CN101443008A - 芳基-和杂芳基-取代的四氢异喹啉和其阻止去甲肾上腺素，3-羟酪胺和5-羟色胺的再吸收的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在病人需要这种治疗时给病人服用治疗有效量的具有右式(I)的化合物化合物，其中R1－R8如其中所定义，R4是芳基或杂芳基。

Description

芳基-和杂芳基-取代的四氢异喹啉和其阻止去甲肾上腺素，3-羟酪胺和5-羟色胺的再吸收的用途
发明领域
[0001]本发明涉及化合物，组合物，治疗各种疾病的方法，和与治疗结合的化合物的用途。特别地，本发明涉及这种化合物，组合物和其中化合物是新的4-苯基取代的四氢异喹啉衍生物的方法。
发明背景
[0002]5-羟色胺，3-羟酪胺和去甲肾上腺素已知是参与脑中神经脉冲发射的重要化学信使。这些信使在突触前的细胞上在特定位置释放，并且在突触前的细胞上在特定位置收到以完成脉冲的发射。之后它们的影响通过代谢或通过吸收进入突触前的细胞终止。能够阻止脑中这些化学信使的突触小体前的吸收的药物在减轻与这些化学信使的降低水平有关的疾病方面是有用的。例如，已知作为5-羟色胺的再吸收抑制剂的度洛西汀和氟西汀已经发现在治疗抑郁，肥胖和强迫性疾病中是有用的(Wong，等，美国专利号5,532,244)。还有，Moldt等，美国专利号5,444,070揭示了在抑郁，帕金森病，药瘾和/或药物滥用，可卡因和/或安非他明成瘾和/或滥用的治疗中3-羟酪胺再吸收抑制剂的应用。Freedman，等，美国专利号6,136,803也揭示了在治疗病人抑郁中突触去甲肾上腺素或5-羟色胺吸收抑制剂。并且，Norden，美国专利号5,789,449揭示了在治疗包括生气，排斥敏感性，和精神或体能缺乏在内的精神病症中5-羟色胺再吸收抑制剂的应用。还有，Foster，等，美国专利号4,902,710揭示了在抑制人吸烟或消费酒精的渴望中5-羟色胺和去甲肾上腺素吸收抑制剂的应用。因此，继续存在开发新的阻止去甲肾上腺素，3-羟酪胺或5-羟色胺的再吸收的化合物的需要。
[0003]抑制5-羟色胺或去甲肾上腺素再吸收的化合物也已经用于与其组合治疗中。例如，Glatt等，美国专利号6,121,261揭示了对于治疗病人注意缺陷疾病选择性5-羟色胺再吸收抑制剂或去甲肾上腺素吸收抑制剂，与神经激肽-1受体拮抗剂组合的应用。
[0004]并且，Hohenwarter，美国专利号4,843,071揭示了去甲肾上腺素再吸收抑制剂和去甲肾上腺素前体在治疗病人的肥胖，药物滥用，或发作性睡病的治疗中的应用。并且，Wong，美国专利号5,532,244揭示了5-羟色胺再吸收抑制剂与5-羟色胺1A受体拮抗剂组合的应用，以增加5-羟色胺，去甲肾上腺素和3-羟酪胺在脑中的利用度。
[0005]各种神经和精神疾病的治疗特征在于据信由于化合物不能选择性地阻止某种神经化合物而非其它的多种副作用。ADHD，例如，是一种影响3-6％的学龄儿童的疾病，并且也被在一定百分比的成人中认识到。除了妨碍学校和工作的效能，ADHD对于随后的焦虑疾病，抑郁，行为疾病和药物滥用的形成是重要的危险因素。既然目前的治疗制度需要精神兴奋药，和既然相当数量的病人(30％)对于兴奋剂是抗性的或不能忍受它们的副作用，存在治疗ADHD并且不具有抗性或的副作用问题的新药物或一类药物的需要。而且，哌甲酯，当前治疗ADHD的药物选择，诱发了多种副作用；这些包括厌食症，失眠和颤抖感觉，抽搐，和交感神经系统活化后增加的血压和心率。然而，哌甲酯对于经过去甲肾上腺素的运载蛋白的3-羟酪胺运载蛋白具有高选择性(0.1的DAT/NET Ki比率)，其可导致成瘾依赖性和对于最佳效能每日需要多个剂量。因此，继续存在开发新的阻止具有特殊选择性比率的去甲肾上腺素，3-羟酪胺和5-羟色胺的化合物的需要。
[0006]美国专利号3,947,456揭示了四氢异喹啉，其据说具有作为抗抑郁药的用途。美国专利号3,666,763描述了作为抗抑郁药和降压药的苯基四氢异喹啉衍生物的应用。加拿大专利申请号2,015,114揭示了作为抗抑郁药的苯基四氢异喹啉衍生物的应用，并且，其中描述的对于去甲肾上腺素，5-羟色胺和3-羟酪胺的吸收显然是非选择性的。英国专利申请号2,271,566揭示了作为抗-HIV药的苯基四氢异喹啉衍生物的应用。PCT国际申请号WO 98/40358揭示了在葡萄糖代谢途径的疾病的治疗中有用的苯基四氢异喹啉衍生物的应用。WO 97/36876揭示了作为抗癌药的苯基四氢异喹啉衍生物的应用。WO 97/23458还描述了作为对于神经元损失有关的病症有用的NMDA受体配体的4苯基-取代的四氢异喹啉。在Mondeshka等I 1 Farmaco，1994，49 475-481页中还描述了苯基-取代的四氢异喹啉。
[0007]
Figure A200580047107D00101
其是4苯基-取代的四氢异喹啉衍生物，对于抑制3-羟酪胺和其它儿茶酚胺的神经元吸收是已知的并且对于ADHD显示临床效能。然而，长期服用
Figure A200580047107D00111
导致了致命的免疫溶血性贫血。因此，继续存在开发新的治疗ADHD并且不具有与
Figure A200580047107D00112
或前述精神兴奋剂数相关的严重副作用的新化合物的需要。
[0008]本发明描述了在治疗各种疾病中新的芳基-和杂芳基-取代的四氢异喹啉衍生物化合物，其阻止去甲肾上腺素，3-羟酪胺，或5-羟色胺的再吸收，并且作为哌甲酯和已知的精神兴奋剂的选择是有用的。
[0009]本发明人已经发现要求保护的阻止去甲肾上腺素，3-羟酪胺和5-羟色胺的再吸收的化合物具有特别选择性比率，例如对于去甲肾上腺素运载(NET)蛋白比3-羟酪胺运载蛋白(DAT)或5-羟色胺运载(SERT)蛋白更具选择性(对于NET比对于DAT和SERT更低的Ki)。假定该化合物因此作为具有减少的成瘾依赖性性质的ADHD治疗是有效的。特别地，一些本发明的化合物对于相对于SERT蛋白的NET是有令人惊讶地和特别地选择性的，因此也提供了不具有选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)类的化合物的已知副作用性质的化合物。
发明概述
[0010]本发明涉及治疗选自以下疾病的疾病的方法：认知障碍，广泛性焦虑障碍，急性应激障碍，社交恐怖症，单纯恐怖症，经前焦虑症，社交焦虑症，重症抑郁障碍，进食障碍，肥胖症，神经性厌食症，神经性贪食，狂饮-进食障碍，精神药物滥用疾病，化学品依赖症，尼古丁成瘾，可卡因成瘾，酒精成瘾，安非他明成瘾，莱-尼综合征，神经变性疾病，黄体后期综合征，发作性睡病，精神病怒火，排斥敏感性，运动症，锥体外系统综合征，抽搐疾病，下肢不宁综合征，迟发性运动障碍，与睡眠有关的进食疾病，夜间进食综合征，应激尿失禁，偏头痛，神经病性疼痛，糖尿病性神经病，纤维肌病综合征，慢性疲劳综合征，性功能障碍，早泄，和阳萎。该方法涉及在需要这种治疗的情况下给病人服用治疗有效量的具有下式(I)的化合物：
Figure A200580047107D00121
其中：
＊指明的碳原子是R或S构型；
R1是C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一个任选被1-3个在每一种情况下独立选自以下基团的取代基取代：C1-C3烷基，卤素，Ar，-CN，-OR9和-NR9R10；
R2是H，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7环烷基烷基或C1-C6卤代烷基；
R3是H，卤素，-OR11，-S(O)nR12，-CN，-C(O)R12，-C(O)NR11R12，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基并且其中每一个C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被1-3个在每一种情况下独立选自以下基团的取代基取代：C1-C3烷基，卤素，-CN，-OR9，-NR9R10和任选被选自以下基团的取代基取代1-3次的苯基：卤素，氰基，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，或C1-C4烷氧基，-CN，-OR9，和-NR9R10；
R4是苯基，萘基，茚基，吡啶基，嘧啶基，三嗪基，三唑基，呋喃基，吡喃基，吲唑基，苯并咪唑基，喹啉基，喹唑啉基，异喹啉基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，异噻唑基，吲哚基，吡咯基，噁唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，异噁唑基，吡唑基，噁二唑基或噻二唑基，其中R4基团任选被1-4个R14取代基取代；
R5和R6和R7每一个独立选自：H，卤素，-OR11，-NR11R12，-NR11C(O)R12，-NR11C(O)2R12，-NR11C(O)NR12R13，-S(O)nR12，-CN，-C(O)R12，-C(O)NR11R12，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，并且其中每一个C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被1-3个在每一种情况下独立选自以下基团的取代基取代：C1-C3烷基，卤素，-CN，-OR9，-NR9R10和任选被选自以下基团的取代基取代1-3次的苯基：卤素，氰基，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，或C1-C4烷氧基，-CN，-OR9，或-NR9R10；
或R5和R6可以一起是-O-C(R12)2-O-，
R8是H，卤素或OR11；
R9和R10每一个独立选自：H，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基烷基，C3-C6环烷基，C4-C7环烷基烷基，-C(O)R13，苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被在每一种情况下独立选自以下基团的取代基取代1-3次：卤素，氰基，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
或R9和R10一起与其连接的氮原子形成哌啶，吡咯烷，哌嗪，N-甲基哌嗪，吗啉或硫代吗啉环；
R11是H，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基烷基，C3-C6环烷基，C4-C7环烷基烷基，-C(O)R13，苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被卤素，氰基，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，或C1-C4烷氧基取代1-3次；
R12是H，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基烷基，C3-C6环烷基，C4-C7环烷基烷基，苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被卤素，氰基，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，或C1-C4烷氧基取代1-3次；
或R11和R12一起与其连接的氮原子形成哌啶，吡咯烷，哌嗪，N-甲基哌嗪，吗啉或硫代吗啉环，前提是仅仅R9和R10或R11和R12中的一个一起与其连接的氮原子形成哌啶，吡咯烷，哌嗪，N-甲基哌嗪，吗啉或硫代吗啉环；
R13是C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基或苯基，
n是0，1，或2；和，
R14每一种情况下独立选自以下的取代基：卤素，-NO2，-OR11，-NR11R12，-NR11C(O)R12，-NR11C(O)2R12，-NR11C(O)NR12R13，-S(O)nR12，-CN，-C(O)R12，-C(O)NR11R12，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，和C4-C7环烷基烷基任选被1-3个在每一种情况下独立选自以下基团的取代基取代：C1-C3烷基，卤素，Ar，-CN，-OR9，和-NR9R10，或
其氧化物，其药理学可接受盐，其溶剂化物，或其药物前体。
[0011]这些化合物完全在PCT专利公开号WO 01/32625中描述，其由此整体引入作为参考。
发明详述
[0012]如以上使用，并且贯穿发明的说明书，下列术语，除非另外指明，应当理解成具有下列意义：
[0013]术语“烷基”意思是可以是直链的或分支的在链中具有大约1-大约6个碳原子的脂族烃基。分支的意思是一个或多个低级烷基基团例如甲基，乙基或丙基与线性烷基链连接。举例的烷基基团包括甲基，乙基，正-丙基，异-丙基，正-丁基，叔-丁基，正-戊基和3-戊基。
[0014]术语“链烯基”意思是包含碳-碳双键并且可以是直链的或分支的在链中具有大约2-大约6个碳原子的脂族烃基。优选的链烯基在链中具有2-大约4个碳原子。分支的意思是一个或多个低级烷基基团例如甲基，乙基或丙基与线性链烯基链连接。举例的链烯基基团包括乙烯基，丙烯基，正-丁烯基，和异-丁烯基。
[0015]术语“炔基”意思是包含碳-碳三键并且可以是直链的或分支的在链中具有大约2-大约6个碳原子的脂族烃基。优选的炔基在链中具有2-大约4个碳原子。分支的意思是一个或多个低级烷基基团例如甲基，乙基或丙基与线性炔基链连接。举例的炔基基团包括乙炔基，丙炔基，正-丁炔基，2-丁炔基，3-甲基丁炔基，和正-戊炔基。
[0016]术语“芳基”意思是具有6-大约14个碳原子，优选6-大约10个碳原子的芳族一环或多环环体系。代表性的芳基基团包括苯基和萘基。
[0017]术语“杂芳基”意思是具有大约5-大约14个碳原子，优选大约5-大约10个碳原子的芳族一环或多环环体系，其中环体系中的一个或多个原子是碳以外的元素，例如氮，氧或硫。优选的杂芳基包含大约5-6个环原子，杂芳基前的字头氮杂，氧杂或硫杂意思是至少一个氮，氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基的氮原子任选氧化成对应的N-氧化物。代表性的杂芳基包括吡嗪基；呋喃基；噻吩基；吡啶基；嘧啶基；异噁唑基；异噻唑基；噁唑基；噻唑基；吡唑基；呋咱基；吡咯基；吡唑基；三唑基；1，2，4-噻二唑基；吡嗪基；哒嗪基；喹喔啉基；2，3-二氮杂萘基，1(2H)-2，3-二氮杂萘酮基(phthalazinonyl)；咪唑[1，2-a]吡啶；咪唑[2，1-b]噻唑基；苯并呋咱基；吲哚基；氮杂吲哚基；苯并咪唑基；苯并噻吩基；喹啉基；咪唑基；噻吩并吡啶基；喹唑啉基；噻吩并嘧啶基；吡咯并吡啶基；咪唑并吡啶基；异喹啉基；苯并氮杂吲哚基；氮杂苯并咪唑基；1，2，4-三嗪基；苯并噻唑基等。
[0018]术语“烷氧基”意思是烷基-O-基团，其中烷基基团是如本申请中所描述的。举例的烷氧基基团包括甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异-丙氧基，正-丁氧基和庚氧基。
[0019]术语“本发明的化合物“，和等同表达，意思包括如上文中描述的具有通式(I)的化合物，该表达包括药物前体，药理学可接受盐，溶剂化物，例如水合物，其中上下文允许。类似地，提及的中间体，无论它们本身是否要求保护，意思包括它们的盐，和溶剂化物，其中上下文允许。为了澄清的目的，其中上下文允许的特别的例子有时是文本中指明的，但是这些例子是纯解释性的并且当上下文允许时不希望排除其它的例子。
[0020]术语“环烷基”意思是具有大约3-大约7个碳原子，优选大约5-大约7个碳原子的非-芳族一环或多环环体系。举例的一环环烷基包括环戊基，环己基，环庚基等。
[0021]术语“环烷基烷基”意思是环烷基-烷基-基团，其中环烷基和烷基如本申请中所定义。举例的环烷基烷基基团包括环丙基甲基和环戊基甲基。
[0022]术语“卤代”或“卤素”意思是氟，氯，溴，或碘。
[0023]术语“卤代烷基”意思是一个或多个卤素取代的分支的和直链的烷基，其中烷基基团如本申请中所描述。
[0024]术语“卤代烷氧基”意思是被至少一个卤素原子取代的C1-4烷氧基基团，其中烷氧基基团如本申请中所描述。
[0025]术语原子的“取代的”或“取代”意思是一个或多个在指明碳原子上的氢被选自指出的基团的基团替换，条件是未超过指明的原子的正常价。“未取代的”原子具有所有通过它们的价支配的氢原子。当取代基是酮基(即＝O)时，替换原子上的2个氢。取代基和/或变量的组合是允许的，这是指只有这种组合导致了稳定的化合物时；“稳定的化合物”或“稳定的结构”意思是足够强以经受分离从而由反应混合物得到有用纯度并且能配制成为有效治疗剂的化合物。
[0026]术语“药理学可接受盐”意思是本发明化合物的相对无毒的，无机的和有机的酸加成盐，和碱加成盐。盐可以在化合物的最后分离和纯化中就地制备。特别地，酸加成盐可以分别通过以其游离碱形式的纯化化合物与合适的有机或无机酸反应和分离因此形成的盐制备。举例的酸加成盐包括氢溴化物，氢氯化物，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，硝酸盐，乙酸盐，草酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，硼酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘酸盐(naphthylate)，甲磺酸盐，葡庚糖酸盐，lactiobionate，氨基磺酸盐，丙二酸盐，水杨酸盐，丙酸盐，亚甲基-双-b-羟基萘甲酸盐(naphthoate)，龙胆酸盐，羟乙基磺酸盐，二-对-甲苯甲酰酒石酸盐，甲烷-磺酸盐，乙烷-磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐月桂基磺酸盐等。(参见，例如S.M.Berge，等，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，66：1-19页(1977)和Remington’s Pharmaceutical Sciences，第十七版，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1985，1418页，其在此引入作为参考)。碱加成盐可以分别通过以其酸形式的纯化化合物与合适的有机或无机碱反应和分离因此形成的盐制备。碱加成盐包括药理学可接受金属和胺盐。合适的金属盐包括钠，钾，钙，钡，锌，镁，和铝盐。优选钠和钾盐。合适的无机碱加成盐由包括氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钾，氢氧化铝，氢氧化锂，氢氧化镁，和氢氧化锌的金属碱制备。合适的胺加成盐由胺制备，该胺具有足够的碱度以形成稳定的盐，并优选包括因为它们的低毒性和药物应用可接受性经常用于药物化学的那些胺：氨，乙二胺，N-甲基-葡萄糖胺，赖氨酸，精氨酸，鸟氨酸，胆碱，N，N’-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，二乙醇胺，普鲁卡因，N-苄基苯乙基胺，二乙基胺，哌嗪，三(羟基甲基)-氨基甲烷，四甲基氢氧化铵，三乙基胺，二苄基胺，ephenamine，脱氢松香胺，N-乙基哌啶，苄基胺，四甲基铵，四乙基铵，甲胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，碱性氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸，和二环己基胺等。
[0027]这里使用的术语“药理学可接受药物前体”意思是根据本发明有用的化合物的那些药物前体，其在合理的药物判断范围内，适合于与人和低级动物的组织接触的应用，没有不适当的毒性，刺激，过敏反应等，且与合理的益处/风险比率相称，并对于它们希望的用途是有效的，以及如合适本发明化合物的两性离子形式。术语“药物前体”意思是体内快速转化产生具有上式的母体化合物的化合物，例如通过血内水解。可以通过代谢解离快速转化的官能基团，在体内形成了与本发明的化合物的羧基基团反应的一类基团。它们包括，但不限于链烷酰基这类基团(例如乙酰基，丙酰基，丁酰基等)，未取代的和取代的芳酰基(例如苯甲酰基和取代的苯甲酰基)，烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)，三烷基甲硅烷基(例如三甲基-和三乙基甲硅烷基)，与二羧酸(例如琥珀酰基)形成的一酯等。因为根据这些发明有用的化合物的代谢可解离基团在体内容易的解离，具有这种基团的化合物作为药物前体。具有这种代谢可解离基团的化合物具有以下优点，作为增强的溶解性和/或吸收速率的结果，它们可以显示改进的生物利用度，该结果是由于代谢可解离基团的存在而赋予母体化合物。以下提供了药物前体的深入讨论：
Design of Prodrugs，H.Bundgaard，ed.，Elsevier，1985；Methods inEnzymology，K.Widder et al，Ed.，Academic Press，42，p.309-396，1985；A Textbookof Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard，ed.，Chapter 5；“Design and Applications of Prodrugs”p.113-191，1991；Advanced DrugDelivery Reviews，H.Bundgard，8，p.1-38，1992；Journal of Pharmaceutical Sciences，77，p.285，1988；Chem.Pharm.Bull.，N.Nakeya et al，32，p.692，1984；Pro-drugs asNovel Delivery Systems，T.Higuchi and V.Stella，Vol.14 of the A.C.S.SymposiumSeries；and Bioreversible Carriersin Drug Design，Edward B.Roche，ed.，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，
它们在此引入作为参考。药物前体的例子包括，但不限于本发明化合物中醇和胺官能团的乙酸酯，甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。
[0028]术语“治疗有效量”意思是描述了有效增加突触的5-羟色胺，去甲肾上腺素和3-羟酪胺水平并因此产生了希望的疗效的本发明的化合物的量。这种量通常根据完全在本申请中提供的说明书给出的普通技术人员的能力范围内的多种因素变化以测定和解释。这些包括，但不限于：特定的受治疗者，和它的年龄，重量，高度，通常的身体条件和病史，使用的特定的化合物，和在其中它配制的载体和为此选择的服用途径；和，处理病症的性质和严重性。
[0029]术语“药物组合物”意思是包含具有式(I)的化合物和至少一种选自以下的组分的组合物：药物可接受载体，稀释剂，佐剂，赋形剂，例如防腐剂，填料，崩解剂，湿润剂，乳化剂，悬浮剂，甜味剂，增香剂(Havoring agents)，加香剂(perfuming agents)，抗细菌剂，抗真菌剂，润滑剂和分散剂，取决于服用模式的性质和剂型。悬浮剂的例子包括乙氧基化的异硬脂醇，聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)，膨润土，琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物。微生物作用的防止可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苯酚，山梨酸等确保。也可希望包括等渗剂，例如糖，氯化钠等。可注射药物形式的延长吸收可通过使用延长吸收的剂，例如一硬脂酸钠和明胶得到。合适的载体的例子，稀释剂，溶剂，或包括水的赋形剂，乙醇，多羟基化合物，其合适的混合物，植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。赋形剂的例子包括乳糖，柠檬酸钠，碳酸钙，磷酸二钙。崩解剂的例子包括淀粉，海藻酸和某种络合硅酸盐。润滑剂的例子包括硬脂酸镁，月桂基硫酸钠，滑石，和高分子量的聚乙二醇。
[0030]术语“药理学可接受”意思是其，在合理的药物判断范围内，适合于与人和低级动物的细胞接触的应用，不具有不适当的毒性，刺激，过敏反应等，并且与合理的益处/风险比率相称。
[0031]术语“药理学可接受剂型”意思是本发明的化合物的剂型，并且例如包括片剂，糖衣药丸，粉末，酏剂，糖浆，液体制剂，包括悬浮液，喷雾剂，吸入片剂，锭剂，乳液，溶液，粒剂胶囊和栓剂，和注射用液体制剂，包括脂质体制剂。技术和配方通常可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版本中找到。
优选实施方案
[0032]本发明的优选方面是具有式(I)的化合物，其中：
R1是C1-C6烷基；
R2是H，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3是H，卤素，-OR11，-S(O)nR12，-CN，-C(O)R12，C1-C6烷基，C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基并且其中每一个C1-C6烷基，C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被1-3个在每一种情况下独立选自以下基团的取代基取代：C1-C3烷基，卤素，-CN，-OR9，-NR9R10，和任选被以下的基团取代1-3次的苯基：卤素，氰基，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，或C1-C4烷氧基，-CN，-OR9，或-NR9R10；
R4是苯基，吡啶基，嘧啶基，三嗪基，三唑基，呋喃基，吡喃基，吲唑基，苯并咪唑基，喹啉基，喹唑啉基，异喹啉基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，异噻唑基，吲哚基，吡咯基，噁唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，异噁唑基，和吡唑基，其中每一个任选被1-4个R14取代；
R5和R6和R7每一个独立选自：H，卤素，-OR11，-NR11R12，-NR11C(O)R12，-S(O)nR12，-CN，-C(O)R12，-C(O)NR11R12，C1-C6烷基，C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，并且其中每一个C1-C6烷基，C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被1-3个在每一种情况下独立选自以下基团的取代基取代：C1-C3烷基，卤素，-CN，-OR9，-NR9R10和任选被以下的基团取代1-3次的苯基：卤素，氰基，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，或C1-C4烷氧基，-CN，-OR9，或-NR9R10；或R5和R6可以是-O-C(R12)2-O-；和
R14每一种情况下独立选自以下基团：卤素，-NO2，-OR11，-NR11R12，-S(O)nR12，-CN，-C(O)R12，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C4-C7环烷基烷基任选被1-3个在每一种情况下独立选自以下基团的取代基取代：C1-C3烷基，卤素，Ar，-CN，-OR9，或NR9R10。
[0033]本发明的另一优选方法是具有式(I)的化合物，其中：
R1是甲基，乙基，丙基或异丙基；
R2是H，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3是H，卤素，-OR11，-S(O)2R12，C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选被1-3个在每一种情况下独立选自以下基团的取代基取代：C1-C3烷基，卤素，Ar，-CN，-OR9，或-NR9R10；
R4是吡啶基，嘧啶基，三嗪基，三唑基，呋喃基，吡喃基，吲唑基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，嘌呤基，异噻唑基，吲哚基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，或吡唑基，其中每一个任选被1-4个R14取代；和
R5，R6和R7每一个独立选自：H，卤素，-OR11，-S(O)2R12，-NR11R12，-C(O)R12，和C1-C6并且C1-C6烷基任选被1-3个在每一种情况下独立选自以下基团的取代基取代：C1-C3烷基，卤素，AR，-CN，-OR9，或-NR9R10。
[0034]本发明的另一优选方面是具有式(I)的化合物，其中：
R1是CH3；
R2和R3每一个是H；
R5和R6每一个独立的是H，F，Cl，OH，OCH3或CH3；
R7是H或F；和
R8是H，OH，或F。
[0035]本发明的另一优选方面是具有式(I)的化合物，其中：
R1是C1-C6烷基，更优选甲基。
[0036]本发明的另一优选方面是具有式(I)的化合物，其中：
R2是H，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，优选其中R2是H或C1-C6烷基，更优选H。
[0037]本发明的另一优选方面是具有式(I)的化合物，其中：
R3是H，卤素，-OR11，-S(O)2R12，C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基，更优选H。
[0038]本发明的另一优选方面是具有式(I)的化合物，其中：
R4任选是取代的芳基，或杂芳基。
[0039]本发明的另一优选方面是具有式(I)的化合物，其中：
R4是吡啶基，嘧啶基，三嗪基，三唑基，呋喃基，吡喃基，吲唑基，苯并咪唑基，喹啉基，喹唑啉基，异喹啉基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，异噻唑基，吲哚基，吡咯基，噁唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，异噁唑基，吡唑基，噁二唑基，噻二唑基，苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基或4-二甲基氨基苯基，其任选被R14取代1-4次。
[0040]本发明的另一优选方面是具有式(I)的化合物，其中：
R4选自：4-甲基-2-呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，3，5-二甲基-4-异噁唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-甲氧基-3-吡啶基，6-甲氧基-3-吡啶基，3，5-嘧啶基和2，6-嘧啶基。
[0041]本发明的另一优选方面是具有式(I)的化合物，其中：
R5，R6和R7每一个独立选自：H，卤素，-OR11，-NR11R12，-S(O)2R12，-C(O)R12，和任选取代的C1-C6烷基。
[0042]本发明的另一优选方面是具有式(I)的化合物，其中：
R7是H。
[0043]本发明的另一优选方面是具有式(I)的化合物，其中：
R5和R6每一个独立选自：H，F，Cl，OH，OCH3或CH3。
[0044]本发明的另一优选方面是具有式(I)的化合物，其中：
R8是H，OH，或F。
[0045]本发明的另一优选方面是具有式(I)的化合物，其中：
R1是C1-C6烷基；
R2是H，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3是H，卤素，-OR11，-S(O)2R12，C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；
R4是芳基或杂芳基；和
R5，R6和R7每一个独立地是H，卤素，-OR11，-NR11R12，-S(O)2R12，-C(O)R12，C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
[0046]本发明的另一优选方面是具有式(I)的化合物，其中：
R1是甲基；
R2是H；
R3是H；
R5和R6每一个独立地是H，F，Cl，OH，OMe或Me；
R7是H或F；和
R8是H，OH，或F；和
R4是苯基，吡啶基，嘧啶基，三嗪基，三唑基，呋喃基，吡喃基，吲唑基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，嘌呤基，异噻唑基，吲哚基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，或吡唑基，其中每一个任选和独立地被R14取代1-4次。
[0047]本发明的另一优选方面是具有式(I)的化合物，其中：
R1是甲基；
R2是H；
R3是H；
R5和R6每一个独立地是H，F或CH3；
R7是H；
R8是H；和
R4是苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-二甲基氨基苯基，4-甲基-2-呋喃基，5-甲基-2-呋喃基和3-呋喃基，2-噻吩基和3-噻吩基，是3，5-二甲基-4-异噁唑基的异噁唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-甲氧基-3-吡啶基和6-甲氧基-3-吡啶基或3，5-嘧啶基或2，6-嘧啶基。
[0048]本发明的另一优选方面是具有式(I)的化合物，其中＊指明的碳原子是R构型。
[0049]本发明的另一优选方面是具有式(I)的化合物，其中＊指明的碳原子是S构型。
[0050]本发明的另一优选方面是具有式(I)的化合物，其中＊指明的碳原子是R或S构型。
[0051]在这些实施方案中，在任何一个R1-R8特别优选的取代基的选择不会影响在任何一个其它R1-R8取代基的选择。这就是说，本发明提供的优选的化合物具有在任何位置任何优选的取代基。例如，如以上所描述，R1优选是C1-C6烷基；作为任何一个C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基的R1的选择没有限制R2的选择，特别是对于任何一个H，C1-C6烷基，或C1-C6卤代烷基。而是，对于作为任何C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基的R1，R2是任何H，C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基或C1，C2，C3，C4，C5或C6卤代烷基。类似地，作为任何H，C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基或C1，C2，C3，C4，C5或C6卤代烷基的R2的选择没有限制R3的选择，特别是对于任何一个H，卤素，-OR11，-S(O)nR12，-CN，-C(O)R12，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C4-C7环烷基烷基或取代的C4-C7环烷基烷基。
[0052]更优选的本发明的化合物是具有下列取代基的那些：
表A
Figure A200580047107D00231
Figure A200580047107D00232
其中＊指明的碳原子是R或S构型。这就是说本发明提供的特定的化合物包括：
4，7-二苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-(2-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-(3-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-(4-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-(2-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-(3-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-(4-N，N-二甲基氨基)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-[(4-甲基)-2-噻吩基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-[(5-甲基)-2-呋喃基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-(3-呋喃基)-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-甲基-4-苯基-7-(2-噻吩基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-甲基-4-苯基-7-(3-噻吩基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-[(3，5-二甲基)-4-异噁唑基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-甲基-4-苯基-7-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-甲基-4-苯基-7-(3-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-甲基-4-苯基-7-(4-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氟)苯基-2-甲基-7-(3-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-[(2-甲氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-[(6-甲氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-甲基-4-苯基-7-(3，5-嘧啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氟)苯基-2-甲基-7-(3，5-嘧啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-甲基)苯基-2-甲基-7-(3，5-嘧啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-甲基-4-苯基-7-(2，6-嘧啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-[(2，5-二甲基)-4-异噁唑基]-4-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；和
4-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-7-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉或其氧化物，其药理学可接受盐，其溶剂化物，或其药物前体。
[0053]本发明的另一优选方面是具有式(I)的化合物的混合物，其中具有式(I)的化合物被放射性标记，即，其中一个或多个描述的原子被该原子的放射性同位素替换(例如C被14C替换和H被3H替换)。这种化合物具有多种潜在用途，例如在测定潜在药物的能力中作为标准或试剂以结合至神经传输蛋白。
[0054]本发明的另一方面是治疗有效量的具有式(I)的化合物和药理学可接受载体。
[0055]本发明的另一方面是治疗在以上提到的实施方案中提到的疾病的方法，其中疾病选自：认知障碍，广泛性焦虑障碍，急性应激障碍，社交恐怖症，单纯恐怖症，经前焦虑症，社交焦虑症，重症抑郁障碍，进食障碍，肥胖症，神经性厌食症，神经性贪食，狂饮-进食障碍，精神药物滥用疾病，化学品依赖症，尼古丁成瘾，可卡因成瘾，酒精成瘾，安非他明成瘾，莱-尼综合征，神经变性疾病，黄体后期综合征，发作性睡病，精神病怒火，排斥敏感性，运动症，锥体外系统综合征，抽搐疾病，下肢不宁综合征，迟发性运动障碍，与睡眠有关的进食疾病，夜间进食综合征，应激尿失禁，偏头痛，神经病性疼痛，糖尿病性神经病，纤维肌病综合征，慢性疲劳综合征，性功能障碍，早泄，和阳萎。
本发明化合物的制备
[0056]根据本发明的化合物，例如，起始材料，中间体或产物，如本申请描述或通过应用或改变已知方法制备，已知方法是指迄今使用的方法或在文献中描述的方法。
[0057]根据本发明有用的化合物可以通过应用或改变已知方法制备，已知方法是指迄今使用的方法或在文献中描述的方法，例如R.C.Larock在Comprehensive Organic Transformations，VCHpublishers，1989中描述的那些。
[0058]包括包含一个或多个氮环原子的基团的具有式(I)的化合物可一转化成相应的化合物，其中基团的一个或多个氮环原子氧化成N-氧化物，优选通过与过酸反应，例如乙酸中的过氧乙酸或在惰性溶剂例如二氯甲烷中的间-氯过氧苯甲酸，在大约室温到回流的温度下，优选在升温下。
[0059]在下文中描述的反应中可能必须保护反应官能团，例如羟基，氨基，亚氨基，硫代或羧基基团，其中这些在最终产物中是希望的，以避免它们在反应中不想要的参与。常规保护基团可以根据标准做法使用，例如参见T.W.Green和P.G.M.Wuts在“Protective Groups in Organic Chemistry”John Wiley and Sons，1991；J.F.W.McOmie in“Protective Groups in Organic Chemistry”Plenum Press，1973。
[0060]本发明具有式(I)的新的四氢异喹啉再吸收抑制剂可以通过以下略述的通用路线图(方案1)制备。具有式(III)的R1-取代的N-苄基胺可以通过商业来源购得，或由简单的还原氨化方式获得。因此，具有式(II)包含羰基的化合物可以在低级烷基醇溶剂(优选甲醇或乙醇)中在温度或低于室温下用H2N-R1处理。产生的亚胺可以最普通地用碱(土)金属硼氢化物(优选硼氢化钠)还原以提供希望的胺中间体。
[0061]用具有式(V)的中间体处理具有式(III)的中间体明确产生了具有式(VI)的烷基化产物。烷基化反应可以在有机合成技术方面的技术人员熟悉的多种条件下进行。典型的溶剂包括乙腈，甲苯，乙醚，四氢呋喃，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，和包括乙醇的低级烷基醇。反应可以成功地在0℃-最高达使用的溶剂的沸点的温度范围进行。反应过程通过标准色谱和光谱方法监控。烷基化反应任选添加非-亲核有机碱，例如但不限于吡啶，三乙基胺和二异丙基乙基胺进行。
[0062]以上提到的具有式(V)的中间体方便地由商业来源购得或通过任选取代的具有式(IV)的苯乙酮与常见的溴化剂，例如，但不限于溴，NBS或四丁基三溴化铵的处理制备，其容易地提供了希望的具有式(V)的溴苯乙酮。对于三溴化物试剂这些反应在乙酸或二氯乙烷中与用作助溶剂的甲醇一起以在室温或低于室温的反应温度最佳进行。该方法的另一实施方案包括具有式(V)的氯苯乙酮化合物的应用。
[0063]具有式(IV)的苯乙酮也可以由商业来源获得或通过几种熟知的方法获得，包括用两种化学当量的甲基锂处理对应的苯甲酸(参见，例如，Jorgenson，M.J.，Organic Reactions，1970，18，第1页)。或者，一种可以用烷基格氏试剂(例如MeMgBr)或烷基锂(例如MeLi)亲核试剂处理对应的苯甲醛，接着常规氧化成酮(参见，例如R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers，纽约，1989，第604页)。
[0064]具有式(VI)的化合物到具有式(VII)的苄基醇的还原用多种还原剂，例如包括硼氢化钠，硼氢化锂，硼烷，二异丁基氢化铝，和氢化铝锂进行。还原在室温或升温最高达使用的溶剂的沸点的升温下进行1小时-3天。如果使用硼烷，它可以用作络合物，例如但不限于，硼烷-甲基硫醚络合物，硼烷-哌啶络合物，或硼烷-四氢呋喃络合物。本领域技术人员将理解最佳的还原剂的组合和需要的反应条件或由R.C.Larock的教科书可以寻找指导(参见上面)。
[0065]具有式(VII)的化合物可以通过用强酸简单处理环化到具有式(VIII)的四氢异喹啉化合物。合适的酸包括，但不限于，浓硫酸，聚磷酸，甲烷磺酸，和三氟乙酸。反应可以无溶剂地或在任选存在助溶剂，例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷的条件下进行。环化可以在0℃-使用的溶剂的沸点的温度下进行。杂环化学领域技术人员将容易地理解这些条件或可以查阅Mondeshka，等，Il Farmaco，1994，49，475-480或Venkov等，Synthesis，1990，253-255中的教导。环化也可以通过用强路易斯酸处理具有式(VII)的化合物进行，例如一般在卤代溶剂例如二氯甲烷中的三氯化铝。本领域技术人员将熟悉Kaiser等，J.Med.Chem.，1984，27，28-35和Wyrick等，J.Med.Chem.，1981，24，1013-1015以前的教导。
[0066]最后，本发明具有式(I)的目标化合物可以在具有或不具有碱的金属催化剂存在的条件下在惰性溶剂中用芳基或杂芳基硼酸或芳基或杂芳基硼酸酯处理具有式(VIII，X＝Br，或I)的化合物制备，其中Y是等同于B(OH)2或B(ORa)(ORb)(其中Ra和Rb是低级烷基，即C1-C6，或一起，Ra和Rb是亚烷基，即C2-C12)，以产生具有式(X III)的异喹啉化合物。金属催化剂包括，但不限于，Cu，Pd，或Ni的盐和膦配合物(例如Cu(OAc)2，PdCl2(PPh3)2，NiCl2(PPh3)2)。碱可以包括，但不限于，碱土金属碳酸盐，碱土金属碳酸氢盐，碱土金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，碱金属氢氧化物，碱金属氢化物(优选氢化钠)，碱金属烷氧化物(优选甲醇钠或乙醇钠)，碱土金属氢化物，碱土金属二烷基胺(优选二异丙基氨化锂)，碱金属双(三烷基甲硅烷基)氨化物(优选双(三甲基甲硅烷基)氨化钠)，三烷基胺(优选二异丙基乙胺或三乙基胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂可以包括，但不限于乙腈，二烷基醚(优选乙醚)，环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷，N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)，N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)，二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)，芳族烃(优选苯或甲苯)或卤代烷(优选二氯甲烷)。优选的反应温度范围从室温-使用的溶剂的沸点。反应可以在常规玻璃器皿或在多种可商购的平行合成装置中的一个中进行。非商购的硼酸或硼酸酯可以由相应的任选取代的芳基卤获得，如Gao等，Tetrahedron，1994，50，979-988描述。
[0067]具有式(I)的化合物可以通过用本领域技术人员也熟知的手性盐结晶以对映异构体纯(R)和(S)形式获得，或者通过使用商购手性柱的手性HPLC分离。
[0068]本发明的具有式(I)(其中R8＝OH)的化合物可以根据Kihara等，Tetrahedron，1992，48，67-78，和Blomberg等，Synthesis，1977，第18-30页的教导制备。具有式(VI)的酮化合物，其具有邻位-碘化物，可以用强酸，例如但不限于，低级烷基(C1-6)锂碱(优选叔-BuLi或正-BuLi)处理以提供参与的卤素-金属交换，接着分子间Barbier环化以产生具有式(I)的化合物，其中R8＝OH。惰性溶剂如二烷基醚(优选乙醚)，环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)等是必须的，并且反应温度保持低温(-78℃至-25℃)以避免副产物。或者，卤素-金属交换也可以在零价镍存在的条件下进行，在每一种情况下N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)作为理想的溶剂，当X＝Br时该结晶最佳进行以避免过度还原或分子内部反应。另外，具有式(I)，其中R8＝OH的化合物可以容易地烷基化(见上)以提供具有式(I)，其中R8＝OR11的化合物。最后，具有式(I)(其中R8＝OH)的化合物与卤化试剂或特定地氟化试剂，例如但不限于二乙基氨基三氟化硫(DAST)，易于提供具有式(I)(其中R8＝F)的化合物。进一步的参考可以由Hudlicky，Organic Reactions，1985，35，第513-637的综述获得。
[0069]以上引用揭示的内容在此插入作为参考。
方案1
Figure A200580047107D00291
[0070]根据本发明有用的化合物可以包含非对称中心将会被认识到。这些非对称中心可以独立地在任何一个R或S构型中并且这种化合物能够在偏振器中旋转偏振光的平面。如果所说的偏振光的平面通过化合物导致以逆时针方向旋转，那么该化合物被说成是化合物的(-)立体异构体。如果所说的偏振光的平面通过化合物以顺时针方向旋转，那么该化合物说成是化合物的(+)立体异构体。对于本领域技术人员显然根据本发明有用的某种化合物业可以显示几何异构。理解成本发明包括各个几何异构体和立体异构体和其混合物，包括上文中具有式(I)的化合物外消旋混合物。这种异构体可以由它们的混合物分离，通过应用或改变已知的方法，例如色谱技术或重结晶技术，或者它们由它们的中间体的适当异构体分离制备。
[0071]本发明放射性标记的化合物通过本领域具有普通技术的那些人熟知的多种方法，例如通过使用其中加入一种或多种放射性同位素的起始材料合成。
[0072]本发明提供了包含其中描述的化合物，特别是包括包含治疗有效量的化合物和药理学可接受载体的药物组合物的组合物。
[0073]本发明进一步的目的是提供具有多种活性组分(具有或不具有载体)的试剂盒，其一起可以有效地用于进行新的本发明的组合治疗。
[0074]本发明另一目的是提供新的药物组合物，其对于在有益组合治疗中的应用在其中或本身是有效的，因为它包括多种以根据本发明可使用的活性组分。
[0075]本发明还提供了组合两种或更多种在治疗疾病中有用的活性组分的试剂盒或单个包。试剂盒可以提供(单独或与药理学可接受稀释剂或载体组合)具有式(I)的化合物和选自5-羟色胺1A受体拮抗剂，选择性的神经激肽-1受体拮抗剂，和去甲肾上腺素前体的另外的活性组分(单独或与稀释剂或载体组合)。
[0076]在实践中本发明的化合物通常可以肠外，静脉内，皮下，肌内，结肠，鼻，腹膜内，直肠或口服用。
[0077]根据本发明的产物可以通过最合适的途径以允许服用的形式提供并且本发明还涉及包含至少根据本发明的一种产物的药物组合物，其适合用于人和兽药。这些组合物可以根据常规方法，使用一种或多种药理学可接受佐剂或赋形剂制备。佐剂特别地包括稀释剂，无菌含水介质和各种无毒的有机溶剂。组合物可以以片，丸，颗粒，粉末，含水溶液，或悬浮液，注射溶液，酏剂，或糖浆形式存在，并且可以含有一种或多种选自甜味剂、香料、着色剂或稳定剂的试剂，从而获得药理学可接受制剂。
[0078]载体的选择和载体中活性物质的含量通常根据产物的溶解性和化学性能，服用的特别方式和药理学实践中观察到的条件决定。例如，赋形剂例如乳糖，柠檬酸钠，碳酸钙，磷酸二钙和崩解剂，例如淀粉，褐藻酸和与润滑剂例如硬脂酸镁，月桂基硫酸钠和滑石结合的某种络合硅酸盐，可以用于制备片。为了制备胶囊，使用乳糖和高分子量的聚乙二醇是有利的。当使用含水的悬浮液时，它们可以包含乳化剂或便于悬浮的剂。也可以使用稀释剂，例如蔗糖，乙醇，聚乙二醇，丙二醇，甘油和氯仿或其混合物。
[0079]为了肠外服用，使用根据本发明的产物在植物油中的乳液，悬浮液或溶液，植物油例如芝麻油，花生油或橄榄油，或含水的-有机溶液，例如水和丙二醇，可注射的有机酯，例如油酸乙酯，和药理学可接受盐的无菌含水溶液。根据本发明的产物的盐的溶液对于通过肌内或皮下注射的服用是特别有用的。含水溶液，也包括在纯的蒸馏水中盐的溶液，可以用于静脉内服用，前提是合适地调整它们的pH，它们被审慎地缓冲和用足够量的葡萄糖或氯化钠使得等渗并且通过加热，辐射，或微滤灭菌。
[0080]包含本发明的化合物的合适的组合物可以通过常规方法制备。例如，对于喷雾器中的应用，本发明的化合物可以溶解或悬浮于合适的载体中或悬浮液或溶液气雾剂，或对于在干燥粉末吸入器中的应用可以被吸收或被吸收到合适的固体载体上。
[0081]对于直肠服用固体组合物包括根据已知方法配制的栓剂并包含至少一种具有式(I)的化合物。
[0082]在本发明的组合物中的活性组分的百分比可以变化，必须的是它应当构成一部分使得应当获得合适的剂量。显然，在大约相同的时间可以服用几种单位剂型。使用的剂量通过医师决定，并取决于理想的治疗效果，服用途径和治疗时间，和病人的状况。在成人中，通过吸入的剂量通常是从大约0.01-大约100，优选大约0.01-大约10mg/kg体重/天，通过口服的剂量通常是从大约0.01-大约100，优选大约0.1-70，更特别0.5-10mg/kg体重/天，和通过静脉内服用从大约0.01-大约50，优选0.01-10mg/kg体重/天。在每一个特别的病例中，剂量将更根据要治疗的受治疗者与众不同的因素，例如年龄，重量，总的健康状况和其它可能影响药物产物的疗效的特征决定。
[0083]为了获得理想的疗效，根据本发明的产物可以根据需要经常地服用。一些病人可能对更高或更低剂量反应迅速并可以找到弱得多的足够维持剂量。对于其它病人，在1-4剂/天的速率下可能必须长期治疗，这要根据每一个特殊病人的生理要求。通常，活性产物可以每天口服1-4次。对于其它病人，必须开每天不超过一或二剂的药方是不言而喻的。
[0084]本发明提供了抑制突触去甲肾上腺素，3-羟酪胺和5-羟色胺吸收的化合物并且因此相信在治疗通过5-羟色胺，去甲肾上腺素和3-羟酪胺下降的利用度导致的或取决于5-羟色胺，去甲肾上腺素和3-羟酪胺下降的利用度的疾病方面是有用的。尽管具有式(I)的化合物抑制突触去甲肾上腺素，3-羟酪胺和5-羟色胺吸收，在任何单个化合物中这些抑制效果可以在相同的或极其不同的浓度或剂量显示。结果，一些具有式(I)的化合物在以突触去甲肾上腺素吸收可以被基本抑制但突触的5-羟色胺吸收或3-羟酪胺吸收基本未被抑制的剂量治疗这种疾病方面是有用的，反之亦然。并且，一些具有式(I)的化合物在以突触3-羟酪胺吸收可以被基本抑制但突触的去甲肾上腺素吸收或5-羟色胺吸收基本未被抑制的剂量治疗这种疾病方面是有用的，反之亦然。和，相反地，一些具有式(I)的化合物在以突触5-羟色胺吸收可以被基本抑制但突触的去甲肾上腺素吸收或3-羟酪胺吸收基本未被抑制的剂量治疗这种疾病方面是有用的，反之亦然。其它具有式(I)的化合物在以突触去甲肾上腺素，3-羟酪胺和5-羟色胺吸收被基本抑制的剂量治疗这种疾病方面是有用的。
[0085]试验化合物抑制突触的去甲肾上腺素，3-羟酪胺和5-羟色胺吸收的浓度或剂量易于通过本领域一个普通技术人员熟知和理解的标准试验和技术测定。例如，大鼠中在特定剂量抑制的程度可以通过Dudley等，[J.Pharmacol.Exp.Ther.217，834-840(1981)]的方法测定，其在此引入作为参考。
[0086]治疗有效抑制剂量是在基本抑制突触去甲肾上腺素吸收，突触的3-羟酪胺吸收和突触的5-羟色胺吸收或抑制两种或多种去甲肾上腺素，3-羟酪胺和5-羟色胺吸收的突触吸收方面有效的剂量。治疗有效抑制剂量可能易于通过本领域技术人员通过使用常规范围在以上描述的试验体系中发现技术和类似的结果测定。
[0087]相对于可获得的治疗类似疾病的其它化合物，本发明的化合物提供了特别有益的治疗指数。不希望通过理论限制，相信这是至少部分地由于一些具有更高结合亲和力的化合物，例如它们的如下选择能力，对于去甲肾上腺素运载蛋白(“NET”)相对于影响神经系统的化学物质的运载蛋白，例如3-羟酪胺运载蛋白(“DAT”)和5-羟色胺运载蛋白(“SERT”)。
[0088]结合亲和力通过多种普通技术人员熟知的方法显示，包括但不限于在下文中实施例部分描述的那些。简言之，例如，来自细胞，例如HEK293E细胞的包含蛋白的提取物(表达运载蛋白)用于蛋白质的放射性标记的配体培养。在其它蛋白质配体，例如本发明的化合物存在的条件下放射性配体与蛋白质的结合是可逆的；所说的可逆性，如以下描述，提供了测量该化合物对于蛋白质的结合亲和力(Ki)。对于化合物而言更高的Ki值表示与具有更低的Ki的化合物相比该化合物对于蛋白质具有更少的结合亲和力；相反，更低的Ki值表示更高的结合亲和力。
[0089]因此，对于蛋白质而言化合物选择性的不同通过对于蛋白质更低的Ki显示，对于该蛋白质该化合物更具选择性，和对于化合物较少选择性的蛋白质Ki更高。因此，对于蛋白质A相对于蛋白质B在化合物的Ki值中比率越高，后者对于前者的化合物的选择性越高(对于该化合物前者具有更高的Ki和后者具有更低的Ki)。在治疗使用中这里提供的化合物诱发了较少的副作用，这是因为它们对于去甲肾上腺素运载蛋白的选择性，正如它们对于与NET结合的Ki相对于与其它运载蛋白例如DAT和SERT结合的那些的比率显示的。通常，一些本发明的化合物具有对于DAT/NET至少大约2:1的Ki比率；通常也具有至少大约20:1的SERT/NET比率。
[0090]并且，例如，化合物活性在NE和DA运载蛋白的体内评价是通过测定它们的防止四苯喹嗪(TBZ)的镇静作用(参见，例如，Stille，Arzn。Forsch 14：534-537，1964，其内容在此引入作为参考)的能力进行的。给小鼠服用试验化合物的无规和编码的剂量，之后是四苯喹嗪的剂量。药物服用后在特定时间间隔评价动物的四苯喹嗪诱发的探测损失和下垂症的拮抗性。例如，通过将动物放在环的中心评价探测活性并之后评价对于动物横贯环的周长耗时-通常，对于动物做该横贯耗时越长，它的探测活性的损失越大。进一步地，动物被认为具有下垂症，如果它们的眼睑至少关闭50％的话。期望大于对照(载体处理的)小鼠的95％以显示探测损失和下垂症；之后作为小鼠未能对四苯喹嗪挑战剂量反应的百分比计算与化合物有关的活性，其中治疗更有效的化合物在减少探测行为的损失和下垂症方面期望更好。
[0091]因此，本发明提供了通过给所说的受治疗者服用本申请中提供的药物组合物治疗患有各种疾病的受治疗者的方法。所说的疾病包括，但不限于，认知障碍，广泛性焦虑障碍，急性应激障碍，社交恐怖症，单纯恐怖症，经前焦虑症，社交焦虑症，重症抑郁障碍，进食障碍，肥胖症，神经性厌食症，神经性贪食，狂饮-进食障碍，精神药物滥用疾病，化学品依赖症，尼古丁成瘾，可卡因成瘾，酒精成瘾，安非他明成瘾，莱-尼综合征，神经变性疾病，黄体后期综合征，发作性睡病，精神病怒火，排斥敏感性，运动症，锥体外系统综合征，抽搐疾病，下肢不宁综合征，迟发性运动障碍，与睡眠有关的进食疾病，夜间进食综合征，应激尿失禁，偏头痛，神经病性疼痛，糖尿病性神经病，纤维肌病综合征，慢性疲劳综合征，性功能障碍，早泄，和阳萎。本申请提供的化合物在治疗这些和至少部分由于它们选择性结合到对于某种影响神经系统的化学物质的运载蛋白比对于其它影响神经系统的化学物质的运载蛋白具有高亲和力的能力的其它疾病是特别有用的。
[0092]本发明的化合物，它们的制备方法和它们的生物活性将更清楚的有下列实施例的检查显示，该实施例仅仅作为解释提供但不认为限制了本发明的范围。
实施例
[0093]根据上文中提出的合成图制造下表1中列出的化合物(实施例1-26)，并且具有熔点，或通过质谱(MS)确认，如在表中提出；其中化合物是油或固体，它同样地列出。
表I
Figure A200580047107D00351
Figure A200580047107D00352
实施例1：4，7-二苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0094]步骤A：在甲醇(70ml)中的3-溴苯甲醛(12.03g，7.3ml，65.0mmol)和甲胺(40％，含水的，7.3ml，84.5mmol)在氮氛下在室温下搅拌10分钟产生淡黄色溶液。经过5分钟分批添加硼氢化钠(NaBH4，1.23g，35.5mmol)并且产生的溶液搅拌一小时。向反应混合物中添加固体2-氯苯乙酮(10.1g，65.0mmol)并且溶液在室温下搅拌一小时。当通过薄层色谱(3:7乙酸乙酯/己烷)反应完全后，缓慢添加完全当量的硼氢化钠(2.46g，65.0mmol)并且反应搅拌十二小时。用水结束(50ml)反应并用二氯甲烷(3x40ml)提取。合并的有机提取物用水(2 x 40ml)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩。色谱(SiO2，800g，3:7乙酸乙酯/己烷)提供了作为粘性黄色液体的产物(8.95g)：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.47-7.21(m，8H)，4.76(dd，1H，J＝4.4，9.9Hz)，3.91(br s，1H)，3.60(q，2H)，2.56(m，2H)，2.31(s，3H).
[0095]步骤B：来自步骤A的产物(3.50g，11.6mmol)在0℃下在二氯甲烷(500ml)中搅拌。经过30分钟向其中滴加98％硫酸(50ml)。再搅拌反应30分钟直到薄层色谱(2:1乙酸乙酯/己烷)显示反应完全。用水(50ml)稀释溶液并且缓慢添加25％NH4OH碱化。产物用二氯甲烷(3 x 50ml)提取并且合并的有机层用水(2 x 50ml)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。色谱(SiO2，300g，2:1乙酸乙酯/己烷)提供了作为粘性浅黄色油的产物(0.98g)：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.32-7.14(m，7H)，6.74(m，1H)，4.20(t，1H，J＝7.6Hz)，3.65(q，2H)，3.02(dd，1H，J＝5.7，12.0Hz)，2.52(dd，1H，J＝8.8，11.5Hz)，2.42(s，3H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ 144.1，137.5，136.3，131.1，129.4，129.0，128.4，126.7，120.0，61.5，58.0，45.8，45.5.HRMS-CI计算值：C16H16NBr[M+H]+302.0540.实测值：302.0535.
通过在最少量无水乙醇中溶解油，添加一当量的马来酸和在-30℃下放置该溶液直到结晶形成将游离碱转化成它的马来酸盐。过滤产生了白色固体：
                                         mp 173.0-174.0℃.分析计算值：C20H20NBrO4：C，57.43；H，4.829；N，3.358.实测值：C，57.27；H4.89；N，3.27.
[0096]步骤C：用2N Na2CO3(0.40ml)，接着苯基硼酸(51mg，0.41mmol)和催化量的Pd(PPH3)4(39mg，0.033mmol)处理在乙二醇二甲基醚(1ml)中的来自步骤B的产物(0.100g，0.33mmol)，该乙二醇二甲基醚已经预先在氮下鼓泡10分钟。伴随搅拌反应用8小时加热到70℃，期间溶液缓慢变成橙色/棕色。反应用1ml水稀释并且用二氯甲烷(7 x 1ml)提取。合并的有机层真空浓缩。色谱(SiO2，60g，2:1乙酸乙酯/己烷)提供了作为油的纯的产物(50.2mg)：
                                          1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.58-7.22(m，12H)，6.94(m，1H)，4.31(t，1H，J＝5.9Hz)，3.76(q，2H)，3.07(dd，1H，J＝5.9；11.4Hz)，2.61(dd，1H，J＝8.8，11.4Hz)，2.46(s，3H).HRMS-CI计算值：C22H22N[M+H]+300.1752.实测值：300.1763.
[0097]根据实施例1的制备举例的方法制备实施例2-8。
实施例2：7-(2-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0098]做完色谱后，来自实施例1，步骤B的产物(0.200g，0.66mmol)和2-氯苯基硼酸(157mg，1.00mmol)提供了作为油的纯的产物(123mg)：
                    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.47-6.92(m，12H)，4.32(t，1H，J＝8.1Hz)，3.74(q，2H)，3.06(dd，1H，J＝6.2，11.7Hz)，2.62(dd，1H，J＝8.5，11.4Hz)，2.45(s，3H).HRMS-CI计算值：C22H21NCl[M+H]+334.1362.
实测值：334.1355.
实施例3：7-(3-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0099]做完色谱后，来自实施例1，步骤B的产物(0.100g，0.33mmol)和3-氯苯基硼酸(65mg，0.41mmol)提供了作为油的纯的产物(60.8mg)：
                               1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.55(m，1H)，7.45-7.21(m，10H)，6.94(m，1H)，4.31(t，1H，J＝8.1Hz)，3.79(q，2H)，3.09(dd，1H，J＝5.5，11.4Hz)，2.65(dd，1H，J＝8.8，11.7Hz)，2.48(s，3H).HRMS-CI计算值：C22H21NCl[M+H]+334.1362.实测值：334.1374.
实施例4：7-(4-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0100]做完色谱后，来自实施例1，步骤B的产物(0.200g，0.66mmol)和4-氯苯基硼酸(157mg，1.00mmol)提供了作为油的纯的产物(116mg)：
                          1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.51-7.21(m，11H)，6.94(m，1H)，4.30(t，1H，J＝5.8Hz)，3.75(q，2H)，3.07(dd，1H，J＝5.9，11.8Hz)，2.60(dd，1H，J＝8.8，11.8Hz)，2.46(s，3H).HRMS-CI计算值：C22H21NCl[M+H]+334.1362.实测值：334.1366.
实施例5：7-(2-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0101]做完色谱后，来自实施例1，步骤B的产物(0.200g，0.66mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(152mg，1.00mmol)提供了作为油的纯的产物(121mg)：
                                1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.34-7.20(m，9H)，7.03-6.88(m，3H)，4.30(t，1H，J＝5.9Hz)，3.80(s，3H)，3.73(q，2H)，3.06(dd，1H，J＝5.5，11.4Hz)，2.60(dd，1H，J＝5.5，11.4Hz)，2.44(s，3H).HRMS-CI计算值：
C23H24NO[M+H]+330.1858.实测值：330.1874.
实施例6：7-(3-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0102]做完色谱后，来自实施例1，步骤B的产物(0.200g，0.66mmol)和3-甲氧基苯基硼酸(152mg，1.00mmol)提供了作为油的纯的产物(121mg)：
                                  1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.36-6.85(m，12H)，4.30(t，1H，J＝5.8Hz)，3.85(s，3H)，3.80(q，2H)，3.10(dd，1H，J＝5.8，11.7Hz)，2.67(dd，1H，J＝8.7，11.0Hz)，2.48(s，3H).HRMS-CI计算值：C23H24NO[M+H]+330.1858.实测值：330.1848.
实施例7：7-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0103]做完色谱后，来自实施例1，步骤B的产物(0.200g，0.66mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(152mg，1.00mmol)提供了作为油的纯的产物(114mg)：
                                      1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.53-6.90(m，12H)，4.30(t，1H，J＝5.8Hz)，3.84(s，3H)，3.73(q，2H)，3.06(dd，1H，J＝6.6，11.9Hz)，2.61(dd，1H，J＝8.8，11.7Hz)，2.46(s，3H).HRMS-CI计算值：C23H24NO[M+H]+330.1858.实测值：330.1871.
实施例8：7-(4-N，N-二甲基氨基)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0104]做完色谱后，来自实施例1，步骤B的产物(0.200g，0.66mmol)和4-N，N-二甲基氨基苯基硼酸(165mg，1.00mmol)提供了作为油的纯的产物(103mg)，该油在放置时结晶：mp 89-90℃，
              1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.47(m，2H)7.33-7.21(m，7H)，6.90(m，1H)，6.79(m，2H)，4.29(t，1H，J＝5.8Hz)，3.84(s，3H)，3.74(q，2H)，3.05(dd，1H，J＝5.5，11.4Hz)，2.98(s，6H)，2.60(dd，1H，J＝8.7，11.3Hz)，2.45(s，3H).HRMS-CI计算值：C24H27N2[M+H]+343.2174.实测值：343.2174.
实施例9：7-[(4-甲基)-2-噻吩基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0105]步骤A：在-78℃下向乙二酰氯(8.72ml，99.33mmol)在无水二氯甲烷(240ml)中的溶液中添加无水二甲基亚砜(14.12ml，199mmol)。搅拌15分钟，在50ml无水二氯甲烷中溶解3-碘代苄基醇并通过注射器经过四分钟向该冷却溶液中滴加。30分钟后，添加三乙胺(41.04ml，295mmol)并在暖到0℃前在-78℃下搅拌一小时。一小时后，反应倒入水(1L)中并且层分离。用乙醚(4 x 150ml)提取含水层并且合并的有机提取物通过无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。色谱(SiO2，300g，2:8乙酸乙酯/己烷)产生了作为油的产物(26.83g)：
                               1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 9.92(s，1H)，8.21(s，1H)，7.95(d，1H，J＝7.0Hz)，7.85(d，1H，J＝7.5Hz)，7.29(t，1H，J＝8Hz).
[0106]步骤B：来自步骤A的产物(26.83g，0.115mol)与甲醇(115ml)中的无水甲胺(12.8ml，148mmol)搅拌。分批添加硼氢化钠(2.18g，0.058mol)，并且产生的混合物在室温下搅拌过夜。真空下除去甲醇，和向残余物中添加蒸馏水(250ml)。产生的溶液用乙酸乙酯(2 x 100ml)提取。合并的有机提取物通过无水硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩以产生黄色油(28.61g)：
                                                             1HNMR(CDCl3300MHz)δ 7.69(s，1H)，7.58(d，1H，J＝9.1Hz)，7.27(d，1H，J＝7.6Hz)，7.05(t，1H，J＝7.9Hz)，3.69(s，2H)，2.43(s，3H).
[0107]步骤C：向二氯甲烷(194ml)中的步骤B的产物(28.6g，0.116mmol)添加三乙胺(13.7ml，0.116mol)并且溶液冷到0℃。经过20分钟添加二氯甲烷(182ml)中的2-溴苯乙酮(28.86g，0.145mol)并且反应在室温下搅拌3小时，用水(500ml)结束并且层分离。用二氯甲烷(5 x 100ml)提取产生的含水层并且合并的有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩以产生黄色油。柱色谱(SiO2，1.5kg，1:1乙酸乙酯/己烷)提供了纯产物(16.05g)。
                            1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.95(d，2H，J＝8.4Hz)，7.72(s，1H)，7.58(m，2H)，7.46(t，2H，J＝7.5Hz)，7.32(d，1H，J＝7.7Hz)，7.05(t，1H，J＝7.7Hz)，3.81(s，2H)，3.62(s，2H)，2.37(s，3H).
[0108]步骤D：在甲醇(70ml)中的来自步骤C的产物(16.05g，44mmol)冷到0℃并且向该溶液中分批添加硼氢化钠(1.53g，40.5mmol)。反应在0℃下搅拌两小时并且真空除去甲醇。向残余物中添加蒸馏水(500ml)并且溶液用二氯甲烷(3 x 100ml)提取。合并的有机提取物通过无水硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩以产生作为浅黄色固体的产物(14.86g)，其未进一步纯化被使用。
          1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.67(s，1H)，7.62(d，1H，J＝8.1Hz)，7.29(m，6H)，7.08(t，1H，J＝7.7Hz)，4.76(dd，1H，J＝4.0，9.9Hz)，3.90(s，1H)，3.67(d，1H，J＝13.18Hz)，3.48(d，1H，J＝13.18Hz)，2.57(m，2H)，2.37(s，3H).
[0109]步骤E：在二氯甲烷(148ml)中的来自步骤D的产物(13.48g，36.7mmol)冷到0℃，接着添加二氯甲烷(100ml)中的AlCl3(10.77g，80.7mmol)。反应在0℃下搅拌一小时，暖到室温并搅拌1小时。溶液缓慢倒入冰/水中并且层分离。含水相用二氯甲烷(4x100ml)提取并且合并的有机提取物通过无水硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩以产生红色油。柱色谱(SiO2，1:1乙酸乙酯/己烷)提供了作为黄色油的产物(5.59g)：
                     1HNMR(CDCl3，300MHz)δ 7.40(s，1H)，7.37(d，1H，J＝8.0Hz)，7.23(m，5H)，6.61(d，1H，J＝8.4Hz)，4.20(t，1H，J＝7.2Hz)，3.69(d，1H，J＝15.2Hz)，3.57(d，1H，J＝15.2Hz)，3.02(dd，1H，J＝5.8，11.5Hz)，2.54(dd，1H，J＝8.6，11.6Hz)，2.42(s，3H).
[0110]步骤F：用2N Na2CO3(1.6ml)和4-甲基噻吩-2-硼酸(152mg，1.07mmol)处理已经预先在氮下鼓泡10分钟的在乙二醇二甲基醚(3ml)中的来自步骤E的产物(0.25g，0.72mmol)。添加催化量的Pd(PPh3)4(83mg，0.072mmol)并且反应加热到回流4小时直到薄层色谱(2:1乙酸乙酯/己烷)显示反应完全。冷却反应，用饱和碳酸氢钠(50ml)结束并且用乙醚(4 x 25ml)提取。合并的有机提取物通过无水硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩以产生作为黄色油的产物。柱色谱(SiO2，50g，1:1乙酸乙酯/己烷)提供了作为黄色油的纯的产物(134mg)：
                            1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.20(m，6H)，7.01(s，1H)，6.78(t，2H，J＝7.5Hz)，4.20(t，1H，J＝7.0Hz)，3.72(d，1H，J＝14.65Hz)，3.57(d，1H，J＝14.65Hz)，2.98(dd，1H，J＝5.5，10.6Hz)，2.49(dd，1H，J＝8.6，11.5Hz)，2.38(s，3H)，2.20(s，3H).HRMS-CI计算值：C21H22NS[M+H]+320.1473.实测值：320.1472.
根据实施例1，9的制备举例的方法制备实施例10-17。
实施例10：7-[(5-甲基)-2-呋喃基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0111]做完色谱后，来自实施例9，步骤E的产物(0.30g，0.86mmol)和5-甲基呋喃基-2-硼酸频哪醇酯(268mg，1.29mmol)提供了作为橙色油的纯的产物(188mg)，其放置时结晶：
                    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.27(m，7H)，6.86(d，1H，J＝8.1Hz)，6.47(d，IH，J＝3.3Hz)，6.03(d，1H，J＝2.2Hz)，4.27(t，IH，J＝7.0Hz)，3.79(d，1H，J＝14.46Hz)，3.64(d，1H，J＝14.46Hz)，3.05(dd，1H，J＝6.8，11.5Hz)，2.56(dd，1H，J＝8.8，11.4Hz)，2.44(s，3H)，2.36(s，3H).HRMS-CI计算值：C21H22NO[M+H]+304.1701.实测值：304.1700.
实施例11：7-(3-呋喃基)-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0112]做完色谱后，来自实施例1，步骤B的产物(0.100g，0.33mmol)和3-呋喃硼酸(46mg，0.41mmol)提供了作为固体的纯的产物(48.7mg)：
                       mp 188.0-189.0℃(dec).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.69(s，1H)，7.46(m，1H)，7.33-7.19(m，7H)，6.87(m，1H)，6.66(m，1H)，4.29(t，1H，J＝8.4Hz)，3.73(q，2H)，3.06(dd，1H，J＝5.9，11.4Hz)，2.57(dd，1H，J＝8.7，11.3Hz)，2.45(s，3H).HRMS-CI计算值：C20H20NO[M+H]+290.1545.实测值：290.1558.
实施例12：2-甲基-4-苯基-7-(2-噻吩基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0113]做完色谱后，来自实施例1，步骤B的产物(0.100g，0.33mmol)和2-噻吩硼酸(53mg，0.41mmol)提供了作为油的纯的产物(68.6mg)：
                     1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.33-7.19(m，9H)，7.06(m，1H)，6.87(m，1H)，4.28(t，1H，J＝8.0Hz)，3.73(q，2H)，3.06(dd，1H，J＝5.5，11.7Hz)，2.58(dd，1H，J＝8.8，11.3Hz)，2.45(s，3H).HRMS-CI计算值：C20H20NS[M+H]+306.1316.实测值：306.1321.
实施例13：2-甲基-4-苯基-7-(3-噻吩基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0114]做完色谱后，来自实施例1，步骤B的产物(0.100g，0.33mmol)和3-噻吩硼酸(53mg，0.41mmol)提供了作为油的纯的产物(62.8mg)：
               1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.41-7.21(m，10H)，6.90(m，1H)，4.29(t，1H，J＝6.2Hz)，3.74(q，2H)，3.05(dd，1H，J＝5.8，11.3Hz)，2.59(dd，1H，J＝8.7，11.3Hz)，2.46(s，3H).HRMS-CI计算值：C20H20NS[M+H]+306.1316.实测值：306.1303.
实施例14：7-[(3，5-二甲基)-4-异噁唑基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0115]做完色谱后，来自实施例9，步骤E的产物(0.25g，0.72mmol)和3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸(151mg，1.07mmol)提供了作为黄色油的纯的产物(109mg)，其进一步通过反相高压液相色谱在C18柱上使用作为洗脱液的乙腈/水纯化：
                  1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.28(m，5H)，6.94(d，3H，J＝5.1Hz)，4.30(t，1H，J＝7.1Hz)，3.80(d，1H，J＝15.0Hz)，3.65(d，1H，J＝15.0Hz)，3.08(dd，1H，J＝5.7，11.5Hz)，2.61(dd，1H，J＝8.8，11.7Hz)，2.46(s，3H)，2.39(s，3H)，2.26(s，3H).HRMS-CI计算值：C21H23N2O[M+H]+319.1810.实测值：319.1817.
实施例15：2-甲基-4-苯基-7-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0116]用频哪醇二硼烷(400mg，1.58mmol)，乙酸钾(420mg，4.28mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)处理在二甲基甲酰胺(10ml)中的来自实施例9，步骤E的产物(0.50g，1.43mmol)，用二氯甲烷(1:1)(120mg，0.15mmol)络合。混合物加热到80℃两小时，冷却，并添加2-溴吡啶(450mg，2.85mmol)，2NNa2CO3(14.25ml)，和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，用二氯甲烷(1:1)(60mg，0.075mmol)络合。溶液加热到80℃过夜，冷却到室温，用乙醚提取(8 x 20ml)。合并的有机提取物用水(3 x25ml)和盐水(1 x 25ml)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩以产生作为油的产物。色谱(SiO2，100g，5％甲醇/乙酸乙酯)提供了作为油的产物(31mg)，其进一步通过反相高压液相色谱在C18柱上使用作为洗脱液的乙腈/水纯化：
                                                 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.67(d，1H，J＝5.5Hz)，7.71(m，3H)，7.26(m，6H)，6.98(d，1H，J＝8.0Hz)，4.33(t，1H，J＝7.2Hz)，3.86(d，IH，J＝14.83Hz)，3.70(d，1H，J＝14.83Hz)，3.08(dd，1H，J＝5.8，11.4Hz)，2.60(dd，1H，J＝8.6，11.5Hz)，2.46(s，3H).HRMS-CI计算值：C21H21N1[M+H]+301.1705.实测值：301.1690.
实施例16：2-甲基-4-苯基-7-(3-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0117]做完色谱后，来自实施例1，步骤B的产物(0.100g，0.33mmol)和3-吡啶硼酸(51mg，0.41mmol)提供了作为油的纯的产物(67.2mg)：
                             1HNMR(CDCl3，300MHz)δ 8.83(m，1H)，8.56(m，1H)，7.84(m，1H)，7.36-7.22(m，8H)，6.98(m，1H)，4.32(t，1H，J＝5.9Hz)，3.77(q，2H)，3.08(dd，1H，J＝4.8，10.7Hz)，2.61(dd，1H，J＝8.8，11.7Hz)，2.47(s，3H).HRMS-CI计算值：C21H21N2，[M+H]+301.1705.实测值：301.1688.
实施例17：2-甲基-4-苯基-7-(4-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0118]做完色谱后，来自实施例9，步骤E的产物(0.37g，1.06mmol)和4-吡啶硼酸(196mg，1.59mmol)提供了作为黄色油的产物(31mg)，其进一步通过反相高压液相色谱在C18柱上使用作为洗脱液的乙腈/水纯化：
                                               1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.63(d，2H，J＝4.6Hz)，7.48(d，2H，J＝4.7Hz)，7.29(m，7H)，7.00(d，1H，J＝7.7Hz)，4.33(t，1H，J＝7.2Hz)，3.86(d，1H，J＝15.0Hz)，3.70(d，1H，J＝15.0Hz)，3.09(dd，1H，J＝5.5，11.4Hz)，2.63(dd，1H，J＝8.6，11.5Hz)，2.48(s，3H).HRMS-CI计算值：C21H21N2[M+H]+301.1705.实测值：301.1679.
实施例18：4-(3，4-二氟)苯基-2-甲基-7-(3-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0119]步骤A：向二氯甲烷(840ml)中的3，4-二氟苯乙酮(15.0g，96.0mmol)中添加四丁基三溴化铵(48.6g，101mmol)。产生的溶液在室温下搅拌48小时。真空浓缩提供了橙色液体，其溶解于乙酸乙酯(100ml)中，并且用水(2 x 40ml)洗涤以除去残余的四丁基三溴化铵。有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩产生粗黄色液体(30.3g)。在0℃下12小时后，在黄色油中形成固体；真空过滤，接着水洗涤(2 x 50ml)提供了作为白色固体的产物(12.2g)：
                  mp 30.0-31.0℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.87-7.76(m，2H)，7.34-7.25(m，1H)，4.38(s，2H).
[0120]步骤B：在甲醇(70ml)中的3-溴苯甲醛(12.03g，7.3ml，65.0mmol)和甲胺(40％，含水，7.3ml，84.5mmol)在室温下搅拌10分钟。经过5分钟分批添加硼氢化钠(1.23g，35.5mmol)并且溶液搅拌一小时。向反应混合物中添加来自步骤A的产物(15.4g，65.0mmol)并且反应搅拌一小时。当通过薄层色谱(3:7乙酸乙酯/己烷)反应完全后，缓慢添加完全当量的硼氢化钠(2.46g，65.0mmol)并且反应搅拌十二小时。用水(50ml)结束反应并用二氯甲烷(3 x 40ml)提取。合并的有机提取物用水(2 x 40ml)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩。色谱(SiO2，800g，3:7乙酸乙酯/己烷)提供了作为粘性黄色油的产物(4.55g)：
                               1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.45-7.39(m，2H)，7.26-7.02(m，4H)，4.70(t，1H，J＝6.6Hz)，3.96(br s，1H)，3.60(q，2H)，2.52(m，2H)，2.31(s，3H).
[0121]步骤C：在0℃下来自步骤B的产物(4.55g，11.6mmol)在二氯甲烷(500ml)中搅拌，经过30分钟向其中滴加98％硫酸(50ml)。在搅拌反应30分钟直到薄层色谱(2:1乙酸乙酯/己烷)显示反应完全。用水(50ml)稀释反应并且溶液缓慢用25％NH4OH碱化。产物用二氯甲烷(3 x 50ml)提取并且合并的有机层用水(2 x 50ml)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。色谱(SiO2，300g，2:1乙酸乙酯/己烷)提供了作为粘性浅黄色油的产物(1.34g)：
                                                       1HNMR(CDCl3，300MHz)δ 7.26-6.89(m，5H)，6.74(m，1H)，4.13(t，1H，J＝7.6hz)，3.62(q，2H)，2.93(dd，IH，J＝5.5，11.7Hz)，2.55(dd，1H，J＝7.3，11.3Hz)，2.41(s，3H).HRMS-CI计算值：C16H15NBrF2[M+H]+338.0356.实测值：338.0340.
[0122]步骤D：做完色谱后，来自步骤C的产物(0.800g，2.64mmol)和3-吡啶硼酸(111mg，0.9mmol)提供了作为粉红色固体的纯的产物(0.545mg)：
                  mp98-99.5℃，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.83(m，1H)，8.58(m，1H)，7.84(m，1H)，7.57(m，1H)，7.37-6.97(m，6H)，4.25(t，1H，J＝6.2Hz)，3.74(s，2H)，3.74(q，2H)，3.00(dd，1H，J＝5.5，11.4Hz)，2.62(dd，1H，J＝7.0，11.4Hz)，2.45(s，3H).HRMS-CI计算值：C21H19N2F2[M+H]+337.1516.实测值：337.1527.
实施例19：7-[(2-甲氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0123]步骤A：用冷却到-100℃的硼酸三异丙基酯(3.7ml，16mmol)在液氮/乙醚浴中处理在无水四氢呋喃(42ml)中的3-碘代-2-甲氧基吡啶(3.0g，12.8mmol)。通过注射器向冷却烧瓶中滴加N-丁基锂/己烷(10ml，16mmol)。溶液搅拌90分钟，暖到室温，并搅拌过夜。用1NHCl(52ml)结束反应，搅拌1小时并且用50％NaOH中和到pH8。用乙酸乙酯(4 x 50ml)提取碱性溶液并且合并的有机提取物通过无水硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩以产生作为棕色油的产物。色谱(SiO2，125g，1:9乙酸乙酯/己烷)提供了作为白色固体的纯的产物(0.225g)：1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ 8.19(dd，1H，J＝2.2，5.1Hz)，7.88(m，3H)，6.97(dd，1H，J＝5.1，7.0Hz)，3.87(s，3H).
[0124]步骤B：来自实施例9，步骤E的产物(0.37g，1.06mmol)和来自实施例19，步骤A的产物(220mg，1.44mmol)如在实施例1中的合成中描述的合并，做完色谱后，步骤C提供了作为油的产物，其进一步通过反相高压液相色谱在C18柱上使用作为洗脱液的乙腈/水纯化(165mg，产率52％)：
 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.14(dd，1H，J＝2.0，4.9Hz)，7.59(dd，1H，J＝1.8，7.3Hz)，7.28(m，7H)，6.94(m，2H)，4.30(t，1H，J＝7.0Hz)，3.96(s，3H)，3.80(d，1H，J＝15.0Hz)，3.68(d，1H，J＝15.0Hz)，3.06(dd，1H，J＝5.5，11.4Hz)，2.62(dd，1H，J＝8.4，11.3Hz)，2.45(s，3H).HRMS-CI计算值：C22H23N2O[M+H]+331.1810.实测值：331.1829.
实施例20：7-[(6-甲氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0125]步骤A：硼酸三异丙基酯(3.35ml，14.5mmol)处理在无水四氢呋喃(28ml)中的3-溴代-6-甲氧基吡啶(2.0g，11.6mmol)并在液氮/乙醚浴中冷却到-100℃。通过注射器向冷却烧瓶中滴加N-丁基锂/己烷(8ml，12.8mmol)。溶液搅拌90分钟，然后暖到室温过夜。用1NHCl(47ml)结束反应，搅拌1小时并且用50％NaOH中和到pH8。用乙酸乙酯(4 x 50ml)提取碱性溶液并且合并的有机提取物通过无水硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩以产生作为白色固体的产物。固体用乙醚洗涤，过滤，和干燥以产生作为白色固体的产物(0.860g)：
                                                                      1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ 8.52(dd，1H，J＝2.2Hz)，8.11(s，2H)，8.00(dd，3H，J＝2.1，8.3Hz)，6.76(d，1H，J＝8.0Hz)，3.85(s，3H).
[0126]步骤B：来自实施例9，步骤E的产物(0.50g，1.43mmol)和来自实施例20，步骤A的产物(294mg，1.92mmol)如实施例1，步骤C中的合成中描述地合并，做完色谱后，提供了作为油的产物(292mg)：
                        1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.14(dd，1H，J＝2.0，4.9Hz)，7.59(dd，1H，J＝1.8，7.3Hz)，7.28(m，7H)，6.94(m，2H)，4.30(t，1H，J＝7.0Hz)，3.96(s，3H)，3.80(d，1H，J＝15.0Hz)，3.68(d，1H，J＝15.0Hz)，3.06(dd，1H，J＝5.5，11.4Hz)，2.62(dd，1H，J＝8.4，11.3Hz)，2.45(s，3H).HRMS-CI计算值：C22H23N2O[M+H]+331.1810.实测值：331.1829.
实施例21：2-甲基-4-苯基-7-(3，5-嘧啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0127]步骤A：经过5分钟向-78℃下无水乙醚(125ml)中的5-溴嘧啶(1.59g，10.0mmol)中添加正-BuLi/己烷(4.25mmol，12.5mmol)。搅拌20分钟后添加硼酸三异丙基酯(2.88ml，12.5mmol)，并且随着反应缓慢暖到室温，反应搅拌两小时。添加频哪醇(1.60g，13.5mmol)，并且10分钟后添加足量乙酸(0.60ml，10.5mmol)以中和溶液。通过硅藻土过滤浆，用乙醚(5 x 50ml)洗涤过滤器。作为黄色油状液体的粗产物出现在硅藻土床上并且分离和由己烷重结晶，产生了无定形固体(0.40g)：CIMSm/z＝207[M+H]+.
[0128]步骤B：来自实施例1，步骤B的产物(0.200g，0.66mmol)和来自实施例21，步骤A的产物(206mg，1.00mmol)如实施例1，步骤C中的合成中描述地合并，做完色谱后，提供了作为油的产物(9.2mg)：
                   1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 9.19(s，1H)，8.93(s，2H)，7.36-7.21(m，7H)，7.03(m，1H)，4.34(t，1H，J＝6.2Hz)，3.77(q，2H)，3.11(dd，IH，J＝5.8，11.7Hz)，2.59(dd，1H，J＝8.8，11.3Hz)，2.48(s，3H).HRMS-CI计算值：C20H20N3[M+H]+302.1657.实测值：302.1664.
实施例22：4-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-7-(3，5-嘧啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0129]用频哪醇二硼烷(220mg，0.87mmol)，乙酸钾(232mg，2.37mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)处理在二甲基甲酰胺(4.8ml)中的来自实施例18，步骤C的产物(0.266g，0.79mmol)，用二氯甲烷(1:1)(32mg，0.04mmol)络合。混合物在N2下加热到80℃两小时，冷却，并用5-溴嘧啶(251mg，1.58mmol)，2NNa2CO3(2ml)，和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)处理，用二氯甲烷(1:1)(32mg，0.04mmol)络合。溶液加热到80℃过夜，冷却到室温，用乙醚提取(3 x 20ml)。合并的有机提取物用水(3x 25ml)和盐水(1 x 25ml)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩以产生作为红色油的产物。柱色谱(SiO2，100g，5％甲醇/乙酸乙酯)提供了作为油的产物：(72mg)：
                                             1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 9.19(s，1H)，8.83(s，2H)，7.29(m，2H)，7.14-6.95(m，4H)，4.33(t，1H，J＝6.2Hz)，3.75(s，2H)，3.00(dd，1H，J＝5.5，11.7Hz)，2.63(dd，1H，J＝7.3，11.5Hz)，2.46(s，3H).HRMS-CI计算值：C20H18N3F2[M+H]+338.1469.实测值：338.1470.
实施例23：4-(4-甲基)苯基-2-甲基-7-(3，5-嘧啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0130]步骤A：在甲醇(30ml)中的3-溴苯甲醛(5.56g，3.5ml，30.0mmol)和甲胺(40％，含水，3.35ml，39mmol)在氮气氛下在室温下搅拌10分钟。经过5分钟分批添加硼氢化钠(NaBH4，0.56g，15mmol)并且溶液搅拌一小时。向反应混合物中添加固体2-溴-4’-甲基苯乙酮(6.4g，30.0mmol)并且反应在室温下搅拌一小时。当通过薄层色谱(3:7乙酸乙酯/己烷)反应完全后，添加硼氢化钠(1.13g，30.0mmol)并且反应搅拌十二小时。用水(50ml)结束反应并用二氯甲烷(3 x 40ml)提取。合并的有机提取物用水(2 x 40ml)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩。色谱(SiO2，200g，3:7乙酸乙酯/己烷)提供了作为粘性黄色液体的产物(1.89g)：
          1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.42(m，2H)，7.20(m，7H)，4.75(dd，1H，J＝3.6，10.3Hz)，3.70(d，1H，J＝13.0Hz)，3.50(d，1H，J＝13.0Hz)，2.55(m，2H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H).
[0131]步骤B：向0℃下二氯甲烷(650ml)中的来自步骤A的产物(5.52g，16.51mmol)中经过30分钟滴加98％硫酸(65ml)处理。搅拌反应30分钟，用水(50ml)稀释并且用25％NH4OH碱化。产物用二氯甲烷(3 x 50ml)提取并且合并的有机层用水(2 x 50ml)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。色谱(SiO2，300g，5％甲醇/乙酸乙酯)提供了作为粘性浅黄色油的产物(0.50g)：
              1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.26-7.03(m，6H)，6.74(d，1H，J＝8.4Hz)，4.15(m，1H)，3.71(d，1H，J＝15.0Hz)，3.56(d，1H，J＝15.0Hz)，3.02(dd，1H，J＝5.7，11.5Hz)，2.51(dd，1H，J＝9.1，11.5Hz)，2.41(s，3H，)，2.33(s，3H).
[0132]步骤C：用频哪醇二硼烷(319mg，1.26mmol)，乙酸钾(338mg，3.45mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)处理在二甲基甲酰胺(6.9ml)中的来自步骤B的产物(0.361g，0.1.15mmol)，用二氯甲烷(1:1)(47mg，0.06mmol)络合。反应加热到80℃两小时，冷却，并用5-溴嘧啶(365.6mg，2.30mmol)，2N Na2CO3(2.9ml)，和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)处理，用二氯甲烷(1:1)(47mg，0.06mmol)络合。溶液加热到80℃过夜，冷却到室温，用乙醚提取(3 x 20ml)。合并的有机提取物用水(3x25ml)和盐水(1 x 25ml)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩以产生作为红色油的产物。色谱(SiO2，50g，5％甲醇/乙酸乙酯)提供了作为油的产物：(105mg)：
                                          1HNMR(CDCl3，300MHz)δ 9.19(s，1H)，8.92(s，2H)，7.28(d，2H)，7.19(m，3H)，7.08(d，1H，7.3)，4.29(t，1H，J＝6.2Hz)，3.85(d，1H，J＝15.01Hz)，3.68(d，IH，J＝15.0Hz)3.07(dd，1H，J＝5.5，11.6Hz)，2.60(dd，1H，J＝8.8，11.7Hz)，2.47(s，3H)，2.35(s，3H).CI MS m/z＝316[M+H]+.
通过在最少量无水乙醇中溶解，添加一当量的马来酸和在-30℃下放置该溶液直到结晶形成油转化成它的马来酸盐。过滤产生了白色固体：mp146.0-147.5℃。
实施例24：2-甲基-4-苯基-7-(2，6-嘧啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0133]用频哪醇二硼烷(400mg，1.58mmol)，乙酸钾(420mg，4.28mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)处理在二甲基甲酰胺(10ml)中的来自实施例9，步骤E的产物(0.50g，1.43mmol)，用二氯甲烷(1:1)(120mg，0.15mmol)络合。反应加热到80℃，冷却，并用2-溴嘧啶(453mg，2.85mmol)，2N Na2CO3(14.25ml)，和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)处理，用二氯甲烷(1:1)(60mg，0.075mmol)络合。溶液加热到80℃过夜，冷却到室温并用乙醚提取(8 x 20ml)。合并的有机提取物用水(3 x25ml)和盐水(1 x 25ml)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩以产生作为油的产物。色谱(SiO2，80g，5％甲醇/乙酸乙酯)提供了作为油的产物(184mg)：
                                                   1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.79(d，2H，J＝4.7Hz)，8.19(s，1H)，8.14(d，1H，J＝8.1Hz)，7.25(m，6H)，7.01(d，1H，J＝8.0Hz)，4.35(t，1H，J＝7.2Hz)，3.88(d，1H，J＝14.8Hz)，3.72(d，1H，J＝14.8Hz)，3.09(dd，1H，J＝5.7，11.6Hz)，2.61(dd，1H，J＝8.8，11.4Hz)，2.47(s，3H).HRMS-CI计算值：C20H20N3[M+H]+302.1657.实测值：302.1655.
实施例25-7-[(2，5-二甲基)-4-异噁唑基]-4-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0134]根据实施例1，步骤C中举例的方法制备实施例25。
[0135]步骤A：向乙酸(100ml)中的4-甲氧基苯乙酮(10.0g，66.6mmol)中添加溴(3.43ml，66.6mmol)。产生的溶液在室温下搅拌48小时。真空浓缩提供了橙色液体，其用饱和的NaHCO3碱化并且层分离。有机层用水(2 x 50ml)和盐水(1 x 50ml)洗涤，通过无水硫酸镁干燥和蒸发至红色油。色谱(SiO2，500g，3:7乙酸乙酯/己烷)提供了作为红色油的产物(4.66g)：
                                                1HNMR(CDCl3，300MHz)·7.97(d，2H，J＝8.8Hz)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，4.4(s，2H)，3.90(s，3H).
[0136]步骤B：在甲醇(22ml)中的3-溴苯甲醛(3.76g，2.4ml，20.3mmol)和甲胺(40％，含水，7.3ml，26.6mmol)在室温下搅拌10分钟。经过5分钟分批添加硼氢化钠(385mg，10.17mmol)并且溶液搅拌一小时。向反应混合物中添加来自步骤A的产物(15.4g，65.0mmol)并且反应搅拌一小时。当通过薄层色谱(3:7乙酸乙酯/己烷)反应完全后，缓慢添加完全当量的硼氢化钠(769mg，20.3mmol)并且反应搅拌一小时。用水(50ml)结束反应并用二氯甲烷(3 x 40ml)提取。合并的有机提取物用水(2 x 40ml)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩。色谱(SiO2，500g，3:7乙酸乙酯/己烷)提供了作为粘性黄色油的产物(3.51g)：
               1H NMR(CDCl3，300MHz)·7.47-7.40(m，2H)，7.30-7.20(m，4H)，6.88(d，2H，J＝8.0Hz)，4.71(dd，1H，J＝4.2，10.8Hz)，3.80(s，3H)，3.69(d，1H，J＝13.4Hz)，3.50(d，1H，J＝13.4Hz)，2.60-2.46(m，2H)，2.31(s，3H).
[0137]步骤C：在40℃下经过5分钟在甲烷磺酸(53ml)中滴加二氯甲烷(34ml)中的来自步骤B的产物(4.55g，11.6mmol)。反应在40℃下搅拌30分钟并且之后在80℃下60分钟直到薄层色谱指示(1:1乙酸乙酯/己烷)反应完全。反应物倒入冰(300ml)中并且溶液用NH4OH(浓)缓慢碱化。产物用乙酸乙酯(5 x 100ml)提取并且合并的有机层用水(2 x 50ml)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。色谱(SiO2，250g，1:1乙酸乙酯/己烷)提供了作为粘性浅黄色油的产物(2.62g)：
1H NMR(CDCl3，300MHz)·7.22(t，2H，J＝8.5Hz)，7.08(d，2H，J＝8.8Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，6.75(d，1H，J＝8.5Hz)，4.18-4.11(m，1H)，3.79(s，3H)，3.71(s，3H)，3.71(d，1H，J＝15.20Hz)，3.56(d，1H，J＝15.20Hz)，2.98(q，1H，J＝4.4，11.7Hz)，2.50(t，1H，J＝10.0Hz)，2.42(s，3H).
[0138]步骤D：做完色谱后，来自实施例25，步骤C的产物(0.5g，1.5mmol)和3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸(317mg，2.25mmol)提供了作为黄色油的产物(165mg)，其进一步通过反相高压液相色谱在C18柱上使用作为洗脱液的乙腈/水纯化：
1H NMR(CDCl3，300MHz).7.15(d，2H，J＝8.8Hz)，6.95(s，3H)，6.86(d，2H，J＝8.8Hz)，4.24(m，1H)，3.81(s，3H)，2.79(d，1H，J＝14.6Hz)，3.62(d，1H，J＝15Hz)，3.02(q，1H，J＝5.5，11.4Hz)，2.56(t，1H，J＝10.1Hz)，2.45(s，3H)，2.39(s，3H)，2.25(s，3H).HRMS-CI计算值:C22H25N2O2[M+H]+349.1917.实测值：349.1918.
实施26：4-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-7-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
[0139]通过在实施例15中举例的方法制备实施例26。
[0140]做完色谱后，来自实施例25，步骤C的产物(0.5g，1.5mmol)和2-溴吡啶(474mg，3mmol)提供了作为黄色油的产物(66mg)，其进一步通过反相高压液相色谱在C18柱上使用作为洗脱液的乙腈/水纯化：
                                                              1HNMR(CDCl3，300MHz).8.67(d，1H，J＝5Hz)，7.76-7.63(m，4H)，7.23-7.20(m，1H)，7.12(d，2H，J＝8.8Hz)，6.99(d，1H，J＝8Hz)，6.85(d，2H，J＝8.8Hz)，4.27(m，1H)，3.86(d，IH，J＝15.2Hz)，3.80(s，3H)，3.68(d，1H，J＝15.2Hz)，3.04(q，1H，J＝5.8，11.55Hz)，2.55(t，1H，J＝10.1Hz)，2.45(s，3H).HRMS-CI计算值：C22H23N2O[M+H]+331.1811.实测值：331.1832.
结合试验
初级结合试验
[0141]为了评价各种化合物在NE，DA和5HT运载蛋白(transporters)的相对亲和力，形成HEK293E细胞系以表达三个人运载蛋白中的每一个。包含每一个运载蛋白完全编码区的cDNA通过PCR由人脑库放大。在pCRII载体中包含的cDNA被排序以确定它们的身份和之后亚克隆到基于爱巴病毒(Epstein-Barr virus)的表达质粒(E Shen，GM Cooke，RA Horlick，基因(Gene)156：235-239，1995)。该包含人的一个运载蛋白的编码序列的质粒被转染到HEK293E细胞。成功的转染被通过已知的再吸收阻滞剂的能力确认以抑制含氚的NE，DA和5HT的吸收。
[0142]为了结合，细胞被均化，离心和之后在培养缓冲液(50mMTris，120mM NaCl，5mM KCl，pH7.4)中再悬浮。之后添加合适的放射性配体。为了NET结合，向大约5nM最终浓度中添加[3H]Nisoxetine(86.0Ci/mmol，NEN/DuPont)。为了DAT结合，添加15nM的[3H]WIN35，428(84.5Ci/mmol)。为了5HTT结合，添加1nM的[3H]Citolapram(85.0Ci/mmol)。之后加入各种浓度的(10^-5到10^-11M)有意义的化合物以替换放射性配体。在室温下在96孔板中培养进行1小时。培养后，板放在采集器上并且快速用(50mM tris，0.9％NaCl，pH7.4)洗涤4次，其中包含结合放射性活性标记的细胞膜被捕集到Whatman GF/B过滤器上。向过滤器添加闪烁鸡尾酒(Scintillationcocktail)，其之后在Packard TopCount中计数。有意义的化合物的结合亲和力通过非线性曲线回归使用GraphPad Prism 2.01软件测定。通过用10微摩尔氯苯咪吲哚(mazindol)替换测定非-特定亲和力。
TBZ试验
[0143]为了评价化合物在NE和DA运载蛋白的体内活性，测定它们防止四苯喹嗪(tetrabenazine)(TBZ)的镇静效果(G.Stille，Arzn。Forsch 14：534-537，1964)。重18-25gm的雄CFI小鼠(Charles RiverBreeding Laboratories)在试验时间在仔细控制的环境条件下住至少6天(22.2+1.1C；50％平均湿度；12小时照明循环/24小时)。试验前小鼠禁食一夜(16-22小时)。小鼠被放入透明的聚碳酸酯“鞋”盒子(17cmx 28.5cm x 12cm)中。口服(p.o)无规和编码剂量的试验化合物。45mg/kg剂量的四苯喹嗪在打分时间前i.p.服用30分钟。所有的化合物以0.1ml/10gm体重的体积服用。药物服用后以特定时间间隔评价动物诱导探测损失和下垂症的四苯喹嗪的拮抗性。在指定时间间隔，检查小鼠探测活性和下垂症的迹象。通过把动物放在5英寸环的中心评价探测活性。动物允许移动15秒和横贯周长。这被认为四苯喹嗪的拮抗性并给与0分。未能离开圆圈被认为是探测损失并给与4分。如果眼睑关闭至少50％动物被认为具有下垂症并且如果完全关闭被给予4分，没有关闭给予0分。期望大于对照(载体处理的)小鼠的95％以显示探测损失和下垂症。药物活性被计算作小鼠未能对四苯喹嗪挑战剂量反应的百分比。
统计评价
[0144]通过Thompson(1947)和Litchfield和Wilcoxon(1949)的方法，数字测定中值有效剂量(ED50s)和95％的置信限。

Claims (62)

1.治疗选自以下疾病的方法：认知障碍，广泛性焦虑障碍，急性应激障碍，社交恐怖症，单纯恐怖症，经前焦虑症，社交焦虑症，重症抑郁障碍，进食障碍，肥胖症，神经性厌食症，神经性贪食，狂饮-进食障碍，精神药物滥用疾病，化学品依赖症，尼古丁成瘾，可卡因成瘾，酒精成瘾，安非他明成瘾，莱-尼综合征，神经变性疾病，黄体后期综合征，发作性睡病，精神病怒火，排斥敏感性，运动症，锥体外系统综合征，抽搐疾病，下肢不宁综合征，迟发性运动障碍，与睡眠有关的进食疾病，夜间进食综合征，糖尿病性神经病，纤维肌病综合征，慢性疲劳综合征，性功能障碍，早泄，和阳萎，其中所说的方法包括：
在病人需要这种治疗的情况下给病人服用治疗有效量的具有下式(I)的化合物：
Figure A200580047107C00021
其中：
＊指明的碳原子是R或S构型；
R1是C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一个任选被1-3个在每一种情况下独立选自以下基团的取代基取代：C1-C3烷基，卤素，Ar，-CN，-OR9和-NR9R10；
R2是H，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C4-C7环烷基烷基或C1-C6卤代烷基；
R3是H，卤素，-OR11，-S(O)nR12，-CN，-C(O)R12，-C(O)NR11R12，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基并且其中每一个C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被1-3个在每一种情况下独立选自以下基团的取代基取代：C1-C3烷基，卤素，-CN，-OR9，-NR9R10和任选被选自以下基团的取代基取代1-3次的苯基：卤素，氰基，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，或C1-C4烷氧基，-CN，-OR9，和-NR9R10；
R4是苯基，萘基，茚基，吡啶基，嘧啶基，三嗪基，三唑基，呋喃基，吡喃基，吲唑基，苯并咪唑基，喹啉基，喹唑啉基，异喹啉基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，异噻唑基，吲哚基，吡咯基，噁唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，异噁唑基，吡唑基，噁二唑基或噻二唑基，其中R4基团任选被1-4个R14取代基取代；
R5和R6和R7每一个独立选自：H，卤素，-OR11，-NR11R12，-NR11C(O)R12，-NR11C(O)2R12，-NR11C(O)NR12R13，-S(O)nR12，-CN，-C(O)R12，-C(O)NR11R12，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，并且其中每一个C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选被1-3个在每一种情况下独立选自以下基团的取代基取代：C1-C3烷基，卤素，-CN，-OR9，-NR9R10和任选被选自以下基团的取代基取代1-3次的苯基：卤素，氰基，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，或C1-C4烷氧基，-CN，-OR9，或-NR9R10；
或R5和R6可以一起是-O-C(R12)2-O-，
R8是H，卤素或OR11；
R9和R10每一个独立选自：H，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基烷基，C3-C6环烷基，C4-C7环烷基烷基，-C(O)R13，苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被在每一种情况下独立选自以下基团的取代基取代1-3次：卤素，氰基，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
或R9和R10一起与其连接的氮原子形成哌啶，吡咯烷，哌嗪，N-甲基哌嗪，吗啉或硫代吗啉环；
R11是H，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基烷基，C3-C6环烷基，C4-C7环烷基烷基，-C(O)R13，苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被卤素，氰基，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，或C1-C4烷氧基取代1-3次；
R12是H，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基烷基，C3-C6环烷基，C4-C7环烷基烷基，苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被卤素，氰基，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，或C1-C4烷氧基取代1-3次；
或R11和R12一起与其连接的氮原子形成哌啶，吡咯烷，哌嗪，N-甲基哌嗪，吗啉或硫代吗啉环，前提是仅仅R9和R10或R11和R12中的一个一起与其连接的氮原子形成哌啶，吡咯烷，哌嗪，N-甲基哌嗪，吗啉或硫代吗啉环；
R13是C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基或苯基，
n是0，1，或2；和，
R14每一种情况下独立选自以下的取代基：卤素，-NO2，-OR11，-NR11R12，-NR11C(O)R12，-NR11C(O)2R12，-NR11C(O)NR12R13，-S(O)nR12，-CN，-C(O)R12，-C(O)NR11R12，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，和C4-C7环烷基烷基任选被1-3个在每一种情况下独立选自以下基团的取代基取代：C1-C3烷基，卤素，Ar，-CN，-OR9，和-NR9R10，或
其氧化物，其药理学可接受盐，其溶剂化物，或其药物前体。
2.根据权利要求1的方法，其中R1是C1-C6烷基。
3.权利要求2的方法，其中R1是甲基。
4.根据权利要求1的方法，其中R2是H，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
5.根据权利要求4的方法，其中R2是H或C1-C6烷基。
6.根据权利要求5的方法，其中R2是H。
7.根据权利要求1的方法，其中R3是H，卤素，-OR11，-S(O)2R12，C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
8.根据权利要求7的方法，其中R3是H。
9.根据权利要求1的方法，其中R4是任选并独立被R14取代1-4次的苯基。
10.根据权利要求9的方法，其中R4是苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基或4-二甲基氨基苯基。
11.根据权利要求1的方法，其中R4是吡啶基，嘧啶基，三嗪基，三唑基，呋喃基，吡喃基，吲唑基，苯并咪唑基，喹啉基，喹唑啉基，异喹啉基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，异噻唑基，吲哚基，吡咯基，噁唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，异噁唑基，吡唑基，噁二唑基，或噻二唑基，其任选被R14取代1-4次。
12.根据权利要求11的方法，其中R4是4-甲基-2-呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，3，5-二甲基-4-异噁唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-甲氧基-3-吡啶基，6-甲氧基-3-吡啶基，3，5-嘧啶基，或2，6-嘧啶基。
13.根据权利要求1的方法，其中R5，R6和R7每一个独立选自：H，卤素，-OR11，-NR11R12，-S(O)2R12，-C(O)R12，和任选取代的C1-C6烷基。
14.根据权利要求13的方法，其中R7是H。
15.根据权利要求14的方法，其中R5和R6每一个是H，F，Cl，OH，OCH3，或CH3。
16.根据权利要求1的方法，其中R8是H，OH，或F。
17.根据权利要求1的方法，其中R1是C1-C6烷基；
R2是H，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3是H，卤素，-OR11，-S(O)2R12，C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；
R4是芳基或杂芳基；和
R5，R6和R7每一个独立地选自H，卤素，-OR11，-NR11R12，-S(O)2R12，-C(O)R12，C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
18.根据权利要求1的方法，其中R1是甲基；
R2是H；
R3是H；
R5和R6每一个独立地选自H，F，Cl，OH，OCH3或CH3；
R7是H或F；和
R8是H，OH，或F；和
R4是苯基，吡啶基，嘧啶基，三嗪基，三唑基，呋喃基，吡喃基，吲唑基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，嘌呤基，异噻唑基，吲哚基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，或吡唑基，其中每一个R4任选和独立地被R14取代1-4次。
19.根据权利要求1的方法，其中R1是甲基；
R2是H；
R3是H；
R5和R6每一个是H，F或CH3；
R7是H；
R8是H；和
R4是苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-二甲基氨基苯基，4-甲基-2-呋喃基，5-甲基-2-呋喃基和3-呋喃基，2-噻吩基和3-噻吩基，3，5-二甲基-4-异噁唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-甲氧基-3-吡啶基和6-甲氧基-3-吡啶基或3，5-嘧啶基或2，6-嘧啶基。
20.根据权利要求1的方法，其中＊指明的碳原子是R构型。
21.根据权利要求1的方法，其中＊指明的碳原子是S构型。
22.根据权利要求1的方法，其中＊指明的碳原子是R或S构型。
23.根据权利要求1的方法，其中化合物选自：
4，7-二苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-(2-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-(3-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-(4-氯)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-(2-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-(3-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-(4-N，N-二甲基氨基)苯基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-[(4-甲基)-2-噻吩基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-[(5-甲基)-2-呋喃基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-(3-呋喃基)-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-甲基-4-苯基-7-(2-噻吩基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-甲基-4-苯基-7-(3-噻吩基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-[(3，5-二甲基)-4-异噁唑基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-甲基-4-苯基-7-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-甲基-4-苯基-7-(3-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-甲基-4-苯基-7-(4-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氟)苯基-2-甲基-7-(3-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-[(2-甲氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-[(6-甲氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-甲基-4-苯基-7-(3，5-嘧啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氟)苯基-2-甲基-7-(3，5-嘧啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-甲基)苯基-2-甲基-7-(3，5-嘧啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-甲基-4-苯基-7-(2，6-嘧啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-[(2，5-二甲基)-4-异噁唑基]-4-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；和
4-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-7-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉或其氧化物，其药理学可接受盐，其溶剂化物，或其药物前体。
24.根据权利要求1的方法，其中化合物与药理学可接受载体服用。
25.根据权利要求1的方法，其中疾病是认知障碍。
26.根据权利要求1的方法，其中疾病是广泛性焦虑障碍。
27.根据权利要求1的方法，其中疾病是急性应激障碍。
28.根据权利要求1的方法，其中疾病是社交恐怖症。
29.根据权利要求1的方法，其中疾病是单纯恐怖症。
30.根据权利要求1的方法，其中疾病是经前焦虑症。
31.根据权利要求1的方法，其中疾病是社交焦虑症。
32.根据权利要求1的方法，其中疾病是重症抑郁障碍。
33.根据权利要求1的方法，其中疾病是进食障碍。
34.根据权利要求1的方法，其中疾病是肥胖症。
35.根据权利要求1的方法，其中疾病是神经性厌食症。
36.根据权利要求1的方法，其中疾病是神经性贪食。
37.根据权利要求1的方法，其中疾病是狂饮-进食障碍。
38.根据权利要求1的方法，其中疾病是精神药物滥用疾病。
39.根据权利要求1的方法，其中疾病是化学品依赖症。
40.根据权利要求1的方法，其中疾病是尼古丁成瘾。
41.根据权利要求1的方法，其中疾病是可卡因成瘾。
42.根据权利要求1的方法，其中疾病是酒精成瘾。
43.根据权利要求1的方法，其中疾病是安非他明成瘾。
44.根据权利要求1的方法，其中疾病是莱-尼综合征。
45.根据权利要求1的方法，其中疾病是神经变性疾病。
46.根据权利要求1的方法，其中疾病是黄体后期综合征。
47.根据权利要求1的方法，其中疾病是发作性睡病。
48.根据权利要求1的方法，其中疾病是精神病怒火。
49.根据权利要求1的方法，其中疾病是排斥敏感性。
50.根据权利要求1的方法，其中疾病是运动症。
51.根据权利要求1的方法，其中疾病是锥体外系统综合征。
52.根据权利要求1的方法，其中疾病是抽搐疾病。
53.根据权利要求1的方法，其中疾病是下肢不宁综合征。
54.根据权利要求1的方法，其中疾病是迟发性运动障碍。
55.根据权利要求1的方法，其中疾病是与睡眠有关的进食疾病。
56.根据权利要求1的方法，其中疾病是夜间进食综合征。
57.根据权利要求1的方法，其中疾病是糖尿病性神经病。
58.根据权利要求1的方法，其中疾病是纤维肌病综合征。
59.根据权利要求1的方法，其中疾病是慢性疲劳综合征。
60.根据权利要求1的方法，其中疾病是性功能障碍。
61.根据权利要求60的方法，其中疾病是早泄。
62.根据权利要求60的方法，其中疾病是阳萎。
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