FI80025C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-piperazinylalkanoylanilidderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-piperazinylalkanoylanilidderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80025C FI80025C FI840478A FI840478A FI80025C FI 80025 C FI80025 C FI 80025C FI 840478 A FI840478 A FI 840478A FI 840478 A FI840478 A FI 840478A FI 80025 C FI80025 C FI 80025C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methoxyphenyl
- formula
- compound
- compounds
- piperazine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 80025
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-pipe-ratsinyylialkanoyylianilidijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten N-piperatsinyylialkanoyylianilidijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joiden yleiskaava I on Q-Q-cH,cH2,nc°NH_(^lR3 ui NOCH3 15 jossa kaavassa n on 0, 1 tai 2, R on vety tai Cj_4-alkyyli ja toinen substituenteista R2 ja R3 on vety ja toinen on hydroksi-C1.4-alkyyli, C3.4-alkyylitio, Cx _ 4-alkyylisul-fonyyli, Cx_4-alkyylisulfinyyli, Cx. 4-alkanoyyli, karba-20 moyyli tai guanidiinisulfonyyli tai ryhmä S02NR5R6, jossa R5 ja R6 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, C1.4-alkyyliä, fenyyliä tai Cx_4-alkanoyyliä, tai toinen substituenteista R2 ja R3 on halogeeni ja toinen on sulfamoyy- li.
25 Läheistä tekniikan tasoa on kuvattu esim. julkai susta Chemical Abstracts voi. 83(1975) 131584e (Japan Kokai 75 64 282) sekä GB-patenttijulkaisuissa 1 166 595 ja 912 788 sekä DE-hakemusjulkaisussa 28 01 187.
Menetelmälle on tunnusomaista, että 30 a) yhdiste, jonka kaava on R2
R3_/A_NHCO(CH2)nCH-X
35 \-/ R
2 80025 jossa R, R2, R3 jän tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeni saatetaan reagoimaan l-(2-metoksifenyyli)pi-peratsiinin kanssa liuottimen läsnäollessa, tai b) yhdiste, jonka kaava on 5 R2\_ R3-y-NHCOCH=CH (III) 10 jossa R, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan l-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinin kanssa liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen 15 yhdiste, jossa n on 1; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Molemmat reaktiot suoritetaan liuottimen, kuten ketonin, hiilivedyn, dimetyylisul f oksidin tai niiden seok-20 sen läsnäollessa. Dimetyylisulfoksidia käytettäessä 40-60°C:n reaktiolämpötila on riittävä; toisissa tapauksissa ensisijainen on liuottimen kiehumislämpötila. Näin saadut yhdisteet voidaan puhdistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, ja kiteyttää tai kiteyttää uudelleen so-25 pivista liuottimista puhtaina. Keksinnön mukaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa emäksistä tavalliseen tapaan. Ensisijaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat kloorivetyhapon, rikkihapon, maleiinihapon, meripihkahapon, sitruunahapon, 30 metaanisulfonihapon ja tolueenisulfonihapon suolat.
Keksinnön mukaisilla N-piperatsinyylialkanoyyliani-lideilla ja niiden suoloilla on arvokas verenpainetta alentava vaikutus ja niiden toksisuus on hyvin vähäinen.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden LDS0 määritettiin 35 hiirillä antaen tutkittava yhdiste suun kautta käyttäen 3 80025 menetelmää, jonka on kuvannut C.S. Well (Biometrics, 8, 249, 1952). Saadut tulokset on esitetty taulukossa I.
Verenpainetta alentava vaikutus arvioitiin spontaanisesti hypertensiivisillä urosrotilla (SHR, Wister-Kyoto-5 kanta, 15-25 viikon ikäisiä). Verenpaineen määritys suoritettiin epäsuoralla menetelmällä (M. Gerald ym., Arz-neim.-Forsch., 18, 1825, 1968). Eläimiä esilämmitettiin lämmityskammiossa 35-37°C:n lämpötilassa 15 minuutin ajan ennen yhdisteiden antoa. Suun kautta annettavaksi tarkoi-10 tetut yhdisteet oli liuotettu tai suspendoitu 0,5-prosent-tiseen metyyliselluloosa-liuokseen. Kontrollieläimille annettiin ainoastaan väliainetta. Systolinen verenpaine ja sykinnän nopeus mitattiin 1,3,5 ja 7 tuntia lääkkeen annon jälkeen "tail-cutt"- ja "pulse pick-up"-menetelmällä 15 piirturia käyttäen.
Taulukossa verenpainetta alentava vaikutus ilmoitettiin ED25-arvona, mikä on lääkkeen annos, joka aiheuttaa tajuissaan olevilla SHR-rotilla 25 %:n systolisen verenpaineen alenemisen. ED25 laskettiin annos-vaste-käyrän 20 lineaarisesta regressiosta. Tutkituilla yhdisteillä ei ilmennyt mitään merkittävää vaihtelua sydämen sykintäno-peudessa.
Taulukko I
25
Yhdiste LD50(mg/kg) eos ED25(mg/kg) *os esim. n:o 2 >3000 7,5 30 3 >3000 8,1 4 >3000 54,5 5a 2200 58,5 6 537 69 7 >3000 8,7 35 8 >3000 100 4 80025
Taulukko I
Yhdiste LD5 0(mg/kg) ·os ED25(mg/kg) a os 5 esim. n:o 9 >3000 100 [20 730 60] 10 a) Kaikki yhdisteet testattiin hydrokloridina, poikkeuksena yhdisteet 2, 4 ja 9 (jotka tutkittiin vapaina emäksinä).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edulliset ominaisuudet tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna ilmenevät tau-15 lukosta II, jossa vertailuyhdisteenä on käytetty GB-pa- tenttijulkaisusta 1 166 595 tunnettuja yhdisteitä (yhdisteet S, T ja U). Taulukossa kaavan I mukaisia yhdisteitä on lisäksi verrattu tunnettuun, verenpainetta alentavaan kaupalliseen tuotteeseen "Urapidil". Tulokset osoittavat, 20 että kaavan I mukaisilla yhdisteillä, yhtä lukuunottamatta, on LD50-arvo, joka on suurempi kuin 3000, so. sama kuin yhdisteillä S, T ja U, mutta huomattavasti parempi kuin Urapidil'illä. Kaavan I mukaisten yhdisteiden ED25-arvot ovat kaikissa tapauksissa alemmat kuin yhdisteiden 25 S, TjaUja useimmissa tapauksissa kaavan I mukaisten yhdisteiden ED25-arvot ovat alemmat kuin Urapidil'in. Ottaen huomioon, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat huomattavasti vähemmän myrkyllisiä kuin Urapidil, on kyseessä olevat yhdisteet katsottava vähintään yhtä tehokkaiksi 30 kuin mainittu tunnettu aine.
35 5 80025
Taulukko II
c ft ^V_N// \*-CHCH-CONH-U'S-R, 5 V_/ R 2 >< 2 OCH3 y/ XR1
Yhdiste R X R^ R2 LD50 ED25 SHR
mg/kg os mg/kg os i H H H S02CH3 >3000 7,5 ii H H H S02NH2 >3000 8,1 iii CH3 H H S02NH2 >3000 8,7 iv H H H S02NH0CCH3 >3000 100 v H H S02NH2 H >3000 100 vi H H H S02N(CH3)2 >3000 60 vii H H H SCH3 >3000 52 viii H H H S02NHCH3 >3000 17,7 ix H H SO-NH- Cl >3000 5,2 20 ‘ ‘ x H H Cl S02NH2 >3000 24,9 xi ' H H H SOCH3 998 14 S H N02 H H >3000 >100 T H Cl H N02 >3000 >100 25 U H N02 OCH3 OCH3 >3000 >100
Urapidil 750 18'2
Esimerkki 1 4-sulfamoyyli-Y~[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsi-30 nyyli]-butyryylianilidi (I: R-RA =R2 «R4 *=H, R3 =NH2 S02, n=2) 2,61 g natriumkarbonaattia ja 4,8 g l-(2-metoksi-fenyyli)-piperatsiinia, liuotettuna 25 ml:aan asetonia, lisättiin 25 ml:ssa asetonia olevaan 6,9 grammaan 4-sulfa-35 moyyli-γ -kloori-butyryylianilidia. Koko seosta kiehutet- 6 80025 tiin 32 tuntia. Reaktion päätyttyä näin muodostunut kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja hävitettiin. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja öljymäistä jäännöstä käsiteltiin dietyylieetterin kanssa kunnes oli saatu kiin-5 teätä ainetta. Tämä kiinteä aine koottiin talteen, kuivattiin ja suspendoitiin etanoliin. Lisättiin kloorivedyn etanoliliuosta kunnes pH oli hapan. Näin saatu tuote koottiin talteen ja kiteytettiin ensin 90-%:isesta etanolista ja sitten metanolista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 10 hydrokloridinaan.
Saanto 3,82 g (32 %), sp. 235-237°C.
Esimerkki 2 4-metyylisulfonyyli-ji-[4-( 2-metoksifenyyli )-l-pipe-ratsinyyli]-propionyylianilidi 15 (I: R=Rl =R2 =R4 =h, R3=CH3S02, n-1)
Seosta, jossa oli 2,02 g 4-metyylisulfonyyli-akry-loyylianilidia ja 1,92 g l-(2-metoksifenyyli)-piperatsii-nia 20 ml:ssa tolueenia, kiehutettiin 4 tuntia. Reaktion päätyttyä, jäähdyttämisen jälkeen, näin muodostunut kiin-20 teä aine kerättiin talteen, kuivattiin ja kiteytettiin 95-%:isesta etanolista. Pitkän ajan vakuumissa 100eC:ssa kuivaamisen jälkeen saatiin 2,92 g (78 %) otsikon yhdistettä, joka suli 142-143eC:ssa.
Esimerkki 3 25 4-sulfamoyyli-^-[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsi- nyyli]-propionyylianilidi (I: R-Rj =R2 =R4 =H, R3 =NH2 S02 , n=l)
Seosta, jossa oli 2,26 g 4-sulfamoyyli-akryloyyli-anilidia ja 2,01 g l-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinia 60 30 ml:ssa tolueenia, kiehutettiin sekoittaen, 8 tunnin kuluttua ohkokerroskromatograafinen analyysi ei osoittanut lainkaan lähtöaineita olevan jäljellä. Raaka tuote koottiin talteen, kuivattiin ja kiteytettiin dioksaani/vesi-seoksesta. Saatiin 2,08 g (46 %) otsikon yhdistettä, di-35 hydraattinaan, sulamispiste 180-181°C. Tuote suspendoitiin 7 80025 kuumaan etanoliin ja lisättiin kloorivedyn etanoliliuosta kunnes pH oli hapan. Jäähdyttämisen jälkeen kiinteä aine koottiin talteen ja kiteytettiin vedestä, jolloin saatiin hydrokloridi-hydraattia, sp. 237-239°C.
5 Esimerkki 4 4-karbamoyyli-p-[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsi-nyyli]-propionyylianilidi (I: R=R1 =R2 =R4 =H, R3=NH2CO, n=l)
Seosta, jossa oli 1,9 g 4-karbamoyyli-akryloyyli-10 anilidia ja 2,01 g l-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinia 30 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin 8 tuntia 50-60°C:ssa. Seos kaadettiin sitten 150 ml:aan vettä ja tällöin saostunut kiinteä aine koottiin talteen ja kiteytettiin metanolidietyylieetteri-seoksesta. Saatiin otsikon 15 yhdistettä. Sp. 235-237°C, saanto 2,88 g (75 %).
Vastaavaa hydrokloridia, sp. 246-249°C, saatiin esimerkissä 4 selostetulla tavalla.
Esimerkki 5 Käyttämällä sopivia akryloyylianilidi-johdannaisia 20 ja työskentelemällä esimerkissä 3 selostetulla tavalla, saatiin seuraavia yhdisteitä: a) 4-asetyyli-p-[4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsi-nyyli]-propionyylianilidi, sp. 138-140°C, kiteytetty etyyliasetaatista, saanto 77 %. Vastaava hydrokloridi suli 25 232°C:ssa.
b) 4-metyylitio-p-[4-(2-metoksifenyyli)-1-piperat-sinyyli]-propionyylianilidi; saanto 75 %, sp. 165-166'C, kiteytetty etyyliasetaatista. Vastaava hydrokloridi-hemi-hydraatti suli 210-211°C:ssa.
30 Esimerkki 6 4-(1-hydroksietyy1i)-β-[4-(2-metoksifenyy1i)-1-pi-peratsinyyli]-propionyylianilidi (I: R=R1 =R2 =R4 =H, R3 *CH3 CHOH, n=l) 1,14 g natriumboorihydridiä lisättiin hitaasti 35 seokseen, jossa oli 11,44 g esimerkin 5a yhdistettä 200 β 80025 ml:ssa etanolia. Koko seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 8 tuntia. Näin muodostunut liuos tehtiin sitten happameksi laimealla suolahapolla ja sen jälkeen neutraloitiin natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Etanoli haih-5 dutettiin pois vakuumissa ja vesifaasi tehtiin alkalisek-si natriumkarbonaatin vesiliuoksella, ja sitten uutettiin kloroformilla. Orgaaniset kerrokset kuivattiin kalsiumklo-ridilla ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. öljy-mäinen jäännös puhdistettiin silikageelikolonnissa käyt-10 tämällä eluenttina kloroformimetanoli-seosta (tilavuussuhde 97:3). Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös kiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin 5,61 g (48 %) otsikon yhdistettä, sulamispisteen ollessa 137-138°C.
Esimerkki 7 15 4-sulfamoyyli-8~[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsi- nyyli]-butyryylianilidi (I: R=CH3 , R3 =R2 =R4 =H, R3 =NH2 S02 , n=l)
Seosta, jossa oli 7,2 g 4-sulfamoyyli-krotonyyli-anilidia ja 6,33 g l-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinia 20 20 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin 50°C:ssa 6 tuntia. Reaktion päätyttyä liuos jäähdytettiin ja kaadettiin 100 ml:aan vettä. Näin muodostunut sakka koottiin talteen ja kuivattiin. Raaka tuote liuotettiin etanoliin ja lisättiin kloorivedyn etanoliuosta kunnes pH oli hapan. Otsi-25 kon yhdiste, hydrokloridinaan, koottiin talteen, kuivattiin ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 6,16 g otsikon yhdistettä, joka suli 183-184°C:ssa.
Esimerkki 8 4-asetyylisulfamoyyli-p-[4-( 2-metoksifenyyli )-l-pi-30 peratsinyyli]-propionyylianilidi (I: R-R3 =R2 =R4 , R3 =CH3 C0NHS02 , n-1) 10,73 g raakaa 4-asetyylisulfamoyyli-akryloyyli-anilidia ja 8,80 g l-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinia sekoitettiin 3 päivää huoneen lämpötilassa 40 ml:n kanssa 35 dimetyylisulfoksidia. Reaktion suoritus tapahtui sitten 9 80025 esimerkissä 7 selostetulla tavalla, jolloin saatiin 9,24 g otsikon yhdistettä, sp. 193-195eC (kiteytys etanolista).
Esimerkki 9 3- sulfamoyyli-p-[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsi-5 nyyli]-propionyylianilidi-hydraatti (I: R-Rx =R3 =R4 =H, R2 *NH2 S02 , n=l)
Seosta, jossa oli 6,78 g 3-sulfamoyyli-akryloyyli-anilidia ja 6,60 g l-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinia 120 ml:ssa tolueenia, kiehutettiin sekoittaen 12 tuntia. Reak-10 tion päätyttyä, jäähdyttämisen jälkeen, näin muodostettu kiinteä aine koottiin talteen, kuivattiin ja kiteytettiin kahdesti 70 %:isesta etanolista. Saanto 9,5 g otsikon yhdistettä, joka suli 118-124eC:ssa.
Esimerkki 10 15 4-metyylisulfamoyyli-p-[4-(2-metoksifenyyli)-l-pi- peratsinyyli]-propionyylianilidi (I: R=RX -R2 -R4 «H, R3 -CH3 NHS02 , n-1)
Seokseen, jossa oli 13,8 g 4-metyylisulfamoyyli-β-kloori-propionyylianilidia 100 ml:ssa asetonia, lisät-20 tiin sekoittaen 5,3 g natriumkarbonaattia ja 10,57 g l-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinia 100 mltssa asetonia. Seosta kiehutettiin 9 tuntia ja näin muodostettu kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla. Liuotin haihdutettiin sitten pois, jolloin saatiin 13,74 g (etanolista) otsikon yh-25 distettä, sp. 168-169°C.
Esimerkki 11 4- fenyylisulfamoyyli-p-[4-(2-metoksifenyyli)-l-pi-peratsinyyli]-propionyylianilidi (I: R-Rx -R2 =R4 =H, R3 «PhNHSOj , n-1) 30 Työskentelemällä esimerkissä 10 selostetulla ta valla, mutta käyttämällä 16,9 g 4-fenyylisulfamoyyli-p-kloori-propionyylianilidia, kiehuttamalla 20 tuntia, ja kiteyttämällä metanolista, saatiin 14,88 g haluttua yhdistettä, sp. 197-201°C.
35 Esimerkki 12 10 80025 4-guanidiinisulfonyyli-p-[4-( 2-metoksifenyyli )-1-piperatsinyyli]-propionyylianilidi (I: R=R1=R2 *R4 =H, R3 =guanidiinisulfonyyli, n=l)
Reaktio suoritettiin esimerkissä 10 selostetulla 5 tavalla, mutta käyttämällä 9,14 g 4-guanidiinisulfonyyli-β-kloori-propionyylianiliinia, 6,35 g piperatsiinijohdannaista, 3,15 g natriumkarbonaattia ja 75 ml asetonia. Kiehutettiin 13 tuntia, sitten lisättiin ylimäärin piperat-siini-johdannaista (0,58 g), ja seosta kiehutettiin toiset 10 13 tuntia. Saanto 6,84 g (etanolista).
Esimerkki 13 4-kloori-3-sulfamoyyli-β-[4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli]-propionyylianilidi (I: R=Rj =R4 =H, R2=C1, R3»S02NH2, n=l) 15 Seokseen, jossa oli 5,94 g 4, β^Ι^οοΓί^-βυΙίβιηο- yyli-propionyylianilidia, 30 ml asetonia, 2,10 g natrium-karbonaattia lisättiin 4,21 g l-(2-metoksifenyyli)piperat-siinia 30 ml:ssa asetonia ja kiehutettiin 18 tuntia sekoittaen. Reaktion päätyttyä seos jäähdytettiin ja kiinteä 20 aine otettiin talteen. Emäliuoksesta haihdutetun liuotin pois tyhjössä ja jäännöstä käsiteltiin etyyliasetaatin kanssa kunnes saatiin sakkaa, ja tämä lisättiin ensimmäisen sakan joukkoon. Kiinteän aineen seos kiteytettiin dioksaanista, jolloin saatiin 6,71 g otsikon yhdistettä, 25 sp. 191-193°C.
Esimerkki 14 4-(dimetyy1i sulfamoyy11)-β-[4-(2-metoksi f enyy li) - 1-piperatsinyyli]-propionyylianilidi (I: R-R1 =R2 =R4 =H, R3-S02N(CH33)2 , n=l) 30 Työskentelemällä esimerkissä 10 selostetulla ta valla, mutta käyttämällä 7,28 g 4-(dimetyylisulfamoyyli)-β-kloori-propionyylianilidia, 2,64 g natriumkarbonaattia, 5,26 g piperatsiini-johdannaista ja 70 ml asetonia (kiehu-tus 10 tuntia), saatiin 8,35 gotsikon yhdistettä (dioksaa-35 nista), sp. 178-179°C.
Claims (2)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-piperatsinyylialkanoyylianilidijohdannaisten ja nii-5 den farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi,
10 C~^~\ (CH2) nC0NH~^~^~~R3 (I) xoch3 15 jossa kaavassa n on 0, 1 tai 2, R on vety tai C1_4-alkyyli ja toinen substituenteista R2 Ja R3 on vety ja toinen on hydroksi-C1_4-alkyyli, Cx_4-alkyylitio, Cx_4-alkyylisul-fonyyli, C1 4-alkyylisulfinyyli, C2 _4-alkanoyyli, karbamo-yyli tai guanidiinisulfonyyli tai ryhmä S02NR5R6, jossa 20 R5 ja R6 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, C3.4-alkyyliä, fenyyliä tai Cx_4-alkanoyyliä, tai toinen substituenteista R2 ja R3 on halogeeni ja toinen on sulfamoyy-li, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 25 R2 X R3-(/ \\-NHCO(CH2)nCH-X (II) 30 jossa R, R2, R3 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja x on halogeeni saatetaan reagoimaan l-(2-metoksifenyyli)pi-peratsiinin kanssa liuottimen läsnäollessa, tai b) yhdiste, jonka kaava on 35 12 80025 r2N—. R3-\ y-NHCOCH=CH (III) 5 \=V R jossa R, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan l-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinin kanssa 10 liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 1; ja haluttaessa pelkistetään kaavan I mukaisen yhdisteen C1.4-alkanoyyliryhmä R2 tai R3 hyd-roksi-Cj_4-alkyyliryhmäksi; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväk-15 si happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-sulfamoyyli-p-[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli]-propionyylianili-di. 20 13 80025
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838303946A GB8303946D0 (en) | 1983-02-12 | 1983-02-12 | Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides |
| GB8303946 | 1983-02-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840478A0 FI840478A0 (fi) | 1984-02-06 |
| FI840478A FI840478A (fi) | 1984-08-13 |
| FI80025B FI80025B (fi) | 1989-12-29 |
| FI80025C true FI80025C (fi) | 1990-04-10 |
Family
ID=10537908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840478A FI80025C (fi) | 1983-02-12 | 1984-02-06 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-piperazinylalkanoylanilidderivat. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4940711A (fi) |
| EP (1) | EP0120558B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59152379A (fi) |
| KR (1) | KR910000451B1 (fi) |
| AR (1) | AR241182A1 (fi) |
| AT (1) | ATE41150T1 (fi) |
| AU (1) | AU565208B2 (fi) |
| CA (1) | CA1254894A (fi) |
| DE (1) | DE3476998D1 (fi) |
| DK (1) | DK162640C (fi) |
| ES (1) | ES529642A0 (fi) |
| FI (1) | FI80025C (fi) |
| GB (1) | GB8303946D0 (fi) |
| GR (1) | GR81460B (fi) |
| HU (1) | HU191270B (fi) |
| IE (1) | IE56652B1 (fi) |
| IL (1) | IL70733A (fi) |
| MX (1) | MX156049A (fi) |
| NZ (1) | NZ206823A (fi) |
| PH (1) | PH20244A (fi) |
| PT (1) | PT78081B (fi) |
| SG (1) | SG34889G (fi) |
| ZA (1) | ZA84316B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8303946D0 (en) * | 1983-02-12 | 1983-03-16 | Recordati Chem Pharm | Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides |
| JPS61134382A (ja) * | 1984-12-04 | 1986-06-21 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 新規なスルファモイル安息香酸誘導体およびその製造法 |
| IT1190375B (it) * | 1985-06-20 | 1988-02-16 | Recordati Chem Pharm | N-benzidrildiazacicloalchil-alcanilidi ad attivita' antianafilattica ed antibroncospastica |
| DE3642497A1 (de) * | 1986-12-12 | 1988-06-23 | Hoechst Ag | Substituierte aminopropionsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte |
| JP2712222B2 (ja) * | 1988-01-29 | 1998-02-10 | 三菱化学株式会社 | 抗不安薬 |
| DK203990D0 (da) * | 1990-08-24 | 1990-08-24 | Novo Nordisk As | Piperazinylderivater |
| IT1254469B (it) * | 1992-02-25 | 1995-09-25 | Recordati Chem Pharm | Derivati benzopiranici e benzotiopiranici |
| US5474994A (en) * | 1992-05-26 | 1995-12-12 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A |
| US5605896A (en) * | 1992-02-25 | 1997-02-25 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities |
| IT1258315B (it) * | 1992-04-10 | 1996-02-22 | Recordati Chem Pharm | Derivati del flavone |
| US20160214967A1 (en) * | 2013-09-30 | 2016-07-28 | The University Of Tokyo | Activator of adiponectin receptor |
| AU2015299055C1 (en) * | 2014-08-06 | 2021-05-06 | Ascendis Pharma A/S | Prodrugs comprising an aminoalkyl glycine linker |
| US20180305334A1 (en) * | 2015-10-14 | 2018-10-25 | Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, compositions and methods of use against stress granules |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB912788A (en) * | 1959-11-16 | 1962-12-12 | Miles Lab | Phenylpiperazinylacyl anilines |
| DE1670200A1 (de) * | 1967-03-22 | 1972-03-02 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue arylsubstituierte Piperazinylcarbonsaeureanilide und Verfahren zu deren Herstellung |
| JPS5064282A (fi) * | 1973-10-17 | 1975-05-31 | ||
| JPS5849550B2 (ja) * | 1974-02-07 | 1983-11-05 | 住友化学工業株式会社 | シンキナアニリンユウドウタイ ノ セイホウ |
| GB1574019A (en) * | 1977-01-14 | 1980-09-03 | Joullie International Sa | Therapeutically useful 3,4,5-trimethoxybenzene derivatives |
| US4202978A (en) * | 1978-02-08 | 1980-05-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | (S)-1-[2-(4-(2-Hydroxy-s-(1-alkylaminopropoxy)phenylalkyl]-4-phenylpiperazines |
| JPS58154573A (ja) * | 1982-03-09 | 1983-09-14 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | アルキレンジオキシベンゼン誘導体及びその酸付加塩 |
| GB8303946D0 (en) * | 1983-02-12 | 1983-03-16 | Recordati Chem Pharm | Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides |
-
1983
- 1983-02-12 GB GB838303946A patent/GB8303946D0/en active Pending
-
1984
- 1984-01-12 NZ NZ206823A patent/NZ206823A/en unknown
- 1984-01-16 ZA ZA84316A patent/ZA84316B/xx unknown
- 1984-01-20 IL IL70733A patent/IL70733A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-23 EP EP84300375A patent/EP0120558B1/en not_active Expired
- 1984-01-23 AT AT84300375T patent/ATE41150T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-23 DE DE8484300375T patent/DE3476998D1/de not_active Expired
- 1984-01-30 IE IE207/84A patent/IE56652B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-03 DK DK048584A patent/DK162640C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 FI FI840478A patent/FI80025C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 JP JP59020672A patent/JPS59152379A/ja active Granted
- 1984-02-08 GR GR73748A patent/GR81460B/el unknown
- 1984-02-09 PT PT78081A patent/PT78081B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-09 AR AR84295676A patent/AR241182A1/es active
- 1984-02-09 MX MX200274A patent/MX156049A/es unknown
- 1984-02-10 PH PH30227A patent/PH20244A/en unknown
- 1984-02-10 KR KR8400641A patent/KR910000451B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-02-10 AU AU24494/84A patent/AU565208B2/en not_active Ceased
- 1984-02-10 CA CA000447172A patent/CA1254894A/en not_active Expired
- 1984-02-10 ES ES529642A patent/ES529642A0/es active Granted
- 1984-02-10 HU HU84542A patent/HU191270B/hu not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-05-25 SG SG348/89A patent/SG34889G/en unknown
- 1989-06-30 US US07/373,451 patent/US4940711A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59152379A (ja) | 1984-08-31 |
| ES8507529A1 (es) | 1985-09-01 |
| DK162640C (da) | 1992-04-13 |
| GB8303946D0 (en) | 1983-03-16 |
| SG34889G (en) | 1989-10-13 |
| IE56652B1 (en) | 1991-10-23 |
| AU2449484A (en) | 1984-08-16 |
| IL70733A0 (en) | 1984-04-30 |
| DK162640B (da) | 1991-11-25 |
| DK48584A (da) | 1984-08-13 |
| DK48584D0 (da) | 1984-02-03 |
| KR840007593A (ko) | 1984-12-08 |
| AU565208B2 (en) | 1987-09-10 |
| JPH0434549B2 (fi) | 1992-06-08 |
| US4940711A (en) | 1990-07-10 |
| EP0120558A1 (en) | 1984-10-03 |
| PH20244A (en) | 1986-11-10 |
| AR241182A1 (es) | 1992-01-31 |
| PT78081B (en) | 1986-04-17 |
| GR81460B (fi) | 1984-12-11 |
| PT78081A (en) | 1984-03-01 |
| FI840478A0 (fi) | 1984-02-06 |
| ZA84316B (en) | 1985-02-27 |
| DE3476998D1 (de) | 1989-04-13 |
| KR910000451B1 (en) | 1991-01-25 |
| IL70733A (en) | 1987-10-30 |
| NZ206823A (en) | 1987-07-31 |
| FI80025B (fi) | 1989-12-29 |
| ES529642A0 (es) | 1985-09-01 |
| EP0120558B1 (en) | 1989-03-08 |
| ATE41150T1 (de) | 1989-03-15 |
| FI840478A (fi) | 1984-08-13 |
| MX156049A (es) | 1988-06-21 |
| IE840207L (en) | 1984-08-14 |
| HU191270B (en) | 1987-01-28 |
| CA1254894A (en) | 1989-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80025C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-piperazinylalkanoylanilidderivat. | |
| US4076820A (en) | Benzoquinolizines and hypotensive compositions containing them | |
| IE47363B1 (en) | Imidazole derivatives | |
| CS236456B2 (en) | Method of 5h-2,3-benzodiazepine derivative production | |
| NO167947B (no) | Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier | |
| EP0767170A1 (en) | Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof | |
| EP0000220A1 (de) | Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| EP0167121B1 (de) | Neue substituierte Phenylpiperazinyl-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Vewendung sowei diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen | |
| JPS6025423B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジンの製法 | |
| FI70708C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 2-imidazolin-1-yl-urinaemne- och -amidofoereningar | |
| US5965600A (en) | 3-(bis-substituted phenylmethylene) oxindole derivatives | |
| US4882316A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| IL103229A (en) | History of imidazolylmethyl-pyridine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| CA1335672C (en) | Thioformamide derivatives | |
| EP0285681A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Nitroethenderivaten | |
| AU2002254911B2 (en) | Bicyclic guanidine derivatives and therapeutics uses thereof | |
| GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
| EP0116628B1 (en) | 1-acyl-3-pyridylmethylguanidines and their use as antihypertensive agents | |
| AU2002254911A1 (en) | Bicyclic guanidine derivatives and therapeutics uses thereof | |
| US4469686A (en) | Substituted phosphinic acids | |
| EP0412529B1 (en) | Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same | |
| FR2516510A1 (fr) | Derives de la (trimethoxy-3,4,5-cinnamoyl)-1-aminocarbonylethyl-4-piperazine substituee utilisables en pharmacie et procede pour leur preparation | |
| FI63936C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av 4-amino-2-(4-(fenylsubstituerad alkoxi)piperidino)kinazoliner anvaendbara saosomantihypertensiva medel | |
| GB2169600A (en) | Process for preparing a basic thioether and the salt thereof | |
| CA1041098A (en) | 1-(3-(naphthyl-1-yl-oxy)-propyl)-piperazine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RECORDATI S.A. |