FI80025B - Foerfarande foer framstaellning av blodtryckssaenkande n-piperazinylalkanoylanilider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av blodtryckssaenkande n-piperazinylalkanoylanilider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80025B FI80025B FI840478A FI840478A FI80025B FI 80025 B FI80025 B FI 80025B FI 840478 A FI840478 A FI 840478A FI 840478 A FI840478 A FI 840478A FI 80025 B FI80025 B FI 80025B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methoxyphenyl
- formula
- compound
- compounds
- piperazine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- -1 guanidinesulfonyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNDAEDDIIQYRHY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(piperazin-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCNCC1 KNDAEDDIIQYRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBFZIBBYCJDCNP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-N-[4-(diaminomethylideneamino)sulfonylphenyl]propanamide Chemical compound NC(N)=NS(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 HBFZIBBYCJDCNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- UHANVDZCDNSILX-UHFFFAOYSA-N n-phenylbutanamide Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 UHANVDZCDNSILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 80025
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-pipe-ratsinyylialkanoyylianilidijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten N-piperatsinyylialkanoyylianilidijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joiden yleiskaava I on Q-Q-cH,cH2,nc°NH_(^lR3 ui NOCH3 15 jossa kaavassa n on 0, 1 tai 2, R on vety tai Cj_4-alkyyli ja toinen substituenteista R2 ja R3 on vety ja toinen on hydroksi-C1.4-alkyyli, C3.4-alkyylitio, Cx _ 4-alkyylisul-fonyyli, Cx_4-alkyylisulfinyyli, Cx. 4-alkanoyyli, karba-20 moyyli tai guanidiinisulfonyyli tai ryhmä S02NR5R6, jossa R5 ja R6 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, C1.4-alkyyliä, fenyyliä tai Cx_4-alkanoyyliä, tai toinen substituenteista R2 ja R3 on halogeeni ja toinen on sulfamoyy- li.
25 Läheistä tekniikan tasoa on kuvattu esim. julkai susta Chemical Abstracts voi. 83(1975) 131584e (Japan Kokai 75 64 282) sekä GB-patenttijulkaisuissa 1 166 595 ja 912 788 sekä DE-hakemusjulkaisussa 28 01 187.
Menetelmälle on tunnusomaista, että 30 a) yhdiste, jonka kaava on R2
R3_/A_NHCO(CH2)nCH-X
35 \-/ R
2 80025 jossa R, R2, R3 jän tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeni saatetaan reagoimaan l-(2-metoksifenyyli)pi-peratsiinin kanssa liuottimen läsnäollessa, tai b) yhdiste, jonka kaava on 5 R2\_ R3-y-NHCOCH=CH (III) 10 jossa R, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan l-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinin kanssa liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen 15 yhdiste, jossa n on 1; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Molemmat reaktiot suoritetaan liuottimen, kuten ketonin, hiilivedyn, dimetyylisul f oksidin tai niiden seok-20 sen läsnäollessa. Dimetyylisulfoksidia käytettäessä 40-60°C:n reaktiolämpötila on riittävä; toisissa tapauksissa ensisijainen on liuottimen kiehumislämpötila. Näin saadut yhdisteet voidaan puhdistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, ja kiteyttää tai kiteyttää uudelleen so-25 pivista liuottimista puhtaina. Keksinnön mukaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa emäksistä tavalliseen tapaan. Ensisijaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat kloorivetyhapon, rikkihapon, maleiinihapon, meripihkahapon, sitruunahapon, 30 metaanisulfonihapon ja tolueenisulfonihapon suolat.
Keksinnön mukaisilla N-piperatsinyylialkanoyyliani-lideilla ja niiden suoloilla on arvokas verenpainetta alentava vaikutus ja niiden toksisuus on hyvin vähäinen.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden LDS0 määritettiin 35 hiirillä antaen tutkittava yhdiste suun kautta käyttäen 3 80025 menetelmää, jonka on kuvannut C.S. Well (Biometrics, 8, 249, 1952). Saadut tulokset on esitetty taulukossa I.
Verenpainetta alentava vaikutus arvioitiin spontaanisesti hypertensiivisillä urosrotilla (SHR, Wister-Kyoto-5 kanta, 15-25 viikon ikäisiä). Verenpaineen määritys suoritettiin epäsuoralla menetelmällä (M. Gerald ym., Arz-neim.-Forsch., 18, 1825, 1968). Eläimiä esilämmitettiin lämmityskammiossa 35-37°C:n lämpötilassa 15 minuutin ajan ennen yhdisteiden antoa. Suun kautta annettavaksi tarkoi-10 tetut yhdisteet oli liuotettu tai suspendoitu 0,5-prosent-tiseen metyyliselluloosa-liuokseen. Kontrollieläimille annettiin ainoastaan väliainetta. Systolinen verenpaine ja sykinnän nopeus mitattiin 1,3,5 ja 7 tuntia lääkkeen annon jälkeen "tail-cutt"- ja "pulse pick-up"-menetelmällä 15 piirturia käyttäen.
Taulukossa verenpainetta alentava vaikutus ilmoitettiin ED25-arvona, mikä on lääkkeen annos, joka aiheuttaa tajuissaan olevilla SHR-rotilla 25 %:n systolisen verenpaineen alenemisen. ED25 laskettiin annos-vaste-käyrän 20 lineaarisesta regressiosta. Tutkituilla yhdisteillä ei ilmennyt mitään merkittävää vaihtelua sydämen sykintäno-peudessa.
Taulukko I
25
Yhdiste LD50(mg/kg) eos ED25(mg/kg) *os esim. n:o 2 >3000 7,5 30 3 >3000 8,1 4 >3000 54,5 5a 2200 58,5 6 537 69 7 >3000 8,7 35 8 >3000 100 4 80025
Taulukko I
Yhdiste LD5 0(mg/kg) ·os ED25(mg/kg) a os 5 esim. n:o 9 >3000 100 [20 730 60] 10 a) Kaikki yhdisteet testattiin hydrokloridina, poikkeuksena yhdisteet 2, 4 ja 9 (jotka tutkittiin vapaina emäksinä).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edulliset ominaisuudet tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna ilmenevät tau-15 lukosta II, jossa vertailuyhdisteenä on käytetty GB-pa- tenttijulkaisusta 1 166 595 tunnettuja yhdisteitä (yhdisteet S, T ja U). Taulukossa kaavan I mukaisia yhdisteitä on lisäksi verrattu tunnettuun, verenpainetta alentavaan kaupalliseen tuotteeseen "Urapidil". Tulokset osoittavat, 20 että kaavan I mukaisilla yhdisteillä, yhtä lukuunottamatta, on LD50-arvo, joka on suurempi kuin 3000, so. sama kuin yhdisteillä S, T ja U, mutta huomattavasti parempi kuin Urapidil'illä. Kaavan I mukaisten yhdisteiden ED25-arvot ovat kaikissa tapauksissa alemmat kuin yhdisteiden 25 S, TjaUja useimmissa tapauksissa kaavan I mukaisten yhdisteiden ED25-arvot ovat alemmat kuin Urapidil'in. Ottaen huomioon, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat huomattavasti vähemmän myrkyllisiä kuin Urapidil, on kyseessä olevat yhdisteet katsottava vähintään yhtä tehokkaiksi 30 kuin mainittu tunnettu aine.
35 5 80025
Taulukko II
c ft ^V_N// \*-CHCH-CONH-U'S-R, 5 V_/ R 2 >< 2 OCH3 y/ XR1
Yhdiste R X R^ R2 LD50 ED25 SHR
mg/kg os mg/kg os i H H H S02CH3 >3000 7,5 ii H H H S02NH2 >3000 8,1 iii CH3 H H S02NH2 >3000 8,7 iv H H H S02NH0CCH3 >3000 100 v H H S02NH2 H >3000 100 vi H H H S02N(CH3)2 >3000 60 vii H H H SCH3 >3000 52 viii H H H S02NHCH3 >3000 17,7 ix H H SO-NH- Cl >3000 5,2 20 ‘ ‘ x H H Cl S02NH2 >3000 24,9 xi ' H H H SOCH3 998 14 S H N02 H H >3000 >100 T H Cl H N02 >3000 >100 25 U H N02 OCH3 OCH3 >3000 >100
Urapidil 750 18'2
Esimerkki 1 4-sulfamoyyli-Y~[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsi-30 nyyli]-butyryylianilidi (I: R-RA =R2 «R4 *=H, R3 =NH2 S02, n=2) 2,61 g natriumkarbonaattia ja 4,8 g l-(2-metoksi-fenyyli)-piperatsiinia, liuotettuna 25 ml:aan asetonia, lisättiin 25 ml:ssa asetonia olevaan 6,9 grammaan 4-sulfa-35 moyyli-γ -kloori-butyryylianilidia. Koko seosta kiehutet- 6 80025 tiin 32 tuntia. Reaktion päätyttyä näin muodostunut kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja hävitettiin. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja öljymäistä jäännöstä käsiteltiin dietyylieetterin kanssa kunnes oli saatu kiin-5 teätä ainetta. Tämä kiinteä aine koottiin talteen, kuivattiin ja suspendoitiin etanoliin. Lisättiin kloorivedyn etanoliliuosta kunnes pH oli hapan. Näin saatu tuote koottiin talteen ja kiteytettiin ensin 90-%:isesta etanolista ja sitten metanolista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 10 hydrokloridinaan.
Saanto 3,82 g (32 %), sp. 235-237°C.
Esimerkki 2 4-metyylisulfonyyli-ji-[4-( 2-metoksifenyyli )-l-pipe-ratsinyyli]-propionyylianilidi 15 (I: R=Rl =R2 =R4 =h, R3=CH3S02, n-1)
Seosta, jossa oli 2,02 g 4-metyylisulfonyyli-akry-loyylianilidia ja 1,92 g l-(2-metoksifenyyli)-piperatsii-nia 20 ml:ssa tolueenia, kiehutettiin 4 tuntia. Reaktion päätyttyä, jäähdyttämisen jälkeen, näin muodostunut kiin-20 teä aine kerättiin talteen, kuivattiin ja kiteytettiin 95-%:isesta etanolista. Pitkän ajan vakuumissa 100eC:ssa kuivaamisen jälkeen saatiin 2,92 g (78 %) otsikon yhdistettä, joka suli 142-143eC:ssa.
Esimerkki 3 25 4-sulfamoyyli-^-[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsi- nyyli]-propionyylianilidi (I: R-Rj =R2 =R4 =H, R3 =NH2 S02 , n=l)
Seosta, jossa oli 2,26 g 4-sulfamoyyli-akryloyyli-anilidia ja 2,01 g l-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinia 60 30 ml:ssa tolueenia, kiehutettiin sekoittaen, 8 tunnin kuluttua ohkokerroskromatograafinen analyysi ei osoittanut lainkaan lähtöaineita olevan jäljellä. Raaka tuote koottiin talteen, kuivattiin ja kiteytettiin dioksaani/vesi-seoksesta. Saatiin 2,08 g (46 %) otsikon yhdistettä, di-35 hydraattinaan, sulamispiste 180-181°C. Tuote suspendoitiin 7 80025 kuumaan etanoliin ja lisättiin kloorivedyn etanoliliuosta kunnes pH oli hapan. Jäähdyttämisen jälkeen kiinteä aine koottiin talteen ja kiteytettiin vedestä, jolloin saatiin hydrokloridi-hydraattia, sp. 237-239°C.
5 Esimerkki 4 4-karbamoyyli-p-[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsi-nyyli]-propionyylianilidi (I: R=R1 =R2 =R4 =H, R3=NH2CO, n=l)
Seosta, jossa oli 1,9 g 4-karbamoyyli-akryloyyli-10 anilidia ja 2,01 g l-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinia 30 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin 8 tuntia 50-60°C:ssa. Seos kaadettiin sitten 150 ml:aan vettä ja tällöin saostunut kiinteä aine koottiin talteen ja kiteytettiin metanolidietyylieetteri-seoksesta. Saatiin otsikon 15 yhdistettä. Sp. 235-237°C, saanto 2,88 g (75 %).
Vastaavaa hydrokloridia, sp. 246-249°C, saatiin esimerkissä 4 selostetulla tavalla.
Esimerkki 5 Käyttämällä sopivia akryloyylianilidi-johdannaisia 20 ja työskentelemällä esimerkissä 3 selostetulla tavalla, saatiin seuraavia yhdisteitä: a) 4-asetyyli-p-[4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsi-nyyli]-propionyylianilidi, sp. 138-140°C, kiteytetty etyyliasetaatista, saanto 77 %. Vastaava hydrokloridi suli 25 232°C:ssa.
b) 4-metyylitio-p-[4-(2-metoksifenyyli)-1-piperat-sinyyli]-propionyylianilidi; saanto 75 %, sp. 165-166'C, kiteytetty etyyliasetaatista. Vastaava hydrokloridi-hemi-hydraatti suli 210-211°C:ssa.
30 Esimerkki 6 4-(1-hydroksietyy1i)-β-[4-(2-metoksifenyy1i)-1-pi-peratsinyyli]-propionyylianilidi (I: R=R1 =R2 =R4 =H, R3 *CH3 CHOH, n=l) 1,14 g natriumboorihydridiä lisättiin hitaasti 35 seokseen, jossa oli 11,44 g esimerkin 5a yhdistettä 200 β 80025 ml:ssa etanolia. Koko seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 8 tuntia. Näin muodostunut liuos tehtiin sitten happameksi laimealla suolahapolla ja sen jälkeen neutraloitiin natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Etanoli haih-5 dutettiin pois vakuumissa ja vesifaasi tehtiin alkalisek-si natriumkarbonaatin vesiliuoksella, ja sitten uutettiin kloroformilla. Orgaaniset kerrokset kuivattiin kalsiumklo-ridilla ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. öljy-mäinen jäännös puhdistettiin silikageelikolonnissa käyt-10 tämällä eluenttina kloroformimetanoli-seosta (tilavuussuhde 97:3). Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös kiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin 5,61 g (48 %) otsikon yhdistettä, sulamispisteen ollessa 137-138°C.
Esimerkki 7 15 4-sulfamoyyli-8~[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsi- nyyli]-butyryylianilidi (I: R=CH3 , R3 =R2 =R4 =H, R3 =NH2 S02 , n=l)
Seosta, jossa oli 7,2 g 4-sulfamoyyli-krotonyyli-anilidia ja 6,33 g l-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinia 20 20 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin 50°C:ssa 6 tuntia. Reaktion päätyttyä liuos jäähdytettiin ja kaadettiin 100 ml:aan vettä. Näin muodostunut sakka koottiin talteen ja kuivattiin. Raaka tuote liuotettiin etanoliin ja lisättiin kloorivedyn etanoliuosta kunnes pH oli hapan. Otsi-25 kon yhdiste, hydrokloridinaan, koottiin talteen, kuivattiin ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 6,16 g otsikon yhdistettä, joka suli 183-184°C:ssa.
Esimerkki 8 4-asetyylisulfamoyyli-p-[4-( 2-metoksifenyyli )-l-pi-30 peratsinyyli]-propionyylianilidi (I: R-R3 =R2 =R4 , R3 =CH3 C0NHS02 , n-1) 10,73 g raakaa 4-asetyylisulfamoyyli-akryloyyli-anilidia ja 8,80 g l-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinia sekoitettiin 3 päivää huoneen lämpötilassa 40 ml:n kanssa 35 dimetyylisulfoksidia. Reaktion suoritus tapahtui sitten 9 80025 esimerkissä 7 selostetulla tavalla, jolloin saatiin 9,24 g otsikon yhdistettä, sp. 193-195eC (kiteytys etanolista).
Esimerkki 9 3- sulfamoyyli-p-[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsi-5 nyyli]-propionyylianilidi-hydraatti (I: R-Rx =R3 =R4 =H, R2 *NH2 S02 , n=l)
Seosta, jossa oli 6,78 g 3-sulfamoyyli-akryloyyli-anilidia ja 6,60 g l-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinia 120 ml:ssa tolueenia, kiehutettiin sekoittaen 12 tuntia. Reak-10 tion päätyttyä, jäähdyttämisen jälkeen, näin muodostettu kiinteä aine koottiin talteen, kuivattiin ja kiteytettiin kahdesti 70 %:isesta etanolista. Saanto 9,5 g otsikon yhdistettä, joka suli 118-124eC:ssa.
Esimerkki 10 15 4-metyylisulfamoyyli-p-[4-(2-metoksifenyyli)-l-pi- peratsinyyli]-propionyylianilidi (I: R=RX -R2 -R4 «H, R3 -CH3 NHS02 , n-1)
Seokseen, jossa oli 13,8 g 4-metyylisulfamoyyli-β-kloori-propionyylianilidia 100 ml:ssa asetonia, lisät-20 tiin sekoittaen 5,3 g natriumkarbonaattia ja 10,57 g l-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinia 100 mltssa asetonia. Seosta kiehutettiin 9 tuntia ja näin muodostettu kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla. Liuotin haihdutettiin sitten pois, jolloin saatiin 13,74 g (etanolista) otsikon yh-25 distettä, sp. 168-169°C.
Esimerkki 11 4- fenyylisulfamoyyli-p-[4-(2-metoksifenyyli)-l-pi-peratsinyyli]-propionyylianilidi (I: R-Rx -R2 =R4 =H, R3 «PhNHSOj , n-1) 30 Työskentelemällä esimerkissä 10 selostetulla ta valla, mutta käyttämällä 16,9 g 4-fenyylisulfamoyyli-p-kloori-propionyylianilidia, kiehuttamalla 20 tuntia, ja kiteyttämällä metanolista, saatiin 14,88 g haluttua yhdistettä, sp. 197-201°C.
35 Esimerkki 12 10 80025 4-guanidiinisulfonyyli-p-[4-( 2-metoksifenyyli )-1-piperatsinyyli]-propionyylianilidi (I: R=R1=R2 *R4 =H, R3 =guanidiinisulfonyyli, n=l)
Reaktio suoritettiin esimerkissä 10 selostetulla 5 tavalla, mutta käyttämällä 9,14 g 4-guanidiinisulfonyyli-β-kloori-propionyylianiliinia, 6,35 g piperatsiinijohdannaista, 3,15 g natriumkarbonaattia ja 75 ml asetonia. Kiehutettiin 13 tuntia, sitten lisättiin ylimäärin piperat-siini-johdannaista (0,58 g), ja seosta kiehutettiin toiset 10 13 tuntia. Saanto 6,84 g (etanolista).
Esimerkki 13 4-kloori-3-sulfamoyyli-β-[4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli]-propionyylianilidi (I: R=Rj =R4 =H, R2=C1, R3»S02NH2, n=l) 15 Seokseen, jossa oli 5,94 g 4, β^Ι^οοΓί^-βυΙίβιηο- yyli-propionyylianilidia, 30 ml asetonia, 2,10 g natrium-karbonaattia lisättiin 4,21 g l-(2-metoksifenyyli)piperat-siinia 30 ml:ssa asetonia ja kiehutettiin 18 tuntia sekoittaen. Reaktion päätyttyä seos jäähdytettiin ja kiinteä 20 aine otettiin talteen. Emäliuoksesta haihdutetun liuotin pois tyhjössä ja jäännöstä käsiteltiin etyyliasetaatin kanssa kunnes saatiin sakkaa, ja tämä lisättiin ensimmäisen sakan joukkoon. Kiinteän aineen seos kiteytettiin dioksaanista, jolloin saatiin 6,71 g otsikon yhdistettä, 25 sp. 191-193°C.
Esimerkki 14 4-(dimetyy1i sulfamoyy11)-β-[4-(2-metoksi f enyy li) - 1-piperatsinyyli]-propionyylianilidi (I: R-R1 =R2 =R4 =H, R3-S02N(CH33)2 , n=l) 30 Työskentelemällä esimerkissä 10 selostetulla ta valla, mutta käyttämällä 7,28 g 4-(dimetyylisulfamoyyli)-β-kloori-propionyylianilidia, 2,64 g natriumkarbonaattia, 5,26 g piperatsiini-johdannaista ja 70 ml asetonia (kiehu-tus 10 tuntia), saatiin 8,35 gotsikon yhdistettä (dioksaa-35 nista), sp. 178-179°C.
Claims (2)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-piperatsinyylialkanoyylianilidijohdannaisten ja nii-5 den farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi,
10 C~^~\ (CH2) nC0NH~^~^~~R3 (I) xoch3 15 jossa kaavassa n on 0, 1 tai 2, R on vety tai C1_4-alkyyli ja toinen substituenteista R2 Ja R3 on vety ja toinen on hydroksi-C1_4-alkyyli, Cx_4-alkyylitio, Cx_4-alkyylisul-fonyyli, C1 4-alkyylisulfinyyli, C2 _4-alkanoyyli, karbamo-yyli tai guanidiinisulfonyyli tai ryhmä S02NR5R6, jossa 20 R5 ja R6 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, C3.4-alkyyliä, fenyyliä tai Cx_4-alkanoyyliä, tai toinen substituenteista R2 ja R3 on halogeeni ja toinen on sulfamoyy-li, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 25 R2 X R3-(/ \\-NHCO(CH2)nCH-X (II) 30 jossa R, R2, R3 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja x on halogeeni saatetaan reagoimaan l-(2-metoksifenyyli)pi-peratsiinin kanssa liuottimen läsnäollessa, tai b) yhdiste, jonka kaava on 35 i2 80025 r2N—. R3-\ y-NHCOCH=CH (III) 5 \=V R jossa R, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan l-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinin kanssa 10 liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 1; ja haluttaessa pelkistetään kaavan I mukaisen yhdisteen C1.4-alkanoyyliryhmä R2 tai R3 hyd-roksi-Cj_4-alkyyliryhmäksi; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväk-15 si happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-sulfamoyyli-p-[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli]-propionyylianili-di. 20 i3 80025
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838303946A GB8303946D0 (en) | 1983-02-12 | 1983-02-12 | Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides |
| GB8303946 | 1983-02-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840478A0 FI840478A0 (fi) | 1984-02-06 |
| FI840478L FI840478L (fi) | 1984-08-13 |
| FI80025B true FI80025B (fi) | 1989-12-29 |
| FI80025C FI80025C (fi) | 1990-04-10 |
Family
ID=10537908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840478A FI80025C (fi) | 1983-02-12 | 1984-02-06 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-piperazinylalkanoylanilidderivat. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4940711A (fi) |
| EP (1) | EP0120558B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59152379A (fi) |
| KR (1) | KR910000451B1 (fi) |
| AR (1) | AR241182A1 (fi) |
| AT (1) | ATE41150T1 (fi) |
| AU (1) | AU565208B2 (fi) |
| CA (1) | CA1254894A (fi) |
| DE (1) | DE3476998D1 (fi) |
| DK (1) | DK162640C (fi) |
| ES (1) | ES529642A0 (fi) |
| FI (1) | FI80025C (fi) |
| GB (1) | GB8303946D0 (fi) |
| GR (1) | GR81460B (fi) |
| HU (1) | HU191270B (fi) |
| IE (1) | IE56652B1 (fi) |
| IL (1) | IL70733A (fi) |
| MX (1) | MX156049A (fi) |
| NZ (1) | NZ206823A (fi) |
| PH (1) | PH20244A (fi) |
| PT (1) | PT78081B (fi) |
| SG (1) | SG34889G (fi) |
| ZA (1) | ZA84316B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8303946D0 (en) * | 1983-02-12 | 1983-03-16 | Recordati Chem Pharm | Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides |
| JPS61134382A (ja) * | 1984-12-04 | 1986-06-21 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 新規なスルファモイル安息香酸誘導体およびその製造法 |
| IT1190375B (it) * | 1985-06-20 | 1988-02-16 | Recordati Chem Pharm | N-benzidrildiazacicloalchil-alcanilidi ad attivita' antianafilattica ed antibroncospastica |
| DE3642497A1 (de) * | 1986-12-12 | 1988-06-23 | Hoechst Ag | Substituierte aminopropionsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte |
| JP2712222B2 (ja) * | 1988-01-29 | 1998-02-10 | 三菱化学株式会社 | 抗不安薬 |
| DK203990D0 (da) * | 1990-08-24 | 1990-08-24 | Novo Nordisk As | Piperazinylderivater |
| US5605896A (en) * | 1992-02-25 | 1997-02-25 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities |
| US5474994A (en) * | 1992-05-26 | 1995-12-12 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A |
| IT1254469B (it) * | 1992-02-25 | 1995-09-25 | Recordati Chem Pharm | Derivati benzopiranici e benzotiopiranici |
| IT1258315B (it) * | 1992-04-10 | 1996-02-22 | Recordati Chem Pharm | Derivati del flavone |
| WO2015046595A1 (ja) * | 2013-09-30 | 2015-04-02 | 国立大学法人東京大学 | アディポネクチン受容体活性化化合物 |
| CA2955569C (en) * | 2014-08-06 | 2023-02-14 | Ascendis Pharma A/S | Prodrugs comprising an aminoalkyl glycine linker |
| CA3001857A1 (en) * | 2015-10-14 | 2017-04-20 | Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, compositions and methods of use against stress granules |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB912788A (en) * | 1959-11-16 | 1962-12-12 | Miles Lab | Phenylpiperazinylacyl anilines |
| DE1670200A1 (de) * | 1967-03-22 | 1972-03-02 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue arylsubstituierte Piperazinylcarbonsaeureanilide und Verfahren zu deren Herstellung |
| JPS5064282A (fi) * | 1973-10-17 | 1975-05-31 | ||
| JPS5849550B2 (ja) * | 1974-02-07 | 1983-11-05 | 住友化学工業株式会社 | シンキナアニリンユウドウタイ ノ セイホウ |
| GB1574019A (en) * | 1977-01-14 | 1980-09-03 | Joullie International Sa | Therapeutically useful 3,4,5-trimethoxybenzene derivatives |
| US4202978A (en) * | 1978-02-08 | 1980-05-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | (S)-1-[2-(4-(2-Hydroxy-s-(1-alkylaminopropoxy)phenylalkyl]-4-phenylpiperazines |
| JPS58154573A (ja) * | 1982-03-09 | 1983-09-14 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | アルキレンジオキシベンゼン誘導体及びその酸付加塩 |
| GB8303946D0 (en) * | 1983-02-12 | 1983-03-16 | Recordati Chem Pharm | Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides |
-
1983
- 1983-02-12 GB GB838303946A patent/GB8303946D0/en active Pending
-
1984
- 1984-01-12 NZ NZ206823A patent/NZ206823A/en unknown
- 1984-01-16 ZA ZA84316A patent/ZA84316B/xx unknown
- 1984-01-20 IL IL70733A patent/IL70733A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-23 DE DE8484300375T patent/DE3476998D1/de not_active Expired
- 1984-01-23 AT AT84300375T patent/ATE41150T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-23 EP EP84300375A patent/EP0120558B1/en not_active Expired
- 1984-01-30 IE IE207/84A patent/IE56652B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-03 DK DK048584A patent/DK162640C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 JP JP59020672A patent/JPS59152379A/ja active Granted
- 1984-02-06 FI FI840478A patent/FI80025C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-08 GR GR73748A patent/GR81460B/el unknown
- 1984-02-09 PT PT78081A patent/PT78081B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-09 AR AR84295676A patent/AR241182A1/es active
- 1984-02-09 MX MX200274A patent/MX156049A/es unknown
- 1984-02-10 KR KR8400641A patent/KR910000451B1/ko not_active Expired
- 1984-02-10 HU HU84542A patent/HU191270B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-10 CA CA000447172A patent/CA1254894A/en not_active Expired
- 1984-02-10 PH PH30227A patent/PH20244A/en unknown
- 1984-02-10 ES ES529642A patent/ES529642A0/es active Granted
- 1984-02-10 AU AU24494/84A patent/AU565208B2/en not_active Ceased
-
1989
- 1989-05-25 SG SG348/89A patent/SG34889G/en unknown
- 1989-06-30 US US07/373,451 patent/US4940711A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE840207L (en) | 1984-08-14 |
| ES8507529A1 (es) | 1985-09-01 |
| DE3476998D1 (de) | 1989-04-13 |
| FI840478A0 (fi) | 1984-02-06 |
| KR910000451B1 (en) | 1991-01-25 |
| ES529642A0 (es) | 1985-09-01 |
| ZA84316B (en) | 1985-02-27 |
| HU191270B (en) | 1987-01-28 |
| FI80025C (fi) | 1990-04-10 |
| IL70733A (en) | 1987-10-30 |
| PH20244A (en) | 1986-11-10 |
| GB8303946D0 (en) | 1983-03-16 |
| PT78081B (en) | 1986-04-17 |
| IE56652B1 (en) | 1991-10-23 |
| FI840478L (fi) | 1984-08-13 |
| SG34889G (en) | 1989-10-13 |
| AU565208B2 (en) | 1987-09-10 |
| JPH0434549B2 (fi) | 1992-06-08 |
| IL70733A0 (en) | 1984-04-30 |
| GR81460B (fi) | 1984-12-11 |
| MX156049A (es) | 1988-06-21 |
| ATE41150T1 (de) | 1989-03-15 |
| US4940711A (en) | 1990-07-10 |
| AU2449484A (en) | 1984-08-16 |
| KR840007593A (ko) | 1984-12-08 |
| EP0120558A1 (en) | 1984-10-03 |
| DK162640B (da) | 1991-11-25 |
| EP0120558B1 (en) | 1989-03-08 |
| NZ206823A (en) | 1987-07-31 |
| CA1254894A (en) | 1989-05-30 |
| JPS59152379A (ja) | 1984-08-31 |
| DK162640C (da) | 1992-04-13 |
| PT78081A (en) | 1984-03-01 |
| DK48584A (da) | 1984-08-13 |
| DK48584D0 (da) | 1984-02-03 |
| AR241182A1 (es) | 1992-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1106849A (en) | Imidazole derivatives | |
| FI80025B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodtryckssaenkande n-piperazinylalkanoylanilider. | |
| EP0005129B1 (en) | Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties, pharmaceutical preparations containing same, and intermediates for their preparation | |
| US4076820A (en) | Benzoquinolizines and hypotensive compositions containing them | |
| AU593278B2 (en) | Pharmaceutically active 2-thiomethyl-substituted-1,4- dihydropyridines | |
| US4161541A (en) | Benzhydryl guanidines | |
| NO167947B (no) | Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier | |
| EP0167121B1 (de) | Neue substituierte Phenylpiperazinyl-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Vewendung sowei diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen | |
| CS266310B2 (en) | Process for preparing derivatives of benzmide | |
| US5965600A (en) | 3-(bis-substituted phenylmethylene) oxindole derivatives | |
| NO321714B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av amlodipinbenzensulfonat og farmasoytisk preparat omfattende dette, ftalamidinsyrederivat, forbindelse samt fremgangsmate for fremstilling av nye ftalamidinsyrederivater. | |
| FI70708C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 2-imidazolin-1-yl-urinaemne- och -amidofoereningar | |
| RU2058312C1 (ru) | Способ получения имидазо-пиридинов или их кислотно-аддитивных солей и имидазо-пиридины. | |
| US4556739A (en) | 3,4-Dialkoxy-2-alkylcarbonyl analino compounds | |
| EP0285681A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Nitroethenderivaten | |
| CA1335672C (en) | Thioformamide derivatives | |
| GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
| EP0412529B1 (en) | Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same | |
| US5418235A (en) | Aminoalkyl-substituted 5-mercaptothiazoles, the preparation and use thereof | |
| PL91000B1 (en) | Process for the manufacture of indole derivatives [gb1407658a] | |
| IE881600L (en) | Tetrahydrofurans and tetrahydrothiophenes | |
| FI63936C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av 4-amino-2-(4-(fenylsubstituerad alkoxi)piperidino)kinazoliner anvaendbara saosomantihypertensiva medel | |
| HU188074B (en) | Process for the preparation of cimetidin | |
| HU196386B (en) | Process for production of derivatives of substituated ethan-diimid-amid | |
| US4328232A (en) | Benzoquinolizines, anti-secretory compositions containing them, and methods of treating ulcers employing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RECORDATI S.A. |