JP4907817B2 - ノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するための、４−フェニル置換テトラヒドロイソキノリン類およびその利用 - Google Patents

ノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するための、４−フェニル置換テトラヒドロイソキノリン類およびその利用 Download PDF

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Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、種々の神経学的および精神医学的な障害を治療するための化合物、組成物、方法、ならびに併用治療においてこの化合物を利用することに関する。特に本発明は、化合物が新規の4-フェニル置換テトラヒドロイソキノリン類の誘導体であるような、化合物、組成物および方法に関する。
【０００２】
発明の背景
セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリンは、脳における神経インパルスの伝達に関係する重要な化学伝達物質であることが知られている。これらの伝達物質はシナプス前細胞にある特定の部位で遊離されて、インパルスの伝達を完全に行うべく、シナプス後細胞の特定の部位で受け取られる。その後これらの効果は、代謝によって、またはシナプス前細胞に取り込まれることによって終結する。脳内でこれらの化学伝達物質のいずれかの前シナプトソームによる取り込みを遮断する能力のある薬物は、これらの化学伝達物質量の減少に関連する障害を軽減するのに役立つ。例えば、セロトニンの再取り込み阻害剤として既知であるデュロキセチンおよびフルオキセチンは、鬱病、肥満および強迫性障害の治療に有用であることが見出されている(Wongら、米国特許第5,532,244号)。またMoldtらの米国特許第5,444,070号は、鬱病、パーキンソン症候群、薬物の中毒および/または乱用、コカインおよび/またはアンフェタミンの中毒および/または乱用の治療における、ドーパミンの再取り込み阻害剤の利用について開示している。Freedmanらの米国特許第6,136,803号にもまた、鬱状態の患者を治療する際に有用なシナプスによるノルエピネフリンまたはセロトニンの取り込み阻害剤が開示されている。さらに、Norden,の米国特許第5,789,449号は、怒り、拒絶感受性、および精神的または肉体的エネルギーの欠如からなる精神医学的な症状を治療する際のセロトニン再取り込み阻害剤の利用について開示している。またFosterらの米国特許第4,902,710号には、喫煙やアルコールの摂取へのヒトの欲望を抑制する場合における、セロトニンおよびノルエピネフリンの取り込み阻害剤の使用が開示されている。このようにノルエピネフリン、ドーパミンまたはセロトニンの再取り込みを遮断する新規の化合物を開発する必要性が依然として残っている。
【０００３】
セロトニンまたはノルエピネフリンの再取り込みを阻害する化合物はまた、併用治療でも利用されてきた。例えば、Glattらの米国特許第6,121,261号には、患者の注意力欠乏障害を治療するためのニューロキニン-1受容体拮抗剤と組み合わせた選択的なセロトニン再取り込み阻害剤またはノルエピネフリン取り込み阻害剤の使用について開示されている。
【０００４】
またHohenwarter,の米国特許第4,843,071号には、肥満、薬物乱用、または睡眠発作の患者を治療する際の、ノルエピネフリンの再取り込み阻害剤およびノルエピネフリン前駆体の利用について開示されている。さらに、Wongらの米国特許第5,532,244号には、脳内のセロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの利用性を増加させるために、セロトニン1A受容体拮抗剤と組み合わせたセロトニンの再取り込み阻害剤の利用が開示されている。
【０００５】
種々の神経学的および精神医学的な障害の治療は、特定の神経化学物質を選択的に遮断し、他のものは遮断しないという能力が化合物にないためであると考えられている多くの副作用に特徴がある。例えばADHDは、就学年齢の子供の3％〜6％が罹患している疾患であり、またある割合の成人でも認められている。学校で、また仕事での行動性が抑制される以外に、ADHDは不安障害、鬱病、行為障害および薬物乱用に引き続き発展する重大な危険因子である。現在の治療計画は精神賦活薬を必要としているため、また実質的に多くの患者(30%)が賦活薬に耐性があり、または副作用に耐えることができないため、ADHDを治療しかつ耐性または副作用の問題をもたない新しい薬物または新しい種類の薬物が求められている。さらに、メチルフェニデートはADHDの治療用に現在選ばれている薬物であるが、多くの副作用を引き起こす。即ち副作用には、交感神経系の興奮により二次的に起こる血圧および心拍数の増加だけでなく、食欲不振、不眠および神経過敏感（jittery feelings）、チックが含まれる。しかしながらメチルフェニデートはまた、ノルエピネフリン輸送タンパク質よりもドーパミン輸送タンパク質に対して高い選択性を持っており(DAT/NET Ki比が0.1)、中毒の傾向を引き起こし、かつ最適な効力を得るために一日に数回投与される必要がある。従って、ノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンの再取り込みを特定の選択性比で遮断する新規化合物を開発する必要性が、依然として残っている。
【０００６】
米国特許第3,947,456号には、抗鬱剤としての利用性を持つと考えられるテトラヒドロイソキノリン類が開示されている。米国特許第3,666,763号には、抗鬱剤および抗低血圧剤としての、フェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体類を利用することについて記載されている。カナダ国特許出願第2,015,114号には、抗鬱剤としてフェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体類を使用することが開示されており；さらにそこでは、ノルエピネフリン、セロトニンおよびドーパミンの取り込みに対しては明らかに非選択的であることが記載されている。英国特許出願第2,271,566号には、抗HIV薬としてフェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体を使用することが開示されている。国際公開広報98/40358号には、グルコース代謝経路の障害を治療する際に役立つフェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体の利用について開示されている。国際公開広報97/36876号には、抗癌剤としてフェニルテトラヒドロイソキノリン類を利用することが開示されている。国際公開広報97/23458号にも、ニューロン死に関連した症状のために有用なNMDA受容体リガンドとしての4-フェニル置換されたテトラヒドロイソキノリン類が記載されている。フェニル置換されたテトラヒドロイソキノリン類はまた、MondeshkaらのII Farmaco、1994、49 pp.475-481にも記載されている。
【０００７】
4-フェニル置換されたテトラヒドロイソキノリン誘導体であるノモフェンシン(Nomofensine)(登録商標)は、ドーパミンや他のカテコールアミン類のニューロンによる取り込みを阻害することが公知であり、またADHDに対する臨床的な効力が示されている。しかしながらノモフェンシン(登録商標)を長期間投与すると、結果的に致命的な免疫溶血性貧血に至る。したがって、ADHDを治療できるが、ノモフェンシン(登録商標)または現在処方されている精神賦活薬に関連する重篤な副作用を持たない新規な化合物を開発する必要性が依然として残っている。
【０００８】
本発明は、ノルエピネフリン、ドーパミン、またはセロトニンの再取り込みを遮断し、かつADHDならびに他の神経学的および精神医学的な障害の治療の際のメチルフェニデートおよび既知の精神賦活薬に代わる薬物として役立つ、新規のアリールおよびヘテロアリール置換テトラヒドロイソキノリン誘導体類の化合物を開示している。
【０００９】
本発明者らは、特定の選択性比でノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンの再取り込みを遮断する、主張した化合物が、例えばドーパミン輸送(DAT)タンパク質またはセロトニン輸送(SERT)タンパク質よりもノルエピネフリン輸送(NET)タンパク質に対してより選択性の高い(DATおよびSERTに対してよりもNETに対するKiが低い)ことを発見した。したがってこの化合物は、中毒傾向プロフィールを減らしつつADHD治療を行うのに有効であると想定される。特に、本発明の化合物のいくつかはSERTタンパク質よりもNETに対して驚くほど、かつ特に選択的であって、従って、選択的なセロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)クラスの化合物の既知の副作用プロフィールを持たない化合物も提供する。
【００１０】
発明の概要
本発明は、下記式（IA-IF）の化合物に向けられる：
【化２】
Figure 0004907817
式中、
＊を示した炭素原子はR配置またはS配置であり；
R1はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであって、それぞれがC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9および-NR9R10よりそれぞれが生じる際に独立して選択された1個から3個の置換基で任意に置換され；
R2はH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり；
R3はH、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-S(O)nNR11R12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-O(フェニル)または-O(ベンジル)であって、-O(フェニル)および-O(ベンジル)のそれぞれがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、もしくはC1-C4アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で1回から3回まで任意に置換され、またはR3がC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルもしくはC4-C7シクロアルキルアルキル基であって、該基はC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9および-NR9R10よりそれぞれが生じる際に独立して選択された1個から3個の置換基で任意に置換され；
式IAの化合物に関して、R3がC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであるという条件で、それぞれがC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9および-NR9R10よりそれぞれが生じる際に独立して選択された1個から3個の置換基で任意に置換され；
式IBの化合物に関して、R3が-O(フェニル)、-O(ベンジル)、-OC(O)R13または-S(O)nR12であるという条件で-O(フェニル)および-O(ベンジル)のそれぞれがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で1回から3回まで任意に置換され；
R4がH、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-S(O)NR11R12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-O(フェニル)または-O(ベンジル)であって、前記-O(フェニル)および-O(ベンジル)のそれぞれがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で1回から3回まで任意に置換され、かつR4がC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキル基であって、該基はC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9および-NR9R10よりそれぞれが生じる際に独立して選択された1個から3個の置換基で任意に置換され、
式ICの化合物に関して、R4がC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであるという条件でそれぞれが、C1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9および-NR9R10よりそれぞれが生じる際に独立して選択された1個から3個の置換基で任意に置換され、またはR5およびR6もしくはR6およびR7が-O-C(R12)2-O-であってもよく；
式IDの化合物に関して、R4が-O(フェニル)、-O(ベンジル)、-OC(O)R13、-NR11R12または-S(O)nR12であるという条件では-O(フェニル)および-O(ベンジル)のそれぞれがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、もしくはC1-C4アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で1回から3回まで任意に置換され；
式IA、IB、IC、ID、IEおよびIFのそれぞれの化合物におけるR5、R6およびR7は、それぞれ独立してH、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであって、R5、R6およびR7のそれぞれはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキル基であり、該基はC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9および-NR9R10よりそれぞれが生じる際に独立して選択された1個から3個の置換基で任意に置換され、またはR5およびR6もしくはR6およびR7が-O-C(R12)2-O-であってもよく；
式IEの化合物に関して、R5もしくはR7の少なくとも一つがフッ素、塩素、またはメチルであるという条件であるか；
または式IEの化合物においてR5およびR6がそれぞれ独立して-O-C(R12)2-O-であるが、その場合のみR7がフッ素、塩素またはメチルであるか；
または式IEの化合物においてR7およびR6もそれぞれ独立して-O-C(R12)2-O-であるが、その場合のみR5がフッ素、塩素またはメチルであり；
R8は、H、ハロゲン、またはOR11であって、式IFの化合物に対してはR8がハロゲンであり；
R9およびR10はそれぞれ独立してH、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニルまたはベンジルであって、フェニルまたはベンジルが、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で1回から3回まで任意に置換されているか；
またはR9およびR10はピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリンを形成するように付加された窒素により連結され；
R11は、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニルまたはベンジルであって、R11がC1-C4アルキル、フェニルまたはベンジル基であり、該基がハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルまたはC1-C4アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で1回から3回まで任意に置換され；
R12は、H、アミノ、C1-C4アルキル、(C1-C4アルキル)アミノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、フェニルまたはベンジルであって、フェニルまたはベンジルが、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルおよびC1-C4アルコキシより独立して選択された置換基で1回から3回まで任意に置換され；
またはR11およびR12はピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、もしくはチオモルホリンを形成するように付加された窒素により連結され；
R9およびR10の一方のみ、またはR9およびR10がピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリンを形成するように付加された窒素によって連結される条件で；
R13はC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルまたはフェニルであり；
nは0、1、または2であり；かつ
アリールがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルおよびC1-C4アルコキシで1回〜3回任意に置換されるフェニルであり、または
それらの酸化物、それらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒化合物、もしくはそれらのプロドラッグ。
【００１１】
発明の詳細な説明
上記で、また本発明の説明を通して用いた場合、以下の用語は別記して示さない限り以下の意味を持つと理解されるべきである。
【００１２】
「アルキル」という用語は、鎖に約1個から約6個の炭素原子を有する直鎖状であってもよく、または分枝状であってもよい、脂肪族炭化水素を意味する。分枝したとは、メチル、エチルまたはプロピルといった1個または複数の低級アルキル基が、線状アルキル鎖に結合していることを意味する。代表的なアルキル基には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、および3-ペンチルが含まれる。
【００１３】
「アルケニル」という用語は、炭素-炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、それは鎖に約2個から約6個の炭素原子を持つ直鎖状であってもよいし、または分枝状であってもよい。好ましいアルケニル基は、鎖に2個から約4個の炭素原子を有する。分枝したとはメチル、エチルまたはプロピルといった1個または複数の低級アルキル基が、線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。代表的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、およびi-ブテニルが含まれる。
【００１４】
「アルキニル」という用語は、炭素-炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、それは鎖に約2個から約6個の炭素原子を持つ直鎖状であってもよいし、または分枝状であってもよい。好ましいアルキニル基は、鎖に2個から約4個の炭素原子を有する。分枝したとはメチル、エチルまたはプロピルといった1個または複数の低級アルキル基が、線状アルキニル鎖に結合していることを意味する。代表的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、およびn-ペンチニルが含まれる。
【００１５】
「アリール」という用語は、6個から約14個の炭素原子、好ましくは6個から約10個の炭素原子からなる芳香族の単環系または多環系を意味する。代表的なアリール基には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００１６】
「ヘテロアリール」という用語は、約5個から約14個の環状原子、好ましくは約5個から約10個の環状原子からなる芳香族の単環系または多環系を意味し、そこでは環にある1個または複数の原子が炭素以外の原子、例えば窒素、酸素または硫黄である。好ましいヘテロアリールは、約5個から6個の環状原子を含んでいる。ヘテロアリールの前についたアザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環状原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するN-オキサイドに任意で酸化する。代表的なヘテロアリールには、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、1(2H)-フタラジノニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、アザベンズイミダゾリル、1,2,4-トリアジニル、ベンゾチアゾリルおよび同様のものが含まれる。
【００１７】
「アルコキシ」という用語はアルキル-O-基を意味するが、このときアルキル基は本明細書に記載された通りである。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシおよびヘプトキシが含まれる。
【００１８】
「本発明の化合物」という用語および同等の表現は、前述のように一般式(IA-F)の化合物を含むことを意味し、この表現には、状況がそのように許すのであれば、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、および溶媒化合物、例えば水和物が含まれる。同様に、主張されていようと無かろうと、中間体に関して状況が許す場合はそれらの塩および溶媒化合物を含むよう意図される。明確にする目的で、状況が許す場合の特定の例が本明細書において示されることが多いが、これらの例は純粋に例示的であって、状況が許す場合の他の例を排除する意図はない。
【００１９】
「シクロアルキル」という用語は、約3個から約7個の炭素原子、好ましくは約5個から約7個の炭素原子からなる非芳香族の単環式または多環式の環状系を意味する。例示的な単環状シクロアルキルには、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。
【００２０】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル-アルキル-基を意味し、シクロアルキルおよびアルキルは本明細書において定義したとおりである。例示的なシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルメチルが含まれる。
【００２１】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００２２】
「ハロアルキル」という用語は、1個または複数のハロゲンで置換された分枝型と直鎖型の両方のアルキルを意味し、このときアルキル基は本明細書において記載されたとおりである。
【００２３】
「ハロアルコキシ」という用語は、少なくとも1個のハロゲン原子によって置換されたC1-4アルコキシ基を意味し、アルコキシ基は本明細書に記載されたとおりである。
【００２４】
原子の「置換型の」または「置換」という用語は、設計された原子の通常の価数を越えない条件で、設計された原子にある1個または複数の水素が、指示された群から選択したものに置換されることを意味する。「非置換の」原子は、それらの価数によって指示される水素原子を全て有する。置換基がケト(即ち、＝O)の場合、その原子上の2個の水素が置き換えられる。置換基および/または変形物の組み合わせは、そのような組み合わせが結果的に安定な化合物になる場合にのみ許容されるのであって；「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度に単離し、効力のある治療薬に形成しても耐え抜くほど十分に強い化合物であることを意味する。
【００２５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、比較的毒性のない、本発明の化合物の無機酸および有機酸の付加塩、ならびに塩基の付加塩を意味する。これらの塩は、この化合物の最終的な単離および精製を行う間にインサイチューで合成できる。特に、酸付加塩はその遊離の塩基型になっている精製した化合物を、適当な有機酸または無機酸と別個に反応させ、そのように形成された塩を単離することによって合成できる。代表的な酸付加塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、オキサレート、バレレート、オレエート、パルミテート、ステアレート、ラウレート、ボレエート、ベンゾエート、ラクテート、ホスフェート、トシレート、シトレート、マレエート、フマレート、サクシネート、タータレート、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクチオビオネート、スルファメート類、マロネート類、サリチレート類、プロピオネート類、メチレン-ビス-b-ヒドロキシナフトエート類、ゲンリセート類、イセチオネート類、ジ-p-トルオイルタータレート類、メタン-スルホネート類、エタンスルホネート類、ベンゼンスルホネート類、p-トルエンスルホネート類、シクロヘキシルスルファメート類およびキネートラウリルスルホネート塩などが含まれる（例えば、参照として本明細書に組み入れられる、S. M. Bergeら、「薬学的塩(Pharmaceutical Salts)」、J. Pharm. Sci.、66: p.1-19 (1977)および「レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第17版、Mark Publishing Company、Easton、PA. 1985、p.1418参照）。塩基付加塩も、その酸型になっている精製されたこの化合物を、適当な有機塩基または無機塩基と別個に反応させ、そのように形成された塩を単離することによって合成できる。塩基付加塩には、薬学的に許容される金属およびアミンの塩が含まれる。適当な金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、およびアルミニウム塩が含まれる。ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい。適当な無機塩基の付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛を含む金属塩から合成される。好ましいアミン塩基付加塩は、安定な塩を形成できる十分な塩基性を有するアミン類から合成され、それらには好ましくは、毒性が低く医学的に利用するのに許容されるために医薬品化学でしばしば用いられるそれらのアミンが含まれ、即ちアンモニア、エチレンジアミン、N-メチル-グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン、テトラメチルアンモニウム水酸化物、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、ジヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えばリジンおよびアルギニン、ならびにジクロロヘキシルアミンなどである。
【００２６】
本明細書で用いた「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、本発明による有用な化合物のプロドラッグを意味し、それは信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを有するヒトおよびさらに低級の動物の組織と接触させて利用することに適していて、妥当な効果/リスク比に合っており、かつ意図された使用法に対して有効であって、あり得るのであれば本発明の化合物の両性イオンの形状である。「プロドラッグ」という用語は、インビボですばやく形質転換させることによって、例えば血液中で加水分解することにより上記の式の親化合物を生じうる化合物を意味する。代謝的な開裂によって迅速に形質転換できる官能基は、インビボで本発明の化合物のカルボキシル基と反応できるクラスの置換基を形成する。それには、限定されるわけではないがアルカノイル(アセチル、プロピオニル、ブチリルなど)、非置換型および置換型のアロイル(ベンゾイルおよび置換型ベンゾイル)、アルコキシカルボニル(エトキシカルボニルのような)、トリアルキルシリル(トリメチル-およびトリエチルシリルのような)、ジカルボン酸(サクシニルのような)を用いて形成したモノエステル類などのような置換基が含まれる。本発明による有用な化合物の持つ代謝的に開裂可能な置換基はインビボで開裂することが容易であるため、そのような置換基を持つ化合物がプロドラッグとして作用する。代謝的に開裂可能な置換基を有する化合物は、その代謝的に開裂可能な置換基が存在することによって親化合物に与えられた溶解度および/または吸収速度が高まった結果、生物利用可能性が改善されるという利点を持っている。プロドラッグについての一連の議論は以下に記載されている：参照として本明細書に組み入れられる、「プロドラッグのデザイン(Design of Prodrugs)」H. Bundgaardら編、Elsevier、1985；「酵素論における方法(Methods in Enzymology)」、K. Widderら編、Academic Press、42、p.309-396、1985；「薬物の設計および開発のテキスト(A Textbook of Drug and Devolopment)」、Krogsgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編、第5章；「プロドラッグの設計および応用(Design and Applications of Prodrugs)」p.113-191、1991；「改良型薬物送達の総論(Advanced Drug Delivery Reviews)」、H. Bundgard、8、p.1-38、1992；「薬学科学雑誌(Jounal of Pharmaceutical Sciences)」、77、p285、1988、Chem. Pharm. Bull.、N. Nakeyaら、32、p.692、1984；「新規送達系としてのプロドラッグ(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)」、T. HiguchiおよびV. Stella、A.C.S.シンポジウムシリーズVol.14；および「薬物設計における生物学的可逆的な担体(Bioreversible Carriers in Drug Design)」、Edward B. Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987。プロドラッグの例には、限定されないが、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートならびにベンゾエート誘導体が含まれる。
【００２７】
「治療上有効量」という用語は、シナプスにおいてセロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンのレベルを増加させ、それにより望ましい治療効果が得られる点で有効である本発明の化合物の量を述べることを意味する。このような量は、それを決定し算出できるように本明細書で提供された記載を与えられた、当業者の認識範囲内にある数多くの要因により、一般的に十分に変化する。これらは制限されないが、以下を含む：年齢、体重、身長、全身の状態および医学的な履歴、ならびに特定の患者；配合される担体およびそれに対して選択された投与経路とならびに用いた特定の化合物；かつ治療される症状の性質および重症度。
【００２８】
「薬学的組成物」という用語は、式(IA-F)の化合物ならびに、投与の形式および剤形の特徴に応じて、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、風味料、香料、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤および分散剤などの薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、添加剤、または賦形剤からなる群より選択される少なくとも一つの成分を含む組成物を意味する。懸濁剤の例としては、エトキシ化したイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、ミクロクリスタリンセルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、ならびにトラガント、またはこれらの物質の混合物が含まれる。微生物の作用の遮断は、種々の抗菌剤および抗真菌剤である、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを用いて確実に行うことができる。等張剤である例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましい。注入可能な製薬剤形の吸収を延長するには、例えばアルミニウムモノステアレートやゼラチンといった吸収を遅らせる物質を使用することができる。適当な担体、希釈剤、溶媒または賦形剤の例には、水、エタノール、ポリオール類、それらの適当な混合物、植物オイル(オリーブオイルのようなもの)およびエチルオレエートのような注入できる有機エステルが含まれる。添加剤の例としては、ラクトース、ミルク糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムが含まれる。崩壊剤の例には、デンプン、アルギニン酸およびある種の複合シリケートが含まれる。潤滑剤の例には、高分子量のポリエチレングリコール類だけでなく、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクも含まれる。
【００２９】
「薬学的に許容される」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴わないヒトおよびさらに低級の動物の細胞と接触させて利用することに適していて、妥当な効果/リスク比に合っていることを意味する。
【００３０】
「薬学的に許容される剤形」という用語は本発明の化合物の剤形を意味し、例えば、リポソーム調製剤を含む注入用の液状調製剤はもちろん、錠剤、糖衣錠、粉末剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤が含まれる液状調製剤、懸濁剤、スプレー剤、吸入用錠剤、トローチ剤、乳濁剤、溶液剤、顆粒剤、カプセル剤および坐剤が含まれる。技術および配合剤は一般的に、「レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、Mack Publishing Co.、Easton、PA、最終版において見出されうる。
【００３１】
好ましい態様
本発明の別の態様は、式IA-IFの化合物であり、
式中、＊を示した炭素原子はR配置またはS配置である。
【００３２】
本発明の別の態様は式IA、IB、IC、ID、IEおよびIFの化合物であり、
式中、R1はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであって、それぞれがC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9および-NR9R10よりそれぞれが生じる際に独立して選択された1個から3個の置換基で任意に置換されている。
【００３３】
本発明の別の態様は式IA、IB、IC、ID、IEおよびIFの化合物であり、
式中、R2はH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキルまたはC1-C6ハロアルキルである。
【００３４】
本発明の別の態様は式IAの化合物であり、
式中、R3はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであって、それぞれがC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9および-NR9R10よりそれぞれが生じる際に独立して選択された1個から3個の置換基で任意に置換されている。
【００３５】
本発明の別の態様は式IBの化合物であり、
式中、R3は-O(フェニル)、-O(ベンジル)、-OC(O)R13または-S(O)nR12であって、-O(フェニル)および-O(ベンジル)のそれぞれがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルもしくはC1-C4アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された1個から3個の置換基で任意に置換されている。
【００３６】
本発明の別の態様は、式IC、ID、IEおよびIFの化合物であり、
式中、R3はH、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-S(O)nNR11R12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-O(フェニル)、-O(ベンジル)、-OC(O)R13または-S(O)nR12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルおよびC4-C7シクロアルキルアルキルであって、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルおよびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、C1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9および-NR9R10よりそれぞれが生じる際に独立して選択された1個から3個の置換基で任意に置換されており、かつR3は-O(フェニル)または-O(ベンジル)であって、その基がハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルまたはC1-C4アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された1個から3個の置換基で任意に置換されている。
【００３７】
本発明の別の態様は式ICの化合物であり、
式中、R4がC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであって、それぞれが任意に置換されており、そのそれぞれがC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9および-NR9R10よりそれぞれが生じる際に独立して選択された1個から3個の置換基で任意に置換されている。
【００３８】
本発明の別の態様は式IDの化合物であり、
式中、R4が-O(フェニル)、-O(ベンジル)、-OC(O)R13、-NR11R12または-S(O)nR12であって、-O(フェニル)または-O(ベンジル)がハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルおよびC1-C4アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された1個から3個の置換基で任意に置換されている。
【００３９】
本発明の別の態様は式IA、IB、IEおよびIFの化合物であり、
式中、R4はH、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-S(O)NR11R12、-CN、-O(フェニル)、-O(ベンジル)、-OC(O)R13、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルおよびC4-C7シクロアルキルアルキルであり、ここでR4はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキル基であって、その基はC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9および-NR9R10よりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で1回から3回まで任意に置換されており、かつR4は-O(フェニル)または-O(ベンジル)基であって、その基はハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルおよびC1-C4アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で1回から3回まで任意に置換されている。
【００４０】
本発明の別の態様は式IA、IB、IC、IDおよびIFの化合物であり、
式中、R5、R6およびR7は、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであって、R5、R6およびR7のそれぞれは独立してC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキル基であり、その基はC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9および-NR9R10よりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で1回から3回まで任意に置換されているか、またはR5およびR6もしくはR6およびR7が-O-C(R12)2-O-であってもよい。
【００４１】
本発明の別の態様は式IEの化合物であり、
式中、R5がフッ素、塩素またはメチルであり；R7およびR6はそれぞれ独立してH、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであって、ここでR7およびR6のそれぞれはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキル基であり、その基はC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9および-NR9R10よりそれぞれが生じる際に独立して選択された1個から3個の置換基で任意に置換されているが、R7はフッ素、塩素、およびメチルではないことを条件とする。
【００４２】
本発明の別の態様は式IEの化合物であり、
式中、R7がフッ素、塩素、またはメチルであり、このときR5およびR6が共に-O-C(R12)2-O-でありうる。
【００４３】
本発明の別の態様は式IEの化合物であり、
式中、R5がフッ素、塩素、またはメチルであり、このときR7およびR6が共に-O-C(R12)2-O-でありうる。
【００４４】
本発明の別の態様は式IA-IEであり、
式中、R8は、H、ハロゲン、またはOR11である。
【００４５】
本発明の別の態様は式IFの化合物であり、
式中、R8はハロゲンである。
【００４６】
本発明の別の態様は下記式IA-Fの化合物である：
式中、R9およびR10はそれぞれ独立してH、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニルもしくはベンジルであって、そのフェニルもしくはベンジルが、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、もしくはC1-C4アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で1回から3回まで任意に置換されており；または
R9およびR10はピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、もしくはチオモルホリン環を形成するように付加された窒素によって連結されている。
【００４７】
本発明の別の態様は式IA-Fの化合物であり、
式中、R11は、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニルまたはベンジルであって、ここでそのフェニルまたはベンジルが、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で1回から3回まで任意に置換されている。
【００４８】
本発明の別の態様は下記式IA-Fの化合物である：
式中、R12は、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはベンジルであって、ここでフェニルもしくはベンジルが、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルおよびC1-C4アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で1回から3回まで任意に置換されているか、または、
R11およびR12はピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリンもしくはチオモルホリン環を形成するように付加された窒素によって連結されている。
【００４９】
本発明の別の態様は式IA-Fの化合物であり、
式中、R13はC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルまたはフェニルであり、かつnは0、1、または2である。
【００５０】
本発明の別の態様は式IA-Fの化合物であり、
式中、置換基R1-R8は下記の表に列記されたとおりである。
【００５１】
【表Ａ】
Figure 0004907817
Figure 0004907817
【００５２】
本発明の好ましい態様は式IA-IFの化合物であり、
式中、R1は、C1-C3アルキルであり；
R2は、H、C1-C4アルキルまたはC1-C6ハロアルキルである。
【００５３】
本発明の好ましい態様は式IA、IC、ID、IEおよびIFの化合物であり、
式中、R3はC1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであり、これらの基のそれぞれはC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、OR9およびNR9R10よりそれぞれが生じる際に独立して選択された1個から3個の置換基で任意に置換されている。
【００５４】
本発明の好ましい態様は式IBの化合物であり、
式中、R3は-O(フェニル)または-O-CH2-(フェニル)であって、そのそれぞれがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で1回から3回まで任意に置換されている。
【００５５】
本発明の好ましい態様は式IC、ID、IEおよびIFの化合物であり、
式中、R3は-O(フェニル)または-O-CH2-(フェニル)であって、そのそれぞれがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で1回から3回まで任意に置換されている。
【００５６】
本発明の好ましい態様は式IC-IFの化合物であり、
式中、R3はHである。
【００５７】
本発明の好ましい態様は式IA、IB、IC、IEおよびIFの化合物であり、
式中、R4はC1-C4アルキル、C1-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであって、これらの基のそれぞれはC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9および-NR9R10よりそれぞれが生じる際に独立して選択された1個から3個の置換基で任意に置換されている。
【００５８】
本発明の好ましい態様は式IA、IB、IEおよびIFの化合物であり、
式中、R4はHである。
【００５９】
本発明の好ましい態様は式IA、IB、IEおよびIFの化合物であり、
式中、R4は-NR11R12、-O(フェニル)または-O-CH2-(フェニル)であって、これらのアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で1回から3回まで任意に置換されている。
【００６０】
本発明の好ましい態様は式IEおよびIFの化合物であり、
式中、R3およびR4はともにハロゲンである。
【００６１】
本発明の好ましい態様は式IA、IB、IC、IDおよびIFの化合物であり、
式中、R5、R6およびR7がそれぞれH、ハロゲン、-OR11、-NR11R12、C1-C6アルキル、またはC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9および-NR9R10よりそれぞれが生じる際に独立して選択されたで1個から3個の置換基で任意に置換されているC1-C6アルキルである。
【００６２】
本発明の好ましい態様は、下記式IA、IB、IC、ID、IEおよびIFの化合物である：
式中、R5は、フッ素、塩素またはメチルであり；
R6またはR7のうちの一つがHであり；かつ
HでないR6またはR7のもう一方がハロゲン、-OR11、-NR11R12、C1-C6アルキルまたはC1-C6アルキルであって、そのそれぞれがC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9および-NR9R10よりそれぞれが生じる際に独立して選択されたで1個から3個の置換基で任意に置換されている。
【００６３】
本発明の好ましい態様は式IA、IB、IC、IDおよびIEの化合物であり、
式中、R8はHまたはハロゲンである。
【００６４】
本発明の好ましい態様は、式IFの化合物であり、
式中、R8はハロゲンである。
【００６５】
本発明の好ましい態様は式IA、IB、IC、ID、IEおよびIFの化合物であり、
式中、置換基R1-R8は以下の表Bに列記されているとおりである。
【００６６】
【表Ｂ】
Figure 0004907817
【００６７】
本発明のより好ましい態様は以下の化合物である：
式中、R1はC1-C3アルキルであり；
R2はHまたはC1-C3アルキルであり；
R3はH、C1-C4アルキル、-O(フェニル)または任意に置換された-O(フェニル)、より好ましくはハロゲンであり；
R4はH、C1-C4アルキル、-O(フェニル)または任意に置換された-O(フェニル)、より好ましくはハロゲンであり；
R5はF、ClまたはMeであり、より好ましくはOR11、ここでのR11はC1-C3アルキルであり；
R6はH、またはより好ましくはCl、F、C1-C3アルキル、ハロ置換されたC1-C3アルキル、もしくはOR11であり；
R11はC1-C3アルキルまたは-NR11R12であり；
R7はHまたはより好ましくはCl、F、C1-C3アルキルもしくはOR11であって、ここでのR11はC1-C3アルキルである。
【００６８】
本発明のさらにより好ましい態様は以下の化合物である：
式中、R1はCH3であり；
R2はHまたはCH3であり；
R3はH、CH3、または-O(フェニル)もしくは-O-CH2-(フェニル)であって、その-O(フェニル)または-O-CH2-(フェニル)のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、もしくはC1-C4アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で1回から3回まで任意に置換されており；
R4はH、F、CH3、SH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)CH3、-O(フェニル)または-O-CH2-(フェニル)であって、その-O(フェニル)または-O-CH2-(フェニル)のそれぞれがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、もしくはC1-C4アルコキシよりそれぞれが生じる際に独立して選択された置換基で1回から3回まで任意に置換されており；
R5はH、CH3、-OCH3、FまたはClであり；
R6はH、CH3、-OCH3、F、ClまたはCF3であり；
R7はH、F、Cl、CH3またはOCH3であり；かつ
R8はハロゲンである。
【００６９】
本発明のさらにより好ましい態様は式IA-IFの化合物であり、
式中、R1-R8は以下のとおりである。
【００７０】
【表Ｃ】
Figure 0004907817
Figure 0004907817
Figure 0004907817
【００７１】
即ち、以下の化合物が特に好ましい：
2,7-ジメチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(4-メトキシ)フェニル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
2,7-ジメチル-4-(4-フルオロ)フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
2,7-ジメチル-4-(3-フルオロ)フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3,4-ジフルオロ)フェニル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
2,7-ジメチル-4-(4-フルオロ-3-メチル)フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3-クロロ-4-フルオロ)フェニル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3-クロロ)フェニル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
2,7-ジメチル-4-(4-メチル)フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
2,7-ジメチル-4-(3-フルオロ-4-メチル)フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(4-クロロ)フェニル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(4-クロロ-3-フルオロ)フェニル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3,4-ジクロロ)フェニル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、7-エチル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3,4-ジフルオロ)フェニル-7-エチル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
7-フルオロ-4-(4-メトキシ)フェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
7-フルオロ-4-(3-フルオロ-4-メトキシ)フェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
7-フルオロ-4-(3-フルオロ-4-メチル)フェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
7-フルオロ-4-(4-クロロ-3-フルオロ)フェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3,4-ジフルオロ)フェニル-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3-クロロ)フェニル-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
7-シアノ-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
2-メチル-4-フェニル-7-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-フェニル-1,2,7-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(4-クロロ)フェニル-1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3,4-ジフルオロ)フェニル-1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-フェニル-2,7,8-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
2,7-ジメチル-8-フルオロ-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
2,8-ジメチル-7-フルオロ-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
2,7-ジメチル-8-メトキシ-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
2,7-ジメチル-8-ヒドロキシ-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
2-メチル-4-フェニル-7-トリフルオロメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3,4-ジフルオロ)フェニル-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(4-フルオロ-3-メチル)フェニル-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3-フルオロ-4-メチル)フェニル-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
7-メトキシ-4-(3-メチル)フェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
2-メチル-7-フェノキシ-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
7-(4-メトキシ)フェノキシ-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
7-ベンジルオキシ-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
7-ヒドロキシ-2-メチル-4-(3-メチル)フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3-フルオロ-4-メチル)フェニル-7-ヒドロキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(4-フルオロ-3-メチル)フェニル-7-ヒドロキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3,4-ジフルオロ)フェニル-7-ヒドロキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3-シアノ)フェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
2,8-ジメチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
2,8-ジメチル-4-(4-フルオロ)フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3,4-ジフルオロ)フェニル-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3,5-ジフルオロ)フェニル-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
2,8-ジメチル-4-(3-フルオロ)フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
2,8-ジメチル-4-(4-フルオロ-3-メチル)フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3-クロロ-4-フルオロ)フェニル-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3,4-ジクロロ)フェニル-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3-クロロ)フェニル-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(4-クロロ)フェニル-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(4-クロロ-3-フルオロ)フェニル-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
2,8-ジメチル-4-(4-メトキシ)フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(4-シアノ)フェニル-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
2,8-ジメチル-4-(4-トリフルオロメチル)フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
2,8-ジメチル-4-(4-メチル)フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
2-メチル-8-(N-メチルアミノ)メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
8-(ヒドロキシ)メチル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
2-メチル-4-フェニル-8-スルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
2-メチル-8-(N-メチル)スルホンアミド-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
8-メトキシ-2-メチル-4-(4-メチル)フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3,5-ジフルオロ)フェニル-8-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3-クロロ)フェニル-8-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3,4-ジクロロ)フェニル-8-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(4-クロロ-3-フルオロ)フェニル-8-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3-クロロ-4-フルオロ)フェニル-8-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3,5-ジフルオロ)フェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3-クロロ-5-フルオロ)フェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3,5-ジフルオロ)フェニル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3-クロロ-5-フルオロ)フェニル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
2-メチル-4-(3,4,5-トリフルオロ)フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3-フルオロ)フェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3-フルオロ-4-メチル)フェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(4-フルオロ-3-メチル)フェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3,4-ジフルオロ)フェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3-クロロ)フェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(4-クロロ-3-フルオロ)フェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3-クロロ-4-フルオロ)フェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(3-シアノ)フェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(4-アセトアニリド)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
4-(4-クロロ)フェニル-4-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
(3,5-ジフルオロ)-4-フェニル-1,2,7-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、
(8-フルオロ-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-7-イソキノリニル)-N-メチルメタンアミン、
(2-メチル-4-フェニル-7-イソキノリニル)-N-メチルメタンアミン、
N-メチル(2-メチル-4-フェニル-7-イソキノリニル)-N-メチルメタンアミン、
8-ヒドロキシ-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-7-イソキノリンカルボニトリル、
(2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-7-イソキノリニル)メタノール、
および
2-エチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンであり、またはそれらの酸化物、それらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒化合物、もしくはそれらのプロドラッグである。
【００７２】
本発明のさらにより好ましい化合物には、表Dより選択された式IA-IFの化合物の(+)鏡像異性体が含まれる。
【化３】
Figure 0004907817
【００７３】
【表Ｄ】
Figure 0004907817
【００７４】
本発明の別の好ましい局面は式(IA-F)の化合物の混合物であって、このとき式(IA-F)の化合物は放射線標識されており、このとき記載された1個または複数の原子がその原子の放射性同位体により置換されている(例えば、14Cによって置換されたC、および3Hによって置換されたH)。このような化合物はさまざまな潜在的利用法、例えば潜在的な医薬品が神経伝達物質であるタンパク質に結合する能力を測定する際の標準物質および試薬としての利用法を有する。
【００７５】
本発明の別の局面は、治療上有効量の式(IA-F)の化合物と薬学的に許容される担体である。
【００７６】
本発明の別の局面は、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少により引き起こされるかまたはそれに依存する障害を治療する方法であって、その方法は、治療上有効量の式(IA-F)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩をそのような治療を必要としている患者に投与する段階を含んでいる。
【００７７】
本発明の別の局面は、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少により引き起こされるかまたはそれに依存する障害を治療する方法であって、その方法は、治療上有効量の式(IA-F)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、および治療上有効量のセロトニンIA受容体拮抗剤、または薬学的に許容されるそれらの塩をそのような治療を必要としている患者に投与する段階を含んでいる。
【００７８】
本発明の別の局面は、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少により引き起こされるかまたはそれに依存する障害を治療する方法であって、その方法は、治療上有効量の式(IA-F)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、ならびに治療上有効量のWAY 100135およびスピペロンからなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩をそのような治療を必要としている患者に投与する段階を含んでいる。
【００７９】
WAY 100135(N-(t-ブチル)-3-[a-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-フェニルプロパンアミド)は、5-HTIA受容体に対する親和性を有するとしてAbou-Gharbiaらの米国特許第4,988,814号に開示されている。またCliffeらのJ. Med. Chem. 36、1509-10 (1993)にも、その化合物が5-HTIA拮抗剤であることが示された。スピペロン(8-[4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソブチル]-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4,5]デカン-4-オン)は周知の化合物であり、それは米国特許第3,155,669号および第3,155,670号に開示されている。5-HTIA拮抗剤としてのスピペロンの作用は、MiddlemissらのNeurosci. and Biobehav. Rev. 16、75-82 (1992)に示されている。
【００８０】
本発明の別の局面は、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少により引き起こされるかまたはそれに依存する障害を治療する方法であって、その方法は、治療上有効量の式(IA-F)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、および治療上有効量の選択的ニューロキニン-1受容体の拮抗剤、または薬学的に許容されるそれらの塩をそのような治療を必要としている患者に投与する段階を含んでいる。
【００８１】
本発明の式(IA-F)の化合物を組み合わせて用いる場合のニューロキニン-1受容体の拮抗剤は、例えば米国特許第5,373,003号、第5,387,595号、第5,459,270号、第5,494,926号、第5,162,339号、第5,232,929号、第5,242,930号、第5,496,833号、第5,637,699号；PCT出願された国際公開広報第
Figure 0004907817
号、ならびに英国特許出願第2 266 529号、第2 268 931号、第2 269 170号、第2 269 590号、第2 271 774号、第2 292 144号、第2 293 168号、第2 293 169号、および第2 302 689号、欧州特許第0 360 390号、第0 517 589号、第0 520 555号、第0 522 808号、第0 528 495号、第0 532 456号、第0 533 280号、第0 536 817号、第0 545 478号、第0 558 156号、第0 577 394号、第0 585 913号、第0 590 152号、第0 599 538号、第0 610 793号、第0 634 402号、第0 686 629号、第0 693 489号、第0 694 535号、第0 699 655号、第0 394 989号、第0 428 434号、第0 429 366号、第0 430 771号、第0 436 334号、第0 443 132号、第0 482 539号、第0 498 069号、第0 499 313号、第0 512 901号、第0 512 902号、第0 514 273号、第0 514 274号、第0 514 275号、第0 514 276号、第0 515 681号、第0 699 674号、第0 707 006号、第0 708 101号、第0 709 375号、第0 709 376号、第0 714 891号、第0 723 959号、第0 733 632号および第0 776 893号に十分に記載されている。このような化合物の調製は、前述した特許および刊行物に十分に記載されている。
【００８２】
本発明の別の局面は、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少により引き起こされるかまたはそれに依存する障害を治療する方法であって、その方法は、治療上有効量の式(IA-F)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、および治療上有効量のノルエピネフリン前駆体、または薬学的に許容されるそれらの塩をそのような治療を必要としている患者に投与する段階を含んでいる。
【００８３】
本発明の別の局面は、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少により引き起こされるかまたはそれに依存する障害を治療する方法であって、その方法は、治療上有効量の式(IA-F)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、ならびに治療上有効量のL-チロシンおよびL-フェニルアラニンから選択される化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩をそのような治療を必要としている患者に投与する段階を含んでいる。
【００８４】
本発明の別の局面は上述した態様で言及した障害を治療する方法であって、この障害が、注意欠損障害、過活動性障害、不安、鬱病、心的外傷後ストレス障害、核上麻痺、摂食障害、強迫性障害、痛覚脱失、ニコチン中毒、パニック発作、パーキンソン症候群および恐怖症、肥満、黄体期後期症候群または睡眠発作、コカイン中毒、アンフェタミン中毒、ならびに拒絶感受性、および精神的または身体的エネルギーの欠如といった精神医学的症状の怒りからなる群より選択される。
【００８５】
本発明の別の局面は、治療上有効な阻害量の式(IA-F)の化合物を投与する段階を含む、それらを必要としている患者においてシナプスでのノルエピネフリンの取り込みを阻害する方法である。
【００８６】
本発明の別の局面は、治療上有効な阻害量の式(IA-F)の化合物を投与する段階を含む、それらを必要としている患者においてシナプスでのセロトニンの取り込みを阻害する方法である。
【００８７】
本発明の別の局面は、治療上有効な阻害量の式(IA-F)の化合物を投与する段階を含む、それらを必要としている患者においてシナプスでのドーパミンの取り込みを阻害する方法である。
【００８８】
本発明の別の局面は、式(IA-F)の化合物の(＋)立体異性体が用いられる本明細書に記載した治療方法である。
【００８９】
本発明の別の局面は、式(IA-F)の化合物の(-)立体異性体が用いられる本明細書に記載した治療方法である。
【００９０】
本発明の別の局面は、式(IA-F)の化合物と、セロトニン1A受容体拮抗性化合物、選択的ニューロキニン-1受容体拮抗性化合物、およびノルエピネフリン前駆体化合物からなる群より選択される、少なくとも一つの化合物とを含むキットである。
【００９１】
本発明の別の局面は、セロトニンおよびノルエピネフリンの両方の取り込み阻害剤として機能する式(IA-F)の化合物の治療上有効な阻害量を投与することによって、シナプスでのセロトニンおよびノルエピネフリンの取り込みを阻害する段階を含む、それらを必要としている患者の鬱状態を治療する方法である。
【００９２】
本発明の別の局面は、セロトニンおよびドーパミンの両方の取り込み阻害剤として機能する式(IA-F)の化合物の治療上有効な阻害量を投与することによって、シナプスでのセロトニンおよびドーパミンの取り込みを阻害する段階を含む、それらを必要としている患者の鬱状態を治療する方法である。
【００９３】
本発明の別の局面は、ドーパミンおよびノルエピネフリンの両方の取り込み阻害剤として機能する式(IA-F)の化合物の治療上有効な阻害量を投与することによって、シナプスでのドーパミンおよびノルエピネフリンの取り込みを阻害する段階を含む、それらを必要としている患者の鬱状態を治療する方法である。
【００９４】
本発明の別の局面は、薬学的に有効量の式(IA-F)の化合物を、セロトニンの神経伝達を増加させる必要のある哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物におけるセロトニンの取り込みを阻害する方法である。
【００９５】
本発明の別の局面は、薬学的に有効量の式(IA-F)の化合物を、ドーパミンの神経伝達を増加させる必要のある哺乳動物に投与する段階を含む、患者におけるドーパミンの取り込みを阻害する方法である。
【００９６】
本発明の別の局面は、薬学的に有効量の式(IA-F)の化合物を、ノルエピネフリンの神経伝達を増加させる必要のある哺乳動物に投与する段階を含む、患者におけるノルエピネフリンの取り込みを阻害する方法である。
【００９７】
本発明の別の局面は、喫煙願望を軽減できる有効量の式(IA-F)の化合物を、そのような抑制を必要としているヒトに投与する段階を含む、喫煙に対するヒトの願望を抑制する方法である。
【００９８】
本発明の別の局面は、アルコールの摂取願望を軽減できる有効量の式(IA-F)の化合物を、そのような抑制を必要としているヒトに投与する段階を含む、アルコールの摂取に対するヒトの願望を抑制する方法である。
【００９９】
明らかになるように、別個の態様の文脈において記載された本発明の特定の特徴はまた、単一の態様と組み合わせて提供されうる。逆に、簡潔になるように、単一の態様の文脈において記載された本発明のさまざまな特徴はまた、別個に提供されうり、任意の適当な下位の組み合わせで提供されうることもある。
【０１００】
本発明の化合物の調製
本発明による化合物、例えば、出発物質、中間体、または生成物は、本明細書に記載したように、または以前に用いられたか文献に記載された方法を意味する既知の方法の利用もしくは適用により調製される。
【０１０１】
本発明による有用な化合物を、既知の方法の利用または適用によって調製できるが、既知の方法とは、以前に用いられたか文献に記載された方法、例えば包括的有機変換(Comprehensive Organic Transformations)、VCH出版社、1989におけるR. C. Larockによって記載されている方法を意味する。
【０１０２】
1個または複数の窒素環原子を含む基を持つ式(IA-F)の化合物は対応する化合物に変換されうるが、この場合、1個または複数の窒素環原子は、好ましくは過酸を用いて反応させることによって、例えば酢酸に含まれる過酢酸や、ジクロロメタンのような不活性な溶媒に含まれるm-クロロペルオキシ安息香酸を用い、ほぼ室温から好ましくは温度を上げて還流させる温度で反応させることによって、N-オキシドへ酸化される。
【０１０３】
以下に記載する反応においては、例えば水酸基、アミノ基、イミノ基、チオまたはカルボキシル基のような反応性の官能基が最終生成物で望まれるのであれば、その反応で望ましくない関与が起こるのを避けるため、それらを保護する必要がありうる。従来の保護基は標準的な標準的な実施法にしたがって用いればよく、例えば「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」、John WileyおよびSons、1991におけるT. W. GreenおよびP. G. M. Wuts；「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」 Plenum Press、1973におけるJ. F. W. McOmieを参照されたい。
【０１０４】
本明細書において得られる化合物は、有機合成化学の技術分野で既知の方法、または当業者によって認められているそれに対する変法と共に、例えば下記の方法(図式1-4を参照)を用いて合成される。好ましい方法には、限定されないが下記に記載された方法が含まれる。
【０１０５】
本発明の式(IA-F)の化合物は、例えば図式1によって合成される。任意に置換された式(II)のアセトフェノンを、限定されないが、例えば臭素、NBS、またはテトラブチルアンモニウムトリブロマイドのような一般的な臭素化試薬で処理することによって、所望の式(III、X=Br)のブロモアセトフェノン類が容易に得られる。これらの反応は、トリブロマイド試薬のために共溶媒として用いたメタノールを含む酢酸またはメチレンクロライド中で、室温またはそれ以下の反応温度で任意に誘導される。この方法論の別の態様には、式(III、X=Cl)の化合物が含まれると考えられる。
【０１０６】
式(II)のアセトフェノン類を商業的な供給源から入手でき、またはいくつかの周知の方法、即ちJorgenson, M. J. (Organic Reactions、1970、18、pg.1)の総説に綿密に記載されているように、対応する安息香酸中間体を二個のメチリチウムの化学量論的同等物で処理することを含む周知の方法により、簡単に得ることもできる。また、アルキル-グリグナード(例えば、MeMgBr)またはアルキル-リチウム(例えば、MeLi)求核剤を用いて対応するベンズアルデヒド類を処理することにより慣例的な酸化反応が起こり、Larock、R. C. (「包括的有機変換(Comprehesive Organic Transformations)」、VCH Publishers、New York、1989、p.604)によって十分に証明されているように、ケトンが得られる。
【０１０７】
式(III)の中間体を式(R3、R4-Ph)-CH(R2)-NHR1の中間体で処理すると、式(V)のアルキル化生成物を楽々と生じる。このアルキル化反応は、有機合成の当業者には慣れた、広くさまざまな条件下で進行させることができる。代表的な溶媒には、アセトニトリル、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メチレンクロライド、およびエタノールなどの低級アルキルアルコールが含まれる。この反応は、0℃から用いた溶媒の沸点までの範囲内の温度でうまく進行されうる。反応の進行は、標準的なクロマトグラフィー法およびスペクトル分析法によって簡単に測定できる。このアルキル化反応は、限定されないがピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンのような、非求核性の有機塩基を任意に添加して進行させる。
【０１０８】
式(R3、R4-Ph)-CH(R2)-NHR1のR1置換型N-ベンジルアミン類を、商業的な供給源から購入してもよいし、あるいは簡単な還元的アミノ化プロトコールで入手してもよい。このように式(IV、図式1)の化合物を含むカルボニルは、室温または室温未満の温度で低級アルキルアルコールからなる溶媒(好ましくはメタノール)中にてH2N-R1を用いて処理するとよい。得られたイミンは、アルカリ土類ボロハイドライド(好ましくはホウ水素化ナトリウム)を用いて最も一般的に還元し、目的のアミン中間体を得ることができる。
【０１０９】
式(V)の化合物を式(VI)のベンジルアルコールに還元するには、例えばホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、ボラン、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、およびリチウムアルミニウムハイドライドのような多くの還元剤を用いて進行させる。この還元反応は、1時間から3日間の間室温で行なわれるか、または用いた溶媒の還流点まで温度を上げて行われる。ボランを用いる場合には、限定されないが、例えばボラン-メチルサルファイド複合体、ボラン-ピペリジン複合体、ボラン-テトラヒドロフラン複合体といった複合体として用いるとよい。当業者は、必要とされている還元剤と反応条件の最適な組み合わせを理解すると考えられ、またはLarock, R. C. (「包括的有機変換法(Comprehesive Organic Transformations)」、VCH Publishers、New York、1989、p.527)のテキストにある指針を調べてもよい。
【０１１０】
式(VI)の化合物は、強酸を用いた簡単な処理を行うことで、本発明の式IA-IFの目的の化合物に環化することができる。適切な酸には濃硫酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸が含まれるが、これらに限定するわけではない。反応をそのまま進行させてもよいし、たとえばメチレンクロライドおよび1,2-ジクロロメタンのような共溶媒を任意で存在させて進行させてもよい。この環化反応は、0℃から用いた溶媒の還流温度までの範囲の温度で誘導できる。ヘテロ環化学の当業者は、これらの条件を容易に理解できるし、またMondeshkaら (II Farmaco、1994、49、475-480)またはVenkovら（Synthesis、1990、253-255)の開示を調べてもよい。環化反応はまた、式(VI)の化合物を例えばアルミニウムトリクロライドのような強いルイス酸と共に、通常はメチレンクロライドのようなハロゲン化溶媒中で処理することによって行われうる。当業者は、Kaiserら(J. Med. Chem.、1984、27、28-35)およびWyrickら(J. Med. Chem.、1981、24、1013-1015)による以前の開示に精通していると考えられる。
【０１１１】
式IA-IFの化合物を、当業者に周知であるキラルの塩を用いて環化させることによって、鏡像的に純粋な(R)体および(S)体を得ることができ、または市販のキラルのカラムを用いたキラルHPLCによって単離することもできる。
【０１１２】
また式(V)および(VI)の化合物は、図式2に記載されているように達成することができる。このように式のハロアセトフェノン類は、上述したようなアルキル化条件下で式H2N-R1の簡単なアミンを用いて処理することによって、式(VII)の化合物を提供することができる。それから第2のアルキル化反応は式(VIII)の試薬を用いて行うことができ、このときXは限定されないが、例えばハロゲン、メシレート、またはトシレートのような脱離基を示していて、式(V)の共通の中間体が得られる。式(VIII)の試薬はまた、還元反応(上記参照)および活性化を経て式(IV)の適切に置換されたカルボニル化合物からも入手できる。
【０１１３】
脱離基Xへの活性化は、限定されないが、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)、ピリジンまたはトリエチルアミンのような非求核性塩基の存在下でメタンスルホニルクロライドまたはp-トルエンスルホニルクロライドを用いてそのアルコールを処理することによって成すことができる。この反応は一般に、ハロゲン化された有機溶媒である例えばメチレンクロライド中で行われ、78℃から用いた溶媒の沸点までの温度で行われる。脱離基Xへのベンジルの活性化も、限定するわけでないが、SO2Cl2、Cl2、PCl5、Br2、CuBr2、NBS、およびCBr4のようなハロゲン化されている試薬を用いて処理することによって成すことができる。この変換を達成するのに必要なさまざまな条件は、有機化学の当業者にとって容易に明らかであると考えられ、ベンジルの活性化についての別の参照は、Larock, R. C.(「包括的有機変換(Comprehesive Organic Transformations)」、VCH Publishers、New York、1989、p.313)から求められる。
【０１１４】
この合成法の自由度は別の順序の反応によってさらに示されていて、そこでは(VII)が還元され(上記参照)、およびi)上記のように(VIII)を用いてアルキル化することによって(VI)を得るか、またはii)(IV)を用いて縮合し、続いてインサイチューでイミン還元を行うことによって(VI)を得るかのいずれかが行われうる。R5＝R6＝R7＝Hの場合、その(メチルアミノメチル)ベンジルアルコール誘導体を商業的な供給源から得ることができる。
【０１１５】
本発明の式IA-IFの化合物はまた、図式3によって合成することもできる。適切に置換された2-アイオドベンズアルデヒド(または2-ブロモベンズアルデヒド)(X)を低級アルキルアルコール溶媒中でアミンH2N-R1を用いて処理し、続いて得られたイミンを図式1(上記参照)で上記に記載されたように還元することによって、中間体(2-IまたはBr)、R2、R3-PhCH2-NH-R1が得られ、任意に置換されたブロモアセトフェノンを用いて処理すると、アルキル化生成物(XI)が得られる。
【０１１６】
式(XI)の化合物は、限定するわけでないが低級アルキル(C1-6)リチウム塩基(好ましくはt-BuLiまたはn-BuLi)のような強酸を用いて処理することによって予期したハロゲン-金属交換を起こし、続いて分子内バルビエル(Barbier)環化反応を行うことによって式(IA-IE。H8=H)の化合物を形成できる。ジアルキルエーテル(好ましくはジエチルエーテル)、環状エーテル(好ましいクロマトグラフィーはテトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン)などのような不活性溶媒が必要であり、かつ反応温度を低く(-78℃から25℃)保つことによって副産物の生成を避けることができる。またはハロゲン-金属交換反応は、ゼロ価のニッケルを存在させて成すこともでき、この場合にはN,N-ジアルキルホルムアミド類(好ましくはジメチルホルムアミド)が理想的な溶媒として用いられる。有機合成の当業者は最適な条件の組み合わせを理解できると考えられ、Kiharaら(Tetrahedron、1992、48、67-78)およびBlombergら(Synthesis、1977、p.18-30)に由来する更なる参照を調べてもよい。また、式(IA-E、R8=OH)の化合物は容易にアルキル化(上記参照)することによって、式(IA-E、R8=OR11)の化合物が得られる。最後に式(IA-E、R8=OR11)の化合物をハロゲン化試薬、または特に、限定されないがジエチルアミノ硫黄トリフロライド(DAST)のようなフッ素化試薬を用いてさらに処理すると、式(IA-F、R8=F)の化合物が容易に得られる。更なる参照文献は、Hudickly(Organic Reations、1985、35、p.513-637)の総説から得られる。
【０１１７】
本発明の式IA-Fの化合物はまた、図式4によっても調製できる。4-ブロモイソキノリン類(XII)は、不活性溶媒中で塩基とともに、または塩基を用いずに金属触媒の存在下で、YがB(OH)2またはB(ORa)(ORb)(ここでRaおよびORbは低級アルキル、即ちC1-C6であるか、共有するRaおよびRbは低級アルキレン、即ちC2-C12である)と同等であるようなアリールホウ素酸またはアリールホウ素酸エステルを用いて処理することによって、式(XIII)のイソキノリン化合物が得られる。金属触媒には、限定されないが、Cu、Pd、もしくはNi(例えば、Cu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、NiCl2(PPh3)2)の塩またはホスフィンが含まれる。塩基には、限定されないが、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ土類金属水酸化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類(好ましくは水素化ナトリウム)、アルカリ姻族アルコキシド類(好ましくはナトリウムメトキシドもしくはナトリウムエトキシド)、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属ジアルキルアミド類(好ましくはリチウムジイソプロピルアミド)、アルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミド類(好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル)アミド)、トリアルキルアミン類(好ましくはジイソプロピルエチルアミンもしくはトリエチルアミン)、または芳香族アミン類(好ましくはピリジン)が含まれる。不活性溶媒には、限定するわけでないがアセトニトリル、ジアルキルエーテル類(好ましくはジエチルエーテル)、環状エーテル類(好ましくはテトラヒドロフランもしくは1,4-ジオキサン)、N,N-ジアルキルアセトアミド類(好ましくはジメチルアセトアミド)、N,N-ジアルキルホルムアミド類(好ましくはメチルホルムアミド)、ジアルキルスルホキシド類(好ましくはジメチルスルホキシド)、芳香族炭化水素(好ましくはベンゼンまたはトルエン)、またはハロアルカン類(好ましくはメチレンクロライド)が含まれる。好ましい反応温度は、室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。この反応は、従来のガラス製品中で進行させてもよいし、あるいは数多くの市販の並行型合成装置ユニットのうちの一つで進行させてもよい。非商業的に入手できるホウ素酸またはホウ素酸エステルは、Gaoら(Tetrahedron、1994、50、979-988)によって記載されているように、対応する任意に置換されたアリールハロゲン化物から入手できる。
【０１１８】
式(XIII)の化合物は、試薬R1-LG、ここでLGはI、Br、O-トリフレート、O-トシレート、O-メタンスルホネートなどの適当な脱離基を表す試薬を用いて、第1のアミン4級化反応を行う二段階段階を経て式の標的のテトラヒドロイソキノリン類に変換される。この反応を、ハロアルカン類(好ましくはメチレンクロライド)、ジアルキルエーテル類(好ましくはジエチルエーテル)、環状エーテル類(好ましくはテトラヒドロフランもしくは1,4-ジオキサン)、または他の不活性溶媒中で最適なように進行させる。この反応を、室温または室温以下の温度で、そして10分から24時間までのさまざまな反応時間で最適なように進行させる。この一連の過程の第二段階には、式IA-Fのテトラヒドロイソキノリン類への還元反応が関与する。最適なように、例えばナトリウムシアノボロハイドライドのような緩和な還元試薬を酸触媒下で用いることによって、反応を容易化できる。この化学反応を効果的に進行させる別の指針は、Millerら(Synthetic Communications、1994、24、1187-1193)およびTerashimaら(Heterocycles、1987、26、1603-1610)の研究から探し出すことができると考えられる。
図式1
【化４】
Figure 0004907817
図式2
【化５】
Figure 0004907817
図式3
【化６】
Figure 0004907817
図式4
【化７】
Figure 0004907817
【０１１９】
本発明による有用な化合物は、不斉中心を含みうることが評価されると考えられる。これらの不斉中心は独立してR配置またはS配置のいずれかであればよく、そのような化合物は偏光計で偏光面を回転できる。その化合物によって偏光面が反時計回りに回転するようになっている場合、その化合物は、(-)立体異性体の化合物であると考えられる。その化合物によって偏光面が時計回りに回転するようになっている場合には、その化合物は(+)立体異性体の化合物であると考えられる。本発明による有用なある種の化合物が幾何学異性を示すことも当業者には明らかであると考えられる。本発明には、上記の式(IA-F)の化合物からなる個々の幾何学的異性体および立体異性体、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物が含まれることが理解されるべきである。このような異性体は、既知の方法の適用または適合によって、例えばクロマトグラフィー技術や再結晶技術によってそれらの混合物から分離でき、またはそれらはその中間体の適当な異性体から分離して調製される。
【０１２０】
本発明の放射性標識された化合物は、当業者に周知の多くの方法によって、例えば1個あるいはそれ以上の放射性同位体を導入する出発材料を用いることによって合成される。
【０１２１】
本発明は、本明細書に記載した化合物を含む組成物、特に、治療上有効量の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１２２】
本発明の更なる目的は、本発明の新規の併用治療を行う際に好適にともに用いることのできる複数の活性成分(担体を用いてもよいし、または用いなくてもよい)を持つキットを提供することである。
【０１２３】
本発明のもう一つの目的は、本発明に従って用いることのできる複数の活性成分を含むため、有益な併用治療で利用する際に、自然にかつそれ自体が有効性を示す、新規の薬学的組成物を提供することである。
【０１２４】
本発明はまた、本明細書に記載した障害を治療する際に有効な2つまたはそれ以上の活性成分を組み合わせているキット即ち単一のパッケージも提供する。キットは(薬学的に許容される希釈剤もしくは担体のみ、または組み合わせた)式(IA-F)の化合物、ならびにセロトニンIA受容体拮抗剤、ニューロキニン-1受容体拮抗剤、およびノルエピネフリン前駆体から選択された別の活性成分(単独または希釈剤もしくは担体と組み合わせて)を提供できる。
【０１２５】
本発明の化合物を実施する場合、一般に非経口で、静脈内に、皮下に、筋肉内に、結腸内に、鼻腔内に、腹腔内に、直腸内にまたは口内に投与することができる。
【０１２６】
本発明による産物は、最も好適な経路で投与できる形状で呈示され、かつ本発明はヒトの医学や獣医学で利用するのに適した本発明による少なくとも一つの生成物を含む、薬学的組成物にも関する。これらの組成物は、通例の方法によって1つまたは複数の薬学的に許容されるアジュバントまたは添加剤を用いて調製することができる。アジュバントにはとりわけ、希釈剤、滅菌性の水性培地および種々の非毒性の有機溶媒が含まれる。組成物を錠剤、ピル、顆粒剤、粉末剤、水性溶媒もしくは懸濁剤、注射可能な溶液、エリキシル剤またはシロップ剤に呈示させることができ、かつ、薬学的に許容される調製剤を得るために甘味料、風味剤、着色料、または安定化剤からなる群より選択された1つまたは複数の材料を含むこともできる。
【０１２７】
賦形剤の選択および賦形剤に含まれる活性物質の含有量は、その製剤の溶解度や化学的性質、特定の形態の投与および製薬の実施で見られる供給に応じて、一般的には決定される。例えばラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような添加剤、ならびにデンプン、アルギニン酸およびある種の複合シリケートのような崩壊剤が、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクと組み合わされて、錠剤を調製する際に用いることができる。カプセル剤を調製する際には、ラクトースと高分子量のポリエチレングリコールを用いることが好適である。水性懸濁剤が用いられる場合、それには乳化剤または懸濁を容易にする物質が含まれているとよい。ショ糖、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルムならびにそれらの混合物のような希釈剤も用いることができる。
【０１２８】
非経口投与では、例えばゴマ油、アメリカホドイモのオイルまたはオリーブオイルのような植物油、エチルオレエートのような注射可能な有機エステル、同様に薬学的に許容される塩の滅菌水溶液中の本発明による生成物の乳化剤、懸濁剤または溶液剤が用いられる。本発明による生成物の塩の溶液は、筋肉内または皮下への注射によって投与する場合にとくに有用である。水溶液はまた、純粋な蒸留水中の塩溶液を含み、それらのpHが適切に調節され、グルコースまたは塩化ナトリウムの十分量を用いてうまく緩衝化され、さらに等張にされており、かつ加熱、照射または限外濾過によって滅菌される条件で、静脈内に投与するために用いられる。
【０１２９】
本発明の化合物を含む適切な化合物は、簡便な手段によって調製できる。例えば本発明の化合物は、噴霧器で使用するのに適した担体に溶解したり懸濁されている、即ち懸濁液もしくは溶液状のエアロゾルであってもよいし、または乾燥粉末吸入で用いるのに適した固体担体に吸収させたり吸着させたりしてもよい。
【０１３０】
直腸投与のための固体組成物には既知の方法によって配合される坐剤が含まれ、それには式(IA-F)の化合物の少なくとも一つが含まれる。
【０１３１】
本発明の組成物に含まれる活性成分の割合は変化してもよく、適当な投与量が得られるように比率を構成する必要がある。明らかに数ユニットの剤形がほぼ同じ時点に投与されうる。用いられる用量は医者によって決定され、望ましい治療効果、治療の投与経路および期間、ならびに患者の状態に依存する。成人では用量は一般に、吸入では一日あたり約0.01mg/kg体重から約100mg/kg体重、好ましくは約0.01mg/kg体重から約10mg/kg体重であり、経口投与では一日あたり約0.01mg/kg体重から約100mg/kg体重、好ましくは約0.1mg/kg体重から約70mg/kg体重、より特に、0.5mg/kg体重から10mg/kg体重であり、かつ静脈内投与では一日あたり約0.01mg/kg体重から約50mg/kg体重、好ましくは約0.01mg/kg体重から約10mg/kg体重である。それぞれ特定の場合における用量は、体重、健康の全身状態および医薬品の効力に影響を与える可能性のある他の特徴のような、治療すべき患者により異なる要因にしたがって決定されると考えられる。
【０１３２】
本発明による生成物は、望ましい治療効果を得るために必要とされる頻度で投与するとよい。より高いまたはより低い投与量で急速に反応し、遙かに弱い適切な維持用量を見出す患者もいる。他の患者については、それぞれの患者の生理的な要求に応じて1日あたり1から4回投与するといった速度で長期間治療する必要があろう。一般に活性生成物は1日あたり1回から4回経口投与するとよい。他の患者に対しては、1日あたり1回または2回を上回らない投与を処方する必要があることは言うまでもない。
【０１３３】
本発明は、シナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みを阻害し、したがって、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少によって引き起こされるか、その減少に依存して起こる障害を治療する際に役立つと考えられている化合物を提供する。式(IA-F)の化合物はシナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みを阻害するが、個々の化合物においてはこれらの阻害効果は、同じかまたは大きく異なった濃度または用量で現れる。結果として式(IA-F)のいくつかの化合物は、シナプスのノルエピネフリンの取り込みが実質的に阻害されるが、シナプスでのセロトニンの取り込みまたはドーパミンの取り込みは実質的に阻害されないか、またはその逆であるような用量でそのような障害を治療する際に役立つ。また、式(IA-F)のいくつかの化合物はシナプスでのドーパミンの取り込みは実質的に阻害されるが、シナプスでのノルエピネフリンまたはセロトニンの取り込みは実質的に阻害されないか、またはその逆であるような用量でそのような障害を治療する際にも役立つ。そして反対に式(IA-F)のいくつかの化合物はシナプスでのセロトニンの取り込みは実質的に阻害できるが、シナプスでのノルエピネフリンまたはドーパミンの取り込みは実質的に阻害されないか、またはその逆であるような用量でそのような障害を治療する際に役立つ。式(IA-F)の他の化合物は、シナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みを実質的に阻害する用量でそのような障害を治療する際に役立つ。
【０１３４】
被験化合物がシナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みを阻害する濃度または用量は、標準的なアッセイ法や、当業者に周知で評価が得られている方法を使用することによって容易に決定される。例えば、ラットで特定の用量で阻害される程度は、参照として組み入れられるDudleyら、J. Pharmacol. Exp.Ther. 217、834-840 (1981)の方法によって容易に決定できる。
【０１３５】
治療効果のある阻害用量は、シナプスでのノルエピネフリンの取り込み、シナプスでのドーパミンの取り込み、もしくはシナプスでのセロトニンの取り込みを実質的に阻害したり、またはノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みのうち二つまたはそれ以上のシナプスでの取り込みを阻害したりするのに有効な用量である。治療上有効な用量は、従来の用量反応域検出技術および上記の試験系で得られる類似した結果を用いて、当業者により容易に決定される。
【０１３６】
本発明の化合物は、同様の障害を治療する際に有用な他の化合物と比較して、特に有益な治療指標をもたらす。これは、理論によって制限する意図はないが、化合物のいくつかが、他の神経化学物質に対する輸送体である、例えばドーパミン輸送体タンパク質(「DAT」)およびセロトニン輸送体タンパク質(「SERT」)よりも、ノルエピネフリン輸送体タンパク質(「NET」)に対してより高い結合親和性、例えば選択的である能力を有することに部分的によるものと考えられている。
【０１３７】
結合親和性は、限定されないが、以下実施例の項で記載されたものを含む、当業者に周知の多くの方法によって証明されている。簡単に言うと例えば、輸送体タンパク質を発現する細胞である、例えばHEK293E細胞から得られるタンパク質含有抽出物を、そのタンパク質に対する放射性標識されたリガンドとともにインキュベートする。そのタンパク質への放射性リガンドの結合性は、他のタンパク質リガンドである、例えば本発明の化合物が存在すると、可逆的である。可逆性によって、下記に記載したようにタンパク質に対するその化合物の結合親和性(Ki)を測定する手段が提供される。化合物に対するKi値が高いと、タンパク質に対する結合親和性が、低いKiを持つ化合物に対するよりも低く、反対にKi値が低いと、結合親和性がより大きいことの指標となる。
【０１３８】
したがってタンパク質に対する化合物の選択性の違いは、化合物がより選択的である場合はタンパク質に対するKiがより低く、また化合物の選択性が低い場合はタンパク質に対するKiがより高いことによって示される。したがって化合物のKi値におけるタンパク質Aに対するタンパク質Bの比が高いほど、前者よりも後者に対する化合物の選択性が大きい(その化合物に対して前者はより高いKiを持っていて、後者はより低いKiを持っている)。本明細書において記載された化合物は、NETへの結合に関するKiの、他の輸送体タンパク質である例えばDATおよびSERTへの結合に関するKiに対する比率によって示されるような、ノルエピネフリン輸送体タンパク質に対する選択性により、治療的な使用の際に副作用をほとんど誘導しない。一般的に本発明の化合物のいくつかは、少なくとも2:1のDAT/NETに対するKi比を持っており、また一般には少なくとも約20:1のSERT/NET比を持っている。
【０１３９】
さらにNEおよびDA輸送体での化合物の活性についてのインビボでの評価は、例えばテトラベナジン(TBZ)の鎮静作用を抑制する能力を測定することによって行われる(例えば、G. Stille. Arzn. Forsch 14: 534-537、1964、その内容は参照として本明細書に組み入れられる)。無作為化されコード化された用量の被験化合物を、その時のテトラベナジンの用量にしたがってマウスに投与する。その後動物を薬物投与後の特定の時間間隔で、テトラベナジン誘導性の探査性の喪失と下垂症の拮抗作用について評価する。探査的活動性は例えば、輪の中心にその動物を置き、続いて動物がその輪の周辺を交差する時間量を評価する段階によって評価される（一般には動物がこの交差を行うのが長いほど探査的活動性の喪失が大きい）。さらに動物は、瞼が少なくとも50%閉じていると下垂症であると考えられる。対照(賦形剤で処理されている)のマウスの95%以上は、探査性の喪失および下垂症が引き起こされたと予測され；化合物が関連する活性は、探査性の喪失と下垂症の喪失を減少させるには好適であると予測される、治療上より有効な化合物を用いたテトラベナジンの攻撃用量に応答しないマウスの割合として算出される。
【０１４０】
従って本発明は、種々の神経医学的および精神医学的な障害を持つ被験者を、本明細書において記載された薬学的組成物のある用量を該被験者に投与することによって治療する方法を提供する。その障害には、限定するわけでないが注意欠損過活動性障害、不安、鬱病、心的外傷後ストレス障害、核上麻痺、摂食障害、強迫性障害、痛覚脱失、喫煙停止、パニック発作、パーキンソン症候群および恐怖症が含まれる。本明細書において記載された化合物は、それらおよび他の障害の治療において特に有用であり、これは少なくとも部分的には、他の神経化学物質に対する輸送体タンパク質よりも、ある種の神経化学物質に対する輸送体タンパク質に、より強い親和性を伴って選択的に結合する能力のためである。
【０１４１】
本発明の化合物、それらの方法または調製物およびそれらの生物学的活性は、単なる例示として示され、かつその範囲内で本発明を限定することは考慮されていない以下の実施例の実験から、より明らかになると考えられる。
【０１４２】
実施例
以下の表1に列挙された化合物は、上述した段階によって作成された。2,7-ジメチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(実施例1)、2,7-ジメチル-4-(3-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(実施例4)、2,7-ジメチル-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(実施例6)、2,7-ジメチル-8-フルオロ-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(実施例28)、4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(実施例70)、4-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(実施例78)および4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(実施例80)の調製のための特異的な反応および過程の条件は、以下の表に示されている。
【化８】
Figure 0004907817
【０１４３】
【表１】
Figure 0004907817
Figure 0004907817
Figure 0004907817
実施例の塩型について、表1のための脚注：
a：一塩酸塩
b：一マレイン酸塩、
c：一塩酸塩・0.2水和物
d：一フマル酸塩
e：一遊離塩基-質量スペクトルは分子イオンを示す
f：一塩酸塩・0.25水和物
g：一塩酸塩・0.10水和物
h：一塩酸塩・0.75水和物
i：1.5フマル酸塩・0.25水和物
j：一フマル酸塩・0.5ジエチルエテル
k：一臭化水素塩・0.25水和物
l：一塩酸塩・0.33水和物
m：一フマル酸塩・0.25水和物
n：一臭化水素塩
o：一マレイン酸塩・0.25水和物
p：一塩酸塩・0.5水和物
q：0.25水和物
r：一マレイン酸塩・0.25水和物・0.13エタノール
s：一硫酸塩
t：二塩酸塩・0.5水和物
u：ビスマレイン酸塩
【０１４４】
実施例 1
2,7- ジメチル -4- フェニル -1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリンの調製
段階 A：
m-トルアルデヒド(500mg、4.16mmol)の溶液、(メチルアミノメチル)ベンジルアルコール(630mg、4.16mmol)および酢酸(0.5ml)からなる溶液をメタノール(16ml)中、窒素気流下0℃で攪拌し、ナトリウムシアノボロハイドライド(784mg、12.5mmol)を少量に分けて添加した。この反応混合液を5分間、0℃で攪拌し、それから環境温度で2日間攪拌した。その反応混合液を2Nの水酸化ナトリウムを用いてpH 12に合わせ、水で希釈してからジエチルエーテル(3X)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥してから溶媒を真空で除去することによって、望ましい中間体(1.24g)：
Figure 0004907817
が得られた。
【０１４５】
段階 B：
段階Aから得られた生成物(1.24g、4.90mmol)をメチレンクロライド(208ml)中で攪拌し、3分間かけて濃硫酸(98%、10ml)を滴下して処理した。20分間攪拌した後、その反応液を氷片を用いて希釈し、25%の水性水酸化アンモニウムを用いて塩基性にした。この反応混合液をメチレンクロライド(3×)を用いて抽出し、有機性の抽出物を合わせてから無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから減圧して濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル(5/1)を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して望ましいテトラヒドロイソキノリン(0.23g)：
Figure 0004907817
が得られた。
【０１４６】
段階 C：
段階Bから得られた生成物(0.23g)をメタノールに入れたエーテル性のHCl(5ml)を用いて処理することによって沈殿物が生成した。溶媒と過剰なHClを減圧して除去し、得られた固体をエタノール/ジエチルエーテルから再結晶することによって、標的物のHCl塩(0.21g)が白色固体として得られた。融点 245-250℃。
Figure 0004907817
【０１４７】
実施例 4
2,7- ジメチル -4-(3- フルオロフェニル )-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリンの調製
段階 A：
m-トルアルデヒド(1.66g、14.0mol)をメタノール(20ml)に入れたメチルアミン(40%水溶液、1.39ml、18.0mmol)を用いて室温で処理した。この反応液を20分間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム(0.26g、7.0mmol)を分割方式で用いて処理した。この反応液を1時間攪拌し、3'-フルオロ-2-ブロモアセトフェノン(3.0g、14.0mmol)で処理し、続いて45分間室温で攪拌した。この反応液を水素化ホウ素ナトリウム(0.52g、14.0mmol)を分割して用いて最終的に処理し、一晩攪拌を続けた。その反応液を水(100ml)で希釈してからメチレンクロライド(3×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水を用いて洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥してから濾過し、真空にして濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル(3/1)を用いて溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを行って精製することにより、黄色オイルとしてアミノアルコール(4.3g)が得られた。
Figure 0004907817
【０１４８】
段階 B：
段階Aから得られた生成物(1.0g、4.0mmol)をメチレンクロライド(100ml)中で攪拌し、3分間かけて濃硫酸(98%、7.0ml)を滴下して処理した。1時間間攪拌した後、その反応液を氷片を用いて希釈し、25%の水性水酸化アンモニウムを用いて塩基性にした。この反応混合液をメチレンクロライド(3×100ml)を用いて抽出し、有機系の抽出物を合わせてから無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空にして濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル(3/1)を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、望ましいテトラヒドロイソキノリンが黄色オイルとして得られ：
Figure 0004907817
が得られた。
【０１４９】
段階 C： 段階Bから得られた生成物を、ヘキサン/イソプロパノール(9/1)を用いて溶出するキラルテクノロジー用キラセル(Chiral Technologies Chiracel)(登録商標)ADカラム(5cm×50cm)を使用するキラルHPLC分離法にかけることで、溶出の順に(R)型、
Figure 0004907817
(c=0.476、MeOH)鏡像異性体が得られた。(S)-(+)鏡像異性体はマレイン酸(1.0等量)で処理し、得られるマレイン酸塩を濾過してから一定重量になるまで乾燥した。(S)-(+)-2,7-ジメチル-4-(3-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩：融点172-173.5℃。
【０１５０】
実施例 6
2,7- ジメチル -4-(4- フルオロ -3- メチルフェニル )-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリンの調製
段階 A：
m-トルアルデヒド(4.0g、33.0mol)をメタノール(40ml)に入れたメチルアミン(40%水溶液、3.36ml、43.0mmol)を用いて室温で処理した。この反応液を20分間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム(0.64g、33.0mmol)を分割方式で用いて処理した。この反応液を1時間攪拌し、4'-フルオロ-3'-ブロモアセトフェノン(7.69g、33.0mmol)で処理し、続いて45分間室温で攪拌した。この反応液を水素化ホウ素ナトリウム(1.0g、33mmol)を分割して用いて最終的に処理し、一晩攪拌を続けた。その反応液を水(100ml)で希釈してからメチレンクロライド(3×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水を用いて洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥してから濾過し、真空にして濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル(2/1)を用いて溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを行って精製することにより、黄色オイルとしてアミノアルコール(65.3g)が得られた；CI MS m/z=286[C18H22NFO+H]+。
【０１５１】
段階 B：
段階Aから得られた生成物(0.52g、2.0mmol)をメチレンクロライド(20ml)に溶解し、濃硫酸(98%、3ml)を滴下して処理した。その反応液を一晩室温で攪拌し、続いて氷片を用いて希釈してから25%の水性水酸化アンモニウムを用いて塩基性にした。この反応混合液をメチレンクロライド(3×50ml)を用いて抽出し、有機系の抽出物を合わせてから無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空にして濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル(3/1)を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、望ましいテトラヒドロイソキノリン(0.08g)が得られた。
Figure 0004907817
【０１５２】
実施例 28
2,7- ジメチル -8- フルオロ -4- フェニル -1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリンの調製
段階 A：
(メチルアミノメチル)ベンジルアルコール(745mg、4.9mmol)とトリエチルアミン(0.79ml、5.66mmol)からなる窒素気流下0℃のアセトニトリル(45ml)溶液は、2-フルオロ-3-メチルベンジルブロマイド(1.0g、4.9mmol)をアセトニトリル(25ml)溶液として滴下して処理した。この反応液を0℃で1時間攪拌し、室温で1.5時間攪拌してから続いて水を用いて希釈し、メチレンクロライド(3×)により抽出した。合わせた有機抽出物を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過してから真空で濃縮することによって、アルキル化生成物(1.35g)が得られた。
Figure 0004907817
【０１５３】
段階 B：
段階Aから得られた生成物(0.5g、1.8mmol)を硫酸(3.7ml)を用いて処理し、実施例1の段階Bについて記載したのと同様のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、望ましい生成物(0.33g)がオイルとして得られた。
Figure 0004907817
【０１５４】
段階 C：
段階Bから得られた生成物(0.33g、1.3mmol)を、実施例1の段階Cで記載したのと同様にエーテル性のHClを用いて処理することによって、沈殿した塩酸塩(0.30g)が得られた；融点215-216℃。
Figure 0004907817
【０１５５】
実施例 70
4-(4- クロロ -3- フルオロフェニル )-2- メチル -1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリンの調製
段階 A：
メチルマグネシウムブロマイドを、無水のテトラヒドロフラン(100ml)に入れた4-クロロ-3-フルオロベンズアルデヒド(10.86g、68.5mmol)の攪拌溶液に、-78℃で窒素気流下、5分間かけて滴下して添加した。15分間攪拌した後冷却浴を除去し、その溶液を室温まで温まるままにした。3時間の攪拌を行った後、溶液を攪拌しながらゆっくりと飽和塩化アンモニウム(100ml)に注入し、続いて水(50ml)を用いて希釈してからジエチルエーテルを用いて抽出した。その有機抽出物を水と飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥してから濾過し、溶媒を真空で除去することによってベンジルアルコール(11.89g)が透明な黄色オイルとして得られた。
Figure 0004907817
【０１５６】
段階 B：
窒素気流下、無水のメチレンクロライド(60ml)に入れた段階Aから得られた生成物(9.0g、52.0mmol)を、ピリジニウムクロロクロメート(16.7g、77.0mmol)とケイソウ土(15g)を窒素気流下0℃で無水メチレンクロライド(150ml)に入れたの攪拌懸濁液にカニューレによって添加した。26時間攪拌した後、その異種の混合物をジエチルエーテル(300ml)で希釈し、1時間攪拌してから濾過した。その濾過物を真空で濃縮し、揮発性の生成物をヘキサン/酢酸エチル(9/1)を用いて溶出するシリカゲル(60g)上でのカラムクロマトグラフィーを行って精製することにより、望ましいアセトフェノンが定量的な粗の収率で得られた。
Figure 0004907817
【０１５７】
段階 C：
段階Bから得られた生成物(52mmol)を、窒素気流下、メタノール/メチレンクロライド(1/3、240ml)に入れたテトラブチルアンモニウムトリブロマイドで処理した。3日間室温で攪拌した後で溶媒を真空にて除去し、残渣をジエチルエーテル(200ml)に溶解し、水(4×50ml)で洗浄してから無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過を行ってから真空で濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル(30/1)を用いて溶出するシリカゲル(120g)のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、望ましい -ブロモアセトフェノン(6.23g)が結晶性の固体として得られ；
Figure 0004907817
が得られた。
【０１５８】
段階 D：
メチルアミン(40重量%水溶液、18.0mmol)を、窒素気流下でメタノール(20ml)に入れたベンズアルデヒド(1.8g、17mmol)の攪拌溶液に添加した。10分間室温で攪拌した後、その溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.32g、8.5mmol)を分割して用いて処理した。その反応液を15分間攪拌し、室温にまで温度が上昇してからさらに1時間攪拌し、そこに段階C由来の生成物（4.3g、17mmol）を加えた。反応液を1時間攪拌し、0℃に冷却してから水素化ホウ素ナトリウム(0.32g、8.5mmol)で再び処理し、室温にまで温めて一晩攪拌したままにした。その溶液を水(100ml)を用いて希釈し、メチレンクロライド(3×50ml)で抽出した。有機抽出物を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空にして濃縮することによって、望ましい生成物が透明の黄色オイル(1.77g)として得られた。
Figure 0004907817
【０１５９】
段階 E：
段階Dから得られた生成物(1.77g、6.0mmol)を、濃硫酸(4.0ml)とメチレンクロライド(40ml)中、室温で15分間攪拌した。その反応液を氷に注入し、濃水酸化アンモニウムを用いてアルカリ性にしてからジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過してから真空で濃縮することによって、粗の生成物が濁った黄色オイル(1.7g)として得られた。
Figure 0004907817
【０１６０】
段階 F：
段階Eから得られた生成物(1.7g、6.0mmol)を、メタノール(20ml)に入れたエーテル性HCl(1.0M、12.0ml、12.0mmol)を用いて処理することによって、沈殿物が得られた。溶媒と過剰のHClを真空下除去し、得られた固体をメタノール/ジエチルエーテルから再結晶することによって、白色固体として標的物のHCl塩(1.1g)が得られた；融点230-235℃。
Figure 0004907817
【０１６１】
段階 G：
段階Eから得られた生成物を、ヘキサン/イソプロパノール(9/1)を用いて溶出するキラルテクノロジー用キラセル(Chiral Technologies Chiracel)(登録商標)ODカラム(2cm×20cm)を使用するキラルHPLC分離法にかけることで、溶出の順に(S)型と(R)型の鏡像異性体が得られた。それぞれの鏡像異性体はマレイン酸(1.0等量)で処理し、得られたマレイン酸塩を濾過してから一定重量になるまで乾燥した。(S)-(+)-4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩：融点171-172℃、
Figure 0004907817
(c=0.200、MeOH)。(R)-(-)-4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩：融点171-172℃、
Figure 0004907817
(c=0.200、MeOH)。
【０１６２】
実施例 78
4-(3,4- ジフルオロフェニル )-2- メチル -1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリンの調製
段階 A：
3,4-ジフルオロアセトフェノン(25.0g、160.0mmol)を、窒素気流下室温で酢酸(250ml)と臭素(8.23ml、160.0mmol、13mlの酢酸溶液)を用いて処理した。その反応液を室温で1時間攪拌し、真空で濃縮することによって酢酸を除去した。その残渣を飽和炭酸ナトリウムに懸濁し、メチレンクロライドを用いて数回抽出した。合わせた有機抽出物を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空で濃縮することによって望ましいブロモアセトフェノン誘導体(37.0g)が黄色の結晶性固体として得られた。
Figure 0004907817
【０１６３】
段階 B：
段階Aから得られた生成物(37.0g、158.0mmol)をメチレンクロライド(290ml)に溶解し、N-ベンジル-N-メチルアミン(20.3ml、158.0mmol)とトリエチルアミン(22.0ml、158.0mmol)のメチレンクロライド(312ml)溶液に滴下して添加した。この添加は0℃で45分間かけて行い、室温にまで加温してからさらに4時間攪拌したままにした。この反応液を水(300ml)を用いて希釈し、メチレンクロライドで抽出した。合わせた有機抽出物を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空で濃縮した。その生成物は、ヘキサン/酢酸エチル(7/3)を用いて溶出するシリカゲル(600g)上でのカラムクロマトグラフィーを行って精製することによって、望ましいアルキル化生成物が透明な明るい茶色のオイル(30.2g)として得られた。
Figure 0004907817
【０１６４】
段階 C：
段階Bから得られた生成物(15.0g、54.0mmol)をメタノール(65ml)に溶解し、氷浴中で冷却してから水素化ホウ素ナトリウム(1.38g、36.0mmol)で処理した。その反応液を0℃で1時間攪拌してから室温で1時間攪拌し、続いて水で反応を止めてからメチレンクロライドで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空で濃縮することによって、純粋なベンジルアルコール(14.4g)が黄色オイルとして直接的に得られた。
Figure 0004907817
【０１６５】
段階 D：
段階Cから得られた生成物(14.4g、52.0mmol)を濃硫酸（27.0ml）とメチレンクロライド(333ml)中、15分間室温で攪拌した。その反応液を氷に注入し、濃水酸化アンモニウムを用いてアルカリ性にしてから、ジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空で濃縮した。その生成物は、ヘキサン/酢酸エチル(1/1)を用いて溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを行って精製することによって、純粋なテトラヒドロイソキノリン(11.4g)が得られた。
Figure 0004907817
【０１６６】
段階 E：
段階Dから得られた生成物(0.8g、3.0mmol)を、実施例1の段階Fに記載したようにエーテル性HClを用いて処理することによって、沈殿した塩酸塩(0.6g)が得られた；融点200℃(昇華)。
Figure 0004907817
【０１６７】
段階 F：
段階Dから得られた生成物を、ヘキサン/イソプロパノール(9/1)を用いて溶出するキラルテクノロジー用キラセル(Chiral Technologies Chiracel)(登録商標)ODカラム(2cm×20cm)を使用するキラルHPLC分離法にかけることで、溶出の順に(S)型と(R)型の鏡像異性体が得られた。それぞれの鏡像異性体はマレイン酸(1.0等量)で処理し、得られたマレイン酸塩を濾過してから一定重量になるまで乾燥した。(S)-(-)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩：融点138-139℃、
Figure 0004907817
(c=0.366、MeOH)。(R)-(+)-4-(3,4-ジロロフェニル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩：融点138-139℃、
Figure 0004907817
(c=0.386、MeOH)。
【０１６８】
実施例 80
4-(3,5- ジフルオロフェニル )-2- メチル -1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリンの調製
段階 A：
テトラブチルアンモニウムトリブロマイド(18.6g、38.6mmol)を、窒素気流下メタノール/メチレンクロライド(1/3、180ml)に入れた3,5-ジフルオロアセトフェノン(6.0g、38.6mmol)の攪拌溶液に添加した。室温で72時間攪拌した後、その溶媒を真空で除去した。その残渣をジエチルエーテル(200ml)に溶解し、水(4×50ml)で洗浄を行ってから無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後その溶媒を真空で除去することによってα-ブロモアセトフェノンと対応するジメチルケタールの混合物(9.0g)が得られた。
Figure 0004907817
【０１６９】
段階 B：
メチレンクロライド(15ml)に入れた段階Aから得られた混合生成物(3.5g、14.7mmol)とN-メチル-N-ベンジルアミン(1.8g、14.7mmol)に、ジイソプロピルエチルアミン(3.0ml、17mmol)を添加した。その反応液を室温で5.5時間攪拌し、続いて水で洗浄してから無水の硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過を行って真空で濃縮した後、その物質をヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン(9/1/0.1)を用いて溶出するシリカゲル(140g)上でのカラムクロマトグラフィーを行って精製することによって、望ましいアルキル化生成物(1.2g)が橙黄色のオイルとして得られた。
Figure 0004907817
【０１７０】
段階 C：
段階Bから得られた生成物(1.1g、4.0mmol)をメタノールに溶解し、氷浴中で冷却してから水素化ホウ素ナトリウム(0.1g、2.7mmol)で処理した。その反応液を0℃で1時間攪拌してから室温で1時間攪拌し、続いて水で反応を止めてからメチレンクロライドで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空で濃縮することによってベンジルアルコール(0.8g)が橙黄色のオイルとして得られた。
Figure 0004907817
【０１７１】
段階 D：
段階Cから得られた生成物(0.4g、1.4mmol)を濃硫酸(1.5ml)とメチレンクロライド(10ml)中、15分間室温で攪拌した。その反応液を氷に注入し、濃水酸化アンモニウムを用いてアルカリ性にしてから、ジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過を行ってから真空で濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン(9/1/0.1)を用いて溶出するシリカゲル(15g)上でのカラムクロマトグラフィーを行って精製することによって、標的物質(70mg)が得られた。
Figure 0004907817
【０１７２】
段階 E：
段階Dから得られた生成物(70mg、0.27mmol)を、メタノール(1.4ml)に入れたエーテル性HCl(1.0M、0.6ml、0.6mmol)を用いて処理することによって、沈殿物が得られた。溶媒と過剰のHClを真空で除去し、得られた固体をメタノール/ジエチルエーテルから再結晶することによって、標的物質のHCl塩(53mg)が白色固体として得られた；融点230-233℃。
Figure 0004907817
【０１７３】
実施例 85
(3,5- ジフルオロ )-4- フェニル -1,2,7- トリメチル -1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリンの調製
段階 A：
ニトロメタン(1.6mL、30mmol)を、テトラブチルアンモニウムフロライド(7.5mmol)を乾燥THF(20mL)に入れた氷冷溶液に滴下して添加した。3.5-ジフルオロベンズアルデヒド(2.85g、20.1mmol)を乾燥THF(5mL)に入れた溶液を滴下して添加した。続いてトリエチルアミン(2.8mL、20mmol)を滴下して添加した。tert-ブチルジメチルシリルクロライド(4.54g、30.1mmol)を乾燥THF(15mL)に入れた溶液を滴下して添加し、白色沈殿物が形成できるようにした。その反応液を0℃で30分間攪拌し、それから濾過した。その固体をエーテル/ヘキサンを用いて洗浄した。その濾過物を水で(2×)洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過してから減圧下で濃縮することによって黄色のオイルを生じた。その黄色オイルを、30%のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル(300g)上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、無色のオイルとして生成物の化合物(2.65g、65%)が得られた。
Figure 0004907817
【０１７４】
段階 B：
段階Aから得られる生成物(2.35g、11.6mmol)と酸化白金(0.20g)を無水エタノール(20mL)に入れたスラリーを、4時間40psigでハロゲン化した。その反応液をセライト栓を通して濾過し、それを別の無水エタノールで洗浄した。その溶媒を真空で除去したことで白色固体としてのアミン生成物(1.97g、98%)が生じた；融点54-58℃。
Figure 0004907817
【０１７５】
段階 C：
3-メチルアセトフェノン(1.36g、10.1mmol)と段階Bから得られた生成物(1.75g、10.1mmol)とをトルエン(20mL)に入れた溶液を、窒素気流下で4時間、共沸混合して水を除去する加熱還流を行った。そのトルエンを真空で除去すると橙黄色のオイルが残った。メタノール(10mL)に入れた橙黄色のオイルの氷冷溶液にNaHBH4(0.44g、12mmol)を添加した。その反応液を0℃で1時間攪拌し、続いて4時間かけて室温にまでゆっくりと温度を上昇させた。その反応液を減圧下で濃縮した。その残渣を水中に取り上げて、エーテルで抽出(3×)した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過を行ってから真空で濃縮することによって黄色のオイルであるジアステレオマー(3.00g＞100%)の混合物として生成物が得られた。
Figure 0004907817
【０１７６】
段階 D：
濃縮されたH2SO4(12.0mL)は、段階Cから得られる粗の生成物(3.00g、10.3mmol)をCH2CH2(105mL)に入れ、攪拌しつつ氷冷した溶液に添加した。15分間の攪拌を行った後でその混合液を氷に注入し、過剰の濃NH4OHを用いて強くアルカリ性にしてからEt2Oを用いて抽出した(2×)。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過を行ってから溶媒を真空で除去した。残渣(1.75g)を、1%のEt3Nを含む10％のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出し、続いて1%のEt3Nを含む20％のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出を行うシリカゲル(145g)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色オイルとしてジアステレオマーの混合物(426mg、15%)である生成物が得られた。
Figure 0004907817
【０１７７】
段階 E：
ホルムアルデヒド(37重量％、0.70mL、9.4mmol)を、段階Dから得られる生成物(426mg、1.56mmol)のメタノール(16mL)溶液に添加した。1.5時間後、ラーネイニッケル(Raney nikel)(0.51g)を添加し、そしてその反応液を21時間35psigでハロゲン化した。その反応液をセライト栓を通して濾過し、それをメタノールで洗浄した。濾過液を真空でエバポレートすることによって、乳状の液体が得られ、それをエーテルで抽出した。このエーテル抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過を行ってから真空で溶媒を除去した。残渣(392mg)を、1%のEt3Nを含む10％のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル(150g)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色のオイルとして望ましい化合物(82mg、18%)が得られた。
Figure 0004907817
【０１７８】
段階 F：
1M HClのエーテル溶液(1.0mL、1.0mmol)を、段階Eから得られる生成物(82mg、0.28mmol)をメタノール(3mL)に入れた攪拌溶液に滴下して添加した。30分後にその溶媒と過剰のHClを真空で除去し、残渣をエーテルから沈殿させて30分間超音波処理した。オフホワイトの固体を濾過して単離し、それから真空で24時間室温で乾燥することによってオフホワイトの固体である生成物(78mg、83%)が得られた；融点194-197℃(分解を伴う)。
Figure 0004907817
【０１７９】
実施例 89
(8- フルオロ -2- メチル -4- フェニル -1,2,3,4- テトラヒドロ -7- イソキノリニル )-N- メチルメタンアミンの調製
段階 A：
メチルアミン(15.3mL、40%水溶液、177mmol)を、MeOH(150mL)に入れた3-フルオロベンズアルデヒド(20.0g、161mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。6時間攪拌した後その反応液を0℃に冷却し、続いてNaBH4(6.10g、161mmol)を分割して添加した。冷却浴を除去し、その反応液を室温にまで温め、16.5時間攪拌した。その反応液をH2Oを用いて反応を止め、2NのHClを添加して注意深く酸性にしてからCH2Cl2で抽出した(3×)。次にその水相を6NのNaOHを用いて塩基性にし、その後CH2Cl2で抽出した(4×)。後の有機抽出物を合わせ、Na2SO4上で乾燥してから濾過し、真空下で濃縮することによって無色のオイルとして生成物(21.51g、96%)が得られた。
Figure 0004907817
【０１８０】
段階 B：
トリエチルアミン(8.40mL、60.0mmol)を、CH2Cl2(200mL)に入れた段階Aから得られた生成物(8.35g、60.0mmol)とフェナシルブロマイド(11.94g、60.0mmol)とからなる攪拌溶液に、N2気流下で室温にて添加した。18時間の攪拌を行った後、その反応液を、10:1のH2O/6N NaOHからなる混合液(33mL)を用いて反応を止め、有機層をNa2SO4上で乾燥してから濾過し、真空下で溶媒を蒸発させた後、黄色オイルとして粗生成物(17.08g、理論上=15.44g)を得た：
Figure 0004907817
この物質をさらに操作することなく利用した。
【０１８１】
段階 C：
水素化ホウ素ナトリウム(4.54g、120mmol)を、N2気流下、0℃に冷却したMeOH(150mL)に入れた段階Bから得られた生成物（17.1g、〜60.0mmol）の攪拌溶液に添加した。4.5時間室温で攪拌を行った後その反応液をH2O(300ml)を用いて希釈し、CH2Cl2で抽出した(4×)。その有機抽出物を合わせ、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥してから濾過し、真空下で溶媒を蒸発させた。シリカ(200g)を用い、50%のEtOAc/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーを、残渣の黄色オイル(15.81g)について行うと、黄色オイルとして生成物(14.81g、2段階で95％)が得られた。
Figure 0004907817
【０１８２】
段階 D：
濃硫酸(24mL)を、氷-水槽を用いて0℃に冷却したCH2Cl2(280mL)に入れた段階Cから得られた生成物(14.8g、57.1mmol)の攪拌溶液に添加した。添加し終えた後その冷却浴を除去し、その反応液を室温で20分間激しく攪拌した。続いてその反応液を氷/水混合液(400mL)に注入し、得られた混合液を濃NH4OH溶液で塩基性にしてpH〜10にした。その水層をCH2Cl2で抽出した(3×)。その有機抽出物を合わせて飽和NaCl/1N NaOHの2:1混合液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥してから濾過し、それから真空下で濃縮した。残渣(13.91g)のシリカ(450g)上でのクロマトグラフィーを、33%のEtOAc/ヘキサンで溶出して行うと、黄色オイルとして生成物(12.66g、92％)が得られた。
Figure 0004907817
【０１８３】
段階 E：
t-ブチルリチウム(30mL、ペンタンに1.7Mを含む、50.5mmol)を、N2気流下で-60℃に冷却されているEt2O(120mL)に入れた段階Dから得られた生成物(5.50g、22.8mmol)とTMEDA(7.6mL、91.2mmol)とからなる攪拌溶液に滴下して添加した。45分間の攪拌を行った後DMF(7.0mL、91.2mmol)を添加し、その反応混合液を-60℃で1.5時間攪拌した。その反応液をMeOH（10ml）を用いて反応を止め、室温に加温してからH2O(200mL)で希釈し、水性層をCH2Cl2で抽出した(4×)。合わせたCH2Cl2抽出液をNa2SO4上で乾燥し、濾過を行ってから真空下で濃縮した。残渣(9.05g)のシリカ(350g)上でのクロマトグラフィーを、33%のEtOAc/ヘキサンで溶出して行うと、茶色のオイルとして生成物(1.21g、20％)が得られた。
Figure 0004907817
【０１８４】
段階 F：
メチルアミン(0.05mL、40%の水溶液、0.62mmol)を、MeOH(3mL)に入れた不純なアルデヒド147(0.15g、〜0.47mmol)の攪拌溶液に室温で添加した。6時間攪拌を行った後その反応液を0℃に冷却し、続いてNaBH4(0.022g、0.57mmol)を添加した。その冷却浴を除去し、その反応液を室温に温めてから18時間攪拌した。その反応液をH2Oを用いて反応を止め、CH2Cl2で抽出した(4×)。有機抽出液を合わせ、Na2SO4上で乾燥してから濾過を行い、そして真空下で濃縮した。残渣(0.18g)のシリカ(10g)上でのクロマトグラフィーを88:12:1のCHCl3：MeOH：濃NH4OHで溶出して行うと、茶色のオイルとしてメチルアミン147(1.10g)が得られた。
Figure 0004907817
【０１８５】
段階 G：
エーテル性HCl溶液(1.80mL、1N、1.80mmol)を、MeOH(0.5mL)およびEt2O(5mL)に入れた段階Fから得られた生成物(0.10g、0.35mmol)の溶液に室温で添加することによって、結果的にオフホワイトの固体が形成した。この固体を単離し、続いてMeOH/Et2Oから再結晶(3×)した後その固体を真空で乾燥する(54℃)ことによって、淡緑色の固体として塩(0.083g、66%)が得られた；融点185-205℃。
Figure 0004907817
【０１８６】
実施例 90
(2- メチル -4- フェニル -7- イソキノリニル )-N- メチルメタンアミンの調製
段階 A：
メチルアミン(40重量%の水溶液、2.6mL、30mmol)を、MeOH(30mL)に入れた3-ブロモベンズアルデヒド(5.44g、29.4mmol)の攪拌溶液にN2気流下で添加した。1時間攪拌した後その無色の溶液を0℃に冷却し、続いてNaBH4(0.60g、16mmol)を分割して添加した。1時間攪拌した後で冷却浴を除去した。90分間の攪拌を行った後、その反応液を0℃に冷却し、続いてフェナシルブロマイド(5.90g、29.6mmol)を30分間かけて分割して添加した。反応液を室温まで温まるままにした。室温で2時間攪拌した後その溶液を0℃に冷却し、続いてNaBH4(1.20g、31.7mmol)を10分間かけて分割して添加した。その溶液を24時間攪拌し、その間の温度を0℃から25℃に上昇させた。その反応液をH2O(400mL)を用いて希釈し、エーテルで抽出した(4×)。そのエーテル抽出物をNa2SO4上で乾燥してから濾過し、溶媒を真空下で除去することによって黄色オイルとして生成物(9.21g、98%)が得られた。
Figure 0004907817
【０１８７】
段階 B：
濃H2SO4(40.0mL)を、CH2Cl2(300mL)に入れた段階Aから得られた生成物(9.18g、28.7mmol)の攪拌溶液に15分かけて滴下して添加した。45分間攪拌した後その混合液を氷に注入し、過剰の濃NH4OHを用いて強いアルカリ性にしてからEt2Oで抽出した(3×)。そのエーテル抽出物をNa2SO4上で乾燥してから濾過し、真空下で溶媒を除去した後、その残渣（7.29g）を1%のEt3Nを含む10%のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル(300g)上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、橙黄色のオイルとして生成物(2.05g、24%)が得られた。
Figure 0004907817
【０１８８】
段階 C：
乾燥DMF(5mL)に入れた段階Bから得られる生成物(1.15g、3.81mmol)である臭化物、シアン化亜鉛(271mg、2.31mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(266mg、0.230mmol)からなるスラリーを24時間83℃で加熱した。その反応液を室温にまで冷却するままにした後、その反応液をトルエンで希釈し、2NのNaOHで洗浄した。そのトルエン抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過してから真空下で濃縮した。残渣(1.20g)を1%のEt3Nを含む20%のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル(95g)上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、黄色オイルとして生成物(673mg、71%)が得られた；融点103-104℃。
Figure 0004907817
【０１８９】
段階 D：
乾燥THF(4mL)に入れた段階Cから得られた生成物(201mg、0.809mmol)の溶液を、乾燥THF(2mL)に入れたリチウムアルミニウムハイドライド(61mg、1.6mmol)の氷冷スラリーに滴下して添加した。その反応液を冷却しつつ90分間攪拌し、その後室温まで温まるままにした。その反応液を5時間攪拌し、続いてEtOAcを用いて、それから飽和Na2SO4溶液を用いてクエンチした。その反応液をエーテルで希釈し、固体のNa2SO4上で乾燥してから濾過し、そして真空にして濃縮した。残渣を1%の濃NH4OHを含む12%のメタノール/クロロホルムを用いて溶出するシリカゲル(26g)上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、無色のオイルとして生成物(134mg、66%)が得られた。
Figure 0004907817
【０１９０】
段階 E：
無水EtOH(10mL)に入れた段階Dから得られる生成物(53mg、0.21mmol)とマレイン酸(25mg、0.22mmol)のスラリーを、固体が全て溶解するまで40℃の水浴で加温した。1時間後その反応液を真空で濃縮した。その残渣をエタノール/エーテルから再結晶させて緑色の固体としてのビスマレイン酸塩(43mg、42%)を生じさせた；融点176-177℃(分解を伴う)。
Figure 0004907817
【０１９１】
実施例 91
N- メチル (2- メチル -4- フェニル -7- イソキノリニル )-N- メチルメタンアミンの調製
段階 A：
エーテルに入れた1M HCl溶液(3.0mL、3.0mmol)を、メタノール(6mL)に入れた実施例90の段階Cから得られた生成物(82mg、0.32mmol)の溶液に滴下して添加した。溶媒と過剰のHClを真空で除去すると、緑色の固体が残った。メタノール(1mL)とアセトン(6mL)に入れたこの緑色の固体、炭酸カリウム(199mg、1.44mmol)、およびエチルクロロホルメート(0.20mL、2.1mmol)からなるスラリーを20時間50℃で加熱した。その反応液を室温に冷却するままに放置した後、その反応液を塩水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した(4×)。合わせた有機抽出液を固体のNa2SO4上で乾燥してから濾過し、真空にして濃縮すると橙黄色のオイルとしてカルバメート生成物(99mg、88%)が残った。
Figure 0004907817
【０１９２】
段階 B：
リチウムアルミニウム水素化物(60mg、1.6mmol)を、乾燥THF(5mL)に入れた段階Aから得られた生成物(99mg、0.30mmol)の溶液に分割して添加した。その反応液を6時間加熱還流し、続いて室温にまで冷却するままにした。その反応液をEtOAcを用いて、それから飽和Na2SO4溶液を用いてクエンチした。その反応液をエーテルで希釈し、固体のNa2SO4上で乾燥してから濾過し、そして真空にして濃縮した。残渣(81mg)を1%の濃NH4OHを含む12%のメタノール/クロロホルムを用いて溶出するシリカゲル(8g)上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、無色のオイルとして生成物(49mg、61%)の化合物が得られた。
Figure 0004907817
【０１９３】
段階 C：
無水EtOH(5mL)に入れた段階Bから得られた生成物(20mg、0.075mmol)とマレイン酸(9mg、0.08mmol)のスラリーを、固体が全て溶解するまで40℃の水槽で加温した。2時間後その反応液を真空で濃縮した。その残渣をエタノール/エーテルから再結晶して黄褐色の固体としてのビスマレイン酸塩生成物(13mg、35%)を生じさせた；融点160-163℃(分解を伴う)。
Figure 0004907817
【０１９４】
実施例 92
8- ヒドロキシ -2- メチル -4- フェニル -1,2,3,4- テトラヒドロ -7- イソキノリンカルボニトリルの調製
段階A：
ジクロロメタン(100mL)に入れたN-メチル-2-メトキシアミン(8.00g、52.9mmol)とトリエチルアミン(5.40g、53.0mmol)の溶液を、氷水浴にて冷却した。2-ブロモアセトフェノン(10.5g、53.0mmol)を添加し、その反応液を室温まで温まるままにした。その反応混合液を水(200mL)とMTBE(200mL)で希釈した。層を分離し、その有機層をH2Oと塩水で洗浄した。有機層をMaSO4上で乾燥し、濾過を行ってから濃縮すると赤色オイルが得られ、それをクロマトグラフィー(SiO2、20%のEtOAc/ヘキサン)にかけると黄色オイルとして望ましいアミノケトン(12.6g、89%)が得られた。
Figure 0004907817
【０１９５】
段階 B：
段階Aから得られた生成物(12.6g、46.8mmol)をメタノール(120mL）で取り上げ、氷-水浴で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(1.76g、46.8mmol)を分割して添加した。その反応液を環境温度で1時間攪拌した。その反応液を当初の容量の半分に濃縮した。水(100mL)を添加し、その混合液をジクロロメタンで抽出した(3×)。合わせた有機層をMaSO4上で乾燥し、濾過を行ってから濃縮することによって、淡黄色オイルとして望ましいアミノアルコール(10.0g、79%)が得られた。
Figure 0004907817
【０１９６】
段階 C：
メタンスルホン酸(47.7mL、735mmol)を、ジクロロメタン(250mL)に入れた段階Bから得られる生成物(4.20g、13.7mmol)の溶液に、周囲温度で添加した。その反応混合液を窒素気流下、室温で24時間攪拌した。その反応が完遂した後、その反応液を2N NaOHで塩基性(pH〜11)にし、メチレンクロライドを用いて抽出した(3×)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥してから真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン、2/3)によって精製すると、黄色オイルとして望ましい生成物(5.67g、61%)が得られた。
Figure 0004907817
【０１９７】
段階 D：
48%の臭化水素酸(60mL)に入れた段階Cから得られた生成物(5.60g、22.1mmol)の溶液を、100℃で3時間環流した。その反応混合液を真空で濃縮し、エタノールから再結晶することによって、望ましい生成物(4.74g、67)が得られた。
Figure 0004907817
【０１９８】
段階 E：
トリフルオロ酢酸(50mL)に入れた段階Dから得られる生成物(4.70g、14.7mmol)とヘキサメチレンテトラアミン(2.06g、14.7mmol)との混合液を、7時間80℃に加熱した。その反応混合液を真空で濃縮し、続いて水で希釈した(100mL)。その溶液を固体のNa2CO3を用いて塩基性にした。得られた溶液をエチルエーテルを用いて抽出し(3×)、合わせた有機層を真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン、4/1)によって精製すると、オフホワイトの固体として望ましい生成物(2.47mg、49%)が得られた。
Figure 0004907817
【０１９９】
段階 F：
段階Eで得られた生成物(1.00g、2.87mmol)を、硫酸ナトリウム(100mg)とヒドロキシアミンスルホネート(0.32mg、2.87mmol)とを用いて処理する前に水(20mL)に溶解した。反応液を2時間攪拌した。反応液を氷-水浴で冷却し、CH2Cl2(20mL)で処理した。炭酸水素ナトリウム(600mg)を添加してからその反応液を周囲温度まで温まるままにした。その固体を濾過して分離し、有機層と合わせた。その混合液を濃縮してクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン、1/1)を行った。二個の化合物が同時に溶出した。その混合物をエタノール(5mL)を用いて処理し、その後濾過した。濾過液を濃縮することにより、オフホワイトの粉末として望ましいニトリル(130mg、17%)が得られた；融点234-238℃(分解した)。
Figure 0004907817
【０２００】
実施例 93
(2- メチル -4- フェニル -1,2,3,4- テトラヒドロ -7- イソキノリニル ) メタノールの調製
段階 A：
乾燥トルエン(13mL)に入れた実施例90の段階Cの溶液(127mg、0.511mmol)を-16℃に冷却し、それからトルエン(1.7mL、1.7mmol)に入れた1MのDIBAL-Hを滴下して添加した。その反応液を冷却しながら45分間攪拌し、続いてEtOAc(1.1mL)を添加した。その反応液を室温にまで温まるままにした。その反応液を45分阿寒攪拌し、続いて1NのH2SO4(12mL)を添加した。その反応液を30分間、加熱還流した。反応液を室温にまで冷却させた後、その反応液を水で希釈し、2NのNaOHで塩基性にしてからCH2Cl2で抽出した(2×)。そのCH2Cl2抽出液をNa2SO4上で乾燥してから濾過し、真空にして濃縮すると黄色オイルとして望ましい生成物(112mg、87%)が得られた。
Figure 0004907817
【０２０１】
段階 B：
メタノール(20mL)に入れた段階Aから得られた生成物(110mg、0.438mmol)の氷冷溶液に、NaBH4(36mg、0.95mmol)を添加した。その反応液を一晩かけて室温にまでゆっくりと温度上昇させた。その反応液を水と塩水でクエンチし、続いてCH2Cl2で抽出した(3×)。合わせた有機抽出液をNa2SO4上で乾燥してから濾過し、減圧下で濃縮した。残渣(106mg)をEtOAcを用いて溶出するシリカゲル(31g)上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、黄色オイルとして望ましいアルコール(44mg、40%)が得られた。
Figure 0004907817
【０２０２】
段階 C：
エーテルに入れた1MのHCl溶液(1.0mL、1.0mmol)を、MeOH(2mL)に入れた段階Bから得られた生成物(44mg、0.17mmol)の溶液に滴下して添加した。その溶媒と過剰のHClを真空で除去し、残渣をMeOH-Et3Oから再結晶することによって緑色の固体として塩(32mg、62%)が得られた；融点237-240℃(分解を伴う)。
Figure 0004907817
【０２０３】
実施例 94
2- エチル -4- フェニル -1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリンの調製
段階 A：
エチレングリコールジメチルエーテル(20mL)と2NのNa2CO3(12.2mL)にN2を散布し、4-ブロモイソキノリン(2g、9.6mmol)、フェニルボロン酸(1.76g、14.4mmol)、およびPd(PPh)3(1.11g、0.96mmol)を入れた丸底フラスコに充填した。その全溶液にN2を噴霧した。得られた反応混合液をN2気流下、一晩加熱還流した。その溶液を冷却し、飽和NaHCO3(230mL)を用いてクエンチし、エチルエーテルを用いて5回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥してから濾過し、真空にして溶媒を除去することによって橙黄色のオイルが得られた。カラムクロマトグラフィー(1:1の酢酸エチル/ヘキサン)によって、冷却により結晶化する黄色オイルとして純粋なイソキノリン(2.21g)が得られた。
Figure 0004907817
【０２０４】
段階 B：
エチルトリフレート(383mg、2.15mmol)を、N2気流下0℃にしたCH2Cl2(24mL)に入れた段階Aから得られた生成物(400mg、1.95mmol)の溶液に滴下して添加した。その溶液を15分間、室温で攪拌した。溶媒を真空にして除去すると、白色固体としてイソキノリンのトリフレート塩(420mg、56%の収率)が得られた。このトリフレート塩(420mg、1.09mmol)をMeOH(16mL)に溶解し、NaCNBH3(159mg、2.53mmol)をその溶液に添加した。得られた反応混合液を5分間攪拌し、数滴のブロモクレゾールグリーンをMeOHに入れて添加した。メタノール性HClを、黄色が観察されるまでその溶液に添加した。黄色を維持するのに必要とされるメタノール性HClを添加しつつ、その反応混合液を室温で30分間攪拌した。その反応混合液をH2O(100mL)を用いてクエンチし、青色が観察されるまで5%のNaOHを用いて塩基性にした。得られる溶液をエチルエーテルで4回抽出した。合わせた有機相を塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥してから濾過し、溶媒を真空にして除去すると透明オイルとしてテトラヒドロイソキノリン生成物(140mg、収率30%)が得られた。
【０２０５】
段階 C：
マレイン酸塩は、マレイン酸(68mg、0.59mmol)とEtOH(2mL)を段階Bから得られた生成物に添加することによって調製した。冷却してEtOHを除去した後、白色固体が得られた(130mg)。融点172-174℃、遊離の塩基：
Figure 0004907817
【０２０６】
結合アッセイ法
一次結合アッセイ法
NE、DAおよび5HT輸送体での種々の化合物の相対的な親和性を評価するために、HEK293E細胞系を、3つのヒト輸送体のそれぞれを発現するように開発した。それぞれの輸送体の完全なコード領域を含むcDNAを、ヒトの脳のライブラリーからPCRによって増幅させた。pCRIIベクターに含まれたcDNAを、その同一性を照合できるように配列決定した後、続いてエプスタイン-バー(Epstein-Barr)ウイルスに基づいた発現プラスミド(E. Shen、GM Cooke、RA Horlick、Gene 156: 235-239、1995)にサブクローニングした。ヒト輸送体の一つに対するコード配列を含むこのプラスミドを、HEK293E細胞にトランスフェクトした。首尾よくトランスフェクションが行われたことは、トリチウム標識したNE、DAまたは5HTの取り込みを阻害するための既知の再取り込み遮断薬の能力によって証明された。
【０２０７】
結合のために細胞を均質化し、遠心分離してからインキュベーション緩衝液(50mMのトリス、120mMのNaCl、5mMのKCl、pH7.4)に再懸濁した。次に適当な放射性リガンドを結合した。NET結合性については、[3H]ニソキセチン(Nisoxetin)(86.0Ci/mmol、NEN/DuPont)を添加して最終濃度を約5nMにした。DAT結合のため、15nMで[3H]WIN 35,428(84.5 Ci/mmol)を添加した。5HTT結合性については、1nMで[3H]シトラプラム(Citolapram)(85.0 Ci/mmol)を添加した。続いて種々の濃度(10^-5から10^-11M)の関心対象の化合物を添加して放射性リガンドに置換した。インキュベーションを96穴プレートで1時間、室温で行った。インキュベーションした後そのプレートをハーベスターに載せて素速く4回、(50mMのトリス、0.9%のNaCl、pH7.4)を用いて洗浄し、そこで結合性の放射活性標識を含む細胞膜がワットマンGF/Bフィルターに捕捉された。シンチレーションカクテルをそのフィルターに添加し、続いてパッカードトップカウント(Packard Topcount)で計数した。関心対象の化合物の結合親和性は、グラフパッドプリズム(GraphPad Prism) 2.01ソフトウェアを用いて非線形曲線の回帰によって決定された。
【０２０８】
TBZ アッセイ法：
NEおよびDA輸送体での化合物のインビボにおける活性を評価するために、テトラベナジン(TBZ)が鎮静作用を抑制する能力を測定した(G. Stille、Arzn. Forsch 14: 534-537、1964)。試験時に体重18gm-25gmの雄のCF1マウス(Charles River Breeding Laboratories)を注意深く調節した環境条件(22.2＋1.1C、平均湿度50%、12時間の採光周期/24時間)で、最短6日間飼育ケースに閉じこめた。テストを行う前の一晩(16時間-22時間)、マウスを絶食させる。マウスを透明なポリカーボネート製の「靴」箱(17cm×28.5cm×12cm)に入れる。無作為化されコード化された用量の被験化合物を経口（p.o.）投与する。45mg/kgの用量のテトラベナジンを、時間を記録する30分前に腹腔内（i.p.）投与する。全ての化合物は、0.1ml/10gm体重の容量で投与する。動物を、薬物投与後の特定の時間間隔で探査性の喪失と下垂症を誘導したテトラベナジンの拮抗作用について評価する。設計した時間間隔でマウスを、探査性の喪失と下垂症について調べる。探査性の喪失は、5インチの輪の中心に動物を置くことによって評価する。15秒間動物が動いたり、また周囲を交差したりするのをそのままにする。これはテトラベナジンの拮抗作用を考慮しているのであって、スコア0にする。輪を離れないことは探査性の喪失と見なされ、スコア4が与えられる。動物は、瞼が少なくとも50%閉じている場合は下垂症が引き起こされていると考えられ、完全に閉じているとスコア4が与えられる。閉じていない場合にはスコア0である。対照(賦形剤で処理されている)の95%以上のマウスは、探査性の喪失と下垂症が引き起こされたと予測される。薬物の活性は、テトラベナジンの攻撃用量に応答しないマウスの割合として算出される。
【０２０９】
統計的評価：
半有効用量(ED50s)および95%信頼限界は、Thompson(1947)の方法、ならびにLitchfieldおよびWilcoxon(1949)の方法によって数値的に測定される。

Claims (23)

  1. 以下の式IA：
    Figure 0004907817
    （式中、
    ＊を示した炭素原子はR配置またはS配置であり；
    R1はC1-C6アルキルであり；
    R2はHであり；
    R3はH、またはC1-C6アルキルであり；
    R4はH、またはC 1 -C 6 アルキルであり；
    ただし、ここで、上記定義において、R3、およびR4が、ともにHである場合は除かれ；
    R5、R6およびR7は、それぞれ独立してH、F、またはC1-C6アルキルであり；
    R8は、Hであり；
    R11は、H、またはC1-C4アルキルである。）
    で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
  2. R1がC1-C3アルキルである、請求項1記載の化合物。
  3. R1がCH3である、請求項2記載の化合物。
  4. R3がHであるかまたはR3がC1-C４アルキルである、請求項1記載の化合物。
  5. R3がメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである、請求項4記載の化合物。
  6. R3がHである、請求項4記載の化合物。
  7. R4がHであるか、またはR4がC1-C4アルキルである、請求項1記載の化合物。
  8. R4がメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである、請求項7記載の化合物。
  9. R4がHである、請求項7記載の化合物。
  10. R3およびR4のうち一方がHであり、かつもう一方がCH3である、請求項1記載の化合物。
  11. R5、R6およびR7がそれぞれHである、請求項1記載の化合物。
  12. R5またはR7のうち一方がF、またはMeであり、かつR5またはR7のもう一方およびR6がH、F、またはC1-C6アルキルである、請求項1記載の化合物。
  13. R5がF、またはMeであり；かつR7がHである、請求項12記載の化合物。
  14. R5がF、またはMeであり；かつR6がHである、請求項12記載の化合物。
  15. R1がC1-C3アルキルであり；
    R2がHであり；
    R3がC1-C4アルキルであるか、またはR3がHであり；
    R4はH、またはC1-C4アルキルであり；
    R5、R6およびR7がそれぞれH、F、もしくはC1-C6アルキルであり、またはR5およびR7のうち一方がFもしくはMeであり、かつR5およびR7のもう一方ならびにR6がH、F、もしくはC1-C6アルキルである、請求項1記載の化合物。
  16. R1がCH3であり；
    R2がHであり；
    R3がH、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり；
    R4がH、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり；
    R5、R6およびR7がそれぞれHであるか、またはR5がF、もしくはMeであるか、またはR6もしくはR7のうち一方がHであって、かつR6およびR7の他方がF、もしくはC1-C6アルキルである、請求項15記載の化合物。
  17. ＊を示した炭素原子がR配置である、請求項1記載の化合物。
  18. ＊を示した炭素原子がS配置である、請求項1記載の化合物。
  19. 以下の群より選択される、請求項1記載の化合物：
    2,7-ジメチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2,7-ジメチル-4-(4-フルオロ)フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2,7-ジメチル-4-(3-フルオロ)フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(3,4-ジフルオロ)フェニル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2,7-ジメチル-4-(4-フルオロ-3-メチル)フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2,7-ジメチル-4-(4-メチル)フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2,7-ジメチル-4-(3-フルオロ-4-メチル)フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    7-エチル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(3,4-ジフルオロ)フェニル-7-エチル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2,8-ジメチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2,8-ジメチル-4-(4-フルオロ)フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(3,4-ジフルオロ)フェニル-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(3,5-ジフルオロ)フェニル-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2,8-ジメチル-4-(3-フルオロ)フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2,8-ジメチル-4-(4-フルオロ-3-メチル)フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2,8-ジメチル-4-(4-メチル)フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；および
    4-(3,5-ジフルオロ)フェニル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；ならびにそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  20. 以下の表に記載されたR1〜R8の組み合わせにより定義される化合物からなる群から選択される、請求項1記載の化合物：
    Figure 0004907817
  21. 鏡像異性体が、以下の表に記載されたR4〜R7の組み合わせにより定義される下記式で表される化合物から選択される、請求項1記載の化合物：
    Figure 0004907817
  22. (+)立体異性体である、請求項19記載の化合物。
  23. (-)立体異性体である、請求項19記載の化合物。
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
CN1414953A (zh) * 1999-11-03 2003-04-30 阿尔巴尼分子研究公司 芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5－羟色胺重摄取的用途
AU2002226687B9 (en) 2001-01-26 2005-10-20 Btg International Limited Benzylamine analogue
US20030130199A1 (en) 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
US7368421B2 (en) 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
DE10154689A1 (de) * 2001-11-09 2003-05-22 Probiodrug Ag Substituierte Aminoketonverbindungen
US6844316B2 (en) 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
UA77042C2 (en) * 2001-12-05 2006-10-16 Sanofi Aventis Deutschland Substituted 4-tetrahydroquinolines, use thereof as medicament, a medicament containing them
US6911453B2 (en) 2001-12-05 2005-06-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them
US6703405B2 (en) 2001-12-22 2004-03-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium salts, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them
AU2003283646A1 (en) * 2002-12-02 2004-06-23 Pharmacia & Upjohn Company Llc The use of aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines in the treatment of chronic and neuropathic pain, migraine headaches, and urge, stress and mixed urinary incontinence
MXPA05005829A (es) * 2002-12-02 2005-08-29 Pharmacia & Upjohn Co Llc El uso de tetrahidroisoquinolinas 4-fenil-sustituidas en el tratamiento del dolor, dolores de cabeza migranosos e incontinencia urinaria.
WO2004050629A2 (en) * 2002-12-02 2004-06-17 Pharmacia & Upjohn Company Llc The use of 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines in the treatment of pain, migraine and urinary incontinence
US7241775B2 (en) 2003-03-24 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Composition, process of making, and medical use of substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines
DE10312963A1 (de) * 2003-03-24 2004-10-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
EP1961416B1 (en) 2003-05-05 2013-01-23 Probiodrug AG Use of inhibitors of glutaminyl cyclase for treating psoriasis, rheumatoid arthritis or atherosclerosis.
EP2289498A1 (en) 2003-10-15 2011-03-02 Probiodrug AG Use of inhibitors of glutaminyl clyclase
MX2007000428A (es) 2004-07-15 2008-03-05 Amr Technology Inc Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo y heteroarilo y uso de las mismas para bloquear la captacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.
DE102004046492A1 (de) 2004-09-23 2006-03-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
US20060111394A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US20060111393A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F 4-Phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
CA2592353A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tetrahydroisoquinoline compounds for treatment of cns disorders
DE102005001411A1 (de) 2005-01-12 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
FR2884251B1 (fr) * 2005-04-08 2007-07-13 Servier Lab Derives de piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7417054B2 (en) 2005-06-17 2008-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Naphthyridine compounds
JP2008546711A (ja) 2005-06-17 2008-12-25 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃｎｓ障害の処置のためのヘキサヒドロ−ピロロ−イソキノリン化合物
CA2615403C (en) 2005-07-15 2015-06-16 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
WO2007029106A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Analytecon Sa Isoquinolines as igf-1r inhibitors
DE102005044815A1 (de) * 2005-09-20 2007-03-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Na+/H+ Austauschers, Subtyp 5 (NHE5) zur Gedächtnisverbesserung
CN100386319C (zh) * 2005-12-05 2008-05-07 中国人民解放军第二军医大学 具有抗生育和抗真菌活性的四氢异喹啉类化合物或其盐类
JP2009538857A (ja) * 2006-05-31 2009-11-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー モノアミン再取り込み阻害薬としてのベンゾアゼピン誘導体
US7846930B2 (en) 2007-05-18 2010-12-07 Janssen Pharmaceutica Nv Diaryl-substituted tetrahydroisoquinolines as histamine H3 receptor and serotonin transporter modulators
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
ES2662072T3 (es) 2009-05-12 2018-04-05 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma
EP2429293B1 (en) 2009-05-12 2014-10-29 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
EP2420237A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-22 Ville Takio Fluorinated derivatives of endogenous isoquinolines for use in the treatment of diseases mediated through endogenous isoquinoline pathways

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3666763A (en) * 1970-01-06 1972-05-30 Hoffmann La Roche 4-phenyl isoquinolines and process for preparing same
US3947456A (en) * 1970-01-06 1976-03-30 Hoffman-La Roche Inc. Substituted 4-phenyl isoquinolines
JP2003513074A (ja) * 1999-11-03 2003-04-08 アルバニー モレキュラー リサーチ インコーポレーティッド アリールおよびヘテロアリール置換テトラヒドロイソキノリン、ならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを阻止するためのそれらの使用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH538477A (de) * 1970-01-06 1973-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Isochinolin-Derivaten
GB1504424A (en) * 1975-08-09 1978-03-22 Beecham Group Ltd Isoquinoline-derived aminoethers
US4340600A (en) * 1980-05-22 1982-07-20 Smithkline Corporation Renal dilating methods and compositions using 4-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
BG49761A1 (en) * 1989-04-24 1992-02-14 Vissh Khim T I 4- (4'- chalophenyl)- 2- methyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisohinolines and method for its preparation
US5607939A (en) * 1994-04-28 1997-03-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3666763A (en) * 1970-01-06 1972-05-30 Hoffmann La Roche 4-phenyl isoquinolines and process for preparing same
US3947456A (en) * 1970-01-06 1976-03-30 Hoffman-La Roche Inc. Substituted 4-phenyl isoquinolines
JP2003513074A (ja) * 1999-11-03 2003-04-08 アルバニー モレキュラー リサーチ インコーポレーティッド アリールおよびヘテロアリール置換テトラヒドロイソキノリン、ならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを阻止するためのそれらの使用

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