MXPA02004329A - Tetrahidroisoquinolinas 4-fenil-sustituidas y uso de las mismas para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina. - Google Patents

Tetrahidroisoquinolinas 4-fenil-sustituidas y uso de las mismas para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.

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Abstract

Se proporcionan en la presente compuestos de las formulas IA-IF Estos compuestos son tetrahidroisoquinolinas de la estructura (A) (ver estructura A) en donde R1-R8 para los compuestos de cada una de las formulas IA, IB, IC, ID, IE y IF son como se describio en la presente. Los compuestos son particularmente utiles en el tratamiento de varios trastornos neurologicos y psiquiatricos, por ejemplo, Trastorno de Hiperactividad por Deficit de Atencion (ADHD).

Description

TETRAHIDROISOQUINOLINAS 4-FENIL-SUSTITUIDAS Y USO DE LAS MISMAS PARA BLOQUEAR LA RECAPTACION DE NOREPINEFRINA, DOPAMINA Y SEROTONINA Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos, composiciones, métodos para el tratamiento de varios trastornos neurológicos y psicológicos, y al uso de los compuestos en terapia de combinación. En particular, la presente invención se refiere a compuestos, composiciones y métodos en los que los compuestos son derivados de tetrahidroisoquinolinas 4-fenil-sustituidas novedosas.
Antecedentes de la invención Se sabe que la serotonina, dopamina y norepinefriña son importantes mensajeros químicos que participan en la transmisión de impulsos nerviosos en el cerebro. Estos mensajeros se liberan en sitios específicos sobre células pre-sinápticas y se reciben, para completar la transmisión del impulso, en sitios específicos sobre células post-sinápticas. Su efecto es concluido después por metabolismo o REF. : 138177 por captación en las células pre-sinápticas . Los fármacos-capaces de bloquear la captación pre-sinaptosómica de cualquiera de estos mensajeros químicos en el cerebro, son útiles para aliviar trastornos asociados con niveles disminuidos de estos mensajeros químicos. Por ejemplo, duloxetina y fluoxetina, los cuales son inhibidores de la recaptación de serotonina conocidos, han mostrado ser útiles en el tratamiento de depresión, obesidad y enfermedad obsesivo-compulsiva (Wong y otros, patente de E.U.A. No. 5,532,244). Asimismo, Moldt y otros, patente de E.U.A. No. 5,444,070 describe el uso de inhibidores de recaptación de dopamina en el tratamiento de depresión, Parkinsonismo, adicción y/o abuso de drogas, adicción y/o abuso de cocaína y/o anfetaminas. Freedman y otros, patente de E.ü.A. No. 6,136, 803 describen también inhibidores de la captación de norepinefriña o serotonina sinápticas que son útiles para tratar depresión en un paciente. Además, Norden, patente de E.U.A. No. 5,789,449 describe el uso de inhibidores de rec ptación de serotonina para tratar síntomas psiquiátricos que consisten en ira, sensibilidad al rechazo y falta de energía mental o física. Igualmente, Foster y otros, patente de E.U.A. No. 4,902,710 describe el uso de inhibidores de captación de serotonina y norepinefriña para suprimir el deseo de los humanos a fumar o consumir alcohol. Asi, continúa habiendo una necesidad por desarrollar compuestos novedosos que bloqueen la recaptación de norepinefriña, dopamina o serotonina. 5 Los compuestos que inhiben la recaptación de serotonina o norepinefriña también se han usado en terapia de - - combinación. Por ejemplo, Glatt y otros, patente de E.ü.A. No.6, 121, 261 describen el uso de inhibidores de recaptación de serotonina o inhibidores de captación de norepinefri a 10 selectivos, en combinación con el antagonista del receptor de neurocinina-1 para tratar trastorno por déficit de atención en un paciente. v , Igualmente, Hohenwarter, patente de E.U.A. No. 4,843,071, describen el uso de un inhibidor de recaptación de 15 norepinefriña y un precursor de norepinefriña en el tratamiento de obesidad, abuso de drogas o narcolepsia en un paciente. Además, Wong y otros, patente de E.U.A. No. 5,532,244 describen el uso de inhibidores de recaptación de serotonina en combinación con un antagonista del receptor IA 20 serotonina, para incrementar la disponibilidad de serotonina, norepinefriña y dopamina en el cerebro. El tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos se caracteriza por un número de efectos secundarios que se cree se deben a la incapacidad del compuesto para bloquear selectivamente ciertos neuroquímiccs, y no otros. El Trastorno de Hiperactividad por Déficit de Atención (ADHD) , por ejemplo, es una enfermedad que afecta al 3-6% de niños en edad escolar, y también se reconoce en un porcentaje de adultos. Aparte de deteriorar el rendimiento escolar, y en el trabajo, el ADHD es un factor de riesgo significativo para el desarrollo subsecuente de trastornos de ansiedad, depresión, trastornos de conducta y abuso de drogas. Ya que los actuales regímenes de tratamiento requieren psicoestimulantes, y ya que un número sustancial de pacientes (30%) son resistentes a los psicoestimulantes o no pueden tolerar sus efectos secundarios, existe la necesidad de un fármaco nuevo o clase de fármacos que traten ADKD y que no tengan problemas de resistencia o efectos secundarios. Además, el metilfenidato, actual fármaco de elección para el tratamiento de ADHD, induce un número de efectos secundarios que incluyen anorexia, insomnio y sensaciones de nerviosismo, tics, así como presión sanguínea y ritmo cardiaco incrementados secundarios a la activación del sistema nervioso simpático. Sin embargo, el metilfenidato tiene también una alta selectividad para la proteína transportadora de dopamina sobre la proteína transportadora de norepinefriña (Relación Ki DAT/NET de 0.1), lo cual puede llevar a la propensión a la adicción y requiere de varias dosis al día para una eficacia óptima. De esta manera, continúa habiendo la necesidad por desarrollar compuestos novedosos que 5 bloqueen la recaptación de norepinefriña, dopamina y serotonina con relaciones de selectividad particulares. - La patente de E.U.A. No. 3,947,456 describe tetrahidroisoquinolinas que se dice tienen utilidad como antidepresivos. La patente de E.U.A. No. 3,666,763 describe 10 el uso de derivados de fenil-tetrahidroisoquinolina como antidepresivos y antihipotensivos . La solicitud de patente " canadiense No. 2,015,114 describe el uso de derivados de fenil-tetrahidroisoquinolina como antidepresivos; además, los descritos ahí son aparentemente no selectivos en cuanto a la 15 recaptación de norepinefriña, serotonina y dopamina. La solicitud de patente británica No 2,271,566 describe el uso de derivados de fenil-tetrahidroisoquinolina como agentes anti-VIH. La solicitud internacional de PCT No. WO98/40358 ^ describe el uso de derivados de fenil-tetrahidroisoquinolina 20 como útiles en el tratamiento de trastornos de las vías metabólicas de glucosa. W097/36876 describe el uso de derivados de fenil-tetrahidroisoquinolina como agentes contra el cáncer. W097/23458 describe también tetrahidroisoquinolinas 4-fenil-sustituidas como ligandos del receptor MDA útiles para condiciones asociadas con la pérdida neuronal. También se describen tetrahidroisoquinolinas fenil-sustituidas en Mondeshka y otros, II Fármaco, 1994, 49 pp. 475-481. Se conoce que Nomofensine®, el cual es un derivado de tetrahidroisoquinolina 4-fenil sustituida, inhibe la captación neuronal de dopamina y otras catecolaminas y ha mostrado eficacia clínica para ADHD. Sin embargo, la administración a largo plazo de Nomofensine® da como resultado anemia hemolítica inmune fatal. Así, continúa habiendo una necesidad por desarrollar compuestos novedosos que traten ADHD pero que no tengan los serios efectos secundarios asociados con Nomofensine® o los psicoestimulantes actualmente recetados. La presente invención describe compuestos derivados de tetrahidroisoquinolina aril- y heteroaril-sustituida novedosos que bloquean la recaptación de norepinefriña, dopamina o serotonina, y son útiles como alternativas al metilfenidato, y psicoestimulantes conocidos, en el tratamiento de ADHD y otros trastornos neurológicos y psiquiátricos .
Los presentes inventores han descubierto que ios compuestos reclamados que bloquean la recaptación de norepinefriña, dopamina y serotonina con relaciones de selectividad particulares, por ejemplo, al ser más selectivos para la proteína transportadora de norepinefriña (NET) que para la proteína transportadora de dopamina (DAT) o la proteína transportadora de serotonina (SERT) (Ki inferior para NET que para DAT y SERT) . Se postula que los compuestos serían por lo tanto efectivos como un tratamiento para ADHD con perfiles de propensión adictiva reducidos. En particular, algunos de los compuestos de esta invención son sorprendente y particularmente selectivos para NET sobre la proteína SERT, de esta manera proporcionando también compuestos sin los perfiles de efectos secundarios conocidos de la clase de compuestos inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos (SSRI) .
Sumario de la invención Esta invención esta dirigida a un compuesto de las fórmulas (IA-F) : en donde : el átomo de carbono designado * está en la configuración R o S; R1 es alquilo de Ci-Cs, alquenilo de C -Ce, alquinilo de C;-C6, cicloalquilo de C^-Ce o cicloalquilalquilo de C.s-Ci, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de los mismos de alquilo de C:-C;.r halógeno, arilo, -CN, OR5 y -NR9R10; R" es H, alquilo de C1-C.5, alquenilo de Cr-Cs, alquinilo de cicloalquilo de C-.-Cíf cicloalquilalquilo de C -C7 o haloalquilo de Ci-C6; R3 es H, halógeno, -0R11, -S(0)r;NR12, -S (O) r R::R:", - CN, -C(0)R1Z, -C (0)NRxlR12, alquilo de C:-C6, alquenilo de C_- C£/ alquinilo de C2-Ce, cicloalquilo de C¿-Cf, cicloalquilalquilo de Ci-C7, -O(fenilo) o -O(bencilo), en 5 donde cada uno de -O(fenilo) y -O(bencilo) es sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado - independientemente en cada ocurrencia de los mismos de halógeno, ciano, alquilo de C1-C , haloalquilo de C:-C¿ o alcoxi de C;-C¾, o en donde R3 es un grupo alquilo de C -C¿, 10 alquenilo de Cz-C , alquinilo de C^-C^, cicloalquilo de C;-Ce o cicloaiquilalquilo de C--Ci, entonces el grupo es sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de los mismos de alquilo de Ci-Ci, halógeno, ariio, -CN, -GR9 y -NR^R"" siempre 15 que para los compuestos de la fórmula IA, R3 sea alquilo de C-.-C¿, alquenilo de C:-Co, alquinilo de C^-C , cicloalquilo de C5-C5 o cicloalquilalquilo de C4-C7, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes . seleccionados independientemente de cada ocurrencia de los 20 misinos de alquilo de Cj.-C¿, halógeno, arilo, -CN, OR~ y NR'Ri0; siempre que para los compuestos de la fórmula IB, R3 sea -O(fenilo), -O(bencilo), -CC(0)R13 o -S(0)r¡R12, cada uno de -O(fenilo) y -O(bencilo) es sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada ocurrencia de los mismos de halógeno, ciano, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de C±--Ct o alcoxi de C^--C-; R4 es H, halógeno, OR11, -S( 0)nR12/ - S (O) r,NRi:R12, CN, -C( 0)R12, -CÍOI R^R12, -NR^R12, alquilo de C:-Ce , alquenilo de C;-C6, alquinilo de C=-C3, cicloalquilo de Cs-C6, cicloalquilalquilo de CÍ-C7, -O(fenilo) o -O(bencilo), en donde cada uno de -O(fenilo) y -O(bencilo) es sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada ocurrencia de los mismos de halógeno, ciano, alquilo de Ci -C^ , haloalquilo de C ~ ¿ o alcoxi de Ci-C4 , y en donde R4 es un grupo alquilo de C :-C6 , alquenilo de C;-Ce, alquinilo de cicloalquilo de C;-CÓ o cicloalquilalquilo de C -C7, entonces el grupo es sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de los mismos de alquilo de Ci-Ci , halógeno, arilo, -CN , -OR9 y -NR3R~a, siempre que para los compuestos de la fórmula I C , R^ sea alquilo de C i -Cs , alquenilo de Cj-C3 , alquinilo de C^-Ct , cicloalquilo de C3-C6 o cicloalquilalquilo de C5-C7, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de los mismos de alquilo de Ci-Cj, halógeno, arilo, -CN, ORs y NR"R~ " , o R5 y R6 o R6 y R7 pueden ser -0-C (Ri2) :-0- ; siempre que para los compuestos de la fórmula ID, R^ sea -O(fenilo), -O(bencilo), -OC(0)R23, -NRiiR12 o -S(0)rjR12, cada uno de -O(fenilo) y -O(bencilo) sea sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada ocurrencia de los mismos de halógeno, ciano, alquilo de C -C , haloalquilo de C;-C;, o alcoxi de Ci-C¿; R5, R6 y R7 en los compuestos de cada una de las fórmulas IA, IB, IC, ID, IE y IF son cada uno independientemente K, halógeno, OR11, -S(05r¡Ri2/ -CN, -C(0)Ri2, -NR11R12, -C(0)nNR21Ri2, -NRnC (0) R12, -NR:iC (0) 2R;2, NR13C (0) 2R12R-3, alquilo de Ci-C&, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C;-C6, cicloalquilo de Cs-Cs o cicloaiquilalquilo de C4-C7, en donde cada uno de R5, R6 y R7 es un grupo alquilo de C:-Cs, alquenilo de C;-C6, alquinilo de C -Cs, cicloalquilo de C5-C0 o cicloalquilalquilo de C;-C~, entonces el grupo es sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de los mismos de alquile de Ci-C5, halógeno, arilo, -CN, OR9 y NP.5Ri0 o R= y R6 o R6 y R7 pueden ser -0-C (R12) 2-0-; siempre que para los compuestos de la fórmula ?? por lo menos uno de R4 o R7 sea fluorc, cloro o metilo; o R5 o R6 sean cada uno independientemente -0-C(R12)2~0- en los compuestos de las fórmulas IE, pero sólo cuando R7 sea fluoro, cloro o metilo; o R'' y R6 también pueden ser independientemente -0-C(R12);-0- en los compuestos de las fórmulas IE, pero sólo cuando R5 sea fluoro, cloro o metilo; Re es H, halógeno o OR11, siempre que para los compuestos de la fórmula IF, R? sea halógeno; R-9 y R10 Son cada uno independientemente H, alquilo de C:-C4, haloalquilo de Ci-C4, alcoxialquilo de C_-C;, cicloalquilo de C¿-C3, cicloalguilalquilo de C.-C-, -C(0)R~~, fenilo o bencilo, en donde el fenilo o bencilo es sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada ocurrencia del mismo de halógeno, ciano, alquilo de Ci-C±, haloalquilo de Ci-C- o alcoxi de Ci-C^; o R'" y RlCl se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar piperidina, pirroiidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina; Ru es H, alquilo de Ci-C¿, haloalquilo de C:-C4, alcoxialquilo de C:-C4, cicloalquilo de S-Ce, cicloalguilalquilo de Cj-C?, -CÍOR1", fenilo o bencilo, en donde R11 es un grupo alquilo de C;-C4, fenilo o bencilo, entonces el grupo es sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada ocurrencia del mismo de halógeno, ciano, alquilo de C_-C÷, haloalquilo de Cx-C> o alcoxi de Ci-C~; R12 es H, amino, alquilo de C:-C¿, alquilamino de C_-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxialquilo de C-.-C-, cicloalquilo de C5-C0, cicloalquilalquilo de C¾-C7, fenilo o bencilo, en donde el fenilo o bencilo es sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente de halógeno, ciano, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C:-C. y alcoxi de Ci-C.¡; o R11 y Rl¿ se toman juntos con el nitrógeno al cual están unidos para formar piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina; siempre y cuando sólo uno de R5 y Ri0 o R¾ y R~? se tomen juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina; R13 es alquilo de C:-C4, haloalquilo de C:-C4 o fenilo; n es 0, 1 ó 2, y; arilo es fenilo, el cual es sustituido opcionalmente 1-3 veces con halógeno, ciano, alquilo de C:-C;, haloalquilo de C1-C4 y alcoxi de C:-C_:, o un óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo .
Descripción detallada de la invención Según se usó arriba, y a lo largo de la descripción de la invención, deberá entenderse que los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados: El término "alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifético que puede ser recto o ramificado y tener alrededor de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquilo lineal. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo y 3-pentilo. El término "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y el cual puede ser recto o ramificado y tener aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo que se prefieren tienen 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tai como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquenilo lineal. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo e i-butenilo. El término "alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un triple enlace carbono-carbono y el cual puede ser de recto o ramificado y tener aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo que se prefieren tienen 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquenilo lineal. Los grupos alquinilo ejemplares incluyen etinilo, propinilc, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo y n-pentinilo. El término "arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíciico aromático de 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a apro imadamente 10 átomos de carbono. Los grupos arilo representativos incluyen fenilo y naftilo. El término "heteroarilo" significa un sistema de anillo monociclico o multiciclico aromático de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferiblemente de 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más átomos en el sistema de anillo es o son-elementos que no son carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los heteroarilos que se prefieren contienen alrededor de 5 a 6 átomos de anillo. El prefijo aza-, oxa- o tia- antes de heteroarilo significan que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo es oxidado opcionalmente al N-óxido correspondiente. Los heteroarilos representativos incluyen pirazinilo; furanilo, tienilo; piridilo; pirimidinilo; isoxazolilo; isotiazolilo; oxazoiilo; tiazoliio; pirazolilo; furazanilo; pirrolilo; pirazolilo; triazoiilo, 1,2,4-tiadiazolilo; pirazinilo; piridazinilo; quinoxalinilo; ftalazinilo; i (2H) -ftalazinonilo ; imidazol [1, 2-a ] piridina; imidazol [2, 1-b] tiazoliio; benzofurazanilo; indoiilo; azaindolilo; bencimidazolilo; benzotienilo; quinolinilo; imidazolilo; tienopiridilo; quinazolinilo; tienopirimidilo; pirrolopiridilo; imidazopiridilo isoquinoiiniio; benzoazaindolilo; azabencimidazolilo; 1, 2, 4-triszinilo; benzotiazolilo y similares. El término "alcoxi" significa un grupo alquilo-O-en donde el grupo alquilo es como el descrito en la presente. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi. El término "compuestos de la invención" y expresiones equivalentes/ intentan abarcar compuestos de las fórmulas generales (IA-F) como los descritos anteriormente en la presente, cuya expresión incluye los profármacos, las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos, por ejemplo hidratos, en donde el contexto lo permita. De manera similar, la referencia a intermediarios, ya sea que estén o no reclamados a su vez, intenta abarcar sus sales y solvatos, cuando el contexto asi lo permita. Por motivos de claridad, los casos particulares en los que el contexto asi lo permita se indican algunas veces en el texto, pero estos casos son meramente ilustrativos y no se intenta excluir otros casos en los que el contexto así lo permita. El término "cicloalquilo" significa un sistema de anillo mono- o multiciclico no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono, preferiblemente de alrededor de 5 a aproximadamente 7 átomos de carbono. El cicloalquilo monociclico ejemplar incluye ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. El término "cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquil-alquilo en el cual el cicloalquilo y el alquilo son como los definidos en la presente. Los grupos cicloalquilalquilo ejemplares incluyen ciclopropilmetilo y ciclopentilmetilo . El término "halo" o "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" significa alquilo de cadena tanto ramificada como recta sustituido con uno o más de halógeno, en donde el grupo alquilo es como el descrito en la presente. El término "haloalcoxi" significa grupo alcoxi de Ci-.; sustituido por al menos un átomo de halógeno, en donde el grupo alcoxi es como el descrito en la presente. El término "sustituido" o "sustitución" de un átomo significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplazan con una selección del grupo indicado, siempre y cuando la valencia normal del átomo no sea excedida. Los átomos "no sustituidos" portan todos los átomos de hidrógeno regidos por su valencia. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =0), entonces 2 hidrógenos en el átomo se reemplazan. Son permisibles las combinaciones de sustituyentes y/o variables, sólo si estas combinaciones dan como resultado compuestos estables; por "compuesto estable" o "estructura estable" se intenta decir un compuesto que sea lo suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y su formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "sales armacéuticamente aceptables" significa las sales ácidas de adición y básicas de adición inorgánicas y orgánicas y relativamente no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos. En particular, las sales ácidas de adición se pueden preparar haciende reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal formada de esta manera. Las sales ácidas de adición ejemplares incluyen las sales bromohidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maieato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, sulfamatos, malonatos, salicilatos, propionatos, metilen-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metansulfonatos, etansulfonatos, bencensulfonatos, p-toluensulfonatos/ ciclohexilsulfamatos y quinateslaurilsulfonato, y similares. Véase, por ejemplo, S. M. Berge y otros, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci . , 66: p. 1-19 (1977) y Remington' s Pharmaceutical Sciences, 175 ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, los cuales se incorporan en la presente a manera de referencia.) Las sales básicas de adición también pueden prepararse haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada y aislando la sal formada de esta manera. Las sales básicas de adición incluyen las sales metálicas y de amina farmacéuticamente aceptables. Las sales metálicas adecuadas incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, bario, zinc, magnesio y aluminio. Se- prefieren las sales de sodio y potasio. Las sales básicas de adición inorgánicas adecuadas se preparan a partir de bases metálicas que incluyen hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc. Las sales básicas de adición de amina adecuadas se preparan a partir de aminas que tengan un carácter básico suficiente como para formar una sal estable, y de preferencia incluyen aquellas aminas que se usan frecuentemente en química medicinal debido a su baja toxicidad y capacidad de aceptación para uso médico; amoniaco, etilendiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, ?,?' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencil-fenetilamina, dietilamina, piperazina, tris (hidroximetii } -aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, trietilamina, dibencilamina, efenamina, deshidroabietilamina, -etilpiperidina, bencilamina, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, aminoácidos básicos, por ejemplo lisina y arginina, y diciclohexilamina, y similares. El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" según se usa en la presente, significa aquellos profármacos de los compuestos útiles de acuerdo con la presente invención los cuales sean, dentro del alcance del juicio médico justo, adecuados para usarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, de acuerdo con una relación beneficio/riesgo razonable, y efectivos para su uso deseado, así como las formas zwitteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" significa compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto de origen de la fórmula anterior, por ejemplo mediante 5 hidrólisis en la sangre. Los grupos funcionales que se pueden transformar rápidamente, mediante corte metabólico, - - forman in vivo una clase de grupos reactivos con el grupo carboxilo de los compuestos de esta invención. Incluyen, pero no están limitados a grupos tales como aicanoilo (tal 10 como acetilo, propionilo, butirilo y similares), aroilo sustituido y no sustituido (tal como benzoilo y benzoilo " sustituido) , alcoxicarbonilo (tal como etoxicarbonilo) , trialquilsililo (tal como trimetilo y trietisiiilo) , monoésteres formados con ácidos dicarboxílieos (tales como 15 succinilo) , y similares. Debido a la facilidad con la que los grupos metabólicamente cortables de los compuestos útiles de acuerdo con esta invención se cortan in vivo, los compuestos que portan estos grupos actúan como profármacos. Los compuestos que portan los grupos metabólicamente 20 cortables tienen la ventaja de que pueden exhibir biodisponibilidad mejorada como resultado de solubilidad y/o velocidad de absorción incrementadas conferidas en el compuesto de origen en virtud de la presencia del grupo metabólicamente cortable. Una descripción cuidadosa de ios profármacos se provee en las siguientes publicaciones: Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widder y otros, Ed., Academic Press, 42, p. 309-396, 1985; A Textbook of Drug Design and Developinent, Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, ed., Capitulo 5 "Design and Applications of Prodrugs" p.113-191, 1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, p.1-38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p, 285, 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya y otros, 32, p692, 1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi y V. Stella, Vol . 14 de la A.C.S.Symposium Series, y Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, los cuales se incorporan en la presente a manera de referencia. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no están limitados a, derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales de alcohol y amina en los compuestos de la invención. El término "cantidades terapéuticamente efectivas" intenta describir una cantidad de compuesto de la presente invención efectiva para incrementar los niveles de serotonina, norepinefrina o dopamina en la sinapsis, y producir de esta manera el efecto terapéutico deseado. Estas cantidades varían generalmente de acuerdo con un número de factores dentro de la capacidad de los expertos en la técnica según la descripción provista en la presente, a determinarse y tomarse en cuenta. Estos incluyen, sin limitación: el sujeto particular, así como su edad/ peso, altura, condición física general e historial médico; el compuesto particular usado, así como el vehículo en el cual éste sea formulado y la ruta de administración seleccionada para éste, y la naturaleza y severidad de la condición que se esté tratando. El término "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de las fórmulas (IA-F) y por lo menos un componente seleccionado del grupo que comprende vehículos, diluyentes, adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes conservadores, llenadores, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes suspensores, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes perfumantes, ag~ntes antibacterianos, agentes antimicóticos, agentes lubricantes y agentes de suministro, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y formas de dosis. Ejemplos de agentes suspensores incluyen alcoholes isostearílieos etoxilados, ésteres de polioxietilen sorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias. En la prevención de la acción de los microorganismos puede asegurarse por varios agentes antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede originarse mediante el uso de agentes que retrasen la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Ejemplos de vehículos, diluyentes o solventes adecuados incluyen agua, etanol, polioles, mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y éteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Ejemplos de excipientes incluyen lactosa, azúcar, lactina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicálcico. Ejemplos de agentes desintegrantes incluyen almidón, ácidos alginicos y ciertos silicatos complejos. Ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio, talco, así como polietilenglicoles de alto peso molecular . El término "farmacéuticamente aceptable" significa que está dentro del alcance del juicio médico correcto, adecuado para usarse en contacto con las células de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y que son congruentes con una relación beneficio/riesgo razonable. El término "formas de dosis farmacéuticamente aceptables" significa formas de dosis del compuesto de la invención, e incluye, por ejemplo, tabletas, grageas, polvos, elixires, jarabes, preparaciones liquidas, incluyendo suspensiones, roclos, inhaladores, tabletas, trociscos, emulsiones, soluciones, granulos, cápsulas y supositorios, así como preparaciones líquidas para inyecciones, incluyendo preparaciones liposómicas. Las técnicas y formulaciones pueden encontrarse generalmente en Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co . , Easton, PA, última edición.
Modalidades preferidas Otra modalidad de la invención es un compuesto de las fórmulas IA-IF en donde: el átomo de carbono designado + está en la configuración R o S. Otra modalidad de la invención es un compuesto de las fórmulas IA, IB, IC, ID, IE y IF, en donde: R1 es alquilo de Ci~Có, alquenilo de C;-C¿, aiquiniic de C2-C0 cicloalquilo de C3-C6 o cicloalquilalquilo de C4-C-, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de los mismos de alquilo C -C , halógeno, arilo, -CN, OR9 y -NRsRi¡:". Otra modalidad de la invención es un compuesto de las fórmulas IA, IB, IC, ID, IE y IF, en donde: R2 es H, alquilo de Ci-C&, alquenilo de C;-Cs, alquinilo de C^-Ce, cicloalquilo de C;-Cs, cicloalquilalquilo de C4-C7 o haloalquilo de C-,-C . Otra modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula IA, en donde: T ' es alquilo de C±--C , alquenilo de C^-Ce, alquinilo de C¿-CÜ, cicloalquilo de C2-CC, o cicloalquilalquilo de i-Ci, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de los mismos de alquilo de C;-C-j, halógeno, arilc, -CN, -OR9 y -NR?R1J. Otra modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula IB, en donde: R3 es -O(fenilo), -O(bencilo), -OC(0)Ri3 o -S(0)nR12, cada uno de -O(feniio) y -O(bencilo) es sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de los mismos de halógeno, ciano, alquilo de Ci-C haioalquilo de C:-C o alcoxi de Ci~C«. Otra modalidad de la invención es un compuesto de las fórmulas IC, ID, IE y IF, en donde: R3 es H, halógeno, OR11, -S(0)nRir, -S (O) . R^R12, CN, -C(0)R1:, -C (O) NRi:LRi2, -NR R12, -O(fenilo), -O(bencilo), -OC(0)R13 o -S(0)nRi2, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C;-C¿, alquinilo de C;-C6/ cicloalquilo de C3-C.3 y cicloalquilalquilo de CÍ-C-, en donde cada uno de alquilo de C1-C0, alquenilo de C;-CS/ alquinilo de -C5, cicloalquilo de C¿-CÓ y cicloalquilalquilo de C4-C7 es sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de los mismos de alquilo de Ci-C3, halógeno, arilo, -CN, OR y NR-Ri0, y en donde R3 es un grupo -O(fenilo) o -O(bencilo), entonces el grupo es sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de los mismos de halógeno, ciano, alquilo de C;-C{, haioalquilo de Ci-C4 o alcoxi de Ci-C*. Otra modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula IC, en donde: R4 es alquilo de C-,-C6, alquenilo de C--CÓ, alquinilo de C;-C6/ cicloalquilo de C^-Ce o cicloalquilalquilo de C--C-, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de los mismos de alquilo de Ci~C¡, halógeno, arilo, -CN, 0RS y NR9Ri 0 . Otra modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula ID, en donde: R4 es -O(fenilo), -O(bencilo), -OC{0)R13, -NRnR12 o -S(0)riR12, y el -O(fenilo) o -O(bencilo) es sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de los mismos de halógeno, ciano, alquilo de C-.-Ci, haloalquilo de C;-Cs o alcoxi de C:-C4. Otra modalidad de la invención es un compuesto de las fórmulas IA, IB, IE y IF, en donde: R4 es H, halógeno, ORn, -S(0)r,Ri:, -S (O) nNR1:R12, CN , -O(fenilo), -O(bencilo), -OC(0)R12, C(0)R 2, -C (O) NR11R12, -NR R1¿, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C -C5, alquinilo de C -Ce, cicloalquilo de C^ -Cs y cicloalquilalquilo de C4-C-, en donde R'1 es un grupo alquilo de Ci -Ce , alquenilo de C:-C&, alquinilo de Cj-Cs , cicloalquilo de C_-CÓ o cicloalquilalquilo de C4-C7, entonces el grupo es sustituido opcionalmente con I a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de los mismos de alquilo de C-_-C-, halógeno, ariio, -CN, -OR9 y -NR5R10, y en donde R4 es un grupo -O(feniio) o -O(bencilo), entonces el grupo es sustituido opcionaimente i a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada ocurrencia del mismo de halógeno, ciano, alquilo de Ci -C^ , haloalquilo de C:-C y alcoxi de Ci-C¿ . Otra modalidad de la invención es un compuesto de las fórmulas IA , IB , IC , ID , y IF, en donde: R R6 y R' son cada uno independientemente H, halógeno, OR11' , -S(0)nR12, -CN, -C¡0)R12, -NR Ri2, -C (O) .NR^R", -NR13C(0)R12, -NRuC(0)2R12, -NRilC (O) NR12Ri"'/ alquilo de C:-C6, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C;-Ce, cicloalquilo de C;-C= o cicloalquilalquilo de C4-C7, en donde cada uno de R~, R3 y R' es independientemente un grupo alquilo de C1 -C0, alquenilo de C;_-CÍ, alquinilo de C:-C6, cicloalquilo de Cs-Ce o cicloalquilalquilo de C4-C1, entonces el grupo es sustituido opcionaimente 1 a 3 veces con sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de los mismos de alquilo de C1-C5, halógeno, arilo, -CN, OR5 y NR?R1C, o R5 y R6 o Re y R7 pueden ser -O-C (R12) ¿~0- . Otra modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula IE, en donde: cuando R6 es fluoro, clore o metilo; entonces R' y R6 son cada uno independientemente H, halógeno, OR"", S(0)nR12, -CN, -C(0)Ri2, -NR^R12, -C (0) r,NRi:R2, -NR: :C (C) R::, -NRUC (0) vR12, -NRUC (0) Ri2R1", alquilo de C:-Ce, alquenilo de C_-Ce , alquinilo de Q--CÚ, cicloalquilo de C -C.3 o cicloalquilalquilo de C4-C7, en donde cada uno de R y R" son un grupo alquilo de Ci-Cc, alquenilo de C;-Cír alquinilo de C¿ -C5, cicloalquilo de C3-C5 o cicloalquilalquilo de C¡ -C- , el grupo es sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de los mismos de alquilo de Ci-Cs, halógeno, ariio, -CN, OR5' y R9R"°, siempre que R' no sea fluoro, cloro o metilo. Otra modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula IE, en donde: R7 es fluoro, cloro o metilo, entonces R3 y Rc juntos también pueden ser -0-C (R 2) :-0- . Otra modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula IE, en donde: R3 es fluoro, cloro o metilo, entonces R y Rc juntos también pueden ser -0-C (R~) >-0- . Otra modalidad de la invención es un compuesto de las fórmulas IA-IE, en donde: R8 es H, halógeno o OR^ .
Otra modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula IF, en donde: R8 es halógeno. Otra modalidad de la invención es un compuesto de las fórmulas AI-IF, en donde: R9 y R10 son cada uno independientemente K, alquilo de C.-CÍ, haloalquilo de C-.-C4, alcoxialquilo de C:-CÍ, cicloalquilo de C¿-Co; cicloalquilalquilo de C -C-, -C(0)RiJ, fenilo o bencilo, en donde el fenilo o bencilo es sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada ocurrencia del mismo de halógeno, ciano, alquilo de C-,-C1r haloalquilo de C:-C; o alcoxi de C:~ C,; o R° y R10 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar anillos de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina. Otra modalidad de la invención es un compuesto de las fórmulas IA-F, en donde: R11 es H, alquilo de C--C4, haloalquilo de C.-C4, alcoxialquilo de Ci-C*, cicloalquilo de C-.-Cz, cicloalquilalquilo de C4-C7, -C(0)Rl3, fenilo o bencilo, en donde el fenilo o bencilo es sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada ocurrencia del mismo de halógeno, ciano, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de C -C4 o alcoxi de C1-C . Otra modalidad de la invención es un compuesto de las fórmulas IA-F, en donde: 5 R12 es H, alquilo de CL--C1r haloalquilo de C.-Ci, alcoxialquilo de C-.-C cicloalquilo de C;-CÉ, s - cicloalquilalquilo de C4-C-, fenilo o bencilo, en donde el fenilo o bencilo es sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada 10 ocurrencia del mismo de halógeno, ciano, alquilo de C:-C4/ haloalquilo de C1-C4 y alcoxi de Ci-C4; o R11 y R12 se toman junto con el nitrógeno al cual v ... están unidos para formar anillos de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperasina, morfolina o tiomorfolina . 15 Otra modalidad de la invención es un compuesto de las fórmulas IA-F, en donde: lj es alquilo de Ci-C4/ haloalquilo de C:-C^ o fenilo; y n es 0, 1 ó 2. _ Otra modalidad de la invención es un compuesto de 20 las fórmulas IA-F, en donde: los sustituyentes R^R5 son como los descritos en ia siguiente tabla: Tabla A IA IB IC ID IE TP R1 alquilo de Ci~C6, alquenilo de C;-C¾, alquinilo de C:-C4, cicloalquilo de Cj-C6 o cicloalquilalquilo de C;-0, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustltuyentes seleccionados independíentemente en cada ocurrencia de los mismos de alquilo de C;-C;, halógeno, arilo, -CN, OR5 y -NR¾R1C R- H, alquilo de ^-C,;, alquenilo de C--CS( alquinilo de C2-C,:, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilalquilo de C4-C- 0 haloalquilo de Ci-C3 R" alquilo - H, halógeno, OR ~, -S(0)nR-", de Cx-Cs, Olfenilo S ÍO)nNR--R" S -CN, - ClOi ^, -C(0)NR^-R-", alquenil ), alquilo de C-.-C6, alquenilo de ?-,-CÍ, o de C2- 0(bencil alquinilo de C2-C*, cicloalquilo de C;<- cs, o). C6, cicloalquilalquilo de C^-C?, en donde alquinil OC(O) R' 3, cada una de alquilo de Ci-C6, o de Cz- - O(fenilo), -O(bencilo) y OC(0)R1J, en c6. donde alquilo de C-,--C¡=, alquenilo de C¡- cicloalq en donde C¡, alquinilo de C2 -Ce, cicloalquilo de uilo de - Cj-C; y cicloalquilalquilo de C.-C- se c3-ce. O(fenilo sustituyen opcionalmente con de 1 a 3 cicloalq ) y - sus ituyen es seleccionados uilaiqui O (bencil independientemente en caáa ocurrencia lo de C..- o) son de los mismos de alquilo de C-^-Ci, C7, cada sustituí halógeno. arilo, -CN, OR y NRR- , y en uno de dos donde -O(fenilo) y -O(bencilo) se los opcional sustituyen opcionalmente como se cuales mente 1 describió para estos grupos en R- de IB. es a 3 sustituí veces do con opcional ciano. men e halógeno como se , alquilo describí de C—C;, ó arriba haloalqu para los ilo de grupos C;-C. c en P,z de alcoxi IC-IF de C:-C4.
Tabla A (continuación) Modalidades preferidas de esta invención son compuestos de la fórmula IA-IF, en donde: R1 es alquilo de C -C5; R? es alquilo de C;-C o haloaiquilo de Ci-Ca.
Modalidades preferidas de esta invención sor. compuestos de las fórmulas IA, IC, ID, IE y IF, en donde: R3 es alquilo de C—CÍ, cicloalquilo de C;-Cc o cicloalquilalquilo de C4-C7, cada uno de estos grupos es sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de los mismos de alquilo de Ci-C¿, halógeno, arilo, -C , -OR" y -NR9Ri0. Modalidades preferidas de esta invención son compuestos de la fórmula IB, en donde: R~ es -O(fenilo) o -O(benciio), es sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada ocurrencia del mismo de halógeno, ciano, alquilo de CI-CÍ, halolaquilo de Ci-C^ o alcoxi de C_- C; . Modalidades preferidas de esta invención son compuestos de las fórmulas IC, ID, IE y IF, en donde: R3 es -O(fenilo) c —O(benciio), y es sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada ocurrencia del mismo de halógeno, ciano, alquilo de C^-C_;, halolaquilo de 0-C4 o alcoxi de Ci- Modalidades preferidas de esta invención son compuestos de las fórmulas IC-IF, en donde: R3 es H. Modalidades preferidas de esta invención son compuestos de las fórmulas IA, IB, IC, IE y IF, en donde: R4 es alquilo de Ci-C5/ cicloalquilo de C -- -C¿ o cicloalquilalquilo de cada uno de estos grupos es sustituido opcionalmente con de i a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de los mismos de alquilo de Ci-C¿, halógeno, arilo, -CN, -0R" y -NR9R:n. Modalidades preferidas de esta invención son compuestos de las fórmulas IA, IB, IE y IF, en donde: R es K. Modalidades preferidas de esta invención son-compuestos de las fórmulas IA, IB, IE y IF, en donde: R4 es -NR'^R1", -O(fenilo) o -O(bencilo), cada uno de estos grypcs arilo es sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada ocurrencia del mismo de halógeno, cieno, alquilo de C;-Cj, halolaquilo de O.-CÍ o alcoxi de C:-C . Modalidades preferidas de esta invención son compuestos de las fórmulas IE y IF, en donde: R3 ? R4 son ambos hidrógeno. Modalidades preferidas de esta invención son compuestos de las fórmulas IA, IB , IC , I D y I F, en donde: R=, R6 y R7 son cada uno halógeno, -OR", - R""R", 5 alquilo de Ci-C5 sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada * ¦- ocurrencia de los mismos de alquilo de C:-C; , halógeno, arilo, -CN, -0R9 y - R?RU!. Modalidades preferidas de esta invención son 10 compuestos de las fórmulas IA, IB , IC , ID , IE y I F , en donde: R5 es fluoro, cloro o metilo; uno de R6 o R7 es H; y el otro de R6 o R7 que no es H es halógeno, -0R11, -NR1:R12, alquilo de Ci-C6 o alquilo de C:-CÓ, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente con 15 de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de los mismos de alquilo de C1-C5, halógeno, arilo, -CN, -0R? y -NR9R10. Modalidades preferidas de esta invención son , compuestos de las fórmulas IA, IB , IC , I D y IE , en donde: 20 Rs es H o halógeno. Modalidades preferidas de esta invención son compuestos de la fórmula I F, en donde: R8 es halógeno .
Modalidades preferidas de esta invención son compuestos de las fórmulas IA, IB, IC, ID, IE y IF, en donde: los sustituyentes R'^-R9 son como se describe en la siguiente tabla 3: Tabla B IA IB IC ID IE IF alquilo de C -C-- R- H, alquilo de C..-C, o haioelquilo de C¡- t RJ alquilo de -O(feniio) H; o, alternativamente, alquilo ce C,-C¡, o cicloalquilo de C-.-Cc o cicloaiqui lalqui lo es d- ci_lD ' il Oíbencilo) , C?, cada uno sustituido op icr.sliasr.te, -- o C3-Cr. cade une Oííeniio! o -O(bencilo), cada uno sustituid.-: o sustituido opcionalmer.te cicloalquii opcionalmen alquilo d<2 te 1-C7, cada uno sustituido opcionalmen te R" K; , alternar! alquilo de -0; ienilo) H o, - tcrr.-: vc:-.cr. e, alquilo de Q¡-CÍ, CI-CÍ, o - alquilo de -;-C6. cicloalquilo de C3-C6 o cicloalquilo Oíbencilo) , cicloalquilo de Z-.-d o cicloaiquilaiquiio de de C-.-Ce o caca uno ci ioalguiiaiq-iilo de CI¡-CT, uno ci cioalquii = sustituido ,-C-, cada uno Iquiio orcic-aimen sustituid; opc. ríñlme.nte, -NS R1*; d-C-, cada te opci ns1ir.er.re, -ÜK"?.1-; o -O(fer,ilo> o uno -O(íer.iio) Oíbencii ) , cada uno sustituido Clbenciloi, cac= uno opcioriilir..¾r,t p ions Imer-ite e opcional .ente R3 H, halógeno, -ORli, NR4LR", de C;-C» o F, Cl, >!e éase R' alquilo de Cj-Cs sustituido opcionaimente para l.-.-ZD R% R K, r.aióqeno, -OR", N. 'R", de C.-C, o es n y Véase \ de Cj-Cf, opri naimente el otro es cara G?- nalóoer.o, - ZO OR»,' NR:iRi:, ds. C-.-Cs alquilo de c.-c. susti fjide occi r.alnier. te R° K, halógeno, -OR" hsic-qer.c Modalidades de esta invención que más se prefieren son compuestos en los que: R1 es alquilo de C1-C5 R2 es H o alquilo de Ci-C¿; R3 es H, alquilo de Ci-C / -O(fenilo) o -O(fenilo) sustituido opcionalmente, muy preferiblemente halógeno; R* es H, alquilo de C:-C4/ -O(fenilo) o -O(feniio) sustituido opcionalmente, muy preferiblemente halógeno; R5 es F, Cl o Me, muy preferiblemente -ORiL, en donde R11 es alquilo de C1-C3; R6 es H o muy preferiblemente Cl, F, alquilo de C:-C;, alquilo de Ci-C¿ halo-sustituido, o -OR", R11 es alquilo de Ci-Cj o -NRuRl~ ; R' es K O muy preferiblemente Cl, F, alquilo de C¿-C¿ o -OR3i, en donde R"1 es alquilo de C¿-C<. Modalidades de esta invención que se prefieren aún más son compuestos en los que: R1 es CH¿; R2 es H o C¾; R3 es H, CH5 o -O(feniio) o -0-CK2- ( fenilo) , cada uno del -O (fenilo) o -O-CH;- ( fenilo) es sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada ocurrencia del mismo de halógeno, ciano, alquilo de Ci-C^, haloalquilo de Ci-C- o alcoxi ce C-_- R4 es H, F, CH3, CH2CH3, CH:CH;CH¿, CH;CH (CH5) CH:-, -O(fenilo) o -O-CH^-fenilo, en donde cada uno de ios O(fenilo) o -0-CH2- ( fenilo) es sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada ocurrencia del mismo de halógeno, ciano, alquilo de Ci-C.j, haloalquilo de Ci-C4 o alcoxi de C1-C4; R5 es H, CH3, OCH3/ F o Cl; Rs es H, CH3, -OCH5l F, Cl o CF; R' es H, F, Cl, CH3 o OCK3; y R8 es halógeno . Modalidades de esta invención que se prefieren todavía más son compuestos de las fórmula IA-IF, en ios que: R^R8 son como sigue: Tabla C Tabla C (continuación) Tabla C (continuación) Tabla C (continuación) Tabla C (continuación) Es decir, los compuestos que se prefieren específicamente son: 2, 7-dimetil-4-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-metoxi) fenil-2, 7-dimetil-4-fenil-1 , 2 , 3, -tetrahidroisoquinolina; 2, 7-dimetil-4- (4-fluoro) fenil-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 2, 7-dimetil-4- (3-fluoro) fenil-1, 2, 3,4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3, 4-difluoro) fenil-2, 7-dimetil-I, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2, 7-dimetil-4- (4-fluoro-3-metil ) fenil-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 4- (3-cloro-4-fluoro) fenil-2, 7-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3-cloro) fenil-2, 7-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2, -dimetil-4- (4-metil) fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinoiina; 2, 7-dimetil-4- (3-fluoro-4-metil) fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-cloro) fenil-2, 7-dimetil-i , 2, 3,4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-cloro-3-fluoro) fenil-2, 7-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3, 4-dicloro) fenil-2, 7-dimetil-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 7-etil-2-metil-4-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3, -difluoro) fenil-7-etil-2-metii _ 1 o -> CL-tetrahidroisoquinolina; 7-fluoro-4- (4-metoxi) fenii-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7-fluoro-4- (3-fluoro-4-metoxi) fenil-2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7-fluoro-4- (3-fluoro-4-metil) fenil-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7-fluoro-4- (4-cloro-3-fluoro) fenil-2-metii-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3, -difluoro) fenil-7-fluoro-2-metil-l , 2, 3, 4-tetrahidro soquinolina; 4- (3-cloro) fenil-7-fluoro-2-metil-i, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7-ciano-2-metil-4-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-fenil-7-trifluorometil-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 4-fenil-l, 2, -trimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-cloro) fenil-1, 2-dimetil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (3, 4-difluoro) fenil-l, 2-dimetil-l/ 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 5 4-fenil-2, 7, 8-trifluorometil-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina 2, 7-dimetil-8-fluoro-4-fenil-l,2, 3, 4- tetrahidrcisoquinolina; 2, 8-dimetil-7-fluoro-4-fenil-1, 2, 3, 4- 10 tetrahidroisoquinolina; 2 , 7-di-netil-8-metoxi-4-fenii-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2, 7-dimetil-8-hidroxi-4-fenil-l/ 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 15 2-metil-4-fenil-7-trifiuorometoxi-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (3, -difluoro) fenii-7-metoxi-2-metil-l , 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; , 4- (4-fluoro-3-metil) fenil-7-metoxi-2-metil-l, 2, 3, - 20 tetrahidroisoquinolina; 4- (3-fluoro-4-metil) fenil-7-metoxi-2-metil-i, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 7-metoxi-4- (3-metil) fenil-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7-fenoxi-4-fenil-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 7- (4-metoxi) fenoxi-2-metil-4-fenil-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 7-benciloxi-2-metil-4-fenil-1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 7-hidroxi-2-metil-4- (3-metil) fenil-i,2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 4- (3-fluoro-4-metil) fenil-7-hidroxi-2-metil-1,2,3, -tetrahidroisoquinolina; 4- (4-fluoro-3-metil) fenil-7-hidroxi-2-metil-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3, 4-difluoro) fenil-7-hidroxi-2-metii-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 4- (3-ciano) fenil-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2, 8-dimetil-4-fenil-i, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2, 8-diie il-4- (4-fluoro) fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3, 4-difluoro) fenil-2, 8-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3, 5-difluoro) fenil-2, 8-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2, 8-dimetil-4- (3-fluoro) fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2, 8-dimetil-4- (4-fluoro-3-metil) fenil-1, 2, 3,4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3-cloro-4-fluoro) fenil-2, 8-dimetil-l, 2, 3,4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3, 4-dicloro) fenil-2, 8-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3-cloro) fenil-2, 8-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-cloro) fenil-2, 8-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-cloro-3-fluoro) fenil-2, 8-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2, 8-dimetil-4- (4-metoxi] fenil-1, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-ciano) fenil-2, 8-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2, 8-dimetil-4- (4-trifluorometil) fenil-1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 2, 8-dimetil-4- (4-metiI) fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-8- (N-metilamino)metil-4-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 8- (hidroxi)metil-2-metil-4-fenil-I, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-fenil-8-sulfonamida-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-8- (N-metil) sulfonamida-4-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 8-raetoxi-2-metil-4- (4-metil) fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3, 5-difluoro) fenil-8-metoxi-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3-cloro) fenil-8-metoxi-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3, 4-dicloro) fenil-8-metoxi-2-metil-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 4- f 4-cloro-3-fluoro) fenil-8-metoxi-2-metil-i, 2,3,4 tetrahidroisoquinolina; 4- (3-cloro-4-fluoro) fenil-8-metoxi-2-metil-I, 2, 3, tetrahidroisoquinolina; 4- (3, 5-difluoro) fenil-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (3-cloro-5-fluoro) fenil-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 5 4- (3, 5-difluoro) fenil-2, 7-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (3-cloro-5-fluoro) fenil-2, 7-dimetil-l, 2, 3, - tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (3, , 5-trifluoro) fenil-1,2, 3, 4- 10 tetrahidroisoquinolina; 4- (3-fluoro) fenil-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (3-fluoro-4-metil) fenil-2-metil-i, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 15 4- (4-fluoro-3-metil feniI-2-metil-l, 2 , 3, - tetrahidroisoquinolina; 4- (3, 5-difluoro) fenil-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinol na; , 4- (3-cloro) fenil-2-metil-l, 2, 3, - 20 tetrahidroisoquinolina; 4- (4-cloro-3-fiuoro) fenil-2-metil-l , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (3-cloro-4-fluoro) fenil-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3-ciano) fenil-2-metil-l, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-acetanilida) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-cloro) fenil-4-fluoro-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; (3, 5-difluoro) -4-fenil-l, 2, 7-trimetil-l , 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolina; (8-fluoro-2-metil-4-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-7-isoquinolinil ) -N-metilmetanamina; (2-metil-4-fenil-7-isoquinolinil) -N-metilmetanamina; N-metil (2-metiI-4-fenil-7-isoquinolinil) -N-metiIntetanamina ; 8-hidroxi-2-metil-4-fenil-l, 2,3, -tetrahidro-7-isoquinolinocarbonitrilo; (2-metil-4-fenil-I, 2, 3, -tetrahidro-7-isoquinolinil ) metanol ; y 2-etil-4-fenil-1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; o un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un solvato de los mismos o un profármaco de los mismos. Compuestos de esta invención adicionales que se prefieren demasiado incluyen los enantiómeros (÷) de los compuestos de las fórmulas IA-IF, seleccionados de la tabla D: Tabla D D Ej. Columna de Chiral ¾IPA en Orden Pf (°C) Technologies hexanos pico 1 H H Me F Chiralcel* OD 10 lerc . 190.0-190.5 2 OMe H F F Chiralpak* AD 10 2do. 160.0-163.5 3 e H F F Chiralpak® AD 2.5 2do. 136.0-138.0 4 H H Cl F Chiralcel® OD 10 lero . 171.0-172.0 5 H H F F Chiralcel* OD 10 lero. 138.0-139.0 6 Me F H F Chiralpak* AD 10 2do. 174.0-175.0 7 Me H F H Chiralpak* AD 10 2do. 144.5-146.0 8 Me H H F Chiralpak5 AD 10 2do. 172.0-173.5 Otro aspecto preferido de la invención es una mezcla de compuestos de las fórmula (IA-F) en los que el compuesto de las fórmulas (IA-F) es marcado radioactivamente, es decir, en donde uno o más de los átomos descritos se reemplazan por un isótopo radioactivo de ése átomo (por ejemplo, C reemplazado por 1¾C y H reemplazado por ~H} . Estos compuestos tienen una variedad de usos potenciales, por ejemplo, como estándares y reactivos para determinar la capacidad de un famacéutico potencial para unirse a proteínas neurotransmisoras .
Otro aspecto de la invención es una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de las fórmulas ( IA-F) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención es un método de tratamiento de un trastorno que es creado por o depende de disponibilidad disminuida de serotonina, norepinefriña o dopamina, el cual comprende administrar a un paciente que requiera de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas (IA-F) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención es un método de tratamiento de un trastorno que es creado por o depende de disponibilidad disminuida de serotonina, norepinefriña o dopamina, el cual comprende administrar a un paciente que requiera de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas (IA-F) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad terapéuticamente efectiva de antagonista del receptor 1A de serotonina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención es un método de tratamiento de un trastorno que es creado por o depende de disponibilidad disminuida de serotonina, norepinefriña o dopamina, el cual comprende administrar a un paciente que requiera de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas (IA-F) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en WAY 100135 y espiperona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. WAY 100135 (N- (t-butil) -3- [a- (2-metoxifenil) -piperazin-l-il] -2-fenilpropanamida) se describe en Abou-Gharbia y otros, patente de E.U.A. No. 4, 3,814 como teniendo una afinidad por el receptor 5-HTIA. También, Cliffe y otros, J. Med. Chem. 36, 1509-10 (1993) mostraron que el compuesto es un antagonista de 5-??t?. La espiperona (8- [4-(4-fluorofenil) -4-oxobutil] -1-fenil-1 , 3, 8-triazaespiro [4, 5] decan-4-ona) es un compuesto muy conocido, y se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 3,155,569 y 3,155,670. La actividad de espiperona como un antagonista de 5-HT:.A se muestra en Middlemiss y otros, Neurosci. And Biobehav. Rev. 16, 75-82 (1992) . Otro aspecto de la invención es un método de tratamiento de un trastorno que es creado por o depende de disponibilidad disminuida de serotonina, norepinefriña o dopamina, el cual comprende administrar a un paciente que requiera de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas (IA-F) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor de neurocinina-1 selectivo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los antagonistas del receptor de neurocinina-i de utilidad en combinación con un compuesto de las fórmulas (IA-F) en la presente invención, se describen completamente, por ejemplo, en las patentes de E.U.A. Nos. 5,373,003; 5,387,595; 5, 459,270; 5, 494, 926; 5, 162, 339; 5,232,929; 5,242, 930; 5,496,833; 5,637,699; publicaciones de patente internacional del PCT Nos. WO 90/05525, 90/05729, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/20500, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, o /ni o-? /m 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942, 97/21702 y 97/49710, y en las solicitudes de patente británicas Nos. 2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169 y 2 302 689; publicaciones de patente europea Nos. EP 0 360 390, 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913, 0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 394 989, 0 428 434, 0 429 366, 0 430 771, 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0 499 313, 0 512 901, 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0 514 276, 0 515 681, 0 699 674, 0 707 006, 0 703 101, 0 709 375, 0 709 376, 0 714 891, 0 723 959, 0 733 632 y 0 776 893. La preparación de estos compuestos se describe completamente en las patentes y publicaciones mencionadas anteriormente. Otro aspecto de la invención es un método de tratamiento de un trastorno que es creado por o depende de disponibilidad disminuida de serotonina, norepinefriña o dopamina, el cual comprende administrar a un paciente que requiera de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas (IA-F) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad terapéuticamente efectiva de un precursor de norepinefriña, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención es un método de tratamiento de un trastorno que es creado por o depende de disponibilidad disminuida de serotonina, norepinefriña o dopamina, el cual comprende administrar a un paciente que requiera de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas (IA-F) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de L-tirosina y L-fenilalanina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo - Otro aspecto de la invención es un método de tratamiento de un trastorno mencionado en las modalidades indicadas arriba, en donde el trastorno se selecciona del grupo de: trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad, ansiedad, depresión, trastorno de estrés post-traumático, parálisis supranuclear, trastornos de alimentación, trastorno obsesivo-compulsivo, analgesia, adicción a la nicotina, ataques de pánico, Parkinsonismo y fobias, obesidad, síndrome de fase lútea tardía o narcolepsia, adición a la cocaína, adicción a anfetaminas y síntomas psiquiátricos tales como ira, sensibilidad al 5 rechazo y falta de energía mental o física. Otro aspecto de la invención es un método para - " inhibir la captación de norepinefriña sináptica en un paciente que lo requiera, que comprende administrar una cantidad inhibitoria terapéuticamente efectiva de un 10 compuesto de las fórmulas (IA-F) . Otro aspecto de la invención es un método para inhibir la captación de serotonina sináptica en un paciente que lo requiera, que comprende administrar una cantidad inhibitoria terapéuticamente efectiva de un compuesto de las 15 fórmulas (IA-F) . Otro aspecto de la invención es un método para inhibir la captación de dopamina sináptica en un paciente que lo requiera, que comprende administrar una cantidad v. , inhibitoria terapéuticamente efectiva de un compuesto de las 20 fórmulas (IA-F) . Otro aspecto de la invención es un método terapéutico descrito en la presente, en el que se emplea el estereoisómero (+) del compuesto de las fórmulas (IA-F) .
Otro aspecto de la invención es un método terapéutico descrito en la presente, en el que se emplea el estereoisómero (-) del compuesto de las fórmulas (IA-F) . Otro aspecto de la invención es un equipo que comprende un compuesto de las fórmulas (IA-F) y por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: un compuesto antagonista del receptor 1A de serotonina, un compuesto antagonista del receptor de neurocinina-1 selectivo y un compuesto precursor de norepinefriña . Otro aspecto de la invención es un método para tratar depresión en un paciente que lo requiera, que comprende inhibir la captación de serotonina y norepinefriña sinápticas al administrar una cantidad inhibitoria terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas (IA-F) que funcione como un inhibidor de la captación tanto de serotonina como de norepinefriña . Otro aspecto de la invención es un método para tratar depresión en un paciente que lo requiera, que comprende inhibir la captación de serotonina y dopamina sinápticas ai administrar una cantidad inhibitoria terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas (IA-F) que funcione como un inhibidor de la captación tanto de serotonina como de dopamina.
Otro aspecto de la invención es un método para tratar depresión en un paciente que lo requiera, que comprende inhibir la captación de dopamina y norepinef iña sinépticas al administrar una cantidad inhibitoria terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas (IA-F) que funcione como un inhibidor de la captación tanto de dopamina como de norepinefriña. Otro aspecto de la invención es un método para inhibir la captación de serotonina en mamíferos, que comprende administrar a un mamífero que requiera neurotransmisión incrementada de serotonina, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas (IA-F) . Otro aspecto de la invención es un método para inhibir la captación de dopamina en mamíferos, que comprende administrar a un mamífero que requiera neurotransmisión incrementada de dopamina, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas (IA-F) . Otro aspecto de la invención es un método para inhibir la captación de norepinefri a en mamíferos, que comprende administrar a un mamífero que requiera neurotransmisión incrementada de norepinefrina, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas (IA-F) . Otro aspecto de la invención es un método para suprimir el deseo de fumar en humanos, que comprende 5 administrar a un humano que requiera de tal supresión una dosis efectiva, para aliviar el deseo de fumar, de un - compuesto de las fórmulas (IA-F) . Otro aspecto de la invención es un método para suprimir el deseo de consumir alcohol en humanos, que 10 comprende administrar a un humano que requiera de tal supresión una dosis efectiva, para aliviar el deseo de consumir alcohol, de un compuesto de las fórmulas (IA-F) . Se apreciaré que ciertas características de la invención, las cuales, por motivos de claridad, se describen 15 en el contexto de modalidades separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola modalidad. De manera inversa, varias características de la invención que, por motivos de brevedad, se describen en el contexto de una . sola modalidad, también pueden proporcionarse por separado o 20 en cualquier subcombinación adecuada.
Preparación de los compuestos de la invención Los compuestos de acuerdo con la invención, por ejemplo, materiales de partida, intermediarios o productos, se preparan como se describe en la presente o mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, mediante los cuales se intenta decir métodos usados hasta la fecha o descritos en la literatura. Los compuestos útiles de acuerdo con la invención pueden prepararse mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, mediante lo cual se intenta decir métodos usados hasta la fecha o descritos en la literatura, por ejemplo, los descritos por R. C. Larock en Comprehensive Organic Transformations, VCK publishers, 1989. Un compuesto de las fórmulas (IA-F) que incluya un grupo que contenga uno o más átomos de anillo de nitrógeno, puede convertirse en el compuesto correspondiente en donde uno o más átomos de anillo de nitrógeno del grupo sean oxidados a un N-óxido, de preferencia al hacer reaccionar con un perácido, por ejemplo ácido peracético en ácido acético o ácido m-cloroperoxibenzoico en un solvente inerte tal como diclorometano, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente hasta reflujo, de preferencia a una temperatura elevada.
En las reacciones descritas más adelante en la presente podría ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tío o carboxi, cuando éstos se deseen en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales pueden usarse de acuerdo con la práctica normal; para ejemplos véase T.W. Green y P.G. . uts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991; J. F. . McOmie en "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1973. Los compuestos provistos en la presente se sintetizan, por ejemplo, usando los métodos descritos abajo (véanse los esquemas de reacción 1-4), junto con métodos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de los mismos según se apreciaré por los expertos en la técnica. Los métodos que se prefieren incluyen, pero no están limitados a, los métodos descritos abajo. Los compuestos de las fórmulas (IA-F) de esta invención se preparan por ejemplo, de acuerdo con el esquema de reacción 1. El tratamiento de una acetofenona sustituida opcionalmente de la fórmula (II) con agentes bromurantes comunes tales como, pero no limitados a, bromo, NBS o tribromuro de tetrabutilamonio produce las bromoacetofenonas deseadas de la fórmula (III, X = Br) . Estas reacciones se conducen en forma óptima en ácido acético o cloruro de metileno con metanol como un co-solvente para el reactivo de tribromuro con temperaturas de reacción a o debajo de la temperatura ambiente. Otra modalidad de esta metodología incluiría los compuestos de la fórmula (III, X = Cl) . Las acetofenonas de la fórmula (II) están disponibles de fuentes comerciales o se obtienen convenientemente mediante varios métodos conocidos, incluyendo el tratamiento de los intermediarios de ácido benzoico correspondientes con dos equivalentes estequiométricos de metilitio como se describe detalladamente en la revisión de Jorgenson, M. j . {Qrganic Reactions, 1970, 18, p. 1) . Como alternativa, se pueden tratar los benzaldehídos correspondientes con un nucleófilo de alquilo-Grignard (por ejemplo, MeMgBr) o alquil-litio (por ejemplo, MeLi) seguido por la oxidación de rutina a la cetona como se demuestra bien por Larock, R.C. (Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Nueva York, 1989, p. 604) . El tratamiento de los intermediarios de la fórmula (III) con intermediarios de la fórmula (R3,R4-Ph) -CH'R2) -NHR1 genera limpiamente los productos de alquilación de la fórmula (V) . Las reacciones de alquilación pueden llevarse a cabo bajo una variedad de condiciones familiares para la persona experta en la técnica de la síntesis orgánica. Los solventes típicos incluyen acetonitrilo, tolueno, éter dietílico, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, 5 cloruro de metileno y alcoholes alquílicos inferiores, incluyendo etanol. Las reacciones pueden llevarse a cabo • - exitosamente a temperaturas que varíen de 0°C hasta el punto de ebullición del solvente empleado. El progreso de la reacción se determina convencionalmente mediante métodos 10 cromatográficos y espectroscópicos estándares. La reacción de alquilación se lleva a cabo opcionalmente con la adición de una base orgánica no nucleofílica tal como, pero no limitada a, piridina, trietilamina y diisopropiletilamina . Las N-bencil aminas RJ-sustituidas de la fórmula 15 (R3,R-Ph) -CH(R2) -NHR1 pueden comprarse de fuentes comerciales, o como alternativa, obtenerse de un protocolo de aminación reductiva simple. De esta manera, los compuestos que contienen carbonilo de las fórmulas (IV, esquema de reacción 1) pueden tratarse con ?,?-R1 en solventes 20 alcohólicos alquílicos inferiores (de preferencia metanol) a temperaturas a o debajo de la temperatura ambiente. La imina resultante puede reducirse muy comúnmente con borohidruros alcalinotérreos (preferiblemente borohidruro de sodio) para proporcionar el intermediario de amina que se desee. Las reducciones de los compuestos de la fórmula (V) a los alcoholes bencílicos de la fórmula (VI) preceden con muchos agentes reductores que incluyen, por ejemplo, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borano, hidruro de diisobutilaluminio e hidruro de litio aluminio. Las reducciones se llevan a cabo durante un periodo de tiempo de entre una hora a tres días a temperatura ambiente o temperatura elevada hasta el punto de reflujo del solvente empleado. Si se usa borano, puede emplearse como un complejo, por ejemplo, pero no limitado a, complejo de borano-sulfuro de metilo, complejo de borano-piperidina, complejo de borano-tetrahidrofurano . Un experto en la técnica entenderá la combinación óptima de agentes reductores y condiciones de reacción necesarias, o puede buscar guía del texto de Larock, R.C. {Comprehensiva Organic Transformations, VCH Publishers, Nueva York, 1989, p. 527) . Los compuestos de la fórmula (VI) pueden ciclizarse a los compuestos objetivo de las fórmulas IA-IF de esta invención mediante un tratamiento breve con un ácido fuerte. Los ácidos adecuados incluyen, pero no están limitados a, ácido sulfúrico concentrado, ácido polifosfórico, ácido metansulfónico y ácido trifluoroacético . Las reacciones se lleva a cabo concentradas o en la presencia opcional de un co-solvente tal como, por ejemplo, cloruro de metileno y 1,2- dicloroetano . Las ciclizaciones pueden llevarse a cabo a 5 temperaturas que varíen de 0°C hasta el punto de reflujo del solvente empleado. Un experto en la técnica de la química heterocíclica entenderá fácilmente estas condiciones o podría consultar las enseñanzas de Mondeshka y otros {II Fármaco, 1994, 49, 475-480) o Venkov y otros {Síntesis, 1990, 253- 10 255) . Las ciclizaciones también pueden llevarse a cabo mediante el tratamiento de los compuestos de la fórmula (VI) " con ácidos de Lewis fuertes, tales como por ejemplo, tricloruro de aluminio típicamente en solventes halogenados tales como cloruro de metileno. Un experto en la técnica 15 será familiar con el precedente enseñado por Kaiser y otros (J. Med. Chem. , 1934, 27, 28-35) y Wyrick y otros (J. Med. Che . , 1981, 24, 1013-1015). Los compuestos de las fórmulas IA-IF pueden v , obtenerse en forma (R) y (S) enantioméricamente pura mediante 20 la cristalización con sales quirales bien conocidas por los expertos en la técnica, o alternativamente, se pueden aislar a través de CLAR quiral empleando columnas quirales disponibles comercialícente .
Como alternativa, los compuestos de las fórmulas (V) y (VI) pueden obtenerse como se describe en el esquema de reacción 2. De esta manera, las haloacetofenonas de la fórmula pueden tratarse con aminas simples de la fórmula HrN-R1 bajo condiciones de alquilación como las descritas arriba (véase arriba) para proporcionar los compuestos de la fórmula (VII). Después puede llevarse a cabo una segunda alquilación utilizando reactivos de la fórmula (VIII) en donde X representa un grupo saliente, tal como por ejemplo, pero no limitado a, halógeno, mesilato o tosilato para producir el intermediario común de la fórmula (V) . Los reactivos de la fórmula (VIII) están a su vez disponibles del compuesto de carbonilo adecuadamente sustituido de la fórmula (VI) mediante reducción (véase arriba) y activación. La activación del grupo saliente X se lleva a cabo mediante tratamiento del alcohol con cloruro de metansulfonilo o cloruro de p-toluensulfonilo en presencia de una base no nucleofílica tal como, pero no limitado a, 1,5-diazabiciclo [ .3.0] ???-5-eno (DBN) , piridina o trietilamina . La reacción se lleva a cabo comúnmente en un solvente orgánico halogenado, por ejemplo, clorure de metileno, y a temperaturas de -78 °C hasta el punto de ebullición del solvente empleado. La activación bencílica del grupo saliente X también puede efectuarse mediante el tratamiento con agentes halogenantes tales como, pero no limitados a, S02C1:, CH2, PC15, Br2, CuBr-, NBS y CBr^ . Las diferentes condiciones necesarias para lograr esta transformación serán fácilmente aparentes para los expertos en la técnica de la química orgánica y referencias adicionales a la activación bencílica pueden buscarse en Larock, R. C. [Comprehensiva Qrganic Transformations, VCH Publishers, Nueva York, 1939, p. 313) . La flexibilidad de la síntesis se demuestra además por una secuencia de reacciones alternativa, en donde (VII) puede reducirse (véase arriba) y ya sea i) alquilarse como anteriormente con (VIII) para producir (VI) o ii) condensarse con (IV) seguida por la reducción de i ina in situ para producir también (VI) . Cuando R5=R°=R7=H, el derivado de alcohol (metilaminometil ) bencílico puede obtenerse de fuentes comerciales . Los compuestos de las fórmulas IA-IF de esta invención también pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 3. El tratamiento de un 2-yodobenzaldehido sustituido adecuadamente (o un 2-bromobenzaldehído) (X) cor-una amina H^N-R1 en solventes de alcohol alquílico inferior seguido por la reducción de la imina resultante como se describió arriba en el esquema de reacción 1 (véase arriba) produce un intermediario (1-1 o Br) , R-, que, cuando se trata con una bromoacetofenona sustituids opcionalmente (como se describió para la síntesis de (V) , esquema de reacción 1) proporciona el producto de alquilación (XI) · Los compuestos de la fórmula (XI) pueden tratarse con bases fuertes, tales como, pero no limitadas a bases de alquilo inferior (CI-Ó) -litio (de preferencia t-BuLi o n-BuLi) para producir el intercambio halógeno-metai anticipado seguido por la ciclización de Barbier intramolecular para generar compuestos de las fórmulas (IA-IE, Rr'=OH) . Solventes inertes tales como éteres dialquílicos (de preferencia éter dietílico), éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o 1, 4-dioxano) , etc., son necesarios, y las temperaturas de reacción se mantienen bajas (-78 °C a -25°C) para evitar subproductos. Como alternativa, el intercambio halógeno-metal también puede efectuarse en presencia de níquel cerovalente, en cuyo caso N, N-dialquilforiaamidas (preferiblemente dimetilfcrmamida) sirvan como solventes ideales. Un experto en la técnica de la síntesis orgánica entenderá la combinación óptima de condiciones, y puede buscar referencias adicionales de Kihara y otros {Tetrahedron, 1992, 48, 67-78), y Elomberg y ctros {Síntesis, 1977, p. 18-30) . Además, los compuestos de las fórmulas (IA- E, R8=OH) pueden alquilarse fácilmente (véase arriba) para producir compuestos de las fórmulas (IA-E, P =OK) . 5 Finalmente, el tratamiento adicional de los compuestos de las fórmulas (IA-E, R8=OH) con un reactivo halogenante o - específicamente un reactivo fluorurante tal como, pero no limitado a, trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) , proporciona fácilmente compuestos de las fórmulas (IA-E, 10 RS=F) . Referencias adicionales pueden obtenerse a partir de la revisión de Hudlicky {Organic Reactions, 1985, 35, p. 513-" 637) . Los compuestos de las fórmulas IA-F de esta invención también se pueden preparar de acuerdo con el 15 esquema de reacción 4. 4-Bromoisoquinolinas (XII) pueden tratarse con un ácido arilborónico o éster de ácido arilborónico, en donde Y es equivalente a B(OH)¿ o B(ORs) (ORD) (en donde Rs y Rb son alquilo inferior, es decir, C.-CÓ, o tomarse juntos, Ra y RB son alquileno inferior, es decir, C¿- 20 C1 ) en presencia de un catalizador de metal con o sin una base en un solvente inerte para dar compuestos de isoquinolina de la fórmula (XIII) . Los catalizadores de metal incluyen, pero no están limitados a, sales o complejos de fosfina de Cu, Pd o Ni (por ejemplo, Cu(OAc)).;, PdCl2 (PP 3) 2 , NiCl£ (PPh3) 2. .Las bases pueden incluir, pero no están limitadas a, carbonatos de metal alcalinotérreo, bicarbonatos de metal alcalinotérreo, hidróxidos de metal alcalinotérreo, carbonatos de metal alcalino, bicarbonatos de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalino, hidruros de metal alcalino (preferiblemente hidruro de sodio) , alcóxidos de metal alcalino (preferiblemente metóxidos de sodio o etóxidos de sodio), hidruros de metal alcalinotérreo, dialquilamidas de metal alcalino (preferiblemente diisopropilamida de litio), bis (trialquilsilil ) amidas de metal alcalino (preferiblemente bis (trialquilsilil ) amida de sodio, trialquilaminas (preferiblemente diisopropiletilamina o trietilamina) o aminas aromáticas (preferiblemente piridina) . Los solventes inertes pueden incluir, pero no están limitados a acetonitrilo, éteres dialquilicos (preferiblemente éter dietilico) , éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o 1 , 4-dioxano) , N,N-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida) , N,N-dialquilformamidas (preferiblemente dimetilformamida) , sulfóxidos de dialquilo (preferiblemente sulfóxido de dimetilo) , hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) o haloalcanos (preferiblemente cloruro de metileno) . Las temperaturas de reacción que se prefieren varían de temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado. Las reacciones pueden llevarse a cabo en recipientes de vidrio convencionales o en una de varias unidades sintetizadoras paralelas disponibles comercialuie te . Los ácidos borónicos o ésteres de ácido borónico disponibles no comercialmente pueden obtenerse del nalogenuro de arilo sustituido opcionalmente correspondiente como el descrito por Gao y otros (Tetrahedron, 1994, 50, 979-988). Los compuestos de la fórmula (XIII) se convierten en las tetrahidroisoquinolinas de la fórmula objetivo mediante un procedimiento de dos etapas empleando primero cuaternización de la amina con un reactivo F -LG, en donde LG representa un grupo saliente adecuado tal como I, Br, 0-triflato, 0-tosilato, 0-metansulfonato, etc. Las reacciones se llevan a cabo en forma óptima en haioalcanos (preferiblemente cloruro de metileno) , éteres dialquílicos (preferiblemente éter dietílico) , éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o 1,4-dioxano) u otro solvente inerte. Las reacciones se llevan a cabo en forma óptima a o debajo de la temperatura ambiente, y los tiempos de reacción pueden variar de 10 minutos a 24 horas. La segunda etapa de la secuencia incluye la reducción a las tetrahidroisoquinclinas de las fórmulas IA-F. De manera óptima, se emplea un agente de reducción suave, tal come por ejemplo, cianoborohidruro de sodio en presencia de un catalizador de ácido para facilitar la reacción. Guía adicional para llevar a cabo en forma efectiva esta química puede localizarse de los trabajos de Miller y otros {Synthetic Communications, 1994, 24, 1187-1193) y Terashima y otros {Heterocycles, 1987, 26, 1603-1610) .
Esquema de reacción 1 I (RB = H) 20 Esquema de reacción 2 IX Esquema de reacción 3 I (R2=H) Esquema de reacción 4 XII XIII Se apreciará que los compuestos útiles de acuerdo con la presente invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden estar independientemente en la configuración R o S, y tales compuestos son capaces de girar un plano de luz polarizada en un polarímetro. Si dicho plano de luz polarizada es causado por el compuesto al girar en una dirección levógira, se dice que el compuesto es el estereoisómero (-) del compuesto. Si el plano de luz polarizada es causado por el compuesto al girar en una dirección dextrógira, se dice que el compuesto es el estereoisómero (+) del compuesto. Seré aparente para los expertos en la técnica que ciertos compuestos útiles de acuerdo con la invención también pueden exhibir isoraerismo geométrico. Debe entenderse que la presente invención incluye isómeros geométricos y estereoisomeros y mezclas de los mismos/ incluyendo mezclas racémicas, de compuestos de las fórmulas (IA-F) mencionados anteriormente en la presente. Estos isómeros pueden separarse de sus mezclas, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo técnicas cromatográficas y técnicas de cristalización, o se preparan por separado de los isómeros adecuados de sus intermediarios . Los compuestos de la invención marcados radioactivamente se sintetizan mediante un número de medios bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, usando materiales de partida que incorporen en los mismos uno o más radioisótopos. Esta invención proporciona composiciones que contienen los compuestos descritos en la presente, incluyendo, en particular, composiciones farmacéuticas que comprenden cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos y vehículos farmacéuticamente aceptables. Un objetivo más de la invención es proporcionar equipos que tengan una pluralidad de agentes activos (con o sin vehículo) los cuales, juntos , puedan utilizarse en forma efectiva para llevar a cabo las terapias de combinación novedosas de la invención.
Otro objetivo de la invención es proporcionar una composición farmacéutica novedosa que sea efectiva para su utilización en una terapia de combinación benéfica, gracias a que incluye una pluralidad de ingredientes activos que pueden 5 utilizarse de acuerdo con la invención. La invención proporciona también equipos o empaques - individuales que combinan dos o más ingredientes activos v . útiles en el tratamiento de un trastorno descrito en la presente. Un equipo puede proporcionar (solo o en 10 combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable), al compuesto de las fórmulas (IA-F) y el ' ingrediente activo adicional (solo o en combinación con diluyente o vehículo) seleccionado de un antagonista del receptor 1A de serotonina, un antagonista del receptor de 15 neurocinina-1 selectivo y un precursor de norepinefri a . En la práctica, los compuestos de la presente invención pueden administrarse generalmente en forma parenteral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, coiónica, V . nasal, intraperitoneal, rectal u oral. 20 Los productos de acuerdo con la invención pueden presentarse en formas que permitan su administración por la ruta más adecuada y la invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un producto de acuerdo cor. la invención que son adecuadas para usarse en medicina humana o veterinaria. Estas composiciones pueden prepararse de acuerdo con los métodos comunes, usando uno o más adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los adyuvantes comprenden, entre otros, diiuyentes, medios acuosos estériles y los diferentes solventes orgánicos no tóxicos. Las composiciones pueden presentarse en forma de tabletas, pildoras, gránulos, polvos, soluciones o suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elíxires o jarabes, y pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que comprende edulcorantes, saborizantes, colorantes o estabilizadores para obtener preparaciones farmacéuticamente aceptable. La elección del vehículo y el contenido de sustancia activa en el vehículo se determinan generalmente de acuerdo con la solubilidad y propiedades químicas del producto, el modo particular de administración y las provisiones a ser observadas en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, excipientes tales como lactosa, citrato de sodi, carbonato de sodio, fosfato dicáicico y agentes desintegrantes tales como almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos combinados con lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco puede usarse para preparar tabletas. Para preparar una cápsula, es adecuado usar lactosa y poiietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se usen suspensiones acuosas, éstas pueden contener agentes emulsificantes o agentes que faciliten la suspensión. También pueden usarse diluyentes tales como sacarosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol y cloroformo o mezclas de los mismos. Para administración parenteral, se usan emulsiones, suspensiones o soluciones de los productos de acuerdo con la invención en aceite vegetal, por ejemplo aceite de ajonjolí, aceite de nuez o aceite de oliva, o soluciones orgánicas acuosas tales como agua y propilenglicol, esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, así como soluciones acuosas estériles de las sales farmacéuticamente aceptables. Las soluciones de las sales de los productos de acuerdo con la invención son especialmente útiles para su administración mediante inyección intramuscular o subcutánea. Las soluciones acuosas, que comprenden también soluciones de las sales en agua destilada pura, pueden usarse para administración intravenosa, con la condición de que su pH se ajuste adecuadamente, de que se regulen en pH en forma juiciosa y se haga isotónica con una cantidad suficiente de glucosa o cloruro de sodio, y de que se esterilice mediante calentamiento, irradiación o microfiltración . Las composiciones adecuadas que contienen los compuestos de la invención pueden prepararse mediante medios convencionales. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden disolverse o suspenderse en un vehículo adecuado para usarse en un nebulizador o una suspensión o solución en aerosol, o pueden absorberse o adsorberse sobre un vehículo sólido adecuado para usarse en un inhalador de polvo seco. Las composiciones sólidas para administración rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con métodos conocidos y que contienen por lo menos un compuesto de las fórmulas (IA-F) . El porcentaje de ingrediente activo en las composiciones de la invención puede ser variado, siendo necesario que debe constituir una proporción tal que se obtenga una dosis adecuada. Obviamente, pueden administrarse varias formas de dosis aproximadamente al mismo tiempo. La dosis empleada seré determinada por el médico, y depende del efecto terapéutico deseado, la ruta de administración y la duración del tratamiento, y la condición del paciente. En el adulto, las dosis son generalmente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100, preferiblemente alrededor de 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día mediante inhalación, alrededor de 0.01 a aproximadamente 100, pre eriblemente 0.1 a 70, más especialmente 0.5 a 10 mg/kg de peso corporal al día mediante administración oral, y 5 alrededor de 0.01 a aproximadamente 50, preferiblemente O.Oi a 10 mg/kg de peso corporal al día mediante administración - intravenosa. En cada caso particular, las dosis serán determinadas de acuerdo con los factores distintivos del sujeto que será tratado, tales como edad, peso, estado 10 general de salud y otras características que puedan influenciar la eficacia del producto medicinal. ^ Los productos de acuerdo con la invención pueden administrarse tan frecuentemente como sea necesario para obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes 15 pueden responder rápidamente a una dosis más alta o más baja, y pueden encontrar adecuadas muchas dosis de mantenimiento más leves. Para otros pacientes, podría ser deseable tener tratamientos a largo plazo en la proporción de i a 4 dosis al v . día, de acuerdo con las necesidades fisiológicas de cada 20 paciente particular. Generalmente, el producto activo puede administrarse oralmente 1 a 4 veces al día. Sobra decir que, para otros pacientes, será necesario recetar no más de una o dos dosis al día.
La presente invención proporciona compuestos que inhiben la captación de norepinefriña, dopainina y serotonina sinápticas y se cree por lo tanto que son útiles en el tratamiento de un trastorno que sea creado por, o que dependa de una disponibilidad disminuida de serotonina, norepinefri a o dopamina. Aunque los compuestos de las fórmulas (IA-F) inhiben la captación de norepinefri a, dopamina y serotonina sinápticas, en cualquier compuesto individual estos efectos inhibitorios podrían manifestarse a la misma o muy diferentes concentraciones o dosis. Como resultado, algunos compuestos de las fórmulas (IA-F) son útiles para tratar este trastorno a dosis a las cuales la captación de norepinefriña sináptica podría ser inhibida sustancialmente, pero a las cuales la captación de serotonina sináptica o la captación de dopamina no fuera inhibida sustancialmente, o viceversa. Asimismo, algunos compuestos de las fórmulas (IA-F) son útiles en el tratamiento de este trastorno a dosis a las cuales puede inhibirse sustancialmente la captación de dopamina sináptica, pero a las cuales no se inhibe la captación de norepinefriña o serotonina sináptica, c viceversa. También, de manera inversa, algunos compuestos de las fórmulas (IA-F) son útiles en el tratamiento de este trastorno a dosis a las cuales puede inhibirse sustancialmente la captación de serotonina sináptica, pero a las cuales no se inhibe la captación de norepinefriña o dopamina sináptica, o viceversa. Otros compuestos de las fórmulas (IA-F) son útiles para tratar este trastorno a dosis a las cuales la captación de norepinefriña, dopamina y serotonina sinápticas se inhibe sustaricialmente . Las concentraciones o dosis a las cuales un compuesto de prueba inhibe la captación de norepinefriña, dopamina y serotonina sinápticas se determina fácilmente mediante el uso de ensayos y técnicas estándares bien conocidas y apreciadas por una persona capacitada en la técnica. Por ejemplo, el grado de inhibición a una dosis particular en ratas puede determinarse mediante el método de Dudley y otros, J. Pharmacol . Exp. Ther. 217, 834-840 (1981), el cual se incorpora a manera de referencia. La dosis inhibitoria terapéuticamente efectiva es una que es efectiva para inhibir sustancialmente la captación de norepinefriña sináptica, la captación de dopamina sináptica o la captación de serotonina sináptica, o para inhibir la captación sináptica de dos o más de captación de norepinefriña, dopamina y serotonina. La dosis inhibitoria terapéuticamente efectiva se puede determinar fácilmente por los expertos en la técnica mediante el uso de técnicas de búsqueda de cantidad convencionales y resultados análogos pueden obtenerse en los sistemas de prueba descritos arriba. Los compuestos de esta invención proporcionan un índice terapéutico particularmente benéfico en relación con otros compuestos disponibles para el tratamiento de trastornos similares. Sin intentar ser limitados por teoría, se cree que esto se debe, al menos en parte, a que algunos de los compuestos tienen afinidades de unión más altas, por ejemplo, su capacidad para ser selectivos, por la proteína transportadora de norepinefriña ("NET") sobre los transportadores para otros neuroquímicos, por ejemplo, la proteína transportadora de dopamina ("DAT") y la proteína transportadora de serotonina ("SERT") . Las afinidades de unión son demostradas por un número de medios bien conocidos por técnicos de capacidad ordinaria, incluyendo, sin limitación, los descritos en la sección de ejemplos más adelante en la presente. Brevemente, por ejemplo, extractos de células que contengan proteínas, por ejemplo células HEK293E, que expresen las proteínas transportadoras se incuban con ligandos marcados radioactivamente para las proteínas. La unión de los radioligandos a las proteínas es reversible en presencia de otros ligandos de proteínas, por ejemplo, los compuestos de esta invención; la reversibilidad, como se describe abajo, proporciona un medio para medir las afinidades de unión del compuesto para las proteínas (Ki) . Un valor Ki más alto para un compuesto con un Ki más bajo; de manera iversa, valores Ki 5 más bajos son indicadores de afinidades de unión más grandes. En consecuencia, la diferencia en la selectividad " del compuesto para proteínas se indica por un Ki más bajo v. para la proteína para la cual el compuesto sea más selectivo, y un Ki más alto para la proteína para la cual el compuesto 10 sea menos selectivo. De esta manera, entre más alta sea la relación en valores Ki de un compuesto para la proteína A sobre la proteína B, mayor será la selectividad del compuesto para la última sobre la primera (la primera teniendo un Ki más alto y la última teniendo un Ki más bajo para ese 15 compuesto) . Los compuestos proporcionados en la presente inducen menos efectos secundarios durante el uso terapéutico gracias a su selectividad para las proteínas transportadoras de norepinefriña, como lo indican las relaciones de sus Ki's v para unirse a ET sobre aquellas para unirse a otras 20 proteínas transportadoras, por ejemplo, DAT y SERT . Generalmente, algunos de los compuestos de esta invención tienen una relación Ki para DAT/NET de por lo menos aproximadamente 2:1; generalmente tienen también una relación SERT/NET de por lo menos aproximadamente 20:1. Además, la determinación in vive de los compuestos en los transportadores de NE y DA es, por ejemplo, determinando su capacidad para evitar los efectos sedantes de tetrabenazina (TBZ) (véase, por ejemplo, G. Stille, Arzn. Forsc 14:534-537, 1964, cuyos contenidos se incorporan en la presente a manera de referencia) . Las dosis aleatorizadas y codificadas de los compuestos de prueba se administran a ratones, como también después una dosis de tetrabenazina. Los animales se evalúan después para antagonismo de pérdida exploratoria y ptosis inducidas por tetrabenazina a intervalos de tiempo especificados después de la administración del fármaco. La actividad exploratoria es, por ejemplo, evaluada al colocar al animal en el centro de un circulo y evaluando después la cantidad de tiempo que pasa para que el animal interseque el perímetro del círculo -generalmente, entre más tiempo pase para que el animal haga esta intersección, mayor será la pérdida de la actividad exploratoria. Además, se considera que un animal tiene ptosis si sus párpados están por lo menos 50% cerrados. Más del 95% de los ratones de control (tratados con vehículo) se espera que exhiban pérdida exploratoria y ptosis; se calcula después la actividad relacionada con el compuesto como el porcentaje de ratones que no respondan a la dosis de comparación de tetrabenazina, esperándose que los compuestos terapéuticamente más efectivos sean mejores para reducir la pérdida del comportamiento exploratorio y ptosis. En consecuencia, esta invención proporciona métodos de tratamiento de sujetos afectados con varios trastornos neurológicos y psiquiátricos mediante la administración a dichos sujetos de una dosis de una composición farmacéutica provista en la presente. Los trastornos incluyen, sin limitación, trastornos de hiperactividad por déficit de atención, ansiedad, depresión, trastorno de estrés post-traumático, parálisis supranuclear, trastornos de alimentación, trastorno obsesivo-compulsivo, analgesia, adicción a la nicotina, ataques de pánico, Parkinsonismo y fobias. Los compuestos provistos en la presente son particularmente útiles en el tratamiento de estos y otros trastornos gracias, por lo menos en parte, a su capacidad para unirse selectivamente a las proteínas transportadoras para ciertos neuroquí icos con una mayor afinidad que a las proteínas transportadoras para otros neuroquímicos. Los compuestos de la invención, sus métodos o preparación y su actividad biológica serán más claramente aparentes a partir del examen de los siguientes ejemplos que se presentan únicamente como una ilustración y que no deben considerarse como limitativos del alcance de la invención.
E emplos Los compuestos listados en la siguiente tabla 1 se hicieron mediante los procedimientos descritos arriba. Las condiciones de reacción y procesamiento especificas para la preparación de 2,7-dimetil-4-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (ejemplo 1), 2,7-dimetil-4- (3-fluorofenil) -1,2, 3, -tetrahidroisoquinolina (ejemplo 4), 2, 7-dimetil-4- (4-fluoro-3-metilfenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (ejemplo 6), 2,7-climetil-8-fluoro-4-fenil-l,2, 3,4-tetrahidroisoquinolina (ejemplo 28), 4- (4-cloro-3-fluorofenil)-2-metil-1,2, 3, -tetrahidroisoquinolina (ejemplo 70), 4- (3, 4-difluorofenil) -2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (ejemplo 78) y 4- (3, 5-difluorofenil)-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (ejemplo 80) se dan en la siguiente tabla.
Tabla I Tabla I (continuación) Tabla I (continuación) Tabla I (continuación) Notas de pie para la tabla 1 para formas de sal de los ejemplos: a - mono clorhidrato b - mono maleato c - mono clorhidrato 0.2 hidrato d - mono fumarato e - Base libre - espectro de masas muestra ión molecular f - mono clorhidrato 0.25 hidrato g - mono clorhidrato 0.10 hidrato h - mono clorhidrato 0.75 hidrato i - 1.5 fumarato 0.25 hidrato j - mono fumarato 0.5 éter dietilico k - mono bromhidrato 0.25 hidrato 1 - mono bromhidrato 0.33 hidrato m - mono fumarato 0.25 hidrato n - mono bromhidrato o - mono maleato 0.25 hidrato p - mono clorhidrato 0.5 hidrato q -0.25 hidrato r - mono maleato 0.25 hidrato 0.13 etanol s - mono sulfato t - diclorhidrato 0.5 hidrato u - bismaleato Ejemplo 1 Preparación de 2 , 7-dimetil-4-fenil-l , 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina Etapa A: Una solución de ra-tolualdehído (500 mg, 4.16 inmoles) , alcohol - (metilaminometil ) bencílico (630 mg, 4.16 mmoles) y ácido acético (0.5 mi) se agitó en metanol (16 mi) a 0°C bajo nitrógeno mientras se añadía en porciones pequeñas cianoborohidruro de sodio (784 mg, 12.5 míneles) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a 0°C y dos días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se llevó a pH 12 con hidróxide de sodio 2N, se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílicc (3X) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se removió al vacío para proporcionar el intermediario deseado (1.24 g) : l¥, RMN (300 MHz, CDCi d 7.08-7.35 (m, 9H) , 4.73-4.77 (m, 1H) , 3.71 (d, J=13.0 Hz, 1H) , 3.50 (d, J=13.0 Hz, 1K) , 2.46-2.67 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) ; Cl MS m/z = 256 [CnH^NO+H] 4.
Etapa B: El producto de la etapa A (1.24 g, 4.90 mmoles) se agitó en cloruro de metileno (208 mi) y se trató por goteo con ácido sulfúrico concentrado (98%, 10 mi) durante tres minutos. Después de agitar durante 20 minutos, la reacción se diluyó con fragmentos de hielo y se hizo básica con hidróxido de amonio acuoso al 25%. La mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno (3X) y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (5/1), produjo la tetraidroisoquinolina deseada (0.23 g) : ZH RMN (300 MHz, CDC1=) d 7.17-7.31 (m, 5K) , 6.S7-6.89 (m, 2H) , 6.75 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 4.20-4.26 (m, 1H) , 3.72 (d, J=14.8 Hz, 1H) , 2.96-3.10 (m, 1H) , 2.51-2.58 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) .
Etapa C; El producto de la etapa B (0.23 g) se trató con HC1 etéreo en metanol (5 mi) para dar un precipitado. Los solventes y el exceso de HC1 se removieron al vacío y el sólido resultante se recristaiizó de etanol éter dietiiico para proporcional la sal HC1 del compuesto objetive (0.21 g) como un sólido blanco: p.f. 245-250°C; 1H RMN (300 MI-íz, CD^OD) d 6.86-7.40 (m, 7H) , 6.74 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 4.52-4.64 (m, 3H), 3.72-3.88 (m, 1H) , 3.45-3.55 (m, 1H) , 3.08 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H} ; I C RMN (75 MKz, CD¿OD) d 130.6, 130.3, 129.1, 127.8, 59.3, 56.8, 44.5, 44.0, 21.1; IR (KBr) 2837, 2474, 1454, 701 cm"1; Cl MS m/z = 238 [Ci-K1?N+H] ÷ . Anal. cale, para CITKIÍ -HC1; C, 74.57; H, 7.36; N, 5.12. Encontrado: C, 74.20; H, 7.34; , 4.32.
E emplo 4 Preparación de 2 , 7-dimetil-4- (3-fluorofenil) -1 ,2 , 3 , 4- tetrahidroiso uinolina Vi- a na ? * m-Tolualdehído (1.66 g, 14.0 inmoles) se trató con metilamina (40% acuosa, 1.39 L, 18.0 inmoles) en metanol (20 mL) a temperatura ambiente. La reacción se agitó 20 minutos y se trató con borohidruro de sodio (0.26 g, 7.0 moles) en porciones. La reacción se agitó una hora y se trató con 3'-fluoro-2-bromoacetofenona (3.0 q, 14.0 inmoles) seguida por agitación durante 45 minutos a temperatura ambiente. La reacción se trató finalmente con borohidruro de sodio {0.52 g, 14.0 minóles) en porciones y se continuó la agitación durante la noche. La reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extraje con cloruro de metileno (3 X 100 L) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, seguidos por la filtración y concentración al vacio. La purificación-mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos / acetato de etilo (3/1) proporcionó el amino alcohol (4.3 g) como un aceite amarillo; "H RM {300 MHz, CDCI3, ) d 7.08-7.30 (m, 7H) , 4.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.60 (ABq, J¾ = 14.0 Hz, 2H) , 2.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 2.36 (s, 3H) , CI MS m/z = 274 [Ci-¾oNFO+H] Etapa B: El producto de la etapa A (1.0 g, 4.0 mmoles) se agitó en cloruro de metileno (100 mL) y se trató por goteo con ácido sulfúrico concentrado (98%, 7.0 mL) durante tres minutos. Después de agitar durante una hora, la reacción se diluyó con fragmentos de hielo y se hizo básica con hidrcxido de amonio acuoso al 25%. La mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno (3 X 100 mL) y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía, eluyendo con hexanos / acetato de etilo (3/1), dio la tetrahidroisoquinolina deseada como un aceite amarillo: ?? RMN (300 MHz, CDC1¿, ) d 6.89-7.00 (m, 5H) , 5.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.21 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.64 (ABq, JA5 = 15.0 Hz, 2H) , 3.02 (m, 1H) , 2.41 (s, 3H),2.29 (s, 3H) ; CI MS /z = 256 [C-Hi5NF+H] + .
Etapa C: El producto de la etapa B se sometió a separación mediante CLAR quirai empleando una columna Chiral Technologies Chiracel® AB (5 cir, X 50 cm) eluyendo con hexanos / isopropanol (9/1) para dar los enantiómeros (R) , [a j ~ 0r-i6.3 (c= 0.498, MeOH) y (S) [a] 25L. + 16.3 (c=0.476, MeOH) en orden de elución. El enantiómero (S)-(+) se trató con ácido maleico (1.0 equivalente) y la sal maleato resultante se filtró y se secó hasta un peso constante. Sal maleato de (S) - (+ ) -2, 7-dimetil-4- (3-fluorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina : p.f. 172-173.5 °C.
Ejemplo 6 Preparación de 2 ,7-dimetil-4- (4-fluoro-3-metilfenil) -1 ,2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina Etapa A: /n-Tolualdehído (4.0 g, 33.0 minóles) se trató con metilamina (40% acuosa, 3.36 mL, 43.0 minóles) en metanol (40 mL) a temperatura ambiente. La reacción se agitó 20 minutos y se trató con borohidruro de sodio (0.64 g, 33.0 minóles) en porciones. La reacción se agitó una hora y se trató con 4'-fluoro-3' -meti1-2-bromoacetofenona (7.69 g, 33.0 inmoles) seguida por agitación durante 45 minutos a temperatura ambiente. La reacción se trató finalmente con borohidruro de sodio (1.0 g, 33.0 moles) en porciones y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con agua (100 L) y se extrajo con cloruro de metileno (3 X 100 L) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, seguidos por la filtración y concentración al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos / acetato de etilo (2/1) proporcionó el amino alcohol (65.3 g) como un aceite amarillo; CI MS m/z = 236 [CisH:iNF0+K] + .
Etapa B: El producto de la etapa A (0.52 g, 2.0 inmoles) se disolvió en cloruro de metileno (20 niL) y se trató por goteo con ácido sulfúrico concentrado (98%, 3 mL) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se diluyó con fragmentos de hielo y se hizo básica con hidróxido de amonio acuoso al 25%. La mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno (3 X 50 mL) y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron ai vacio. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con hexanos / acetato de etilo [3/1} dio la tetrehidroisoquinolina deseada (0.08 g) : :H R N (300 MKz, CDClv, ) d 6.87-7.00 (m, 5H) , 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1K), 4.17 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.64 (ABq, J-.3 - 15.0 Hz, 2K), 3.01 (m, 1H) , 2.53 ( , 1K) , 2.40 (s, 3H),2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) ; CI MS m/z = 270 [Ci&HioNF+H] * .
Ejemplo 28 Preparación de 2 , 7-dimetil-8-fluoro-4-fenil-l , 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina Etapa A: Una solución de alcohol - (metilaminometii) bencílico (745 g, 4.9 inmoles) y trietilamina (0.79 mL, 5.66 inmoles) en acetonitrilo (45 inL) a 0°C bajo nitrógeno se trató por goteo con bromuro de 2-fluoro-3-metilbencilo (1.0 g, 4.9 inmoles) como una solución en acetonitrilo (25 mL) . La reacción se agitó a 0°C durante una hora y a temperatura ambiente durante 1.5 horas, seguida por la dilución con agua y la extracción con cloruro de metileno (3X) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto de alquilación (1.35 g) XH RM (CDCli, ) d 7.23 (m, 5H) , 7.03-7.17 (m, 2H), 6.97-7.06 (m, 1H) , 4.71-4.82 (m, 1H) , 3.79 (d, J = 13.1 Hz, 1H) , 3.62 (d, J = 13.2 Hz, 1K) , 2.33 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) .
Etapa B: El producto de la etapa A (0.5 g, 1.8 mmoles) se trató con ácido sulfúrico (3.7 mL) y se purificó mediante cromatografía en columna como se describió en el ejemplo 1, etapa B, para dar el producto deseado (0.33 g) como un aceite: :K RMN (CDClv, ) d 7.06-7.37 ( , 5K) , 6.88 {t, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.18-4.27 (m, 1H) , 3.86 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 2.94-3.04 (m, 1H) , 2.49-2.59 (m, 1H) , 2.45 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) .
Etapa C: El producto de la etapa B (0.33 g, 1.3 mmoles) se trató con HC1 etéreo como se describe en el ejemplo 1, etapa C, para proporcionar la sal clorhidrato anticipada (0.30 g) : p.f. 215-216°C; 2H RMN (300 MHz, CD^OD) d 7.31-7.44 (m, 2K) , 7.21-7.28 ( , 2H) , 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.67-4.78 (m, 1H) , 4.42-4.62 (m, 2H) , 3.77-3.88 (m, 1H) , 3.55 (t, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.11 (s, 3H) , '2.26 {s, 3K) , IR (KBr) 3432, 2954, 2376, 1497, 1457, 1216, 1043, 704 cm"1 CI MS m/z = 256 [CITHÍ8NF+H] t . Anal. cale, para Ci-;H;6NF-HCl; C, 69.98; ?, 6.56; N, 4.80. Encontrado: C, 69.64; H, 6.49; , 4.65.
Ejemplo 70 Preparación de 4- (4-cloro-3-fluorofenil) -2-metil-l ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina Etapa A: Se añadió por goteo bromuro de metilmagnesio durante 5 minutos a una solución agitada de 4-cloro-fluorobenzaldehido (10.86 g, 68.5 inmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 mL) a -78 °C bajo nitrógeno. Después de agitar durante 15 minutos, se removió el baño de enfriamiento y la solución se dejó calentar a la temperatura ambiente. Después de agitar tres horas, la solución se vertió lentamente con agitación en cloruro de amonio saturado (100 mL} , después se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con éter dietilico. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraren y el solvente se removió al vacio para proporcionar el alcohol bencílico (11.89 g) como un aceite amarillo y transparente: XH RMN (300 MKz, CDC1¿, ) d 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.18 (dd, J = 2.0, 10.0 Kz, 1H) , 7.07 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H) , 4.83-4.92 (m, 1H) , 2.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , , CI S m/z = 175 [CsK¿CIFO+K] + .
Etapa B: El producto de la etapa A (9.0 g, 52.0 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (60 mL) bajo nitrógeno se añadió por medio de una cánula a una suspensión agitada de clorocromiato de piridinio (16.7 g, 77.0 mmoles) y tierra diatomácea (15 g) en cloruro de metileno anhidro (150 mL) a 0°C bajo nitrógeno. Después de agitar durante 26 horas, la mezcla heterogénea se diluyó con éter dietílico (300 mL) , se agitó durante una hora y se filtró. El material filtrado se concentró al vacío y el producto volátil se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (60 g) eluyendo con hexanos / acetato de etilo (9/1) para proveer la acetofenona deseada en rendimiento crudo cuantitativo: AH RM (300 MHz, CDC13/ ) d 7.65-7.75 (m, 2H) , 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H) ; CI MS m/z = 173 [C8H6CIFO+H] " .
Etapa C: El producto de la etapa B (52 mmoles) se trató con tribromuro de tetrabutilamonio (25.5 g, 52.9 mmoles) en metanol / cloruro de metileno (1/3, 240 mL) bajo nitrógeno. Después de agitar tres días a temperatura ambiente, los solventes se removieron al vacío, y el residuo se disolvió en éter dietílico (200 mL) , se lavó con agua (4 X 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacio. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (120 g) eluyendo con hexanos / acetato de etilo (30/1) dio la -bromoacetofenona deseada (6.23 g) como un sólido cristalino: XH RM (300 MHz, CDC13, ) d 7.70-7.81 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.39 (s, 2H) ; CI MS m/z = 251 [C8H5BrCIFO+H] + .
Etapa D: Se añadió metilamina (40% en peso acuosa, 18.0 mmoles) a una solución agitada de benzaldehído (1.8 g, 17 mmolse) en metanol (20 mL) bajo nitrógeno. Después de agitar 10 minutos a temperatura ambiente, la solución se enfrió a 0°C y se trató con borohidruro de sodio (0.32 g, 8.5 mmoles) en porciones. La reacción se agitó durante 15 minutos, se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante una hora adicional, después de lo cual se añadió el producto de la etapa C (4.3 g, 17 mmoles) . La reacción se agitó una hora, se enfrió a 0°C, se trató de nuevo con borohidruro de sodio (0.32 g, 8.5 mmoles) y se dejó secar durante la noche con calentamiento a temperatura ambiente. La solución se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 X 50 mL) . Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacio para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo transparente (1.77 g) : H RMN (300 MHz, CDC13, ) d 7.25-7.39 (m, 6H) , 7.17 (dd, J = 1.8, 10.0 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.69 (dd, J = 5.8, 8.2 Hz, 1H) , 3.74 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 3.52 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 2.45-2.57 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , CI MS /z = 294 [Ci6H17CIF O+H] + .
Etapa E: El producto de la etapa D (1.77 g, 6.0 mmoles) se agitó en ácido sulfúrico concentrado (4.0 mL) y cloruro de metileno (40 mL) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se vertió sobre hielo, se hizo alcalina con hidróxido de amonio concentrado y se extrajo con éter dietilico. Los extractos de éter combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo como un aceite amarillo turbio (1.7 g) : XH RMN (300 MHz, CDC13, ) d 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.06-7.22 (m, 3H) , 6.92-7.03 (m, 2H) , 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 4.28 (t, J = 6.7 Hz, 1H) , 3.77 (d, J = 15.1 Hz, 1H) , 3.70 (d, J = 15.1 Hz, 1H) , 3.05 (dd, J = 5.6, 11.9 Hz, 1K) , 2.62 (dd, J = 8.0, 11.5 Hz, 1H) , 2.46 (s, 3H) .
Etapa F: El producto de la etapa E (1.7 g, 6.0 mmoles) se trató con HC1 etéreo (1.0 M, 12.0 niL, 12.0 mmoles) en metanol (20 mL) para dar un precipitado. Los solventes y el exceso de HC1 se removieron al vacio y el sólido resultante se recristalizó de metanol / éter dietílico para proporcionar la sal HC1 del objetivo (l:lg) como un sólido blanco: p.f. 230-235°C; XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.26-7.39 (m, 3H) , 7.18 (dd, J = 2.0, 10.2 Hz, 1H) , 7.11 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.68 (dd, J = 6.3, 11.3 Hz, 1H), 4.59 (bs, 2H) , 3.87 (dd, J = 6.2, 12.4 Hz, 1H) , 3.56 (t, J = 11.8 Hz, 1H) , 3.08 (s, 3H) ; IR (Kbr) 3448, 2928, 2365, 1491, 1060, 747 cm"1; CI MS m/z 276 [Ci6Hi6NCIF+H]÷; Anal. cale, para Ci6H15NCIF-HCl ; C, 61.55; H, 5.17; N, 4.49. Encontrado: C, 61.20; H, 5.07; N, 4.32.
Etapa G: El producto de la etapa E se sometió a separación mediante CLAR quiral empleando una columna Chiral Technologies Chiracel® OD (2 cm X 20 cm) eluyendo con hexanos / isopropanol (9/1) para dar los enantiómeros (S) y (R) en orden de elución. Cada enantiómero se trató con ácido maleico (1.0 equivalente) y las sales maleato resultantes se filtraron y se secaron hasta un peso constante. Sal maleato de (S) - (+ ) -4- (4-cloro-3-fluorofenil) -2-metil-l, 2, 3,4-tetrahidroisoquinolina: p.f. 171-172°C; [a]2=D + 16.0 (c= 0.200, MeOH) . Sal maleato de (R) - (-) -4- ( -cloro-3-fluorofenil) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina: p.f. 171-172°C; [a] 25D - 15.5 (c=0.200, MeOH).
Ejemplo 78 Preparación de 4- (3, -di luorofenil) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina Etapa A: 3, 4-Difluoroacetofenona (25.0 g, 160.0 mmoles) se trató con ácido acético (250 mL) y bromo (8.23 mL, 160.0 mmoles, solución en 13 mL de ácido acético) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se concentró al vacio para remover ácido acético. El residuo se suspendió en carbonato de sodio saturado y se extrajo con cloruro de metileno varias veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el derivado de bromoacetofenona deseado (37.0 g) como un sólido cristalino amarillo: AH RMN (300 MHz, CDCI3, ) d 7.81 (m, 2H) , 7.32 (m, 1H) , 4.39 (s, 2H) .
Etapa B: El producto de la etapa A (37.0 g, 158.0 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (20 niL) y se añadió por goteo a una solución de N-bencil-N-metilamina (20.3 mL, 158.0 mmoles) y trietilamina (22.0 mL, 158.0 mmoles) en cloruro de metileno (312 mL) . La adición se llevó a cabo durante 45 minutos a 0°C, se calentó a la temperatura ambiente y se dejó agitar cuatro horas adicionales. La reacción se diluyó con agua (300 mL) y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (600 g) eluyendo con hexanos / acetato de etilo (7/3) para dar el producto de alguilación deseado como un aceite café claro y transparente (30.2 g) : ~H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.87-7.73 (m, 2H) , 7.35-7.15 (m, 6H) , 3.68 (s, 2H) , 3.64 (s, 2H) , 2.34 (s, 3H) .
Etapa C: El producto de la etapa B (15.0 g, 54.0 inmoles) se disolvió en metanol (65 mL) , se heló en un baño de hielo y se trató borohidruro de sodio (1.38 g, 36.0 mmoles). La reacción se agitó a 0°C durante una hora y a temperatura ambiente durante una hora, seguida por la extinción con agua y la extracción con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacio para proporcionar directamente el alcohol bencílico puro (14.4 g) como un aceite amarillo: 2H RM (300 MHz, CDC13) d 7.38-7.00 (m, 8H) , 4.67 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.74 y 3.35 (ABq, JAB = 13.2 Hz, 2H) , 2.50 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.31 (s, 3H) . Anal. cale, para CieHi7Nl-01F2; C, 69.30; H, 6.19; N, 5.05. Encontrado: C, 68.94; H, 6.21; N, 4.94.
Etapa D: El producto de la etapa C (14.4 g, 52.0 mmoles) se agitó en ácido sulfúrico concentrado (27.0 mL) y cloruro de metileno (333 mL) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se vertió sobre hielo, se hizo alcalina con hidróxido de amonio concentrado y se extrajo con éter dietílico. Los extractos de éter combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos / acetato de etilo (1/1) para proporcionar la tetrahidroisoquinolina pura (11.4 g) : XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.29-7.36 (m, 1H) , 6.83-7.20 (m, 6H) , 4.20 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 3.66 (s, 2H) , 2.95 (dd, J = 5.4, 11.5 Hz, 1H) , 2.58 (dd, J = 7.4, 11.3 Hz, 1H) , 2.41 (s, 3H) .
Etapa E: El producto de la etapa D (0.8 g, 3.0 mmoles) se trató con HCl etéreo como se describió en el ejemplo 1, etapa F, para proporcionar la sal clorhidrato anticipada (0.6 g) : p.f. 200°C (sublimado); XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.24-7.39 (m, 4H) , 7.14-7.23 (m, 1H) , 7.06-7.13 (m, 1H) , 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.65 (dd, J = 6.1, 11.4 Hz, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 3.85 (dd, J = 6.2, 12.4 Hz, 1H) , 3.54 (t, J = 11.8 Hz, 1H) , 3.07 (s, 3H) ; IR (KBr) 3448, 2932, 2549, 1512, 1465, 1276, 742 cm"1; CI MS m/z = 260 [Ci6Hi5NF2+H] ÷ . Anal. cale, para Ci6H15NF2-HCl-0.25 H20; C, 64.00; H, 5.54; N, 4.66. Encontrado: C, 64.11; H, 5.30; N, 4.62.
Etapa F: El producto de la etapa D se sometió a separación mediante CIAR quiral empleando una columna Chiral Technologies Chiracel® OD (2 cm X 20 cm) eluyendo con hexanos / isopropanol (9/1) para dar los enantiómeros (S) y (R) en orden de elución. Cada enantiómero se trató con ácido maleico (1.0 equivalente) y las sales maleato resultantes se filtraron y se secaron hasta un peso constante. Sal maleato de (S) - (-) -4- (3, 4-difluorofenil) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina: p.f. 138-139°C; [a]25D-2.6 (c= 0.366, MeOH) . Sal maleato de (R) - (+) -4- (3, 4-difluorofenil) -2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina: p.f. 138-139°C; [a] 25D + 2.5 (c=0.386, MeOH) .
Ejemplo 80 Preparación de 4-(3,5-difluorofenil)-2-metil-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolina Etapa A: Tribromuro de tetrabutilamonio (18.6 g, 38.6 mmoles) se añadió a una solución agitada de 3,5-difluoroacetofenona (6.0 g, 38.6 mmoles) en metanol / cloruro de metileno (1/3, 180 mL) bajo nitrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 72 horas, los solventes se removieron al vacio. El residuo se disolvió en éter dietilico (200 mL) , se lavó con agua (4 X 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió al vacio para dar una mezcla de la a-bromoacetofenona y del dimetil cetal correspondiente (9.0 g) : a? RM (300 MHz, CDCI3, ) d 7.50 (dd, J = 2.0, 4.0 Hz, 2H) , 7.08 (m, 1H) , 4.39 (s, 2H) .
Etapa B: A la mezcla de productos de la etapa A (3.5 g, 14.7 mmoles) y N-metil-N-bencilamina (1.8 g, 14.7 mmoles) en cloruro de metileno (15 mL) se le añadió diisopropiletilamina (3.0 mL, 17 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5.5 horas, después se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración y la concentración al vacio, el material se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (140 g) eluyendo con hexanos / acetato de etilo / trietilamina (9/1/0.1) para dar el producto de alquilación deseado (1.2 g) como un aceite anaranjado: XU RMN (300 MHz, CDCI3, ) d 7.48 (dd, J = 2.0, 4.0 Hz, 2H) , 7.33 (m, 5H) , 7.00 (m, 1H) , 3.69 (s, 2H) , 3.66 (s, 2H) , 2.36 (s, 3H) .
Etapa C: El producto de la etapa B (1.1 g, 4.0 mmoles) se disolvió en metanol, se heló en un baño de hielo y se trató con borohidruro de sodio (0.1 g, 2.7 mmoles) . La reacción se agitó a 0°C durante una hora y a temperatura ambiente durante una hora, seguida por el enfriamiento rápido con agua y la extracción con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacio para proporcionar el alcohol bencílico (0.8 g) como un aceite anaranjado: ?'? RM (300 MHz, CDC13) d 7.40-7.30 (m, 5H) , 6.90-6.82 (m, 1H) , 6.70-6.60 (m, 1H) , 4.70 (m, 1H), 3.73 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 3.52 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 2.55-2.40 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H) .
Etapa D: El producto de la etapa C (0.4 g, 1.4 mmoles) se agitó en ácido sulfúrico concentrado (1.5 mL) y cloruro de metileno (10 mL) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se vertió sobre hielo, se hizo alcalina con hidróxido de amonio concentrado y se extrajo con éter dietílico. Los extractos de éter combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gei de sílice (15 g) eluyendo con hexanos / acetato de etilo / trietilamina (9/1/0.1) dio el objetivo (70 mg) : 2H RMN (300 MHz, CDC13, ) d 7.40-7.07 (m, 4H) , 6.87 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.77-6.62 (m, 2H) , 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.66 (d, J = 2.0 5 Hz, 2H) , 2.95 (dd, J = 5.0, 6.0 Hz, 1H) , 2.61 (dd, J = 6.0, 7.0 Hz, 1H) , 2.41 (s, 3H) .
Etapa E: El producto de la etapa D (70 mg, 0.27 inmoles) se 10 trató con HC1 etéreo (1.0 M, 0.6 mL, 0.6 mmoles) en metanol (1.4 mL) para dar un precipitado. Los solventes y el exceso ^ de HC1 se removieron al vacio y el sólido resultante se recristalizó de metanol / éter dietílico para dar la sal HC1 del objetivo (53 mg) como un sólido blanco: p.f. 230-233°C; 15 ¾ RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.36-7.28 (m, 3H) , 6.99-6.90 (m, 4H) , 4.67 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H) , 4.58 (bs, 1H) , 3.87 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H) . 3.57 (m, 1H) , 3.08 (s, 3H) : IR (KBr) 2931, 2473, 1625, 1598, 1462, 1119 cm"1; CI MS m/z = 260 v , [Ci6H15F2 +H] + . Anal. cale, para C, 64.58; 20 H, 5.49; N, 4.71. Encontrado: C, 64.45; H, 5.43; N, 4.49.
Ejemplo 85 Preparación de (3,5-difluoro) -4-fenil-l, 2 ,7-trimetil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina Etapa A: Se añadió nitrometano (1.6 itiL, 30 inmoles) por goteo a una solución helada de fluoruro de tetrabutilamonio (7.5 inmoles) en THF seco (20 mL) . Una solución de 3,5-difluorobenzaldehido (2.85 g, 20.1 mmoles) en THF seco (5 mL) se añadió por goteo. Se añadió después por goteo trietilamina (2.8 mL, 20 mmoles). Una solución de cloruro de ter-butildimetilsililo (4.54 g, 30.1 mmoles) en THF seco (15 mL) se añadió por goteo, causando que se formara un precipitado blanco. La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y después se filtró. El sólido se lavó con éter / hexanos. El material filtrado se lavó (2 x) con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO.., se filtró y se concentró bajo presión reducida dejando un aceite amarillo. El aceite amarillo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (300 g) eluyendo con 30% de EtOAc/hexanos para dar el compuesto (2.65 g, 65%) como un aceite incoloro: RMN (300 MHz, CDC13, ) d 6.98-6.95 (m, 2H) , 6.80 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H) , 5.49-5.44 (m, 1H) , 4.56-4.53 (m, 2H) , 3.00 (d, J = 2.9 Hz, 1H) .
Etapa B: Una suspensión del producto de la etapa A (2.35 g, 11.6 inmoles) y óxido de platino (0.20 g) en etanol absoluto (20 niL) se hidrogenó a 2.81 kg/cm2 nanométricos durante cuatro horas. La reacción se filtró a través de un tapón de Celite, el cual se lavó con etanol absoluto adicional. El solvente se removió al vacio dejando el producto amina (1.97 g, 98%) como un sólido blanco: p.f. 54-58°C; H R (CDC13, ) d 7.01-6.98 (m, 2H) , 6.87-6.81 (m, 1H) , 4.70 (dd, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H) , 2.90 (dd, J = 13.0, 3.8 Hz, 1H) , 2.76 (dd, J = 13.0, 8.2 Hz, 1H) .
Etapa C: Una solución de 3-metilacetofenona (1.36 g, 10.1 mmoles) y el producto de la etapa B (1.75 g, 10.1 mmoles) en tolueno (20 mL) se calentó a reflujo con la remoción azeotrópica de agua durante cuatro horas bajo nitrógeno. El tolueno se removió al vacio dejando un aceite anaranjado. A una solución helada del aceite anaranjado en metanol (10 mL) , se le añadió NaBH4 (0.44 g, 12 mmoles). La reacción se agitó durante una hora a 0°C y después se dejó calentar lentamente a la temperatura ambiente durante cuatro horas. La reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en agua y se extrajo ( 3 x) con éter. Los extractos orgánicos 5 combinados se secaron sobre NazS04, se filtraron y se concentraron al vacio para dar el producto como una mezcla de ^ diastereómeros ( 3.00 g, >100%) como un aceite amarillo: ?? RMN (300 MHz, CDC13, ) d 7.22-7.18 (m, 2H) , 7.08-7.06 (m, 2H) , 6.91-6.81 (m, 2H) , 6.70-6.64 (m, 1H) , 4.69-4 . 45 (m, 1H) , 10 3.81-3.67 (m, 1H) , 2.83-2. 75 (m, 1H) , 2.58-2.40 (m, 1H) , 2. 34 (s, 3H ) , 1. 39-1.36 (m, 3H) . V. .,· Etapa D: H2SO4 concentrado (12.0 mL) se añadió a una solución 15 agitada y helada del producto crudo de la etapa C ( 3.00 g, 10. 3 mmoles) en CH2CI2 (105 mL) . Después de agitar 15 minutos, la mezcla se vertió sobre hielo, se hizo fuertemente alcalina con NH4OH concentrado en exceso y se extrajo (2 x) con EtjO. Los extractos orgánicos combinados se secaron 20 sobre a2SOí , se filtraron y el solvente se removió al vacio. El residuo (1. 75 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (145 g) eluyendo con 10% de EtOAc/hexanos que contenía 1% de Et3 y después 20% de EtOAc/ hexanos que contenía 1% de Et3N para dar el producto, una mezcla de diastereómeros, (426 mg, 15%) como un aceite amarillo: ¾ RMN (300 MHz, CDC13, ) d 7.04-6.61 (m, 6H) , 4.22- 3.99 (m, 2H), 3.49-3.29 (m, 1H) , 3.19-2.92 (m, 1H) , 2.34-2.32 5 (m, 3H) , 1.52-1.47 (m, 3H) .
Etapa E: Se añadió formaldehído (37% en peso, 0.70 mL, 9.4 mmoles) a una solución del producto de la etapa D (426 mg, 10 1.56 mmoles) en metanol (16 mL) . Después de 1.5 horas, se añadió níquel de Raney (0.51 g) , y la reacción se hidrogenó a 2.46 kg/cm2nanométricos durante 21 horas. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, la cual se lavó con metanol. El material filtrado se evaporó al vacío, 15 dejando un líquido lechoso que se extrajo con éter. El extracto de éter se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se removió al vacío. El residuo (392 mg) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (150 g) ' eluyendo con 10% de EtOAc/hexanos que contenía 1% de Et3N 20 para dar el compuesto deseado (82 mg, 18%) como un aceite incoloro: XH RMN (300 MHz, CDC13) d 6.97 (s, 1H) , 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.78-6.61 (m, 4H) , 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 3.65 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 3.04-2.86 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H) .
Etapa F: Una solución de HC1 1 M en éter (1.0 mi, 1.0 mmoles) se añadió por goteo a una solución agitada del producto de la etapa E (82 mg, 0.28 inmoles) en metanol (3 mL) . Después de 30 minutos, los solventes y el exceso de HC1 se removieron al vacio, y el residuo se precipitó de éter y se sonificó durante 30 minutos. El sólido blanquecino se aisló mediante filtración y después se secó a temperatura ambiente bajo vacio durante 24 horas para dar el producto (78 mg, 83%) como un sólido blanquecino: p.f. 194-197 °C (con descomposición); XH RMN (300 MHz, CD50D) d 7.14-7.12 (m, 2H) , 7.00-6.81 (m, 4H) , 4.65-4.59 (m, 2H) , 3.66-3.64 (m, 2H) , 3.03 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 1.75 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , IR (KBr) 2928, 2480, 1624, 1599, 1464, 1119, 975, 859 cm_i; CI S m/z = 288 [CieHig F2N+H]+; HPLC>99%, tr= 16.96 min. Anal. cale, para C18H19F2 -HCI-O.25H2O; C, 65.85; H, 6.29; N, 4.27. Encontrado: C, 65.98; H, 6.12; N, 4.16.
Ejemplo 89 Preparación de (8-fluoro-2-metil-4-fenil-l,2,3,4-tetrahidro- 7-isoquinolinil) -N-metilmetanamina Etapa A: Se añadió metilamina (15.3 mL, solución acuosa al 40%, 177 inmoles) a una solución agitada de 3-fluorobenzaldehido (20.0 g, 161 mmoles) en MeOH (150 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar durante seis horas, la reacción se enfrió a 0°C y después se añadió en porciones NaBH4 (6.10 g, 161 mmoles). El baño de enfriamiento se removió y la reacción se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante 16.5 horas. La reacción se enfrió rápidamente con H20, se acidificó cuidadosamente con KC1 2N y luego se extrajo (3 x) con CH2C1?. La fase acuosa se hizo básica después usando NaOH 6N y luego se extrajo (4 x) con CH2CI2. Los últimos extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio para dar el producto (21.51 g, 96%) como un aceite transparente: ?? RMN (300 MHz, CDC13) d 7.32 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H) , 7.28-7.19 (m, 1H) , 7.14-6.98 (m, 2H) , 3.80 (s, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 1.47 (br, s, 1H) .
Etapa B: Se añadió trietilamina (8.40 mL, 60.0 inmoles) a una solución agitada del producto de la etapa A (8.35 g, 60.0 mmoles) y bromuro de fenacilo (11.94 g, 60.0 mmoles) en CH;Cl2 (200 mL) a temperatura ambiente bajo N2. Después de agitar durante 18 horas, la reacción se enfrió rápidamente con una mezcla 10:1 de H20/NaOH 6N (33 mL) y la capa orgánica se secó sobre a2S04, se filtró y el solvente se evaporó al vacío, dando el producto crudo (17.08 g, teórico =15.44 g) , como un aceite amarillo: XH RM (300 MHz, CDC13) d 8.00-7.94 (mf 2H) , 7.59-7.52 (m, 1H) , 7.48-7.37 (m, 3H) , 7.30-7.21 (m, 1H) , 7.15-7.10 (m, 2H) , 3.85 (s, 2H) , 2.39 (s, 3H) ; IR (solución de CH2C12) 3055, 2925, 2850, 1682, 1598, 1490, 1450, 1266, 1225, 738, 703 cm"1; CI MS m/z = 258 [C16Hi5F O+Hr. Este material se usó sin manipulación adicional.
Etapa C: Se añadió borohidruro de sodio (4.64 g, 120 mmoles) en porciones a una solución agitada del producto de la etapa B (17.1 g, -60.0 mmoles) en MeOH (150 mL) y se enfrió a 0°C bajo N2. Después de agitar durante 4.5 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con H20 (300 mL) y se extrajo (4 x) con CH2CI2- Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre aaSO^, se filtraron y el solvente se evaporó al vacio. La cromatografía del aceite amarillo residual (15.81 g) usando sílice (200 g) y la elución con 50% de EtOAc/hexanos dieron el producto (14.81 g, 95% en dos etapas), como un aceite amarillo: H RMN (300 MHz, CDC13) d 7.39-7.22 (m, 7H) , 7.15-7.01 (m, 2H), 4.75 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H) , 3.79 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 3.64 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 2.65-2.53 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) ; IR (solución de CH2C12) 3062, 2849, 1587, 1491, 1455, 1333, 1266, 1228, 1094, 1062, 1023, 897, 877, 758, 738, 701 cirf1; CI MS m/z = 260 [C16Hi6FNO+H] + .
Etapa D: Se añadió ácido sulfúrico concentrado (24 mL) por goteo a una solución agitada del producto de la etapa C (14.8 g, 57.1 mmoles) en CH2C12 (280 mL) , se enfrió a 0°C usando un baño de hielo-agua. El baño de enfriamiento se removió después de que se completara la adición y la reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se vertió después en una mezcla hielo / agua (400 mL) y la mezcla resultante se hizo básica con solución de NH4OH concentrada a pH ~10. La capa acuosa se extrajo (3 x) con CHzCl?. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con una mezcla 2:1 de NaCl saturado/NaOH 1N, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio. La cromatografía del residuo (13.91 g) en sílice (450 g) y la elución con 33% de EtOAc/hexanos dieron el producto (12.66 g, 92%) como un aceite amarillo: ~H RMN (300 MHz, CDC13) d 7.33-7.15 (m, 5H) , 7.08-6.98 (m, 1H) , 6.90-6.82 (m, 1H) , 6.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.30-4.22 (m, 1H), 3.86 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 3.02 (dd, J = 11.4, 5.6, 1.1 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 11.6, 8.7 Hz, 1H) , 2.47 (s, 3H) ; IR (solución de CH2C12) 2941, 2782, 1583, 1494, 1468, 1457, 1378, 1248, 1139, 1040, 887, 792, 764, 736, 701 cm"1; CI S m/z = Etapa E: Se añadió por goteo t-butil litio (30 mL, 1.7 en pentano, 50.5 mmoles) a una solución agitada del producto de la etapa D (5.50 g, 22.8 mmoles) y TMEDA (7.6 mL, 50.2 mmoles) en Et20 (120 mL) y se enfrió a -60°C bajo N2. Después de agitar durante 45 minutos, se añadió DMF (7.0 mL, 91.2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a -60°C durante 1.5 horas. La reacción se enfrió rápidamente con MeOH (10 mL) , se calentó a la temperatura ambiente y después se diluyó con H20 (200 mL) y la capa acuosa se extrajo (4 x) con CHC12. El extracto de CH2C12 combinado se secó sobre Na2SO.a, se filtró y se concentró al vacio. La cromatografía del residuo (9.05 g) en sílice (350 g) y la elución con 33% de EtOAc/hexanos dieron el producto (1.21 g, 20%) como un aceite café: ? RM (300 MHz, CDC13) d 10.32 (s, 1H) , 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.34-7.21 (m, 3H) , 7.19-7.10 (m, 2H) , 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.31-4.23 (m, 1H) , 3.90 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 3.58 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 3.04 (dd, J = 11.9, 5.6, 1.0 Hz, 1H) , 2.61 (dd, J = 11.7, 8.3 Hz, 1H), 249 (s, 3H) ; CI MS m/z = 270 [C17Hi6FNO+H] + .
Etapa F: Se añadió metilamina (0.05 mL, solución acuosa al 40%, 0.62 inmoles) a una solución agitada de aldehido impuro 147 (0.15g, -0.57 mmoles) en MeOH (3 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar durante seis horas, la reacción se enfrió a 0°C y luego se añadió NaBH4 (0.022 g, 0.57 mmoles) . El baño de enfriamiento se removió y la reacción se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se enfrió rápidamente con H20 y se extrajo (4 x) con CH2C12. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO,s, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía del residuo (0.18 g) usando sílice (10 g) y la elución con 88:12:1 CHCl3;MeOH: H4OH concentrado dieron metilamina 147 (0.10 g) como un aceite café: XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.32-7.12 (m, 5H) , 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.28-4.20 (m, 1K) , 3.86 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 3.52 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 3.00 (dd, J = 11.3, 5.6, 0.9 Hz, 1H) , 2.55 (dd, J = 11.5, 8.7 Hz, 1H) , 2.46 (s, 3H) ; CI MS m/z = 285 [Cig.H2iFN2+H] ÷ .
Etapa G: Una solución de HC1 etérea (1.80 mL, 1N, 1.80 mmoles) se añadió a una solución del producto de la etapa F (0.10 g, 0.35 mmoles) en MeOH (0.5 mL) y Et20 (5 mL) a temperatura ambiente, dando como resultado la formación de un sólido blanquecino. El sólido se aisló y después se recristalizó de MeOH/Et20 (3x) y el sólido se secó al vacío (54°C) para dar la sal (0.083 g, 66%) como un sólido verde claro: p.f. 185-205°C; H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.50-7.24 (m, 6H) , 6.86-6.78 (m, 1H) , 4.80-4.50 (m, 3H) , 4.29 (s, 2H) , 3.92-3.83 (m, 1H) , 3.70-3.55 (m, 1H) , 3.15 (s, 3H) , 2.76 (s, 3H) ; IR (KBr) 3422, 2956, 2698, 1635, 1497, 1456, 1218, 1032, 895, 770, 703, 560 cnf1; CI MS m/z = 285 [CieH2iFN2+H] ÷; CLAR 95.5%, t= 10.96 min. Anal. cale, para C18H2iFN2-HCl .0.5H20: C, 59.02; H, 6.60; , 7.65. Encontrado: C, 59.13; K, 6.73; N, 7.42.
E emplo 90 Preparación de (2-metil-4-fenil-7-isoquinolinil) -N- metilmetanamina Etapa A: Se añadió metilamina (40% en peso acuosa, 2.6 ioL, 30 mmoles) a una solución agitada de 3-bromobenzaldehido (5.44 g, 29.4 mmoles) en MeOH (30 itiL) bajo N2. Después de agitar una hora, la solución incolora se enfrió a 0°C y luego se añadió NaBH (0.60 g, 16 mmoles) en porciones. Después de agitar una hora se removió el baño de enfriamiento. Después de agitar durante 90 minutos, la reacción se enfrió a 0°C y luego se añadió en porciones bromuro de fenacilo (5.90 g, 29.6 mmoles) durante 30 minutos. La reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente. Después de agitar durante dos horas a temperatura ambiente, la solución se enfrió a 0°C y luego se añadió en porciones NaBH4 (1.20 g, 31.7 mmoles) durante 10 minutos. La solución se agitó durante 24 horas, tiempo durante el cual la temperatura se elevó de 0o a 25°C. La solución se diluyó con H20 (400 mL) y se extrajo (4 x) con éter. Los extractos de éter se secaron sobre a2SC>4 , se filtraron y el solvente se removió al vacio para dar el producto (9.21 g, 98%) como un aceite amarillo: XH RM (300 MHz, CDC13) d 7.47-7.21 (m, 9H) , 4.77 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 3.51 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 2.61-2.49 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) .
Etapa B: H2SO4 concentrado (40.0 mL) se añadió por goteo durante 15 minutos a una solución agitada del producto de la etapa A (9.18, 28.7 mmoles) en CH2CI2 (300 mL) . Después de agitar 45 minutos, la mezcla se vertió sobre hielo, se hizo fuertemente alcalina con NH4OH concentrado en exceso, se extrajo (3 x) con Et2Ü. Los extractos de éter se secaron sobre Na2S0, se filtraron, el solvente se removió al vacio y el residuo (7.29 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (300 g) eluyendo con 10% de EtOAc/hexanos que contenían 1% de Et3N, el producto (2.05 g, 24%) como un aceite anaranjado: 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 7.32-7.27 (m, 4H) , 7.25-7.14 (m, 3H) , 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.22-4.17 (m, 1H) , 3.71 (d, J = 15.1 Hz, 1H) , 3.57 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H) , 2.54 (dd, J = 11.5, 8.7 Hz, 1H) , 2.42 (s, 3H) .
Etapa C: Una suspensión de bromuro el producto de la etapa B (1.15 g, 3.81 mmoles), cianuro de zinc (271 mg, 2.31 mmoles) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (266 mg, 0.230 mmoles) en DMF seco (5 mL) se calentó a 83°C durante 24 horas. Después de dejar que la reacción se enfriara a la temperatura ambiente, ésta se diluyó con tolueno y se lavó con NaOH 2N. El extracto de tolueno se secó sobre Na^SO^, se filtró y se concentró al vacio. El residuo (1.20 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (95 g) eluyendo con 20% de EtOAc/hexanos que contenían 1% de Et3N para dar el producto (673 mg, 71%) como un sólido amarillo: p.f. 103-104°C; H RMN (500 MHz, CDC13) d 7.38 (s, 1H) , 7.34-7.23 (m, 4H), 7.16-7.14 (m, 2H) , 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.27 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.75 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 3.61 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 3.07-3.03 (m, 1H) , 2.59 (dd, J = 11.7, 8.4 Hz, 1H) , 2.44 (s, 3H) ; CI MS m/z = 249 [Ci7Hi6N2+H] + .
Etapa D: Una solución del producto de la etapa C (201 mg, 0.809 mmoles) en THF seco (4 mL) se añadió por goteo a una suspensión enfriada con hielo de hidruro de litio-aluminio (61 mg, 1.6 mmoles) en THF seco (2 mL) . La reacción se agitó durante 90 minutos con enfriamiento y luego se dejó calentar a la temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 5 horas, después se enfrió rápidamente con EtOAc y luego una solución de a2S04 saturada. La reacción se diluyó con éter, se secó sobre Na2S04 sólido, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (26 g) eluyendo con 12% de metanol/cloroformo que contenía 1% de N¾OH concentrado para dar el producto (134 mg, 66%) como un aceite incoloro: XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.31-7.18 (m, 5H) , 7.04 (s, 1H) , 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.25 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.81 (s, 2H) , 3.75 (d, J = 14.9 Hz, 1H) , 3.60 (d, J = 14.9 Hz, 1H) , 3.06-3.00 (m, 1H) , 2.56 (dd, J = 11.4, 8.7 Hz, 1H) , 2.43 (s, 3H) .
Etapa E: Una suspensión del producto de la etapa D (53 mg, 0.21 mmoles) y ácido maleico (25 mg, 0.22 mmoles) en EtOH absoluto (10 mL) se calentó en un baño de agua a 40°C hasta que todo el sólido se hubiera disuelto. Después de una hora, la reacción se concentró al vacío. El residuo se recristalizó de etanol/éter, produciendo la sal bis maleato (43 mg, 42%) como un sólido verde: p.f. 176-177°C (con descomposición); XH RM (300 MHz, CD30D) d 7.40-7.30 (m, 5K) , 7.22 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.24 (s, 4H), 4.58 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 4.12 (s, 2H) , 3.78 (dd, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H) , 3.45 (t, J = 11.8 Hz, 1H) , 3.02 (s, 3H) , ; CLAR 95.8%, tr = 10.81 min. Anal. cale, para C17H2oN2-2 (C,H404) : C, 61.98; H, 5.82; N, 5.78. Encontrado: C, 61.86; H, 5.82; N, 5.60.
E emplo 91 Preparación de N-metil (2-metil-4-fenil-7-isoquinolinil) -N- metilmetanamina Etapa A: Una solución de HC1 1 M en éter (3.0 mL, 3.0 mmoles) se añadió por goteo a una solución del producto de la etapa C, ejemplo 90 (82 mg, 0.32 mmoles) en metanol (6 mL) . Los solventes y el exceso de HC1 se removieron al vacio dejando un sólido verde. Una suspensión de este sólido verde, carbonato de potasio (199 mg, 1.44 mmoles) y cloroformiato de etilo (0.20 mL, 2.1 mmoles) en metanol (1 mL) y acetona (6 mL) se calentó a 50°C durante 20 horas. Después de dejar que la reacción se enfriara a la temperatura ambiente, ésta se diluyó con salmuera y se extrajo (4 x) con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre a2S04 sólido, se filtraron y se concentraron al vacio dejando el producto carbamato (99 mg, 88%) como un aceite anaranjado: XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 7.31-7.14 (m, 5H) , 6.98-6.93 (m, 2H) , 6.83-6.76 (m, 1H) , 4.30-4.10 (m, 5H) , 3.77-3.58 (m, 2H) , 3.07-3.01 (m, 1H) , 2.61-2.54 (m, 1H) , 2.43 (s, 3H) , 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ; CI MS m/z = 325 [C20H24N2O2+H] " .
Etapa B; Se añadió hidruro de litio-aluminio (60 mg, 1.6 mmoles) en porciones a una solución del producto de la etapa A (99 mg, 0.30 mmoles) en THF seco (5 mL) . La reacción se calentó a reflujo durante seis horas y después se dejó enfriar a la temperatura ambiente. La reacción se extinguió con EtOAc y después una solución saturada de Na2SO«. La reacción se diluyó con éter, se secó sobre Na2SOí sólido, se filtró y se concentró al vacio. El residuo (81 mg) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (8 g) eluyendo con 12% de metanol/cloroformo que contenía 1% de NH40H concentrado para dar el producto (49 mg, 61%) como un aceite incoloro: l'E RMN (300 MHz, CDCls) d 7.32-7.17 (m, 5H) , 7.04 (s, 1H) , 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.26 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 3.83-3.57 (m, 4H) , 3.07-3.01 (m, 1?) , 2.54 (dd, J = 11.4, 8.9 Hz, 1K) , 2.45 (s, 3H) , 2.43 <s, 3H) ; CI MS m/z = 267 [C18H22N2+H] ÷ .
Etapa C: Una suspensión del producto de la etapa B (20 mg, 0.075 mmoles) y ácido maleico (9 mg, 0.08 inmoles) en EtOH absoluto (5 mL) se calentó en un baño de agua a 0°C hasta que todo el sólido se hubiera disuelto. Después de dos horas, la reacción se concentró al vacio. El residuo se recristalizó de etanol/éter produciendo el producto bis maleato (13 mg, 35%) como un sólido color canela: p.f. 160-163°C (con descomposición); iü RM (300 MHz, CD3OD) d 7.41-7.31 (m, 5H), 7.24-7.21 (m, 2H) , 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.24 (s, 4H) , 4.57 (dd, J = 10.9, 5.7 Hz, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 4.18 (s, 2H) , 3.76 (dd, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H) , 3.50-3.38 (m, 1H) , 3.00 (s, 3H) , 2.72 (s, 3H) ; CLAR 95.8%, tr = 11.09 min.
Ejemplo 92 Preparación de 8-hidroxi-2-metil-4-fenil-l,2,3,4-tetrahidro- 7-isoquinolincarbonitrilo Etapa A: Una solución de W-metil-2-metoxiamina (8.00 g, 52.9 mmoles) y trietilamina (5.40 g, 53.0 inmoles) en diclorometano (100 itiL) se enfrió en un baño de agua helada. Se añadió la 2-bromoacetofenona (10.5 g, 53.0 mmoles), y la reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mL) y MTBE (200 mL) . Se separaron las capas, y la capa orgánica se lavó con K20 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO^, se filtró y se concentró para producir un aceite rojo que se cromatografió (S1O2, 20% de EtOAc/hexanos) para producir la amino cetona deseada como un aceite amarillo (12.6 g, 89%); XH R (300 MHz, CDC13) d 7.97 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.53-7.50 (m, 1H) , 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.32 (d, J = 7.4 Kz, 1H) , 7.28-7.21 (m, 1H) , 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 3.81 (s, 2H), 3.77 (s, 3H) , 3.73 (s, 2H) , 2.39 (s, 3H) .
Etapa B: El producto de la etapa A (12.6 g, 46.8 mmoles) se recogió en metanol (120 mL) y se enfrió en un baño de hielo- agua. Se añadió en porciones borohidruro de sodio (1.76 mg, 5 46.8 mmoles). La reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a la mitad del volumen original. Se añadió agua (100 mL) , y la mezcla se extrajo (3 x) con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y 10 se concentraron para proveer el amino alcohol deseado como un aceite amarillo claro (10.0 g, 79%): XH RMN (300 Hz, CDC13) d ^ 7.39-7.21 (m, 6H) , 6.94-6.85 (m, 3H) , 4.78 (dd, J = 4.3, 9.6 Hz, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.82 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 3.47 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.62-2.57 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) . 15 Etapa C: Se añadió ácido metansulfónico (47.7 mL, 735 mmoles) a temperatura ambiente a una solución del producto de la etapa B (4.20 g, 13.7 mmoles) en diclorometano (250 mL) . 20 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 24 horas. Después de que se completara la reacción, ésta se hizo básica (pH ~ 11) con NaOH 2N, y se extrajo (3 x) con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, EtOAc/hexanos, 2/3) para dar el producto deseado como un aceite amarillo (5.67 g, 61%) "H RM (300 5 MHz, CDC13) d 7.30-7.15 (m, 5H) , 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 3.36 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 2.96 (dd, J = 4.1, 15.3 Hz, 1H) , 2.58 (dd, J = 8.5, 11.4 Hz, 1H) , 2.43 (s, 3H) . 10 Etapa D: , Una solución del producto de la etapa C (5.60 g, 22.1 mmoles) en ácido bromhídrico al 48% (60 mL) se llevó a reflujo a 100°C durante tres horas. La mezcla de reacción se 15 concentró al vacío y se recristalizó de etanol para dar el producto deseado (4.74 g, 67): LH RMN (300 MHz, DMSO-d6, ) d 9.92 (s, 1H) , 7.48-7.25 (m, 3H) , 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.24 (d, J - 7.7 Hz, 1H) , 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.80 (d, J = 15.8 20 Hz, 1H) , 3.32 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 2.99 (dd, J = 5.2, 11.3 Hz, 1H) , 2.66 (dd, J = 7.1, 11.4 Hz, 1H) , 2.39 (s, 3H) .
Etapa E; Una mezcla del producto de la etapa D (4.70 g, 14.7 mmoles) y hexametilentetramina (2.06 g, 14.7 mmoles) en ácido trifluoroacético (50 mL) se calentó a 80°C durante siete horas. La mezcla de reacción se concentró al vacio y después se diluyó con agua (100 mL) . La solución se hizo básica con a2C03 sólido. La solución resultante se extrajo con éter etílico (3 x) , y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, EtOAc/hexanos, 4/1) para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (2.47 mg, 49%); AH RMN (500 MHz, CDC13) d 11.42 (bs, 1H) , 9.82 (s, 1H) , 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.12-6.90 (m, 3H) , 6.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 3.62 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 2.93 (dd, J = 11.9, 6.28 Hz, 1H) , 2.60 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H) , 2.47 (s, 3H) .
Etapa F: El producto de la etapa E (1.00 g, 2.87 mmoles) se disolvió en agua (20 mL) antes del tratamiento con sulfato de sodio (100 mg) y sulfonato de hidroxilamina (0.32 mg, 2.87 mmoles) . La reacción se agitó durante dos horas. La reacción se enfrió en un baño de hielo-agua y se trató con CH2C12 (20 mL) . Se añadió bicarbonato de sodio (600 mg) y la reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y se combinaron con la capa orgánica. La mezcla se concentró y se cromatografió (SÍO2/ EtOAc/hexanos, 1/1) . Se eluyeron simultáneamente dos compuestos. La mezcla se trató con etanol (5 mL) y se filtró. El material filtrado se concentró para producir el nitrilo deseado como un polvo blanquecino (130 mg, 17%): p.f. 234-238°C (descompuesto); AH RM (300 MHz, CD3OD) d 7.31-7.14 (m, 6H), 6.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 1H) , 4012 (bs, 1H), 3.61-3.50 (m, 2H) , 2.72 (dd, J = 5.4, 11.7 Hz, 1H) , 2.58 (dd, J - 7.1, 11.5 Hz, 1H) , 2.38 (s, 3H) ; IR (KBr) 3427, 3026, 2940, 2207, 1590, 1454 cm"1: ESI MS m/z = 265 [Ci7Hi5N20+H]+; CLAR 96.3%, tr = 13.54 min.
Ejemplo 93 Preparación de (2-metil-4-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-7- iso uinolini1)metanol Etapa A: Una solución de la etapa C, ejemplo 90 (127 mg, 0.511 mmoles) en tolueno seco (13 mL) se enfrió a -16°C y luego se añadió por goteo DIBAL-H 1 M en tolueno (1.7 mL, 1.7 mmoles) · La reacción se agitó durante 45 minutos con enfriamiento y después se añadió EtOAc (1.1 mL). La reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 45 minutos y luego se añadió H2S04 1 N (12 mL) . 5 La reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de dejar que la reacción se enfriara a la temperatura " ambiente, ésta se diluyó con agua, se hizo básica con NaOH 2 N y se extrajo (2 x) con CH2CI2. Los extractos de CH2Ci2 se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio 10 para dar el producto deseado (112 mg, 87%) como un aceite amarillo: XH RMN (300 MHz, CDC13) d 9.95 (s, 1H) , 7.62 (s, v , 1H) , 7.59-7.56 (m, 1H) „ 7.34-7.16 (m, 5H) , 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 3.84 (d, J = 15.1 Hz, 1H) , 3.67 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H) , 2.60 (dd, J = 15 11.6, 8.6, Hz, 1H), 2.46 (s, 3H) .
Etapa B: A una solución enfriada con hielo del producto de la etapa A (110 mg, 0.438 mmoles) en metanol (20 mL) se le añadió NaBH4 (36 mg, 0.95 mmoles) . La reacción se dejó calentar lentamente a la temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente con agua y salmuera, y luego se extrajo (3 x) con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre NazSO^, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo (106 mg) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (31 g) eluyendo con EtOAc para dar el alcohol deseado (44 mg, 40%) como un aceite amarillo: lE RMN (300 MHz, CDCl3)f d 7.32-7.22 (m, 3H) , 7.17 (dd, J = 6.6, 1.6 Hz, 2K) , 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 4.26 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H) , 3.69 (d, J = 14.9 Hz, 1H) , 3.55 (d, J = 14.9 Hz, 1H) , 3.07-3.01 (m, 1H) , 2.53 (dd, J = 11.5, 9.1 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H) .
Etapa C: Una solución de HC1 1 M en éter (1.0 mL, 1.0 mmoles) se añadió por goteo a una solución agitada del producto de la etapa B (44 g, 0.17 mmoles) en MeOH (2 mL) . Los solventes y el exceso de HC1 se removieron al vacío, y el residuo se recristalizó de MeOH-Et20 para dar la sal (32 mg, 62%) como un sólido verde: p.f. 237-240°C (con descomposición): XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.42-7.31 (m, 3H) , 7.27-7.23 (m, 4H) , 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.60 (bs, 5H) , 3.84 (dd, J = 12.4, 6.0 Hz, 1H) , 3.65-3.45 (m, 1H) , 3.08 (s, 3H),; IR (KBr) 3356, 2934, 2596, 1495, 1456, 1428, 1049, 758, 703 can"1; ESI MS m/z = 254 [CnHigNO+H] +; CLAR 94.9%, tr = 12.83 min. Anal. cale, para C17H19NO-HC1-0.33 H20: C, 69.03; H, 7.04; N, 4.74. Encontrado: C, 68.89; H, 6.87; N, 4.61.
Ejemplo 94 Preparación de 2-etil-4-fenil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Etapa A; Eter dimetílico de etilenglicol (20 mL) y Na2C03 2N (12.2 mL) se burbujearon con N2 y se cargaron a un matraz de fondo redondo que contenía 4-bromoisoquinolina (2 g, 9.6 ritmóles), ácido fenilborónico (1.76 g, 14.4 mmoles) y Pd(PPh3)í (1.11 g, 0.96 mmoles). La solución completa se burbujeó con N2. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo bajo N2 durante la noche. La solución se enfrió, se extinguió con NaHC03 saturado (230 mL) y se extrajo cinco veces con éter etílico. El material orgánico combinado se secó sobre Na2SO se filtró y el solvente se removió al vacío para producir un aceite anaranjado. La cromatografía en columna (1:1 acetato de etilo/hexanos ) dio la isoquinolina pura como un aceite amarillo que se cristalizó después de la refrigeración (2.21 g) . AH R N (300 Hz, CDC15) d 9.29 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 8.4 Kz), 7.91 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.66 (m, 2H) , 7.46 (m, 5H) .
Etapa B: Se añadió por goteo triflato de etilo (383 mg, 2.15 ramoles) a una solución del producto de la etapa A (400 mg, 1.95 mmoles) en CH2C12 (24 mL) a 0°C bajo N2. La solución se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. El solvente se removió al vacio para producir la sal triflato de la isoquinolina como un sólido blanco (420 mg, 56% de rendimiento). La sal triflato (420 mg, 1.09 mmoles) se disolvió en MeOH (16 mL) y NaCNBH3 (159 mg, 2.53 mmoles) se añadió a la solución. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 5 minutos, y se añadieron pocas gotas de verde de bromocresol en MeOH. Se añadió HC1 metanólico a la solución hasta que se observara un color amarillo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, mientras se añadía HC1 metanólico como fuera necesario para mantener el color amarillo. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con H20 (100 mL) y se hizo básica con 5% de NaOH hasta que se observara un color azul. La solución resultante se extrajo cuatro veces con éter etílico. El material orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se removió el solvente al vacío para producir el producto tetrahidroisoquinolina como un aceite transparente (140 mg, 30% de rendimiento) .
Etapa C: La sal maleato se preparó mediante la adición de ácido maleico (68 mg, 0.59 mmoles) y EtOH (2 mL) al producto de la etapa B. Después de la refrigeración y remoción de EtOH, se obtuvo un sólido blanco (130 mg) ; p.f. 172-174°C. Base libre: XH RMN CDC13 d 7.17 (m, 8H) , 6.85 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 4.28 (t, 1H, J = 7.5 Hz) , 3.89 {d, 1H, J = 14.65 Hz) , 3.62 (d, 1H, J = 14.65 Hz), 3.15 (dd, 1H, J = 5.7, 11.7 Hz) , 2.57 (m, 2H), 1.16 (t, 3H, J = 7.2 Hz) .
Ensayos de unión Ensayos de unión primarios Para poder evaluar la afinidad relativa de los diferentes compuestos en los transportadores de NE, DA y 5HT, lineas de células HEK293E se desarrollaron para expresar cada uno de los tres transportadores humanos. Moléculas de ADNc que contenían las regiones de codificación completas de cada transportador se amplificaron mediante PCR a partir de bibliotecas cerebrales humanas. Las moléculas de ADNc contenidas en vectores pCRII se secuenciaron para verificar su identidad y después se subclonaron en un plásmido de expresión a base de virus de Epstein-Barr (E. Shen, GM Cooke, RA Horlick, Gene 156:235-239, 1995). Este plásmido que contenia la secuencia de codificación para uno de los transportadores humanos se transfectó en células HEK293E. Se verificó una exitosa transfección mediante la capacidad de los blogueadores de recaptación conocidos para inhibir la captación de NE, DA o 5HT tritiados. Para la unión, las células se homogeneizaron, se centrifugaron y luego se resuspendieron en regulador de pH de incubación (50 mM de Tris, 120 mM de NaCl, 5 mM de KCl, pH 7.4). Luego se añadió el radioligando adecuado. Para la unión a NET, [3H] Nisoxetina (86.0 Ci/mmol, EN/DuPont) se añadió a una concentración final de aproximadamente 5 nM. Para la unión a DAT, se añadió [3H] WIN 35,428 (84.5 Ci/mmol) a 15 nM. Para la unión 5HTT, se añadió [3H] Citolapram (85.0 Ci/mmol) a 1 nM. Después se añadieron varias concentraciones (10 -5 a 10?-11?) del compuesto de interés para desplazar el radiolingado . Se llevó a cabo la incubación a temperatura ambiente durante una hora en una placa de 96 pocilios. Después de la incubación, las placas se colocaron en un cosechador y se lavaron rápidamente cuatro veces con (50 mM de Tris, 0.9% de NaCl, pH 7.4) en donde las membranas de células que contenían el marcador radioactivo unido se atraparon en filtros Whatman GF/B. Un cocktail de centelleo se añadió a los filtros que después se contaron en un contador Packard TopCount. Las afinidades de unión de los compuestos de interés se determinaron mediante regresión de curva no lineal usando software GraphPad Prism 2.01. La unión no específica se determinó mediante desplazamiento con mazindol 10 micromolar.
Ensayo de TBZ Para poder determinar la actividad in vivo de los compuestos en los transportadores de NE y DA, se determinó su capacidad para prevenir los efectos sedantes de la tetrabenacina (TBZ) (G. Stille, Arzn, Forsch 14:534-537, 1964) . Ratones CFI macho (Charles River Breeding Laboratories) que pesaban 18-25 gramos en el momento de la prueba, se alojaron un mínimo de seis días bajo condiciones ambientales cuidadosamente controladas (22.2 + 1.1 C; 50% de humedad promedio; ciclo de luz de 12 horas/24 horas) . Los ratones se ayunan durante la noche (16-22 horas) antes de la prueba. Los ratones se colocan en cajas de "zapato" de policarbonato transparente (17 cm x 28.5 cm x 12 cm) . Las dosis aleatorizadas y codificadas de los compuestos de prueba se administran p.o. Se administra i.p. una dosis de 45 mg/kg de tetrabenacina 30 minutos antes de graduar el tiempo. Todos los compuestos se administran en un volumen de 0.1 5 mL/10 gm de peso corporal. Los animales se evaluaron para antagonismo de la pérdida exploratoria y ptosis inducidas por ^ tetrabenacina en intervalos de tiempo especificados después de la administración del fármaco. En el intervalo de tiempo designado, los ratones se examinaron para verificar signos de 10 actividad exploratoria y ptosis. La actividad exploratoria se evalúa colocando al animal en el centro de un circulo de \ . 127 milímetros. Se dejan transcurrir 15 segundos para que el animal se mueva y cruce el perímetro. Esto se considera antagonismo de tetrabenacina y se le da una puntuación de 0. 15 La falla en dejar el círculo se considera como pérdida exploratoria y se le da una puntuación de . Se considera que un animal tiene ptosis si sus párpados están al menos 50% cerrados y se da una puntuación de 4 si están completamente ' cerrados. Si no hay cierre de párpados se da una puntuación 20 de 0. Se espera que más del 95% de los ratones de control (tratados con vehículo) exhiban pérdida exploratoria y ptosis. La actividad del fármaco se calcula como el porcentaje de ratones que no respondan a la dosis de confrontación de tetrabenacina.
Evaluación estadística Las dosis efectivas promedio (ED50s) y límites de confianza del 95% se determinan numéricamente mediante los métodos de Thompson (1947) y Litchfield y Wilcoxon (1949) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (49)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula IA-IF caracterizado porque tiene la siguiente estructura: IA-IF en donde: átomo de carbono designado está en la configuración R o S; R1 es alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6 o cicloalquilalquilo de C4-C7, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de los mismos de alquilo de Ci-Cs, halógeno, arilo, -CN, OR9 y -NRSR10; R2 es H, alquilo de Ci~C5r alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6/ cicloalquilo de C3-C0, cicloalquilalquilo de C4-C7 o haloalquilo de Ci-C6; R3 es H, halógeno, -ORu, -S(0)nNRi2, -S (O) nNRiXRi2, - CN, -C(0)Ri2, -C(0)NRnR12r alquilo de Ca-C6, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C--C(,, cicloalquilalquilo de C4-C-7, -O(fenilo) o -O(bencilo), en donde cada uno de -O(fenilo) y -O(bencilo) es sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada ocurrencia de los mismos de halógeno, ciano, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C-.-C¿ o alcoxi de Ci-C4, o en donde RJ es un grupo alquilo de Cj-C6, alquenilo de C2-C6/ alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C2_C6 o cicloalquilalquilo de C4-C7, entonces el grupo es sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de los mismos de alquilo de C1-C3, halógeno, arilo, -CN, -OR3 y -NR5Ri0; siempre que para los compuestos de la fórmula IA, R~ sea alquilo de Ci-C6, alquenilo de C?-Ce, alquinilo de C2~C6, cicloalquilo de C3-C6 o cicloalquilalquilo de C4-C7, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes 5 seleccionados independientemente de cada ocurrencia de los mismos de alquilo de Ci-C3, halógeno, arilo, -CN, OR* y R9R'°; siempre que para los compuestos de la fórmula IB, R3 sea -O(fenilo), -O(bencilo), -OC(0)R13 o -S(0)nRi2/ cada uno de -O(fenilo) y -O(bencilo) es sustituido opcionalmente de 1 10 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada ocurrencia de los mismos de halógeno, ciano, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de Ci-C¡ o alcoxi de Ci-C<; R4 es H, halógeno, OR11, -S(0)nR12, -S (O) PNRiiR12, CN, -C(0)R12, -C (O) NR11R12, -NRnR12, alquilo de Cj-Ce, alquenilo 15 de C2-C6, alquinilo de C^-Ce, cicloalquilo de C2- e, cicloalquilalquilo de C4-C7, -O(fenilo) o -O(bencilo), en donde cada uno de -O(fenilo) y -O(bencilo) es sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado v ' independientemente en cada ocurrencia de los mismos de 20 halógeno, ciano, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C;-C4 o alcoxi de C1-C4, y en donde R4 es un grupo alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de -C6, cicloalquilo de C3-C6 o cicloalquilalquilo de C4-C7, entonces el grupo es sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de los mismos de alquilo de C1-C3, halógeno, arilo, -CN, -0R5 y -NR3Ri0, siempre que para los compuestos de la fórmula IC, R4 sea alquilo de 5 Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de Cj-Ce/ cicloalquilo de C3-C6 o cicloalquilalquilo de C4-C-!, cada uno de los cuales es " sustituido opcionalmente; siempre que para los compuestos de la fórmula ID, R4 sea -O(fenilo), -O(bencilo), -OC(0)R13, -NRX1R12 o -S(0)r,R12, 10 cada uno de -O(fenilo) y -O(bencilo) sea sustituido opcionalmente; ^ v R5, R6 y R1 en los compuestos de cada una de las fórmulas IA, IB, IC, ID, IE y IF son cada uno independientemente H, halógeno, OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, 15 -NR R12, -C(0)nNRxlR12, -NR21C (O) R12, -NRUC (O) 2R" , NR C (O) 2R12R13/ alquilo de Ci-C6/ alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6 o cicloalquilalquilo de C4-C7, en donde cada uno de R5, R6 y R' es un grupo alquilo de Ci-Ce, - alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6 o 20 cicloalquilalquilo de C4-C7, entonces el grupo es sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de los mismos de alquilo de d.-C3, halógeno, arilo, -CN, ORs y NR5Ri0 c R5 y Re o R6 y R7 pueden ser -0-C (R12) 2-0-; siempre que para los compuestos de la fórmula IE por lo menos uno de R4 o R7 sea fluoro, cloro o metilo; o R5 o R6 sean cada uno independientemente -0- C(R12)2~0- en los compuestos de las fórmulas IE, pero sólo cuando R7 sea fluoro, cloro o metilo; o R' y Rb también pueden ser independientemente -0-C(R12)2-0- en los compuestos de las fórmulas IE, pero sólo cuando R° sea fluoro, cloro o metilo; R8 es H, halógeno o 0Rxl, siempre que para los compuestos de la fórmula IF, R6 sea halógeno; R9 y R10 son cada uno independientemente H, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de Ci-C , alcoxialquilo de Ci-C4, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilalquilo de C4-C7, -C(0)R13, fenilo o bencilo, en donde el fenilo o bencilo es sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada ocurrencia del mismo de halógeno, ciano, alquilo de C1.-C4, haloalquilo de Ci-C, o alcoxi de C¿-C4 ; o R9 y R10 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina; R11 es H, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C:-C4, alcoxialquilo de C1-C4, cicloalquilo de C---Ce, cicloalquilalquilo de C4-C7, -C(0)R1J, fenilo o bencilo, en donde R11 es un grupo alquilo de C1-C4, fenilo o bencilo, entonces el grupo es sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada ocurrencia del mismo de halógeno, ciano, alquilo de Ci-C*, haloalquilo de C1-C4 o alcoxi de Ci-C4; R12 es H, amino, alquilo de Ci-C4# alquilamino de C¿-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxialquilo de 1-C4, cicloalquilo de C3-C6/ cicloalquilalquilo de C4-C7, fenilo o bencilo, en donde el fenilo o bencilo es sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente de halógeno, ciano, alquilo de C1-C4» haloalquilo de Ci-C; y alcoxi de C1-C4; o R11 y R12 se toman juntos con el nitrógeno al cual están unidos para formar piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina; siempre y cuando sólo uno de R9 y Rl0 o R9 y RA° se tomen juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina; Rlj es alquilo de C1-C4, haloalquilo de C_-C-, o fenilo; n es 0, 1 6 2, y; arilo es fenilo, el cual es sustituido opcionalmente 1-3 veces con halógeno, ciano, alquilo de C-.-C¿, haloalquilo de Ci-C4 y alcoxi de Ci-C4, o un óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un proférmaco del mismo .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R-1 es alquilo de C1-C3.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es CH3.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es H, alquilo de C¿-C4 o haloalquilo de Ci-C6.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R2 es H o CH3.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque RJ es H o alquilo de Ci-C4/ cicloalquilo de C3-C6 o cicloalquilalquilo de Ci-C-, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de los mismos de alquilo de Ci-C3, halógeno, arilo, -CN, -OR9 y -NR9R10, o R3 es -O(fenilo) o -O(bencilo) sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada ocurrencia de los mismos de halógeno, ciano, alquilo de CÍ-CJ, haloalquilo de Ci-C4 o alcoxi de Ci-C4.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R^ es metilo, etilo, propilo o isopropilo.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque RJ es -O(fenilo) o -O-CH2- ( fenilo) , cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada ocurrencia de los mismos de halógeno, ciano, alquilo de C1-C4, haloalquilo de Ci-C o alcoxi de C1-C4.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R3 es H.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es H, o R4 es -NRUR12 o R4 es alquilo de Ci-C4, cicloalquilo de C-.-Ce o cicloalquilalquilo de C4-C7 cada uno de los cuales es pocionalmente sustituido o cuando R4 es o(fenilo) ó -o(benzilo) cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada ocurrencia de los mismos de halógeno, ciano, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C>-Ct o alcoxi de Ci-C4.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R4 es metilo, etilo, propilo o isopropilo.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R4 es -O(fenilo) o -0-CH2- ( fenilo) , cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente de 1 a 3 v- z s con un sustituyente seleccionado independientemente en cada ocurrencia de los mismos de halógeno, ciano, alquilo de C-, -C1 f haloalquilo de Ci-C4 o alcoxi de Ci-Cj.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R4 es H.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 son cada uno H o en donde R3 y R4 son cada uno halógeno.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de RJ y R4 es H y el otro es CH3.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R , R6 y R7 son cada uno H, halógeno, -OR11, -NR R12, alquilo de Ci-Ce y alquilo de Ci-Ce sustituido.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R3, R6 y R' son cada uno H.
18 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque uno de R= o R' es F, Cl o Me y el otro de R5 o R7 y R6 son H, halógeno, -0R" , -NR11R12 o alquilo de Ci-C6 sustituido.
19 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 18 , caracterizado porque R° es F, Cl o Me; y R7 es H .
20 . El compuesto de conformidad con reivindicación 18 , caracterizado porque R5 es F, Cl o Me; es H .
21 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R8 es halógeno.
22. El compuesto de conformidad con reivindicación 21 , caracterizado porque R8 es fluoro.
23 . El compuesto de conformidad con reivindicación 1 , caracterizado porque: R1 es alquilo de Ci-C3 ; R2 es H, alquilo de Ci-C4 o haloalquilo de Ci -Ce R3 es alquilo de C-, ~Ci t cicloalquilo de C3~CÍ O cicloalquilalquilo de C4-C7, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente, o R3 es -O(fenilo) o -O(bencilo), cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente, o R" es H; R4 es H, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6 o cicloalquilalquilo de C4-C7 cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada ocurrencia de los mismos de alquilo de C1-C3, halógeno, arilo, -CN, -OR9 y -NR9R10, o R4 es -NR11R12, -O(fenilo) o -O(bencilo), en donde el -O(fenilo) o -O(bencilo) es sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada ocurrencia del mismo de halógeno, ciano, alquilo de C-. -C<¡, halolaquilo de C1-C4 o alcoxi de C1-C4; O R3 y R4 son cada uno halógeno; R°, R6 y R7 son cada uno, H, halógeno, -OR1", NR"R12, alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente, o uno de R= y R7 es Cl, F o Me y el otro de R5 y R7 y R6 es H, halógeno, -ORu, -NR11Ri2/ alquilo de Ci-C6 o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente .
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque: R1 es CH3; R2 es H o CH; R3 es H, F, metilo, etilo, propilo, isopropilo, - O(fenilo) o -0-CH2- (fenilo) , en donde el -O(fenilo) o -0-CH2- (fenilo) es sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada ocurrencia de los mismos de halógeno, ciano, alquilo de Ci-C<, halolaquilo de Ci-C4 o alcoxi de C1-C4; R4 es H, F, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -O(fenilo) o -0-CH2- (fenilo) , en donde el -O(fenilo) o -0-CH2- ( fenilo) es sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada ocurrencia de los mismos de halógeno, ciano, alquilo de Ci-C«, halolaquilo de Ci-C4 o alcoxi de C1-C4; R5, R6 y R7 son cada uno H, o R5 es F, Cl o Me, o uno de R6 o R' es H y el otro de R6 y R1 es halógeno, -OR11, -NR Rl2 o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque Rs es halógeno.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el átomo de carbono designado * está en la configuración R.
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el átomo de carbono designado * está en la configuración S.
28. Una composición que comprende una mezcla de compuestos estereoisoméricos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el átomo de carbono designado * está en la configuración S o R.
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está marcado radioactivamente .
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo de : 2, -dimetil-4-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-metoxi) fenil-2, 7-dimetil-4-fenil-l, 2, 3,4-tetrahidroisoquinolina; 2, -dimetil-4- (4-fluoro) fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2, 7-dimetil-4- (3-fluoro) fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3, 4-difluoro) fenil-2, 7-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2, 7-dimetil-4- (4-fluoro-3-metil) fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3-cloro-4-fluoro) fenil-2, 7-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3-cloro) fenil-2, 7-dimetil-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 2, 7-dimetil-4- (4-metil) fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2, 7-dimetil-4- (3-fluoro-4-metil ) fenil-1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 4- (4-cloro) fenil-2, 7-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-cloro-3-fluoro) fenil-2, 7-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3, 4-dicloro) fenil-2, 7-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7-etil-2-metil-4-fenil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (3, 4-difluoro) fenil-7-etil-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 5 7-fluoro-4- (4-metoxi) fenil-2-metil-l , 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; ' 7-fluoro-4- (3-fluoro-4-metoxi) fenil-2-itietil- 1,2,3, -tetrahidroisoquinolina; 7-fluoro-4- (3-fluoro-4-metil) fenil-2-metil-l , 2, 3, 4- 10 tetrahidroisoquinolina; 7-fluoro-4- (4-cloro-3-fluoro) fenil-2-metil-l , 2, 3, -, tetrahidroisoquinolina; 4- (3, 4-difluoro) fenil-7-fluoro-2-metil-l , 2, 3, - tetrahidroisoquinolina; 15 4- (3-cloro) fenil-7-fluoro-2-metil-l, 2, 3, - tetrahidroisoquinolina; 7-ciano-2-metil-4-fenil-l, 2, 3, - tetrahidroisoquinolina; - 2-metil-4-fenil-7-trifluorometil-l, 2, 3, 4- 20 tetrahidroisoquinolina; 4-fenil-l, 2, 7-trimetil-l , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (4-cloro) fenil-1, 2-dimetil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (3, 4-difluoro) fenil-1, 2-dimetil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 5 4-fenil-2, 7, 8-trifluorometil-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; ,·' " 2, 7-dimetil-8-fluoro-4-fenil-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2, 8-dimetil-7-fluoro-4-fenil-l, 2, 3, 4- 10 tetrahidroisoquinolina; 2, 7-dimetil-8-metoxi-4-fenil-l, 2, 3, 4-v tetrahidroisoquinolina; 2, 7-dimetil-8-hidroxi-4-fenil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 15 2-metil-4-fenil-7-trifluorometoxi-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (3, 4-difluoro) fenil-7-metoxi-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; ¦' 4- (4-fluoro-3-metil) fenil-7-metoxi-2-metil-l , 2 , 3, 4- 20 tetrahidroisoquinolina; 4- (3-fluoro-4-metil) fenil-7-metoxi-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 7-metoxi-4- (3-metil) fenil-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7-fenoxi-4-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7- (4-metoxi) fenoxi-2-metil-4-fenil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7-benciloxi-2-metil-4-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7-hidroxi-2-metil-4- (3-metil) fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3-fluoro-4-metil) fenil-7-hidroxi-2-metil-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-fluoro-3-metil) fenil-7-hidroxi-2-metil-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3, 4-difluoro) fenil-7-hidroxi-2-metil-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 4- (3-ciano) fenil-2-metil-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina 2, 8-dimetil-4-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; .2, 8-dimetil-4- (4-fluoro) fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3, 4-difluoro) fenil-2, 8-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3, 5-difluoro) fenil-2, 8-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2, 8-dimetil-4- (3-fluoro) fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2, 8-dimetil-4- (4-fluoro-3-metil) fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3-cloro-4-fluoro) fenil-2, 8-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3, 4-dicloro) fenil-2, 8-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3-cloro) fenil-2, 8-dimetil-l , 2 , 3, -tetrahidroisoquinolina; 4- (4-cloro) fenil-2, 8-dimetil-l , 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-cloro-3-fluoro) fenil-2, 8-dimetil-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 2, 8-dimetil-4- (4-metoxi) fenil-1, 2, 3, -tetra idroisoquinolina; 4- (4-ciano) fenil-2, 8-dimetil-l , 2 , 3, -tetrahidroisoquinolina; 2, 8-dimetil-4- ( -trifluorometil ) fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2, 8-dimetil-4- (4-metil) fenil-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-8- (N-metilamino) metil-4-fenil-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 5 8- (hidroxi) metil-2-meti1-4-fenil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; ' 2-metil-4-fenil-8-sulfonamida-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-8- (N-metil) sulfonamida-4-fenil-l, 2, 3, - 10 tetrahidroisoquinolina; 8-metoxi-2-metil-4- (4-metil) fenil-1, 2, 3, 4-, tetrahidroisoquinolina; 4- (3, 5-difluoro) fenil-8-metoxi-2-metil-l , 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 15 4- (3-cloro) fenil-8-metoxi-2-metil-l , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (3, -dicloro) fenil-8-metoxi-2-metil-l , 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (4-cloro-3-fluoro) fenil-8-metoxi-2-metil-l , 2, 3, 4- 20 tetrahidroisoquinolina; 4- (3-cloro-4-fluoro) fenil-8-metoxi-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (3, 5-difluoro) fenil-2-metil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3-cloro-5-fluoro) fenil-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3, 5-difluoro) fenil-2, 7-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3-cloro-5-fluoro) fenil-2, 7-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (3, 4, 5-trifluoro) fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3-fluoro) fenil-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3-fluoro-4-metil) fenil-2-metil-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 4- (4-fluoro-3-metil) fenil-2-metil-l, 2 , 3, -tetrahidroisoquinolina; 4- (3, 5-difluoro) fenil-2-metil-l , 2, 3, -tetrahidroisoquinolina 4- (3-cloro) fenil-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-cloro-3-fluoro) fenil-2-metil-l , 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3-cloro-4-fluoro) fenil-2-metil-l, 2, 3, - tetrahidroisoquinolina; 4- (3-ciano) fenil-2-metil-l , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 5 4- (4-acetanilida) -2-metil-l , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (4-cloro) fenil-4-fluoro-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; (3, 5-difluoro) -4-fenil-l, 2, 7-trimetil-l, 2, 3,4- 10 tetrahidroisoquinolina; (8-fluoro-2-metil-4-fenil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-7-- isoquinolinil) -N-metilmetanamina; (2-metil-4-fenil-7-isoquinolinil) -N- metilmetanamina ; 15 N-metil (2-metil-4-fenil-7-isoquinolinil ) -N- metilmetanamina; 8-hidroxi-2-metil-4-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-7- isoquinolinocarbonitrilo; (2-metil-4-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-7- 20 isoquinolinil) metanol; y 2-etil-4-fenil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; y un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un solvato de los mismos o un profármaco de los mismos.
31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de la tabla C.
32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el enantiómero se selecciona de la tabla D.
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque es el estereoisómero (+ ) .
34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque es el estereoisómero (-) .
35. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
36. Un método para tratar un trastorno que es creado por, o depende de, disponibilidad disminuida de serotoaina, norepinefriña o dopamina, el cual comprende administrar a un paciente que requiera de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque comprende además administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor 1A de serotonina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el receptor 1A de serotonina se selecciona del grupo que consiste en WAY 100135 y espiperona.
39. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque comprende además administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor de neurocinina-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
40. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque comprende además administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un precursor de norepinefriña, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el precursor de norepinefriña se selecciona del grupo que consiste en L-tirosina y L-fenilalanina .
42. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el trastorno se selecciona del grupo de: trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad, ansiedad, depresión, trastorno de estrés post-traumático, parálisis supranuclear, trastornos de alimentación, trastorno obsesivo-compulsivo, analgesia, adicción a la nicotina, ataques de pánico, Parkinsonismo y fobias, obesidad, síndrome de fase lútea tardía o narcolepsia, adición a la cocaína, adicción a anfetaminas síntomas psiquiátricos tales como ira, sensibilidad rechazo y falta de energía metal o física.
43. Un método para inhibir la captación de norepinefriña sináptica en un paciente que lo requiera, caracterizado porque comprende administrar una cantidad inhibitoria terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
44. Un método para inhibir la captación de serotonina sináptica en un paciente que lo requiera, caracterizado porque comprende administrar una cantidad inhibitoria terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
45. Un método para inhibir la captación de dopamina sináptica en un paciente que lo requiera, caracterizado porque comprende administrar una cantidad inhibitoria terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
46. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque se emplea el estereoisómero (+) del compuesto .
47. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque se emplea el estereoisómero (-) del compuesto .
48. Un equipo caracterizado porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: un compuesto antagonista del receptor 1A de serotonina', un compuesto antagonista del receptor de neurocinina-1 selectivo y un compuesto precursor de norepinefriña .
49. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque es para el tratamiento de trastorno de déficit de atención/hiperactividad.
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