DK162640B - N-piperazinylalkanoylanilider og farmaceutiske kompositioner, der indeholder disse forbindelser - Google Patents

N-piperazinylalkanoylanilider og farmaceutiske kompositioner, der indeholder disse forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK162640B
DK162640B DK048584A DK48584A DK162640B DK 162640 B DK162640 B DK 162640B DK 048584 A DK048584 A DK 048584A DK 48584 A DK48584 A DK 48584A DK 162640 B DK162640 B DK 162640B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methoxyphenyl
piperazinyl
sulfamoyl
compounds
recrystallized
Prior art date
Application number
DK048584A
Other languages
English (en)
Other versions
DK48584A (da
DK48584D0 (da
DK162640C (da
Inventor
Dante Nardi
Alberto Catto
Amedeo Leonardi
Gabriele Graziani
Original Assignee
Recordati Chem Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Recordati Chem Pharm filed Critical Recordati Chem Pharm
Publication of DK48584D0 publication Critical patent/DK48584D0/da
Publication of DK48584A publication Critical patent/DK48584A/da
Publication of DK162640B publication Critical patent/DK162640B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162640C publication Critical patent/DK162640C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

i
DK 162640 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte N-piperazinylalkanoylani1 ider ned den i krav 1 angivne formel I og farmaceutiske acceptable salte deraf, og farmaceutiske kompositioner indeholdende disse forbindelser.
5
Det er kendt at forbindelser med strukturen
©-C "n—alkylen -CO-NH
har antihypertensive egenskaber. I GB patentskrift nr. 912.788 beskrives sådanne, hvori ring A er usubstitueret, og ring B er mono-, di- eller tri-nethoxy-substitueret. Disse forbindelser 15 kombinerer de kendte antihypertensive egenskaber hos et fragment af reserpinmolekylet med piperazinyldelens centraldepressive aktivitet og adrenerge blokeringsvirkning. I GB patentskrift nr. 1.166.595 angives, at 2-substituering med f.eks. nitro, cyano, sulfo, carboxy, carbalkoxy eller carboxamido af 20 ring B er essentiel, og at ring A kan være substitueret, fortrinsvis 2-methoxyleret. Yderligere alkoxysubstituering af ring B er stadig i høj grad foretrukket, idet den reserpinlig-nende struktur bibeholdes. I DE offentliggørelsesskrift nr. 2.904.799 beskrives en specifik β-blokerende gruppe, 3-alkyl-25 amino-2-hydroxy-propoxy, som en 2- eller 4-substituent i ring B. Ring A er fortrinsvis usubstitueret.
Den foreliggende opfindelse er baseret på realisationen af det enkle foretrukne substitutionsmønster for ring A sammen med en 30 række substituenter til ring B, som ligger fjernt fra de alko-xy/alkylendioxy-reserpinlignende substituenter, der tidligere er foretrukket, de fleste af disse substituenter er bundet gennem et svovl atom og navnlig et oxygenbærende svovl atom.
35 Den foreliggende opfindelse tilvejebringer N-piperazinylalka-noylanilider med den almene formel I
2
DK 162640 B
0^ηΎ^-θ-^ (l)
««s R
5 hvor n er 0, 1 eller 2;.
R repræsenterer et hydrogénatom eller en alkylgruppe; den ene af grupperne R2 og R3 repræsenterer et hydrogenatom og 10 den anden af grupperne R2 og R3 er hydroxyalkyl, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkanoyl, carbamoyl eller guani-dinosulfonyl, eller en gruppe med formlen S02NR5R6, hvor hver af grupperne R5 og Rg uafhængigt af hinanden er hydrogen, alkyl, phenyl eller alkanoyl; eller den ene af R2 og R3 er ha-1S logen og den anden af R2 og R3 er sulfamoyl; hvor hver alkylgruppe, der refereres til, har fra 1 til 4 car-bonatomer; eller et farmaceutisk acceptablet syreadditionssalt af en sådant N-pi perazinylalkanoylani lid.
20
Forbindelserne ifølge opfindelsen har en væsentligt forbedret antihypertensiv virkning i sammenligning med de hidtil kendte forbindelser.
25 N-piperazinylalkanoylani1iderne med formlen I fremstilles ved at
a) en forbindelse med formlen II
30 % H3-^-NHC0(0^)„CH-X (||)
R
hvor R, R2« R3 og n har de ovenfor angivne betydninger, og X er et halogenatom, omsættes med 1-(2-methoxyphenyl)-piperazin, eller 35 3
DK 162640 B
b) ved at omsætte en forbindelse med formlen III
5 NHCOCH-CH (III)
R
hvor R, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, med l-(2-10 methoxyphenyl)-piperazin.
Begge reaktioner udføres under tilstedeværelse af et opløsningsmiddel, såsom en keton, en hydrocarbon, dimethylsulfoxid eller en blanding her-15 af. Anvendes der dimethylsulfoxid er en reaktionstemperatur på 40 til 60°C tilstrækkelig; i andre tilfælde foretrækkes opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. De således fremstillede forbindelser kan renses efter i og for sig kendte fremgangsmåder og udkrystalliseres eller omkrystalliseres i egnede opløsningsmidler. De farmaceutisk acceptable 20 salte ifølge opfindelsen kan fremstilles af baserne pa konventionel måde. Foretrukne farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er saltene af saltsyre, svovlsyre, maleinsyre, ravsyre, citronsyre, methansul-fonsyre og toluensulfonsyre.
25 N-piperazinylalkanoylaniliderne og deres salte ifølge opfindelsen besidder en værdifuld antihypertensiv virkning og en meget lav toksicitet. Opfindelsen omfatter også farmaceutiske kompositioner indeholdende en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i blanding med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel el-30 ler bærestof.
LD^q af forbindelserne ifølge opfindelsen blev bestemt på mus per os efter fremgangsmåden, der er beskrevet af C.S.Weil (Biometrics,J3, 249, 1952). De opnåede resultater er angivet i de efterfølgende tabeller.
I den efterfølgende tabel I angiver numrene under "eksempel" de forbindelser, der er beskrevet i de tilsvarende eksempler, således angiver' "1" forbindelsen, der er fremstillet i eksempel 1.
35 4
DK 162640 B
Den antihypertensive virkning blev vurderet hos spontant hypertensive hanrotter (SHR, Wistar-Kyoto stammen, 15-25 uger gamle). Bestemmelsen af blodtrykket blev udført efter den indirekte fremgangsmåde (M. Gerald 5 og medarbejdere, Arzneim.-Forsch., 113, 1825, 1968). Dyrene blev forvarmede i et varmekammer til en temperatur på fra 35 til 37°C i et tidsrum på 15 min. før indgivning af forbindelserne. Forbindelserne, der blev undersøgte ved oral indgivning, blev opløste eller suspenderede i en 0,5 % methylcelluloseopløsning. Kontroller fik kun op-10 løsningsmidlet. Det systoliske blodtryk og hjertehastigheden blev målt 1,3,5 og 7 timer efter forbindelsernes indgivning ved hjælp af en halemanchet og puls pick-up fremgangsmåden under anvendelse af et registreringsapparat.
15 I tabel' I .. er den antihypertensive virkning angivet som ED25, som er den medikamentdosis, der ved vågne SHR-rotter frembringer en 25 56's nedgang i det systoliske blodtryk. ^25 blev beregnet ud fra den lineære tilbagegang i dosis-respons-kurven. De undersøgte forbindelser 20 viste ingen significant variation på hjertehastigheden.
25 30 35
TABEL I
5
DK 162640 B
n rC_
! rC
och3 x ra
10 Eksem*· R X R/^ Rø RC LD5Q rous ED2g SHR
pel mg/kg per os mg/kg per os 2 Η Η H S02CH3 H > 3000 7,5 4 Η Η H S02NH2 H > 3000 8,1 10 CH3 Η H S02NH2 H > 3000 8,7 11 Η Η H S02NHC0CH3 H > 3000 100 13 HH S02NH2 Η H > 3000 100 15 21 Η Η H S02N(CH3)2 H > 3000 60 6e Η Η H SCH3 H > 3000 52 15 Η Η H S02NHCH3 H > 3000 17,7 18 HH S02NH2 Cl H > 3000 5,2 Η H Cl S02NH2 H > 3000 24,9 Η Η H S0CH3 H 998 14 S H N02 Η Η H > 3000 >100 U H N02 H 0CH3 0CH3 > 3000 >100 20 Urapidi1 750 18,2
Forbindelserne S og U er kendte fra GB patentskrift nr. 1.166.595.
Det fremgår af tabel I, at skønt de fra det nævnte GB skrift 25 kendte forbindelser har lav toksicitet, er deres aktivitetsniveau væsentligt lavere end hos forbindelserne ifølge opfindelsen .
Forbindelsen Urapidi! er et kendt, på markedet værende antihy-30 pertensivt lægemiddel, der, skønt det er strukturelt anderledes, er medtaget som en referencestandard for at demonstrere de gode aktivitetsværdier og den lave toksicitet hos forbindelserne ifølge opfindelsen ved de samme forsøgsbetingelser.
Yderligere resultater opnået under de samme forsøgsbetingelser for nogle af de i eksemplerne omhandlede forbindelser er vist i efterfølgende tabel II.
35 6
DK 162640 B
TABEL II
Eksempel LD5ø(mg/kg) per os ED25(mg/kg) per os 5 > 3000 54,5 5 6a 2200 58,5 6b 1600 48,8 6c > 3000 10 6d 649 69 6f 320 17,2 10 7 2100 50,5 8a 1000 70,2 9 537 69 12 > 3000 100 19 340 100 15 20 730 60 21 > 3000 60
Alle forbindelserne blev undersøgte som hydrochlorid med undtagelse af 20 eksempel 2, 4 og 9, der blev undersøgte som frie baser.
Opfindelsen vil blive nærmere belyst i de efterfølgende eksempler.
25 30 35 4-Sulfamoyl-Y-/4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-butyrylanilid (I: R = r2 = H, R-j = NH2SO?f n = 2) 7
DK 162640 B
Eksempel 1.
5 2,61 g natriumcarbonat og 4,8 g l-(2-methoxyphenyl)-piperazin opløst i 25 ml acetone blev sat til 6,9 g 4-sulfamoyl-Y-chlor-butyrylanilid i 25 ml acetone. Det hele blev opvarmet under tilbagesvaling i 32 timer.
Ved reaktionens slutning blev det dannede faste stof fjernet ved 10 filtrering og kastet bort. Opløsningen blev inddampet i vakuum, og den tilbageblivende olieagtige rest blev behandlet med diethylether indtil et fast stof blev opnået. Det faste stof skilles fra, tørres og suspenderes i ethanol. Chlorbrinte i ethanol blev tilsat indtil pH var sur. Det således fremstillede produkt blev opsamlet og omkrystal-15 liseret først i 90 % ethanol og derefter i methanol, hvorved man får den i eksemplets overskrift anførte forbindelse som hydrochlorid. Udbytte 3,82 g (32 %), smeltepunkt 235-237°C.
Eksempel 2.
20 4-Methylsulfonyl-8-/4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-propionylanilid.
(I: R = R2 = H, R3 = CH3S02f n = 1) 2,02 g 4-methylsulfonyl-acryloylanilid og 1,92 g 1-(2-methoxyphenyl)-25 piperazin i 20 ml toluen blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer.
Ved reaktionens slutning, efter afkøling, blev det således dannede faste stof samlet fra, tørret og omkrystalliseret i 95 % ethanol. Efter lang tids tørring i vakuum ved 100°C fås 2,92 g (78 %) af den i eksemplets overskrift anførte forbindelse, der smelter ved 142-143°C.
30
Eksempel 3.
4-Carboxy-£ -/4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl7 -propionylanilid.
(I: R = R2 = H, R3 = COOH, n = 1) 3,82 g 4-carboxy-acryloylanilid og 4,52 g 1-(2-methoxyphenyl)-piperazin 35
DK 162640 B
8 i 20 ml dimethylsulfoxid blev omrørt ved 50°C i 10 timer. Ved reaktionens afslutning blev opløsningen afkølet og hældt i 100 ml vand.
Det således dannede bundfald blev opsamlet og tørret. Det rå produkt blev opløst i ethanol, og der blev tilsat hydrogenchlorid i ethanol, 5 indtil pH var sur. Man fik den i eksemplets overskrift anførte forbindelse som dets hydrochlorid, det blev skilt fra, tørret og omkrystalliseret først i vand og derefter i 95 % ethanol. Udbytte 4,86 g (57 ?ό)> smeltepunkt 234-236°C.
10 Eksempel 4.
4-Sulfamoyl- &-/4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-propionylanilid.
- / (I: R = R2 = H, Rj = NH2S02, n = 1) 15 En blanding bestående af 2,26 g 4-sulfamoyl-acryloyl-anilid og 2,01 g l-(2-methoxyphenyl)-piperazin i 60 ml toluen blev opvarmet under tilbagesvaling og under omrøring. Efter 8 timer viser tynd lags kromatografi intet undgangsmateriale. Det rå produkt skilles fra, tørres og omkrystalliseres i dioxan:vand. Man får 2,08 g (46 %) af forbindelsen 20 der er anført i eksemplets overskrift som dets dihydrat, smeltepunkt 180-181°C. Produktet suspenderes i varm ethanol, og der tilsættes hydrogenchlorid i ethanol indtil pH var sur. Efter afkøling blev det faste stof skilt fra og omkrystalliseret i vand og giver hydrochloridhy-dratet, smeltepunkt 237-239°C.
25
Eksempel 5.
4-Carbamoyl-8-/4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-propionylanilid.
(I: R = R2 = H, R3 = NH2CO, n = 1) 30
En blanding bestående af 1,9 g 4-carbamoyl-acryloyl-anilid og 2,01 g 1-(2-methoxyphenyl)-piperazin i 30 ml dimethylsulfoxid blev omrørt i 8 timer ved 50-60°C. Blandingen blev derefter hældt i 150 ml vand, og det faste stof, der udskilles, blev opsamlet og omkrystalliseret i me-35 thanolrdiethylether. Man fik den i eksemplets overskrift anførte forbindelse. Smeltepunkt 235-237°C. Udbytte 2,88 g (75 %)· 9
DK 162640 B
Det tilsvarende hydrochlorid, smeltepunkt 246-249°C, blev fremstillet som beskrevet i eksempel 4.
Eksempel 6.
5 4-Ethoxycarbonyl-3-/4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-propionylanilid.
(I: R = R2 = H, R3 = COOC2H5, n = 1)
Der gås frem, som beskrevet i eksempel 4, men der anvendes 2,2 g 4-eth-10 oxycarbonyl-acryloylanilid i stedet for 4-sulfamoyl-acryloylanilid, hvorved man får den i eksemplets overskrift anførte forbindelse. Produktet blev omkrystalliseret i diethyletherspetroleumether. Udbytte 3,3 g (80 %), smeltepunkt 82-83°C, hydrochloridets smeltepunkt 211°C.
Anvendes passende acryloylanilidderivater og gås der frem som beskrevet 15 i eksempel 4 fås følgende forbindelser: a) 4-acetyl-8-/4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-propionylanilid, smeltepunkt 138-140°C, omkrystalliseret i ethylacetat, udbytte 77¾.
Det tilsvarende hydrochlorid smelter ved 232°C.
b) 3-trifluormethyl-8-/4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl7-propionyl- 20 anilidhydrochlorid, smeltepunkt 215-217°C, omkrystalliseret i vand, udbytte 87 %.
c) 4-methoxy- 8-/4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-propionylanilid, smeltepunkt 157-160°C, omkrystalliseret i ethylacetat, udbytte 81 %.
Det tilsvarende hydrochlorid smelter ved 210-211°C.
25 d) 3-methoxy-8-/4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-propionylanilidhy-drochlorid, smeltepunkt 214-215°C, omkrystalliseret i vand, udbytte 82 fy /0· e) 4-methylthio-B-/4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyV-propionylanilid, udbytte 75 %, smeltepunkt 165-166°C, omkrystalliseret i ethylacetat.
30 Det tilsvarende hydrochloridhemihydrat smelter ved 210-211°C.
f) 4-cyan-8-/4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyV-propionylanilid, udbytte 88 %, smeltepunkt 145-147°C, omkrystalliseret i ethylacetat.
Det tilsvarende hydrochlorid smelter ved 211-213°C.
35
Eksempel 7.
4-Nitro-fj-/4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-propionylanilid.
(I: R = R2 = H, R3 =N02, n = 1)
DK 162640B
ίο 5 13,44 g 4-nitro-acryloylanilid og 13,44 g 1-(2-methoxyphenyl)-piperazin i 140 ml toluen blev opvarmet under tilbagesvaling og under omrøring i 16 timer. Efter afkøling blev det rå produkt, som krystalliserer ud, opsamlet og omkrystalliseret i toluen. Der fås 18,81 g (70¾) af den i 10 eksemplets overskrift anførte forbindelse, der smelter ved 131-132°C.
Det tilsvarende hydrochlorid smelter ved 226-227°C.
Eksempel 7a.
15 4-Amino-8-/4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-propionylanilid.
(I: R = R2 =.Hf R3 = NH2' n = 1} 9,61 g af den i eksempel 7 fremstillede frie base suspenderes i 300 ml methanol, hydrogeneres derefter under tryk og under tilstedeværelse af 20 n,25 g palladium på trækul. Katalysatoren fjernes ved filtrering, op løsningsmidlet bortdampes og den tilbageblivende rest omkrystalliseres i ethanol. Der fås den i eksemplets overskrift anførte forbindelse, udbytte 8,24 g (93 %), smeltepunkt 124-127°C. Det tilsvarende bis-hy-drochloridmonohydrat smelter ved 225-227°C.
25
Eksempel 8.
4-Nitro-cc-/4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-acetanilid.
(I; R _ R2 = H, R3 = N02, n = 0) 30 12,46 g 1-(2-methoxyphenyl)-piperazin i 75 ml acetone blev sat til 13,95 g 4-nitro-a-chloracetanilid og 5,47 g natriumbicarbonat i 75 ml acetone. Det hele opvarmes under tilbagesvaling og under omrøring i 8 timer. Ved reaktionens afslutning tilsættes 20 ml chloroform for.at 35 holde hele det organiske produkt i opløsning, og de uorganiske salte blev fjernet ved filtrering. Opløsningsmidlet blev bortdampet i vaku- 11
DK 162640B
um, og den tilbageblivende rest blev omkrystalliseret i ethylacetatrhe-xan, hvorved man fik 18 g (74 ?ά) af den i eksemplets overskrift anførte forbindelse, smeltepunkt 148-149°C. Det tilsvarende hydrochlorid smelter ved 232-233°C. Følges den i eksempel 7a beskrevne fremgangs-5 måde til hydrogenering, fås det tilsvarende 4-amino-derivat som dets hydrochlorid, smeltepunkt 262-265°C, udbytte 78 ?ί (forbindelse 8a i tabellen).
Eksempel 9.
10 4-(1-Hydroxyettyl) -8 -/4-(2-methoxypheny1)-l-piperazinyl/-propiony1-anilid.
(I: R = R2 = Hf R3 = CH3CHOH, n = 1) 15 1,14 g natriumborhydrid sættes langsomt til 11,44 g af den i eksempel 6a fremstillede forbindelse i 200 ml ehtanol. Det hele omrøres ved stuetemperatur i 8 timer. Den således dannede opløsning syrnes derefter med fortyndet saltsyre og neutraliseres så med vandig natriumcarbo-nat. Ethanolen bortdampes i vakuum, og den vandige fase alkaliseres 20 med vandig natriumcarbonat og ekstraheres derefter med chloroform. De organiske lag tørres over calciumchlorid, og opløsningsmidlet bortdampes i vakuum. Det tilbageblivende olieagtige rest renses i en silica-gel kolonne under anvendelse af chloroformrmethanolblanding (97:3) som eluent. Opløsningsmidlet bortdampes og den tilbageblivende rest omkry-25 stalliseres i toluen og gav 5,61 g (48 %) af den i eksemplets overskrift anførte forbindelse, smeltepunkt 137-138°C.
Eksempel 10.
30 4-Sulfamoyl-8-/4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-butyrylanilid.
(I: R = CH3,'.R2 = H, R5 = NH2S02, n = 1)
Der gås frem, som beskrevet i eksempel 3, men der anvendes 7,2 g 4-sul-famoylrcrotonylanilid og 6,33 g l-(2-methoxyphenyl)-piperazin, omrøring 35 i 6 timer og omkrystallisation i ethanol. Der fås 6,16 g af den i eksemplets overskrift anførte forbindelse, smeltepunkt 183-184°C.
4-Ace ty lsul famoyl-β -/4- (2-methoxy phenyl) -l-piperazinyl/-propionyl- anilid.
5 (I: R = R2 = H,.R?- = CH3C0NHS02, n = 1) 12
DK 162640 B
Eksempel 11.
10,73 g rå 4-acetylsulfamoyl-acryloylanilid og 8,80 g l-(2-methoxyphe-nyl)-piperazin blev omrørt i 3 dage ved stuetemperatur med 40 ml dime-thylsulfoxid. Reaktionen gennemføres derefter som beskrevet i eksempel 3, og man får 9,24 g af den i eksemplets overskrift anførte forbindelse. Smeltepunkt 193-195°C (omkrystallisation i ethanol).
Eksempel 12.
^ 4-Acetylamino-(3-/4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-propionylanilid.
(Is R = R2 = H, R3 =;CH3CONH, η··= 1) 7,36 g af den forbindelse, der er beskrevet i eksempel 7a, og 2,83 ml eddikesyreanhydrid i 40 ml chloroform blev opvarmet under tilbagesva-?n u ling i 6 timer. Ved reaktionens afslutning blev opløsningsmidlet bort-dampet under vakuum, og den tilbageblivende rest behandlet med fortyndet natriumbicarbonat indtil pH 6-7. Det dannede faste stof blev opsamlet, vasket med vand, tørret og omkrystalliseret i ethanol. Udbytte 6,18 g af det ønskede produkt. Smeltepunkt 200-202°C.
25
Eksempel 13.
3-Sulfamoyl-6-/4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-propionylanilidhy- drat.
30 (I: R = R3 = H, R2 = NH2S02, n = 1) 78 g 3-sulfamoyl-acryloylanilid og 6,60 g l-(2-methoxyphenyl)-piperazin i 200 ml toluen blev opvarmet under tilbagesvaling i 12 timer. Ved reaktionens afslutning opsamles det faste stof efter afkøling, tørres 33 og omkrystalliseres to gange i 70 % ethanol. Udbytte 9,5 g af den i eksemplets overskrift anførte forbindelse, der smelter ved 118-124°C.
Eksempel 14 13'
DK 162640B
3- Chlor^-/4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-propionylanilid.
(Is R = R3 = H,. R2 = Cl, n = 1) 5 7,63 g 3,/i-dichlorpropionylanilid og 7,4 g l-(2-methoxyphenyl)-pipera-zin i 60 ml toluen blev opvarmet under tilbagesvaling og under omrøring i 5 timer. Ved reaktionens afslutning blev der tilsat et 10 % overskud af l-(2-methoxyphenyl)-piperazin og det hele blev igen opvarmet under 10 tilbagesvaling i 4 timer.
Ved reaktionens afslutning blev blandingen afkølet og det faste stof opsamlet. Opløsningsmidlet blev bortdampet fra modervæskerne under vakuum, og den tilbageblivende rest opløst i ethånol blev behandlet med hydrogenchlorid i ethanol indtil pH var sur. Det faste materiale blev 15 opsamlet, vasket med ethanol og sat til det faste stof, der var opnået ved den første filtrering. Dette produkttblev derefter behandlet med en opløsning af natriumbicarbonat indtil basisk pH og ekstraheret med chloroform. Det organiske lag blev skilt fra, tørret og opløsningsmidlet bortdampet. Den tilbageblivende olieagtige rest blev be-20 handlet med hexan, udkrystalliserede efter lang tids henstand og blev derefter omkrystalliseret i ether. Udbytte 5,51 g af den i eksemplets overskrift anførte forbindelse, smeltepunkt 92-93°C.
Eksempel 15.
25 4- Methy lsul famoyl-B-/4- (2-methoxyphenyl) -l-piperazinyl/-propionyl-anilid.
(I: R = R2 = H, R3 = CH3NHS02, n = 1) 30 Til 13,8 g 4-methylsulfamoyl-3-chlor-propionylanilid i 100 ml acetone blev der sat 5,3 g natriumcarbonat og 10,57 g 1-(2-methoxyphenyl)-pi-perazin i 100 ml acetone under omrøring. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 9 timer, og det dannede faste stof blev opsamlet ved filtrering. Opløsningsmidlet blev bortdampet og gav 13,74 g omkry-35 stalliseret i ethanol af den i eksemplets overskrift anførte forbindelse, smeltepunkt 168-169°C.
4-Phenylsulfamoyl-8-/4-(2-methoxyphenyl)-l-piperaziny_l/-propionyl- anilid.
5 (I: R = R2 = H' R3 =. C6.H5WHS02' n = 1)
Eksempel 16» 14
DK 162640 B
Der gås frem som beskrevet i eksempel 15, men der anvendes 16,9 g 4— phenylsulfamoyl- β-chlor-propionylanilid, opvarmes under tilbagesvaling i 20 timer, omkrystallisering i methanol og der fås 14,88 g af den øn-10 skede forbindelse, smeltepunkt 197-201°C.
Eksempel 17.
4-Guanidinsulfamoyl-6-/4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-propionyl- 15 anilid.
(I: R = R2 = H, R3 = g;uanidinsulfonyl, n = 1)
Reaktionen blev udført som beskrevet i eksempel 15, men der blev anvendt 9,14 g 4-guanidinsulfonyl-$-chlor-propionylanilin, 6,35 g af pi-20 perazinderivatet, 3,15 g natriumcarbonat og 75 ml acetone. Opvarmning under tilbagesvaling blev gennemført i 13 timer, hvorefter der blev tilsat et overskud af piperazinderivatet (0,58 g), og blandingen blev endnu en gang opvarmet under tilbagesvaling i andre 13 timer. Udbytte 6,84 g (omkrystalliseret i ethanol).
25
Eksempel 18.
4-Chlor-3-sulfamoyl-B -/4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-propionyl-anilid.
30 (I: R = H/ R3 = C:1, = S02NH2, n = 1)
Reaktionen blev udført, som beskrevet i eksempel 14, men under anvendelse af 5,94 g 4, B*dichlor-3-sulfamoyl-propionylanilid, 30 ml acetone, 2,10 g natriumcarbonat og 4,21 g af piperazinderivatet i 30 ml acetone.
35 Der blev opvarmet under tilbagesvaling i 18 timer uden overskud af piperazinderivatet. Den fra modervæskerne fremkomne rest blev be-
DK 162640B
15- handlet med ethylacetat indtil der fremkom et bundfald, og dette bundfald blev sat til det første. Den faste blanding blev omkrystalliseret i dioxan og gav 6,71 g af den i eksemplets overskrift anførte forbindelse, smeltepunkt 191-193°C.
5
Eksempel 19.
3,4-Methylendioxy-8-/4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-propionyl-anilid.
2o (j - r _ H, R2 + Rg = methylendioxy, n = 1) 7,65 g 3,4-methylendioxy-acryloylanilid og 8,40 g 1-(2-methoxyphenyl)-piperazin i 80 ml toluen blev opvarmet under tilbagesavling i 3 timer under omrøring. Ued reaktionens afslutning blev opløsningsmidlet bort-15 dampet, og den tilbageblivende rest behandlet med ether. Det mørke faste stof blev skilt fra ved filtrering og opløst i 140 ml toluen. Til denne opløsning blev der lidt efter lidt sat 300 ml hexan, og der fremkom et bundfald. Opløsningen blev dekanteret, behandlet med kul og filtreret. Ved afkøling fremkom et fast stof, som blev omkrystallise-20 ret i toluen. Udbytte 8,1 g, smeltepunkt 118-120°C.
Eksempel 20.
3,4,5-Trimethoxy-8-/4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl/-propionylanilid-25 hydrochlorid.
Reaktionen blev gennemført som beskrevet i eksempel 2 under anvendelse af 5,69 g 3,4,5-trimethoxy-acryloylanilid, 5,07 g af piperazinderivatet 30 og 50 ml opløsningsmiddel. Opvarmning under tilbagesvaling i 5 timer, omkrystallisation i ethylacetat. Udbytte 6,48 g, smeltepunkt 119-222°C. Den fri base blev behandlet med hydrogenchlorid i ethanol under dannelse af det tilsvarende hydrochlorid, smeltepunkt 235-237°C, udbytte 5,45 g.
35
Eksempel 21.
16
DK 162640B
4-(Dimethylsulfamoyl)-{3 -/4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-propionyl-anilid.
5 (Is R = R2 = H, R3 = S02N(CH3)2f n = 1)
Man går frem som beskrevet i eksempel 15 men anvender 7,28 g 4-(dime-thylsulfamoyl)-β -chlor-propionylanilid, 2,64 g natriumcarbonat, 5,26 g af piperazinderivatet og 70 ml acetone (opvarmning under tilbagesvaling 10 i 10 timer). Man fik 8,35 g af forbindelsen, der er anført i eksemplets overskrift (fra dioxgn), smeltepunkt 178-179°C.
Eksempel 22.
15 4-Sulfo-3-/4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-propionylanilid.
(Is R = .. R2 = H/ R3 = S03H, n = 1)
Operationen blev gennemført, som beskrevet i eksempel 15, men man anvendte 6,32 g 4-sulfo-g-chlorpropionylanilid, 40 ml dimethylformamid 20 som opløsningsmiddel, 2,56 g natriumcarbonat og 5,03 g piperazinderivat (100°C i 8 timer). Det faste stof blev suspenderet i vand, bragt på pH 4 med eddikesyre, opsamlet ved filtrering, vasket med vand til det er fri for natriumioner og tørret. Udbytte 7,77 g, smeltepunkt 310-313°C.

Claims (7)

1. N-piperazinylalkanoylani 1id med den almene formel I 5 ^" N^H(CH2)nCC?NHH^ Π)
10 OCH3 hvor n er 0, 1 eller 2; R repræsenterer et hydrogenatom eller en alkylgruppe; den ene af grupperne R2 og R3 repræsenterer et hydrogenatom og 15 den anden af grupperne R2 og R3 er hydroxyalkyl, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkanoyl, carbamoyl eller guani-dinosulfonyl, eller en gruppe med formlen SO2NR5R5, hvor hver af grupperne R5 og Rg uafhængigt af hinanden er hydrogen, alkyl, phenyl eller alkanoyl; eller den ene af R2 og R3 er ha-20 logen og den anden af R2 og R3 er sulfamoyl; hvor hver alkylgruppe, der refereres til, har fra 1 til 4 car-bonatomer; eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af et sådant N-piperazinylalkanoylanilid. 25
2. N-piperazinylalkanoylani1 id ifølge krav 1, kende tegnet ved, at n er 1, hver af R og R2 er et hydrogenatom og R3 er carbamoyl, acetyl, methylthio, 1-hydroxyethy1, acetylsulfamoyl, methylsulfamoyl, phenylsulfamoyl, guanidino- 30 sulfonyl eller dimethylsulfamoyl.
3. N-piperazinylalkanoylani1 id ifølge krav 1, kende tegnet ved, at det er 4-methylsulfonyl-β-[4-(2-methoxy-phenyl)-l-piperazinyl]-propionylan il id. 35
4. N-piperazinylalkanoylani1 id ifølge krav 1, kende tegnet ved, at det er 4-sulfamoyl-/S-[4-(2-methoxyphen-yl)-1-piperazi nyl]-propionylan i 1 id. DK 162640 B
5. N-piperazinylalkanoylani1 id ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 4-sulfamoyl-|8-[4-(2-methoxyphen-yl)-l-piperazinyl]-butyrylani1 id. 5 6. N-piperazinylalkanoylanilid ifølge krav l, kende tegnet ved, at det er 3-sulfamoyl-ø-[4-(2-methoxyphen-yl)-l-piperazinyl]-propionylanilid, 4-sulfamoyl—γ-[4-(2-meth-oxyphenyl)-l-piperazinyl]-butyrylanilid eller 4-chlor-3-sulfa-moyl-/3- [4- (2-methoxyphenyl )-l-piperazinyl]-prop i ony 1 an i lid. 10
7. Farmaceutisk komposition, kendetegnet ved, at den indeholder et N-piperazinylalkanoylanilid ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf blandet med et farmaceutisk acceptablet tilsætningsstof eller bærer. 15 20 25 30 35
DK048584A 1983-02-12 1984-02-03 N-piperazinylalkanoylanilider og farmaceutiske kompositioner, der indeholder disse forbindelser DK162640C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8303946 1983-02-12
GB838303946A GB8303946D0 (en) 1983-02-12 1983-02-12 Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK48584D0 DK48584D0 (da) 1984-02-03
DK48584A DK48584A (da) 1984-08-13
DK162640B true DK162640B (da) 1991-11-25
DK162640C DK162640C (da) 1992-04-13

Family

ID=10537908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK048584A DK162640C (da) 1983-02-12 1984-02-03 N-piperazinylalkanoylanilider og farmaceutiske kompositioner, der indeholder disse forbindelser

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4940711A (da)
EP (1) EP0120558B1 (da)
JP (1) JPS59152379A (da)
KR (1) KR910000451B1 (da)
AR (1) AR241182A1 (da)
AT (1) ATE41150T1 (da)
AU (1) AU565208B2 (da)
CA (1) CA1254894A (da)
DE (1) DE3476998D1 (da)
DK (1) DK162640C (da)
ES (1) ES529642A0 (da)
FI (1) FI80025C (da)
GB (1) GB8303946D0 (da)
GR (1) GR81460B (da)
HU (1) HU191270B (da)
IE (1) IE56652B1 (da)
IL (1) IL70733A (da)
MX (1) MX156049A (da)
NZ (1) NZ206823A (da)
PH (1) PH20244A (da)
PT (1) PT78081B (da)
SG (1) SG34889G (da)
ZA (1) ZA84316B (da)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8303946D0 (en) * 1983-02-12 1983-03-16 Recordati Chem Pharm Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides
JPS61134382A (ja) * 1984-12-04 1986-06-21 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規なスルファモイル安息香酸誘導体およびその製造法
IT1190375B (it) * 1985-06-20 1988-02-16 Recordati Chem Pharm N-benzidrildiazacicloalchil-alcanilidi ad attivita' antianafilattica ed antibroncospastica
DE3642497A1 (de) * 1986-12-12 1988-06-23 Hoechst Ag Substituierte aminopropionsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte
JP2712222B2 (ja) * 1988-01-29 1998-02-10 三菱化学株式会社 抗不安薬
DK203990D0 (da) * 1990-08-24 1990-08-24 Novo Nordisk As Piperazinylderivater
IT1254469B (it) * 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
US5605896A (en) * 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
US5474994A (en) * 1992-05-26 1995-12-12 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
IT1258315B (it) * 1992-04-10 1996-02-22 Recordati Chem Pharm Derivati del flavone
WO2015046595A1 (ja) * 2013-09-30 2015-04-02 国立大学法人東京大学 アディポネクチン受容体活性化化合物
AU2015299055C1 (en) * 2014-08-06 2021-05-06 Ascendis Pharma A/S Prodrugs comprising an aminoalkyl glycine linker
CA3001857A1 (en) * 2015-10-14 2017-04-20 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use against stress granules

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB912788A (en) * 1959-11-16 1962-12-12 Miles Lab Phenylpiperazinylacyl anilines
DE1670200A1 (de) * 1967-03-22 1972-03-02 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue arylsubstituierte Piperazinylcarbonsaeureanilide und Verfahren zu deren Herstellung
JPS5064282A (da) * 1973-10-17 1975-05-31
JPS5849550B2 (ja) * 1974-02-07 1983-11-05 住友化学工業株式会社 シンキナアニリンユウドウタイ ノ セイホウ
GB1574019A (en) * 1977-01-14 1980-09-03 Joullie International Sa Therapeutically useful 3,4,5-trimethoxybenzene derivatives
US4202978A (en) * 1978-02-08 1980-05-13 Hoffmann-La Roche Inc. (S)-1-[2-(4-(2-Hydroxy-s-(1-alkylaminopropoxy)phenylalkyl]-4-phenylpiperazines
JPS58154573A (ja) * 1982-03-09 1983-09-14 Mitsubishi Chem Ind Ltd アルキレンジオキシベンゼン誘導体及びその酸付加塩
GB8303946D0 (en) * 1983-02-12 1983-03-16 Recordati Chem Pharm Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides

Also Published As

Publication number Publication date
ATE41150T1 (de) 1989-03-15
AU565208B2 (en) 1987-09-10
PT78081B (en) 1986-04-17
NZ206823A (en) 1987-07-31
JPS59152379A (ja) 1984-08-31
HU191270B (en) 1987-01-28
PH20244A (en) 1986-11-10
FI840478L (fi) 1984-08-13
EP0120558B1 (en) 1989-03-08
FI840478A0 (fi) 1984-02-06
DK48584A (da) 1984-08-13
DK48584D0 (da) 1984-02-03
MX156049A (es) 1988-06-21
SG34889G (en) 1989-10-13
AU2449484A (en) 1984-08-16
CA1254894A (en) 1989-05-30
DK162640C (da) 1992-04-13
IE840207L (en) 1984-08-14
IE56652B1 (en) 1991-10-23
KR910000451B1 (en) 1991-01-25
US4940711A (en) 1990-07-10
ZA84316B (en) 1985-02-27
IL70733A0 (en) 1984-04-30
AR241182A1 (es) 1992-01-31
GR81460B (da) 1984-12-11
ES8507529A1 (es) 1985-09-01
FI80025B (fi) 1989-12-29
IL70733A (en) 1987-10-30
EP0120558A1 (en) 1984-10-03
KR840007593A (ko) 1984-12-08
GB8303946D0 (en) 1983-03-16
DE3476998D1 (de) 1989-04-13
FI80025C (fi) 1990-04-10
ES529642A0 (es) 1985-09-01
PT78081A (en) 1984-03-01
JPH0434549B2 (da) 1992-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4963561A (en) Imidazopyridines, their preparation and use
RU2056420C1 (ru) Производные 1,4-бензодиоксана или их соли и способ их получения
DK162640B (da) N-piperazinylalkanoylanilider og farmaceutiske kompositioner, der indeholder disse forbindelser
CA2669069A1 (en) Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
EP0190015B1 (en) Novel 4h-1-benzopyran-4-ones and their sulphur containing analogs
DK164907B (da) Piperazinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem
US5010086A (en) Imidazopyridines, compositions and use
CA1271751A (en) Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives
US3960863A (en) Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
SU581866A3 (ru) Способ получени проивзодных бензимидазола или их солей
JPS6140674B2 (da)
US4935424A (en) 4 or 5-(substituted piperazinylalkyl)-2-aminothiazoles as antipsychotic agents
US5037830A (en) Novel thiouracyl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
DK149947B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser eller syreadditionssalte deraf
US4289765A (en) 4-Aminopyridines and medicaments containing the same
DK146625B (da) 2-halogen-4-(beskyttet-amino)quinazolinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin
US4110456A (en) 4-substituted-2-arylimidazoles
CZ357190A3 (en) Dihydropyrimidothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
US4202977A (en) S-Triazolo [1,5-a] pyridine derivatives
EP0150463A1 (en) Substituted 4.5-dihydro-6-vinyl-3(2H)-pyridazinones and 6-vinyl-3(2H)-pyridazinones and process for producing the same
CA1100504A (en) S-triazolo [1,5-a] pyridine derivatives
CA1257839A (en) Aminoalkoxybenzopyranones as antipsychotic agents
KR860000650B1 (ko) 퀴놀론 화합물의 제조방법
NO168356B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-piperazinylalkanoylanilider
SU442601A1 (ru) Способ получени производных азепина

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed