CN100436420C - 4-苯基取代的四氢异喹啉及其用于制备药物的用途 - Google Patents

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Abstract

在此提供式IA-IF化合物。这些化合物为结构(A)的四氢异喹啉，其中式IA、IB、IC、ID、IE和IF的每一个化合物中的R1-R8如说明书中所述。所述化合物特别用于治疗多种神经和精神疾病，例如ADHD。

Description

4-苯基取代的四氢异喹啉及其用于制备药物的用途
发明领域
本发明涉及用于治疗多种神经和精神疾病的化合物、组合物、方法和所述化合物在联合治疗中的用途。本发明尤其涉及这样的化合物、组合物和方法，其中所述化合物为新的4-苯基取代的四氢异喹啉衍生物。
发明背景
已知5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素是参与大脑中神经冲动传递的重要化学信使。这些信使在突触前细胞的特定部位释放和接受以在突触后细胞的特定部位完成冲动的传递。然后，通过代谢或经摄取进入到突触前细胞当中终止它们的作用。能够阻断大脑中突触前小体摄取这些化学信使中的任何一种的药物在缓解与这些化学信使降低水平有关的疾病中是有用的。例如，已发现已知是5-羟色胺重摄取抑制剂的度洛西汀和氟西汀在治疗抑郁症、肥胖症和强迫性障碍中是有用的(Wong等，美国专利第5532244号)。Moldt等(美国专利第5,444,070号)也公开了多巴胺重摄取抑制剂在治疗抑郁症、帕金森神经功能障碍、药物成瘾和/或滥用、可卡因和/或苯丙胺成瘾和/或滥用中的用途。Freedman等(美国专利第6,136,803号)也公开了用于治疗患者抑郁症的突触去甲肾上腺素或5-羟色胺重摄取抑制剂。Norden(美国专利第5,789,449号)公开了5-羟色胺重摄取抑制剂在治疗由愤怒、排斥敏感性和智能或体能缺乏组成的精神病症状中的用途。Foster等(美国专利第4,902,710号)也公开了5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂在抑制人对吸烟或酒精消耗的要求中的用途。因此，继续存在对开发阻断去甲肾上腺素、多巴胺或5-羟色胺重摄取的新化合物的需求。
抑制5-羟色胺或去甲肾上腺素重摄取的化合物也用于联合治疗。例如，Glatt等(美国专利第6,121,261号)公开与神经激肽-1受体拮抗剂联合的选择性5-羟色胺重摄取抑制剂或去甲肾上腺素摄取抑制剂用于治疗患者注意力不集中的用途。
Hohenwarter(美国专利第4,843,071号)也公开去甲肾上腺素重摄取抑制剂和去甲肾上腺素前体在治疗患者肥胖症、药物滥用或发作性睡眠病中的用途。另外，Wong等(美国专利第5,532,244号)公开与5-羟色胺1A受体拮抗剂联合的5-羟色胺重摄取抑制剂增加5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺在大脑中的有效性的用途。
多种神经和精神疾病的治疗其特征在于确信由于化合物不能选择性阻断某些神经化学物质而非其它的原因的多种副作用。例如，ADHD是一种影响3-6％学龄儿童的疾病，并且也在一定比例的成人中被发现。除在学校和工作中的妨碍表现以外，ADHD对焦虑症、抑郁症、行为障碍和药物滥用的随后的发展是一个非常危险的因素。因为现行治疗方案需要精神刺激剂，并且由于大量的患者(30％)对刺激剂有抗性或不能耐受它们的副作用，所以需要治疗ADHD但不具有抗性或副作用问题的一类新药。另外，目前选择用于治疗ADHD的药物哌甲酯诱发多种副作用，这些副作用包括食欲缺乏、失眠和不稳定感觉、抽搐以及继发于交感神经系统活化的增加的血压和心率。然而，哌甲酯也具有对多巴胺转运蛋白比对去甲肾上腺素转运蛋白的高选择性(DAT/NET Ki比率0.1)，它能够导致成瘾倾向并需要每天多剂量以达到最佳效力。因此，继续需要开发具有特定选择性比率的阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺重摄取的新化合物。
美国专利第3,947,456号公开了据称具有作为抗抑郁药用途的四氢异喹啉化合物。美国专利第3,666,763号描述了苯基四氢异喹啉衍生物作为抗抑郁药和抗高血压药的用途。加拿大专利申请第2,015,114号公开苯基四氢异喹啉衍生物作为抗抑郁药的用途；另外，其中所介绍的化合物显然对去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺摄取是非选择性的。英国专利申请第2,271,566号公开苯基四氢异喹啉衍生物作为抗HIV药物的用途。PCT国际申请WO 98/40358号公开苯基四氢异喹啉衍生物用于治疗葡萄糖代谢途径疾病的用途。WO 97/36876公开苯基四氢异喹啉衍生物作为抗癌药的用途。WO 97/23458也描述了作为用于与神经元丧失有关疾病的NMDA受体配体的4-苯基取代的四氢异喹啉。在Mondeshka等II Farmaco，1994，49第475-481页中也描述了苯基取代的四氢异喹啉。
已知为4-苯基取代的四氢异喹啉衍生物的
Figure C0081778900111
(诺米芬辛)抑制多巴胺和其它的儿茶酚胺的神经元摄取，且对ADHD已显示出临床效果。然而，长期给予导致致命的免疫性溶血性贫血。因此，继续需要开发治疗ADHD但不具有与或目前的处方精神刺激剂有关的严重副作用的新化合物。
本发明公开新的芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉衍生物化合物，它们阻断去甲肾上腺素、多巴胺或5-羟色胺的重摄取，且在治疗ADHD和其它的神经和精神疾病中用作哌甲酯和已知的精神刺激剂的替代物。
本发明者已发现所要求的化合物具有特定的选择性比率地阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的重摄取，例如对去甲肾上腺素转运(NET)蛋白比对多巴胺转运(DAT)蛋白或5-羟色胺转运(SERT)蛋白更具有选择性(对NET比对DAT和SERT具有更低的Ki)。由此推测所述化合物作为ADHD治疗剂是有效的，并且成瘾倾向性降低。尤其是本发明的一些化合物对NET比对SERT蛋白具有令人惊奇的和特异性的选择性，因此也提供没有选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)类化合物的已知的副作用的化合物。
发明概述
本发明涉及式(IA-F)化合物或其氧化物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其前药，
Figure C0081778900121
其中：
标有*的碳原子为R或S构型；
R1为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一个由1-3个在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代，包括：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10；R2为H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基或C1-C6卤代烷基；
R3为H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-S(O)nNR11R12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、-O(苯基)或-O(苄基)，其中-O(苯基)和-O(苄基)中的每一个由在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代1-3次，包括：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基，或者当R3为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，则所述基团由1-3个在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代，包括：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10；
条件是对于式IA化合物而言，R3为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，它们每一个由1-3个在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代，包括：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10；
条件是对于式IB化合物而言，R3为-O(苯基)、-O(苄基)、-OC(O)R13或-S(O)nR12，-O(苯基)和-O(苄基)中的每一个由在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代1-3次，包括：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
R4为H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-S(O)NR11R12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、-O(苯基)或-O(苄基)，其中-O(苯基)和-O(苄基)中的每一个由在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代1-3次，包括：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基，且当R4为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基时，则所述基团由1-3个在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代，包括：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10；
条件是对于式IC化合物而言，R4为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，它们每一个由1-3个在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代，包括：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10，或R5和R6或R6和R7可为-O-C(R12)2-O-；
条件是对式ID化合物而言，R4为-O(苯基)、-O(苄基)、-OC(O)R13、-NR11R12或-S(O)nR12，-O(苯基)和-O(苄基)中的每一个由在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代1-3次，包括：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
在式IA、IB、IC、ID、IE和IF每一个化合物中的R5、R6和R7中的每一个独立为H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，当R5、R6和R7中的每一个为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基时，则所述基团由1-3个在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代，包括：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10，或者R5和R6或R6和R7可为-O-C(R12)2-O-；
条件是对于式IE化合物而言，R5或R7中至少一个为氟代基、氯代基或甲基；
或者R5和R6每一个独立为式IE化合物中的-O-C(R12)2-O-，但仅当R7为氟代基、氯代基或甲基时；
或者R7和R6也能够独立为式IE化合物中的-O-C(R12)2-O-，但仅当R5为氟代基、氯代基或甲基时；
R8为H、卤素或OR11，前提是对于式IF化合物而言，R8为卤素；
R9和R10每一个独立为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R13、苯基或苄基，其中苯基或苄基由在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代1-3次，包括：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
或者R9和R10与它们连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；
R11为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R13、苯基或苄基，当R11为C1-C4烷基、苯基或苄基时，则所述基团由在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代1-3次，包括：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
R12为H、氨基、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)氨基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基由独立选自以下基团的取代基任选取代1-3次，包括：
卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
或者R11和R12与它们连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；
条件是R9和R10中仅有一个或R9和R10与它们连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；
R13为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；
n为0、1或2，和
芳基为苯基，它由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基任选取代1-3次。
发明详述
如以上使用的那样，且贯通本发明的说明书，除非另外指明，应理解以下术语具有下面的含义：
术语“烷基”意指其可在链上具有大约1-6个碳原子的直形或分支脂族烃基。分支意指一个或更多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线性烷基链上。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基。
术语“链烯基”意指包含碳-碳双键且可在链上具有大约2-6个碳原子的直形或分支脂族烃基。优选的链烯基在链上具有2-大约4个碳原子。分支意指一个或更多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线性链烯基链上。举例说明的链烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。
术语“炔基”意指包含碳-碳叁键且可在链上具有大约2-6个碳原子的直形或分支脂族烃基。优选炔基在链上具有2-大约4个碳原子。分支意指一个或更多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线性炔基链上。举例说明的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。
术语“芳基”意指6-大约14个碳原子，优选6-大约10个碳原子的芳族单环或多环系统。代表性芳基包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”意指大约5-14个环原子，优选大约5-10个环原子的芳族单环或多环系统，其中环系统中一个或更多个原子为除碳原子以外的元素，例如氮、氧或硫。优选的杂芳基包含大约5-6个环原子。杂芳基之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基的氮原子任选氧化为相应的N-氧化物。代表性杂芳基包括吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、1(2H)-2，3-二氮杂萘酮基、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、氮杂苯并咪唑基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
术语“烷氧基”意指其中烷基如在此描述的烷基-O-基团。举例说明的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
术语“本发明化合物”及等价的表达，意欲包括如在上文中描述的通式(IA-F)化合物，其表达包括前药、药学上可接受的盐和溶剂合物，例如水合物(当上下文许可时)。类似地，对于中间体而言，无论它们本身是否要求保护，意欲包括它们的盐和溶剂合物(当上下文许可时)。为清楚起见，当上下文许可时，具体实例有时在文中指明，但是这些实例是纯粹说明性的且当上下文许可时不打算排除其它的实例。
术语“环烷基”意指大约3-7个碳原子，优选大约5-7个碳原子的非芳族的单-或多环系统。举例说明的单环环烷基包括环戊基、环己基、环庚基等。
术语“环烷基烷基”意指环烷基-烷基-基团，其中环烷基和烷基如在此描述。举例说明的环烷基烷基包括环丙基甲基和环戊基甲基。
术语“卤代基”或“卤素”意指氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。
术语“卤代烷基”意指由一个或更多个卤素取代的分支和直链的烷基，其中烷基如在此描述。
术语“卤代烷氧基”意指由至少一个卤原子取代的C1-4烷氧基，其中烷氧基如在此描述。
术语原子的“取代的”或“取代”意指所指定原子上的一个或更多个氢由选自指定基团的取代基置换，条件是指定原子的正常价未被超过。“未取代的”原子带有由它们的价数所限定的全部氢原子。当取代基为酮基(即＝O)时，那么所述原子上的2个氢原子被置换。仅当取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物时，该组合才是允许的。“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指足够稳健以耐受从反应混合物中分离为有用的纯度且可配制成有效治疗药物的化合物。
术语“药学上可接受的盐”意指本发明化合物的相对无毒性、无机和有机酸加成盐和碱加成盐。在最终分离和纯化所述化合物期间，能够就地制备这些盐。尤其是通过使以游离碱形式的纯化的化合物与合适的有机或无机酸分别反应且分离由此形成的盐，能够制备酸加成盐。举例说明的酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酚盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、羟乙磺酸盐、二-对-甲苯酰酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸月桂基磺酸盐等。(参见例如S.M.Berge等，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，66：1-19页(1977)和Remington’s PharmaceuticalSciences，17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，1418页，其通过引用结合到本文中)。通过使以酸形式存在的纯化的化合物分别与合适的有机或无机碱反应且分离由此形成的盐，也能够制备碱加成盐。碱加成盐包括药学上可接受的金属和胺盐。合适的金属盐包括钠盐、钾盐、钙盐、钡盐、锌盐、镁盐和铝盐。钠盐和钾盐为优选。从以下金属碱可制备适宜的无机碱加成盐，包括：氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌。从具有足够碱性以形成稳定的盐且优选包括由于它们的低毒性和医学用途的可接受性经常用于药物化学中的以下胺的胺，可制备适宜的胺碱加成盐，包括：氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、氢氧化四甲基铵、三乙胺、二苄基胺、二苯羟甲胺、去氢松香胺、N-乙基哌啶、苄基胺、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸、和二环己基胺等。
如在此使用的术语“药学上可接受的前药”意指本发明有用的化合物的那些前药，在合理的医疗判断范围内，它们适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变应性反应等，且与合理的益处/风险比以及它们的预定用途的有效性相应，以及如果可能，本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”意指体内迅速转化，例如在血液中水解，产生上式的母体化合物的化合物。经体内代谢裂解可迅速转化的官能团形成与本发明化合物的羧基反应的一类基团。它们包括(但不限于)这样的基团例如链烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、未取代和取代的芳酰基(例如苯甲酰基和取代的苯甲酰基)、烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基和三乙基甲硅烷基)、二羧酸形成的单酯(例如琥珀酰基)等。由于本发明有用的化合物的代谢裂解基团体内易于裂解，带有这样的基团的化合物作为前药起作用。带有代谢裂解基团的化合物具有由于存在代谢裂解基团，相对母体化合物增强了溶解度和/或吸收速率而呈现改善的生物利用度的优势。以下提供有关前药的全面的讨论：Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985；Methods inEnzymology，K.Widder等编辑，Academic Press，42，309-396页，1985；A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章；“Design and Applications of Prodrugs”113-191页，1991；Advanced Drug Delivery Reviews，H.Bundgaard，8，1-38页，1992；Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285页，1988；Chem.Pharm.Bull.，N.Nakeya等，32，692页，1984；Pro-drugs as Novel DeliverySystems，T.Higuchi and V.Stella，the A.C.S.Symposium Series，andBioreversible Carriers in Drug Design的第14卷，Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，其通过引用结合到本文中。前药的实例包括(但不限于)本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸、甲酸和苯甲酸衍生物。
术语“治疗有效量”意欲描述本发明化合物在增加突触的5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺的水平且因此产生所要求治疗作用的量。这样的量一般根据普通技术人员的知识范围内多种因素而变化，假定本文所提供的描述是为了确定和解释这些因素。它们包括(但不限于)：具体接受治疗者以及他们的年龄、体重、身高、一般身体状况和医疗史，所使用的具体化合物以及配制化合物的载体和所选择用于它的给药途径和所治疗疾病的性质和严重性。
术语“药用组合物”意指包含式(IA-F)化合物和依给药方式和剂型的性质而定的至少一种选自以下药学上可接受的成分的组合物，包括：载体、稀释剂、辅助剂、赋形剂或溶媒，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。悬浮剂的实例包括乙氧化异硬脂醇、聚氧亚乙基山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、aluminummetahydroxide、膨润土、琼脂和黄蓍胶、或这些物质的混合物。通过多种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等，能够确保预防微生物的作用。最好包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，能够使注射剂型延长吸收。适宜的载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇、它们的适宜的混合物、植物油(例如橄榄油)、和注射有机酯例如油酸乙酯。赋形剂的实例包括乳糖、枸橼酸钠、碳酸钙、磷酸二钙。崩解剂的实例包括淀粉、藻酸和一些复合硅酸盐。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉以及高分子量聚乙二醇。
术语“药学上可接受的”意指在合理的医疗判断范围内，适用于与人和低等动物细胞接触而没有过度的毒性、刺激性、变应性反应等，且与合理的益处/风险比相应。
术语“药学上可接受的剂型”意指本发明化合物的剂型，包括例如片剂、糖锭剂、散剂、酏剂、糖浆剂、液体制剂包括混悬剂、喷雾剂、吸入片剂、锭剂、乳剂、溶液剂、颗粒剂、胶囊剂和栓剂以及用于注射的液体制剂，包括脂质体制剂。一般可在Remington’sPharmaceutical Science，Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新一版中发现配制技术和制剂。
优选的实施方案
本发明另一个实施方案为式IA-IF化合物，
其中：
标有*的碳原子为R或S构型。
本发明另一个实施方案为式IA、IB、IC、ID、IE和IF化合物，
其中：
R1为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一个由1-3个在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代，包括：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10。
本发明另一个实施方案为式IA、IB、IC、ID、IE和IF化合物，其中：
R2为H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基或C1-C6卤代烷基。
本发明另一个实施方案为式IA化合物，其中：
R3为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，它们每一个由1-3个在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代，包括：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10。
本发明另一个实施方案为式IB化合物，其中：
R3为-O(苯基)、-O(苄基)、-OC(O)R13或-S(O)nR12，-O(苯基)和-O(苄基)中的每一个由1-3个在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代，包括：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基。
本发明另一个实施方案为式IC、ID、IE和IF化合物，其中：
R3为H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-S(O)NR11R12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-O(苯基)、-O(苄基)、-OC(O)R13或-S(O)nR12、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个由1-3个在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代，包括：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10，且当R3为-O(苯基)和-O(苄基)时，则所述基团由1-3个在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代，包括：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基。
本发明另一个实施方案为式IC化合物，其中：
R4为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，它们每一个由1-3个在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代，包括：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10。
本发明另一个实施方案为式ID化合物，其中：
R4为-O(苯基)、-O(苄基)、-OC(O)R13、-NR11R12或-S(O)nR12，且所述-O(苯基)或-O(苄基)由1-3个在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代，包括：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基。
本发明另一个实施方案为式IA、IB、IE和IF化合物，其中：
R4为H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-S(O)NR11R12、-CN、-O(苯基)、-O(苄基)、-OC(O)R13、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，当R4为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基时，则所述基团由1-3个在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代，包括：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10，当R4为-O(苯基)或-O(苄基)时，则所述基团由在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代1-3次，包括：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基。
本发明另一个实施方案为式IA、IB、IC、ID和IF化合物，其中：
R5、R6和R7每一个独立为H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基，当R5、R6和R7中的每一个独立为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基时，则所述基团由在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代1-3次，包括：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10，或者R5和R6或R6和R7可为-O-C(R12)2-O-。
本发明另一个实施方案为式IE化合物，其中：
当R5为氟、氯或甲基时，则R7和R6每一个独立为H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，当R7和R6中的每一个为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基时，所述基团由1-3个在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代，包括：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10，条件是R7不为氟代基、氯代基或甲基。
本发明另一个实施方案为式IE化合物，其中：
R7为氟代基、氯代基或甲基，则R5和R6一起也能够为-O-C(R12)2-O-。
本发明另一个实施方案为式IE化合物，其中：
R5为氟代基、氯代基或甲基，则R7和R6一起也能够为-O-C(R12)2-O-。
本发明另一个实施方案为式IA-IE化合物，其中：
R8为H、卤素或OR11。
本发明另一个实施方案为式IF化合物，其中：
R8为卤素。
本发明另一个实施方案为式IA-F化合物，其中：
R9和R10每一个独立为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R13、苯基或苄基，其中所述苯基或苄基由在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代1-3次，包括：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；或
R9和R10与它们连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环。
本发明另一个实施方案为式IA-F化合物，其中：
R11为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R13、苯基或苄基，其中所述苯基或苄基由在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代1-3次，包括：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基。
本发明另一个实施方案为式IA-F化合物，其中：
R12为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中所述苯基或苄基由在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代1-3次，包括：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；或
R11和R12与它们连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环。
本发明另一个实施方案为式IA-F化合物，其中：
R13为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；且n为0、1或2。
本发明另一个实施方案为式IA-F化合物，其中：
取代基R1-R8如在以下表中显示：
表A
Figure C0081778900251
表A(续)
Figure C0081778900261
本发明的优选实施方案为式IA-IF化合物，其中：
R1为C1-C3烷基；
R2为H、C1-C4烷基或C1-C6卤代烷基。
本发明的优选实施方案为式IA、IC、ID、IE和IF化合物，其中：
R3为C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，这些基团中每一个由1-3个在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代，包括：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10。
本发明的优选实施方案为式IB化合物，其中：
R3为-O(苯基)或-O(苄基)，由在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代1-3次，包括：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基。
本发明的优选实施方案为式IC、ID、IE和IF化合物，其中：
R3为-O(苯基)或-O(苄基)，且由在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代1-3次，包括：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基。
本发明的优选实施方案为式IC-IF化合物，其中：
R3为H。
本发明的优选实施方案为式IA、IB、IC、IE和IF化合物，
其中：
R4为C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，这些基团中的每一个由1-3个在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代，包括：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10。
本发明的优选实施方案为式IA、IB、IE和IF化合物，其中：
R4为H。
本发明的优选实施方案为式IA、IB、IE和IF化合物，其中：
R4为-NR11R12、-O(苯基)或-O(苄基)，这些芳基中的每一个由在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代1-3次，包括：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基。
本发明的优选实施方案为式IE和IF化合物，其中：
R3和R4均为卤素。
本发明的优选实施方案为式IA、IB、IC、ID和IF化合物，
其中：
R5、R6和R7每一个为H、卤素、-OR11、-NR11R12、C1-C6烷基或由1-3个在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代的C1-C6烷基，包括：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10。
本发明的优选实施方案为式IA、IB、IC、ID、IE和IF化合物，
其中：
R5为氟代基、氯代基或甲基；
R6或R7中的一个为H；而不为H的R6或R7中的另一个为卤素、-OR11、-NR11R12、C1-C6烷基或由1-3个在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代的C1-C6烷基，包括：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10。
本发明的优选实施方案为式IA、IB、IC、ID和IE化合物，
其中：
R8为H或卤素。
本发明的优选实施方案为式IF化合物，其中：
R8为卤素。
本发明的优选实施方案为式IA、IB、IC、ID、IE和IF化合物，
其中：
取代基R1-R8如在以下表B中显示：
表B
Figure C0081778900291
本发明的更优选实施方案为这样的化合物，其中：
R1为C1-C3烷基；
R2为H或C1-C3烷基；
R3为H、C1-C4烷基、-O(苯基)或任选取代的-O(苯基)，更优选为卤素；
R4为H、C1-C4烷基、-O(苯基)或任选取代的-O(苯基)，更优选为卤素；
R5为F、Cl或Me，更优选为-OR11，其中R11为C1-C3烷基；
R6为H或更优选为Cl、F、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基或-OR11；
R11为C1-C3烷基或-NR11R12；
R7为H或更优选为Cl、F、C1-C3烷基或-OR11，其中R11为C1-C3烷基。
本发明的另一个更优选的实施方案为这样的化合物，其中：
R1为CH3；
R2为H或CH3；
R3为H、CH3或-O(苯基)或-O-CH2-(苯基)，所述-O(苯基)或-O-CH2-(苯基)中的每一个由在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代1-3次，包括：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
R4为H、F、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)CH3、-O(苯基)或-O-CH2-苯基，其中所述-O(苯基)或-O-CH2-(苯基)中的每一个由在每次出现时独立选自以下基团的取代基任选取代1-3次，包括：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
R5为H、CH3、OCH3、F或Cl；
R6为H、CH3、-OCH3、F、Cl或CF3；
R7为H、F、Cl、CH3或OCH3；及
R8为卤素。
本发明的另一个更优选的实施方案为式IA-IF化合物，其中：
R1-R8如下所示：
表C
Figure C0081778900311
表C(续)
Figure C0081778900321
表C(续)
Figure C0081778900331
特别优选的化合物为：
2，7-二甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-甲氧基)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2，7-二甲基-4-(4-氟)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2，7-二甲基-4-(3-氟)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2，7-二甲基-4-(4-氟-3-甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3-氯-4-氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3-氯)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2，7-二甲基-4-(4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2，7-二甲基-4-(3-氟-4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-氯)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-氯-3-氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-乙基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氟)苯基-7-乙基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-氟-4-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-氟-4-(3-氟-4-甲氧基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-氟-4-(3-氟-4-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-氟-4-(4-氯-3-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氟)苯基-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3-氯)苯基-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-氰基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-甲基-4-苯基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-苯基-1，2，7-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-氯)苯基-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氟)苯基-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-苯基-2，7，8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2，7-二甲基-8-氟-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2，8-二甲基-7-氟-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2，7-二甲基-8-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2，7-二甲基-8-羟基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-甲基-4-苯基-7-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氟)苯基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-氟-3-甲基)苯基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3-氟-4-甲基)苯基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-甲氧基-4-(3-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-甲基-7-苯氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-甲氧基)苯氧基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-苄氧基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-羟基-2-甲基-4-(3-甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3-氟-4-甲基)苯基-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-氟-3-甲基)苯基-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氟)苯基-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3-氰基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2，8-二甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2，8-二甲基-4-(4-氟)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，5-二氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2，8-二甲基-4-(3-氟)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2，8-二甲基-4-(4-氟-3-甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3-氯-4-氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3-氯)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-氯)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-氯-3-氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2，8-二甲基-4-(4-甲氧基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-氰基)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2，8-二甲基-4-(4-三氟甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2，8-二甲基-4-(4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-甲基-8-(N-甲基氨基)甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
8-(羟基)甲基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-甲基-4-苯基-8-磺酰胺-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-甲基-8-(N-甲基)磺酰胺-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
8-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，5-二氟)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3-氯)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-氯-3-氟)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3-氯-4-氟)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，5-二氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3-氯-5-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，5-二氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3-氯-5-氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-甲基-4-(3，4，5-三氟)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3-氟-4-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-氟-3-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3-氯)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-氯-3-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3-氯-4-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3-氰基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-N-乙酰苯胺)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-氯)苯基-4-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
(3，5-二氟)-4-苯基-1，2，7-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
(8-氟-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)-N-甲基甲胺；
(2-甲基-4-苯基-7-异喹啉基)-N-甲基甲胺；
N-甲基(2-甲基-4-苯基-7-异喹啉基)-N-甲基甲胺；
8-羟基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉腈；
(2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)甲醇；和
2-乙基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
或其氧化物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其前药。
本发明的其它更优选的化合物包括那些选自表D的式IA-IF化合物的(+)对映体：
表D
Figure C0081778900371
本发明的另一个优选的方面是式(IA-F)化合物的混合物，其中将式(IA-F)化合物放射性标记，即其中所描述原子中的一个或更多个由那个原子的放射性同位素置换(例如C由14C置换和H由3H置换)。这样的化合物具有多种潜在用途，例如作为测定潜在药物结合于神经递质蛋白能力的标准品和试剂。
本发明另一方面是治疗有效量的式(IA-F)化合物及其药学上可接受的载体。
本发明另一方面是治疗通过或依赖于5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病的方法，它包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的式(IA-F)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面是治疗通过或依赖于5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病的方法，它包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的式(IA-F)化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的5-羟色胺1A受体拮抗剂或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面是治疗通过或依赖于5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病的方法，它包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的式(IA-F)化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的选自WAY 100135和螺哌隆的化合物或其药学上可接受的盐。
在Abou-Gharbia等，美国专利号4,988,814中公开作为对5-HT1A受体具有亲和性的WAY 100135(N-(叔丁基)-3-[a-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基丙酰胺)。Cliffe等，J.Med.Chem.36，1509-10(1993)也显示该化合物为5-HT1A拮抗剂。螺哌隆(8-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮)为熟知的化合物，且在美国专利号3,155,669和3,155,670中公开。在Middlemiss等，Neurosci.andBiobehav.Rev.16，75-82(1992)中显示螺哌隆作为5-HT1A拮抗剂的活性。
本发明另一方面是治疗通过或依赖于5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病的方法，它包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的式(IA-F)化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的选择性神经激肽-1受体拮抗剂或其药学上可接受的盐。
与本发明式(IA-F)化合物联合使用的神经激肽-1受体拮抗剂在下列专利文献中被充分描述：例如美国专利号5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,496,833、5,637,699；PCT国际专利公布号WO 90/05525、90/05729、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942、97/21702和97/49710；英国专利申请号2 266 529、2 268931、2 269 170、2 269 590、2 271 774、2 292 144、2 293 168、2 293 169和2 302 689；欧洲专利公布号EP 0 360 390、0517 589、0 520 555、0 522 808、0 528 495、0 532 456、0 533 280、0 536 817、0 545 478、0 558 156、0 577 394、0 585 913、0 590 152、0 599 538、0 610 793、0 634 402、0 686 629、0 693 489、0 694 535、0 699 655、0 394 989、0 428 434、0 429 366、0 430 771、0 436 334、0 443 132、0482 539、0 498 069、0 499 313、0 512 901、0 512 902、0 514 273、0 514 274、0 514 275、0 514 276、0 515 681、0 699 674、0 707 006、0 708 101、0 709 375、0 709 376、0 714 891、0 723 959、0 733 632和0 776 893。在以上提及的专利和出版物中充分描述了这类化合物的制备。
本发明另一方面是治疗通过或依赖于5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病的方法，它包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的式(IA-F)化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的去甲肾上腺素前体或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面是治疗通过或依赖于5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病的方法，它包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的式(IA-F)化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的选自L-酪氨酸和L-苯丙氨酸的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面是治疗在以上提及的实施方案中所涉及的疾病的方法，其中疾病选自：注意力不集中、活动过强、焦虑症、抑郁症、创伤后精神紧张性障碍、核上麻痹、进食障碍、强迫性障碍、痛觉缺失、尼古丁成瘾、恐慌发作、帕金森神经功能障碍和恐怖症、肥胖症、晚期黄体期综合征或发作性睡眠病、可卡因成瘾、苯丙胺成瘾和精神病症状愤怒例如排斥敏感性和智能或体能缺乏。
本发明另一方面是在需要其的患者中抑制突触去甲肾上腺素摄取的方法，它包括给予治疗有效抑制量的式(IA-F)化合物。
本发明另一方面是在需要其的患者中抑制突触5-羟色胺摄取的方法，它包括给予治疗有效抑制量的式(IA-F)化合物。
本发明另一方面是在需要其的患者中抑制突触多巴胺摄取的方法，它包括给予治疗有效抑制量的式(IA-F)化合物。
本发明另一方面是在此描述的治疗方法，其中使用式(IA-F)化合物的(+)立体异构体。
本发明另一方面是在此描述的治疗方法，其中使用式(IA-F)化合物的(-)立体异构体。
本发明另一方面是包含式(IA-F)化合物和至少一种选自：5-羟色胺1A受体拮抗剂化合物、选择性神经激肽-1受体拮抗剂化合物和去甲肾上腺素前体化合物的化合物的试剂盒。
本发明另一方面是在需要其的患者中治疗抑郁症的方法，它包括通过给予治疗有效抑制量的作为5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂起作用的式(IA-F)化合物，抑制突触5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取。
本发明另一方面是在需要其的患者中治疗抑郁症的方法，它包括通过给予治疗有效抑制量的作为5-羟色胺和多巴胺摄取抑制剂起作用的式(IA-F)化合物，抑制突触5-羟色胺和多巴胺摄取。
本发明另一方面是在需要其的患者中治疗抑郁症的方法，它包括通过给予治疗有效抑制量的作为多巴胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂起作用的式(IA-F)化合物，抑制突触多巴胺和去甲肾上腺素摄取。
本发明另一方面是在哺乳动物中抑制5-羟色胺摄取的方法，它包括给予需要增加5-羟色胺神经传递的哺乳动物药学上有效量的式(IA-F)化合物。
本发明另一方面是在患者中抑制多巴胺摄取的方法，它包括给予需要增加多巴胺神经传递的哺乳动物药学上有效量的式(IA-F)化合物。
本发明另一方面是在患者中抑制去甲肾上腺素摄取的方法，它包括给予需要增加去甲肾上腺素神经传递的哺乳动物药学上有效量的式(IA-F)化合物。
本发明另一方面是抑制人们吸烟的要求的方法，它包括给予需要这样的抑制作用的人降低吸烟要求的有效剂量的式(IA-F)化合物。
本发明另一方面是抑制人们消费酒精的要求的方法，它包括给予需要这样的抑制作用的人以降低消费酒精要求的有效剂量的式(IA-F)化合物。
应意识到，为清楚起见，在独立的实施方案的内容中描述的本发明的一些特征，也可以单一实施方案组合形式来提供。相反，为简洁起见，在单一实施方案的内容中描述的本发明的多种特征，也可分开或以任何适宜的亚组合形式提供。
本发明化合物的制备
如在此描述的那样或通过已知方法的应用或改进，即通过以前使用的或文献中描述的方法，可制备本发明的化合物，例如起始原料、中间体或产物。
通过已知方法的应用或改进，即通过此前使用的或在文献例如那些由R.C.Larock在Comprehensive Organic Transformations，VCHpublishers，1989中描述的方法，可制备本发明有用的化合物。
在大约室温至回流的温度下，优选在升高的温度下，在惰性溶剂例如二氯甲烷中，优选通过与过酸例如在乙酸中的过氧乙酸或间-氯过苯甲酸反应，可将包含含有一个或更多个氮环原子的基团的式(IA-F)化合物转化为相应的化合物，其中所述基团的一个或更多个氮环原子氧化为N-氧化物。
在上文描述的反应中，保护活性官能团例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基是必要的，其中这些活性官能团是最终产物中所要求的，以避免它们不合乎需要地参与反应。按照标准实践可使用常规保护基团，例如参见T.W.Green和P.G.M.Wuts“Protective Groupsin Organic Chemistry”John Wiely and Sons，1991；J.F.W.McOmie“Protective Groups in Organic Chemistry”Plenum Press，1973。
例如使用以下描述的方法(参见流程1-4)，与在合成有机化学领域中已知的方法一起或本领域技术人员意识到的其变更方法，可合成在此提供的化合物。优选的方法包括(但不限于)那些以下描述的方法。
例如，按照流程1可制备本发明的式(IA-F)化合物。用常见的溴化剂例如(但不限于)溴、NBS或溴化四丁基铵处理任选取代的式(II)苯乙酮，易于得到要求的式(III，X＝Br)溴代苯乙酮。当反应温度在室温或低于室温下，这些反应最适在含有用作三溴化物试剂共溶剂的甲醇的乙酸或二氯甲烷中进行。本方法的另一个实施方案将包括式(III，X＝Cl)化合物。
式(II)苯乙酮从商业来源得到或借助几种熟知的方法方便地得到，包括如在Jorgenson，M.J.(Organic Reactions，1970，18，第1页)的综述中充分描述的那样，用2个化学计算当量的甲基锂处理相应的苯甲酸中间体。或者，如由Larock，R.C.(Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers，New York，1989，第604页)充分显示的那样，人们可用烷基-格氏试剂(例如MeMgBr)或烷基-锂(例如MeLi)亲核试剂处理相应的苯甲醛随后经常规氧化为酮。
用式(R3，R4-Ph)-CH(R2)-NHR1中间体处理式(III)中间体，单纯生成式(V)的烷基化产物。烷基化反应可在有机合成领域技术人员熟悉的各种条件下进行。一般溶剂包括乙腈、甲苯、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷和包括乙醇在内的低级烷基醇。反应可在0℃至最高可达所使用溶剂的沸点的温度范围内成功地进行。经标准层析法和光谱法常规测定反应进程。伴随加入非亲核有机碱，例如(但不限于)吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺，任选进行烷基化反应。
式(R3，R4-Ph)-CH(R2)-NHR1的R1取代的N-苄基胺可从商业来源购得，或从简单的还原胺化方法得到。因此，在室温或低于室温下，在低级烷基醇溶剂(优选甲醇)中，可用H2N-R1处理包含羰基的式(IV，流程1)化合物。最常见的是可用碱土金属硼氢化物(优选硼氢化钠)还原生成的亚胺，得到要求的胺中间体。
用包括例如硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷、氢化二异丁基铝和氢化铝锂在内的多种还原剂把式(V)化合物还原为式(VI)苄醇。可在室温或最高可达所使用溶剂的回流点的升高的温度下，在1小时至3天的时间内进行还原。如果使用硼烷，其可作为复合物使用，例如(但不限于)硼烷-二甲硫复合物、硼烷-哌啶复合物、硼烷-四氢呋喃复合物。本领域技术人员应理解需要还原剂与反应条件的最适组合或可从Larock，R.C.的教科书(Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers，New York，1989，第527页)中寻找指导原则。
通过用强酸简短处理，可将式(VI)化合物环合为本发明式IA-IF的目标化合物。合适的酸包括(但不限于)浓硫酸、多磷酸、甲磺酸和三氟乙酸。可在不存在或任选存在共溶剂例如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷下进行反应。可在0℃至最高可达所使用溶剂的回流点范围内的温度下进行环合。杂环化学领域技术人员应易于理解这些条件或可参考Mondeshka等(II Farmaco，1994，49，475-480)或Venkov等(Synthesis，1990，253-255)的学说。一般在卤代溶剂如二氯甲烷中，通过用强Lewis酸例如三氯化铝处理式(VI)化合物也可完成环合。本领域技术人员熟悉由Kaiser等(J.Med.Chem.，1984，27，28-35)和Wyrick等(J.Med.Chem.，1981，24，1013-1015)描述的条件。
通过用本领域技术人员熟知的手性盐结晶，或可通过使用市场上可得到的手性柱的手性HPLC分离，可以以对映体纯的(R)和(S)形式得到式IA-IF化合物。
或者，如在流程2中描述的那样，可得到式(V)和式(VI)化合物。因此，在以上描述(参看上文)的烷基化条件下，可用式H2N-R1的简单的胺处理式(III)的卤代苯乙酮，得到式(VII)化合物。然后使用式(VIII)试剂，其中X表示离去基团，例如(但不限于)卤素、甲磺酸根或甲苯磺酸根，可进行第二次烷基化，得到常见的式(V)中间体。借助还原(参看上文)和活化，从式(IV)的合适取代的羰基化合物依次得到式(VIII)试剂。
在非亲核碱例如(但不限于)1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶或三乙胺存在下，通过用甲磺酰氯或对-甲苯磺酰氯处理所述醇，可进行离去基团X的活化。在卤代有机溶剂例如二氯甲烷中，在-78℃至最高可达所使用溶剂的沸点的温度下，通常可进行该反应。通过用卤代试剂例如(但不限于)SO2Cl2、Cl2、PCl5、Br2、CuBr2、NBS和CBr4处理，也可进行离去基团X的苄基活化。实现该转化所必需的多种条件对有机化学领域技术人员而言是显而易见的，并可从Larock，R.C.(Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，New York，1989，第313页)中寻找到苄基活化的其它参考文献。
通过改变反应顺序，可进一步证实合成的灵活性，其中(VII)可被还原(参看上文)，并且或者i)如上用(VIII)烷基化以得到(VI)或者ii)与(IV)缩合随后就地亚胺还原也可得到(VI)。当R5＝R6＝R7＝H时，且从商业来源可得到(甲基氨基甲基)苯甲醇衍生物。
按照流程3，也可制备本发明式IA-IF化合物。在低级烷基醇溶剂中，用胺H2N-R1处理合适取代的2-碘代苯甲醛(或2-溴代苯甲醛)(X)，随后如上在流程1(参看上文)中描述的那样还原生成的亚胺得到中间体(2-I或Br)，R2，R3-PhCH2-NH-R1，当用任选取代的溴代苯乙酮处理该中间体时(如对流程I的(V)的合成描述的那样)可提供烷基化产物(XI)。
可用强碱例如(但不限于)低级烷基(C1-6)锂碱(优选t-BuLi或n-BuLi)处理式(XI)化合物，得到预期的卤素-金属交换产物，随后经分子内Barbier环合生成式(IA-IE，R8＝OH)化合物。惰性溶剂例如二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)等是必需的，且保持反应温度较低(-78℃至-25℃)以避免副产物。或者，在零价镍存在下，也可进行卤素-金属交换，在这种情况下，N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)用作理想的溶剂。有机合成领域技术人员应理解条件的最佳组合且可从Kihara等(Tetrahedron，1992，48，67-78)和Blomberg等(Synthesis，1977，第18-30页)中寻找到其它的参考文献。另外，可容易地将式(IA-E，R8＝OH)化合物烷基化(参看上文)以得到式(IA-E，R8＝OR11)化合物。最后，用卤化剂或具体地说氟化剂例如(但不限于)二乙基氨基三氟化硫(DAST)进一步处理式(IA-E，R8＝OH)化合物，易于得到式(IA-F，R8＝F)化合物。其它的参考文献可从Hudlicky(Organic Reactions，1985，35，第513-637页)的综述中得到。
按照流程4也可制备本发明的式IA-F化合物。在惰性溶剂中，在金属催化剂存在下，有或没有碱的情况下，4-溴代异喹啉(XII)可用芳基硼酸或芳基硼酸酯处理，其中Y相当于B(OH)2或B(ORa)(ORb)(其中Ra和Rb为低级烷基，即C1-C6或Ra和Rb一起为低级亚烷基，即C2-C12)，得到式(XIII)的异喹啉化合物。金属催化剂包括(但不限于)Cu、Pd或Ni的盐或膦络合物(例如Cu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、NiCl2(PPh3)2)。碱可包括(但不限于)碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属双(三烷基甲硅烷基)氨化物(优选双(三甲基甲硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选二异丙基乙胺或三乙胺)或芳胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括(但不限于)乙腈、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳烃(优选苯或甲苯)或卤代烷(优选二氯甲烷)。优选反应温度在室温至最高可达所使用溶剂的沸点的范围内变化。所述反应可在常规玻璃仪器或在许多市场上可得到的平行合成器单位之一中进行。如由Gao等(Tetrahedron，1994，50，979-988)描述的那样，从相应的任选取代的芳基卤化物可得到市场上无法得到的硼酸或硼酸酯。
使用由试剂R1-LG季铵化的伯胺，其中LG表示适宜的离去基团，例如I、Br、O-三氟甲磺酸酯、O-甲苯磺酸酯、O-甲磺酸酯等，借助两步方法将式(XIII)化合物转化为下式的目标四氢异喹啉。反应最适在卤代烷(优选二氯甲烷)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)或其它的惰性溶剂中进行。反应最适在室温或低于室温下进行，并且反应时间在10分钟-24小时的范围内变化。顺序的第二个步骤包括还原为式IA-F的四氢异喹啉。最适使用温和的还原剂，例如在便利于反应的酸催化剂存在下的氰基硼氢化钠。用于有效进行该化学反应的另外的指导原则可在Miller等(SyntheticCommunications，1994，24，1187-1193)和Terashima等(Heterocycles，1987，26，1603-1610)的研究成果中查找。
流程1
Figure C0081778900471
流程2
Figure C0081778900481
流程3
Figure C0081778900491
流程4
Figure C0081778900492
应意识到本发明有用的化合物可包含不对称中心。这些不对称中心可独立为R或S构型，在旋光仪中这样的化合物能够旋转偏振光的平面。如果化合物引起所述偏振光平面逆时针方向旋转，该化合物被称作是所述化合物的(-)立体异构体。如果化合物引起所述偏振光平面顺时针方向旋转，该化合物被称作是化合物的(+)立体异构体。对本领域技术人员显而易见地是一些本发明有用的化合物也可呈现几何异构。应理解本发明包括上文中式(IA-F)化合物的各几何异构体和立体异构体以及包括外消旋混合物在内的混合物。通过应用或改进已知方法，例如层析技术和重结晶技术，从它们的混合物能够分离这样的异构体，或从它们的中间体的合适的异构体可分别制备它们。
通过本领域普通技术人员熟知的多种方法，例如使用其中掺入一种或更多种放射性同位素的起始原料，可合成本发明的放射性标记化合物。
本发明提供包含在此描述的化合物的组合物，特别包括包含治疗有效量的化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明另一个目的是提供具有多种活性成分(含有或不含有载体)的试剂盒，该活性成分可一起有效地用于进行本发明新的联合疗法。
本发明的另一个目的是提供新的药用组合物，其本身及用于有益的联合疗法中是有效的，因为它包含多种其可用于本发明的活性成分。
本发明也提供组合有两种或更多种用于治疗在此描述的疾病的活性成分的试剂盒或单一包装。试剂盒可提供(单独或与药学上可接受的稀释剂或载体结合的)式(IA-F)化合物和另外选自5-羟色胺1A受体拮抗剂、选择性神经激肽-1受体拮抗剂和去甲肾上腺素前体的活性成分(单独或与稀释剂或载体结合)。
在实践中，本发明化合物通常可非肠道、静脉、皮下、肌内、结肠、鼻内、腹膜内、直肠或口服给药。
可以以允许通过最适宜的途径给药的形式提供本发明产物且本发明也涉及包含至少一种本发明产物的药用组合物，它们适宜于人或兽用医疗。按照常规方法，使用一种或更多种药学上可接受的辅助剂或赋形剂，可制备这些组合物。辅助剂尤其包括稀释剂、灭菌水介质和多种非毒性有机溶剂。组合物可以片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、水溶液剂或混悬剂、注射溶液剂、酏剂或糖浆剂的形式提供，且能够包含一种或更多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂或稳定剂以得到药学上可接受的制剂的试剂。
通常按照产物的溶解度和化学性质、给药的具体方式和药学实践中观察到的有利条件，确定溶媒的选择和溶媒中活性物质的含量。例如，赋形剂如乳糖、枸橼酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和崩解剂如淀粉、藻酸和一些复合硅酸盐与润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉结合可用于制备片剂。为制备胶囊剂，使用乳糖和高分子量聚乙二醇是有利的。当使用水混悬剂时，它们可包含乳化剂或便利于悬浮的试剂。也可使用稀释剂如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或它们的混合物。
对非肠道给药而言，可使用本发明产物在植物油例如芝麻油、花生油或橄榄油、或水-有机溶液如水和丙二醇、注射有机酯如油酸乙酯以及药学上可接受的盐的灭菌水溶液中的乳剂、混悬剂或溶液剂。本发明产物的盐的溶液特别用于经肌内或皮下注射给药。水溶液剂，也包含盐在纯的蒸馏水中的溶液，可被用于静脉给药，条件是它们的pH被适当地调节，即用足够量的葡萄糖或氯化钠小心地缓冲并使其等渗且它们可经加热、辐照或微滤灭菌。
通过常规方法可制备包含本发明化合物的适宜的组合物。例如，本发明化合物可溶于或悬浮于适宜的用于雾化器或混悬液或溶液气溶胶的载体中，或可吸收或吸附到合适的用于干燥粉末吸入器的固体载体上。
用于直肠给药的固体组合物包括按已知方法配制的栓剂且包含至少一种式(IA-F)化合物。
活性成分在本发明组合物中的百分比可以变化，它应构成一定比例以达到合适的剂量是必要的。很明显，在大约同一时间内可给予几个单位剂型。所使用的剂量将由医师确定，并依要求的治疗作用、给药途径和治疗持续时间及患者的疾病而定。在成人中，剂量通常为每天吸入大约0.01-大约100，优选大约0.01-大约10mg/kg体重，每天口服给予大约0.01-大约100，优选0.1-70，更特别0.5-10mg/kg体重和每天静脉给予大约0.01-大约50，优选0.01-10mg/kg体重。在每种具体情况下，根据受治疗者各自的因素，例如年龄、体重、一般健康状态和其它能够影响药用产物效力的特征，将确定这些剂量。
必要时本发明产物可反复给药以达到要求的治疗作用。一些患者可迅速应答于较高或较低剂量且可发现低得多的足够维持剂量。对其它的患者而言，按照每一个具体患者的生理需要，以每天1-4个剂量的频率对长期治疗是必要的。通常，活性产物可每天口服给予1-4次。对其它的患者而言，不言而喻，每天开出不多于1或2个剂量将是必要的。
本发明提供抑制突触去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取的化合物，因此确信在治疗通过或依赖于5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病中是有用的。尽管式(IA-F)化合物抑制突触去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取，在任何单独的化合物中，这些抑制作用可在相同或各种不同的浓度或剂量下证明。结果，在突触去甲肾上腺素摄取可被基本上抑制但突触5-羟色胺摄取或多巴胺摄取基本上未被抑制的剂量下，一些式(IA-F)化合物在治疗这样的疾病中也是有用的，反之亦然。并且，在突触多巴胺摄取可被基本上抑制但突触去甲肾上腺素或5-羟色胺摄取基本上未被抑制的剂量下，一些式(IA-F)化合物在治疗这样的疾病中也是有用的，反之亦然。并且相反，在突触5-羟色胺摄取可被基本上抑制但突触去甲肾上腺素或多巴胺摄取基本上未被抑制的剂量下，一些式(IA-F)化合物在治疗这样的疾病中是有用的，反之亦然。在突触去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取基本上受到抑制的剂量下，其它的式(IA-F)化合物在治疗这样的疾病中是有用的。
通过使用本领域普通技术人员熟知的和理解的标准试验和技术，容易地测定受试化合物抑制突触去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取的浓度或剂量。例如，通过Dudley等，J.Pharmacol.Exp.Ther.217，834-840(1981)的方法，能够测定具体剂量下对大鼠的抑制程度，该文献通过引用结合到本文中。
治疗上有效抑制剂量为在基本上抑制突触去甲肾上腺素摄取、突触多巴胺摄取或突触5-羟色胺摄取或抑制去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取中两种或更多种的突触摄取中有效的剂量。通过使用常规范围发现的技术和在以上描述的试验系统中得到的类似结果，本领域技术人员能够容易地确定治疗有效抑制剂量。
相对于可用于治疗相似疾病的其它化合物，本发明化合物提供特别有益的治疗指数。不打算受到理论的限制，确信这是由于(至少部分由于)一些化合物具有较高的结合亲和性，例如它们对去甲肾上腺素转运蛋白(“NET”)选择性的能力超过对其它的神经化学物质的转运蛋白例如多巴胺转运蛋白(“DAT”)和5-羟色胺转运蛋白(“SERT”)选择性的能力。
通过普通技术人员熟知的多种方法证实结合亲和性，包括(但不限于)在以下实施例部分中描述的那些方法。简言之，例如，将来自表达所述转运蛋白的细胞，例如HEK293E细胞的包含蛋白的提取物与该蛋白质的放射性标记配体一起孵育。在其它的蛋白配体例如本发明的化合物存在下，所述放射性配体与蛋白的结合是可逆的；所述可逆性如以下描述的那样，提供测量化合物对所述蛋白结合亲和性的方法(Ki)。化合物较高的Ki值表明与具有较低的Ki值的化合物相比，所述化合物对蛋白具有较低的结合亲和性；相反，较低的Ki值表明较高的结合亲和性。
因此，化合物对蛋白的选择性差异由以下事实说明，化合物对蛋白的选择性越高，对蛋白的Ki越低，化合物对蛋白的选择性越低，对蛋白的Ki越高。因此，化合物对蛋白A比对蛋白B的Ki值比值越高，化合物对后者比对前者的选择性越大(对化合物前者具有较高的Ki值而后者具有较低的Ki值)。如通过它们对结合于NET比对结合于其它转运蛋白例如DAT和SERT的Ki比值指明的那样，由于它们对去甲肾上腺素转运蛋白的选择性，治疗使用期间在此提供的化合物诱发更少的副作用。通常，本发明一些化合物具有DAT/NET至少大约2∶1的Ki比值；通常也具有SERT/NET至少大约20∶1的比值。
另外，通过测定化合物预防丁苯那嗪(TBZ)的镇静作用的能力(例如参见G.Stille，Arzn.Forsch 14：534-537，1964，其内容通过引用结合到本文中)，在NE和DA转运蛋白上体内评价化合物的活性。将随机和编码剂量的受试化合物给予小鼠，然后给予丁苯那嗪。之后评价给药后特定时间间隔内动物对丁苯那嗪诱导的探究丧失(exploratoryloss)和上睑下垂的拮抗作用。例如，通过将动物放置在环的中心，然后评价动物贯穿环周长所耗费的时间量来评价探究活性，一般动物进行贯穿所耗费的时间越长，其探究活性丧失越多。另外，如果其眼睑闭合至少50％，就认为动物具有上睑下垂。大于95％的对照组(溶媒治疗组)小鼠被期待显示探究丧失和上睑下垂；然后以小鼠不能应答丁苯那嗪刺激剂量的百分率计算化合物的相关活性，期待化合物治疗越有效，减少探究行为丧失和上睑下垂越好。
因此，本发明提供通过给予所述受治疗者一定剂量在此提供的药用组合物治疗患有多种神经和精神疾病的患者的方法。所述疾病包括(但不限于)注意力不集中的过度反应症、焦虑症、抑郁症、创伤后精神紧张性障碍、核上麻痹、进食障碍、强迫性障碍、痛觉缺失、停止吸烟、恐慌发作、帕金森神经功能障碍和恐怖症。由于(至少部分由于)化合物选择性结合于一些神经化学物质的转运蛋白而具有比结合其它神经化学物质的转运蛋白更大的亲和性的能力，在此提供的化合物特别用于治疗这些和其它的疾病。
从以下实施例的分析中，本发明化合物、它们的方法或制剂和它们的生物活性将变得更清楚，其仅作为阐述来呈现且不打算在其范围内限制本发明。
实施例
通过以上描述的方法可制备列于以下表1中的化合物。下表给出用于制备如下化合物的具体反应和操作条件，包括：2，7-二甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例1)、2，7-二甲基-4-(3-氟苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例4)、2，7-二甲基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例6)、2，7-二甲基-8-氟-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例28)、4-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例70)、4-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例78)和4-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例80)。
Figure C0081778900551
表I
Figure C0081778900561
表1(续)
表1(续)
Figure C0081778900581
对表1实施例的盐形式的脚注：
a-单盐酸盐
b-单马来酸盐
c-单盐酸盐·0.2水合物
d-单富马酸盐
e-游离碱-质谱显示分子离子
f-单盐酸盐·0.25水合物
g-单盐酸盐·0.10水合物
h-单盐酸盐·0.75水合物
i-1.5富马酸盐·0.25水合物
j-单富马酸盐·0.5乙醚合物
k-单氢溴酸盐·0.25水合物
l-单盐酸盐·0.33水合物
m-单富马酸盐·0.25水合物
n-单氢溴酸盐
o-单马来酸盐·0.25水合物
p-单盐酸盐·0.5水合物
q-0.25水合物
r-单马来酸盐·0.25水合物·0.13乙醇合物
s-单硫酸盐
t-二盐酸盐·0.5水合物
u-双马来酸盐
实施例1
2，7-二甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
步骤A：在氮气氛、于0℃下，当以小份加入氰基硼氢化钠(784mg，12.5mmol)时，将间-甲苯甲醛(500mg，4.16mmol)、D-(甲基氨基甲基)苯甲醇(630mg，4.16mmol)和乙酸(0.5ml)的溶液在甲醇(16ml)中搅拌。在0℃下，把反应混合物搅拌5分钟且在环境温度下搅拌两天。用2N氢氧化钠把反应混合物调至pH 12，用水稀释，用乙醚(3x)提取。用盐水洗涤合并的有机提取液，经无水硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到要求的中间体(1.24g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.08-7.35(m，9H)，4.73-4.77(m，1H)，3.71(d，J＝13.0Hz，1H)，3.50(d，J＝13.0Hz，1H)，2.46-2.67(m，2H)，2.36(s，3H)，2.32(s，3H)；CI MS m/z＝256[C17H21NO+H]+。
步骤B：将来自步骤A的产物(1.24g，4.90mmol)在二氯甲烷(208ml)中搅拌，并于3分钟内滴加浓硫酸(98％，10ml)处理。搅拌20分钟后，用冰屑稀释反应物并用25％氢氧化铵水溶液调至碱性。用二氯甲烷(3x)提取反应混合物，合并有机提取液，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经柱层析法纯化，用己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱，得到要求的四氢异喹啉(0.23g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17-7.31(m，5H)，6.87-6.89(m，2H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，4.20-4.26(m，1H)，3.72(d，J＝14.8Hz，1H)，3.57(d，J＝14.8Hz，1H)，2.96-3.10(m，1H)，2.51-2.58(m，1H)，2.42(s，3H)，2.29(s，3H)。
步骤C：在甲醇(5ml)中，用醚的HCl处理来自步骤B的产物(0.23g)，得到沉淀。真空除去溶剂和过量的HCl，把生成的固体从乙醇/乙醚中重结晶，得到为白色固体的目标物的HCl盐(0.21g)：mp 245-250℃；1H NMR(CD3OD)δ6.86-7.40(m，7H)，6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，4.52-4.64(m，3H)，3.72-3.88(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.08(s，3H)，2.32(s，3H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)130.6，130.3，129.1，127.8，59.3，56.8，44.5，44.0，21.1；IR(KBr)2937，2474，1454，701cm-1；CI MS m/z＝238[C17H19N+H]+。C17H19N-HCl的理论值：C，74.57；H，7.36；N，5.12。
实测值：C，74.20；H，7.34；N，4.82。
实施例4
2，7-二甲基-4-(3-氟苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
步骤A：在室温下，在甲醇(20ml)中，用甲基胺(40％水溶液，1.39ml，18.0mmol)处理间-甲苯甲醛(1.66g，14.0mmol)。把反应物搅拌20分钟并用硼氢化钠(0.26g，7.0mmol)分次处理。将反应物搅拌1小时并用3’-氟-2-溴苯乙酮(3.0g，14.0mmol)处理，随后，在室温下搅拌45分钟。最后，用硼氢化钠(0.52g，14.0mmol)分次处理反应物并继续搅拌过夜。用水(100ml)稀释反应物，并用二氯甲烷(3×100ml)提取。用盐水洗涤合并的有机提取液，经无水硫酸钠干燥，随后过滤，真空浓缩。经硅胶柱层析法纯化，用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱，得到为黄色油的氨基醇(4.3g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.08-7.30(m，7H)，4.73(t，J＝6.0Hz，1H)，3.60(ABq，JAB＝14.0Hz，2H)，2.55(d，J＝8.0Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.31(s，3H)；CI MS m/z＝274[C17H20NFO+H]+。
步骤B：将来自步骤A的产物(1.0g，4.0mmol)在二氯甲烷(100ml)中搅拌并于3分钟内滴加浓硫酸(98％，7.0ml)处理。搅拌1小时后，用冰屑稀释反应物并用25％氢氧化铵水溶液调成碱性。用二氯甲烷(3×100ml)提取反应混合物，合并有机提取液，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经柱层析法纯化，用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱，得到为黄色油的要求的四氢异喹啉：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.89-7.00(m，5H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，4.21(t，J＝7.0Hz，1H)，3.64(ABq，JAB＝15.0Hz，2H)，3.02(m，1H)，2.56(m，1H)，2.41(s，3H)，2.29(s，3H)；CI MS m/z＝256[C17H18NF+H]+。
步骤C；使用Chiral Technologies
Figure C0081778900611
AD柱(5cm×50cm)，用己烷/异丙醇(9/1)洗脱，经手性HPLC分离来自步骤B的产物，按洗脱顺序得到(R)，[a]25 D-16.3(c＝0.498，MeOH)和(S)，[a]25 D+16.3(c＝0.476，MeOH)对映体。用马来酸(1.0当量)处理(S)-(+)对映体并过滤生成的马来酸盐，干燥至恒重。(S)-(+)-2，7-二甲基-4-(3-氟苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉马来酸盐：mp 172-173.5℃。
实施例6
2，7-二甲基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
步骤A：在室温下，在甲醇(40ml)中，用甲基胺(40％水溶液，3.36ml，43.0mmol)处理间一甲苯甲醛(4.0g，33.0mmol)。把反应物搅拌20分钟并用硼氢化钠(0.64g，33.0mmol)分次处理。将反应物搅拌1小时并用4’-氟-3’-甲基-2-溴苯乙酮(7.69g，33.0mmol)处理，随后，在室温下搅拌45分钟。最后，用硼氢化钠(1.0g，33mmol)分次处理反应物并继续搅拌过夜。用水(100ml)稀释反应物，用二氯甲烷(3×100ml)提取。用盐水洗涤合并的有机提取液，经无水硫酸钠干燥，随后过滤，真空浓缩。经硅胶柱层析法纯化，用己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱，得到为黄色油的氨基醇(65.3g)；CI MS m/z＝286[C18H22NFO+H]+。
步骤B：将来自步骤A的产物(0.52g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中并滴加浓硫酸(98％，3ml)处理。在室温下将反应物搅拌过夜，然后用冰屑稀释，用25％氢氧化铵水溶液调至碱性。用二氯甲烷(3×50ml)提取反应混合物，合并有机提取液，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经柱层析法纯化，用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱，得到要求的四氢异喹啉(0.08g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.87-7.00(m，5H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.17(t，J＝7.0Hz，1H)，3.64(ABq，JAB＝15.0Hz，2H)，3.01(m，1H)，2.53(m，1H)，2.40(s，3H)，2.29(s，3H)，2.23(s，3H)；CI MS m/z＝270[C18H20NF+H]+。
实施例28
2，7-二甲基-8-氟-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
步骤A：在氮气氛下，于0℃，滴加作为在乙腈(25ml)中的溶液的2-氟-3-甲基苄基溴(1.0g，4.9mmol)处理D-(甲基氨基甲基)苯甲醇(745mg，4.9mmol)和三乙胺(0.79ml，5.66mmol)在乙腈(45ml)中的溶液。在0℃下，把反应物搅拌1小时，并在室温下搅拌1.5小时，随后用水稀释，用二氯甲烷(3X)提取。经无水硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤，真空浓缩，得到烷基化产物(1.35g)：1H NMR(CDCl3)δ7.23(m，5H)，7.08-7.17(m，2H)，6.97-7.06(m，1H)，4.71-4.82(m，1H)，3.79(d，J＝13.1Hz，1H)，3.62(d，J＝13.2Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.29(s，3H)。
步骤B：用硫酸(3.7ml)处理来自步骤A的产物(0.5g，1.8mmol)，并如在实施例1步骤B中描述的那样，经柱层析法纯化，得到为油的要求的产物(0.33g)：1H NMR(CDCl3)δ7.06-7.37(m，5H)，6.88(t，J＝7.8Hz，1H)，6.54(t，J＝7.8Hz，1H)，4.18-4.27(m，1H)，3.86(d，J＝15.6Hz，1H)，2.94-3.04(m，1H)，2.49-2.59(m，1H)，2.45(s，3H)，2.22(s，3H)。
步骤C：如在实施例1步骤C中描述的那样，用醚的HCl处理来自步骤B的产物(0.33g，1.3mmol)，得到预期的盐酸盐(0.30g)：mp215-216℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.31-7.44(m，2H)，7.21-7.28(m，2H)，7.15(t，J＝7.9Hz，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，4.67-4.78(m，1H)，4.42-4.62(m，2H)，3.77-3.88(m，1H)，3.55(t，J＝12.0Hz，1H)，3.11(s，3H)，2.26(s，3H)；IR(KBr)3432，2954，2376，1497，1457，1216，1043，704cm-1；CI MS m/z＝256[C17H18NF+H]+。C17H18NF-HCl的理论值：C，69.98；H，6.56；N，4.80。实测值：C，69.64；H，6.49；N，4.65。
实施例70
4-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
步骤A：在氮气氛下，于-78℃，在5分钟内将溴化甲基镁滴加到搅拌着的4-氯-3-氟苯甲醛(10.86g，68.5mmol)在无水四氢呋喃(100ml)中的溶液中。搅拌15分钟后，撤除冷却浴，并使溶液温热至室温。搅拌3小时后，伴随搅拌下，把溶液缓慢倾入到饱和氯化铵溶液(100ml)中，然后用水(50ml)稀释，用乙醚提取。用水和饱和氯化钠洗涤有机提取液，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂，得到为澄明的黄色油的苄醇(11.89g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝1.7，8.1Hz，1H)，4.83-4.92(m，1H)，2.01(d，J＝3.6Hz，1H)，1.47(d，J＝6.3Hz，3H)，CI MS m/z＝175[C8H8ClFO+H]+。
步骤B：在氮气氛下，将在无水二氯甲烷(60ml)中的来自步骤A的产物(9.0g，52.0mmol)通过套管加入到在氮气氛下、于0℃搅拌着的氯铬酸吡啶鎓(16.7g，77.0mmol)和硅藻土(15g)在无水二氯甲烷(150ml)中的悬浮液中。搅拌26小时后，用乙醚(300ml)稀释多相混合物，搅拌1小时，过滤。真空浓缩滤液，经硅胶(60g)柱层析法纯化挥发性产物，用己烷/乙酸乙酯(9/1)洗脱，以定量粗品收率得到要求的苯乙酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65-7.75(m，2H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，2.60(s，3H)，CI MS m/z＝173[C8H6ClFO+H]+。
步骤C：在氮气氛下，在甲醇/二氯甲烷(1/3，240ml)中，用溴化四丁基铵(25.5g，52.9mmol)处理来自步骤B的产物(52mmol)。在室温下搅拌3天后，真空除去溶剂，并把残余物溶于乙醚(200ml)中，用水(4×50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。经硅胶(120g)柱层析法纯化，用己烷/乙酸乙酯(30/1)洗脱，得到为结晶固体的要求的□-溴代苯乙酮(6.23g)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.70-7.81(m，2H)，7.55(t，J＝7.7Hz，1H)，4.39(s，2H)；CI MS m/z＝251[C8H5BrClFO+H]+。
步骤D：在氮气氛下，把甲基胺(40wt％水溶液，18.0mmol)加入到搅拌着的苯甲醛(1.8g，17mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中。在室温下搅拌10分钟后，把溶液冷却至0℃并用硼氢化钠(0.32g，8.5mmol)分次处理。搅拌反应物15分钟，温热至室温并搅拌另外1小时，随后加入来自步骤C的产物(4.3g，17mmol)。搅拌反应物1小时，冷却至0℃，再次用硼氢化钠(0.32g，8.5mmol)处理，且伴随温热至室温搅拌过夜。用水(100ml)稀释该溶液，用二氯甲烷(3×50ml)提取。经无水硫酸钠干燥合并的提取液，过滤，真空浓缩，得到为澄明黄色油的要求的产物(1.77g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.39(m，6H)，7.17(dd，J＝1.8，10.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，4.69(dd，J＝5.8，8.2Hz，1H)，3.74(d，J＝13.0Hz，1H)，3.52(d，J＝13.0Hz，1H)，2.45-2.57(m，2H)，2.32(s，3H)，CI MS m/z＝294[C16H17ClFNO+H]+。
步骤E：在室温下，将来自步骤D的产物(1.77g，6.0mmol)在浓硫酸(4.0ml)和二氯甲烷(40ml)中搅拌15分钟。把反应物倾倒在冰上，用浓氢氧化铵调至碱性，并用乙醚提取。经硫酸钠干燥合并的乙醚提取液，过滤，真空浓缩，得到为浑浊黄色油的粗品产物(1.7g)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(t，J＝7.9Hz，1H)，7.06-7.22(m，3H)，6.92-7.03(m，2H)，6.85(d，J＝7.4Hz，1H)，4.28(t，J＝6.7Hz，1H)，3.77(d，J＝15.1Hz，1H)，3.70(d，J＝15.1Hz，1H)，3.05(dd，J＝5.6，11.9Hz，1H)，2.62(dd，J＝8.0，11.5Hz，1H)，2.46(s，3H)。
步骤F：在甲醇(20ml)中，用醚的HCl(1.0M，12.0ml，12.0mmol)处理来自步骤E的产物(1.7g，6.0mmol)，得到沉淀。真空除去溶剂和过量的HCl，并把生成的固体从甲醇/乙醚中重结晶，得到为白色固体的目标物的HCl盐(1.1g)：mp 230-235℃；1H NMR(CD3OD)δ7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.39(m，3H)，7.18(dd，J＝2.0，10.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)，6.92(d，J＝7.9Hz，1H)，4.68(dd，J＝6.3，11.3Hz，1H)，4.59(bs，2H)，3.87(dd，J＝6.2，12.4Hz，1H)，3.56(t，J＝11.8Hz，1H)，3.08(s，3H)；IR(KBr)3448，2928，2365，1491，1060，747cm-1；CIMS m/z＝276[C16H15NClF+H]+。C16H15NClF-HCl的理论值：C，61.55；H，5.17；N，4.49。实测值：C，61.20；H，5.07；N，4.32。
步骤G：使用Chiral Technologies
Figure C0081778900651
OD柱(2cm×20cm)，用己烷/异丙醇(9/1)洗脱，经手性HPLC分离来自步骤E的产物，按洗脱顺序得到(S)和(R)对映体。用马来酸(1.0当量)处理每一种对映体，过滤生成的马来酸盐，干燥至恒重。(S)-(+)-4-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉马来酸盐：mp 171-172℃；[a]25 D+16.0(c＝0.200，MeOH)和(R)-(-)-4-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉马来酸盐：mp 171-172℃；[a]25 D-15.5(c＝0.200，MeOH)。
实施例78
4-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
步骤A：在氮气氛下，于室温，用乙酸(250ml)和溴(8.23ml，160.0mmol，在13ml乙酸中的溶液)处理3，4-二氟苯乙酮(25.0g，160.0mmol)。在室温下，将反应物搅拌1小时，真空浓缩除去乙酸。把残余物悬浮于饱和碳酸钠中并用二氯甲烷提取几次。经无水硫酸钠干燥合并的有机提取液，过滤，真空浓缩，得到为黄色结晶固体的要求的溴代苯乙酮(37.0g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(m，2H)，7.32(m，1H)，4.39(s，2H)。
步骤B：把来自步骤A的产物(37.0g，158.0mmol)溶于二氯甲烷(290ml)中并滴加到N-苄基-N-甲基胺(20.3ml，158.0mmol)和三乙胺(22.0ml，158.0mmol)在二氯甲烷(312ml)中的溶液中。在0℃下，于45分钟内进行加入，温热至室温并将其搅拌另外4小时。用水(300ml)稀释反应物并用二氯甲烷提取。经无水硫酸钠干燥合并的有机提取液，过滤，真空浓缩。经硅胶(600g)柱层析法纯化产物，用己烷/乙酸乙酯(7/3)洗脱，得到为澄明的淡棕色油的要求的烷基化产物(30.2g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87-7.73(m，2H)，7.35-7.15(m，6H)，3.68(s，2H)，3.64(s，2H)，2.34(s，3H)。
步骤C：把来自步骤B的产物(15.0g，54.0mmol)溶于甲醇(65ml)中，在冰浴中冷却并用硼氢化钠(1.38g，36.0mmol)处理。在0℃下，把反应物搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时，随后用水猝灭，并用二氯甲烷提取。经硫酸钠干燥合并的有机提取液，过滤，真空浓缩，直接得到为黄色油的纯的苄醇(14.4g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.00(m，8H)，4.67(t，J＝7.0Hz，1H)，3.74和3.35(ABq，JAB＝13.2Hz，2H)，2.50(d，J＝7.0Hz，2H)，2.31(s，3H)。C16H17N1O1F2的理论值：C，69.30；H，6.19；N，5.05。实测值：C，68.94；H，6.21；N，4.94。
步骤D：在室温下，将来自步骤C的产物(14.4g，52.0mmol)在浓硫酸(27.0ml)和二氯甲烷(333ml)中搅拌15分钟。把反应物倾倒在冰上，用浓氢氧化铵调至碱性，并用乙醚提取。经硫酸钠干燥合并的乙醚提取液，过滤，真空浓缩。经硅胶柱层析法纯化产物，用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱，得到纯的四氢异喹啉(11.4g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29-7.36(m，1H)，6.83-7.20(m，6H)，4.20(t，J＝6.3Hz，1H)，3.66(s，2H)，2.95(dd，J＝5.4，11.5Hz，1H)，2.58(dd，J＝7.4，11.3Hz，1H)，2.41(s，3H)。
步骤E：如在实施例1步骤F中描述的那样，用醚的HCl处理来自步骤D的产物(0.8g，3.0mmol)，得到预期的盐酸盐(0.6g)：mp 200℃(升华)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.24-7.39(m，4H)，7.14-7.23(m，1H)，7.06-7.13(m，1H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，4.65(dd，J＝6.1，11.4Hz)，4.58(s，2H)，3.85(dd，J＝6.2，12.4Hz，1H)，3.54(t，J＝11.8Hz，1H)，3.07(s，3H)；IR(KBr)3448，2932，2549，1512，1465，1276，742cm-1；CIMS m/z＝260[C16H15NF2+H]+。C16H15NF2-HCl-0.25 H2O的理论值：C，64.00；H，5.54；N，4.66。实测值：C，64.11；H，5.30；N，4.62。
步骤F：使用Chiral Technologies
Figure C0081778900671
OD柱(2cm×20cm)，用己烷/异丙醇(9/1)洗脱，经手性HPLC分离来自步骤D的产物，按洗脱顺序得到(S)和(R)对映体。用马来酸(1.0当量)处理每一种对映体并过滤生成的马来酸盐，干燥至恒重。(S)-(-)-4-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉马来酸盐：mp 138-139℃；[a]25 D-2.6(c＝0.366，MeOH)。(R)-(+)-4-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉马来酸盐：mp 138-139℃；[a]25 D+2.5(c＝0.386，MeOH)。
实施例80
4-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
步骤A：在氮气氛下，将溴化四丁基铵(18.6g，38.6mmol)加入到搅拌着的3，5-二氟苯乙酮(6.0g，38.6mmol)在甲醇/二氯甲烷(1/3，180ml)中的溶液中。在室温下搅拌72小时后，真空除去溶剂。把残余物溶于乙醚(200ml)中，用水(4×50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂，得到α-溴代苯乙酮和相应的缩二甲醇的混合物(9.0g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(dd，J＝2.0，4.0Hz，2H)，7.08(m，1H)，4.39(s，2H)。
步骤B：向在二氯甲烷(15ml)中的来自步骤A的产物混合物(3.5g，14.7mmol)和N-甲基-N-苄基胺(1.8g，14.7mmol)中加入二异丙基乙胺(3.0ml，17mmol)。在室温下，搅拌反应物5.5小时，然后用水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤和真空浓缩后，经硅胶(140g)柱层析法纯化物料，用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(9/1/0.1)洗脱，得到为橙色油的要求的烷基化产物(1.2g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(dd，J＝2.0，4.0Hz，2H)，7.33(m，5H)，7.00(m，1H)，3.69(s，2H)，3.66(s，2H)，2.36(s，3H)。
步骤C：将来自步骤B的产物(1.1g，4.0mmol)溶于甲醇中，在冰浴中冷却，用硼氢化钠(0.1g，2.7mmol)处理。在0℃下，搅拌反应物1小时并在室温下搅拌1小时，随后用水猝灭，并用二氯甲烷提取。经硫酸钠干燥合并的有机提取液，过滤，真空浓缩，得到为橙色油的苄醇(0.8g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.30(m，5H)，6.90-6.82(m，1H)，6.70-6.60(m，1H)，4.70(m，1H)，3.73(d，J＝14.0Hz，1H)，3.52(d，J＝14.0Hz，1H)，2.55-2.40(m，2H)，2.29(s，3H)。
步骤D：在室温下，将来自步骤C的产物(0.4g，1.4mmol)在浓硫酸(1.5ml)和二氯甲烷(10ml)中搅拌15分钟。把反应物倾倒在冰上，用浓氢氧化铵调至碱性，并用乙醚提取。经硫酸钠干燥合并的乙醚提取液，过滤，真空浓缩。经硅胶(15g)柱层析法纯化，用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(9/1/0.1)洗脱，得到目标物(70mg)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.07(m，4H)，6.87(d，J＝7.0Hz，1H)，6.77-6.62(m，2H)，4.21(t，J＝6.0Hz，1H)，3.66(d，J＝2.0Hz，2H)，2.95(dd，J＝5.0，6.0Hz，1H)，2.61(dd，J＝6.0Hz，7.0Hz，1H)，2.41(s，3H)。
步骤E：在甲醇(1.4ml)中，用醚的HCl(1.0M，0.6ml，0.6mmol)处理来自步骤D的产物(70mg，0.27mmol)，得到沉淀。真空除去溶剂和过量的HCl，并把生成的固体从甲醇/乙醚中重结晶，得到为白色固体的目标物的HCl盐(53mg)：mp 230-233℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.36-7.28(m，3H)，6.99-6.90(m，4H)，4.67(dd，J＝6.0，6.0Hz，1H)，4.58(bs，1H)，3.87(dd，J＝6.0，6.0Hz，1H)，3.57(m，1H)，3.08(s，3H)；IR(KBr)2931，2473，1625，1598，1462，1119cm-1；CI MS m/z＝260[C16H15F2N+H]+。C16H15F2N-HCl-0.1 H2O的理论值：C，64.58；H，5.49；N，4.71。实测值：C，64.45；H，5.43；N，4.49。
实施例85
(3，5-二氟)-4-苯基-1，2，7-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
步骤A：将硝基甲烷(1.6mL，30mmol)滴加到冰冷的氟化四丁基铵(7.5mmol)在干燥THF(20ml)中的溶液中。滴加3，5-二氟苯甲醛(2.85g，20.1mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液。然后滴加三乙胺(2.8mL，20mmol)。滴加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.54g，30.1mmol)在干燥THF(15ml)中的溶液，引起形成白色沉淀。在0℃下，将反应物搅拌30分钟，然后过滤。用乙醚/己烷洗涤固体。用水(2x)洗涤滤液。经MgSO4干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到黄色油。经硅胶(300g)柱层析法纯化黄色油，用30％EtOAc/己烷洗脱，得到为无色油的化合物产物(2.65g，65％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.98-6.95(m，2H)，6.80(tt，J＝8.8，2.3Hz，1H)，5.49-5.44(m，1H)，4.56-4.53(m，2H)，3.00(d，J＝2.9Hz，1H)。
步骤B：在40psig下，将来自步骤A的产物(2.35g，11.6mmol)和氧化铂(0.20g)在无水乙醇(20mL)中的浆状物氢化4小时。通过硅藻土垫过滤反应物，另外用无水乙醇洗涤。真空除去溶剂，留下为白色固体的胺产物(1.97g，98％)：mp 54-58℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.01-6.98(m，2H)，6.87-6.81(m，1H)，4.70(dd，J＝8.2，3.8Hz，1H)，2.90(dd，J＝13.0，3.8Hz，1H)，2.76(dd，J＝13.0，8.2Hz，1H)。
步骤C：在氮气氛下，将3-甲基苯乙酮(1.36g，10.1mmol)和来自步骤B的产物(1.75g，10.1mmol)在甲苯(20mL)中的溶液在回流下加热共沸除水4小时。真空除去甲苯，留下橙色油。向橙色油在甲醇(10mL)中的冰冷溶液中加入NaBH4(0.44g，12mmol)。在0℃下，搅拌反应物1小时，然后在4小时内缓慢温热至室温。减压浓缩反应物。用水处理残余物，并用乙醚(3x)提取。经Na2SO4干燥合并的有机提取液，过滤，真空浓缩，得到为黄色油的为非对映体混合物的产物(3.00g，＞100％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22-7.18(m，2H)，7.08-7.06(m，2H)，6.91-6.81(m，2H)，6.70-6.64(m，1H)，4.69-4.45(m，1H)，3.81-3.67(m，1H)，2.83-2.75(m，1H)，2.58-2.40(m，1H)，2.34(s，3H)，1.39-1.36(m，3H)。
步骤D：将浓H2SO4(12.0mL)加入到搅拌着的来自步骤C的粗品产物(3.00g，10.3mmol)在CH2Cl2(105mL)中的冰冷的溶液中。搅拌15分钟后，把混合物倾倒在冰上，用过量的浓NH4OH调至强碱性，并用Et2O提取(2x)。经Na2SO4干燥合并的有机提取液，过滤，真空除去溶剂。经硅胶(145g)柱层析法纯化残余物(1.75g)，用含有1％Et3N的10％EtOAc/己烷洗脱，然后用含有1％Et3N的20％EtOAc/己烷洗脱，得到为黄色油的产物，为非对映体的混合物(426mg，15％)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.04-6.61(m，6H)，4.22-3.99(m，2H)，3.49-3.29(m，1H)，3.19-2.92(m，1H)，2.34-2.32(m，3H)，1.52-1.47(m，3H)。
步骤E：将甲醛(37wt％，0.70mL，9.4mmol)加入到来自步骤D的产物(426mg，1.56mmol)在甲醇(16mL)中的溶液中。1.5小时后，加入阮内镍(0.51g)，并在35psig下把反应物氢化21小时。通过硅藻土垫过滤反应物，用甲醇洗涤。真空蒸发滤液，留下乳状液体，用乙醚提取。经Na2SO4干燥乙醚提取液，过滤，真空除去溶剂。经硅胶(150g)柱层析法纯化残余物(392mg)，用含有1％Et3N的10％EtOAc/己烷洗脱，得到为无色油的要求的化合物(82mg，18％)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.97(s，1H)，6.92(d，J＝7.7Hz，1H)，6.78-6.61(m，4H)，4.11(t，J＝6.4Hz，1H)，3.65(q，J＝6.6Hz，1H)，3.04-2.86(m，2H)，2.45(s，3H)，2.32(s，3H)，1.45(d，J＝6.6Hz，3H)。
步骤F：将在乙醚中的1 M HCl溶液(1.0mL，1.0mmol)滴加到搅拌着的来自步骤E的产物(82mg，0.28mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中。30分钟后，真空除去溶剂和过量的HCl，并从乙醚中沉淀出残余物且声处理30分钟。经过滤分离灰白色固体，并在室温下真空干燥24小时，得到为灰白色固体的产物(78mg，83％)：mp 194-197℃(分解)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.14-7.12(m，2H)，7.00-6.81(m，4H)，4.65-4.59(m，2H)，3.66-3.64(m，2H)，3.03(s，3H)，2.35(s，3H)，1.75(d，J＝6.5Hz，3H)；IR(KBr)2928，2480，1624，1599，1464，1119，975，859 cm-1；CI MS m/z＝288[C18H19F2N+H]+；HPLC＞99％，tr＝16.96分钟；C18H19F2N-HCl-0.25 H2O的理论值：C，65.85；H，6.29；N，4.27。
实测值：C，65.98；H，6.12；N，4.16。
实施例89
(8-氟-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)-N-甲基甲胺的制备
步骤A：在室温下，将甲基胺(15.3mL，40％水溶液，177mmol)加入到搅拌着的3-氟苯甲醛(20.0g，161mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中。搅拌6小时后，把反应物冷却至0℃，然后分次加入NaBH4(6.10g，161mmol)。撤除冷却浴，把反应物温热至室温且搅拌16.5小时。用H2O猝灭反应物，并用2 N HCl小心地酸化，然后用CH2Cl2提取(3x)。之后使用6 N NaOH碱化水相，然后用CH2Cl2提取(4x)。合并后者的有机提取液，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到为澄明的油的产物(21.51g，96％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32(td，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.28-7.19(m，1H)，7.14-6.98(m，2H)，3.80(s，2H)，2.45(s，3H)，1.47(br s，1H)。
步骤B：在N2下，于室温，将三乙胺(8.40mL，60.0mmol)加入到搅拌着的来自步骤A的产物(8.35g，60.0mmol)和苯甲酰甲基溴(11.94g，60.0mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中。搅拌18小时后，用H2O/6 N NaOH的10∶1混合物(33mL)猝灭反应物，经Na2SO4干燥有机层，过滤，真空蒸发溶剂，得到为黄色油的粗品产物(17.08g，理论值＝15.44g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00-7.94(m，2H)，7.59-7.52(m，1H)，7.48-7.37(m，3H)，7.30-7.21(m，1H)，7.15-7.10(m，2H)，3.85(s，2H)，3.79(s，2H)，2.39(s，3H)：IR(CH2Cl2溶液)3055，2925，2850，1682，1598，1490，1450，1266，1225，738，703cm-1；CI MS m/z＝258[C16H16FNO+H]+。该物质未进一步处理而使用。
步骤C：在N2下，将硼氢化钠(4.54g，120mmol)分次加入到搅拌着的来自步骤B的产物(17.1g，～60.0mmol)在MeOH(150mL)中的冷却至0℃的溶液中。在室温下搅拌4.5小时后，用H2O(300mL)稀释反应物，并用CH2Cl2提取(4x)。合并有机提取液，用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂。使用硅胶(200g)将残余的黄色油(15.81g)层析化，并用50％EtOAc/己烷洗脱，得到为黄色油的产物(14.81g，95％经两步)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.22(m，7H)，7.15-7.01(m，2H)，4.75(dd，J＝8.3，5.6Hz，1H)，3.79(d，J＝13.3Hz，1H)，3.64(d，J＝13.3Hz，1H)，2.65-2.53(m，2H)，2.33(s，3H)；IR(CH2Cl2溶液)3062，2849，1587，1491，1455，1333，1266，1228，1094，1062，1023，897，877，758，738，701cm-1；CI MS m/z＝260[C16H18FNO+H]+。
步骤D：使用冰水浴，将浓硫酸(24mL)滴加到搅拌着的来自步骤C的产物(14.8g，57.1mmol)在CH2Cl2(280mL)中的冷却至0℃的溶液中。加入完成后，撤除冷却浴并在室温下剧烈搅拌反应物20分钟。把反应物倾入到冰/水混合物(400mL)中，用浓NH4OH溶液把生成的混合物碱化至pH～10。用CH2Cl2提取水层(3x)。合并有机提取液，用饱和NaCl/1 N NaOH的2∶1混合物洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。使用硅胶(450g)将残余物(13.91g)层析化，并用33％EtOAc/己烷洗脱，得到为黄色油的产物(12.66g，92％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.15(m，5H)，7.08-6.98(m，1H)，6.90-6.82(m，1H)，6.66(d，J＝7.7Hz，1H)，4.30-4.22(m，1H)，3.86(d，J＝15.6Hz，1H)，3.53(d，J＝15.6Hz，1H)，3.02(dd，J＝11.4，5.6，1.1Hz，1H)，2.57(dd，J＝11.6，8.7Hz，1H)，2.47(s，3H)；IR(CH2Cl2溶液)2941，2782，1583，1494，1468，1457，1378，1248，1139，1040，887，792，764，736，701cm-1；CI MS m/z＝242[C16H16FN+H]+。
步骤E：在N2下，将叔丁基锂(30mL，1.7M在戊烷中，50.5mmol)滴加到搅拌着的来自步骤D的产物(5.50g，22.8mmol)和TMEDA(7.6mL，50.2mmol)在Et2O(120mL)中的冷却至-60℃的溶液中。搅拌45分钟后，加入DMF(7.0mL，91.2mmol)，并在-60℃下搅拌反应混合物1.5小时。用MeOH(10mL)猝灭反应物，温热至室温，然后用H2O(200mL)稀释，用CH2Cl2提取水层(4x)。经Na2SO4干燥合并的CH2Cl2提取液，过滤，真空浓缩。使用硅胶(350g)将残余物(9.05g)层析化，并用33％EtOAc/己烷洗脱，得到为棕色油的产物(1.21g，20％)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.32(s，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34-7.21(m，3H)，7.19-7.10(m，2H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，4.31-4.23(m，1H)，3.90(d，J＝15.8Hz，1H)，3.58(d，J＝15.8Hz，1H)，3.04(dd，J＝11.9，5.6，1.0Hz，1H)，2.61(dd，J＝11.7，8.3Hz，1H)，2.49(s，3H)；CIMS m/z＝270[C17H16FNO+H]+。
步骤F：在室温下，将甲基胺(0.05mL，40％水溶液，0.62mmol)加入到搅拌着的不纯的醛147(0.15g，～0.57mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中。搅拌6小时后，把反应物冷却至0℃，然后加入NaBH4(0.022g，0.57mmol)。撤除冷却浴并把反应物温热至室温且搅拌18小时。用H2O猝灭反应物，用CH2Cl2提取(4x)。合并有机提取液，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。使用硅胶(10g)将残余物(0.18g)层析化并用88∶12∶1 CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH洗脱，得到为棕色油的甲基胺147(0.10g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.12(m，5H)，7.02(t，J＝7.8Hz，1H)，6.63(d，J＝7.9Hz，1H)，4.28-4.20(m，1H)，3.86(d，J＝15.6Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.52(d，J＝15.6Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.3，5.6，0.9Hz，1H)，2.55(dd，J＝11.5，8.7Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.43(s，3H)；CI MS m/z＝285[C18H21FN2+H]+。
步骤G：在室温下，将醚的HCl溶液(1.80mL，1N，1.80mmol)加入到来自步骤F的产物(0.10g，0.35mmol)在MeOH(0.5mL)和Et2O(5mL)中的溶液中，导致形成灰白色固体。分离固体，然后从MeOH/Et2O中重结晶(3x)，真空干燥固体(54℃)，得到为淡绿色固体的盐(0.083g，66％)：mp 185-205℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.24(m，6H)，6.86-6.78(m，1H)，4.80-4.50(m，3H)，4.29(s，2H)，3.92-3.83(m，1H)，3.70-3.55(m，1H)，3.15(s，3H)，2.76(s，3H)；IR(KBr)3422，2956，2698，1635，1497，1456，1218，1032，895，770，703，560cm-1；CIMS m/z＝285[C18H21FN2+H]+；HPLC 95.5％，tr＝10.96分钟；C18H21FN2-2HCl.0.5 H2O的理论值：C，59.02；H，6.60；N，7.65。实测值：C，59.13；H，6.73；N，7.42。
实施例90
(2-甲基-4-苯基-7-异喹啉基)-N-甲基甲胺的制备
步骤A：在N2下，将甲基胺(40wt％水溶液，2.6mL，30mmol)加入到搅拌着的3-溴苯甲醛(5.44g，29.4mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中。搅拌1小时后，把该无色溶液冷却至0℃，然后分次加入NaBH4(0.60g，16mmol)。搅拌1小时后，除去冷却浴。搅拌90分钟后，把反应物冷却至0℃，然后于30分钟内分次加入苯甲酰甲基溴(5.90g，29.6mmol)。把反应物温热至室温。在室温下搅拌2小时后，把溶液冷却至0℃，然后于10分钟内分次加入NaBH4(1.20g，31.7mmol)。搅拌该溶液24小时，期间温度从0℃升至25℃。用H2O(400mL)稀释该溶液，用乙醚提取(4x)。经Na2SO4干燥乙醚提取液，过滤，并真空除去溶剂，得到为黄色油的产物(9.21g，98％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47-7.21(m，9H)，4.77(dd，J＝10.0，4.0Hz，1H)，3.71(d，J＝13.3 Hz，1H)，3.51(d，J＝13.3Hz，1H)，2.61-2.49(m，2H)，2.32(s，3H)。
步骤B：于15分钟内将浓H2SO4(40.0mL)滴加到搅拌着的来自步骤A的产物(9.18g，28.7mmol)在CH2Cl2(300mL)中的溶液中。搅拌45分钟后，把混合物倾倒在冰上，用过量的浓NH4OH使之呈强碱性，用Et2O提取(3x)。经Na2SO4干燥乙醚提取液，过滤，真空除去溶剂，并经硅胶(300g)柱层析法纯化残余物(7.29g)，用含有1％Et3N的10％EtOAc/己烷洗脱，得到为橙色油的产物(2.05g，24％)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.27(m，4H)，7.25-7.14(m，3H)，6.74(d，J＝8.3Hz，1H)，4.22-4.17(m，1H)，3.71(d，J＝15.1Hz，1H)，3.57(d，J＝15.1Hz，1H)，3.05-2.99(m，1H)，2.54(dd，J＝11.5，8.7Hz，1H)，2.42(s，3H)。
步骤C：在83℃下，将溴化物，来自步骤B的产物(1.15g，3.81mmol)、氰化锌(271mg，2.31mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(266mg，0.230mmol)在干燥DMF(5mL)中的浆状物加热24小时。使反应物冷却至室温后，用甲苯稀释反应物并用2 N NaOH洗涤。经Na2SO4干燥甲苯提取液，过滤，真空浓缩。经硅胶(95g)柱层析法纯化残余物(1.20g)，用含有1％Et3N的20％EtOAc/己烷洗脱，得到为黄色固体的产物(673mg，71％)：mp 103-104℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.34-7.23(m，4H)，7.16-7.14(m，2H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，4.27(t，J＝7.0Hz，1H)，3.75(d，J＝15.2Hz，1H)，3.61(d，J＝15.2Hz，1H)，3.07-3.03(m，1H)，2.59(dd，J＝11.7，8.4Hz，1H)，2.44(s，3H)；CI MS m/z＝249[C17H16N2+H]+。
步骤D：将来自步骤C的产物(201mg，0.809mmol)在干燥THF(4mL)中的溶液滴加到冰冷的氢化铝锂(61mg，1.6mmol)在干燥THF(2mL)中的浆状物中。伴随冷却下，搅拌反应物90分钟，然后将其温热至室温。搅拌反应物5小时，然后先后用EtOAc和饱和Na2SO4溶液猝灭。用乙醚稀释反应物，经固体Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶(26g)柱层析法纯化残余物，用含有1％浓NH4OH的12％甲醇/氯仿洗脱，得到为无色油的产物(134mg，66％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.18(m，5H)，7.04(s，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，4.25(t，J＝7.0Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.75(d，J＝14.9Hz，1H)，3.60(d，J＝14.9Hz，1H)，3.06-3.00(m，1H)，2.56(dd，J＝11.4，8.7Hz，1H)，2.43(s，3H)。
步骤E：将来自步骤D的产物(53mg，0.21mmol)和马来酸(25mg，0.22mmol)在无水EtOH(10mL)中的浆状物在40℃水浴中加热，直到所有固体溶解。1小时后，真空浓缩反应物。把残余物从乙醇/乙醚中重结晶，得到为绿色固体的双马来酸盐(43mg，42％)：mp 176-177℃(分解)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.40-7.30(m，5H)，7.22(dd，J＝8.0，1.3Hz，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.24(s，4H)，4.58(dd，J＝11.3，6.1Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.12(s，2H)，3.78(dd，J＝12.3，6.2Hz，1H)，3.45(t，J＝11.8Hz，1H)，3.02(s，3H)；HPLC 95.8％，tr＝10.81分钟；C17H20N2-2(C4H4O4)的理论值：C，61.98；H，5.82；N，5.78。实测值：C，61.86；H，5.82；N，5.60。
实施例91
N-甲基(2-甲基-4-苯基-7-异喹啉基)-N-甲基甲胺的制备
步骤A：将在乙醚中的1 M HCl溶液(3.0mL，3.0mmol)滴加到来自实施例90步骤C的产物(82mg，0.32mmol)在甲醇(6mL)中的溶液中。真空除去溶剂和过量的HCl，留下绿色固体。在50℃下，将该绿色固体、碳酸钾(199mg，1.44mmol)和氯代甲酸乙酯(0.20mL，2.1mmol)在甲醇(1mL)和丙酮(6mL)中的浆状物加热20小时。使反应物冷却至室温后，用盐水稀释反应物，并用EtOAc提取(4x)。经固体Na2SO4干燥合并的有机提取液，过滤，真空浓缩，留下为橙色油的氨基甲酸酯产物(99mg，88％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.14(m，5H)，6.98-6.93(m，2H)，6.83-6.76(m，1H)，4.30-4.10(m，5H)，3.77-3.58(m，2H)，3.07-3.01(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.43(s，3H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；CI MS m/z＝325[C20H24N2O2+H]+。
步骤B：将氢化铝锂(60mg，1.6mmol)分次加入到来自步骤A的产物(99mg，0.30mmol)在干燥THF(5mL)中的溶液中。在回流下加热反应物6小时，然后使之冷却至室温。先后用EtOAc和饱和Na2SO4溶液猝灭反应。用乙醚稀释反应物，经固体Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶(8g)柱层析法纯化残余物(81mg)，用含有1％浓NH4OH的12％甲醇/氯仿洗脱，得到为无色油的化合物产物(49mg，61％)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.17(m，5H)，7.04(s，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，4.26(t，J＝7.1Hz，1H)，3.83-3.57(m，4H)，3.07-3.01(m，1H)，2.54(dd，J＝11.4，8.9Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.43(s，3H)；CI MS m/z＝267[C18H22N2+H]+。
步骤C：将来自步骤B的产物(20mg，0.075mmol)和马来酸(9mg，0.08mmol)在无水EtOH(5mL)中的浆状物在40℃的水浴中加热，直到所有固体溶解。2小时后，真空浓缩反应物。把残余物从乙醇/乙醚中重结晶，得到为褐色固体的双马来酸盐(13mg，35％)：mp 160-163℃(分解)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.41-7.31(m，5H)，7.24-7.21(m，2H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，6.24(s，4H)，4.57(dd，J＝10.9，5.7Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.18(s，2H)，3.76(dd，J＝12.3，6.2Hz，1H)，3.50-3.38(m，1H)，3.00(s，3H)，2.72(s，3H)；HPLC 95.8％，tr＝11.09分钟。
实施例92
8-羟基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉腈的制备
步骤A：将N-甲基-2-甲氧基胺(8.00g，52.9mmol)和三乙胺(5.40g，53.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液在冰水浴中冷却。加入2-溴代苯乙酮(10.5g，53.0mmol)并使反应物温热至室温。用水(200mL)和MTBE(200mL)稀释反应混合物。分离各层，并用H2O和盐水洗涤有机层。经MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩，得到红色油，将其层析(SiO2，20％EtOAc/己烷)，得到为黄色油的要求的氨基酮(12.6g，89％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝7.4Hz，2H)，7.53-7.50(m，1H)，7.41(t，J＝7.5Hz，2H)，7.32(d，J＝7.4Hz，1H)，7.28-7.21(m，1H)，6.92(t，J＝7.5Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.77(s，3H)，3.73(s，2H)，2.39(s，3H)。
步骤B：用甲醇(120mL)溶解来自步骤A的产物(12.6g，46.8mmol)并在冰水浴中冷却。分次加入硼氢化钠(1.76g，46.8mmol)。在环境温度下搅拌反应物1小时。把反应混合物浓缩至最初体积的一半。加入水(100mL)，并用二氯甲烷提取混合物(3x)。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到为淡黄色油的要求的氨基醇(10.0g，79％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.21(m，6H)，6.94-6.85(m，3H)，4.78(dd，J＝4.3 9.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.82(d，J＝12.8Hz，1H)，3.47(d，J＝12.8Hz，1H)，2.62-2.57(m，2H)，2.28(s，3H)。
步骤C：在环境温度下，把甲磺酸(47.7mL，735mmol)加入到来自步骤B的产物(4.20g，13.7mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液中。在室温下，于氮气氛下，将反应混合物搅拌24小时。反应完成后，用2 N NaOH使反应物碱化(pH～11)，用二氯甲烷提取(3x)。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物经层析法纯化(SiO2，EtOAc/己烷，2/3)，得到为黄色油的要求的产物(5.67g，61％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.15(m，5H)，7.02(t，J＝8.0Hz，1H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，6.47(d，J＝7.6Hz，1H)，4.25(t，J＝6.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.81(d，J＝16.2Hz，1H)，3.36(d，J＝16.2Hz，1H)，2.96(dd，J＝4.1，15.3Hz，1H)，2.58(dd，J＝8.5，11.4Hz，1H)，2.43(s，3H)。
步骤D：在100℃下，将来自步骤C的产物(5.60g，22.1mmol)在48％氢溴酸(60mL)中的溶液回流3小时。真空浓缩反应混合物，并从乙醇中重结晶，得到要求的产物(4.74g，67)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.92(s，1H)，7.48-7.25(m，3H)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，6.98(t，J＝7.7Hz，1H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H)，6.24(d，J＝7.7Hz，1H)，4.26(t，J＝6.0Hz，1H)，3.80(d，J＝15.8Hz，1H)，3.32(d，J＝15.8Hz，1H)，2.99(dd，J＝5.2，11.3Hz，1H)，2.66(dd，J＝7.1，11.4Hz，1H)，2.39(s，3H)。
步骤E：将来自步骤D的产物(4.70g，14.7mmol)和六亚甲基四胺(2.06g，14.7mmol)在三氟乙酸(50mL)中的混合物加热至80℃反应7小时。真空浓缩反应混合物，并用水(100mL)稀释。用固体Na2CO3将溶液碱化。用乙醚提取生成的溶液(3x)，并真空浓缩合并的有机层。经层析法纯化残余物(SiO2，EtOAc/己烷，4/1)，得到为灰白色固体的要求的产物(2.47mg，49％)：1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ11.42(bs，1H)，9.82(s，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12-6.90(m，3H)，6.54(d，J＝8.1Hz，1H)，4.19(t，J＝6.1Hz，1H)，3.72(d，J＝16.1Hz，1H)，3.62(d，J＝16.2 Hz，1H)，2.93(dd，J＝11.9，6.28Hz，1H)，2.60(dd，J＝11.4，7.0Hz，1H)，2.47(s，3H)。
步骤F：将来自步骤E的产物(1.00g，2.87mmol)溶于水(20mL)中，之后，用硫酸钠(100mg)和羟胺磺酸盐处理(0.32mg，2.87mmol)。把反应物搅拌2小时。将反应物在冰水浴中冷却，并用CH2Cl2(20mL)处理。加入碳酸氢钠(600mg)并使反应物温热至环境温度。滤出固体并与有机层合并。浓缩混合物并层析化(SiO2，EtOAc/己烷，1/1)。同时洗脱两个化合物。用乙醇(5mL)处理混合物，过滤。浓缩滤液，得到为灰白色粉末的要求的腈(130mg，17％)：mp 234-238℃(分解)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.31-7.14(m，6H)，6.40(d，J＝8.1Hz，1H)，4.21(t，J＝6.1Hz，1H)，4.12(bs，1H)，3.61-3.50(m，2H)，2.72(dd，J＝5.4，11.7Hz，1H)，2.58(dd，J＝7.1，11.5Hz，1H)，2.38(s，3H)；IR(KBr)3427，3026，2940，2207，1590，1454cm-1；ESI MS m/z＝265[C17H16N2O+H]+；HPLC 96.3％，tr＝13.54分钟。
实施例93
(2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)甲醇的制备
步骤A：将实施例90步骤C的产物(127mg，0.511mmol)在干燥甲苯(13mL)中的溶液冷却至-16℃，然后滴加在甲苯中的1MDIBAL-H(1.7mL，1.7mmol)。伴随冷却下把反应物搅拌45分钟，然后加入EtOAc(1.1mL)。使反应物温热至室温。将反应物搅拌45分钟，然后加入1N H2SO4(12mL)。在回流下加热反应物30分钟。使反应物冷却至室温后，用水稀释反应物，用2 N NaOH碱化，并用CH2Cl2提取(2x)。经Na2SO4干燥CH2Cl2提取液，过滤，真空浓缩，得到为黄色油的要求的产物(112mg，87％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.95(s，1H)，7.62(s，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.34-7.16(m，5H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，4.32(t，J＝7.1Hz，1H)，3.84(d，J＝15.1Hz，1H)，3.67(d，J＝15.1Hz，1H)，3.10-3.04(m，1H)，2.60(dd，J＝11.6，8.6Hz，1H)，2.46(s，3H)。
步骤B：向来自步骤A的产物(110mg，0.438mmol)在甲醇(20mL)中的冰冷溶液中加入NaBH4(36mg，0.95mmol)。使反应物缓慢温热至室温过夜。用水和盐水猝灭反应物，然后用CH2Cl2提取(3x)。经Na2SO4干燥合并的有机提取液，过滤，减压浓缩。经硅胶(31g)柱层析法纯化残余物(106mg)，用EtOAc洗脱，得到为黄色油的要求的醇(44mg，40％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-722(m，3H)，7.17(dd，J＝6.6，1.6Hz，2H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.83(d，J＝7.6 Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.26(dd，J＝8.6，6.0Hz，1H)，3.69(d，J＝14.9Hz，1H)，3.55(d，J＝14.9Hz，1H)，3.07-3.01(m，1H)，2.53(dd，J＝11.5，9.1Hz，1H)，2.42(s，3H)。
步骤C：将在乙醚中的1 M HCl溶液(1.0mL，1.0mmol)滴加到搅拌着的来自步骤B的产物(44mg，0.17mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中。真空除去溶剂和过量的HCl，并把残余物从MeOH-Et2O中重结晶，得到为绿色固体的盐(32mg，62％)：mp 237-240℃(分解)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.42-7.31(m，3H)，7.27-7.23(m，4H)，6.88(d，J＝7.2Hz，1H)，4.60(bs，5H)，3.84(dd，J＝12.4，6.0Hz，1H)，3.65-3.45(m，1H)，3.08(s，3H)；IR(KBr)3356，2934，2596，1495，1456，1428，1049，758，703cm-1；ESI MS m/z＝254[C17H19NO+H]+；HPLC 94.9％，tr＝12.83分钟；C17H19NO-HCl-0.33 H2O的理论值：C，69.03；H，7.04；N，4.74。实测值：C，68.89；H，6.87；N，4.61。
实施例94
2-乙基-4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
步骤A：将乙二醇二甲醚(20mL)和2 N Na2CO3(12.2mL)用N2吹洗并加入到含有4-溴代异喹啉(2g，9.6mmol)、苯基硼酸(1.76g，14.4mmol)和Pd(PPh3)4(1.11g，0.96mmol)的圆底烧瓶中。用N2吹洗整个溶液。在N2下，把生成的反应混合物加热至回流过夜。冷却溶液，用饱和NaHCO3(230mL)猝灭，用乙醚提取5次。经Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，真空除去溶剂，得到橙色油。柱层析法(1∶1乙酸乙酯/己烷)得到为黄色油的纯的异喹啉，将其冷冻结晶(2.21g)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.29(s，1H)，8.52(s，1H)，8.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.91(d，1H，J＝8.1Hz)，7.66(m，2H)，7.46(m，5H)。
步骤B：在N2下，于0℃下，将三氟甲磺酸乙酯(383mg，2.15mmol)滴加到来自步骤A的产物(400mg，1.95mmol)在CH2Cl2(24mL)中的溶液中。在室温下，把溶液搅拌15分钟。真空除去溶剂，得到为白色固体的异喹啉的三氟甲磺酸盐(420mg，56％收率)。把该三氟甲磺酸盐(420mg，1.09mmol)溶于MeOH(16mL)中，并向该溶液中加入NaCNBH3(159mg，2.53mmol)。将生成的反应混合物搅拌5分钟，并加入几滴在MeOH中的溴甲酚绿。向溶液中加入甲醇的HCl，直到观察到黄色。在室温下，把反应混合物搅拌30分钟，同时根据需要加入甲醇的HCl以维持黄色。用H2O(100mL)猝灭反应混合物，并用5％NaOH碱化，直到观察到蓝色。用乙醚提取生成的溶液四次。用盐水洗涤合并的有机物，经MgSO4干燥，过滤，真空除去溶剂，得到为澄明的油的四氢异喹啉产物(140mg，30％收率)。
步骤C：通过向来自步骤B的产物中加入马来酸(68mg，0.59mmol)和EtOH(2mL)，制备马来酸盐。冷冻并除去EtOH后，得到白色固体(130mg)，mp＝172-174℃。游离碱：1H NMR(CDCl3)δ7.17(m，8H)，6.85(d，1H，J＝7.7Hz)，4.28(t，1H，J＝7.5Hz)，3.89(d，1H，J＝14.65Hz)，3.62(d，1H，J＝14.65Hz)，3.15(dd，1H，J＝5.7，11.7Hz)，2.57(m，2H)，1.16(t，3H，J＝7.2Hz)。
结合试验
初步结合试验
为评价多种化合物在NE、DA和5HT转运蛋白上的相对亲和性，采用HEK293E细胞系以表达三种人转运蛋白中的每一种。包含每一种转运蛋白的完整编码区的cDNAs由来自人脑文库的PCR扩增。将包含在pCRII载体中的cDNAs测序以证实它们的同一性，然后将其亚克隆到基于Epstein-Barr病毒的表达质粒中(E.Shen，GM Cooke，RAHorlick，Gene 156：235-239，1995)。将包含人转运蛋白之一的编码序列的质粒转染到HEK293E细胞中。通过已知的重摄取阻断剂抑制含氚的NE、DA或5HT摄取的能力证实成功转染。
对结合而言，将细胞匀浆化，离心，之后重悬浮于孵育缓冲液(50mM Tris，120 mM NaCl，5 mM KCl，pH 7.4)中。然后加入合适的放射性配体。对NET结合而言，将[3H]尼索西汀(86.0 Ci/mmol，NEN/DuPont)加至大约5nM的最终浓度。对DAT结合而言，以15nM加入[3H]WIN35，428(84.5 Ci/mmol)。对5HTT结合而言，以1nM加入[3H]西酞普兰(Citolapram)(85.0 Ci/mmol)。然后加入多种浓度(10^-5至10^-11M)的所研究的化合物以置换放射性配体。在室温下于96孔板上孵育1小时。孵育后，将板放置在收获器上且用(50mM tris，0.9％NaCl，pH7.4)迅速冲洗4次，在Whatman GF/B滤器上捕集包含已结合的放射性标记物的细胞膜。将闪烁合液加入到滤器上，然后将该滤器在Packard TopCount上计数。使用GraphPad Prism 2.01软件，经非线性曲线回归测定所研究的化合物的结合亲和性。通过用10微摩尔马吲哚置换，测定非特异性结合。
TBZ试验
为评价化合物在NE和DA转运蛋白上的体内活性，测定它们防止丁苯那嗪(TBZ)的镇静作用的能力(G.Stille，Arzn.Forsch 14：534-537，1964)。在试验时间内，在小心控制的环境条件(22.2+1.1 C；50％平均湿度；12小时光照周期/24小时)下，将体重18-25克的雄性CFI小鼠(Charles River Breeding Laboratories)饲养最少6天。试验前小鼠禁食过夜(16-22小时)。将小鼠放置在清洁的聚碳酸酯化的“鞋形”箱(17cm×28.5cm×12cm)中。口服给予随机和编码剂量的受试化合物。计录时间前30分钟，腹膜内给予45mg/kg剂量的丁苯那嗪。所有化合物以0.1ml/10g体重的体积给药。在给药后特定时间间隔内，评价动物对丁苯那嗪诱导的探究丧失和上睑下垂的拮抗作用。在指定的时间间隔内，检查小鼠探究活性和上睑下垂的征兆。通过将动物放置在5英寸的环的中心评价探究活性。允许动物15秒移动并贯穿周长。这被认为是丁苯那嗪的拮抗作用并给予分数0。未能离开环被看作是探究丧失并给出分数4。如果动物眼睑闭合至少50％，就认为动物具有上睑下垂，如果完全闭合就给予分数4。没有闭合给予分数0。大于95％的对照组(溶媒治疗组)小鼠被期待显示探究丧失和上睑下垂。以小鼠未能应答丁苯那嗪刺激剂量的百分率计算药物活性。
统计学评价
按照Thompson(1947)和Litchfield及Wilcoxon(1949)的方法，根据数据决定半数有效剂量(ED50)和95％置信界限。

Claims (45)

1.一种具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C008177890002C1
其中：
标有*的碳原子为R或S构型；
R1为C1-C6烷基；
R2为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3为H、-S(O)nNR11R12或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是未取代的或由1-3个在每次出现时独立选自以下基团的取代基取代：卤素、-OR9和-NR9R10；
R4为H、-CN、C1-C6烷基、-O(苯基)或-O(苄基)，其中-O(苯基)和-O(苄基)中的每一个是未取代的或由在每次出现时独立选自以下基团的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基，且C1-C6烷基是未取代的或由1-3个在每次出现时独立选自以下基团的取代基取代：卤素、-CN、-OR9和-NR9R10；
并且其中R3和R4不同时为氢；
R5、R6和R7各自独立为H、卤素、-O R11、-CN、-NR11C(O)R12或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是未取代的或由1-3个在每次出现时独立选自以下基团的取代基取代：卤素、-OR9和-NR9R10；
条件是R5、R6或R7中至少一个为氟代基；
R8为H、卤素或OR11；
R9和R10每一个独立为H或C1-C4烷基；
R11为H、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R12为H、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
n为0、1或2。
2. 权利要求1的化合物，其中R1为C1-C3烷基。
3. 权利要求2的化合物，其中R1为CH3。
4. 权利要求1的化合物，其中R2为H、C1-C4烷基或C1-C6卤代烷基。
5. 权利要求4的化合物，其中R2为H或CH3。
6. 权利要求1的化合物，其中R3为H或R3为C1-C4烷基，其是未取代的或由1-3个在每次出现时独立选自以下基团的取代基取代：卤素、-OR9和-NR9R10。
7. 权利要求6的化合物，其中R3为甲基、乙基、丙基或异丙基。
8. 权利要求6的化合物，其中R3为H。
9. 权利要求1的化合物，其中R4为H，或者R4为C1-C4烷基，或R4为-O(苯基)或-O(苄基)，它们每一个是未取代的或由在每次出现时独立选自以下基团的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基。
10.权利要求9的化合物，其中R4为甲基、乙基、丙基或异丙基。
11.权利要求9的化合物，其中R4为-O(苯基)或-O(CH2)苯基，它们每一个是未取代的或由在每次出现时独立选自以下基团的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基。
12.权利要求9的化合物，其中R4为H。
13.权利要求1的化合物，其中R3和R4中的一个为H而另一个为CH3。
14.权利要求1的化合物，其中R5、R6和R7每一个为H、卤素、-OR11、C1-C6烷基和被1-3个在每次出现时独立选自卤素、-OR9和-NR9R10的取代基取代的C1-C6烷基。
15.权利要求14的化合物，其中R5或R7中的一个为F、Cl或Me而R5或R7中的另一个和R6为H、卤素、-OR11、C1-C6烷基或被1-3个在每次出现时独立选自卤素、-OR9和-NR9R10的取代基取代的C1-C6烷基。
16.权利要求15的化合物，其中R5为F、Cl或Me；和
R7为H。
17.权利要求15的化合物，其中R5为F、Cl或Me；和
R6为H。
18.权利要求1的化合物，其中R8为卤素。
19.权利要求18的化合物，其中R8为氟代基。
20.权利要求1的化合物，其中：
R1为C1-C3烷基；
R2为H、C1-C4烷基或C1-C6卤代烷基；
R3为任选被取代的C1-C4烷基或R3为H；
R4为H或C1-C4烷基，其是未取代的或由1-3个在每次出现时独立选自以下基团的取代基取代：卤素、-CN、-OR9和-NR9R10，或R4为-O(苯基)或-O(苄基)，其中所述-O(苯基)或-O(苄基)是未取代的或由在每次出现时独立选自以下基团的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
R5、R6和R7每一个为H、卤素、-OR11、任选被1-3个在每次出现时独立选自卤素、-OR9和-NR9R10的取代基取代的C1-C6烷基，或R5和R7中的一个为Cl、F或Me而R5和R7中的另一个和R6为H、卤素、-OR11、C1-C6烷基或被1-3个在每次出现时独立选自卤素、-OR9和-NR9R10的取代基取代的C1-C6烷基。
21.权利要求20的化合物，其中：
R1为CH3；
R2为H或CH3；
R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基；
R4为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-O(苯基)或-O-CH2-(苯基)，其中所述-O(苯基)或-O-CH2-(苯基)是未取代的或由在每次出现时独立选自以下基团的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
R5为F、Cl或Me，或R6或R7中的一个为H而R6和R7中的另一个为卤素、-OR11或任选被1-3个在每次出现时独立选自卤素、-OR9和-NR9R10的取代基取代的C1-C6烷基。
22.权利要求20的化合物，其中R8为卤素。
23.一种权利要求1的化合物，其中标有*的碳原子为R构型。
24.一种权利要求1的化合物，其中标有*的碳原子为S构型。
25.一种权利要求1的化合物，它选自：
2，7-二甲基-4-(4-氟)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2，7-二甲基-4-(3-氟)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2，7-二甲基-4-(4-氟-3-甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3-氯-4-氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2，7-二甲基-4-(3-氟-4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-氯-3-氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氟)苯基-7-乙基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，5-二氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2，8-二甲基-4-(3-氟)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2，8-二甲基-4-(4-氟-3-甲基)苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3-氯-4-氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-氯-3-氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，5-二氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3-氯-5-氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，5-二氟)苯基-1，2，7-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；和
其药学上可接受的盐。
26.一种权利要求1的化合物，它选自下述化合物：
R1    R2   R3   R4    R5   R6   R7   R8
                                                                    
Me    H    H    Me    H    F    H    H
Me    H    H    Me    F    H    H    H
Me    H    H    Me    F    F    H    H
Me    H    H    Me    Me   F    H    H
Me    H    H    Me    Cl   F    H    H
Me    H    H    Me    F    Me   H    H
Me    H    H    Me    F    Cl   H    H
Me    H    H    Et    F    F    H    H
Me    H    Me   H     H    F    H    H
Me    H    Me   H     F    F    H    H
R1    R2   R3   R4    R5   R6   R7   R8
                                                        
Me    H    Me   H     F    H    F    H
Me    H    Me   H     F    H    H    H
Me    H    Me   H     Me   F    H    H
Me    H    Me   H     Cl   F    H    H
Me    H    Me   H     F    Cl   H    H
Me    H    H    Me    F    H    F    H
Me    H    H    Me    F    H    Cl   H
Me    Me   H    Me    F    H    F    H
Me    H    H    Me    F    F    F    H
Et    H    H    Me    H    F    H    H
。
27.一种权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下述结构式
Figure C008177890006C1
其中：
R1    R2   R3   R4
                                   
Me    H    F    F
Me    F    H    F
Me    H    F    H
Me    H    H    F
。
28.一种权利要求25的化合物，它为(+)立体异构体。
29.一种权利要求25的化合物，它为(-)立体异构体。
30.一种用于治疗通过或依赖于5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺的降低的有效性所引起的疾病或抑制突触去甲肾上腺素摄取、抑制突触5-羟色胺摄取或抑制突触多巴胺摄取的药用组合物，它包含药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
31.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗通过或依赖于5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺的降低的有效性所引起的疾病的药物的用途。
32.权利要求31的用途，所述药物中还包括治疗有效量的5-羟色胺1A受体拮抗剂或其药学上可接受的盐。
33.权利要求32的用途，其中所述5-羟色胺1A受体拮抗剂选自WAY100135和螺哌隆。
34.权利要求31的用途，所述药物中还包括治疗有效量的选择性神经激肽-1受体拮抗剂或其药学上可接受的盐。
35.权利要求31的用途，所述药物中还包括治疗有效量的去甲肾上腺素前体或其药学上可接受的盐。
36.权利要求35的用途，其中所述去甲肾上腺素前体选自L-酪氨酸和L-苯丙氨酸。
37.权利要求31的用途，其中所述疾病选自：注意力不集中、活动过强、焦虑症、抑郁症、创伤后精神紧张性障碍、核上麻痹、进食障碍、强迫性障碍、痛觉缺失、尼古丁成瘾、恐慌发作、帕金森神经功能障碍和恐怖症、肥胖症、晚期黄体期综合征或发作性睡眠病、可卡因成瘾、苯丙胺成瘾和精神病症。
38.权利要求37的用途，其中所述精神病症状选自排斥敏感性和智能或体能缺乏。
39.权利要求31的用途，其中所述化合物为(+)立体异构体。
40.权利要求31的用途，其中所述化合物为(-)立体异构体。
41.权利要求31的用途，其中所述疾病为注意力不集中/活动过强。
42.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备在需要的患者中抑制突触去甲肾上腺素摄取的药物的用途。
43.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备在需要的患者中抑制突触5-羟色胺摄取的药物的用途。
44.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备在需要的患者中抑制突触多巴胺摄取的药物的用途。
45.一种用于治疗通过或依赖于5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺的降低的有效性所引起的疾病或抑制突触去甲肾上腺素摄取、抑制突触5-羟色胺摄取或抑制突触多巴胺摄取的试剂盒，它包含权利要求1的化合物和至少一种选自5-羟色胺1A受体拮抗剂化合物、选择性神经激肽-1受体拮抗剂化合物和去甲肾上腺素前体化合物的化合物。
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