NO168356B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-piperazinylalkanoylanilider - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-piperazinylalkanoylanilider Download PDFInfo
- Publication number
- NO168356B NO168356B NO84840480A NO840480A NO168356B NO 168356 B NO168356 B NO 168356B NO 84840480 A NO84840480 A NO 84840480A NO 840480 A NO840480 A NO 840480A NO 168356 B NO168356 B NO 168356B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methoxyphenyl
- compound
- group
- piperazine
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- -1 guanidino-sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-piperazinylalkanoylanilider med den generelle formel (I)
hvori n er 0, 1 eller 2, R står for et hydrogenatom eller en Ci_4-alkylgruppe, en av R2og R3står for et hydrogenatom og den annen av R2og R3står for en hydroksy-C1_4~alkyl-,<C>i_4-alkyltio-, Ci_4-alkylsulfonyl-, C]__4-alkylsulfinyl-, Ci_4-alkanoyl-, karbamoyl- eller guanidino-sulfonylgruppe, eller en gruppe med formel SO2NR5R6hvori hver av R5og R5uavhengig står for et hydrogenatom eller en Ci_4-alkyl-, fenyl- eller Ci_4-alkanoylgruppe, henholdsvis en av R2og R3står for et halogenatom og den annen av R2og R3står for en sulfamoylgruppe, eventuelt i form av fri base eller syreaddisjonssalt derav. Oppfinnelsen erkarakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel (II) hvori R, R2, R3og n har den ovennevnte betydning og X står for et halogenatom, omsettes med 1-(2-metoksyfenyl)-piperazin i nærvær av et løsningsmiddel, eller for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori R2og R3har den ovennevnte betydning og n er 1, omsettes en forbindelse med den generelle formel (III)
hvori R2og R3har den ovennevnte betydning med l-(2-metoksyfenyl)-piperazin i nærvær av et løsningsmiddel som f.eks. dimetylsulfoksyd
og, om ønsket, reduseres Ci_4-alkanoylgruppen R2eller R3i en erholdt forbindelse I til en hydroksy-Ci_4-alkylgruppe
og, om ønsket, omdannes en eventuelt erholdt fri base til sitt syreaddisjonssalt eller omvendt.
Disse trekk.ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Reaksjonene gjennomføres i nærvær av et løsningsmiddel som f.eks. et keton, hydrokarbon, dimetylsulfoksyd eller en blanding derav. Ved anvendelse av dimetylsulfoksyd er en reaksjonstemperatur på fra 40 til 60°C tilstrekkelig. I andre tilfeller foretrekkes tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet. De således oppnådde forbindelser kan renses ved hjelp av i og for seg kjente metoder og krystalliseres eller omkrystalliseres fra egnede løsningsmidler i renset form. De farmasøytisk tålbare salter i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles fra basene på konvensjonell måte. Foretrukne farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter er saltene av saltsyre, svovelsyre, maleinsyre, ravsyre, sitronsyre, metansulfonsyre og toluensulfonsyre.
De ved oppfinnelsen fremstillbare N-piperazinalkanoylanilider og deres salter har en verdifull anti-hypertensiv virkning og en meget lav giftighet. Forbindelsene med formel (I) anvendes fordelaktig i blanding med farmasøytisk tålbare fortynningsmidler eller bærere.
LD50av forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen ble bestemt i mus pr os ved hjelp av metoden beskrevet i C.S. Weil (Biometrics, 8, 249, 1952). De oppnådde resultater er angitt i det følgende.
I den etterfølgende tabell anføres forbindelsene fra de angitte eksempler. Den anti-hypertensive aktivitet ble bedømt i spontant hypertensive hanrotter (SHR, Wister-Kyoto stamme, 15-25 uker gamle). Bestemmelse av blodtrykket ble gjennomført ved hjelp av den indirekte metode (M. Gerald et al, Arzneim.-Forsch. , 18, 1825, 1968)..Dyrene ble forhånds-oppvarmet i et varmekammer ved en temperatur på fra 3 5 til 37°C i en periode på 15 min før tilførsel av forbindelsene. Forbindelsene ble testet ved oral tilførsel oppløst eller suspendert i en 0,5 % metylcellulose-oppløsning. Kontrolldyr ble gitt bare bæreren. Systolisk blodtrykk og hjertetakt ble målt 1, 3, 5 og 7 timer etter tilførselen av forbindelsene ved hjelp av et haleomslag og pulsopptagningsmetoden under anvendelse av en opptager.
I tabellen er den anti-hypertensive aktivitet uttrykt som ED25som er den medisindose som i bevisste SHR frembringer en 25 % nedsettelse av det systoliske blodtrykk. ED25ble beregnet fra lineær utvikling av dose-responskurven. De testede forbindelser viste ikke noen vesentlig variasjon av hjertetakten.
Tilsvarende verdier for disse størrelser er anført for sammenlikningsforbindelsen "URADIPIL".
EK SEMPEL X
4-sulf amoyl-^r- [4- (2-metoksyfenyl) -1-piperazinyl] -butyryl-anilid
(I: R=R2=H, R3=NH2S02, n=2)
2,61 g natriumkarbonat og 4,8 g 1-(2-metoksyfenyl)-piperazin oppløst i 25 ml aceton ble tilsatt til 6,9 g 4-sulfamoyl-7-klor-butyrylanilid i 25 ml aceton. Hele blandingen ble kokt under tilbakeløp i 32 timer. Ved avsluttet reaksjon ble det dannede faststoff fjernet ved filtrering og kastet. Løsningsmidlet ble avdampet under vakuum og den oljeaktige
rest behandlet med dietyleter inntil det ble oppnådd et fast stoff. Dette faststoff ble samlet, tørket og suspendert i etanol. Hydrogenklorid i etanol ble tilsatt inntil sur pH. Det således oppnådde produkt ble samlet og krystallisert først fra 90 % etanol og deretter fra metanol til å gi den i overskriften nevnte forbindelse som dens hydroklorid.
Utbytte: 3,82 g (32 %), smp. 235 - 237°C.
EKSEMPEL 2
4-metylsulfonyl-p-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propionylanilid
(I: R=R2=H,R3=CH3S02, n=l)
2,02 g 4-metylsulfonyl-akryloylanilid og 1,92 g l-(2-metoksyfenyl)-piperazin i 20 ml toluen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Ved avsluttet reaksjon etter avkjøling ble det således dannede faststoff samlet, tørket og krystallisert fra 95 % etanol. Etter en lang tørking under vakuum ved 100°C ble det oppnådd 2,92 g (78 %) av den i overskriften nevnte forbindelse som smeltet ved 142 - 143°C.
EKSEMPEL 3
4-sulfamoyl-3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propionylanilid
(I: R=R2=H, R3=NH2S02, n=l).
En blanding omfattende 2,26 g 4-sulfamoyl-akryloylanilid og 2,01 g 1-(2-metoksyfenyl)-piperazin i 60 ml toluen ble kokt under tilbakeløp under omrøring. Etter 8 timer viste tynnskikt-kromatografering ikke noen utgangsmaterialer. Det rå produkt ble samlet, tørket og krystallisert fra dioksan:vann. 2,08 g (46 %) av den i overskriften nevnte forbindelse ble oppnådd som sitt dihydrat som smeltet ved 180-181°C. Produktet ble suspendert i varm etanol og hydrogenklorid i etanol ble tilsatt inntil sur pH. Etter avkjøling ble faststoffet samlet og krystallisert fra vann til å gi hydroklorid-hydratet med smp. 237 - 239°C.
EKSEMPEL 4
4-karbamoyl-p-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propionylanilid
(I: R=R2=H, R3=NH2CO, n=l).
En blanding som omfatter 1,9 g 4-karbamoyl-akryloylanilid og 2.01 g 1-(2-metoksyfenyl)-piperazin i 30 ml dimetylsulfoksyd ble omrørt i 8 timer ved 50 - 60°C. Blandingen ble så helt ut i 150 ml vann og det således utfelte faststoff ble samlet og krystallisert fra metanol:dietyleter.
Den i overskriften nevnte forbindelse ble oppnådd med
smp. 235 - 237°C med utbytte 2,88 g (75 %).
Det tilsvarende hydroklorid ble oppnådd som beskrevet i eksempel 3, med smp. 246 - 249°C.
EKSEMPEL 5
4-etoksykarbonyl-p-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propionylanilid
(I: R=R2=H, R3=COOC2H5, n=l).
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 3, men ved å anvende 2.2 g 4-etoksykarbonyl-akryloylanilid i stedet for 4-sulfamoyl-akryloylanilid ble den i overskriften nevnte forbindelse oppnådd. Produktet ble krystallisert fra dietyleter:petroleter. Utbytte 3,3 g (80 %) med smp. 82 - 83°C, med hydrokloridet smp. 211°C.
Under anvendelse av de tilsvarende akryloylanilid-derivater og ved å arbeide som beskrevet i eksempel 3 ble følgende forbindelser oppnådd:
a) 4-acetyl-B-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propionylanilid, smp. 138 - 140°C, krystallisert fra etylacetat, utbytte 77 %. Det tilsvarende hydroklorid smeltet ved 232°C. b) 4-metyltio-p-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propionylanilid, utbytte 75 %, smp. 165 - 166°C, krystallisert fra etylacetat. Det tilsvarende hydrokloridhemihydrat smeltet ved 210 - 211°c.
EKSEMPEL 6
4-(1-hydroksyetyl)-p-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propionylanilid
(I: R=R2=H, R3=CH3CHOH, n=l)
1,14 g natrium-borhydrid ble sakte tilsatt til 11,44 g av forbindelsen fra eksempel 5a i 200 ml etanol. Hele blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Den således dannede oppløsning ble så surgjort med fortynnet saltsyre og deretter nøytralisert med vandig natriumkarbonat. Etanol ble avdampet under vakuum og den vandige fase gjort alkalisk med vandig natriumkarbonat og deretter ekstrahert med kloroform. De organiske lag ble tørket på kalsiumklorid og løsnings-midlet ble avdampet under vakuum. Den oljeaktige rest ble renset på en silikagelkolonne under anvendelse av en blanding kloroform:metanol (volumforhold 97:3) som elueringsmiddel. Løsningsmidlet ble avdampet og resten ble krystallisert fra toluen for å gi 5,61 g (48 %) av den i overskriften nevnte forbindelse med smp. 137 - 138°C.
EKS EMP EL 7
4-sulfamoyl-p-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-butyryl-anilid
(I: R=CH3, R2=H, R3=NH2S02, n=l)
7,2 g 4-sulfamoyl-krotonylanilid og 6,33 g
1-(2-metoksyfenyl)-piperazin ble omrørt i 6 timer ved 50°C.
Ved avsluttet reaksjon ble oppløsningen avkjølt og helt ut i 100 ml vann. Det således dannede bunnfall ble samlet og tørket. Det rå produkt ble oppløst i etanol og hyrogenklorid i etanol ble tilsatt inntil sur pH. Den i overskriften nevnte forbindelse ble samlet som sitt hydroklorid, tørket og krystallisert først fra vann og dereter fra 95 % etanol. Det ble oppnådd 6,16 g av den i overskriften nevnte forbindelse med smp. 183 - 184°C.
EKSEMPEL 8
4-acetylsulfamoyl-p-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl] - propionylanilid
(I: R=R2=H, R3<=>CH3CONHS02, n=l)
10,73 g rått 4-acetylsulfamoyl-akryloylanilid og 8,80 g l-(2-metoksyfenyl)-piperazin ble omrørt i 3 døgn ved romtemperatur med 40 ml dimetylsulfoksyd. Reaksjonen ble så gjennomført som beskrevet i eksempel 7 og det ble oppnådd 9,24 g av den i overskriften nevnte forbindelse med smp. 193 - 195°C (krystallisering fra etanol).
EKSEMPEL 9
3-sulfamoyl-p-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-proprionyl-anilid-hydrat
(I: R=R2=H, R2=NH2S02, n=l)
6,78 g 3-sulfamoyl-akryloylanilid og 6,60 g 1-(2-metoksyfenyl)-piperazin i 120 ml toluen ble kokt under tilbakeløp under omrøring i 12 timer. Ved avsluttet reaksjon, etter avkjøling, ble det således dannede faststoff samlet, tørket og krystallisert to ganger fra 70 % etanol. Utbytte 9,5 g av den i overskriften nevnte forbindelse med smp. 118 - 124°C.
EKSEMPEL 10
4-metylsulfamoyl-B- [4- (2-metoksyf enyl) -1-piperazinyl] - propionylanilid
(I: R=R2=H, R3=CH3NHS02, n=l)
Til 13,8 g 4-metylsulfamoyl-B-klor-propionylanilid i 100 ml aceton tilsettes 5,3 g natriumkarbonat og 10,57 g 1-(2-metoksyfenyl)-piperazin i 100 ml aceton under omrøring. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 9 timer og det således dannede faststoff samlet ved filtrering. Løsningsmidler ble så avdampet og ga 13,74 g (fra etanol) av den i overskriften nevnte forbindelse med smp. 168 - 169°C.
EKSEMPEL 11
4-fenylsulfamoyl-B-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propionylanilid
(I: R=R2<=>H, R3=PhNHS02, n=l)
Ved å arbeide som beskrevet i eksempel 10, men ved å anvende 16,9 g 4-fenylsulfamoyl-B-klor-propionylanilid, koking under tilbakeløp i 20 timer og krystallisering fra metanol ble 14,88 g av den ønskede forbindelse oppnådd med smp.
197 - 201°C.
EKS EMPEL 1 2
4-guanidinosulfonyl-B-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propionylanilid
(I: R=R2=H, R3=guanidinosulfonyl, n=l)
Reaksjonen ble gjennomført som beskrevet i eksempel 10, men ved å anvende 9,14 g 4-guanidinosulfonyl-B-klor-propionyl-anilin, 6,35 g av piperazin-derivatet, 3,15 g natriumkarbonat og 7 5 ml aceton. Koking under tilbakeløp ble utført i 13 timer og deretter ble overskudd av piperazinderivat (0,58 g) tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløp i ytterligere 13 timer. Utbytte 6,84 g (fra etanol).
EKSEMPEL 13
4-klor-3-sulfamoyl-B-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-
propionylanilid
(I: R=R1=R4=H, R2=C1, R3<=>S02NH2, n=l)
Reaksjonen ble gjennomført ved anvendelse av 5,94 g 4,B-diklor-3-sulfamoyl-propionylanilid, 30 ml aceton, 2,10 g natrium-karbonat og 4,21 g av piperazin-derivatet i 30 ml aceton. Tilbakeløp ble foretatt i 18 timer uten overskudd av piperazin-derivatet. Resten oppnådd fra moderløsningene ble behandlet med etylacetat inntil det ble oppnådd et bunnfall og dette ble tilsatt til det første bunnfall. Den faste blanding ble krystallisert fra dioksan og ga 6,71 g av den i overskriften nevnte forbindelse med smp. 191 - 19 3°C.
EKSEMPEL 14
4-(dimetylsulfamoyl)[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propionylanilid
(I: R=R2=H, R3=S02N(CH3)2, n=l)
Ved å arbeide som beskrevet i eksempel 10, men under
anvendelse av 7,28 g 4-(dimetylsulfamoyl)-B-klor-propionyl-
anilid, 2,64 g natrium-karbonat, 5,26 g av piperazin-
derivatet og 70 ml aceton (tilbakeløp 10 timer) ble 8,35 g av den i overskriften nevnt forbindelse oppnådd (fra dioksan)
med smp. 178 - 179°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-piperazinylalkanoylanilider med den generelle formel (I)hvori n er 0, 1 eller 2, R står for et hydrogenatom eller en Ci_4-alkylgruppe, en av R2og R3står for et hydrogenatom og den annen av R2og R3står for en hydroksy-Ci_4-alkyl-, Ci_4-alkyltio-,<C>i_4-alkylsulfonyl-,<C>i_4-alkylsulfinyl-, Ci_4~alkanoyl-, karbamoyl- eller guanidino-sulfonylgruppe, eller en gruppe med formel S02NR5R5hvori hver av R5og R5uavhengig står for et hydrogenatom eller en Ci_4-alkyl-, f enyl- eller C]__4-alkanoylgruppe, henholdsvis en av R2og R3står for et halogenatom og den annen av R2og R3står for en sulfamoylgruppe, eventuelt i form av fri base eller syreaddisjonssalt derav,karakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel (II) hvori R, R2, R3og n har den ovennevnte betydning og X står for et halogenatom, omsettes med 1-(2-metoksyfenyl)-piperazin i nærvær av et løsningsmiddel, eller for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori R2og R3har den ovennevnte betydning og n er 1, omsettes en forbindelse med den generelle formel (III) hvori R2og R3har den ovennevnte betydning med l-(2-metoksyfenyl)-piperazin i nærvær av et løsningsmiddel som f.eks. dimetylsulfoksyd og, om ønsket, reduseres C^_4~alkanoylgruppen R2eller R3i en erholdt forbindelse I til en hydroksy-Ci_4-alkylgruppe og, om ønsket, omdannes en eventuelt erholdt fri base til sitt syreaddisjonssalt eller omvendt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838303948A GB8303948D0 (en) | 1983-02-12 | 1983-02-12 | Waste disposal |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO840480L NO840480L (no) | 1984-08-13 |
| NO168356B true NO168356B (no) | 1991-11-04 |
| NO168356C NO168356C (no) | 1992-02-12 |
Family
ID=10537910
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO840480A NO168356C (no) | 1983-02-12 | 1984-02-09 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-piperazinylalkanoylanilider |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| GB (1) | GB8303948D0 (no) |
| NO (1) | NO168356C (no) |
-
1983
- 1983-02-12 GB GB838303948A patent/GB8303948D0/en active Pending
-
1984
- 1984-02-09 NO NO840480A patent/NO168356C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO840480L (no) | 1984-08-13 |
| GB8303948D0 (en) | 1983-03-16 |
| NO168356C (no) | 1992-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4248880A (en) | Treatment of gastric ulcers with naphthimidazole derivatives | |
| NO120426B (no) | ||
| NO163816B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive piperazinderivater. | |
| SU659081A3 (ru) | Способ получени фенилэтиламинов или их солей | |
| NO300733B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av rene isoflavonderivater | |
| EP0120558B1 (en) | Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides | |
| CA1263652A (en) | Substituted benzylphthalazinone derivatives | |
| NO117129B (no) | ||
| NO140671B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazepiner | |
| US4213984A (en) | 11-(Piperazino-acetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ones and salts thereof | |
| SU581866A3 (ru) | Способ получени проивзодных бензимидазола или их солей | |
| NO159932B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte imidazolyl-tiazol-derivater. | |
| SK14802002A3 (sk) | Nový spôsob prípravy medziproduktu torsemidu | |
| PL113623B1 (en) | Process for preparing novel,substituted in position 11 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-ones | |
| SU442601A1 (ru) | Способ получени производных азепина | |
| US4968708A (en) | Imidazo[2,1-B]benzothiazole compounds and antiulcer compositions containing the same | |
| NO168356B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-piperazinylalkanoylanilider | |
| SU867300A3 (ru) | Способ получени пиридазинилгидразонов или их солей с кислотами | |
| GB2039882A (en) | Bicyclic thiadiaza compounds and their use as medicaments | |
| CS250248B2 (en) | Method of imidazole's tricyclic derivatives production | |
| PL91000B1 (en) | Process for the manufacture of indole derivatives [gb1407658a] | |
| US4812467A (en) | N-(imidazolylmethyl)diphenylazomethines and compositions containing them | |
| SU656521A3 (ru) | Способ получени производных тиено(3,2-с) пиридина или их солей | |
| NO165248B (no) | Kammervegg for anvendelse i en konverter for behandling av stoepejernsmelter. | |
| WO1996002540A1 (de) | Heterocyclyl-1-phenyl substituierte chinoloncarbonsäuren als antivirale mittel |