HU191270B - Process for production of n-piperasinile-alcanoile-anilids and medical preparatives containing thereof as active substance with decreasing blood-pressure effect - Google Patents

Process for production of n-piperasinile-alcanoile-anilids and medical preparatives containing thereof as active substance with decreasing blood-pressure effect Download PDF

Info

Publication number
HU191270B
HU191270B HU84542A HU54284A HU191270B HU 191270 B HU191270 B HU 191270B HU 84542 A HU84542 A HU 84542A HU 54284 A HU54284 A HU 54284A HU 191270 B HU191270 B HU 191270B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
formula
alkyl
methoxyphenyl
sulfamoyl
Prior art date
Application number
HU84542A
Other languages
English (en)
Inventor
Amadeo Leonardi
Dante Nardi
Alberto Gatto
Gabriele Graziani
Original Assignee
Recordati Sa Chemical And Pharmaceutical Co,Ch
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Recordati Sa Chemical And Pharmaceutical Co,Ch filed Critical Recordati Sa Chemical And Pharmaceutical Co,Ch
Publication of HU191270B publication Critical patent/HU191270B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány szerinti eljárással egy új vérnyomáscsökkentő hatású (I) általános képletű N - piperazinil - alkanoil - anilid - származékokat és gyógyászatilag megfelelő sóit állítunk elő, a képletben n értéke 0, I vagy 2,
R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R, jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, szulfamoil-, vagy trifluor-metil-csoport,
R3 jelentése hidrogén-, vagy halogénatom, vagy szulfamoil-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-, karboxil-, karbamoil-, (I -4 szénatomos alkoxi)karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-, 1 — 4 szénatomos alkoxi-, (1—4 szénatomos alkil)-tio-, ciano-, nitro-, amino-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkanoil)szulfamoil-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-, (1-4 szénatomos alkilj-szulfamoil-, di(l — 4 szénatomos alkil)-szulfamoil-, fenil-szulfamoil-, guanidino-szulfonil-, vagy szulfocsoport, vagy
R2 és R, együtt metilén-dioxi-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, szulfamoil-, vagy trifluor-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Rz, R, vagy R4 egyikének jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, akkor a másik kettő közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, és ha R3 jelentése halogénatom, akkor R2 vagy R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő.
A technika állásából ismertek olyan piperazinilszármazékok, amelyek vérnyomáscsökkentő, gyulladásgátló és érzéstelenítő hatásúak. így például a 75 108 264 számú japán közrebocsátott szabadalmi bejelentésben olyan (I) általános képletű piperazinilszármazékokat ismertetnek, amelyek képletében n értéke 0, 1 vagy 2
R és R, jelentése hidrogénatom, és
R2 vagy R3 vagy R4 jelentése hidrogénatom, vagy halogénatom, vagy rövidszénláncú alkil-, vagy rövidszénláncú alkoxiesoport.
A 75 64 282 számú japán közrebocsátott szabadalmi bejelentésben pedig 11 helyében 1,
R, Rj, R2 és R4 helyében hidrogénatomot és R3 helyében fluoratomot, alkil-, vagy alkoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű piperazinil-alkil-acetanilid-származékok előállítását ismertetik.
A találmányunk szerinti eljárással egy (I) általános képletű N - piperazinil - alkanoil - anilid - származékot úgy állítunk elő, hogy
a) egy (11) általános képletű vegyűletet, a képletben R, R,, R2, R3, R4 és n jelentése a fenti,
X jelentése halogénatom, í-(2-metoxi-fenil)-piperazinnal oldószer jelenlétében reagáltatunk; vagy
b) abban az esetben, lia (1) általános képletben n értéke 1,
R, Rj, R2, Rj, R4 jelentése a fenti, egy (Ili) általános képletű vegyűletet, a képletben R, R,, R2, R„ R4 jelentése a fenti,
I-(2-metoxi-fenil)-piperazinnal oldószer jelenlétében reagáltatunk.
Mindkét reakcióváltozatot oldószer, mint például:
keton, szénhidrogén, dimetil-szulfoxid vagy ezek keverékében végezzük. A reakciót, oldószerként dimetilszulfoxidot használva 40 - 60 ’C hőmérsékleten, egyéb oldószer esetében az oldószer forráspontjának hőmérsékletén végezzük. A kapott vegyületeket ismert módszerekkel tisztíthatjuk és alkalmas oldószerből kristályosítva vagy átkristályosítva tiszta formában állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóit szokásos módon állíthatjuk elő. Előnyösek a következő savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható addíciós sók: hidrogénklorid, kénsav, maleinsav, szukcinsav, citromsav, metánszulfonsav, toluol-szulfonsav.
\ találmány szerinti eljárással előállított N-piperazinil-alkanoil-anilid származékok és gyógyászatilag megfelelő sóik vérnyomáscsökkentő hatással és nagyon kis toxieitássa) rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek LD50 értékét C. S. Weil (Biometrics, 8, 249, 1952) szerint leírt módszerrel határozzák meg egereken végzett vizsgálatoknál, perorális adagolással. A vizsgálatok eredményeit az 1. táblázat tartalmazza. A táblázatban a hatásos vegyületet az előállítási példa számával jelöljük.
A vérnyomáscsökkentő hatást Wister-Kyoto törzsbei: 15 — 25 hetes, spontán magas vérnyomást mutató hím patkányokon vizsgáljuk. A vérnyomást M. Gerald et al., Arzneim. - Forsch., 18, 1825, 1968. irodalmi helyen leírt indirekt módszerrel határozzuk meg. A vizsgálandó vegyületek beadagolása előtt az állatokat melegítő kamrában 15 percen át 35 — 37 ’C-on előmelegítjük. Perorális adagolásnál a vegyületeket 0,5 %-os metilcellulóz oldatban feloldjuk vagy szuszpendáljuk. A kontrollvizsgálatnál csak oldószert adagolunk be.
A vizsgálati anyagok beadagolása után 1, 3, 5 és 7 óra elteltével az állatok farkára rögzített érzékelővel mérjük és regisztráljuk a szisztolés vérnyomást és a szívfrekvenciát.
A 2,4 és 9 vegyületeket szabad bázisként, az összes többi vegyűletet hidrogén-klorid-só formájában vizsgáljuk. A vizsgálati eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze. A vérnyomáscsökkentő hatást az EDjj értékkel fejezzük ki, ami azt a dózist jelenti, amely a nem anaestetizált, magas vérnyomású patkányok szisztolés vérnyomását 25 %-al csökkenti. Az ED25 értékét a dózis-reakció görbe lineáris regressziójábóí számítjuk ki. A vizsgált vegyületek a szívfrek-. venciában nem okoztak szignifikáns változást.
1. táblázat
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása
A vegyületek előállításának példaszáma LI)S0 (mg/kg) orális kezelésnél ED25 (mg/kg) orális kezelésnél
2 >3000 7,5
4 >3000 8,1
5 >3000 54,5
191 270
1. táblázat folytatása
A vegyületek előállításának pcldaszáma LD5o (mg/kg) orális kezelésnél ed25 (mg/kg) orális kezelésnél
6a ±2200 58,5
6b 1600 48,8
6c > 3000 10,0
6d 649 69,0
6f 320 17,2
7 2100 50,5
82 1000 70,2
9 537 69,0
10 >3000 8,7
ll > 3000 100,0
12 > 3000 100,0
13 >3000 100,0
14 >3000 100,0
19 340 100,0
20 730 60,0
21 >3000 60,0
1. példa
N-( 4-SzulfamoH-fenil-y[4- (2-meioxí-fenil) -I-piperazinil )vajsavamid előállítása
Az (I) képletben
R, R,, R2, R4 jelentése hidrogénatom,
Ra jelentése NH2SO2, n értéke 2.
2,61 g nátrium-karbonátot és 4,8 g l-(2-metoxifenil)-piperazint feloldunk 25 ml acetonban, majd az így kapott oldatot 6,9 g N - (4 - szulfamoil - fenil - γ - klór - vajsav - amid 25 ml acetonos oldatához adjuk. A reakcióelegyet 32 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakció végén a reakcióelegyből kiváló szilárd részt kiszűrjük és az oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk. Az olajos maradékot dietil-éterrel kezeljük. Szilárd terméket kapunk, amit megszántunk, majd etanolban szuszpendálunk. Ezután sósavas-etanollal savas pH-ig savanyítjuk. A kapott terméket 90 %-os etanolból majd metanolból álkristályosítjuk. Az előállítandó vegyületet sósavas só formájában kapjuk. Kitermelés: 3,82 g (32 %). Olvadáspont: 235-237 °C.
2. példa
N-( metil-szulfonil-fenil-$/4-( 2-metaxi-fenil) - / -piperazinil/propionsavanihd előállítása
Az (I) általános képletben R, R„ R2, R4 jelentése hidrogénatom,
Rj jelentése CH3SO2, n értéke 1.
2,02 g N - (4 - metil - szulfonil - fenil - akrilsavamidot és 1,92 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazint 20 ml toluolban 4 órán keresztül visszafolyató hütő alkalmazásával forralunk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló szilárd anyagot leszűrjük, szárítjuk és 95 %-os etanolból átkristályositjuk. Vákuum alkalmazásával 100 °C-on szárítjuk. 2,92 g (78 %) anyagot kapunk. Olvadáspontja: 142-143 °C.
3. példa x
N- (4-karboxi-fenil-$[4-( 2-metoxi-fenil)-l-piperazinil ]propionsavamid előállítása
Az (I) általános képletben R, R,, R2, R4 jelentése hidrogénatom,
Rj jelentése COOH, n értéke 1.
3,82 g N - (4 - karboxi - fenil) - akrilsavamidot és 4,52 g 1 -(2-metoxi-fenil)-piperazint 20 ml dimetilszulfoxidban 50’C-on 10 órán keresztül kevertetünk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 100 ml vízbe öntjük. A kiváló csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. A nyersterméket etanolban feloldjuk és sósavas etanollal savas pH-ig savanyítjuk. A keletkező sósavas sót kiszűrjük, majd vízből és ezután 95 %-os etanolból átkristályositjuk. 4,86 g (57 %) anyagot kapunk. Olvadáspontja: 234 — 236 ’C.
4. példa
N-( 4-szulfamoil-fenil)-$[ 4-(2-metoxi-fenil)-!-piperazinil]propionsav-amid előállítása
Az (I) általános képletben R, R,, R2, R4 jelentése hidrogénatom,
Rj jelentése NH2SO2, n értéke 1.
2,26 g N-(4-szulfamoil-fenil)-akrilsav-amidot és 2,01 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazínt 60 ml toluolban keverés mellett visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. 8 órajel tel te után a vékonyréteg kromatográfiás vizsgálattal a kiindulási anyag a reakcióelegyben már nem mutatható ki. A nyersterméket megszárítjuk, majd dioxán-víz rendszerből átkristályositjuk. 2,08 g (46 %) cím szerinti vegyületet kapunk dihidrát formában. Olvadáspontja: 180-181 ’C. A terméket ezután etanolban szuszpendáljuk és sósavas etanollal megsavanyítjuk. A reakcióelegy lehűlése után szilárd anyag válik ki, amelyet vízből átkristályosítunk. Sósavas-hidrátot kapunk. Olvadáspontja: 237-239 ’C.
5. példa
N-( 4-karbamoil-fcnil) - β[4- ( 2-metoxi-fenil) -1-piperazinil]propionsav-amid előállítása
Az (1) állalános képletben R, R,, R2, R4 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése NH2CO, n értéke 1.
191 270 l ,9 g N-(4-karbamoil-fenil)-akrilsav-amidot és 2,01 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazint 30 ml dimetil-szulfoxidban 8 órán keresztül 50 — 60 ’C-on kevertetünk. A reakcióelegyet ezután 150 ml vízbe öntjük és a kiváló szilárd anyagot dietil-éter-metanol rendszerből átkristályosítjuk. 2,88 g (75 %) anyagot kapunk. Olvadáspontja: 235-237 ’C. A megfelelő hidrokloridot a 4. példában leírtaknak megfelelően készítjük. Ennek olvadáspontja: 246 — 249 ’C.
6. példa
N-(4-etaxi-karbonil-fenil)-$[ 4-(2-metoxi-fenil)-I-piperazinil]propionsav-amid előállítása
Az (1) általános képletben R, R,, R2, R4 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése COOC2H5, n értéke 1.
2,2 g N-(4-ctoxi-karbonil-fenil)-akrilsav-amid és 2,01 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazin kiindulási anyagokból a 4. példában leírtaknak megfelelően végezzük az előállítást. A terméket dietiléter-petroléter rendszerből átkristályosítjuk. 3,3 g (80 %) anyagot kapunk. Olvadáspontja: 82 — 83 ’C. A megfelelő hidroklorid olvadáspontja: 211 ’C.
A megfelelő akrilsav-amid származékokat alkalmazva a 4. példában leírt módszer szerint a következő vegyületeket állítottuk elő:
a) N - (4 - acetil - fenil) - β - [4 - (2 - metoxi - fenil)
- 1 - piperazinil - propionsav - amid, olvadáspontja: 138-140 ’C, kristályosítás etil-acetátból, termelés: 77 %. A megfelelő hidroklorid olvadáspontja: 232 ’C.
b) N - (3 - trifluor - metil-fenil - β - [4 - (2 - metoxi
- fenil) -1 - piperazinil] - propionsav - amid - hidroklorid, olvadáspontja: 215-217 ’C, kristályosítás vízből, termelés: 87 %.
c) N - (4 - metil - tiofenil) - β - [4 - (2 - metoxi - fenil)
- 1 - piperazinil] - propionsav - amid, termelés: 75 %, olvadáspontja: 165— 166’C, kristályosítás etil-acetátból. A megfelelő hidroklorid-hemihidrát olvadáspontja: 210-211’C.
d) N - (4 - cianofenil) - β - [4 - (2 - metoxi - fenil)
- 1 - piperazinil] - propionsav - amid, termelés: 88 %, olvadáspontja: 145- 147’C, kristályosítás etil-acetátból. A megfelelő hidroklorid olvadáspontja: 211-213'C.
7. példa
N-(4-nitro-fenil)-$[4-( 2-metoxi-fenil) -piperazinilJpropionsav-amid előállítása
Az (I) általános képletben R, R,, R2, R4 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése NO2, n értéke I.
, 13,44g N-(4-nitro-fenil)-akrilsav-amidot és 13,44 g l-(2-metoxi-fcnil)-piperazint 140 ml toluolban 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegy lehűtése után szilárd anyag válik ki, amelyet toluolból átkrislályosítunk. 18,81 g (70 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 131-132 ’C. A megfelelő hidroklorid olvadáspontja: 226-227 ’C.
7a példa
N-(4-amino-fenil)-$[4-( 2-metoxi-fenil) -1-piperazinil] propionsav-amid előállítása
Az (I) általános képletben R, Rt, R2, R4 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése NH2, n értéke 1.
9,61 g, a 7. példában leírtaknak megfelelően előállított szabad bázist 300 ml metanolban szuszpendálunk és 0,25 g palládium tartalmú aktívszén katalizátor jelenlétében nyomás alatt hidrogénezzük. A reakció végén $ katalizátort szűréssel eltávolítjuk, az oldatot bepároljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk. 8,24 g (93 %) anyagot kapunk. Olvadáspontja: 124-127 ’C. A megfelelő bisz-hidroklorid monohidrát olvadáspontja: 225 - 227 ’C.
8. példa
N-( 4-nitro-fenil )a[4-( 2-metoxi-fenil)-J-piperazinilJacetámid előállítása
Az (I) általános képletben R, R,, R2, R4 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése NO2, r értéke 0.
13,95 g N-(4-nitro-fenil)-a-klór-acetamid és 5,47 g nátrium-hidrogén-karbonát 75 ml-es acetonos oldatához 12,46 g I-(2-metoxi-fenil)-pipcrazin 75 ml-es acetonos oldatát adjuk. A reakcióelegyet 8 órán keresztül visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk, állandó keverés mellett. A reakció végén a reakcióelegyhez a szerves anyagok oldatban tartása céljából 20 ml kloroformot adunk. A szervetlen sókat kiszűrjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetát : hexán rendszerből átkristályosítjuk. 18 g (74 %) anyagot kapunk. Olvadáspontja: 148—149 ’C. A megfelelő hidroklorid olvadáspontja: 232-233 ’C. Az ily módon előállított terméket a 7a példában ismertetett módszer alkalmazásával hidrogénezzük, amikoris a megfelelő 4-amin származékot (az 1. táblázatban 8a jelöléssel) dihidroklorid formájában kapjuk. Olvadáspontja: 262-265 ’C. Termelés: 78 %.
9. példa
N-[4-( 1-Hidroxi-etil)-fcnil-}$[4-( 2-metoxi-fenií)-l -piperazinil ]propionsav-amid előállítása
Az (I) általános képletben R, R,t R2, R4 jelentése hidrogénatom.
191 270
R3 jelentése CHjCHOH, n értéke 1,
11,44 g a 6a példában előállított vegyület 200 ml etanolos oldatához lassan 1,14 g nátrium-borhidridet adagolunk. A reakcióelegyet 8 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az oldatot híg sósavval megsavanyítjuk, majd vizes nátrium-karbonátoldattal semlegesítjük. Az etanolt vákuum alkalmazásával ledesztilláljuk, majd a vizes fázist nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist kalcium-kloridon megszárítjuk, az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. Az olajos maradékot szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 97 : 3 arányú elegyét alkalmazzuk. Az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot toluolból átkristályosítjuk. 5,61 g(48 %)anyagot kapunk. Olvadáspontja: 137- 138 ’C.
10. példa
N-( 4-szulfamoil-fenil j-β[ 4-( 2-metoxi-fenil)-1-piperazinil] vajsav-amid előállítása
Az (I) általános képletben R jelentése CH3,
Rlt R2, R4 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése NH2SO2, n értéke 1.
7,2 g N-(4-szulfamoil-fenil)-krotonil-anilid és 6,33 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazin kiindulási anyagokból a 3. példában leírtaknak megfelelően végezzük az előállítást. A keverést 6 órán keresztül folytatjuk. A terméket etanolból átkristályosítjuk. 6,16 g anyagot kapunk. Olvadáspontja: 183- 184 ’C.
11. példa
4-acetil-szulfamoil-§[4-( 2-metoxi-fenil) -1 -piperazinil] propionil-anilid előállítása
Az (I) általános képletben R, R,, R2, R4 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése CH3CONHSO2, n értéke 1.
10,73 g nyers N-(4-acetil-szulfamoil-fenil)-akrilsavamidot és 8,80 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazint 40 ml dimetil-szulfoxiddal szobahőmérsékleten három napon át kcvcrtctiink. A reakciót ezután a 3. példában leírtaknak megfelelően végezzük. Az átkristályosításhoz etanolt használunk. 9,24 g anyagot kapunk, olvadáspontja: 193- 195 ’C.
12. példa
N-( 4-acetil-amino-fenil)-$[ 4-( 2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil] propionsav-amid előállítása
Az (I) általános képletben R, R,, R2, R4 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése CH3CONH, n értéke 1.
7,36 g a 7a példában leírtaknak megfelelően előállított vegyületet és a 2,83 g ecetsavanhidridet 40 ml kloroformban visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán keresztül forralunk. Ezután az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradék pHját híg nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal 6-7 értékre állítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, majd etanolból kristályosítjuk. 6,18 g anyagot kapunk. Olvadáspontja: 200 - 202 °C.
13. példa
N-( 3-Szulfamoil~fenil)-$[4-( 2-metoxi-fenil) -1-piperazinil/propionsav-amid-hidrát előállítása
Az (I) általános képletben R, Rt, R3, R4 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése NH2SO2—, n értéke I.
6,78 g N-(3-szuIfamoiI-feniI)-akrilsav-amidot és 6,60 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazint 120 ml toluolban oldunk, a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 12 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegy lehűlése után szilárd anyag képződik, amelyet szárítás után kétszer 70 %-os etanolból átkristályosítunk. 9,5 g anyagot kapunk. Olvadáspontja: 118-124 ’C.
14. példa
N-( 4-metil-szulfamoil-fenil) -β[4-( 2-metoxi-fenil)-]-piperazinil]propionsav-amid előállítása
Az (I) általános képletben R, R,. R2, R4 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése CH3NHSO2,
N értéke 1.
13,8 g N-(4-metil-szulfamoil-fenil)-P-klór-propionsav-amid 100 ml axcetonos oldatához 5,3 g nátriumkarbonát és 10,57 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazin 100 ml acetonos oldatát adagoljuk állandó keverés közben. A keveréket 9 órán keresztül visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk és a reakció folyamán kivált szilárd anyagot kiszűrjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával ledesztilláljuk. Az átkristályosítást etanolból végezzük. 13,74 g anyagot kapunk. Olvadáspontja: 168- 169 ’C.
75. példa
N- (4-fenil-szulfamoil-fenil) -β[ 4- (2-metoxi-fenil) -I-piperazinil]propionsav-amid .előállítása
Az (I) általános képletben R, Rí, R2, R4 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése fenil-NHSO2, n értéke 1.
16,9 g N-(4-fenil-szulfamoil-fenil)-p-klór-propionsav-amid kiindulási anyagból az előállítást a 14. pél5
191 270 dának megfelelően végezzük. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán keresztül forraljuk. A terméket metanolból átkristályosítjuk. 14,88 g anyagot kapunk. Olvadáspontja: 197 — 201 ’C.
16. példa
N-( 4-Guanidino-szuljőnii-fenil)-$[4-( 2-metoxi-fenil) -l-piperazinil]propionsav-amid előállítása
Az (I) általános képletben R, R,, R2, R4 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése guanídino-szulfonil-, n értéke 1.
A reakciót a 14. példában leírtaknak megfelelően végezzük. A reakcióban 9,14 g N-(4-guanidino-szulfonil-fenil)-p-k!ór-propionsav-amidot, 6,35 g piperazin származékot, 3,15 g nátrium-karbonátot és 75 ml acetont alkalmazunk. A forralást 13 órán keresztül végezzük. Ezután még 0,58 g piperazin származékot adunk hozzá és a forralást további 13 órán át folytatjuk. Az átkristályosítást etanolból végezzük. 6,84 g anyagot kapunk. A monohidrát bázis olvadáspontja: 156- 158 ’C.
17. példa
N-(4~Klór-3-szulfamoil~fenil)-$14-( 2-metoxÍ-feniíi'l -piperazinii] propionsav-amid előállítása
Az (1) általános képletben R, R,. R4 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése —SO2NH2,
R3 jelentése klóratom, n értéke 1.
5,94 g (4-klór-3-szulfamoil-fenil)-P-klór-propionsavainidot, valamint 2,10 g nátriumrkarbonátot és 4,21 g piperazinszármazékot tartalmazó 30 ml acetont 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakció végén a reakcióelegyet lehűtjük és a szilárd anyagot kiszűrjük. Az anyaoldatba etilacetátot adagolunk csapadék kiválásáig. Ezt a csapadékot az első szűredékkel egyesítjük. Az átkristályosítást dioxánból végezzük. 6,71 g anyagot kapunk. Olvadáspontja: 191 - 193 ’C.
18. példa
N-(3.4-Metilén-dioxi-fenil)-$[4- (2-metoxi-fenil) -! -piperazinii]propionsav-amid előállítása
Az (I) általános képletben R, R,, R4 jelentése hidrogénatom,
R2, R3 jelentése metilén-dioxi-, n értéke 1.
7,65 g (3,4-MetiIén-dioxi-fenil)-akriIsav-amidot és
8,4 g l-(2-metoxi-feni!)-piperazint 80 ml toluolban 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakció végén az oldószert vákuum alkal6 mazásávai ledesztilláljuk, majd a maradékot éterrel kezeljük. A sötét szilárd anyagot kiszűrjük és 140 ml toluolban feloldjuk. Az oldathoz 300 ml hexánt adagolunk. Csapadék válik ki, amelyről az oldószert dekantáljuk, aktívszénnel kezeljük és leszűrjük. Az oldat lehűtése után szilárd anyag válik ki, melyet toluolból átkristályosítunk. 8,1 g terméket kapunk. Olvadáspontja: 118 — 120 ’C.
19. példa
N-(3,4,5-tritneloxÍ-fenil- )Q[ 4-( 2-metoxi-fenil) -1 -piperazinii] propionsav-amid-hidroklorid előállítása
Az (I) általános képletben R, Rt jelentése hidrogénatom,
R2, R3, R4 jelentése metoxicsoport, n értéke 1.
A reakciót a 2. példában leírtaknak megfelelően végezzük. A reakcióban 5,69 g N-(3,4,5-trimetoxifenilj-akrilsav-ainidot, 5,07 g piperazin-származékot és 50 ml oldószert alkalmazunk. A forralást 5 órán keresztül végezzük. Az átkristályosításhoz etil-acetátot használunk. 6,48 ganyagot kapunk. Olvadáspontja: 119-222 ’C. A sósavas sót a szabad bázisból sósavas etanol hozzáadásával képezzük. 5,45 g anyagot kapunk. Olvadáspontja: 235 — 237 ’C.
20. példa ' N-[4-( Dimetil-szulfamoil)-fenil]-$[ 4-(2-metoxi-fenil)-l-piperaziml]propionsav-amid előállitása
Az (I) általános képletben R, R,, R2, R4 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése -SO2N(CH3)2, n érféke 1.
Az előállítást a 14. példában leírtaknak megfelelően végezzük. A reakcióban 7,28 g N-[4-(dimetil-szulfamo;I)-fenil]-p-klór-propionsav-amidot, 2,64 g nátrium karbonátot, 5,26 g piperazin-származékot és 70 ml acetont alkalmazunk. A forralást 10 órán keresztül végezzük. A terméket dioxánból kristályosítjuk. 8,35 g anyagot kapunk. Olvadáspontja: 178- 179 ’C.
21. példa
N- (4-Szulfo-fenil) -β[4-(2-metoxí-fenil)-l-piperazinil]propionsav-amid előáll!tása
Az (1) általános képletben R, R,, Rj, R* jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése SO3H:, n értéke 1.
Az előállítást a 14. példában leírtaknak megfelelően végezzük. A reakcióban 6,32 g N-(4-szulfo-feniI)-pklór-propionsav-amidot, oldószerként 40 ml dimetilformamidot, 2,56 g nátrium-karbonátot és 5,03 g piperazin-származékot alkalmazunk. A forralást 100
-611
191 270 °C-on 8 órán keresztül végezzük. Á szilárd anyagot vízben elszuszpendáljuk, pH-ját ecetsavval 4 értékre állítjuk, a szilárd anyagot leszűrjük, vízzel nátriumion mentesre mossuk, majd szárítjuk. 7,77 g anyagot kapunk. Olvadáspontja: 310—313 ’C.

Claims (3)

  1. I. Eljárás az (I) általános képletű N-piperazinilalkanoil-anilid származékok és gyógyászatilag megfelelő sóik előállítására, a képletben n értéke 0, 1 vagy 2,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport,
    R, jelentése hidrogénatom,
    R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, szulfamoil-, vagy trifluor-metil-csoport,
    R3 jelentése hidrogén-, vagy halogénatom, vagy szulfamoil-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-, karboxil-, karbamoil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tío-, ciano-, nitro-, amino-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkanoilj-szulfamoil-, (1-4 szénatomos alkanoilj-amino-, {I -4 szénatomos alkil)-szulfatnoil, di(l - 4 szénatoinos alkil)-szulfamoil-, fenil-, szulfamoil-, guanidino-szulfonil-, vagy szulfocsoport, vagy R2 és Rj együtt metilén-dioxi-csoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkoxi-, szulfamoil-, vagy trifluor-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R2, R3 vagy R4 egyikének jelentése hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkoxicsoport, akkor a másik kettő közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, és ha R3 jelentése halogénatom, akkor R2 vagy R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, azzal jellemezve, hogy 5 a) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben R, Rn R2, R3, R4 és n jelentése a fenti,
    X jelentése halogénatom, l-(2-metoxi-feniI)-piperazinnaI oldószer jelenlétében _ reagáltatunk; vagy
    b) abban az esetben, ha (I) általános képletben n értéke 1,
    R, R,, R2, R3, R4 jelentése a fenti, egy (111) általános képletű vegyületet, a képletben
    R, Ri, R2, R3, Rt jelentése a fenti, l-(2-metoxi-fenil)-piperazinnal oldószer jelenlétében reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként dimetil-szulfoxidot használunk és
    2q a reakciót 40-60 ’C hőmérsékleten végezzük.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként ketonokat vagy szénhidrogéneket használunk és a reakciót az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten végezzük.
    -g 4. Eljárás vérnyomáscsökkentő gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sóját, a képletben R, R,, R2, R3, R4 és n jelentése az
    30 1 . igénypontban megadott, a gyógyszerészeiben alkal- mázott hígító-, vagy vivőanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU84542A 1983-02-12 1984-02-10 Process for production of n-piperasinile-alcanoile-anilids and medical preparatives containing thereof as active substance with decreasing blood-pressure effect HU191270B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838303946A GB8303946D0 (en) 1983-02-12 1983-02-12 Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU191270B true HU191270B (en) 1987-01-28

Family

ID=10537908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU84542A HU191270B (en) 1983-02-12 1984-02-10 Process for production of n-piperasinile-alcanoile-anilids and medical preparatives containing thereof as active substance with decreasing blood-pressure effect

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4940711A (hu)
EP (1) EP0120558B1 (hu)
JP (1) JPS59152379A (hu)
KR (1) KR910000451B1 (hu)
AR (1) AR241182A1 (hu)
AT (1) ATE41150T1 (hu)
AU (1) AU565208B2 (hu)
CA (1) CA1254894A (hu)
DE (1) DE3476998D1 (hu)
DK (1) DK162640C (hu)
ES (1) ES529642A0 (hu)
FI (1) FI80025C (hu)
GB (1) GB8303946D0 (hu)
GR (1) GR81460B (hu)
HU (1) HU191270B (hu)
IE (1) IE56652B1 (hu)
IL (1) IL70733A (hu)
MX (1) MX156049A (hu)
NZ (1) NZ206823A (hu)
PH (1) PH20244A (hu)
PT (1) PT78081B (hu)
SG (1) SG34889G (hu)
ZA (1) ZA84316B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8303946D0 (en) * 1983-02-12 1983-03-16 Recordati Chem Pharm Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides
JPS61134382A (ja) * 1984-12-04 1986-06-21 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規なスルファモイル安息香酸誘導体およびその製造法
IT1190375B (it) * 1985-06-20 1988-02-16 Recordati Chem Pharm N-benzidrildiazacicloalchil-alcanilidi ad attivita' antianafilattica ed antibroncospastica
DE3642497A1 (de) * 1986-12-12 1988-06-23 Hoechst Ag Substituierte aminopropionsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte
JP2712222B2 (ja) * 1988-01-29 1998-02-10 三菱化学株式会社 抗不安薬
DK203990D0 (da) * 1990-08-24 1990-08-24 Novo Nordisk As Piperazinylderivater
IT1254469B (it) * 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
US5474994A (en) * 1992-05-26 1995-12-12 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
US5605896A (en) * 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
IT1258315B (it) * 1992-04-10 1996-02-22 Recordati Chem Pharm Derivati del flavone
US20160214967A1 (en) * 2013-09-30 2016-07-28 The University Of Tokyo Activator of adiponectin receptor
AU2015299055C1 (en) * 2014-08-06 2021-05-06 Ascendis Pharma A/S Prodrugs comprising an aminoalkyl glycine linker
US20180305334A1 (en) * 2015-10-14 2018-10-25 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use against stress granules

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB912788A (en) * 1959-11-16 1962-12-12 Miles Lab Phenylpiperazinylacyl anilines
DE1670200A1 (de) * 1967-03-22 1972-03-02 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue arylsubstituierte Piperazinylcarbonsaeureanilide und Verfahren zu deren Herstellung
JPS5064282A (hu) * 1973-10-17 1975-05-31
JPS5849550B2 (ja) * 1974-02-07 1983-11-05 住友化学工業株式会社 シンキナアニリンユウドウタイ ノ セイホウ
GB1574019A (en) * 1977-01-14 1980-09-03 Joullie International Sa Therapeutically useful 3,4,5-trimethoxybenzene derivatives
US4202978A (en) * 1978-02-08 1980-05-13 Hoffmann-La Roche Inc. (S)-1-[2-(4-(2-Hydroxy-s-(1-alkylaminopropoxy)phenylalkyl]-4-phenylpiperazines
JPS58154573A (ja) * 1982-03-09 1983-09-14 Mitsubishi Chem Ind Ltd アルキレンジオキシベンゼン誘導体及びその酸付加塩
GB8303946D0 (en) * 1983-02-12 1983-03-16 Recordati Chem Pharm Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides

Also Published As

Publication number Publication date
JPS59152379A (ja) 1984-08-31
ES8507529A1 (es) 1985-09-01
DK162640C (da) 1992-04-13
GB8303946D0 (en) 1983-03-16
SG34889G (en) 1989-10-13
IE56652B1 (en) 1991-10-23
AU2449484A (en) 1984-08-16
IL70733A0 (en) 1984-04-30
DK162640B (da) 1991-11-25
FI80025C (fi) 1990-04-10
DK48584A (da) 1984-08-13
DK48584D0 (da) 1984-02-03
KR840007593A (ko) 1984-12-08
AU565208B2 (en) 1987-09-10
JPH0434549B2 (hu) 1992-06-08
US4940711A (en) 1990-07-10
EP0120558A1 (en) 1984-10-03
PH20244A (en) 1986-11-10
AR241182A1 (es) 1992-01-31
PT78081B (en) 1986-04-17
GR81460B (hu) 1984-12-11
PT78081A (en) 1984-03-01
FI840478A0 (fi) 1984-02-06
ZA84316B (en) 1985-02-27
DE3476998D1 (de) 1989-04-13
KR910000451B1 (en) 1991-01-25
IL70733A (en) 1987-10-30
NZ206823A (en) 1987-07-31
FI80025B (fi) 1989-12-29
ES529642A0 (es) 1985-09-01
EP0120558B1 (en) 1989-03-08
ATE41150T1 (de) 1989-03-15
FI840478A (fi) 1984-08-13
MX156049A (es) 1988-06-21
IE840207L (en) 1984-08-14
CA1254894A (en) 1989-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
US5254575A (en) 4-aryl-thiazole derivatives
US4663325A (en) 1-(2,3,4-tri-methoxybenzyl)-4[bis(4-fluorophenyl)methyl] piperazines are useful for treating cerebrovascular disease
HU191270B (en) Process for production of n-piperasinile-alcanoile-anilids and medical preparatives containing thereof as active substance with decreasing blood-pressure effect
BG60428B2 (bg) Бензимидазоли,метод за получаването им и лекарствени средства, които ги съдържат
IL125076A (en) Aza compounds, diazole cycloheptane and converted cyclooctane compounds and pharmaceutical preparations containing them
EP0390654B1 (en) Aminobenzenesulfonic acid derivative
EA010392B1 (ru) Производные имидазолов, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства
US4598077A (en) Amidine derivatives and cardiotonic compositions
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
HU191094B (en) Process for producing insoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US3932411A (en) 3,4-Dihydro-2H-naphthalene-1-one-5-oxypropyl-piperazine compounds
HU187634B (en) Process for producing alkanolamine derivatives
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
US4252947A (en) Novel quinazolinone
US5232922A (en) Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediates
US6211223B1 (en) Indole derivatives useful in therapy
US4703048A (en) Novel 1-benzhydryl-4-cinnamylpiperazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient for treating a cerebrovascular disease
EP0073345A2 (en) Sydnonimine derivatives, process for production thereof, and use thereof
US4792553A (en) Diene derivatives and vasodilators containing the same
JPS63227582A (ja) 新規２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−ベンゾフラニル）酢酸誘導体その製造法およびそれを含有する薬学的組成物
US4980352A (en) Gem-dimethyl substituted bicyclic compounds useful as eukalemic diuretics
DE3113094A1 (de) 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin-6-one, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4661618A (en) 1-3,bis(dimethylamino)-2-propyl-4-chlorophenoxy-acetate, acid addition salts thereof, a process for the preparation of the same and pharmaceutical compositions comprising the said compounds
EP0150463A1 (en) Substituted 4.5-dihydro-6-vinyl-3(2H)-pyridazinones and 6-vinyl-3(2H)-pyridazinones and process for producing the same

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee