4O4S (470,59) obliczono: C 61,26 H 6,43 N 11,91 S 6,51 znaleziono: C 61,41 H 6,45 N 12,10 S 6N0
74) kwas 7E-6-[3-(3-tyrt-bUylo-2-mytylosulfonyloguαnidyno)fenylp]-3-(3-kirydyio)heks-7-enoky temperatura topnienia: 170-171°C (octan etylu/eter diiaopropylp'wy)
C23H30N4O4S ^l^l) obliczono: C 60,24 10 6,259 N 12,22 S 6T1 znaleziono: C 60,33 10 6,H2 N 12,15 S 7N1
75) kwas 5E-6-[2-(3-cyklopyntylp-2-fenylosu±fonyloguαnidyno)fynykl]-6-(2-k^.rydylp)heką-7-enoky temperatura topnienia: 116-n7°C (octan etylu/eter diiapkropyloky)
C29H32N4O4S (532,66) obliczono: C 65,39 15 6,06 N 10,62 S 6N1 znaleziono: C 65,20 15 N 10,39 S 6N1
76) kwas 7E-6-{3-[2-amidρsulSonylo-3-(2-metylosulfonylo)gupnid.yno]Synylρ-3-(3-piaydylp)hyką-5-enoky ' * temperatura topnienia: 95°C (rozkład)
C22H25N5OlS (179(57) obliczono: C 57,50 57 6,H6 N 15,24 S 6N1 znaleziono: C 57,62 57 6,251 N 15,68 S 7N1
77) kwas 5E-6-{3-[2-karbampilo-2-cyjanp-1-(mytylppappyloaminp)ytylenpaminp]fenylo}-6-(3-pirydylo)hyką-5-ynPky piana, wartość Rf: 0,38 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 20:1)
C25H29N5O3 (447,54) obliczono: C 67,09 37 0^,H N 15,65 znaleziono: C 66,94 11 djH N 15,69
75) 1E-l-(5-{3-[2-cyjanp-3-(2-metylppropylp)-guanidyno]fenylo}-7-(3-pirydylo)pynt-Ί-ynylotetraaol
2,25 g 1E-1-[5-(3-aminpfynylo)-7-(3-piiryfylol)pent-4-enylol-tetΓaaolu i 2,4 g difenokąymytylenpcy'anamidu miesza się w 50 ml iapprρpanplu przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną sączy się, przesącza zadaje 5 ml 2-mytylopropylpαminy i przez 13 godzin ogrzewa przy orosieniu. Odciąga się rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza na kolumnie żelu krzymiρnkpwegp układem dichlpromytan/mytεmo^fcwas octowy = 96:4:3.
piana, wartość Rf: 0,27 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol/kwas octowy = 90:10:3)
C23H27N9 x 0,5 CH3COOH ^^ó) obliczono: C 62,73 H 3,,36 N 27,44 znaleziono: C 62,61 H 6,52 N 27,64
79) 4E-a-{7-[3-(2-cyjαno-3-cyklppyntyloguαnidynp)Synylo]}-5-(3-piaydylp)pyn^4ynylo)tytraapl piana, wartość Rf: 0,07 (żel krzemionkowy; dichloΓPmetpn/ytαnpl = 10:1)
C24H27N9 (W^) obliczono: C 67(29 H 6,13 N ΣΙ^ znaleziono: C 65,03 H 6,25 N 25,42
50) kwas 7E-3-[1-(3-cy'anp-3-cykloheksylo-Jgupnidynp)fynylo]-7-(3-pirydylo)heks-5enowy
C25H29N5O2 (431,54) obliczono: C 6*^,:5^ H ¢,,7^7 N 16,23 znaleziono: C 69,53 H 7,01 N 15,98
111 512
111 512
X
II γ-c-fjj-A R3
QJ4 i5
C- CH I
Re (CH2>n-R7
WZÓR 1
(CH2)n - R7
WZÓR 2 (Y’)2 C = X
WZÓR 3
171 512
WZÓR 4
W-CH2- (CH2)n -r7
WZÓR 5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (5)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wywarzania nowych pirydylopochodnych o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczbę 2, 3, 4 albo 5.
A oznacza wiązanie węgiel-azot albo ewentualnie podstawioną przez jedną albo dwie grupy alkilowe prostołańcuchową grupę alkilenową o 1-4 atomach węgla,
X oznacza grupę nitrometylenową, ewentualnie podstawioną przez grupę R9 grupę cyjanometylenową albo grupę o wzorze =N-Rd, przy czym R9 z wyjątkiem grupy tetrazolilowej ma znaczenia podane niżej dla R7, a Rd oznacza grupę cyjanową, alkanosulfonylową, fenylosulfonylową, fenyloalkanosulfonylową, aminosulfonylową, alkiloaminosulfonylową, dialkiloaminosulfonylową, fenylokarbonylową, aminokarbonylową, alkiloaminokarhonyiową albo grupę dialkiioammokarbonylową.
Y oznacza grapę alkoksylowąy fenąksylowąy olkilotio albo fenylotio albo grupę o wzorze -R1NR2, przy czym Ri oznacza atom wodoru, rozgałęzioną albo oierfzgełęaioną grupę alkilową o 1-i0 atomach węgla, która w pozycji 2, 3 albo 4 jest ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową, aminową, alkiloammową albo przez grupę dialkiloaminową, Ri grupę alkilową o 1 do 4 atomach węgla, która jest podstawiona przez grupę fenylową albo pirydylową i dodatkowo w pozycji 2, 3 albo 4 może być ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową, dalej oznacza grupę cykloalkilową o 3 albo 4 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 5-8 atomach węgla, w której mostek etylenowy jest ewentualnie zastąpiony przez grupę o-tenylenową, ewentualnie podstawioną przez 1, 2 albo 3 grupy alkilowe grupę bicykloalkilową o 6 do 8 atomach węgla, grupę adamantylową, alkoksylową albo grupę trime^losililoalkilową,
R2 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o prostym łańcuchu albo
Ri i R2 razem ze znajdującym się miedzy nimi atomem azotu tworzą cykliczną grupę alkilenoimmową o 4-6 atomach węgla, która może być podstawiona przez jedną albo dwie grupy alkilowe albo przez grupę fenylową, i w której dodatkowo mostek etylenowy w pozycji 3, 4 może być zastąpiony przez grupę o-tyoylynfwą, dalej tworzą grupę morfolinową albo ewentualnie podstawioną w pozycji 4 przez grupę alkilową o 1 do 3 atomach węgla albo przez grupę fenylową grupę piperazynową,
R3 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o 1 do 3 atomach węgla,
R4 i R5 oznaczają każdy atom wodoru albo razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel,
Ró oznacza ewentualnie podstawioną w pozycji 3 albo 4 przez grupę alkilową grupę pirydylową,
R7 oznacza grupę cyjanową, tetrazolilową, ammokarbonylową, alkiloaminfkarbonylową albo diαlkiloamlookarhooylową, grupę dającą się przeprowadzić in vitro metabolicznie w grupę karboksylową albo także, gdy Y oznacza grupę R1NR2 oznacza grupę karboksylową,
Rg oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu albo jodu, grupę alkilową, alkoksylową albo trifluorometylową, przy czym wszystkie wyżej wymienione części alkilowe i alkoksylowe, o ile nic innego nie zaznaczono, mogą zawierać 1 do 3 atomów węgla, jak również wszystkie wyżej wymienione pierścienie fenylowe, o ile nic innego nie zaznaczono, są ewentualnie monoalbo dipodstawione przez atom fluoru, chloru albo bromu, przez grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, fenylową, nitrową, aminową, alknoammową, dlelkilfammową, αlkaooiloamioową, cyjanową, karboksylową, alkoksykarbonylową, ammfkαrhonylową, alklloaminokarbonylową, dlalkiloaml-ookarhooylową, trlfluorometylfwą, alkeofilową, ammosulfonylową, αlkilfammosulfooylową albo przez grupę dlalklloamioosultfoylową, a podstawniki są ewentualnie jednakowe lub różne,
171 512 ich enancjomerów, izomerów cis i trans, o ile R4 i R5 razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel, oraz ich soli, znamienny tym, że na drodze reakcji związków o wzorze ogólnym 2, w którym A, n i R3-R8 mają to same znaczenie, co we wzorze ogólnym 1, ze związkiem o wzorze ogólnym 3, w którym X ma to samo znaczenie jak we wzorze ogólnym 1, a Y' jest równe Y we wzorze i, ewentualnie tak otrzymany związek o wzorze 1, w którym R4 i Rs razem tworzą wiązanie węgiel-węgjel, rozdziela się na jego izomery cis i trans, albo tak otrzymany związek o wzorze 1 rozdziela się na jego enancjomery, albo tak otrzymany związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego sole, zwłaszcza w fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami.
2. Sposób wytwarzania nowych pirydylopochodnych o wzorze ogólnym 1, w którym n, A, X, Y, R3-R0 i Rs mają wyżej podane znaczenie, a R7 oznacza grupę karboksylową albo tetrazolilową albo grupę o wzorach -CO-OR', -CO - O-(HCR /Z)-O-CO-R oraz -CO-O-(HCR ) -O-CO-OR'w których R'oznacaaprostą :bho rozgidęzoąągrppę alktów-ą o 1-6 atomach węgla, grupę cykloalkitówą o 5 do 7 atomach węgla, znamienny tym, że na drodze reakcji związków o worpce ogólnym 2, w którym A, n i R 3-Rg mają to samo znaczenie co we wzorze ogólnym 2 ze związkiem o wzorze ogólnym 3, w którym X ma to samo znaczenie, jak we wzrpce ogólnym 1, a Y' jest równe Y we wzrpce 1, ewentualnie tak otrzymany związek o wzorze 1, w którym R4 i R5 razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel, rozdziela się na jego izomery cis i trans, albo tak otrzymany związek o wzorze 1 rozdziela się na jego enancjomery, albo tak otrzymany związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego sole, zwłaszcza w filologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami.
3. Sposób wytwarzania nowych pirydyłoprcCrdoycC o wzorze ogólnym 1, w którym o oznacza liczbę 2, 3, 4 albo 5,
A oznacza wiązanie albo grupę etylenową,
Y oznacrogn.lpę nU:rometylenową,rwen1uok0epodstawioną ponez jrrupę R9 grupę cyjanometyleoową albo grupę o wzorze =N-Rd, przy czym R9 z wyjątkiem grupy tetraorlik>wej ma znaczenia podane niżej dla R7, a R10 oznacza grupę cyjanową, fenylosrlfroylrwą albo grupę alkαorsrlfonylrwą,
X oznacza grupę fenoksylową albo metylotio, albo grupę o wzorze R1NR2, przy czym R1 oznacza atom wodoru, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1-8 atomach węgla, która w pozycji 2, 3 albo 4 jest ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową albo przez grupę dimetyloamin^ą, dalej R1 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, która jest podstawiona przez grupę fenylową albo przez grupę pirydylową i dodatkowo jest ewentualnie podstawiona w pozyqi 2, 3 albo 4 przez grupę hydroksylową, dalej R1 oznacza grupę cykloalkilową o 3 do 8 atomach węgla, grupę metoksylową, trimetylosililometylrwą, rndan^-ylową albo ewentualnie podstawioną przez 1, 2 albo 3 grupy alkilowe grupę bicykloCeptylrwą, a R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, albo R1 i R2 razem ze znajdującym się między nimi atomem azotu tworzą grupę piperydyn^ą, która jest ewentualnie podstawiona przez jedną albo dwie grupy metylowe albo przez grupę fenylową i w której dodatkowo mostek etylenowy w pozycji 3, 4 jest ewentualnie zastąpiony przez grupę o-fenylową, dalej tworzą grupę morfolinową albo podstawioną w pozycji 4 przez grupę fenylową grupę piperazyn^ą, R3 oznacza atom wodoru albo grupę metylową, R4 i R5 oznaczają każdorazowo atom wodoru albo razem tworzą dalsze wiązanie węgiel-węgiel, Re oznacza grupę 3-pirydylrwą albo 4-pipydylrwą, a R7 oznacza grupę cyjanową, karboksylową, tetraorlilrwą, alkoksykαpbrnylrwą, aminokarbonylową, alkiloaminrkarbrnylrwą albo grupę dialkiloamiorkarbrnyl<rwą o każdorazowo 1-3 atomach węgla w częściach alkoksylowych i alkilowych, Rs oznacza atom wodoru, fluoru, chloru albo bromu, grupę alkilową, alkoksylową albo grupę triflrrrrmetylową, przy czym wszystkie wyżej wymienione części alkilowe i alkoksylowe, o ile nie zaznaczono inaczej, zawierają ewentualnie 1 do 3 atomów węgla, ich enancjomerów, izomerów cis i trans, o ile E4 i R5 razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel, oraz ich soli, znamienny tym, że na drodze reakcji związków o wzorze ogólnym 2, w którym A, n i R3-R8 mają to samo znaczenie, co we wzorze ogólnym 1, ze związkiem o wzorze ogólnym 3, w którym X ma to samo znaczenie jak we wzorze ogólnym 1, a Y' jest równe Y we wzorze 1, ewentualnie tak otrzymany związek o wzorze 1, w którym R4 i R5 razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel, rozdziela się na jego izomery cis i trans, albo tak otrzymany związek o wzorze 1 rozdziela się na jego enancjomery, albo tak otrzymany związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego sole, zwłaszcza w fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami.
4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczbę 3, A oznacza wiązanie albo grupę etylenową, X oznacza grupę o. wzorze =R-Rio, przy czym R10 oznacza grupę cyjanową albo fenylosulfonylową albo X oznacza grupę dicyjianometylenową, Y oznacza grupę o wzorze R1NR2, przy czym R1 oznacza prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1-8 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 3 do 8 atomach węgla albo grupę egzo-horbomyl-2-ową, a R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 oznaczają każdorazowo atom wodoru albo razem wiązanie węgiel-węgiel, Ró oznacza grupę 3-pirydylową, a R7 oznacza grupę karboksylową albo grupę alkoksykarbonylową o łącznie 2 do 4 atomach węgla, zaś Rg oznacza atom wodoru, chloru albo bromu, grupę metylową albo trifluorometylową, ich enancjomerów, izomerów cis i trans oraz ich soli, znamienny tym, że na drodze reakcji związków o wzorze ogólnym 2, w którym A, n i R 3-Rs mają to same znaczenie, co we wzorze ogólnym 1, ze związkiem o wzorze ogólnym 3, w którym X ma to samo znaczenie jak we wzorze ogólnym 1, a Y' jest równe Y we wzorze 1, ewentualnie tak otrzymany związek o wzorze 1, w którym R4 i R5 razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel, rozdziela się na jego izomery cis i trans, albo tak otrzymany związek o wzorze 1 rozdziela się na jego enancjomery, albo tak otrzymany związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego sole, zwłaszcza w fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w celu wytworzenia estru metylowego kwasu 5E-6-[3-(cy'animidofenoksymetylenoammo)-fenylo]-6-(3-pirydylo).heks-5enowego poddaje się reakqi difenoksymetylenocyyamid z estrem metylowym kwasu 5E-6-(3-aminofenylo)-6-(3-pirydylo)-heks-5-enowego.
PL92296896A 1991-12-14 1992-12-09 Sposób wytwarzania nowych pirydylopochodnych PL PL171512B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4141377A DE4141377A1 (de) 1991-12-14 1991-12-14 Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4216364A DE4216364A1 (de) 1991-12-14 1992-05-18 Neue Pyridylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4216829A DE4216829A1 (de) 1991-12-14 1992-05-21 Neue Pyridylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL296896A1 PL296896A1 (en) 1993-11-29
PL171512B1 true PL171512B1 (pl) 1997-05-30

Family

ID=27203214

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92312869A PL171463B1 (pl) 1991-12-14 1992-12-09 Sposób wytwarzania nowych pirydylopochodnych PL PL PL
PL92296896A PL171512B1 (pl) 1991-12-14 1992-12-09 Sposób wytwarzania nowych pirydylopochodnych PL
PL92312868A PL171500B1 (en) 1991-12-14 1992-12-09 Method of obtaining novel pyridil derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92312869A PL171463B1 (pl) 1991-12-14 1992-12-09 Sposób wytwarzania nowych pirydylopochodnych PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92312868A PL171500B1 (en) 1991-12-14 1992-12-09 Method of obtaining novel pyridil derivatives

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5482948A (pl)
EP (1) EP0547517B1 (pl)
JP (1) JP2965425B2 (pl)
KR (1) KR100227441B1 (pl)
AT (1) ATE122658T1 (pl)
AU (1) AU653455B2 (pl)
CA (1) CA2085201C (pl)
DE (3) DE4216364A1 (pl)
DK (1) DK0547517T3 (pl)
ES (1) ES2074323T3 (pl)
FI (1) FI100882B (pl)
HU (3) HU9203949D0 (pl)
IL (1) IL104066A (pl)
NO (1) NO179173C (pl)
NZ (1) NZ245445A (pl)
PL (3) PL171463B1 (pl)
RU (1) RU2119915C1 (pl)
TW (1) TW293816B (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2126001C1 (ru) * 1995-01-10 1999-02-10 Самдзин Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина и фармацевтическая композиция на их основе
US5780472A (en) * 1995-01-11 1998-07-14 Samjin Pharmaceuticazl Co., Ltd. Piperazine derivatives and methods for the preparation thereof and compositions containing the same
RU2146254C1 (ru) * 1996-06-29 2000-03-10 Самдзин Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные пиперазина и способ их получения
US5955548A (en) * 1997-05-07 1999-09-21 Novo Nordisk A/S Substituted 3, 3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use
IL132599A0 (en) * 1997-05-07 2001-03-19 Novo Nordisk As Substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles their preparation and use
BR0009277A (pt) * 1999-03-22 2002-02-05 Ortho Mcneil Pharm Inc Processo de preparação de ácido propiÈnico de 3s-3-amino-3-arila e derivados deste
GB0022215D0 (en) * 2000-09-11 2000-10-25 Boehringer Ingelheim Pharma Method for the treatment of thromboembolic disorders in patients with aspirin« resistance
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
WO2003050261A2 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 Bristol-Myers Squibb Company (1-phenyl-2-heteroaryl)ethyl-guanidine compounds as inhibitors of mitochondrial f1f0 atp hydrolase
DE10209982A1 (de) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische Wirkstoffe
US20030181488A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
EP1912650B8 (en) 2005-08-03 2017-10-18 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Use of flibanserin in the treatment of obesity
ATE456369T1 (de) 2006-06-30 2010-02-15 Boehringer Ingelheim Int Flibanserin zur behandlung von harninkontinenz und assoziierten erkrankungen
CL2008002693A1 (es) 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
EP2234608A2 (en) 2007-12-11 2010-10-06 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
CA2686480A1 (en) 2008-12-15 2010-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh New salts
US9388126B2 (en) 2012-07-19 2016-07-12 Drexel University Sigma receptor ligands and methods of modulating cellular protein homeostasis using same
US11117870B2 (en) 2017-11-01 2021-09-14 Drexel University Compounds, compositions, and methods for treating diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3932403A1 (de) * 1989-05-12 1991-04-11 Thomae Gmbh Dr K Neue arylsulfonamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
IL94805A (en) * 1989-06-28 1994-04-12 Ciba Geigy Ag (Arylsulfonamido- and pyridyl- or imidazolyl-)-substituted carboxylic acids, processfor their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4037112A1 (de) * 1990-11-22 1992-05-27 Thomae Gmbh Dr K Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
PL296896A1 (en) 1993-11-29
TW293816B (pl) 1996-12-21
PL171463B1 (pl) 1997-05-30
NO179173B (no) 1996-05-13
ES2074323T3 (es) 1995-09-01
IL104066A (en) 1996-07-23
NO924800D0 (no) 1992-12-11
CA2085201A1 (en) 1993-06-15
FI925665A0 (fi) 1992-12-14
DE4216829A1 (de) 1993-11-25
AU653455B2 (en) 1994-09-29
FI100882B (fi) 1998-03-13
US5482948A (en) 1996-01-09
DE59202241D1 (de) 1995-06-22
JPH06199793A (ja) 1994-07-19
IL104066A0 (en) 1993-05-13
KR100227441B1 (ko) 1999-11-01
NO179173C (no) 1996-08-21
JP2965425B2 (ja) 1999-10-18
PL171500B1 (en) 1997-05-30
DK0547517T3 (da) 1995-09-04
EP0547517A1 (de) 1993-06-23
NO924800L (no) 1993-06-15
RU2119915C1 (ru) 1998-10-10
FI925665L (fi) 1993-06-15
ATE122658T1 (de) 1995-06-15
AU3005892A (en) 1993-06-17
HUT68032A (en) 1995-05-29
HU211230A9 (en) 1995-11-28
CA2085201C (en) 2004-07-06
DE4216364A1 (de) 1993-11-25
HU9203949D0 (en) 1993-03-29
EP0547517B1 (de) 1995-05-17
NZ245445A (en) 1995-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL171512B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pirydylopochodnych PL
US5231101A (en) Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-B]pyridine derivatives and antiallergic agents comprising same
SU793390A3 (ru) Способ получени производных имидазола, их солей, рацемической смеси диастериоизомеров или антиподов
MXPA03002294A (es) Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina cinasa.
WO1996026940A1 (en) Imidazoquinazoline derivatives
TW200524907A (en) Aryl-heteroaromatic products, compositions comprising them and use
PL144822B1 (en) Method of obtaining novel pyrolobenzimidazoles
EP1730134A1 (en) Pyridine inhibitors of erk2 and uses thereof
CA2156420A1 (en) Inhibitors of hiv reverse transcriptase
US5068337A (en) 1,4-dihydropyridines and their ability to inhibit blood platelet aggregation, inhibit thromboxane synthetase and phospholipase
NZ271454A (en) Difluoro substituted benzazepine derivatives and pharmaceutical compositions
PL140573B1 (en) Method of obtaining new dihydropyridine derivatives
DK162284B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4-substituerede-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaa-3-cyanopyridiner
CA2104456C (en) Pyridine- and imidazole-derived agents for cardiovascular diseases
RU1802811C (ru) Способ получени N-( @ -замещенный алкил)-N @ -(имидазол-4-ил)-гуанидина или его кислых аддитивных солей
EP0649843B1 (en) Thiazoline derivative
FI80025B (fi) Foerfarande foer framstaellning av blodtryckssaenkande n-piperazinylalkanoylanilider.
DK169104B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 2-pyridylindoler eller salte deraf
EP0749971B1 (en) Thiopyran derivatives
US5134151A (en) 2-picolylamine derivatives
US5968967A (en) Pyrazolones derivatives
SK33599A3 (en) Substituted benzocycloheptapyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US4495357A (en) Pyridyl-substituted-benzofurans
JPH03106875A (ja) １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
NZ204157A (en) Quinazoline derivatives,a method for their preparation,and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20111209