KR100878855B1 - 4-페닐-치환 테트라히드로이소퀴놀린, 및 노르에피네프린과 도파민과 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반식 IA-IF의 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 구조(A)의 테트라히드로이소퀴놀린이며, 각 일반식 IA, IB, IC, ID, IE 및 IF의 화합물에 대한 R1-R8이 본 명세서에 기재되어 있다. 상기 화합물은 각종 신경장애 및 정신질환, 예컨대 ADHD의 치료에 특히 유용하다.
(A)
Figure 112002013611086-pct00013

Description

4-페닐-치환 테트라히드로이소퀴놀린, 및 노르에피네프린과 도파민과 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 이의 용도{4-PHENYL-SUBSTITUTED THERAHYDROISOQUINOLINES AND USE THEREOF TO BLOCK REUPTAKE OF NOREPINEPHRINE, DOPAMINE AND SEROTONIN}
본 발명은 각종 신경장애 및 정신질환을 치료하기 위한 화합물, 조성물, 방법, 및 병용요법에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히 본 발명은 화합물이 신규 4-페닐-치환 테트라히드로이소퀴놀린 유도체인 상기 화합물, 상기 조성물 및 상기 방법에 관한 것이다.
세로토닌, 도파민 및 노르에피네프린은 뇌에서 신경 자극의 전달에 참여하는 중요한 화학 전달자로 알려져 있다. 이들 전달자는 시냅스전 세포 상의 특정 부위에서 유리되고, 시냅스후 세포 상의 특정 부위에서 수용되어 자극 전달을 완성한다. 이어서, 이러한 효과는 물질대사 또는 시냅스전 세포로 흡수에 의해 종결된다. 뇌에서 이들 화학 전달자의 시냅스전세포(pre-synaptosomal) 흡수를 차단할 수 있는 약물은 감소된 수준의 이들 화학 전달자와 관련된 장애를 경감시키는데 유용하다. 예를들면, 공지의 세로토닌 재흡수 억제제인 둘록세틴 및 플루옥세틴은 우울증, 비만 및 강박 장애의 치료에 유용하다고 밝혀졌다(Wong, 등. 미국특허 제5,532,244호). 또한, Moldt 등의 미국특허 제5,444,070호는 우울증, 파킨슨증, 약물 중독 및/또는 남용, 코카인 및/또는 암페타민 중독 및/또는 남용의 치료에 있어서 도파민 재흡수 억제제의 용도를 개시하고 있다. 또한, Freedman 등의 미국특허 제6,136,803호는 환자의 우울증 치료에 유용한 시냅스 노르에피네프린 또는 세로토닌 흡수 억제제를 기재하고 있다. 게다가, Norden의 미국특허 제5,789,449호는 분노, 거부 민감성 및 정신적 또는 신체적 무력감으로 구성된 정신질환 증상을 치료하는데 있어서 세로토닌 재흡수 억제제의 용도를 기재하고 있다. 또한, Foster 등의 미국특허 제4,902,710호는 인간의 흡연 또는 음주 욕구를 억제하는데 있어서 세레토닌 및 노르에피네프린 흡수 억제제의 용도를 개시하고 있다. 따라서, 노르에피네프린, 도파민 또는 세로토닌의 재흡수를 차단하는 신규 화합물을 개발하고자 하는 요구가 계속 지속되고 있다.
세로토닌 또는 노르에피네프린의 재흡수를 억제하는 화합물은 또한 병용 요법에 사용하여 왔다. 예를들면, Glatt 등의 미국특허 제6,121,261호는 환자의 주의력 결핍 장애를 치료하기 위해 뉴로키닌-1 수용체 길항제와 함께 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제 또는 노르에피네프린 재흡수 억제제를 병용하는 것을 개시하고 있다.
또한, Hohenwarter의 미국특허 제4,843,071호는 환자의 비만, 약물 남용 또는 수면발작 치료에 있어서 노르에피네프린 재흡수 억제제 및 노르에피네프린 전구체의 용도를 개시하고 있다. 게다가, Wong 등의 미국특허 제5,532,244호는 뇌에서 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 이용율(availability)을 증가시키기 위해 세로토닌 1A 수용체 길항제와 함께 세로토닌 재흡수 억제제를 병용하는 것을 기재하고 있다.
각종 신경장애 및 정신질환을 치료하는 것은 화합물이 특정 신경화학물질들을 선택적으로 차단하고 다른 것들은 차단하지 않도록 할 수 없기 때문에 다수의 부작용을 특징으로 하고 있다. 예를들면, 주의결핍 과다활동 장애(ADHD)는 취학 아동의 3-6%가 걸리는 질환이고, 또한 일정 비율(percentage)의 성인에게서도 인지되어 있다. 주의결핍 과다활동 장애(ADHD)는 학교 및 직장에서의 능률을 방해할 뿐만아니라, 분노 장애, 우울증, 행실 장애 및 약물 남용과 같이 후속적인 발병에 중요한 위험 요인이다. 최근 치료 요법은 정신자극제를 필요로 하고 상당수의 환자(30%)가 자극제를 거부하고 이의 부작용을 용인할 수 없기 때문에, 주의결핍 과다활동 장애(ADHD)를 치료하고 거부반응 또는 부작용 문제를 갖지 않는 신규 약물 또는 신규 부류의 약물에 대한 요구가 있다. 게다가, 현재 주의결핍 과다활동 장애(ADHD) 치료의 특선 약물인 메틸페니데이트는 다수의 부작용을 야기한다: 이들은 식욕부진, 불면증 및 신경질, 경련 뿐만아니라 교감 신경계의 활성화에 부차적인 혈압 및 심장박동수 증가를 포함한다. 그러나, 메틸페니데이트는 노르에피네프린 수송 단백질 보다 도파민 수송 단백질에 대한 또한 높은 선택성(0.1의 DAT/NET Ki 비)을 보유하며, 이로인해 중독되는 경향이 있으며 최상 효험을 위해 1일 다투여를 필요로 한다. 따라서, 특정 선택비로 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하는 신규 화합물을 개발할 필요성이 계속 남아 있다.
미국특허 제3,947,456호는 항우울제로 유용성이 있는 것으로 전해지는 테트라히드로이소퀴놀린을 개시한다. 미국특허 제3,666,763호는 항우울제 및 항저혈압제로서 페닐 테트라히드로이소퀴놀린 유도체의 용도를 개시하고 있다. 카나다 특허 출원 제2,015,114호는 항우울제로서 페닐 테트라히드로이소퀴놀린 유도체의 용도를 기재하며, 나아가 분명히 노르에피네프린, 세로토닌 및 도파민 흡수에 대해 비선택적이라고 기재하고 있다. 영국특허출원 제2,271,566호는 항-HIV 약제로서 페닐 테트라히드로이소퀴놀린 유도체의 용도를 개시하고 있다. PCT 국제출원 WO98/40358은 포도당 대사경로 장애를 치료하는데 유용한 페닐 테트라히드로이소퀴놀린 유도체의 용도를 개시하고 있다. WO97/36876은 항암제로서 페닐 테트라히드로이소퀴놀린 유도체의 용도를 기재하고 있다. WO97/23458은 또한 뉴론 결여와 관련있는 상태에 유용한 N-메틸-D-아스파르트산(NMDA) 수용체 리간드로서 4 페닐-치환 테트라히드로이소퀴놀린을 기재하고 있다. 또한, 페닐-치환 테트라히드로이소퀴놀린은 Mondeshka 등의 문헌[Il Farmaco, 1994, 49 pp. 475-481]에 기재되어 있다.
4 페닐-치환 테트라히드로이소퀴놀린 유도체인 노모펜신(등록상표)은 도파민 및 다른 카테콜아민의 뉴론 흡수를 억제하는 것으로 알려져 있으며, 주의결핍 과다활동 장애(ADHD)에 임상 효능이 있는 것으로 나타났다. 그러나, 노모펜신(등록상표)을 장기간 투여하면 치명적인 면역 용혈성 빈혈증을 초래한다. 따라서, 노모펜신(등록상표) 및 최근 처방되는 정신자극제와 관련된 심각한 부작용을 갖지 않으면서 주의결핍 과다활동 장애(ADHD)를 치료하는 신규 화합물을 개발할 필요성이 계속 남아 있다.
본 발명은 노르에피네프린, 도파민 또는 세로토닌의 재흡수를 차단하고 주의결핍 과다활동 장애(ADHD) 및 기타 신경장애 및 정신장애를 치료하는데 신경자극제로 알려진 메틸페니데이트의 대용품으로 유용한 신규 아릴 및 헤테로아릴 치환 테트라히드로이소퀴놀린 유도체 화합물을 개시한다.
본 발명은 청구범위의 화합물이 특정 선택비로 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단한다는 것을 발견하였다. 예컨대, 상기 화합물은 도파민 수송(DAT) 단백질 또는 세로토닌 수송(SERT) 단백질 보다 노르에피네프린 수송(NET) 단백질에 더 선택적이다(DAT 및 SERT 보다 NET에 대해 Ki가 더 낮다). 따라서, 상기 화합물이 감소된 중독 경향 프로필을 갖으면서 주의결핍 과다활동 장애(ADHD) 치료에 효과적이라는 것은 자명하다고 할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물 중 몇몇은 놀랍게도 SERT 단백질 보다 NET에 특히 선택적이며, 따라서, 상기 화합물은 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 부류의 화합물의 공지 부작용 프로필이 없다.
본 발명의 요약
본 발명은 하기 화학식(IA-IF)의 화합물, 이의 산화물, 이의 약학적 허용 염, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드럭에 관한 것이다:
Figure 112002013611086-pct00001
여기서, *로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 입체배치로 있고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C 6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이며, 이들 각각은 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환되고;
R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R3은 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -S(O)nNR11R12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -O(페닐) 또는 -O(벤질)이고, 여기서, -O(페닐) 및 -O(벤질) 각각은 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시에서 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3번 치환되거나, 또는 여기서 R3이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬 기이면 상기 기가 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환되고;
단, 화학식 IA의 화합물의 경우, R3은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환되고;
단, 화학식 IB의 화합물의 경우, R3은 -O(페닐), -O(벤질), -OC(O)R13 또는 -S(O)nR12이고, 여기서, -O(페닐) 및 -O(벤질) 각각은 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시에서 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3번 치환되고;
R4는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -S(O)NR11R12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬, -O(페닐) 또는 -O(벤질)이고, 여기서, -O(페닐) 및 -O(벤질) 각각은 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시에서 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3번 치환되고, 여기서 R4가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬 기이면 상기 기는 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환되고;
단, 화학식 IC의 화합물의 경우, R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고 이들 각각은 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환되거나, 또는 R5와 R6 또는 R6과 R7은 -O-C(R12)2-O-일 수 있고;
단, 화학식 ID의 화합물의 경우, R4는 -O(페닐), -O(벤질), -OC(O)R13, -NR11R12 또는 -S(O)nR12이고, 여기서, -O(페닐) 및 -O(벤질) 각각은 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시에서 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3번 치환되고;
화학식 IA, IB, IC, ID, IE 및 IF 각각의 화합물 내 R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -NR11R12, -C(O)NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서, R5, R6 및 R7이 각각 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬 기이면 상기 기는 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환되거나, 또는 R5와 R6 또는 R6과 R7은 -O-C(R12)2-O-일 수 있고;
단, 화학식 IE의 화합물의 경우, R5 또는 R7 중 적어도 하나는 플루오로, 클로로 또는 메틸이거나;
또는 R7이 플루오로, 클로로 또는 메틸인 경우에만 화학식 IE의 화합물 내 R5와 R6이 각각 독립적으로 -O-C(R12)2-O-이거나;
또는 R5가 플루오로, 클로로 또는 메틸인 경우에만 화학식 IE의 화합물 내 R7과 R6은 또한 독립적으로 -O-C(R12)2-O-일 수 있고;
R8은 H, 할로겐 또는 OR11이고, 단 화학식 IF의 화합물의 경우 R8은 할로겐이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 또는 벤질이고 여기서 페닐 또는 벤질은 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시에서 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3번 치환되거나;
또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린을 형성하고;
R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 또는 벤질이고 여기서 R11이 C1-C4 알킬, 페닐 또는 벤질 기이면 상기 기는 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시에서 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3번 치환되고;
R12는 H, 아미노, C1-C4 알킬, (C1-C4 알킬)아미노, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 페닐 또는 벤질이고 여기서 페닐 또는 벤질은 임의적으로 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시에서 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3번 치환되거나;
또는, R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린을 형성하고;
단, R9와 R10 중 오직 하나 또는 R9와 R10은 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린을 형성하고;
R13은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
아릴은 임의적으로 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시로 1 내지 3번 치환된 페닐이다.
발명의 상세한 설명
상기 사용되고 본 발명의 상세한 설명에 걸쳐 사용되는 다음 용어는 별도로 정의하지 않는 한 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 이해되어야 할 것이다:
"알킬"은 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 쇄내에 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 지방족 탄화수소기를 의미한다. 분지쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 1 이상의 저급 알킬기가 선형 알킬쇄에 부착된 것을 의미한다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 3-펜틸을 포함한다.
"알케닐"은 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 지방족 탄화수소기를 의미하는 것으로서, 약 2 내지 6개의 탄소 원자를 쇄내에 갖는 직쇄 또는 분지쇄가 될 수 있다. 바람직한 알케닐기는 약 2 내지 4개의 탄소원자를 쇄내에 갖는다. 분지쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 1 이상의 저급 알킬기가 선형 알케닐쇄에 부착된 것을 의미한다. 전형적인 알케닐기는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐 및 i-부테닐을 포함한다.
"알키닐"은 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 지방족 탄화수소기를 의미하는 것으로서, 약 2 내지 6개의 탄소 원자를 쇄내에 갖는 직쇄 또는 분지쇄가 될 수 있다. 바람직한 알키닐기는 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 쇄내에 갖는다. 분지쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 1 이상의 저급 알킬기가 선형 알키닐쇄에 부착된 것을 의미한다. 전형적인 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐 및 n-펜티닐을 포함한다.
"아릴"은 6 내지 약 14개, 바람직하게는 6개 내재 약 10개 탄소 원자의 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 대표적인 아릴기로는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자의 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하며, 이때 고리계의 1 이상의 원자는 탄소외의 원소(들), 예를 들어 질소, 산소 또는 황이다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 6개의 고리 원자를 포함한다. 헤테로아릴 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 각각의 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로 존재한다는 것을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 임의적으로 상응하는 N-산화물로 산화된다. 대표적인 헤테로아릴은 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 1(2H)-프탈라지노닐, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 아자벤즈이미다졸릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다.
"알콕시"는 알킬-O-기를 의미하는 것으로서, 알킬기는 본 명세서에서 설명한 바와 같다. 예를 들어 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함한다.
"본 발명의 화합물" 및 이와 동등한 표현은 전술한 일반식(IA-IF)의 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 상기 표현은 프로드럭, 약학적 허용 염 및 수화물과 같은 용매화물을 포함하며, 문맥상 그와 같은 것이 허용된다. 유사하게, 중간체와 관련하여, 이들을 청구하고 있는지 여부와 무관하게, 그들의 염 및 용매화물을 포함하는 것을 의미하며 문맥상 그와 같은 것이 허용된다. 문맥상 허용되는 명확하고 구체적인 예가 때때로 명세서에 설명되고 있으나 이러한 예들은 순수하게 설명을 목적으로 하는 것이고 문맥상 허용되는 다른 예들을 제외시키기 위한 의도는 아니다.
"시클로알킬"은 약 3 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 7개의 탄소 원자의 비-방향족 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 전형적인 모노시클릭 시클로알킬은 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다.
"시클로알킬알킬"은 시클로알킬 및 알킬이 본 명세서에서 정의된 바와 같은 시클로알킬-알킬기를 의미한다. 전형적인 시클로알킬알킬기는 시클로프로필메틸 및 시클로펜틸메틸기를 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"할로알킬"은 1 이상의 할로겐으로 치환된 분지쇄 및 직쇄의 알킬을 의미하며, 이때의 알킬기는 본 명세서에서 설명되어진 바와 같다.
"할로알콕시"는 적어도 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-4 알콕시기를 의미하며 알콕시기는 본 명세서에 설명되어진 바와 같다.
원자의 "치환된" 또는 "치환"은 지정된 원자상의 1 이상의 수소가 지정된 원자의 통상의 전자가를 초과하지 않는 조건하에 개시한 군에서 선택된 기로 대체되는 것을 의미한다. "비치환된" 원자는 그들의 원자가에서 지정된 모든 수소 원자를 포함한다. 치환기가 케토(즉, =O)인 경우, 원자상의 2개의 수소가 대체된다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용되며, "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순수도로 분리 존재할 만큼 충분히 강하며 효과적인 치료제로 제제화되는 화합물을 의미한다.
"약학적 허용 염"은 본 발명 화합물의 비교적 비-독성의, 무기산 및 유기산 부가 염, 및 염기 부가 염을 의미한다. 이들 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 단계 동안 그 자리에서 제조될 수 있다. 구체적으로, 산 부가 염은 적당한 유기산 또는 무기산과 유리 염기 형태로 정제된 화합물을 별도로 반응시키고 이에 따라 형성된 염을 분리시켜 제조될 수 있다. 전형적인 산 부가 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트, 술파메이트, 말로네이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄-술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴나테스라우릴술포네이트 염 등을 포함한다(S.M.Berge 일동, "Pharmaceutical Salts," J.Pharma.Sci., 66: 1-19면 (1997) 및 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17판, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, P.1418을 참조. 이들은 본 명세서에 참고문헌으로 인용됨). 염기 부가 염은 적당한 유기염기 또는 무기염기와 산 형태로 정제된 화합물을 별도로 반응시키고 이에 따라 형성된 염을 분리시켜 제조될 수 있다. 염기 부가 염은 약학적으로 허용가능한 금속 및 아민염을 포함한다. 적당한 금속염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘 및 알루미늄 염을 포함한다. 나트륨 및 칼륨염이 바람직하다. 적당한 무기 염기 부가 염은 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연을 포함하는 금속 염기들로부터 제조된다. 적당한 아민 부가 염은 안정한 염을 생성하기에 충분한 염기성을 가지는 아민으로부터 제조되며, 바람직하게는 저독성 및 의약 용도로서의 허용성을 가지기 때문에 의약 화학에서 자주 사용되는 아민(암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 히드록시드, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아 민, 염기성 아미노산(예, 리신 및 아르기닌) 및 디시클로헥실아민 등)을 포함한다.
본 명세서에서의 "약학적 허용 프로드럭"은 본 발명에 따른 유용한 화합물의 프로드럭을 의미하며, 이들은 바람직한 의학적 판단의 범위내에서 부적절한 독성, 염증, 알레르기성 반응 등을 가진 인간 및 하등한 동물의 조직과 접촉시키는 데 사용하기에 적당하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하며, 가능하다면 본 발명 화합물의 소정의 용도(쯔비터이온 형태는 물론)에 유용하다. "프로드럭"은 예를 들어 혈액내에서 가수분해에 의해 생체내에서 재빨리 전환되어 상기 화학식의 모 화합물(parent compound)를 생성하는 화합물을 의미한다. 생체내에서 대사적 절단(metabolic cleavage)에 의해 재빨리 전환될 수 있는 작용기들은 본 발명 화합물의 카르복실기와 반응성인 일단의 기들을 형성한다. 이들은 알카노일(예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등), 비치환된 및 치환된 아로일(예, 벤조일 및 치환된 벤조일), 알콕시카르보닐(예, 에톡시카르보닐), 트리알킬실릴(예, 트리메틸 및 트리에틸실릴), 디카르복실산으로 형성된 모노에스테르(예, 숙시닐) 등을 포함하나, 이에 국한되지는 않는다. 본 발명에 따른 유용한 화합물의 대사적으로 절단가능한 기들이 생체내에서 절단되는 것이 용이하므로, 상기 기들을 가지고 있는 화합물은 프로드럭으로서 작용한다. 대사적으로 절단가능한 기들을 가지고 있는 화합물은 대사적으로 절단가능한 기들이 존재함으로 인하여 모화합물의 용해도 및/또는 흡수율이 증가된 결과 생체이용율이 개선될 수 있다는 장점을 가진다. 프로드럭의 주도면밀한 연구가 다음의 문헌에서 제공된다: Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, p.309-396, 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, ed., Chapter 5; "Design and Applications of Prodrugs" p.113-191, 1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, p.1-38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p. 285, 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, p. 692, 1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, 이것은 본 명세서에 참고문헌으로 인용되고 있다. 프로드러그의 예들은 본 발명 화합물의 알콜 및 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
"치료 유효량"은 시냅스에서 세로티닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 수준을 증가시켜 소정의 치료 효과를 나타내는데 효과적인 본 발명의 화합물 양을 의미한다. 상기 양은 결정 및 설명을 위해 본 명세서에서 제공한 상세한 설명에 의해 당업자가 이해하는 범위내에서 통상 다수의 인자들에 의해 달라진다. 이들은 특정 항목 및 나이, 체중, 키, 통상의 신체적 조건 및 병력; 사용되는 특정 화합물 및 제제화되는 담체 및 선택된 투여 경로; 및 치료되고 있는 증상의 특성 및 심각성을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
"약학 조성물"은 화학식(IA-IF)의 화합물 및, 투여 방법 및 복용 형태의 특성에 따라 약학적 허용 담체, 희석제, 아쥬반트, 부형제(excipient), 또는 비히클(vehicle)을 포함하는 군으로부터 선택되는 1 이상의 성분(예, 보존제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방향제, 항세균제, 항진균제, 윤활제 및 분배제(dispensing agent))을 포함하는 조성물을 의미한다. 현탁제의 예로는 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 또는 이들 재료의 혼합물을 들 수 있다. 미생물의 활동 방지는 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤스, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등으로 가능하다. 등장성 제제, 예를 들면 설탕, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직하다. 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 제제의 사용으로 주사형 약제의 흡수를 연장시킬 수 있다. 적절한 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올, 이들의 적절한 혼합물, 식물성 오일(예, 올리브오일) 및 에틸 올레에이트와 같은 주사성 유기 에스테르를 들 수 있다. 부형제의 예로는 락토스, 젖당, 나트륨 시트레이트, 칼슘 탄산염, 디칼슘 포스페이트 포스페이트를 들 수 있다. 붕해제의 예로는 녹말, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트를 들 수 있다. 윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 탈크 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
"약학적 허용"은 적절한 의학적 판단의 범위내에서, 부적절한 독성, 염증, 알레르기성 반응 등이 없이 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 인간 및 하등한 동물 세포와의 접촉에 사용하기에 적합한 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 투여 형태"는 본 발명의 화합물의 투여 형태를 의미하는 것으로서, 이는 예를 들어, 정제, 당의정, 분말, 엘릭서제, 시럽, 액상 제제(현탁액, 스프레이제, 흡입 정제, 로젠즈제(lozenge), 유제, 용액제제, 과립제, 캡슐제 및 좌약) 및 리포좀 제제를 비롯한 주사용 액상 제제를 포함한다. 통상적으로 이에 대한 기술 및 제제화는 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA 최근판에서 발견할 수 있다.
바람직한 구체예
본 발명의 다른 구체예는 *로 표시된 탄소 원자가 R 또는 S 입체배치로 있는 화학식 IA-IF의 입체이성질체 화합물 및 이의 혼합물이다.
본 발명의 다른 구체예는 R1이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이며 이들 각각이 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환된, 화학식 IA, IB, IC, ID, IE 및 IF의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예는 R2가 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 또는 C1-C 6 할로알킬인, 화학식 IA, IB, IC, ID, IE 및 IF의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예는 R3이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고 이들 각각은 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환된, 화학식 IA의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예는 R3이 -O(페닐), -O(벤질), -OC(O)R13 또는 -S(O)nR 12이고 -O(페닐) 및 -O(벤질) 각각이 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환된, 화학식 IB의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예는 R3이 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -S(O)NR11R12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -O(페닐), -O(벤질), -C(O)R13 또는 -S(O)nR12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬이고 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각이 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환되고, 여기서 R3이 -O(페닐) 및 -O(벤질)기이면 상기 기가 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환된, 화학식 IC, ID, IE 및 IF의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예는 R4가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고 이들 각각이 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환된, 화학식 IC의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예는 R4가 -O(페닐), -O(벤질), -OC(O)R13, -NR11R 12 또는 -S(O)nR12이고 상기 -O(페닐) 또는 -O(벤질)이 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C 4 알콕시에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환된, 화학식 ID의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예는 R4가 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -S(O)NR11R12, -CN, -O(페닐) 또는 -O(벤질), -OC(O)R13, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬이고 여기서 R4가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬 기이면 상기 기가 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환되고 여기서 R4가 -(O)페닐 또는 -(O)벤질이면 상기 기는 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시에서 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3번 치환된, 화학식 IA, IB, IE 및 IF의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예는 R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -NR11R12, -C(O)NR11 R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, C1-C6 알킬, C2-C 6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고 여기서 R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C 7 시클로알킬알킬 기이면 상기 기는 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3번 치환되거나, 또는 R5와 R6 또는 R6 과 R7이 -O-C(R12)2-O-일 수 있는, 화학식 IA, IB, IC, ID, IE 및 IF의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예는 R5가 플루오로, 클로로 또는 메틸일 때 R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R 12, -NR11R12, -C(O)NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR 12R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고 여기서 R7이 플루오로, 클로로 또는 메틸이 아닌 조건으로, R7 및 R6이 각각 C1-C6 알킬, C 2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬 기이면 상기 기는 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9 R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환된, 화학식 IE의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예는 R7이 플루오로, 클로로 또는 메틸이면, R5와 R6도 함께 -O-C(R12)2-O-일 수 있는 화학식 IE의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예는 R5가 플루오로, 클로로 또는 메틸이면, R7과 R6도 함께 -O-C(R12)2-O-일 수 있는 화학식 IE의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예는 R8이 H, 할로겐 또는 OR11인 화학식 IA-IE의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예는 R8이 할로겐인 화학식 IF의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예는 R9 및 R10이 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 또는 벤질이고 여기서 페닐 또는 벤질이 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시에서 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3번 치환되거나; 또는 R9 및 R10이 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하는, 화학식 IA-IF의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예는 R11이 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 또는 벤질이고 여기서 상기 페닐 또는 벤질이 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시에서 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3번 치환된, 화학식 IA-IF의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예는 R12가 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 페닐 또는 벤질이고 여기서 페닐 또는 벤질이 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시에서 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3번 치환되거나; 또는, R11 및 R12가 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하는, 화학식 IA-IF의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예는 R13이 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이고; n이 0, 1 또는 2인 화학식 IA-IF의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예는 치환기 R1-R8이 하기 표에 설명된 바와 같은 화학식 IA-IF의 화합물이다.
Figure 112002013611086-pct00002
Figure 112002013611086-pct00003
본 발명의 바람직한 구체예는 R1이 C1-C3 알킬이고; R2가 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 화학식 IA-IF의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 R3이 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고 이들 각 기가 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환된, 화학식 IA, IC, ID, IE 및 IF의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 R3이 -O(페닐), -O(벤질)이고 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시에서 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3번 치환된, 화학식 IB의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 R3이 -O(페닐), -O(벤질)이고 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시에서 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3번 치환된 화학식 IC, ID, IE 및 IF의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 R3이 H인 화학식 IC-IF의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 R4가 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고 이들 각 기가 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환된 화학식 IA, IB, IC, IE 및 IF의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 R4가 H인 화학식 IA, IB, IE 및 IF의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 R4가 -NR11R12-O(페닐) 또는 -O(벤질)이고 이들 각 아릴기가 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시에서 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3번 치환된, 화학식 IA, IB, IE 및 IF의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 R3 및 R4가 모두 할로겐인 화학식 IE 및 IF의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 R5, R6 및 R7이 각각 H, 할로겐, -OR11 , -NR11R12, C1-C6 알킬 또는, 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환된 C1-C6 알킬인, 화학식 IA, IB, IC, ID 및 IF의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 R5가 플루오로, 클로로 또는 메틸이고; R6 또는 R7 중 하나가 H이고; H가 아닌 R6 또는 R7 중 다른 하나가 할로겐, -OR11, -NR11R12, -C1-C6 알킬 또는, 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 각각 치환된 C1-C6 알킬인, 화학식 IA, IB, IC, ID 및 IF의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 R8이 H 또는 할로겐인 화학식 IA, IB, IC, ID 및 IE의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 R8이 할로겐인 화학식 IF의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 치환기 R1-R8이 하기 표 B에 설명된 것과 같은 것인 화학식 IA, IB, IC, ID 및 IE의 화합물이다.
Figure 112002013611086-pct00004
본 발명의 더욱 바람직한 구체예는 R1이 C1-C3 알킬이고; R2가 H 또는 C1-C3 알킬이고; R3이 H, C1-C4 알킬, -O(페닐) 또는, 임의적으로 치환된 -O(페닐), 더욱 바람직하게는 할로겐이고; R4가 H, C1-C4 알킬, -O(페닐) 또는, 임의적으로 치환된 -O(페닐), 더욱 바람직하게는 할로겐이고; R5가 F, Cl 또는 Me, 더욱 바람직하게는 -OR11(여기서, R11은 C1-C3 알킬임)이고; R6이 H 또는 더욱 바람직하게는 Cl, F, C1-C3 알킬, 할로-치환된 C1-C3 알킬 또는 -OR11(여기서, R11은 C1-C3 알킬 또는 -NR11R12임)이고; R7이 H 또는 더욱 바람직하게는 Cl, F, C1-C3 알킬 또는 -OR11(여기서, R11은 C1-C3 알킬임)인 화합물이다.
본 발명의 더욱더 바람직한 구체예는 R1이 CH3이고; R2가 H 또는 CH3이고; R3이 H, CH3, 또는 -O(페닐) 또는 -O-CH2-(페닐) (여기서 -O(페닐) 또는 -O-CH2-(페닐) 각각은 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시에서 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3번 치환됨)이고; R4가 H, F, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)CH3, -O(페닐) 또는 -O-CH2-페닐(여기서, -O(페닐) 또는 -O-CH2-(페닐) 각각은 임의적으로 이들의 각 발생위치에서 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시에서 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3번 치환됨)이고; R5가 H, CH3, OCH3, F 또는 Cl이고; R6이 H, CH3, -OCH3, F, Cl 또는 CF3이고; R7이 H, F, Cl, CH3 또는 OCH3이고; R8이 할로겐인 화합물이다.
본 발명의 더더욱 바람직한 구체예는 R1-R8이 하기 표 C와 같은 화학식 IA-IF의 화합물이다.
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me H H Me H H H H Me H H Me H OMe H H Me H H Me H F H H Me H H Me F H H H Me H H Me F F H H Me H H Me Me F H H Me H H Me Cl F H H Me H H Me Cl H H H Me H H Me H Me H H Me H H Me F Me H H Me H H Me H Cl H H Me H H Me F Cl H H Me H H Me Cl Cl H H Me H H Et H H H H Me H H Et F F H H Me H H F H OMe H H Me H H F F OMe H H Me H H F F Me H H Me H H F F Cl H H Me H H F F F H H Me H H F Cl H H H Me H H CN H H H H Me H H CF3 H H H H Me Me H Me H H H H Me Me H H H Cl H H Me Me H H F F H H Me H Me Me H H H H
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me H F Me H H H H Me H Me F H H H H Me H OMe Me H H H H Me H OH Me H H H H Me H H OCF3 H H H H Me H H OMe F F H H Me H H OMe Me F H H Me H H OMe F Me H H Me H H OMe Me H H H Me H H O(Ph) H H H H Me H H O(4-OMePh) H H H H Me H H O(CH2Ph) H H H H Me H H OH Me H H H Me H H OH F Me H H Me H H OH Me F H H Me H H OH F F H H Me H H H CN H H H Me H Me H H H H H Me H Me H H F H H Me H Me H F F H H Me H Me H F H F H Me H Me H F H H H Me H Me H Me F H H Me H Me H Cl F H H Me H Me H Cl Cl H H Me H Me H Cl H H H Me H Me H H Cl H H Me H Me H F Cl H H Me H Me H H OMe H H Me H Me H H CN H H Me H Me H H CF3 H H Me H Me H H Me H H Me H CH2NHMe H H H H H Me H CH2OH H H H H H Me H SO2NH2 H H H H H Me H SO2NHMe H H H H H Me H OMe H H Me H H Me H OMe H F H F H Me H OMe H Cl H H H Me H OMe H Cl Cl H H Me H OMe H F Cl H H Me H OMe H Cl F H H Me H H H F H F H Me H H H F H Cl H Me H H Me F H F H
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me H H Me F H Cl H Me H H H F F F H Me H H H F H H H Me H H H F Me H H Me H H H Me F H H Me H H H F F H H Me H H H Cl H H H Me H H H F Cl H H Me H H H Cl F H H Me H H H CN H H H Me H H H H NHCOMe H H Me H H H H Cl H F Me Me H Me F H F H Me H H Me F F F H Et H H Me H F H H Me H H Me H F H OH Me H F CH2Me H H H H Me H H CH2NH2 H H H H Me H H CH2NHMe H H H H Me H OH CN H H H H Me H H CH2OH H H H H Et H H H H H H H

즉, 특히 바람직한 화합물은
2,7-디메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-메톡시)페닐-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,7-디메틸-4-(4-플루오로)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,7-디메틸-4-(3-플루오로)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디플루오로)페닐-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,7-디메틸-4-(4-플루오로-3-메틸)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3-클로로-4-플루오로)페닐-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3-클로로)페닐-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,7-디메틸-4-(4-메틸)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,7-디메틸-4-(3-플루오로-4-메틸)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-클로로)페닐-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-클로로-3-플루오로)페닐-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디클로로)페닐-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-에틸-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디플루오로)페닐-7-에틸-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-플루오로-4-(4-메톡시)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-플루오로-4-(3-플루오로-4-메톡시)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-플루오로-4-(3-플루오로-4-메틸)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-플루오로-4-(4-클로로-3-플루오로)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디플루오로)페닐-7-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3-클로로)페닐-7-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-시아노-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-페닐-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-페닐-1,2,7-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-클로로)페닐-1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디플루오로)페닐-1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-페닐-2,7,8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,7-디메틸-8-플루오로-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,8-디메틸-7-플루오로-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,7-디메틸-8-메톡시-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,7-디메틸-8-히드록시-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-페닐-7-트리플루오로메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디플루오로)페닐-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-플루오로-3-메틸)페닐-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3-플루오로-4-메틸)페닐-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-메톡시-4-(3-메틸)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-페녹시-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(4-메톡시)페녹시-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-벤질옥시-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-히드록시-2-메틸-4-(3-메틸)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3-플루오로-4-메틸)페닐-7-히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴 놀린;
4-(4-플루오로-3-메틸)페닐-7-히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디플루오로)페닐-7-히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3-시아노)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,8-디메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,8-디메틸-4-(4-플루오로)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디플루오로)페닐-2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3,5-디플루오로)페닐-2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,8-디메틸-4-(3-플루오로)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,8-디메틸-4-(4-플루오로-3-메틸)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3-클로로-4-플루오로)페닐-2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디클로로)페닐-2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3-클로로)페닐-2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-클로로)페닐-2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-클로로-3-플루오로)페닐-2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,8-디메틸-4-(4-메톡시)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-시아노)페닐-2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,8-디메틸-4-(4-트리플루오로메틸)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,8-디메틸-4-(4-메틸)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-8-(N-메틸아미노)메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-(히드록시)메틸-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-페닐-8-술폰아미드-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-8-(N-메틸)술폰아미드-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-메톡시-2-메틸-4-(4-메틸)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3,5-디플루오로)페닐-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3-클로로)페닐-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디클로로)페닐-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-클로로-3-플루오로)페닐-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3-클로로-4-플루오로)페닐-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3,5-디플루오로)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3-클로로-5-플루오로)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3,5-디플루오로)페닐-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3-클로로-5-플루오로)페닐-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3-플루오로)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3-플루오로-4-메틸)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-플루오로-3-메틸)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디플루오로)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3-클로로)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-클로로-3-플루오로)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3-클로로-4-플루오로)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3-시아노)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-아세트아닐리드)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-클로로)페닐-4-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
(3,5-디플루오로)-4-페닐-1,2,7-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
(8-플루오로-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-7-이소퀴놀리닐)-N-메틸메탄아민;
(2-메틸-4-페닐-7-이소퀴놀리닐)-N-메틸메탄아민;
N-메틸(2-메틸-4-페닐-7-이소퀴놀리닐)-N-메틸메탄아민;
8-히드록시-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-7-이소퀴놀린카보니트릴;
(2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-7-이소퀴놀리닐)메탄올; 및
2-에틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린; 이들의 (+) 입체이성질체 화합물; (-) 입체이성질체 화합물; 또는
이의 산화물, 이의 약학적 허용염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드럭이다.
본 발명의 더더욱 바람직한 화합물은 표 D에서 선택된 화학식 IA-IF의 화합물의 (+)거울이성질체를 포함한다.
Figure 112002013611086-pct00005
실시예 R1 R2 R3 R4 Chiral Technologies 컬럼 헥산 내 %IPA 피크순서 Mp (℃)
1 H H Me F Chiralcel?OD 10 1st 190.0-190.5
2 OMe H F F Chiralpak? AD 10 2nd 160.0-163.5
3 Me H F F Chiralpak? AD 2.5 2nd 136.0-138.0
4 H H Cl F Chiralcel?OD 10 1st 171.0-172.0
5 H H F F Chiralcel?OD 10 1st 138.0-139.0
6 Me F H F Chiralpak?AD 10 2nd 174.0-175.0
7 Me H F H Chiralpak?AD 10 2nd 144.5-146.0
8 Me H H F Chiralpak?AD 10 2nd 172.0-173.5

본 발명의 다른 바람직한 일면은 화학식(IA-IF)의 화합물이 방사선표지된 화학식(IA-IF)의 화합물들의 혼합물이다. 즉 1개 이상의 기술된 원자가 그 원자의 방사성 동위원소로 치환된다(예, C는 14C로, H는 3H로 치환됨). 상기 화합물은 가능성있는 제약이 신경전달 단백질에 결합할 수 있는 능력을 결정하는데 있어서 예컨대 표준 및 반응제와 같은 가능성있는 각종 용도를 갖는다.
본 발명의 다른 일면은 치료 유효량의 화학식 (IA-IF)의 화합물과 약학적 허용 담체이다.
본 발명의 다른 일면은 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 이용율에 의해 형성되거나 이에 의존하는 장애의 치료 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (IA-IF)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
본 발명의 다른 일면은 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 이용율에 의해 형성되거나 이에 의존하는 장애의 치료 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (IA-IF)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 및 치료 유효량의 세로토닌 1A 수용체 길항제 또는 이의 약학적 허용염을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
본 발명의 다른 일면은 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 이용율에 의해 형성되거나 이에 의존하는 장애의 치료 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (IA-IF)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 및 치료 유효량으로 WAY 100135와 스피페론으로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
WAY 100135 (N-(t-부틸)-3-[a-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-페닐프로판아미드)는 Abou-Gharbia 등의 미국특허 제4,988,814호에 기재되어 있으며, 5-HT1A 수용체에 대한 친화도를 보유한다. 또한, Cliffe 등의 문헌[J. Med. Chem. 36, 1509-10(1993)]은 상기 화합물이 5-HT1A 길항제임을 보여주었다. 스피페론 (8-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]-데간-4-온)은 잘 알려진 화합물이고, 미국특허 제3,155,669호 및 제3,155,670호에 개시되어 있다. 스피페론의 5-HT1A 길항제로서 활성은 Middlemiss 등의 문헌[Neurosci. and Biobehav. Rev. 16, 75-82(1992)]에 나타나 있다.
본 발명의 다른 일면은 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 이용율에 의해 형성되거나 이에 의존하는 장애의 치료 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (IA-IF)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 및 치료 유효량의 선택적인 뉴로키닌-1 수용체 길항제 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
본 발명에서 화학식 (IA-IF)의 화합물과 병용하는 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 예를들면, 미국특허번호 5,373,003, 5,387,595, 5,459,270, 5,494,926, 5,162,339, 5,232,929, 5,242,930, 5,496,833, 5,637,699; PCT 국제특허공개 번호 WO 90/05525, 90/05729, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942, 97/21702, 및 97/49710; 및 영국특허공개 번호 2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169, 및 2 302 689; 유럽특허공개 번호 EP 0 360 390, 0517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913, 0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 394 989, 0 428 434, 0 429 366, 0 430 771, 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0 499 313, 0 512 901, 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0 514 276, 0 515 681, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101, 0 709 375, 0 709 376, 0 714 891, 0 723 959, 0733 632 및 0 776 893에 완전히 설명되어 있다. 상기 화합물들의 제조는 전술한 특허 및 문헌에 완전히 기재되어 있다.
본 발명의 다른 일면은 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 이용율에 의해 형성되거나 이에 의존하는 장애의 치료 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (IA-IF)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 및 치료 유효량의 노르에피네프린 전구체 또는 이의 약학적 허용염을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
본 발명의 다른 일면은 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 이용율에 의해 형성되거나 이에 의존하는 장애의 치료 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (IA-IF)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 및 치료 유효량으로 L-티로신과 L-페닐알라닌에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
본 발명은 전술한 구체예에서 언급된 장애의 치료 방법으로서, 상기 장애는 주의력 결핍 장애, 과다활동장애(hyperactivity disorder), 불안, 우울증, 외상후 스트레스 장애, 핵상 마비, 섭식 장애, 강박반응성 장애, 진통, 니코틴 중독, 공황 발작, 파킨슨증 및 공포증, 비만증, 말기 황체기 불쾌 증후군 또는 수면발작, 코카인 중독, 암페타민 중독 및 정신증상 분노(예, 거부 민감성) 및 정신적 또는 육체적 무력감으로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 다른 일면은 치료 유효 억제량의 화학식(IA-IF)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 시냅스성 노르에피네프린 흡수의 억제가 필요한 환자에 있어서의 시냅스성 노르에피네프린 흡수의 억제 방법이다.
본 발명의 다른 일면은 치료 유효 억제량의 화학식(IA-IF)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 시냅스성 세로토닌 흡수의 억제가 필요한 환자에 있어서의 시냅스성 세로토닌 흡수의 억제 방법이다.
본 발명의 다른 일면은 치료 유효 억제량의 화학식(IA-IF)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 시냅스성 도파민 흡수의 억제가 필요한 환자에 있어서의 시냅스성 도파민 흡수의 억제 방법이다.
본 발명의 다른 일면은 화학식(IA-IF)의 화합물의 (+)-입체이성질체가 사용되는 본 명세에 기술한 치료방법이다.
본 발명의 다른 일면은 화학식(IA-IF)의 화합물의 (-)-입체이성질체가 사용되는 본 명세에 기술한 치료방법이다.
본 발명의 다른 일면은 화학식(IA-IF)의 화합물 및, 세로토닌 1A 수용체 길항제 화합물, 선택적인 뉴로키닌-1 수용체 길항제 화합물 및 노르에피네프린 전구체 화합물로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 키트이다.
본 발명의 다른 일면은 세로토닌과 노르에피네프린 모두의 흡수 억제제로 작용하는 치료 유효 억제량의 화학식(IA-IF)의 화합물을 투여함으로써 시냅스성 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수를 억제하는 단계를 포함하는, 우울증의 치료가 필요한 환자의 우울증을 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 일면은 세로토닌과 도파민 모두의 흡수 억제제로 작용하는 치료 유효 억제량의 화학식(IA-IF)의 화합물을 투여함으로써 시냅스성 세로토닌 및 도파민 흡수를 억제하는 단계를 포함하는, 우울증의 치료가 필요한 환자의 우울증을 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 일면은 도파민과 노르에피네프린 모두의 흡수 억제제로 작용하는 치료 유효 억제량의 화학식(IA-IF)의 화합물을 투여함으로써 시냅스성 도파민 및 노르에피네프린 흡수를 억제하는 단계를 포함하는, 우울증의 치료가 필요한 환자의 우울증을 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 일면은 세로토닌의 증가된 신경전달을 필요로 하는 포유류에게 약학적 유효량의 화학식(IA-IF)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에 있어서의 세로토닌 흡수를 억제하는 방법이다.
본 발명의 다른 일면은 도파민의 증가된 신경전달을 필요로 하는 포유류에게 약학적 유효량의 화학식(IA-IF)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에 있어서의 도파민 흡수를 억제하는 방법이다.
본 발명의 다른 일면은 노르에피네프린의 증가된 신경전달을 필요로 하는 포유류에게 약학적 유효량의 화학식(IA-IF)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에 있어서의 노르에피네프린 흡수를 억제하는 방법이다.
본 발명의 다른 일면은 흡연 욕구를 경감하기 위해 흡연 욕구의 억제가 필요한 인간에게 유효량의 화학식(IA-IF)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 인간에 있어서의 흡연 욕구를 억제하는 방법이다.
본 발명의 다른 일면은 음주 욕구를 경감하기 위해 음주 욕구의 억제가 필요한 인간에게 유효량의 화학식(IA-IF)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 인간에 있어서의 음주 욕구를 억제하는 방법이다.
명확하게 하기 위해 분리된 구체예의 내용으로 설명된 본 발명의 몇몇 특징은 또한 조합하여 단일 구체예로 제공될 수 있다. 반대로, 간결하게 하기 위해 단일 구체예의 내용으로 설명된 본 발명의 각종 특징은 또한 분리되거나 또는 임의의 적절한 하부조합으로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명에 따른 화합물, 예컨대, 출발 물질, 중간체 또는 생성물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 제조되거나 공지된 방법(이전에 사용되거나 문헌에 기재된 방법을 의미함)을 적용 또는 응용하여 제조된다.
본 발명에 따른 유용한 화합물은 예컨대 R.C.Larock의 문헌[Comprehensive Organic Transformation, VCH publishers, 1989]에 기술된 바와 같이 문헌에 기재되거나 이전에 사용된 방법을 의미하는 공지 방법을 적용 또는 응용함으로써 제조될 수 있다.
1개 이상의 질소 고리 원자 함유 기를 포함하는 화학식(IA-IF)의 화합물은, 대략 실온 내지 환류 온도 바람직하게는 상승된 온도에서, 바람직하게는 과산(예, 아세트산 내 과아세트산 또는 비활성 용매(예 디클로로메탄) 내 m-클로로퍼옥시벤조산)과 반응시킴으로써, 상기 기 중 1개 이상의 질소 고리 원자가 N-산화물로 산화된 대응 화합물로 전환될 수 있다.
후술하는 반응에서는, 최종 생성물에 존재하기 바람직한 반응성 작용기(예, 수산기, 아미노기, 이미노기, 티오기 또는 카르복시기)를 보호하여 반응에서 이들의 원치않은 참여를 회피할 필요가 있을 수 있다. 통상적인 보호기는 표준 절차에 따라 사용될 수 있으며, 예를들면, 문헌[T.W. Green and P.G.M.Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991; J.F.W. McOmie in "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press, 1973]을 참조하라.
본 명세서에 제공된 화합물은, 합성 유기 화학 업계에 알려진 방법과 함께 예를들면, 하기에 기술된 방법(반응식 1-4 참조) 또는 당업자에게 이해되는 이들의 변형법을 사용하여 합성된다. 바람직한 방법은 비제한적으로 후술한 방법을 포함한 다.
본 발명의 화학식(IA-IF)의 화합물은 예를들면, 반응식 1에 따라 제조된다. 임의적으로 치환된 화학식(II)의 아세토페논을 일반적인 브롬화제(예컨대, 비제한적으로 브로민, N-브로모숙신이미드(NBS), 또는 테트라부틸암모늄 삼브롬화물)로 처리하면, 원하는 화학식(III, X=Br)의 브로모아세토페논이 용이하게 제공된다. 이들 반응은 실온 또는 그 이하의 반응온도에서 삼브롬화물 반응제에 대한 보조용매로서 사용된 메탄올과 함께 아세트산 또는 염화메틸렌에서 가장 바람직하게 수행된다. 이 방법 중 다른 구체예는 화학식(III, X=Cl)의 화합물을 포함한다.
화학식(II)의 아세토페논은 상업적 제조원에서 입수가능하거나 몇몇 잘알려진 방법에 의해 용이하게 수득된다. 상기 공지 방법은 문헌[the review of Jorgenson, M.J.(Organic Reactions, 1970, 18, pg.1)]에 완전히 설명되어 있는 바와 같이 대응하는 벤조산 중간체를 2개의 화학량론적 당량의 메틸리튬으로 처리하는 것을 포함한다. 달리, 대응하는 벤즈알데히드를 알킬-Grignard(예, MeMgBr) 또는 알킬-리튬(예, MeLi) 친핵성 물질로 처리하고 이어서 문헌[Larock, R.C.(Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, p.604]에 잘 입증된 바와 같이 일상적인 산화에 의해 케논으로 만들 수 있다.
화학식(III)의 중간체를 화학식(R3,R4-Ph)-CH(R2)-NHR1로 처리하면, 화학식(V)의 알킬화 생성물을 정확히 형성한다. 알킬화 반응은 유기합성 분야의 당업자에게 알려진 광범위한 조건 하에 일어날 수 있다. 통상 용매는 아세토니트릴, 톨루엔, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭사이드, 디메틸포름아미드, 염화메틸렌 및 저급 알킬 알콜(에탄올 포함)을 포함한다. 0℃ 내지 최대 사용 용매의 끓는점에 이르는 범위의 온도에서 반응이 성공적으로 일어날 수 있다. 반응진행은 일상적으로 표준 크로마토그래피 방법 및 분광법으로 결정된다. 알킬화 반응은 임의적으로, 비친핵성 유기 염기(비제한적인 예, 피리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필 에틸아민)과 함께 진행된다.
화학식 (R3,R4-Ph)-CH(R2)-NHR1 중 R1-치환 N-벤질 아민은 상업적 제조원으로부터 구입할 수 있거나 달리 단순 환원성 아민화 프로토콜에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 화학식(IV, 반응식 1)의 화합물을 함유하는 카르보닐은 실온 또는 그 이하의 온도에서 저급 알킬 알콜 용매(바람직하게는 메탄올) 내 H2N-R1로 처리될 수 있다. 형성된 이민은 가장 일반적으로는 알칼리 토류 보로하이드라이드(바람직하게는 나트륨 보로하이드라이드)로 환원시켜 원하는 아민 중간체를 제공할 수 있다.
화학식(V)의 화합물을 화학식(VI)의 벤질 알콜로 환원시키는 것은 다수 환원제(예컨대, 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 보란, 디이소부틸알루미늄 수소화물, 및 리튬 알루미늄 수소화물을 포함함)으로 진행시킨다. 환원반응은 실온에서 또는 최대 사용 용매의 환류점의 상승 온도에서 1시간 내지 3시간 사이의 기간에서 수행된다. 보란이 사용된다면, 착물로서 비제한적인 예인 보란-메틸 황화물 착물, 보란-피페리딘 착물, 보란-테트라히드로푸란 착물이 사용될 수 있다. 당업자는 적절한 환원제 조합 및 필요한 반응 조건을 이해할 것이며, Larock, R.C 의 교과서(Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, P.527)를 참조할 수 있을 것이다.
화학식(VI)의 화합물은 강산을 짧게 처리함으로써 본 발명의 화학식 IA-IF의 표적 화합물로 고리화될 수 있다. 적당한 산은 비제한적으로 진한 황산, 다인산, 메탄술폰산 및 트리플루오로아세트산을 포함한다. 반응은 예컨대 염화메틸렌과 1,2-디클로로에탄과 같은 보조 용매의 임의적인 존재하에 또는 보조 용매 없이 수행될 수 있다. 고리화는 0℃ 내지 최대 사용 용매의 환류점에 걸친 온도 범위에서 수행될 수 있다. 이종고리 화학 방법의 당업자는 이들 조건을 용이하게 이해하거나 Mondeshka 등[Il Farmaco, 1994, 49, 475-480] 또는 Venkov 등[Synthesis, 1990, 253-255]의 가름침을 참고할 수 있다. 또한, 고리화 반응은 통상적으로 염화메틸렌과 같은 할로겐화 용매 내 예컨대 삼염화알루미늄과 같은 강한 루이스산으로 화학식(VI)의 화합물을 처리함으로써 수행될 수 있다. 당업자는 Kaiser 등[J.Med. Chem., 1984, 27, 28-35] 및 Wyrick 등[J.Med. Chem., 1981, 24, 1013-1015]의 선행 가르침을 잘 알 것이다
화학식 IA-IF의 화합물은 당업계에 잘 알려진 키랄성 염으로 결정화함으로써 거울이성질적으로 순수한 (R) 및 (S) 형태로 수득될 수 있거나, 달리 시판되는 키랄성 컬럼을 사용하는 키랄성 HPLC로 분리할 수 있다.
달리, 화학식(V) 및 (VI)의 화합물은 반응식 2에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 따라서, 화학식의 할로아세토페논을 전술(상기 참조)한 바와 같은 알킬화 조건하에 화학식 H2N-R1의 단순 아민으로 처리하여 화학식(VII)의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 제2 알킬화는 화학식(VIII)의 반응물(여기서 X는 이탈기를 의미하며, 예를들면 비제한적으로 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트)를 사용하여 수행되고 화학식(V)의 일반적인 중간체를 얻을 수 있다. 차례로 화학식(VIII)의 반응물은 환원반응(상기 참조) 및 활성화를 통해 화학식(IV)의 적절히 치환된 카르보닐 화합물로부터 얻을 수 있다.
비친핵성 염기(비제한적인 예, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재하에 메탄술포닐 염화물 또는 p-톨루엔술포닐 염화물로 알콜을 처리함으로써 이탈기 X에 활성화를 수행할 수 있다. 일상적으로 할로겐화 유기 용매, 예컨대 염화 메틸렌에서 그리고 -78℃ 내지 최대 사용 용매의 끓는점의 온도에서 반응을 수행한다. 이탈기 X에 벤질 활성화는 또한 할로겐화 시약(비제한적인 예, SO2Cl2, Cl2, PCl5, Br2, CuBr2, N-브로모숙신이미드(NBS) 및 CBr4)으로 처리함으로써 수행할 수 있다. 이러한 전환을 수행하는데 필요한 각종 조건은 유기 화학 당업자에게는 용이하게 분명할 것이고 벤질 알킬화 반응에 대한 추가 참조는 Larock, R.C.[Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, p.313]에서 찾을 수 있다.
추가로, 합성법의 유연성은 다른 순서의 반응에 의해 입중되어 있으며, 여기서 (VII)을 환원(상기 참조)시키고; i) 전술한 바와 같이 (VIII)로 알킬화 시키거나[(VI)를 수득], ii) (IV)와 축합시키고 그 자리에서 이민 환원반응[(또한 (VI)를 수득]킬 수 있다. R5=R6=R7=H인 경우 (메틸아미노메틸)벤질 알콜 유도체는 상업적 제조원으로부터 얻을 수 있다.
본 발명의 화학식 IA-IF의 화합물은 또한 반응식 3에 의해 제조될 수 있다. 적절히 치환된 2-요오도벤즈알데히드(또는 2-브로모벤즈알데히드)(X)를 저급 알콜 용매 내 아민 H2N-R1로 처리하고 반응식 1(상기 참조)에서 전술한 바와 같이 형성된 이민을 환원시킴으로써, 중간체 (2-I 또는 Br),R2,R3-PhCH2-NHR1을 수득하고, 임의적으로 치환된 브로모아세토페논(반응식 1, 합성(V)에 대해 기술된 바와 같음)으로 처리하면 알킬화 생성물(XI)이 제공된다.
화학식(XI)의 화합물을 강 염기(비제한적인 예, 저급 알킬(C1-6)리튬 염기, 바람직하게는 t-BuLi 또는 n-BuLi)로 처리하여 예상한 할로겐-금속 교환 및 이어서 분자내 Barbier 고리화가 되어, 화학식(IA-IE, R8=OH)의 화합물을 형성할 수 있다. 디알킬 에테르(바람직하게는 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산) 등과 같은 비활성 용매가 필요하며, 반응 온도는 부생산물을 회피하기 위해 낮게(-78℃ 내지 -25℃) 유지한다. 달리, 할로겐-금속 교환도 0가 니켈의 존재하에 수행할 수 있으며, 이경우 N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드)는 이상 용매 역할을 한다. 유기 합성 업계의 당업자는 최적의 조건 조합을 이해할 것이며 Kihara 등의 문헌[Tetrahedron, 1992, 48, 67-78] 및 Blomberg 등의 문헌[Synthesis, 1977, p18-30]을 참조할 수 있다. 게다가, 화학식(IA-IE, R8=OH)의 화합물은 용이하게 알킬화되어(상기 참조), 화학식(IA-E, R8=OR11)의 화합물을 수득할 수 있다. 최종적으로, 화학식(IA-IE, R8=OH)의 화합물을 할로겐화 시약 또는 구체적으로 불소화 시약(비제한적인 예, 디에틸아미노황 삼불소화물(DAST))으로 처리하여, 화학식(IA-IF, R8=F)의 화합물을 용이하게 수득한다. Hudlicky의 문헌(Organic Reactions, 1985, 35, p.513-967)을 더 참조할 수 있다.
본 발명의 화학식 IA-IF의 화합물은 또한 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 4-브로모이소퀴놀린(XII)을 아릴 보론산 또는 아릴 보론산 에스테르로 처리하여[여기서 Y는 금속 촉매 존재시 비활성 용매 내 염기 존재 또는 부재하에 B(OH)2 또는 B(0Ra)(ORb)(여기서 Ra 및 Rb는 저급 알킬, 즉 C1-C6이거나 함께 Ra와 Rb가 저급 알킬렌 즉 C2-C12임)에 상당함], 화학식(XIII)의 이소퀴놀린 화합물을 제공할 수 있다. 금속 촉매는 비제한적으로 Cu, Pd 또는 Ni의 염 또는 포스핀 착물(예, Cu(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, NiCl2(PPh3)2)을 포함한다. 염기는 비제한적으로 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 토금속 이탄산염, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 이탄산염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 수소화물(바람직하게는 수소화 나트륨), 알칼리 금속 알콕시드(바람직하게는 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드), 알칼리 토금속 수소화물, 알카리 금속 디알킬아민(바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드), 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드(바람직하게는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 트리알킬 아민(바람직하게는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민(바람직하게는 피리딘)을 포함한다. 비활성 용매는 비제한적으로 아세토니트릴, 디알킬 에테르(바람직하게는 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하게는, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하게는, 디메틸아세트아미드), N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는, 디메틸포름아미드), 디알킬술폭시드(바람직하게는, 디메틸술폭시드), 방향족 탄화수소(바람직하게는, 벤젠 또는 톨루엔), 또는 할로아알칼(바람직하게는, 염화 메틸렌)을 포함한다. 바람직한 반응 온도는 실온 내지 최대 사용 용매의 끓는점까지의 범위이다. 반응은 통상적인 유리용기에서 또는 다수 시판용 유사 합성 유니트에서 수행될 수 있다. 비시판용 보론산 또는 보론산 에스테르는 Gao 등의 문헌[Tetrahedron, 1994, 50, 979-988]에 기재된 바와 같이 대응하는 임의적으로 치환된 아릴 할로겐화물로부터 수득될 수 있다.
화학식(XIII)의 화합물은 반응물 R1-LG(여기서 LG는 I, Br, O-트리플레이트, O-토실레이트, O-메탄술포네이트 등과 같은 적절한 이탈기를 의미함)로 제1 아민 4급화(quaternization)를 이용한 2단계 절차를 통해 화학식의 표적 테트라히드로이소퀴놀린으로 전환된다. 반응은 임의적으로 할로아알칸(바람직하게는, 염화 메틸렌), 디알킬 에테르(바람직하게는, 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하게는, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산) 또는 기타 비활성 용매에서 수행될 수 있다. 반응은 임의적으로 실온 또는 그 이하 온도에서 수행되고, 반응시간은 10분 내지 24시간으로 다양하다. 상기 순서 중 제2 단계는 화학식 IA-IF의 테트라히드로이소퀴놀린으로의 환원반응을 포함한다. 임의적으로, 온화한 환원제는 산 촉매 존재하에 예를들면, 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하여 반응을 촉신시킨다. 상기 화학반응을 효과적으로 수행하기 위한 추가 지침서로 Miller 등의 연구[Synthetic Communications, 1994, 24, 1187-1193] 및 Terashima등의 연구[Heterocycles, 1987, 26. 1602-1610]를 참조할 수 있다.
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본 발명에 따른 유용한 화합물은 비대칭적인 중심을 포함한다는 것을 이해할 수 있다. 이들 비대칭적인 중심은 독립적으로 R 또는 S 입체배치일 수 있고 이러한 화합물은 편광계에서 편광 평면을 회전시킬 수 있다. 상기 편광 평면이 화합물에 의해 반시계 방향으로 회전하면 상기 화합물은 그 화합물의 (-) 입체이성질체로 불리운다. 상기 편광 평면이 화합물에 의해 시계 방향으로 회전하면 상기 화합물은 그 화합물의 (+) 입체이성질체로 불리운다. 본 발명에 따른 유용한 특정 화합물이 기하 이성질체를 나타낼 수 있다는 것이 당업자에게는 명백할 것이다. 본 발명은 상기 화학식 (IA-IF)의 화합물의 개별적인 기하 이성질체 및 입체이성질체 및 이들의 혼합물(라세미체를 포함)를 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 상기 이성질체는 기지의 방법의 적용 또는 응용에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 기술 및 재결정 기술과 같은 것에 의해 그들의 혼합물로부터 분리할 수 있거나 또는 그들 중간체의 적절한 이성질체로부터 분리하여 제조될 수 있다.
본 발명의 방사성 표지된 화합물은 당업자에게 공지된 다수의 수단(예를 들어 1 이상의 방사성 동위원소를 그 내부에 혼입한 출발 물질을 사용함)에 의해 합성될 수 있다.
본 발명은 특히 치료 유효량의 상기 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물을 비롯하여, 본 명세서에서 기술한 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가적인 목적은 함께 본 발명의 신규 병용 용법을 수행하는 데 유용하게 이용될 수 있는 다수의 활성 성분(담체와 함께 또는 담체 없이)을 보유한 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명에 따라 사용될 수 있는 다수의 활성 성분을 포함하므로 이로운 병용 요법에 사용하기에 효과적인(본질적으로 또는 저절로) 신규한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 본 명세서에 기재한 장애를 치료하는 데 유용한 2 이상의 활성 성분을 배합한 키트 또는 단일 패키지를 제공한다. 키트는 단독으로 또는 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께, 화학식 (IA-IF)의 화합물 및, 세로토닌 1A 수용체 길항제, 선택적 뉴로키닌-1 수용체 길항제 및 노르에피네프린 전구체에서 선택된 추가 활성 성분(단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께)을 제공할 수 있다.
실제로, 본 발명의 화합물은 통상 비경구, 정맥내, 피하, 근육내, 결장(colonically), 비강, 복강내, 직장 또는 경구 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 생성물은 가장 적절한 경로에 의해 투여 가능하게 하는 형태들로 존재할 수 있으며 또한 본 발명은 인간 또는 수의학 약물로 사용하기에 적합한 본 발명에 따른 1 이상의 생성물을 함유한 약학 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은, 1 이상의 약학적 허용 보조제 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 보조제는 특히 희석제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매를 포함한다. 상기 조성물은 정제, 알약, 과립, 분말, 수용액 또는 현탁액, 주사용액, 엘릭서제 또는 시럽의 형태로 존재할 수 있으며, 약학적 허용 제제를 수득하기 위하여 감미제, 향신료, 착색제 또는 안정화제를 포함하는 군으로부터 선택된 1 이상의 제제를 포함할 수 있다.
운반체 및 운반체 내의 활성 성분 함량 선택은 통상 약학 실무에서 준수되는 규정 및 특정 투여 방식, 생성물의 용해도 및 화학석 성질에 따라 결정된다. 예를 들어, 락토스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘과 같은 부형제 및 녹말, 알긴산 및 윤활제(마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 탈크) 와 배합된 특정 실리케이트 착물과 같은 붕해제가 정제 제조시 사용될 수 있다. 캡슐을 제조하기 위하여, 락토스 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 것이 유익하다. 수성 현탁액이 사용될 때, 현탁을 용이하게 하는 유화제(들)을 함유할 수 있다. 수크로스, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 클로로포름 또는 이들의 혼합물과 같은 희석제가 사용될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 식물성 오일(예컨대 참기름, 땅콩기름 또는 올리브 오일), 물 및 프로필렌글리콜과 같은 수성 유기 용액, 에틸 올레이트와 같은 주사용 유기 에스테르 뿐 아니라 약학적 허용 염의 멸균 수용액 중의 본 발명에 따른 생성물의 유화액, 현탁액 또는 용액이 사용된다. 본 발명에 따른 생성물의 염 용액은 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여하는 데에 특히 유용하다. 순수한 증류수 중 염 용액을 또한 포함하는 수용액은, 그들의 pH가 적절하게 조절되고, 그들이 충분한 양의 글루코스 또는 염화나트륨으로 등장성이 부여되고 적절하게 완충되고 또한 그들이 가열, 방사선 조사 또는 미세여과에 의해 멸균화되는 조건하에서 정맥내 투여를 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 적절한 조성물은 통상의 수단으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 분무기에서 사용되는 적절한 담체 또는 현탁액이나 용액 에어로졸에 용해되거나 현탁될 수 있거나 또는 무수 분말 흡입기에서 사용되는 적절한 고형 담체 상에 흡수되거나 흡착될 수 있다.
직장 투여용 고형 조성물은 알려진 방법에 따라 제제화된 좌약을 들 수 있으며 1 이상의 화학식 (IA-IF)의 화합물을 포함한다.
본 발명 조성물 내 활성 성분 비율은 달라질 수 있으며 적절한 투여가 달성되도록 비율 구성할 필요가 있다. 명백하게는, 몇가지 단위 투여 형태가 거의 동일한 시간에 투여될 수 있다. 사용되는 투여량은 의사에 의해 결정될 것이며 바람직한 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간 및 환자의 상태에 따라 달라진다. 성인의 경우, 투여량은 흡입에 의해 1일 당 통상 약 0.01 내지 약 100 mg/체중(kg)이며, 바람직하게는 1일 당 약 0.01 내지 약 10 mg/체중(kg), 경구 투여에 의해 1일 당 약 0.01 내지 약 100 mg/체중(kg), 바람직하게는 0.1 내지 70 mg/체중(kg), 특히 0.5 내지 10 mg/체중(kg), 정맥내 투여에 의해 1일 당 약 0.01 내지 약 50 mg/체중(kg), 바람직하게는 0.01 내지 10 mg/체중(kg)이다. 각각의 구체적인 경우에 있어서, 투여량은 치료되는 피험체에 특유한 인자에 따라 결정될 것이며 예컨대, 나이, 체중, 보통 건강 상태 및 약제의 효험에 영향을 미칠 다른 특징들에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 생성물은 소정의 치료 효과를 얻기 위하여 필요한만큼 자주 투여될 수 있다. 어떤 환자는 고투여량 또는 저투여량에 재빨리 반응할 것이며 보다 약한 지속적 투여가 적당한 것으로 밝혀질 수도 있다. 다른 환자에 있어서는, 각각의 특정 환자의 생리적인 요건에 따라 1일 당 1 내지 4회 투여 비율로 장기간의 치료가 필요할 수 있다. 통상, 활성 생성물은 경구로 1일 당 1회 내지 4회 투여될 수 있다. 다른 환자들에 있어서는 1일 당 1회 또는 2회 이하의 처방이 필요할 수 있다는 것은 말할 것도 없다.
본 발명은 시냅스성 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 흡수를 억제하여 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 이용율에 의해 형성되거나 이에 의존하는 장애를 치료하는 데 유용한 것으로 여겨지는 화합물을 제공한다. 화학식 (IA-IF)의 화합물이 시냅스성 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수를 억제함에도 불구하고, 임의의 각 화합물에 있어서 이들 억제 효과는 동일하거나 또는 광범위하게 상이한 농도 또는 투여량에서 나타날 수 있다. 결과적으로, 화학식 (IA-IF)의 일부 화합물은, 시냅스성 노르에피네프린 흡수가 실질적으로 억제되지만 시냅스성 세로토닌 흡수 또는 도파민 흡수가 실질적으로 억제되지 않거나 또는 그 반대인 투여량에서 상기 장애를 치료하는 데 유용하다. 또한, 일부 화학식 (IA-IF)의 화합물은, 시냅스성 도파민의 흡수가 실질적으로 억제되지만 시냅스성 노르에피네프린 또는 세로토닌의 흡수가 실질적으로 억제되지 않거나 또는 그 반대인 투여량에서 상기 장애를 치료하는 데 유용하다. 또한, 반대로 일부 화학식 (IA-IF)의 화합물은 시냅스성 세로토닌의 흡수가 실질적으로 억제되지만 시냅스성 노르에피네프린 또는 도파민의 흡수가 실질적으로 억제되지 않거나 또는 그 반대인 투여량에서 상기 장애를 치료하는 데 유용하다. 화학식 (IA-IF)의 다른 화합물은 시냅스성 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 흡수가 실질적으로 억제되는 투여량에서 상기 장애를 치료하는 데 유용하다.
시험 화합물이 시냅스성 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수를 억제하는 농도 또는 투여량은 공지된 표준 분석 및 기술을 사용하여 쉽게 결정되며 당업자들은 그 진가를 알 것이다. 예를 들어, 래트에서 특정 투여량의 억제 정도는 Dudley 등[J.Pharmacol.Exp.Ther.217,834-840(1981)]의 방법에 의해 결정될 수 있으며, 이는 본 명세서에 참고문헌으로 인용되어 있다.
치료 유효 억제 투여량은 실질적으로 시냅스성 노르에피네프린 흡수, 시냅스성 도파민 흡수 또는 시냅스성 세로토닌 흡수를 억제하거나 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수 중 2 이상의 시냅스성 흡수를 억제하는 데에 유용한 것이다. 치료 유효 억제 투여량은 당업자에 의해 통상의 범위 확인 기술 및 전술한 시험 시스템에서 얻어지는 유사한 결과들을 이용하여 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유사한 장애를 치료하기에 유용한 다른 화합물에 비해 특히 유리한 치료 지수를 제공한다. 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 이것은 적어도 부분적으로는 다른 신경화학물질의 수송(예를 들어, 도파민 수송 단백질("DAT") 및 세로토닌 수송 단백질("SERT")와 비교하여 노르에피네프린 수송 단백질("NET")에 대해 높은 결합 친화도(예컨대, 선택성일 수 있는 능력)을 가지는 일부 화합물에 기인한 것이라고 여겨진다.
결합 친화도는 후술할 실시예 부분에서 설명할 것들을 포함하여 당업자에게 공지된 다수의 수단에 의해 증명되지만 이에 국한되지는 않는다. 요약하면, 예를 들어 수송 단백질을 발현하는 세포(예, HEK293E 세포)로부터 단백질 함유 추출물을 단백질용 방사성표지 리간드와 함께 항온처리한다. 단백질에 대한 방사성 리간드의 결합은 다른 단백질 리간드(에컨대 본 발명의 화합물)의 존재하에 가역적이다. 상 기 가역성은 후술하는 바와 같이, 단백질에 대한 화합물의 결합 친화성(Ki)을 측정하는 수단을 제공한다. 화합물의 높은 Ki 값은 상기 화합물이 Ki 가 낮은 화합물보다 단백질에 대한 낮은 결합 친화도를 가진다는 것을 나타낸다. 반대로, 낮은 Ki 값은 큰 결합 친화도를 나타낸다.
따라서, 단백질에 대한 화합물 선택도 차이는, 특정 화합물이 보다 선택적인 단백질에 대해 더 낮은 Ki로 나타나며, 특정 화합물이 보다 덜 선택적인 단백질에 대해 더 높은 Ki 값을 나타난다. 따라서, 단백질 B보다 단백질 A에 대한 화합물의 Ki 값의 비율이 높을 수록, 후자보다 전자에 대한 화합물의 선택성이 커진다(후자는 높은 Ki 값을 갖고 전자는 낮은 Ki 값을 갖는다). 본 명세서에서 제공된 화합물은 다른 수송 단백질(예컨대, DAT 및 SERT)에의 결합 Ki 값들에 대한 NET에의 결합 Ki의 비율에 의해 설명되어지는 바와 같이, 노르에피네프린 수송 단백질에 대한 그들의 선택성 때문에 치료 용도로 사용하는 동안 부작용을 보다 적게 유발한다. 통상, 일부 본 발명의 화합물은 적어도 약 2:1의 DAT/NET의 Ki 비율을 가지며 통상 적어도 약 20:1의 SERT/NET 비율을 갖는다.
더욱이, 노르에피네프린(NE) 수송인자 및 도파민(DA) 수송인자에서 화합물 활성의 생체내 분석은 예를 들어 테트라베나진(TBZ)의 진정 효과를 억제하는 능력의 결정에 의한다(예컨대, G.Stille,Arzn,Forsch 14:534-537,1964, 본 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 인용되어 있다). 시험 화합물의 무작위 추출되고 암호화된 투여량을 마우스에게 투여하고, 이후 테트라베나진도 투여한다. 이후 동물들을 약물 투여후 일정 시간 간격으로 테트라베나진 유도성 탐색 손실의 길항작용 및 안검하수증에 대해 평가한다. 탐색적 행동은, 예를 들어 원 중심에 동물을 배치시키고 동물이 원의 주변을 교차하는 데 걸리는 시간을 측정하여 평가한다. 통상, 동물이 교차하는 데 걸리는 시간이 클수록 탐색적 행동의 손실도 크다. 더욱이, 동물은 그 눈꺼풀이 적어도 50 % 감긴 경우에는 안검하수증을 갖는 것으로 여겨진다. 대조군 마우스(운반체 처리됨)의 95 % 이상이 탐색 손실 및 안검하수증을 갖는 것으로 예상된다; 화합물과 관련된 활성은 탐색적 행동 손실 및 안검하수증을 감소시키는데 보다 나은 것으로 기대되는 치료학적으로 보다 유효한 화합물을 가지고, 이후 테트라베나진 접종 투여량에 대한 반응에 실패한 마우스의 비율로서 계산된다.
따라서, 본 발명은 다양한 신경학적 또는 정신적 장애가 있는 피험체에게 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물을 투여함으로써 상기 피험체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 장애는, 주의력결핍, 과다활동장애(hyperactivity disorder), 불안, 우울증, 외상후 스트레스 장애, 핵상마비, 영양 장애, 강박반응성 장애, 통각상실증, 흡연 정지, 공황발작, 파킨슨증 및 공포증을 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 본 명세서에서 제공된 상기 화합물은 다른 신경화학물질에 대한 수송 단백질보다 더 큰 친화성을 가지는 특정 신경화학물질에 대한 수송 단백질에 선택적으로 결합할 수 있는 능력으로 인하여 이러한 장애 및 기타 장애를 치료하는 데 적어도 부분적으로 매우 유용하다.
본 발명의 화합물, 그들의 방법 또는 제조법 및 그들의 생물학적 활성은 다음 실시예들의 실시로부터 보다 명백해질 것이며 이러한 실시예들은 설명을 위한 목적으로 기재된 것이며 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것은 아니다.
하기 표 1에 나열된 화합물들은 전술한 공정에 의해 제조되었다. 2,7-디메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(실시예 1), 2,7-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(실시예 4), 2,7-디메틸-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(실시예 6), 2,7-디메틸-8-플루오로-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(실시예 28), 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(실시예 70), 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(실시예 78) 및 4-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(실시예 80)의 제조에 특이적인 반응 및 처리 조건은 하기 표에 주어져 있다.
Figure 112002013611086-pct00010
실시예 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 Mp(℃)
1 Me H H Me H H H H 245-250a 2 Me H H Me H OMe H H 186-188b 3 Me H H Me H F H H 151-153b 4 Me H H Me F H H H Oil, MSc 5 Me H H Me F F H H 235-240a 6 Me H H Me Me F H H Oil, MSc 7 Me H H Me Cl F H H 243-253a 8 Me H H Me Cl H H H 226-230c 9 Me H H Me H Me H H 257-260a 10 Me H H Me F Me H H 230-231a 11 Me H H Me H Cl H H 208-210b 12 Me H H Me F Cl H H 240-249a 13 Me H H Me Cl Cl H H 245-246a 14 Me H H Et H H H H 160-162d 15 Me H H Et F F H H 140-141d 16 Me H H F H OMe H H 100-102c 17 Me H H F F OMe H H 225-230a 18 Me H H F F Me H H 240-241f 19 Me H H F F Cl H H 225-230a 20 Me H H F F F H H 232-235f 21 Me H H F Cl H H H 255-256f 22 Me H H CN H H H H Oil,MSc 23 Me H H CF3 H H H H 257-275a 24 Me Me H Me H H H H 87-89e 25 Me Me H H H Cl H H Oil, MSc 26 Me Me H H F F H H Oil, MSc 27 Me H Me Me H H H H 108-113h 28 Me H F Me H H H H 215-216a 29 Me H Me F H H H H 185-186i 30 Me H OMe Me H H H H 130-131j
Figure 112002013611086-pct00011
실시예 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 Mp(℃)
66 Me H OMe H Cl H H H 147-148h 67 Me H OMe H Cl Cl H H 230-235p 68 Me H OMe H F Cl H H 179-183s 69 Me H OMe H Cl F H H 245-252a 70 Me H H H F H F H 230-233g 71 Me H H H F H Cl H 205-207a 72 Me H H Me F H F H 230-231a 73 Me H H Me F H Cl H 180-200a 74 Me H H H F F F H 227-230f 75 Me H H H F H H H 218-220a 76 Me H H H F Me H H 215-217p 77 Me H H H Me F H H 193-195h 78 Me H H H F F H H 200(Sub.)f 79 Me H H H Cl H H H 218-220a 80 Me H H H F Cl H H 230-235a 81 Me H H H Cl F H H Oil, MSc 82 Me H H H CN H H H Oil, MSc 83 Me H H H H NHCOMe H H 183-189q 84 Me H H H H Cl H F 205-210a 85 Me Me H Me F H F H 194-197f 86 Me H H Me F F F H 269-274a 87 Et H H Me H F H H Oil-Msc 88 Me H H Me H F H OH Oil-Msc 89 Me H F CH2Me H H H H 185-205s 90 Me H H CH2NH2 H H H H 176-177u 91 Me H H CH2NHMe H H H H 160-163u 92 Me H OH CN H H H H 234-238c 93 Me H H CH2OH H H H H 237-240l 94 Et H H H H H H H 172-174h

실시예의 염 형태에 대한 표 1의 각주:
a - 모노 염산염
b - 모노 말레산염
c - 모노 염산염·0.2 수화물
d - 모노 푸마르트산염
e - 유리 염기 - 질량 스펙트럼은 분자이온을 보여준다.
f - 모노 염산염 ·0.25 수화물
g - 모노 염산염 ·0.10 수화물
h - 모노 염산염 ·0.75 수화물
i - 1.5 푸마르트산염 ·0.25 수화물
j - 모노 푸마르트산염 ·0.5 디에틸 에테르
k - 모노 브롬화수소산 ·0.25 수화물
l - 모노 염산염 ·0.33 수화물
m - 모노 푸마르트산염·0.25 수화물
n - 모노 브롬화수소산
o - 모노 말레산염 ·0.25 수화물
p - 모노 염산염 ·0.5 수화물
q - 0.25 수화물
r - 모노 말레산염·0.25 수화물 ·0.13 에탄올
s - 모노 황산염
t - 디 염산염 ·0.5 수화물
u - 비스 말레산염
실시예 1
2,7-디메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계 A: m-톨루알데히드(500mg, 4.16 mmol), □-(메틸아미노메틸)벤질 알콜(630mg, 4.16mmol) 및 아세트산(0.5ml)의 용액을 질소 하에 0℃에서 메탄올(16ml) 중에서 교반하고, 나트륨 시아노보로하이드라이드(784mg, 12.5mmol)을 소량 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 0 ℃에서 교반하고 2일동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2N 수산화나트륨으로 pH12가 되게하였고, 물로 희석하고, 디에틸 에테르(3X)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 용매를 진공에서 제거하여 원하는 중간체(1.24g)를 제공하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ7.08-7.35 (m, 9H), 4.73-4.77 (m, 1H), 3.71 (d, J=13.0 HZ, 1H), 3.50 (d, J=13.0 HZ, lH), 2.46-2.67 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s,3H); Cl MS m/z = 256 [C17H21NO+H]+.
단계 B: 단계 A 생성물(1.24g, 4.90mmol)을 염화 메틸렌(208ml) 중에서 교반하고 진한 황산(98%, 10ml)으로 3분에 걸쳐 적가처리하였다. 20분 동안 교반하고 나서, 반응물을 얼음 칩으로 희석하고 25% 수성 수산화 암모늄으로 염기성이 되게 하였다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌(3X)로 추출하고, 유기 추출물을 배합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이 트(5/1)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 테트라히드로이소퀴놀린(0.23g)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ7.17-7.31 (m,5H), 6.87-6.89 (m, 2H), 6.75 (d, j=7.8 HZ, 1H), 4.20-4.26 (m, 1H), 3.72 (d, J=14.8 HZ, 1H), 3.57 (d,J=14.8 HZ, 1H), 2.96-3.10 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
단계 C: 단계 B의 생성물(0.23g)을 메탄올(5 ml) 내 에테르성 HCl로 처리하여 침전물을 얻었다. 용매 및 과량의 HCl를 진공으로 제거하고 결과물인 고형물을 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정하여 백색 고형물로서 HCl 염의 표적물(0.21g)을 제공하였다: mp 245-250℃; 1H NMR (CD3OD) δ6.86-7.40 (m, 7H), 6.74 (d,J=7.8 HZ, 1H), 4.52-4.64 (m, 3H), 3.72-3.88 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); 13C NMR (75 MHZ CD3OD) 130.6, 130.3 129.1, 127.8, 59.3, 56.8, 44.5, 44.0, 21.1; IR (KBr) 2937, 2474, 1454, 701 ㎝-1; CI MS m/z = 238 [C17H19N+H]+. C17H19N-HCL 분석치: C, 74,57; H, 7.36; N, 5.12. 실측치: C, 74.20; H, 7.34; N, 4.82.
실시예 4:
2,7-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계 A: m-톨루알데히드(1.66g, 14mmol)를 실온에서 메탄올(20ml) 내 메틸 아민(40% 수성, 1.39ml, 18.0mmol)로 처리하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, 나트륨 보로하이드라이드(0.26g, 7.0mmol)을 분할 방식으로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 3'-플루오로-2-브로모아세토페논(3.0g, 14.0mmol)로 처리한 후 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 마지막으로 나트륨 보로하이드라이드(0.52g, 14.0mmol)로 분할 방식으로 처리하고, 밤새 계속 교반하였다. 반응물을 물(100ml)로 희석하고, 염화 메틸렌(3X100ml)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 후, 여과하고 진공에서 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트(3/1)로 용출하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 황색 오일로서 아미노 알콜(4.3g)을 제공하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ7.08-7.30 (m, 7H), 4.73 (t, J=6.0 HZ, 1H), 3.60 (ABq, JAB=14.0 HZ, 2H), 2.55 (d, J=8.0 HZ, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); CI MS m/z = 274 [C17H20NFO+H]+.
단계 B: 단계 A 생성물(1.0g, 4.0mmol)을 염화 메틸렌(100ml) 중에서 교반하고 진한 황산(98%, 7.0ml)으로 3분에 걸쳐 적가처리하였다. 1시간 동안 교반하고 나서, 반응물을 얼음 칩으로 희석하고 25% 수성 수산화 암모늄으로 염기성이 되게 하였다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌(3X100ml)로 추출하고, 유기 추출물을 배합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트(3/1)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 테트라히드로이 소퀴놀린을 황색 오일로 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ 6.89-7.00 (m, 5H), 6.75 (d, J=8.0 HZ, 1H), 4.21 (t, J=7.0 HZ, 1H), 3.64(ABq, JAB= 15.0 HZ, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); CI MS m/z = 256 [C17H18NF+H]+.
단계 C: 헥산/이소프로판올(9/1)로 용출하는 Chiral Technologies Chiracel(등록상표) AD 컬럼(5cmX50cm)를 이용하여 단계 B의 생성물을 키랄성 HPLC 분리하여 (R), [a]25 D-16.3(c=0.498, MeOH) 및 (S), [a]25 D +16.3(c=0.476, MeOH) 거울이성질체를 용출 순서로 얻었다. (S)-(+) 거울이성질체를 말레산(1.0 당량)으로 처리하고, 결과물인 말레산염을 여과하고 일정 중량으로 건조시켰다. (S)-(+)-2,7-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레산염: mp 172-173℃.
실시예 6:
2,7-디메틸-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계 A: m-톨루알데히드(4.0g, 33.0 mmol)를 실온에서 메탄올(40ml) 내 메틸 아민(40% 수성, 3.36ml, 43.0mmol)로 처리하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, 나트륨 보로하이드라이드(0.64g, 33.0mmol)로 분할 방식으로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 4'-플루오로-3'-메틸-2-브로모아세토페논(7.69g, 33.0mmol)로 처리한 후 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 마지막으로 나트륨 보로하 이드라이드(1.0g, 33mmol)로 분할 방식으로 처리하고, 밤새 계속 교반하였다. 반응물을 물(100ml)로 희석하고, 염화 메틸렌(3X100ml)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 후, 여과하고 진공에서 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트(2/1)로 용출하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 황색 오일로서 아미노 알콜(65.3g)을 제공하였다: Cl MS m/z=286[C18H22NFO+H]+.
단계 B: 단계 A 생성물(0.52g, 2.0mmol)을 염화 메틸렌(20ml) 중에서 교반하고 진한 황산(98%, 3ml)으로 적가처리하였다. 밤새 실온에서 반응물을 교반하고 나서, 얼음 칩으로 희석하고 25% 수성 수산화 암모늄으로 염기성이 되게 하였다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌(3X100ml)로 추출하고, 유기 추출물을 배합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트(3/1)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 테트라히드로이소퀴놀린(0.08g)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ6.87-7.00 (m, 5H), 6.74 (d, J=8.0 HZ, 1H), 4.17 (t, J=7.0 HZ, 1H), 3.64 (ABq. JAB = 15.0 HZ, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); CI MS m/z = 270 [C18H20NF+H]+.
실시예 28:
2,7-디메틸-8-플루오로-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계 A: 질소 하 0℃의 아세토니트릴(45ml) 내 □-(메틸아미노메틸)벤질 알콜(745mg, 4.9mmol) 및 트리에틸아민(0.79ml, 5.66mmol)의 용액을 아세토니트릴(25ml) 내 용액으로서 2-플루오로-3-메틸벤질 브롬화물(1.0g, 4.9 mmol)로 적가처리하였다. 반응물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반하고 1.5시간 동안 실온에서 교반하고 난후, 물로 희석하고, 염화 메틸렌(3X)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 알킬화 생성물(1.35g)을 제공하였다: 1H NMR (CDCl3) δ7.23 (m, 5H), 7.08-7.17 (m, 2H), 6.97-7.06 (m, 1H), 4.71-4.82 (m, 1H), 3.79 (d, J=13.1 HZ, 1H), 3.62 (d, J= 13.2 HZ, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
단계 B: 단계 A 생성물(0.5g, 1.8mmol)을 황산(3.7ml)으로 처리하고, 실시예 1, 단계 B에 기재된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(0.33g)을 오일로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.06-7.37 (m, 5H), 6.88 (t, J=7.8 HZ, 1H), 6.54 (d, J= 7.8 HZ, 1H), 4.18-4.27 (m, 1H), 3.86 (d, J=15.6 HZ, 1H), 2.94-3.04 (m, 1H), 2.49-2.59 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
단계 C: 단계 B의 생성물(0.33g, 1.3mmol)을 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 에테르성 HCl로 처리하여 예상하는 염산염(0.30g)을 제공하였다: mp 215-216℃; 1H NMR (300 MHZ, CD3OD) δ7.31-7.44 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.15 (t, J=7.9 HZ, 1H), 6.61 (d, J=8.0 HZ, 1H), 4.67-4.78 (m, 1H), 4.42-4.62 (m, 2H), 3.77-3.88 (m, 1H), 3.55 (t, J=12.0 HZ, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); IR (KBr) 3432, 2954, 2376, 1497, 1457, 1216, 1043, 704 ㎝-1; CI MS m/z = 256
[C17H18NF+H]+. C17H18NF-HCl 분석치: C, 69.98; H, 6.56; N, 4.80. 실측치; C, 69.64; H, 6.49; N, 4.65.
실시예 70:
4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계 A: 질소하 -78℃에서 무수 테트라히드로푸란(100ml) 내 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드(10.86g, 68.5mmol)의 교반 용액에 메틸마그네슘 브롬화물을 5분에 걸쳐 적가하였다. 15분 동안 교반하고 나서, 냉각조를 제거하고, 용액을 실온으로 가온하였다. 3시간 교반한 후, 교반하면서 용액을 포화 염화 암모늄(100ml)에 천천히 붓고 나서, 물(50ml)로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 물과 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 후, 여과하고 진공에서 용매를 제거하여, 맑은 황색 오일로서 벤질 알콜(11.89g)을 제공하였다: 1H NMR (300 MHZ. CDCl3) δ7.35 (t, J=7.8 HZ, 1H), 7.18 (dd, J=2.0, 10.0 HZ, 1H), 7.07 (dd, J=1.7, 8.1 HZ, 1H), 4.83-4.92 (m, 1H), 2.01 (d, J=3.6 HZ, 1H), 1.47 (d, J-6.3 HZ, 3H), Cl MS m/z = 175 [C8H8CIFO+H]+.
단계 B: 질소 하 무수 염화 메틸렌(60ml) 내 단계 A 생성물(9.0g, 52.0mmol)을 질소하 0℃의 무수 염화 메틸렌(150ml) 내 피리디늄 클로로크로메이트(16.7g, 77.0mmol)와 규조류 토양(15g)의 교반 현탁액에 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 26시간 동안 교반한 후, 이질성 혼합물을 디에틸에테르(300ml)로 희석하고, 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 진공에서서 농축하고, 휘발성 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(9/1)로 용출하는 실리카겔(60g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 아세토페논을 분량의 미정제 수율로 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ7.65-7.75 (m, 2H), 7.51 (t, J=7.6 HZ, 1H), 2.60 (s, 3H), CI MS m/z = 173 [C8H6ClFO+H]+.
단계 C: 단계 B의 생성물(52mmol)을 질소하 메탄올/염화 메틸렌(1/3, 240 ml) 내 테트라부틸암모늄 삼브롬화물(25.5g, 52.9mmol)로 처리하였다. 3일 실온에서 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르(200ml)에 용해시키고 물로 세척하고(4X50ml), 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트(30/1)로 용출하는 실리카겔(120g) 상 크로마토그래피 정제에 의해 원하는 □-브로모아세토페논(6.23g)을 결정성 고형물로 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ7.70-7.81 (m, 2H), 7.55 (t, J=7.7 HZ, 1H), 4.39 (s, 2H); CI MS m/z = 251 [C8H5BrCIFO+H]+.
단계 D: 메틸아민(40중량% 수성, 18.0mmol)을 질소하 메탄올(20ml) 내 벤즈알데히드(1.8g, 17mmol) 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 10분 교반한 후, 용액을 0℃로 냉각하고, 나트륨 보로하이드라이드(0.32g, 8.5mmol)로 분할 방식으로 처리하였다. 반응물을 15분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고 추가 1시간 교반하고, 이때 단계 C로부터 나온 생성물(4.3g, 17mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 교반하고, 0℃로 냉각하고 다시 나트륨 보로하이드라이드(0.32g, 8.5mmol)로 처리하고, 실온으로 가온하면서 밤새 교반하였다. 용액을 물(100ml)로 희석하고, 염화 메틸렌(3X50ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 원하는 생성물(1.77g)을 맑은 황색 오일로서 제공하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ7.25-7.39 (m, 6H), 7.17 (dd, J=1.8, 10.0 HZ, 1H), 7.04 (d, J=8.3 HZ, 1H), 4.69 (dd, J=5.8, 8.2 HZ, 1H), 3.74 (d, J=13.0 HZ, lH), 3.52 (d, J=13.0 HZ, lH), 2.45-2.57 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), CI MS m/z = 294 [C16H17CIFNO+H]+.
단계 E: 단계 D 생성물(1.77g, 6.0mmol)을 진한 황산(4.0ml) 및 염화 메틸렌(40ml) 중에서 15분 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 얼음에 붓고, 농축 수산화 암모늄으로 알칼리성이 되게 하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 배합된 에테르 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여, 미정제 생성물을 흐린 황색 오일로서 수득하였다(1.7g): 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ 7.30 (t, J=7.9 HZ, lH), 7.06-7.22 (m, 3H), 6.92-7.03 (m, 2H), 6.85 (d, J=7.4 HZ, lH), 4.28 (t, J=6.7 HZ, lH), 3.77 (d, J= 15.1 HZ, lH), 3.70 (d, J=15.1 HZ, lH), 3.05 (dd, J=5.6, 11.9 HZ, lH), 2.62 (dd, J=8.0, 11.5 HZ, lH), 2.46 (s, 3H).
단계 F: 단계 E 생성물(1.7g, 6.0mmol)을 메탄올(20ml) 내 에테르성 HCl(1.0M, 12.0ml, 12.0mmol)로 처리하여 침전물을 얻었다. 용매 및 과량 HCl을 진공에서 제거하고, 형성된 고형물을 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정하여, HCl 염의 표적물(1.1g)을 백색 고형물로서 제공하였다: mp 230-235℃; 1H NMR (CD3OD) δ7.51 (t, J=8.0 HZ, lH), 7.26-7.39 (m, 3H), 7.18 (dd, J=2.0, 10.2 HZ, lH), 7.11 (dd, J=1.8, 8.3 HZ, lH), 6.92 (d, J=7.9 HZ, lH), 4.68 (dd, J=6.3, 11.3 HZ, lH), 4.59 (bs, 2H), 3.87 (dd, J=6.2 12.4 HZ, lH), 3.56 (t, J=11.8 HZ, lH), 3.08 (s, 3H); IR (Kbr) 3448, 2928, 2365, 1491, 1060, 747 ㎝-1; CI MS m/z = 276 [C16H15NClF+H]+; C16H15NClF-HCl 분석치: C, 61.55: H, 5.17; N, 4.49. 실측치: C. 61.20; H, 5.07; N, 4.32.
단계 G: 헥산/이소프로판올(9/1)로 추출하는 Chiral Technologies Chiracel(등록상표) OD 컬럼(2cmX20cm)를 이용하여 단계 E의 생성물을 키랄성 HPLC 분리하여 (S) 및 (R) 거울이성질체를 용출 순서로 얻었다. 각 거울이성질체를 말레산(1.0 당량)으로 처리하고, 결과물인 말레산염을 여과하고 일정 중량으로 건조시켰다. (S)- (+)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레산염: mp 171-172℃. [α]D 25+ 16.0 (c=0.200, MeOH).(R)-(-)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레산염: mp 171-172℃;[α]D 25-15.5 (c=0.200, MeOH).
실시예 78:
4-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계 A: 3,4-디플루오로아세토페논(25.0g, 160.0mmol)을 질소하 실온에서 아세트산(250ml)과 브롬(8.23ml, 160.0mmol, 13ml 아세트산 중 용액)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하여 아세트산을 제거하였다. 잔류물을 농축 탄산나트륨에 현탁하고, 염화메틸렌으로 수번 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 후, 여과하고 진공에서 농축하여, 황색 결정 고형물로 원하는 브로모아세토페논 유도체(37.0g)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ7.81 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 4.39 (s, 2H).
단계 B: 단계 A 생성물(37.0g, 158.0mmol)을 염화 메틸렌(290ml)에 용해하고, 염화메틸렌(312ml) 내 N-벤질-N-메틸아민(20.3ml, 158.0mmol)과 트리에틸아민(22.0ml, 158.0mmol) 용액에 적가하였다. 적가는 0℃에서 45분에 걸쳐 수행하고, 실온으로 가온하고, 추가 4시간 교반하였다. 반응물을 물(300ml)로 희석하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(7/3)로 용출하는 실리카겔(600g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 알킬화 생성물을 맑은 담갈색 오일(30.2g)로 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ7.87-7.73 (m, 2H), 7.35-7.15 (m, 6H), 3.68 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
단계 C: 단계 B의 생성물(15.0g, 54.0mmol)을 메탄올(65 ml)에 용해시키고, 빙조에서 냉각하고, 나트륨 보로하이드라이드(1.38g, 36.0mmol)로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 실온에서 1시간동안 교반한 후, 물로 급랭하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 순수 벤질 알콜(14.4g)을 황색 오일로 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ7.38-7.00 (m, 8H), 4.67 (t, J= 7.0 HZ, lH), 3.74 and 3.35 (ABq, JAB=13.2 HZ, 2H), 2.50 (d, J=7.0 HZ, 2H), 2.31 (s, 3H), C16H17N1O1F2 분석치: C, 69.30; H, 6.19; N, 5.05. 실측치: C, 68.94; H, 6.21; N, 4.94.
단계 D: 단계 C의 생성물(14.4g, 52.0mmol)을 실온에서 15분 동안 진한 황산(27.0ml) 및 염화메틸렌(333ml)에서 교반하였다. 반응물을 얼음 상에 붓고 진한 수산화 암모늄으로 알칼리성이 되게 하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 배합된 에테르 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(1/1)로 용출하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수 테트라히드로이소퀴놀린(11.4g)을 제공하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ7.29-7.36 (m, 1H), 6.83-7.20 (m, 6H), 4.20 (t, J=6.3 HZ, lH), 3.66 (s, 2H), 2.95 (dd, J=5.4, 11.5 HZ, lH), 2.58 (dd, J=7.4, 11.3 HZ, lH), 2.41 (s, 3H).
단계 E: 단계 D 생성물(0.8g, 3.0mmol)을 실시예 1, 단계 F에 기재된 바와 같이 에테르성 HCl로 처리하여 예상하는 염산염(0.6g)을 제공하였다: mp 200℃ (승화); 1H NMR (300 MHZ, CD3OD) δ7.24-7.39 (m, 4H), 7.14-7.23 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, lH), 6.92 (d, J=7.8 HZ, lH), 4.65 (dd, J=6.1, 11.4 HZ), 4.58 (s, 2H), 3.85 (dd, J=6.2, 12.4 HZ, lH), 3.54 (t, J=11.8 HZ, lH), 3.07 (s, 3H); IR (KBr) 3448, 2932, 2549, 1512, 1465, 1276, 742 ㎝-1; CI MS m/z = 260 [C16H15NF2+H]+. C16H15NF2-HCl-0.25 H2O 분석치: C, 64.00, H, 5.54; N, 4.66. 실측치: C, 64.11; H, 5.30; N, 4.62.
단계 F: 헥산/이소프로판올(9/1)로 용출하는 Chiral Technologies Chiracel(등록상표) OD 컬럼(2cmX20cm)를 이용하여 단계 D의 생성물을 키랄성 HPLC 분리하여 (S) 및 (R) 거울이성질체를 용출 순서로 얻었다. 각 거울이성질체를 말레산(1.0 당량)으로 처리하고, 결과물인 말레산염을 여과하고 일정 중량으로 건조시켰다. (S)-(-)-4-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레산염: mp 138-139℃: mp 138-139℃; [α]D 25-2.6 (c=0.366, MeOH). (R)-(+)-4-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레산염: 138-139℃; [α]D 25 + 2.5 (c=0.386, MeOH).
실시예 80:
4-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계 A: 테트라부틸암모늄 삼브롬화물(18.6g, 38.6mmol)을 질소하 메탄올/염화 메틸렌(1/3, 180ml) 내 3,5-디플루오로아세토페논(6.0g, 38.6mmol) 용액에 첨가하였다. 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르(200ml)에 용해하고, 물로 세척하고(4X50ml), 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 후, 여과하고 진공에서 용매를 제거하여, α-브로모아세토페논 및 상응하는 디메틸 케탈(9.0g)의 혼합물을 제공하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ7.50 (dd, J=2.0, 4.0 HZ, 2H), 7.08 (m, lH), 4.39 (s, 2H).
단계 B: 염화 메틸렌(15ml) 내 단계 A 생성물(3.5g, 14.7mmol)과 N-메틸-N-벤질아민(1.8ml, 14.7mmol)에 디이소프로필 에틸 아민(3.0ml, 17mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5.5시간 동안 교반하고 나서, 물로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 여과하고 진공에서 농축한 후, 물질을 헥산/에틸 아세테이트/트리에틸아민(9/1/0.1)로 용출하는 실리카겔(140g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 원하는 알킬화 생성물을 오렌지색 오일(1.2g)로 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ7.48 (dd, J=2.0, 4.0 HZ, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.00 (m, lH), 3.69 (s, 2H), 3.66(s, 2H), 2.36 (s, 3H).
단계 C: 단계 B의 생성물(1.1g, 4.0mmol)을 메탄올에 용해시키고, 빙조에서 냉각하고, 나트륨 보로하이드라이드(0.1g, 2.7mmol)로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 실온에서 1시간동안 교반한 후, 물로 급랭하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 벤질 알콜(0.8g)을 오렌지색 오일로 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ7.40-7.30 (m, 5H), 6.90-6.82 (m, lH), 6.70-6.60 (m, lH), 4.70 (m, lH), 3.73 (d, J=14.0 HZ, lH), 3.52(d, J= 14.0 HZ, lH), 2.55-2.40 (m, 2H), 2.29 (s, 3H).
단계 D: 단계 C의 생성물(0.4g, 1.4mmol)을 실온에서 15분 동안 진한 황산(1.5ml) 및 염화메틸렌(10ml)에서 교반하였다. 반응물을 얼음 상에 붓고 진한 수산화 암모늄으로 알칼리성이 되게 하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 배합된 에테르 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트/트리에틸아민(9/1/0.1)로 용출하는 실리카겔(15g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적물(70mg)을 제공하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ7.40-7.07 (m, 4H), 6.87 (d, J=7.0 HZ, lH), 6.77-6.62 (m, 2H), 4.21 (t, J=6.0 HZ, lH), 3.66 (d,J=2.0 HZ, 2H), 2.95 (dd, J=5.0, 6.0 HZ, lH), 2.61 (dd, J=6.0 HZ, 7.0 HZ, lH), 2.41 (s, 3H).
단계 E: 단계 D 생성물(70mg, 0.27mmol)을 메탄올(1.4ml) 내 에테르성 HCl(1.0M, 0.6ml, 0.6mmol)로 처리하여 침전물을 수득하였다. 용매 및 과량의 HCl을 진공에서 제거하고 형성된 고형물을 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정하여 HCl 염의 표적물(53mg)을 백색 고형물로 제공하였다.mp 230-233℃; 1H NMR (300 MHZ, CD3OD) δ7.36-7.28 (m, 3H), 6.99-6.90 (m, 4H), 4.67 (dd, J=6.0, 6.0 HZ, lH), 4.58 (bs, lH), 3.87 (dd, J=6.0, 6.0 HZ, lH), 3.57 (m, lH), 3.08 (s, 3H); IR (KBr) 2931, 2473, 1625, 1598, 1462, 1119㎝-1; CI MS m/z = 260 [C16H 15F2N+H]+; C16H15F2N-HCl-0.1H2O 분석치: C, 64.58; H, 5.49; N, 4.71. 실측치: C, 64.45; H, 5.43; N, 4.49.
실시예 85:
(3,5-디플루오로)-4-페닐-1,2,7-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계 A: 니트로메탄(1.6ml, 30mmol)을 무수 THF(20ml) 내 테트라부틸암모늄 불화물(7.5mmol) 빙냉 용액에 적가하였다. 무수 THF(5ml) 내 3,5-디플루오로벤즈알데히드(2.85g, 20.1mmol)을 적가하였다. 이어서, 트리에틸아민(2.8ml, 20mmol)을 적가하였다. 무수 THF(15ml) 내 tert-부틸디메틸실릴 염화물(4.54g, 30.1mmol) 용액을 적가하여, 백색 침전물을 형성시켰다. 반응물 0℃에서 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 고형물을 에테르/헥산으로 세척하였다. 여과물을 물로 세척하였다(2X). 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 황색 오일을 남겼다. 황색 오일을 30% EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카겔(300g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로 생성 화합물(2.65g, 65%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ6.98-6.95 (m, 2H), 6.80 (tt, J = 8.8, 2.3 HZ, lH), 5.49-5.44 (m, lH), 4.56-4.53 (m, 2H), 3.00 (d, J = 2.9 HZ, lH).
단계 B: 순수 에탄올(20ml) 내 단계 A 생성물(2.35g, 11.6mmol)과 산화 백금의 슬러리를 4시간 동안 40psig에서 수소화하였다. 반응물을 Celite의 마개를 통해 여과하고, 추가의 순수 에탄올로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 아민 생성물(1.97g, 98%)을 백색 고형물로 수득하였다: mp 54-58 ℃; 1H NMR (300 MHZ, CD3OD) δ7.01-6.98 (m, 2H), 6.87-6.81 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 8.2, 3.8 HZ, lH), 2.90 (dd, J = 13.0, 3.8 HZ, lH), 2.76 (dd, J = 13.0, 8.2 HZ, lH).
단계 C: 톨루엔(20ml) 내 3-메틸아세토페논(1.36g, 10.1mmol)과 단계 B의 생성물(1.75g, 10.1mmol) 용액을 환류에서 가열하면서 질소하 4시간 동안 물로 공비제거하였다. 톨루엔을 진공에서 제거하고 오렌지색 오일이 남았다. 메탄올(10ml) 내 오렌지 오일의 빙냉 용액에 NaBH4(0.44g, 12mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 나서, 4시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온하였다. 반응물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물에서 취하고 에테르로 추출하였다(3x). 배합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색 오일의 부분입체이성질체의 혼합물로서 생성물(3.00g, >100%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ7.22-7.18 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.91-6.81 (m, 2H), 6.70-6.64 (m, lH), 4.69-4.45 (m, lH), 3.81-3.67 (m, lH), 2.83-2.75 (m, lH), 2.58-2.40(m, lH), 2.34 (s, 3H), 1.39-1.36 (m, 3H).
단계 D: 진한 H2SO4(12.0ml)를 CH2Cl2(105ml) 내 단계 C 생성물(3.00g, 10.3mmol)의 교반 빙냉 용액에 첨가하였다. 15분 교반한 후, 혼합물을 얼음 상에 붓고 과량의 진한 NH4OH로 강알칼리성이 되게 하고 Et2O로 추출하였다(2X). 배합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물(1.75g)을 1% Et3N 함유 10% EtOAc/헥산으로 용출하고 나서 1% Et3N 함유 20% EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카겔(145g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로 황색 오일의 생성물(426mg, 15%)을 제공하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ7.04-6.61 (m, 6H), 4.22-3.99 (m, 2H), 3.49-3.29 (m, lH), 3.19-2.92 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 3H), 1.52-1.47 (m, 3H).
단계 E: 메탄올(16ml) 내 단계 D 생성물(426mg, 1.56mmol) 용액에 포름알데히드(37중량%, 0.70ml, 9.4mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 후, 라니 니켈(0.51g)을 첨가하고, 21시간 동안 35psig에서 반응물을 수소화하였다. 반응물을 Celite 패드를 통해 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여과물을 진공에서 증발시킨 결과, 우유색 액체가 남았으며, 이를 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물(392mg)을 1% Et3N 함유 10% EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카겔(150g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(82mg, 18%)을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ6.97 (s, lH), 6.92 (d, J = 7.7 HZ, lH), 6.78-6.61 (m, 4H), 4.11 (t,J = 6.4 HZ, lH), 3.65 (q, J = 6.6 HZ, lH), 3.04-2.86 (m,2H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.6 HZ, 3H).
단계 F: 에테르(1.0ml, 1.0mmol) 내 1M HCl 용액을 메탄올(3ml) 내 단계 E 생성물(82mg, 0.28mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 30분 후, 용매 및 과량의 HCl을 진공에서 제거하고, 잔류물을 에테르로부터 침전시키고 30분 동안 초음파처리하였다. 회색을 띤 백색 고형물을 여과로 분리하고 나서, 진공하 실온에서 24시간 동안 건조하여 회색을 띤 백색 고형물로서 생성물(78mg, 83%)을 수득하였다: mp 194-197 ℃ (분해); lH NMR (300 MHZ, CO3OD) δ7.14-7.12 (m, 2H), 7.00-6.81 (m, 4H), 4.65-4.59 (m, 2H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.03(s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.75 (d, J = 6.5 HZ, 3H); IR (KBr) 2928, 2480, 1624, 1599, 1464, 1119, 975, 859 ㎝-1; CI MS m/z = 288 [C18H19F2N+H]+; HPLC>99%, tr = 16.96 분; C18H19F2N-HCl-0.25H2O 분석치: C, 65.85; H, 6.29; N, 4.27. 실측치: C. 65.98; H, 6.12; N, 4.16.
실시예 89:
(8-플루오로-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-7-이소퀴놀리닐)-N-메틸메탄아민의 제조
단계 A: 메틸아민(15.3ml, 40% 수용액, 177mmol)을 실온에서 MeOH(150ml) 내 3-플루오로벤즈알데히드(20.0g, 161mmol) 교반 용액에 첨가하였다. 6시간 동안 교반한 후, 반응물을 0℃로 냉각하고 나서, NaBH4(6.10g, 161mmol)를 분할방식으로 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온하고 16.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 급랭하고, 2N HCl로 조심스럽게 산성화시킨 후, CH2Cl2로 추출하였다(3X). 이어서, 수상을 6N NaOH로 염기성으로 만들고 나서, CH2Cl2로 추출하였다(4X). 나중의 유기 추출물을 배합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 맑은 오일로서 생성물(21.51g, 96%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ7.32 (td, J = 7.5, 1.7 HZ, lH), 7.28-7.19 (m, lH), 7.14-6.98 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.47 (br s, lH).
단계 B: 실온에서 N2하 CH2Cl2(200ml) 내 단계 A 생성물(8.35g, 60.0mmol)과 페나크릴 브롬화물(11.94g, 60.0mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(8.40ml, 60.0mmol)을 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O/6N NaOH(33ml)의 10:1 혼합물로 급랭하고 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜, 미정제 생성물(17.08g, 이론치=15.44g)을 황색 오일로 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ8.00-7.94 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, lH), 7.48-7.37 (m, 3H), 7.30-7.21 (m, lH), 7.15-7.10 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.39 (s, 3H): IR (CH2Cl2 용액) 3055, 2925, 2850, 1682, 1598, 1490, 1450, 1266, 1225, 738, 703 ㎝-1; CI MS m/z = 258 [C16H16FNO+H]+. 이 물질은 더이상의 조작없이 사용하였다.
단계 C: N2 하에 0℃로 냉각된 MeOH(150ml) 내 단계 B 생성물(17.1g, ∼60.0mmol)의 교반 용액에 나트륨 보로하이드라이드(4.54g, 120mmol)을 분할 방식으로 첨가하였다. 실온에서 4.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O(300ml)로 희석하고 CH2Cl2로 추출하였다(4X). 유기 추출물을 배합하고, 진한 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류 황색 오일(15.81g)에 대해 실리카(200g) 상 크로마토그래피를 수행하고 50% EtOAc/헥산으로 용출시켜, 황색 오일로서 생성물(14.81g, 2 단계에서 95%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDC13) δ7.39-7.22 (m, 7H), 7.15-7.01 (m, 2H), 4.75 (dd, J = 8.3, 5.6 HZ, 1H), 3.79 (d, J = 13.3 HZ, 1H), 3.64 (d, J = 13.3 HZ, 1H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.33 (s, 3H); IR (CH2C12 용액) 3062, 2849, 1587, 1491, 1455, 1333, 1266, 1228, 1094, 1062, 1023, 897, 877, 758, 738, 701 cm-1; CI MS m/z = 260 [C16H18FNO+H]+.
단계 D: 얼음물 욕조를 사용하여 0℃로 냉각시킨 CH2Cl2(280ml) 내 단계 C 생성물(14.8g, 57.1mmol)의 교반 용액에 진한 황산(24ml)을 적가하였다. 첨가 종료 후 냉각조를 제거하고 반응물을 실온에서 20분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 반응물을 얼음/물 혼합물(400ml)에 붓고 형성된 혼합물을 진한 NH4OH로 알칼리성(pH∼10)이 되게 하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다(3X). 유기 추출물을 배합하고, 포화 NaCl/1N NaOH의 2:1 혼합물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 실리카(450g)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 잔류물(13.91g)에 대해 수행하고 33% EtOAc/헥산으로 용출하여, 황색 오일로서 생성물(12.66g, 92%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDC13) δ7.33-7.15 (m, 5H), 7.08-6.98 (m, 1H), 6.90-6.82 (m, 1H), 6.66 (d,J = 7.7 HZ, 1H),4.30-4.22 (m, 1H), 3.86 (d,J = 15.6 HZ, 1H), 3.53 (d,J = 15.6 HZ, 1H), 3.02 (dd,J = 11.4, 5.6, 1.1 HZ, 1H), 2.57 (dd,J = 11.6, 8.7 HZ 1H), 2.47 (s,3H); IR (CH2C12 용액) 2941, 2782, 1583, 1494, 1468, 1457, 1378, 1248, 1139, 1040, 887, 792, 764, 736, 701 cm-1; CI MS m/z = 242 [C16H16FN+H]+.
단계 E: N2하 -60℃로 냉각된 Et2O(120ml) 내 단계 D 생성물(5.50g, 22.8mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA; 7.6ml, 50.2mmol)의 용액에 t-부틸 리튬(30ml, 펜탄 중 1.7M, 50.5mmol)를 적가하였다. 45분 교반한 후, DMF(7.0ml, 91.2mmol)을 첨가하고, 1.5시간 동안 -60℃에서 반응 혼합물을 교반하였다. 반응물을 MeOH(10ml)로 급랭하고, 실온으로 가온하고 나서, H2O(200ml)로 희석하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다(4X). 배합된 CH2Cl2 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 실리카(350g) 상 컬럼 크로마토그래피를 잔류물(9.05g)에 대해 수행하고 33% EtOAc/헥산으로 용출하여, 갈색 오일로서 생성물(1.21g, 20%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDC13) δ10.32 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 HZ, 1H), 7.34-7.21 (m, 3H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.79 (d,J = 8.2 HZ, 1H), 4.31-4.23 (m 1H), 3.90 (d,J = 15.8 HZ, 1H), 3.58 (d,J = 15.8 HZ, 1H), 3.04 (dd,J = 11.9, 5.6, 1.0 HZ, 1H), 2.61 (dd,J = 11.7, 8.3 HZ, 1H), 2.49(s, 3H); CI MS m/z = 270 [C17H18FNO+H]+.
단계 F: 실온에서 MeOH(3ml) 내 미정제 알데히드 147(0.15g, ∼0.57mmol)의 교반 용액에 메틸아민(0.05ml, 40% 수용액, 0.62mmol)을 첨가하였다. 6시간 교반 후, 반응물을 0℃로 냉각하고 나서, NaBH4(0.022g, 0.57mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 급랭하고, CH2Cl2로 추출하였다(4X). 유기 추출물을 배합하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 실리카(10g)를 사용한 컬럼 크로마토그래피를 잔류물(0.18g)에 대해 수행하고 88:12:1의 CHCl3:MeOH:진한 NHOH4로 용출하여, 갈색 오일로서 메틸아민 147(0.10g)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDC13) δ7.32-7.12 (m, 5H), 7.02 (t,J = 7.8 HZ, 1H), 6.63 (d,J = 7.9 HZ, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.86 (d,J = 15.6 HZ, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.52 (d,J = 15.6 HZ, 1H), 3.00 (dd,J = 11.3, 5.6, 0.9 HZ, 1H),2.55 (dd, J = 11.5, 8.7 HZ,1H), 2.46 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); CI MS m/z = 285.
단계 G: 실온에서 MeOH(0.5ml) 및 Et2O(5ml) 내 단계 F 생성물(0.10g, 0.35mmol) 용액에 에테르성 HCl 용액(1.80ml, 1N, 1.80mmol)을 첨가한 결과 회색을 띤 흰색 고형물이 형성되었다. 고형물을 분리하고 나서, MeOH/Et2O(3x)로부터 재결정하고, 고형물을 진공(54℃)에서 건조하여 옅은 녹색 고형물로 염(0.083g, 66%)을 수득하였다: mp 185-205 ℃; 1H NMR (300 MHZ, CD3OD) δ7.50-7.24 (m, 6H), 6.86-6.78 (m, 1H), 4.80-4.50 (m, 3H), 4.29 (s, 2H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, lH) 3.15 (s, 3H),2.76 (s, 3H); IR (KBr) 3422, 2956, 2698, 1635, 1497, 1456, 1218, 1032, 895, 770, 703, 560 cm-1;CI MS m/z = 285. [C18H21FN2+H]+; HPLC 95.5%, tr = 10.96 분; C18H21FN2-2HCl.0.5H2O 분석치: C, 59.02; H, 6.60; N, 7.65. 실측치: C, 59.13; H, 6.73; N,7.42.
실시예 90:
(2-메틸-4-페닐-7-이소퀴놀리닐)-N-메틸메탄아민의 제조
단계 A: 메틸아민(40중량% 수성, 2.6ml, 30mmol)을 N2 하 MeOH(30ml) 내 3-브로모벤즈알데히드(5.44g, 29.4mmol) 교반 용액에 첨가하였다. 1시간 교반한 후, 무색 용액을 0℃로 냉각하고 나서, NaBH4(0.60g, 16mmol)를 분할방식으로 첨가하였다. 1시간 교반한 후, 냉각조를 제거하였다. 90분 동안 교반한 후, 반응물을 0℃로 냉각하고 나서, 페나아실 브롬화물(5.90g, 29.6mmol)을 30분에 걸쳐 분할방식으로 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 0℃로 냉각하고 나서, NaBH4(1.20g, 31.7mmol)을 10분에 걸쳐 분할 방식으로 첨가하였다. 용액을 24시간 동안 교반하면서 그 동안 온도를 0℃에서 25℃로 상승시켰다. 용액을 H2O(400ml)로 희석하고 에테르로 추출하였다(4X). 에테르 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 용매를 제거하여 황색 오일로서 생성물(9.21g, 98%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDC13) δ7.47-7.21 (m, 9H), 4.77 (dd,J = 10.0, 4.0 HZ, 1H), 3.71 (d,J = 13.3 HZ, 1H), 3.51 (d,J = 13.3 HZ, 1H), 2.61-2.49 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
단계 B: CH2Cl2(300ml) 내 단계 A 생성물(9.18g, 28.7mmol)의 교반 용액에 진한 H2SO4(40.0ml)을 적가하였다. 45분 교반한 후, 혼합물을 얼음 상에 붓고, 과량의 진한 NH4OH로 강알칼리성이 되게 하고, Et2O로 추출하였다(3x). 에테르 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하고, 1% Et3N 함유 10% EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카겔(300g) 상 크로마토그래피로 잔류물(7.29g)을 정제하여 오렌지색 오일로서 생성물(2.05g, 24%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDC13) δ7.32-7.27 (m,4H), 7.25-7.14 (m, 3H), 6.74 (d,J = 8.3 HZ, 1H), 4.22-4.17 (m,1H), 3.71 (d,J = 15.1 HZ, 1H), 3.57 (d,J = 15.1 HZ, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.54 (dd,J = 11.5, 8.7 HZ, 1H), 2.42 (s, 3H).
단계 C: 무수 DMF(5ml) 내 단계 B 생성물(1.15g, 3.81mmol), 시안화 아연(271mg, 2.31mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(266mg, 0.230mmol)의 브롬화물 슬러리를 24시간 동안 83℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 톨루엔으로 희석하고, 2N NaOH로 세척하였다. 톨루엔 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물(1.20g)을 1% Et3N 함유 20% EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔(95g) 상 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고형물로서 생성물(673mg, 71%)을 수득하였다: mp 103-104 ℃; 1H NMR (500 MHZ, CDC13)δ7.38 (s, 1H), 7.34-7.23 (m,4H), 7.16-7.14 (m,2H), 6.98 (d,J = 8.0 HZ, 1H), 4.27 (t,J = 7.0 HZ, 1H), 3.75 (d,J = 15.2 HZ, 1H), 3.61 (d,J = 15.2 HZ, 1H), 3.07-3.03 (m, 1H), 2.59 (dd,J = 11.7, 8.4 HZ, 1H), 2.44 (s, 3H); CI MS m/z = 249 [C17H21N2+H]+.
단계 D: 무수 THF(4ml) 내 단계 C 생성물(201mg, 0.809mmol)의 용액에 무수 THF(2ml) 내 리튬 알루미늄 수소화물(61mg, 1.6mmol)의 빙냉 슬러리에 적가하였다. 냉각하면서 반응물을 90분 동안 교반하고 나서, 실온에서 가온하였다. 반응물을 5시간 교반하고 나서, EtOAc 및 포화 Na2SO4 용액으로 급냉하였다. 반응물을 에테르로 희석하고, 반응물을 고형 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 1% 진한 NH4OH 함유 12% 메탄올/클로로포름으로 용출하는 실리카겔 상(26g) 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 무색 오일로서 생성물(134mg, 66%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDC13)δ7.31-7.18 (m,5H), 7.04 (s,1H), 7.00 (d,J = 8.0 HZ, 1H), 6.83 (d,J = 8.0 HZ, 1H), 4.25 (t,J = 7.0 HZ, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.75 (d,J = 14.9 HZ, 1H), 3.60 (d,J = 14.9 HZ, 1H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.56 (dd,J = 11.4, 8.7 HZ, 1H),2.43 (s, 3H).
단계 E: 모든 고형물이 용해될 때까지 순수 EtOH(10ml) 내 단계 D 생성물(53mg, 0.21mmol) 및 말레산(25mg, 0.22mmol)의 슬러리를 40℃ 물에서 가열하였다. 1시간 후, 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올/에테르로부터 재결정하여 비스 말레산염(43mg, 42%)을 녹색 고형물로서 생산하였다: mp 176-177 ℃(분해); 1H NMR (300 MHZ, CD3OD)δ7.40-7.30 (m,5H), 7.22 (dd,J = 8.0, 1.3 HZ, 2H), 6.97 (d,J = 8.0 HZ, 1H), 6.24 (s,4H), 4.58 (dd,J = 11.3, 6.1 HZ, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.78 (dd,J = 12.3, 6.2 HZ, 1H), 3.45 (t,J = 11.8 HZ, 1H), 3.02 (s, 3H); HPLC 95.8%,tr = 10.81 분; C17H20N2-2(C4H4O4) 분석치: C,61.98; H, 5.82; N,5.78. 실측치: C, 61.86; H, 5.82; N, 5.60.
실시예 91:
N-메틸(2-메틸-4-페닐-7-이소퀴놀리닐)-N-메틸메탄아민의 제조
단계 A: 에테르(3.0ml, 3.0mmol) 내 1M HCl 용액을 메탄올(6ml) 내 실시예 90, 단계 C 생성물(82mg, 0.32mmol) 용액에 적가하였다. 용매 및 과량의 HCl을 진공에서 제거한 결과 녹색 고형물이 남았다. 메탄올(1ml) 및 아세톤(6ml) 내 상기 녹색 고형물, 탄산 칼륨(199mg, 1.44mmol) 및 에틸 클로로포르메이트(0.20ml, 2.1mmol)의 슬러리를 20시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 후, 반응물을 브라인으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다(4X). 배합된 유기 추출물을 고형 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 오렌지색 오일로서 카르바메이트 생성물(99mg, 88%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDC13) δ7.31-7.14 (m,5H), 6.98-6.93 (m,2H), 6.83-6.76 (m,1H), 4.30-4.10 (m,5H), 3.77-3.58 (m, 2H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.24 (t,J = 7.1 HZ, 3H); CI MS m/z = 325 [C20H24N2O2+H]+.
단계 B: 무수 THF(5ml) 내 단계 A 생성물(99mg, 0.30mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 수소화물(60mg, 1.6mmol)을 분할 방식으로 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 환류에서 가열하고 나서, 실온으로 냉각하였다. 반응물을 EtOAc 및 포화 Na2SO4 용액으로 급냉하였다. 반응물을 에테르로 희석하고, 반응물을 고형 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 1% 진한 NH4OH 함유 12% 메탄올/클로로포름으로 용출하는 실리카겔 상(8g) 컬럼 크로마토그래피로 잔류물(81mg)을 정제하여, 무색 오일로서 생성 화합물(49mg, 61%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ7.32-7.17 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (d,J = 8.0 HZ, 1H), 6.82 (d,J = 8.0 HZ, 1H), 4.26(t,J = 7.1 HZ, lH). 3.83-3.57 (m,4H), 3.07-3.01 (m, lH), 2.54 (dd,J = 11.4, 8.9 HZ, lH), 2.45 (s,3H), 2.43 (s, 3H); CI MS m/z = 267 [C18H22N2+H]+.
단계 C: 모든 고형물이 용해될 때까지 순수 EtOH(5ml) 내 단계 B 생성물(20mg, 0.075mmol) 및 말레산(9mg, 0.08mmol)의 슬러리를 40℃ 물에서 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올/에테르로부터 재결정하여 비스 말레산염 생성물(13mg, 35%)을 황갈색 고형물로서 생산하였다: mp 160-163 ℃ (분해); 1H NMR (300 MHZ, CD3OD) δ7.41-7.31 (m,5H), 7.24-7.21 (m, 2H), 6.99 (d,J = 8.0 HZ,1H), 6.24 (s,4H), 4.57 (dd,J = 10.9, 5.7. HZ, 1H), 4.50 (s,2H), 4.18 (s, 2H), 3.76 (dd,J = 12.3, 6.2 HZ, 1H), 3.50-3.38 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.72 (s, 3H); HPLC 95.8%,tr = 11.09 분.
실시예 92:
8-히드록시-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-7-이소퀴놀린카르보니트릴의 제조
단계 A: 디클로로메탄(100ml) 내 N-메틸-2-메톡시 아민(8.00g, 52.9mmol) 및트리에틸아민(5.40g, 53.0mmol)의 용액을 빙수 욕조에서 냉각시켰다. 2-브로모아세토페논(10.5g, 53.0mmol)을 첨가하고 나서, 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응혼합물을 물(200ml) 및 MTBE(200ml)로 희석하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 H2O 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여, 적색 오일을 수득하고, 이어서 크로마토그래피(SiO2, 20% EtOAc/헥산)하여 황색 오일로서 원하는 아미노 케톤(12.6g, 89%)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDC13) δ7.92 (d,J = 7.4 HZ, 2H), 7.53-7.50 (m,1H), 7.41 (t,J = 7.5 HZ, 2H), 7.32 (d,J = 7.4 HZ, 1H), 7.28-7.21 (m,1H), 6.92 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 6.85 (d,J = 8.1 HZ, 1H), 3.81 (s,2H), 3.77 (s,3H), 3.73 (s, 2H), 2.39 (s,3H).
단계 B: 메탄올(120ml)에 단계 A 생성물(12.6g, 46.8mmol)을 취하고 빙수 욕조에서 냉각시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(1.76g, 46.8mmol)을 분할 방식으로 첨가하였다. 반응물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 원래 부피의 반으로 농축하였다. 물(100ml)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다(3x). 배합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 원하는 아미노 알콜(10.0g, 79%)을 담황색 오일로 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDC13) δ7.39-7.21 (m,6H), 6.94-6.85 (m, 3H), 4.78 (dd,J = 4.3, 9.6 HZ, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (d,J = 12.8 HZ, 1H), 3.47 (d,J = 12.8 HZ, 1H), 2.62-2.57 (m, 2H),2.28 (s, 3H).
단계 C: 디클로로메탄(250ml) 내 단계 B 생성물(4.20g, 13.7mmol) 용액에 메탄설폰산(47.7ml, 735mmol)을 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 질소 하 실온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응물을 2N NaOH로 염기성(pH∼11)이 되게 하였으며, 염화 메틸렌으로 추출하였다(3X). 배합된 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토크래피(SiO2, EtOAc/헥산, 2/3)하여 원하는 생성물(5.67g, 61%)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDC13) δ7.30-7.15 (m, 5H), 7.02 (t,J = 8.0 HZ, 1H), 6.65 (d,J = 8.1 HZ, 1H), 6.47 (d,J = 7.6 HZ,1H), 4.25 (t,J = 6.8 HZ,1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (d,J = 16.2 HZ, 1H), 3.36 (d,J = 16.2 HZ,1H), 2.96 (dd,J = 4.1, 15.3 HZ, 1H), 2.58 (dd,J = 8.5, 11.4 HZ,1H), 2.43 (s,3H).
단계 D: 48% 히드로브롬산(60ml) 내 단계 C 생성물(5.60g, 22.1mmol) 용액을 3시간 동안 100℃에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에탄올로부터 재결정하여 원하는 생성물(4.74g, 67)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6)δ9.92 (s,1H), 7.48-7.25 (m, 3H), 7.21 (d,J = 7.8 HZ, 1H), 6.98 (t,J = 7.7 HZ,1H), 6.67 (d,J = 7.8 HZ, 1H), 6.24 (d,J = 7.7 HZ, 1H), 4.26 (t,J = 6.0 HZ,1H), 3.80 (d,J = 15.8 HZ,1H), 3.32 (d,J = 15.8 HZ,1H), 2.99 (dd,J = 5.2, 11.3 HZ,1H), 2.66 (dd,J = 7.1, 11.4 HZ,1H), 2.39 (s,3H).
단계 E: 트리플루오로아세트산(50ml) 내 단계 D 생성물(4.70g, 14.7mmol) 및 헥사메틸렌테트라민(2.06g, 14.7mmol)의 혼합물을 7시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응혼합물을 진공에서 농축하고 나서, 물(100ml)로 희석하였다. 용액을 고형 Na2CO3로 염기성이 되게 하였다. 형성된 용액을 에틸 에테르로 추출하고(3X), 배합된 유기층을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토크래피(SiO2, EtOAc/헥산, 4/1)하여 원하는 생성물(2.47g, 49%)을 회색띤 백색 고형물로 수득하였다: 1H NMR (500 MHZ, CDC13) δ11.42 (bs,1H), 9.82 (s, 1H), 7.28 (d,J = 8.1 HZ, 1H), 7.12-6.90 (m, 3H), 6.54 (d,J = 8.1 HZ,1H), 4.19 (t,J = 6.1 HZ,1H), 3.72 (d, J = 16.1 HZ,1H), 3.62 (d,J = 16.2 HZ,1H), 2.93 (dd,J = 11.9, 6.28 HZ,1H), 2.60 (dd,J = 11.4, 7.0 HZ,1H), 2.47 (s,3H).
단계 F: 단계 E 생성물(1.00g, 2.87mmol)을 물에 용해시킨 후 황산 나트륨(100mg) 및 수산화 아민 술포네이트(0.32mg, 2.87mmol)로 처리하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 욕조에서 냉각시키고, CH2Cl2(20ml)로 처리하였다. 나트륨 이탄산염(600mg)을 첨가하고, 반응물을 상온으로 가온하였다. 고형물을 여과제거하고 유기층과 배합하였다. 혼합물을 농축하고 크로마토크래피(SiO2, EtOAc/헥산, 1/1)하였다. 2개 화합물을 동시에 용출시켰다. 혼합물을 에탄올(5ml)로 처리하고, 여과하였다. 여과물을 농축하여 원하는 니트릴(130mg, 17%)을 회색띤 백색 분말로 수득하였다: mp 234-238 ℃ (decomposed); 1H NMR (300 MHZ, CD3OD) δ7.31-7.14 (m,6H), 6.40 (d,J = 8.1 HZ, 1H), 4.21 (t,J = 6.1 HZ, 1H), 4.12 (bs,1H), 3.61-3.50 (m, 2H), 2.72(dd,J = 5.4,11.7 HZ, 1H), 2.58 (dd,J = 7.1, 11.5 HZ, 1H), 2.38 (s, 3H). IR (KBr) 3427, 3026, 2940, 2207, 1590, 1454 cm-1; ESI MS m/z = 265 [C17H16N2O+H]+; HPLC 96.3%,tr = 13.54 분.
실시예 93:
(2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-7-이소퀴놀리닐)메탄올의 제조
단계 A: 무수 톨루엔(13ml) 내 실시예 90, 단계 C(127mg, 0.511mmol) 용액을 -16℃로 냉각하고 나서 톨루엔(1.7ml, 1.7mmol) 내 1M DIBAL-H를 적가하였다. 반응물을 냉각하면서 45분 동안 교반하고 나서, EtOAc(1.1ml)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 45분 동안 교반하고 나서, 1N H2SO4(12ml)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 환류에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 난 후, 반응물을 물로 희석하고, 2N NaOH로 염기성이 되게 하고, CH2Cl2로 추출하였다(2X). CH2Cl2 추출물을 NaSO4 상에서 건조하고 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 생성물(112mg, 87%)을 황색 오일로 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDC13) δ9.95 (s,1H), 7.62 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.34-7.16 (m, 5H), 7.05 (d,J = 8.0 HZ, lH), 4.32 (t,J = 7.1 HZ, 1H), 3.84 (d,J = 15.1 HZ, lH), 3.67 (d,J = 15.1 HZ, lH), 3.10-3.04 (m, lH), 2.60 (dd,J = 11.6, 8.6 HZ, lH), 2.46 (s, 3H).
단계 B: 메탄올(20ml) 내 단계 A 생성물(110mg, 0.438mmol)의 빙냉 용액에 NaBH4(36mg, 0.95mmol)을 첨가하였다. 반응물을 천천히 밤새 실온으로 가온하였다. 반응물을 물 및 브라인으로 급랭하고 나서, CH2Cl2로 추출하였다(3x). 배합된 유기 추출물을 NaSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물(106mg)을 EtOAc로 용출하는 실리카겔(31g) 상 컬럼크로마토그래피로 정제하여 원하는 알콜(44mg, 40%)을 황색 오일로 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDC13) δ7.32-7.22 (m,3H), 7.17 (dd,J = 6.6, 1.6 HZ,2H), 7.03 (d,J = 7.6 HZ,1H), 7.02 (s, 1H), 6.83 (d,J = 7.6 HZ, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.26 (dd,J = 8.6, 6.0 HZ, lH), 3.69 (d,J = 14.9 HZ, lH), 3.55 (d,J = 14.9 HZ, lH), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.53 (dd,J = 11.5, 9.1 HZ,1H), 2.42 (s,3H).
단계 C: 에테르(1.0ml, 1.0mmol) 내 1M HCl 용액을 MeOH(2ml) 내 단계 B 생성물(44mg, 0.17mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 용매 및 과량의 HCl를 진공에서 제거하고, 잔류물을 MeOH-Et2O로부터 재결정하여 녹색 고형물로서 염(32mg, 62%)을 수득하였다: mp 237-240℃(분해) 1H NMR (300 MHZ, CD3OD) δ7.42-7.31 (m,3H), 7.27-7.23 (m, 4H), 6.88 (d,J = 7.2 HZ,1H), 4.60 (bs, 5H), 3.84 (dd,J = 12.4, 6.0 HZ,1H), 3.65 -3.45 (m, 1H), 3.08 (s, 3H); IR (KBr) 3356, 2934, 2596, 1495, 1456, 1428, 1049, 758, 703 cm-1; ESI MS m/z = 254 [C17H19NO+H]+; HPLC 94.9%, tr = 12.83 분; C17H19NO-HCl-0.33 H2O 분석치: C, 69.03; H, 7.04; N, 4.74, 실측치: C, 68.89; H, 6.87; N, 4.61.
실시예 94
2-에틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계 A: 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(20ml)와 2N Na2CO3(12.2ml)을 N2와 함께 살포하고 4-브로모이소퀴놀린(2g, 9.6mmol), 페닐보론산(1.76g, 14.4mmol), 및 Pd(PPh3)4(1.11g, 0.96mmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 전체 용액을 N2와 함께 살포하였다. 형성된 반응혼합물을 가열하고 N2하에 밤새 환류시켰다. 용액을 냉각시키고, 포화 NaHCO3(230ml)로 급랭하고, 에틸 에테르로 5번 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 용매를 제거하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)하여 냉각 시 결정화되는 황색 오일로서 순수 이소퀴놀린(2.21g)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHZ, CDC13) δ9.29 (s, lH), 8.52 (s, lH), 8.04 (d, lH,J = 8.4 HZ), 7.91 (d,lH,J = 8.1 HZ), 7.66 (m, 2H), 7.46 (m, 5H).
단계 B: N2 하 0℃에서 CH2Cl2(24ml) 내 단계 A 생성물(400mg, 1.95mmol)의 용액에 에틸 트리플레이트(383mg, 2.15mmol)을 적가하였다. 용액을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 흰색 고형물로 이소퀴놀린의 트리플레이트 염(420mg, 56% 수율)을 수득하였다. 트리플레이트 염(420mg, 1.09mmol)을 MeOH(16ml)에 용해시키고, NaCNBH3(159mg, 2.53mmol)을 용액에 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, MeOH 내 브로모크레솔 그린을 몇 방울 첨가하였다. 황색이 관찰될 때까지 메탄올성 HCl을 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하면서 필요한 메탄올성 HCl을 첨가하여 황색을 유시하였다. 반응혼합물을 H2O(100ml)로 급랭하고, 청색이 관찰될 때까지 5% NaOH로 염기성화시켰다. 형성된 용액을 에틸 에테르로 4번 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, Mg2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여, 맑은 오일로서 테트라히드로이소퀴놀린 생성물(140mg, 30% 수율)을 수득하였다.
단계 C: 단계 B 생성물에 말레산(68mg, 0.59mmol)과 EtOH(2ml)을 첨가하여 말레산염을 제조하였다. 냉각하고 EtOH를 제거한 후, 백색 고형물(130mg)이 수득되었다: mp = 172-174℃, 유리 염기: 1H NMR CDC13 δ7.17 (m, 8H), 6.85 (d, lH, J = 7.7 HZ), 4.28 (t, lH, J = 7.5 HZ), 3.89 (d, lH,J = 14.65 HZ), 3.62 (d, lH,J = 14.65 HZ), 3.15 (dd, lH,J = 5.7, 11.7 HZ), 2.57 (m, 2H) 1.16 (t, 3H,J = 7.2 HZHZ
결합 분석
1차 결합 분석:
노르에피네프린(NE), 도파민(DA) 및 5HT 수송인자에서 각종 화합물의 상대 친화도를 평가하기 위해, HEK293E 세포주를 발달시켜 3개의 인간 수송인자 각각을 발현시켰다. 각 수송인자의 완전한 암호 영역을 함유하는 cDNA를 인간 뇌 라이브러리로부터 PCR로 증폭시켰다. pCRII 벡터내 함유된 cDNA들을 서열분석하여 이들의 정체성을 확인하고 나서, 발현 플라스미드계 Epstein-Barr 바이러스 내로 서브클로닝하였다(E.Shen, GM Cooke, RA Horlick, Gene 156:235-239, 1995). 인간 수송인자 중 하나에 대한 암호 서열을 함유하는 상기 플라스미드로 HEK293 세포를 형질감염시켰다. 형질감염의 성공여부는 공지된 재흡수 차단제가 3중 수소화된 노르에피네프린(NE), 도파민(DA) 또는 5HT의 흡수를 억제하는 능력에 의해 확인하였다.
결합을 위해, 세포를 균질화하고, 원심분리하고 나서 항온처리 완충액(50mM 트리스, 120mM NaCl, 5mM KCl, pH7.4)에 재현탁시켰다. 이어서 적절한 방사선리간드를 첨가하였다. NET 결합의 경우, [3H]Nisoxetine(86.0 Ci/mmol, NEN/DuPont)를 첨가하여 최종 농도가 대략 5nM이 되게 하였다. DAT 결합의 경우, [3H]WIN 35,428(84.5 Ci/mmol)를 15nM로 첨가하였다. 5HTT 결합의 경우, [3H]Citolapram(85.5 Ci/mmol)를 1nM로 첨가하였다. 이어서, 각종 농도(10∧-5 내지 10∧-11 M)의 관심있는 화합물을 첨가하여 방사선리간드를 치환시켰다. 96웰 평판에서 1시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 항온처리 이후, 평판을 수집기 상에 놓고 (50mM 트리스, 0.9% NaCl, pH 7.4)로 4번 신속히 세척하여, 결합된 방사능 표지를 함유하는 세포막을 Whatman GF/B 필터에 포획하였다. 신틸레이션 칵테일을 필터에 첨가하고 나서 Packard TopCount에서 계수하였다. GraphPad Prism 2.01 소프트웨어를 사용한 비선형 곡선 회귀에 의해 관심있는 화합물의 결합 친화도를 결정하였다.
TBZ 분석:
NE 및 DA 수송인자에서 화합물의 생체내 활성을 평가하기 위해, 이들이 테트라베나진(TBZ)의 진정 효과를 방해하는 능력을 결정하였다(G. Stille, Arzn. Forsch 14:534-537, 1964). 시험 당시 18-25gm 무게의 수컷 CFI 마우스(Charles River Breeding Laboratories)를 주의깊게 제어된 환경 조건(22.2+1.1C; 50% 평균 습도; 12시간 광사이클/24시간)하에 최소 60일간 키웠다. 마우스를 밤새(16-22시간) 절식시킨 후 시험하였다. 마우스를 깨끗한 폴리카보네이트 "신발" 상자(17cm x 28.5cm x 12cm)에 놓았다. 무작위로 코드화된 투여량의 시험 화합물을 p.o로 투여하였다. 점수 시간 30분 이전에 45mg/kg 투여량의 테트라베나진을 i.p.로 투여하였다. 모든 화합물을 10mg 신체 중량 당 0.1ml의 부피로 투여하였다. 약물 투여 후 특정 시간 간격에서 테트라베나진 유도성 탐색 손실(exploratory loss) 및 안검하수증의 길항작용에 대해 동물을 평가하였다. 설계된 시간 간격에서 마우스를 시험적 활성 및 안검하수증의 징후에 대해 검사하였다. 5인치 원의 중심에 동물을 놓음으로써 시험적 활성을 평가하였다. 15초동안 동물이 움직이고 주변을 횡단하게 시켰다. 이는 테트라베나진의 길항작용으로 여겨지며, 점수 0을 부여한다. 원을 떠나 지 못하면 탐색 손실가 있는 것으로 간주하고 점수 4를 부여한다. 동물의 눈꺼품이 50%이상 감기면 동물은 안검하수증으로 간주되고, 완전히 감기면 점수 4를 부여한다. 감기지 않으면 점수 0을 부여한다. 95%이상의 대조군(운반체-처리된) 마우스는 탐색 손실 및 안검하수증을 나타내는 것으로 예상된다. 약물 활성을 테트라베나진 투여에 반응하지못한 마우스의 퍼센트로 계산한다.
통계 평가:
중앙값 유효 투여량(ED50) 및 95% 신뢰 한계를 Tompsen(1947) 및 Lichfield and Wilcoxon(1949)의 방법에 의해 숫자로 결정된다.

Claims (49)

  1. 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 I]
    Figure 112008057958961-pct00014
    여기서, *로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 입체배치로 있고;
    R1은 C1-C6 알킬이며;
    R2는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R3은 H, -S(O)nNR11R12 또는 C1-C6 알킬이며, 여기서 C1-C6 알킬은 치환되지 않거나, 이들의 각 발생위치에서 할로겐, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환되고;
    R4가 H, -CN, C1-C6 알킬, -O(페닐) 또는 -O(벤질)이며, 여기서, C1-C6 알킬은 치환되지 않거나, 이들의 각 발생위치에서 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환되고, 또 여기서 -O(페닐) 및 -O(벤질) 각각은 치환되지 않거나, 이들의 각 발생위치에서 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시에서 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3번 치환되며;
    또, 여기서 R3 및 R4는 양쪽 모두가 H가 아니고;
    R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR11, -CN, -NR11C(O)R12 또는 C1-C6 알킬이며, 여기서, C1-C6 알킬은 치환되지 않거나, 이들의 각 발생위치에서 할로겐, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환되고;
    단, R5 또는 R7 중 적어도 하나는 플루오로, 클로로 또는 메틸이며;
    R8은 H, 할로겐 또는 OR11이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이며;
    R11은 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    R12는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이며;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-C3 알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 CH3 인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R2가 H 또는 CH3 인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3은 H 또는 C1-C4 알킬이며, 여기서 C1-C4 알킬은 치환되지 않거나, 이들의 각 발생위치에서 할로겐, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환되는 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R3은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필인 화합물.
  8. 삭제
  9. 제6항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R4는 H 또는 C1-C4 알킬 또는 -O(페닐) 또는 -O(벤질)이며, 여기서 C1-C4 알킬은 치환되지 않거나, 이들의 각 발생위치에서 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환되고, 또 -O(페닐) 또는 -O(벤질)은 치환되지 않거나, 이들의 각 발생위치에서 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시에서 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3번 치환되는 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R4는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, R4는 -O(페닐) 또는 -OCH2(페닐)이거나, 각각이 이들의 각 발생위치에서 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시에서 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3번 치환된 -O(페닐) 또는 -OCH2(페닐)인 화합물.
  13. 제10항에 있어서, R4가 H인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R3 및 R4가 각각 H이거나, 또는 각각 할로겐인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R3과 R4 중 하나가 H이고, 다른 하나가 CH3 인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR11, C1-C6 알킬 또는 이들의 각 발생위치에서 할로겐, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R5, R6 및 R7이 각각 H인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, R5 또는 R7 중 하나는 F, Cl 또는 Me이고, 다른 하나 그리고 R6은 H, 할로겐, -OR11, 또는 이들의 각 발생위치에서 할로겐, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R5가 F, Cl 또는 Me이고, R7이 H인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, R5가 F, Cl 또는 Me이고, R6이 H인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R8이 할로겐인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R8이 플루오로인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, R1이 C1-C3 알킬이고;
    R2가 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R3이 C1-C4 알킬, 또는 이들의 각 발생위치에서 할로겐, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환된 C1-C4 알킬이거나, 또는 H이고;
    R4가 H, C1-C4 알킬, -O(페닐) 또는 -O(벤질)이며, 여기서, C1-C4 알킬은 치환되지 않거나, 이들의 각 발생위치에서 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환되고, 또 여기서 -O(페닐) 및 -O(벤질) 각각은 치환되지 않거나. 이들의 각 발생위치에서 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시에서 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3번 치환되며;
    R5, R6 및 R7은 각각 H, 할로겐, -OR11, 또는 C1-C6 알킬이며, 여기서, C1-C6 알킬은 치환되지 않거나, 이들의 각 발생위치에서 할로겐, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환되거나; 또는 R5 및 R7 중 하나는 Cl, F 또는 Me이고, 다른 하나 그리고 R5은 H, 할로겐, R11, C1-C6 알킬 또는 이들의 각 발생위치에서 할로겐, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R1이 CH3이고;
    R2가 H 또는 CH3이고;
    R3이 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고;
    R4가 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -O(페닐) 또는 -O-CH2-페닐(여기서 상기 -O(페닐) 또는 -O-CH2-(페닐)은 치환되지 않거나, 이들의 각 발생위치에서 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시에서 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3번 치환됨)이고;
    R5, R6 및 R7이 각각 H이거나, 또는 R5가 F, Cl 또는 Me이거나, 또는 R6 또는 R7 중 하나가 H이고, 다른 하나가 할로겐, -OR11, C1-C6 알킬 또는 이들의 각 발생위치에서 할로겐, -OR9 및 -NR9R10 에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  25. 제23항에 있어서, R8이 할로겐인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, *로 표시된 탄소 원자는 R 입체배치로 있는 것인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, *로 표시된 탄소 원자는 S 입체배치로 있는 것인 화합물.
  28. 삭제
  29. 방사선표지된 제1항의 화합물.
  30. 제1항에 있어서,
    2,7-디메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(4-메톡시)페닐-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2,7-디메틸-4-(4-플루오로)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2,7-디메틸-4-(3-플루오로)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디플루오로)페닐-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2,7-디메틸-4-(4-플루오로-3-메틸)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3-클로로-4-플루오로)페닐-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3-클로로)페닐-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2,7-디메틸-4-(4-메틸)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2,7-디메틸-4-(3-플루오로-4-메틸)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(4-클로로)페닐-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(4-클로로-3-플루오로)페닐-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디클로로)페닐-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-에틸-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디플루오로)페닐-7-에틸-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-플루오로-4-(4-메톡시)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-플루오로-4-(3-플루오로-4-메톡시)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-플루오로-4-(3-플루오로-4-메틸)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-플루오로-4-(4-클로로-3-플루오로)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디플루오로)페닐-7-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3-클로로)페닐-7-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-시아노-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2-메틸-4-페닐-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-페닐-1,2,7-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(4-클로로)페닐-1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디플루오로)페닐-1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-페닐-2,7,8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2,7-디메틸-8-플루오로-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2,8-디메틸-7-플루오로-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2,7-디메틸-8-메톡시-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2,7-디메틸-8-히드록시-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2-메틸-4-페닐-7-트리플루오로메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디플루오로)페닐-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(4-플루오로-3-메틸)페닐-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3-플루오로-4-메틸)페닐-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-메톡시-4-(3-메틸)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2-메틸-7-페녹시-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-(4-메톡시)페녹시-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-벤질옥시-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-히드록시-2-메틸-4-(3-메틸)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3-플루오로-4-메틸)페닐-7-히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(4-플루오로-3-메틸)페닐-7-히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디플루오로)페닐-7-히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3-시아노)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2,8-디메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2,8-디메틸-4-(4-플루오로)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디플루오로)페닐-2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3,5-디플루오로)페닐-2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2,8-디메틸-4-(3-플루오로)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2,8-디메틸-4-(4-플루오로-3-메틸)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3-클로로-4-플루오로)페닐-2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디클로로)페닐-2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3-클로로)페닐-2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(4-클로로)페닐-2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(4-클로로-3-플루오로)페닐-2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2,8-디메틸-4-(4-메톡시)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(4-시아노)페닐-2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2,8-디메틸-4-(4-트리플루오로메틸)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2,8-디메틸-4-(4-메틸)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2-메틸-8-(N-메틸아미노)메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    8-(히드록시)메틸-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2-메틸-4-페닐-8-술폰아미드-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2-메틸-8-(N-메틸)술폰아미드-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    8-메톡시-2-메틸-4-(4-메틸)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3,5-디플루오로)페닐-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3-클로로)페닐-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디클로로)페닐-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(4-클로로-3-플루오로)페닐-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3-클로로-4-플루오로)페닐-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3,5-디플루오로)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3-클로로-5-플루오로)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3,5-디플루오로)페닐-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3-클로로-5-플루오로)페닐-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로)페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3-플루오로)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3-플루오로-4-메틸)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(4-플루오로-3-메틸)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디플루오로)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3-클로로)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(4-클로로-3-플루오로)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3-클로로-4-플루오로)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3-시아노)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(4-아세트아닐리드)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(4-클로로)페닐-4-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    (3,5-디플루오로)-4-페닐-1,2,7-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    (8-플루오로-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-7-이소퀴놀리닐)-N-메틸메탄아민;
    (2-메틸-4-페닐-7-이소퀴놀리닐)-N-메틸메탄아민;
    N-메틸(2-메틸-4-페닐-7-이소퀴놀리닐)-N-메틸메탄아민;
    8-히드록시-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-7-이소퀴놀린카보니트릴;
    (2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-7-이소퀴놀리닐)메탄올; 및
    2-에틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
    로 구성된 군에서 선택된 화합물, 이의 약학적 허용염.
  31. 제1항에 있어서, 표 C1 내지 C3에서 선택된 화합물.
    [표 C1]
    R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 Me H H Me H H H H Me H H Me H OMe H H Me H H Me H F H H Me H H Me F H H H Me H H Me F F H H Me H H Me Me F H H Me H H Me Cl F H H Me H H Me Cl H H H Me H H Me H Me H H Me H H Me F Me H H Me H H Me H Cl H H Me H H Me F Cl H H Me H H Me Cl Cl H H Me H H Et H H H H Me H H Et F F H H Me H H F H OMe H H Me H H F F OMe H H Me H H F F Me H H Me H H F F Cl H H Me H H F F F H H Me H H F Cl H H H Me H H CN H H H H Me H H CF3 H H H H Me Me H Me H H H H Me Me H H H Cl H H Me Me H H F F H H Me H Me Me H H H H
    [표 C2]
    R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 Me H F Me H H H H Me H Me F H H H H Me H OMe Me H H H H Me H OH Me H H H H Me H H OCF3 H H H H Me H H OMe F F H H Me H H OMe Me F H H Me H H OMe F Me H H Me H H OMe Me H H H Me H H O(Ph) H H H H Me H H O(4-OMePh) H H H H Me H H O(CH2Ph) H H H H Me H H OH Me H H H Me H H OH F Me H H Me H H OH Me F H H Me H H OH F F H H Me H H H CN H H H Me H Me H H H H H Me H Me H H F H H Me H Me H F F H H Me H Me H F H F H Me H Me H F H H H Me H Me H Me F H H Me H Me H Cl F H H Me H Me H Cl Cl H H Me H Me H Cl H H H Me H Me H H Cl H H Me H Me H F Cl H H Me H Me H H OMe H H Me H Me H H CN H H Me H Me H H CF3 H H Me H Me H H Me H H Me H CH2NHMe H H H H H Me H CH2OH H H H H H Me H SO2NH2 H H H H H Me H SO2NHMe H H H H H Me H OMe H H Me H H Me H OMe H F H F H Me H OMe H Cl H H H Me H OMe H Cl Cl H H Me H OMe H F Cl H H Me H OMe H Cl F H H Me H H H F H F H Me H H H F H Cl H Me H H Me F H F H
    [표 C3]
    R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 Me H H Me F H Cl H Me H H H F F F H Me H H H F H H H Me H H H F Me H H Me H H H Me F H H Me H H H F F H H Me H H H Cl H H H Me H H H F Cl H H Me H H H Cl F H H Me H H H CN H H H Me H H H H NHCOMe H H Me H H H H Cl H F Me Me H Me F H F H Me H H Me F F F H Et H H Me H F H H Me H H Me H F H OH Me H F CH2Me H H H H Me H H CH2NH2 H H H H Me H H CH2NHMe H H H H Me H OH CN H H H H Me H H CH2OH H H H H Et H H H H H H H
  32. 제1항에 있어서, 거울이성질체가 표 D에서 선택된 화합물.
    Figure 112007080334403-pct00015
    [표 D]
    실시예 R1 R2 R3 R4 Chiral Technologies 컬럼 헥산내 %이소프로필알콜(IPA) 피크순서 Mp (℃) 1 H H Me F Chiralcel®OD 10 1st 190.0-190.5 2 OMe H F F Chiralpak® AD 10 2nd 160.0-163.5 3 Me H F F Chiralpak® AD 2.5 2nd 136.0-138.0 4 H H Cl F Chiralcel®OD 10 1st 171.0-172.0 5 H H F F Chiralcel®OD 10 1st 138.0-139.0 6 Me F H F Chiralpak®AD 10 2nd 174.0-175.0 7 Me H F H Chiralpak®AD 10 2nd 144.5-146.0 8 Me H H F Chiralpak®AD 10 2nd 172.0-173.5
  33. 제30항에 있어서, (+) 입체이성질체인 화합물.
  34. 제30항에 있어서, (-) 입체이성질체인 화합물.
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 제1항에 따른 화합물 및, 세로토닌 1A 수용체 길항제 화합물, 선택적인 뉴로 키닌-1 수용체 길항제 화합물 및 노르에피네프린 전구체 화합물로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 키트.
  49. 삭제
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