MXPA05005829A - El uso de tetrahidroisoquinolinas 4-fenil-sustituidas en el tratamiento del dolor, dolores de cabeza migranosos e incontinencia urinaria. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan en el presente documento procedimientos para usar compuestos de formulas (IA-IF) que son tetrahidroisoquinolinas aril- y heteroaril-sustituidas, para el tratamiento de dolor cronico y neuropatico, el tratamiento y prevencion del dolor de cabeza migranoso, y el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo, la incontinencia urinaria de urgencia y la incontinencia urinaria mixta.

Description

EL USO DE TETRAHIDROISOQUINOLINAS 4-FENIL-SUSTITUIDAS EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR, DOLORES DE CABEZA IGRAÑOSOS E INCONTINENCIA URINARIA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de diversos trastornos. En particular, la presente invención se refiere a procedimientos en los cuales los compuestos son derivados de tetrahidroisoquinolinas 4-fenil-sustituidas novedosos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere a un compuesto de fórmulas (IA-IF) IA-IF en el que: el átomo de carbono designado * está en la configuración R o S.

R1 es alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), c¡cloalquilo(C3-C6) o cicloalquilalquilo(C4-C7), cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición de los mismos de alquilo(Ci-C3), halógeno, arilo, -CN, -OR9 y -NR9R10. R2 es H, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicIoalquiIo(C3-C6), cicloalquilalquilo(C4-C7) o haloalquilo(CrC6); R3 es H, halógeno, -OR11, -S(0)R12, -S(0)nNR 1R12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NR R12, alquilo(C C6), alquenilo(C2-C6), alquin¡lo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilalquilo(C4-C7), -O(fenilo) u -O(bencilo) en los que cada -0(fen¡lo) y -O(bencilo) se sustituye opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición del mismo de halógeno, ciano, alquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C4), o alcoxi(Ci-C4), o donde R3 es un grupo alqu¡lo(Ci-C6), alquen¡lo(C2-C-6), alquinilo(Cz-C6), cicloalquilo(C3-C6) o cicloalquilalquilo(C4-C7), entonces dicho grupo se sustituye opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición de los mismos de alquilo(C C3), halógeno, arilo, -CN, -OR9 y -NR R10; siempre que para compuestos de fórmula IA, R3 es alquilo(Ci-C6), alquen¡lo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6) o cicloalquilalquilo(C4-C7), cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición de los mismos de alquilo(C-i-C3), halógeno, arilo, -CN, -OR9 y - NR9R10; siempre que para los compuestos de fórmula IB, R3 es -O(fenilo), -O(bencilo), -OC(0)R13 o -S(0)nR12, cada uno de -0(fenilo) u -O(bencilo) está sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición del mismo halógeno, ciano, alquilo(C-i-C4), haloalquilo(Ci-C4), o alcoxi(Ci-C4); R4 es H, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -S(0)NR1 R12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NR11R12, -NR11R12, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilalquilo(C4-C7), -0(fenilo) u -O(bencilo) en los que cada — 0(fenilo) y -O(bencilo) se sustituye opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición del mismo de halógeno, ciano, alquilo^-C^), haloalquilo(Ci-C4), o a!coxi(C-i-C4) y donde R4 es alquilo(C C4), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-Ce), cicloalquilo(C3-C6) o cicloalquilalquilo(C4-C7), entonces dicho grupo se sustituye opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición de los mismos de alquilo(C C3), halógeno, arilo, -CN, -OR9 y -NR9R10; siempre que para los compuestos de fórmula IC, R4 es alquilo(Ci-C6), alquenilo(C-2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalqu¡lo(C3-C6), o cicloalquilalquilo(C4-C7), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición de los mismos de alquilo(CrC3), halógeno, arilo, -CN, -OR9 y -NR9R10, o R5 y R6 o R6 y R7 pueden ser -0-C(R12)2-0-; siempre que para los compuestos de fórmula ID, R4 es -0(fen¡lo), -O(bencilo), -OC(0)R13, -NR11R12 o -S(0)nR12, cada uno de los cuales -0(fen¡lo) y -O(bencilo) está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición del mismo de halógeno, ciano, alquilo(Ci-C4), haloalquilo(CrC4), o alcox¡(CrC4); R5, R5 y R7 en compuestos de cada una de las fórmulas IA, IB, IC, ID, IE, e IF son cada uno independientemente H, halógeno, -OR11, -S(0)nR12 -CN, -C(0)R12, -NR11R12, -C(0)NR1 R12, -NR1 C(0)R12, -NR11C(0)2R12, -NR11C(0)R12R13, alquilo(C C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6) o cicloalquilalquilo(C4-C7), donde cada uno de R5, R6 y R7 es un grupo alquilo^-Ce), alqueniIo(C2-C6), alquiniIo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6) o cicloalquilalquilo(C4-C7), entonces dicho grupo se sustituye opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición de los mismos de alquilo(Ci-C3), halógeno, arilo, -CN, -OR9 y -NR9R10, o R5 y R6 o R6 y R7 pueden ser -O-C(R12)2-0-; siempre que para los compuestos de fórmula IE, al menos uno de R5 o R7 es fluoro, cloro, o metilo; o R7 y R6 son cada uno independientemente -0-C(R12)2-0- en compuestos de la fórmula IE, pero sólo cuando R2 es fluoro, cloro o metilo; o R7 y R6 puede ser también independientemente -0-C(R12)2-0-en compuestos de la fórmula IE, pero sólo cuando R7 es fluoro, cloro o metilo; R8 es H, halógeno, u OR11, siempre que para compuestos de fórmula IF, R es halógeno; R9 y R10 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-C4), haloalquilo(Ci-C-4), alcoxialquilo(CrC4), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilalquilo(C4-C7), -C(0)R13, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición del mismo de halógeno, ciano, alquilo(CrC4), haloalquilo(Ci-C4), o alcox¡(C C4); o R9 y R10 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina; R es H, alquilo(Ci-C4), haloalquilo(CrC4), alcox¡alquilo(CrC4), cicloalquilo(C3-C6), c¡cloalquilalquilo(C4-C7), -C(0)R13, fenilo o bencilo, donde R 1 es un grupo alquilo(C-i-C4), fenilo o bencilo, entonces dicho grupo se sustituye opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de halógeno, ciano, alquilo(C -C4), haloalqu¡lo(CrC4), o alcoxi(Ci-C4); R 2 es H, amino, alquilo(Ci-C4), alquil(Ci-C4)amino, haloalqu¡lo(Ci-C4), alcox¡alquilo(C-i-C4), cicloalqu¡lo(C3-C6), cicloalquilalquilo(C4-C7), fenilo o bencilo, donde el fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente de halógeno, ciano, alqu¡lo(C C4), haloalquilo(Ci-C4), y alcoxi(Ci-C6); o R1 y R 2 se toman conjuntamente con el nitrógeno al cual se hayan anclados para formar piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomofolina; siempre que sólo uno de R9 y R10 o R9 y R10 se toman juntos con el nitrógeno al cual se anclan para formar piperidina pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina; R13 es alquilo(Ci-C4), haloalquilo(C C4) o fenilo; n es 0, 1, o 2, y; Arilo es fenilo el cual está opcionalmente sustituido 1-3 veces con halógeno, ciano, aIquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C4) y alcoxi(Ci-C4), o un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un solvato de los mismos, o un profármaco de los mismos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se usó anteriormente, y a lo largo de la descripción de la invención, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, se entenderá que tienen los siguientes significados: El término "alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser ramificado o lineal que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo están anclados a una cadena lineal de alquilo. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo y 3-pentilo. El término "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y el cual puede ser lineal o ramificado que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo, o propilo están anclados a una cadena lineal alquenilo. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo e i-butenilo. El término "alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un triple enlace carbono-carbono y el cual puede ser lineal o ramificado que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de 2 a aproximadamente 4 átomos en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo, o propilo están anclados a una cadena lineal alquinilo. Los grupos alquinilo ejemplares incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, y n-pentinilo. El término "arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico de 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los grupos arilo representativos incluyen fenilo y naftilo. El término "heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en los cuales uno o más de los átomos en el sistema de anillo es/son elemento(s) diferente(s) de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes de heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo está opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. Los heteroarilos representativos incluyen pirazinilo; furanilo; tienilo; piridilo; pirimidinilo; isoxazolilo; isotiazolilo; oxazolilo; tiazolilo; pirazolilo; furazanilo; pirrolilo; pirazolilo; triazolilo; 1 ,2,4-tiadiazolilo; pirazinilo; piridazinilo; quinoxalinilo; ftalazinilo; 1 (2H)-ftalazinonilo; imidazo[1 ,2-a]piridina; imidazo[2,1-b]tiazolilo; benzofurazanilo; ¡ndolilo; azaindolilo; bencimidazolilo; benzotienilo; quinolinilo; imidazolilo; tienopiridilo; quinazolinilo; tienopirimidilo; pirrolopiridilo; imidazopiridilo; isoquinolinilo; benzoazaindolilo; azabencimidazolilo; 1 ,2,4-triazinilo; benzotiazolilo y similares. El término "alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se describe en el presente documento. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi. El término "compuestos de la invención", y expresiones equivalentes, pretenden abarcar los compuestos de la fórmula general (IA-IF) como se describe anteriormente en este documento, cuya expresión incluye los profármacos, las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos, por ejemplo, hidratos, donde el contexto lo permita. De forma similar, la referencia a intermedios, si se reivindican o no, pretende abarcar sus sales, y solvatos, donde el contexto lo permita. Por el bien de la claridad, se indicarán algunas veces en el texto ejemplos particulares cuando el contexto lo permita, pero estos casos son puramente ilustrativos y no se desea excluir otros casos cuando el contexto lo permita. El término "cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático mono- o multicíclico de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo monocíclico incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares. El término "cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquil-alquilo en el cual el cicloalquilo y el alquilo son como se definen en el presente documento. Los grupos cicloalquialquilo ejemplares incluyen ciclopropilmetllo y ciclopentilmetilo. El término "halo" o "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" significa tanto alquilo de cadena ramificada como alquilo de cadena lineal sustituido con 1 ó mas halógenos, en los que el grupo alquilo es como se define en el presente documento. El término "haloalcoxi" significa un grupo alcoxi(C1-C4) sustituido por al menos un átomo de halógeno, en el que el grupo alcoxi es como se describe en el presente documento. El término "sustituido" o "sustitución" de un átomo significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplazan con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo designado no se exceda. Los átomos "insustituidos" llevan todos los átomos de hidrógeno dictados por su valencia. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =0), entonces 2 hidrógenos se reemplazan en el átomo. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables; por "compuesto estable" o "estructura estable" se quiere decir un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento en un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa las sales de adición de ácidos inorgánicas y orgánicas relativamente no tóxicas, y las sales de adición de bases, de compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos. En particular, las sales de adición de ácidos se pueden preparar haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal así formada. Las sales ejemplares de adición de ácidos incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, sulfamatos, malonatos, salicilatos, propionatos, metilen-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p- toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexilsu!famatos y quinatoslaurilsulfonatos, y similares (véase, por ejemplo S. . Berge, y col., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66, p.: 1-19 (1977) y Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, los cuales se incorporan en el presente documento como referencia). Las sales de adición de bases se pueden preparar también haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada y aislando la sal así formada. Las sales de adición de bases incluyen sales metálicas y sales amino farmacéuticamente aceptables. Las sales metálicas adecuadas incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, bario, cinc, magnesio, y aluminio. Se prefieren las sales de sodio y potasio. Las sales de adición de bases inorgánicas adecuadas se preparan a partir de bases metálicas que incluyen hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de cinc. Las sales de adición de bases amina adecuadas se preparan a partir de aminas las cuales tienen suficiente basicidad para formar una sal estable, e incluyen preferiblemente aquellas aminas las cuales se usan frecuentemente en química medicinal debido a su toxicidad baja y a su aceptabilidad para uso médico: amoniaco, etilendiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, omitina, colina, ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)-am¡nometano, hidróxido de tetrametilamonio, trietilamina, dibencilamina, efenamina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, aminoácidos básicos, por ejemplo, lisina y arginina, y diciclohexilamina, y similares. El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" como se usa en el presente documento significa aquellos profármacos de los compuestos útiles de acuerdo con la presente invención los cuales son, dentro del alcance del juicio médico competente, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores con toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, correspondientes a una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su uso deseado, igual que las formas bipolo, cuando sean posibles, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" significa compuestos que se transforman rápidamente in vivo para proporcionar el compuesto precursor de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Grupos funcionales que se pueden transformar rápidamente, mediante escisión metabólica, in vivo forman una clase de grupos reactivos con el grupo carboxilo de los compuestos de esta invención. Ellos incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como alcanoílo (tal como acetilo, propionilo, butirilo y similar), aroílo insustituido y sustituido (tal como benzoílo y benzoílo sustituido), alcoxicarbonilo (tal como etoxicarbonilo), trialquilsililo (tal como trimetil- y trietilsililo), monoésteres formados con ácidos dicarboxílicos (tales como succinilo), y similares. Debido a la facilidad con la cual los grupos metabólicamente escindibles de los compuestos útiles de acuerdo con esta invención se escinden in vivo, los compuestos que llevan tales grupos actúan como profármacos. Los compuestos que llevan los grupos metabólicamente escindibles tienen la ventaja de que pueden exhibir biodisponibilidad incrementada como resultado de solubilidad incrementada y/o tasa de absorción conferida en el compuesto precursor en virtud de la presencia del grupo metabólicamente escindible. Se da una discusión minuciosa de los profármacos en los siguientes documentos: Design of Prodrugs, H. Bundgaard. ed., Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widder y col., Ed., Academic Press, 421 , p. 309-396, 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard. ed, Capítulo 5; "Design and Applications of Prodrugs" p. 13-191 , 991 ; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgaard, 8, p. 1-38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p. 285, 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya y col., 32, p. 692, 1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, las cuales se incorporan en esta memoria como referencia. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados acetato, formiato, y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de la invención. Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmulas 1A-1 F en las que: el átomo de carbono designado * está en la configuración R o S.

Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmulas IA, IB, IC, ID, IE e IF, en el que: R1 es alqu¡lo(Ci-C6), alquenilo(C-2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6) o cicloalquilalquilo(C4-C7), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición de los mismos de alquilo(Ci-C3), halógeno, arilo, -CN, -OR9 y -NR9R10. Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmulas IA, IB, IC, ID, IE e IF, en la que: R2 es H, alqu¡lo(CrC6), alquen¡lo(C2-C6), alquin¡lo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilaIquilo(C4-C7) o haloalquilo(CrCe). Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula IA, en el que: R3 es alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6), o cicloalquilalquilo(C4-C7), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición de los mismos de alquilo(Ci-C3), halógeno, arilo, -CN, -OR9 y - R9R10. Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula IB, en el que: R3 es -O(fenilo), -O(bencilo), -OC(O)R13 o -S(O)nR12, cada uno de -O(fenilo) y -O(bencilo) está sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición de halógeno, ciano, alquilo(CrC4), haloalquilo(Ci-C ) o alcoxi(Ci-C4). Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmulas IC, ID, IE e IF, en el que: R3 es H, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -S(0)NR1 R12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NR11R12, -O(fenilo), -O(bencilo), -OC(0)R13 o -S(0)nR12, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinllo(C2-C6), c¡cloalquilo(C3-C6), y cicloalquilalquilo(C4-C7) en los que cada uno de alquilo^-Ce), aIquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6), y cicloalqu¡lalqu¡lo(C4-C7) está sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición de los mismos de alquilo(Ci-C3), halógeno, arilo, -CN, -OR9 y -NR9R10, y donde R3 es un grupo -0(fenilo) u -O(bencilo), entonces dicho grupo se sustituye opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición de los mismos de halógeno, ciano, alquilo(C-i-C4), haIoalquilo(Ci-C4) o alcoxi(Ci-C4). Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula IC, en el que: R4 es alquilo(Ci-C6), alquen¡lo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6), o cicloalquilalqu¡lo(C4-C7), cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición de alquilo(Ci-C3), halógeno, arilo, -CN, -OR9 y -NR9R10. Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula ID, en el que: R4 es -0(fenilo), -O(bencilo), -OC(0)R13, -NR11R12 o -S(0)nR12, y dicho -O(fenilo) u -O(bencilo) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición de los mismos de halógeno, ciano, alquilo(C C4), haloalquilo(CrC4) y alcoxi(C C4). Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula IA, IB, IE e IF, en el que: R4 es H, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -S(0)NR11R12, -CN, -C(0)R12 -C(0)NR11R12, -O(fenilo), -O(bencilo), -OC(0)R13, -NR11R12, alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), alqu¡nilo(C-2-C6), cicloalquilo(C3-C6) y cicloalquilalquilo(C4-C7), donde R4 es un grupo alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C7) o cicloalquilalquilo(C4-C7), entonces dicho grupo se sustituye opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición de alquilo(Ci-C-3), halógeno, arilo, -CN, -OR9 y-NR9R10, y en los que R4 es un grupo -(O)fenilo u -(O)bencilo, después dicho grupo se sustituye opcionalmente de una a tres veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición del mismo de halógeno, ciano, alquilo(C-i-C ), haloalquilo(C-i-C4) y alcoxi(C C4). Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula IA, IB, IC, ID e IF, en el que: R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -NR1 R12, -C(0)NR11R12, -NR1 C(0)R12, -NR11C(0)nR12, -NR 1C(0)R1 R13, alquiloCd-Ce), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6) o cicloalquilalquilo(C4-C7), donde cada uno de R5, R6 y R7 es independientemente un grupo alqu¡lo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6) o cicloalquilalquilo(C4-C7), entonces dicho grupo se sustituye opcionalmente de 1 a 3 veces con sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición de los mismos de alquilo(C C3), halógeno, arilo, -CN, -OR9 y -NR9R10, o R5 y R6 o R6 y R7 pueden ser -0-C(R12)2-0-. Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula IE, en el que: cuando R5 es fluoro, cloro, o metilo; entonces R7 y R6 son cada uno independientemente H, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -NR11R12, -C(0)NR11R12 -NR11C(0)R'12, -NR C(0)2R12, -NR11C(0)NR12R13, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6) o cicloaIquilalquilo(C4-C7), donde cada uno de R6 y R7 es un grupo alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6) o cicloalquilalquilo(C4-C7), entonces dicho grupo se sustituye opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición de los mismos de alquilo(C C3), halógeno, arilo, -CN, -OR9 y -NR9R10, siempre que R7 no es fluoro, cloro, o metilo. Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula IE, en el que: R7 es fluoro, cloro, o metilo, entonces R5 y R6 pueden ser también conjuntamente -0-C(R12)2-0-. Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula IE, en el que: R5 es fluoro, cloro, o metilo, entonces R7 y R6 pueden ser también conjuntamente -0-C(R )2-0-. Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula IA- IE, en el que: R8 es H, halógeno, u OR 1. Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula IF, en el que: Rs es halógeno. Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula IA- IF, en el que: R9 y R10 son cada uno independientemente H, alquilo(Ci-C-4), haloalquilo(C-|-C4), alcox¡alquilo(C-|-C4), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilalquilo(C4-C7), -C(0)R13, fenilo o bencilo, donde dicho fenilo o bencilo se sustituye opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición del mismo de halógeno, ciano, alquilo(Ci-C4), haloalqu¡lo(Ci-C4), o alcoxi(Ci-C4); o R9 y R10 se toman conjuntamente con el nitrógeno al cual ellos se anclan para formar anillos de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina. Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula IA-IF, en el que: R11 es H, alquilo(CrC4), haloalquilo(Ci-C4), alcoxialquilo(CrC4), cicloaIquilo(C3-C6), cicloalquilalquilo(C4-C7), -C(0)R13, fenilo o bencilo, donde dicho fenilo o bencilo se sustituye opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición del mismo de halógeno, ciano, alquilo(Ci-C-4), haloalquilo(Ci-C4), o alcoxi(C-i-C4). Otra modalidad de la Invención es un compuesto de fórmula IA- IF, en el que: R12 es H, alquilo(CrC4), haIoalquilo(Ci-C4), alcoxialquilo(CrC ), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilalquilo(C4-C7), fenilo o bencilo, donde dicho fenilo o bencilo se sustituye opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición del mismo de halógeno, ciano, alqu¡lo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C4) y alcoxi(Ci-C4); o R11 y R 2 se toman conjuntamente con el nitrógeno al cual se anclan para formar anillos de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina. Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula IA- IF, en el que: R13 es alquilo(Ci-C4), haloalqu¡lo(Ci-C4) o fenilo; y n es 0, 1, o 2. Aún otras realizaciones de esta invención son compuestos de fórmulas IA-IF, en los que: R1 es alquilo(C-i-C3); R2 es H, alquilo(Ci-C-4) o haloalquilo(C-|-C5). Otras realizaciones de esta invención son compuestos de fórmulas IA, IC, ID, IE e IF, en los que: R3 es alquilo(CrC4), cicloalquilo(C3-C6) o cicloalquilalquilo(C4-C7), estando cada uno de estos grupos opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición de los mismos de alquilo(C C3), halógeno, arilo, -CN, -OR9 y -NR9R10. Otras realizaciones de esta invención son compuestos de fórmula IB, en los que: R3 es -0(fenilo) u -O(bencilo), se sustituye opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición del mismo de halógeno, ciano, alqu¡lo(Ci-C4), haloalquilo(Ct-C4) o alcox¡(CrC4). Otras realizaciones de esta invención son compuestos de fórmulas IC, ID, IE e IF: en los que R3 es -O(fenilo) u -O(bencilo), y se sustituye opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición del mismo de halógeno, ciano, alquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C ) y alcoxi(CrC4). Otras realizaciones de esta invención son compuestos de fórmulas IC-IF, en los que: R3 es H. Otras realizaciones de esta invención son compuestos de fórmulas IA, IB, IC, IE e IF, en los que: R4 es alquilo(CrC4), cicloalquilo(C3-C6) o cicloalquilalquilo(C4- C7), estando cada uno de estos grupos opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición de los mismos de alqu¡lo(Ci-C3), halógeno, arilo, -CN, -OR9 y -NR9R10.

Realizaciones preferidas de esta invención son compuestos de fórmulas IA, IB, IE, e IF, en los que: R4 es H. Otras realizaciones de esta invención son compuestos de fórmulas IA, IB, IE, e IF, en los que: R4 es -NR R12, -O(fenilo) u -O(bencilo), estando cada uno de estos grupos arilo opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición del mismo de halógeno, ciano, alquilo(CrC4), haloalqu¡lo(CrC4) o alcox¡(C-i-C4). Otras realizaciones de esta invención son compuestos de fórmulas IE e IF, en los que: R3 y R4 son ambos halógenos. Otras realizaciones de esta invención son compuestos de fórmulas IA, IB, IC, ID e IF, en los que: R5, R6 y R7 son cada uno H, halógeno, -OR11, -NR11R12, alquilo(Ci-C6) o alquilo(CrC6) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos de alquilo(d-C3), halógeno, arilo, -CN, -OR9 y-NR9R10. Otras realizaciones de esta invención son compuestos de fórmulas IA, IB, IC, ID, IE e IF, en los que: R5 es fluoro, cloro, o metilo; uno de R6 o R7 es H; y el otro de R6 o R7 el cual no es H es halógeno, -OR11, -NR11R12, alquilo(C C6) o alquilo(CrC6) cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición de los mismos de alquilo(C-i-C3), halógeno, arito, -CN, -OR9 y -NR9R10. Aún otras realizaciones de esta invención son compuestos de fórmulas IA, IB, IC, ID y IE, en los que: R8 es H o halógeno. Aún otras realizaciones de esta invención son compuestos de fórmula IF, en los que: R8 es halógeno. Otras realizaciones de esta invención son compuestos en los que: R es alquilo(C.i-C3); R2 es H o alquilo(Ci-C3); R3 es H, alquilo(Ci-C4), -O(fenilo) u -0(fenilo) opcionalmente sustituido, o es halógeno; R4 es H, alquilo(Ci-C4), -O(fenilo) u -O(fenilo) opcionalmente sustituido, o es halógeno; R5 es F, Cl o Me, o es -OR11, en el que R 1 es alqu¡lo(d-C3); R6 es H o es Cl, F, alquilo(CrC3), alquilo(CrC3) halosustituido, o -OR11, R 1 es alquilo(C C3) o -NR11R12; R7 es H o es Cl, F, alquilo(Ci-C3) o -OR11, en el que R11 es alquilo(CrC3); Aún otras realizaciones de la presente invención son compuestos en los que: R3 es CH3; R2 es H o CH3; R3 es H, CH3) u -0(fenilo) u -0-CH2-(fenilo), cada uno de dichos -0(fenilo) u -0-CH2-(fenilo) está sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición del mismo de halógeno, ciano, alquilo(C C4), haloalquilo(CrC ) o alcox¡(C-¡-C4); R4 es H, F, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)CH3j -0(fenilo) u -0-CH2-(fenilo), donde cada uno de dichos -O(fenilo) u -0-CH2-(fenilo) se sustituye opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición del mismo de halógeno, ciano, alqu¡lo(Ci-C4), haloalquilo(CrC4) o alcoxi(C C4); R6 es H, CH3, -OCH3, F, Cl o CF3; R7 es H, F, Cl, CH3, u OCH3; y R8 es halógeno. Los compuestos específicos son: 2,7-dimetil-4-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(4-metoxi)fenil-2,7-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 2,7-dimetil-4-(4-fluoro)fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 2,7-dimetil-4-(3-fluoro)fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3,4-difluoro)fenil-2,7-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro¡soquinolina; 2,7-dimetil-4-(4-fluoro-3-metil)fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3-cloro-4-fluoro)fenil-2,7-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3-cloro)fenil-2,7-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 2,7-dimetil-4-(4-metil)fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 2,7-dimetil-4-(3-fluoro-4-metil)fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(4-cloro)fenil-2,7-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(4-cloro-3-fluoro)fenil-2,7-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3,4-dicIoro)fenil-2,7-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 7-etil-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3,4-difiuoro)fenil-7-etil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 7-fluoro-4-(4-metoxi)fenil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 7-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoxi)fenil-2-metil-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 7-fluoro-4-(3-fluoro-4-metil)fenil-2-metil-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 7-fluoro-4-(4-cloro-3-fluoro)fenil-2-metil-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3,4-difluoro)fenil-7-fluoro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3-cloro)fenil-7-fluoro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 7-c¡ano-2-met¡l-4-fenil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro¡soquinol¡na; 2-metil-4-fenil-7-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-fenil-1 ,2,7-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(4-cloro)fenil-1 ,2-dimetH-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3,4-difluoro)fenil-1 ,2-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-fenil-2,7,8-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 2.7- dimetil-8-fluoro-4-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 2.8- dimetil-7-fluoro-4-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 2,7-dimetil-8-metoxi-4-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 2,7-dimetil-8-hidroxi-4-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-fenil-7-trifluorometoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3,4-difluoro)fenil-7-metoxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(4-fluoro-3-metil)fenil-7-metoxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3-fluoro-4-metil)fenil-7-metoxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 7-metox¡-4-(3-metil)fenil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7-fenoxi-4-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 7-(4-metoxi)fenoxi-2-metil-4-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 7-benciloxi-2-metil-4-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 7-hidroxi-2-metil-4-(3-metil)fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3-fluoro-4-metil)fenil-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(4-fluoro-3-metil)fenil-7-hidroxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3,4-difluoro)fen¡l-7-hldroxi-2-metil-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-(3-ciano)fenil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 2,8-dimetil-4-fenil-1 ,2,3,4-tetra idroisoquinolina; 2,8-dimetil-4-(4-fluoro)fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3,4-difluoro)fenil-2,8-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquino ina; 4-(3,5-difluoro)fenil-2,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 2,8-dimetil-4-(3-fluoro)fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 2,8-dimetil-4-(4-fluoro-3-metil)fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoIina; 4-(3-cloro-4-fluoro)fenil-2,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3,4-dicloro)fenil-2,8-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3-cloro)fenil-2,8-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(4-cloro)fenil-2,8-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(4-cloro-3-fluoro)fenil-2,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 2,8-dimetil-4-(4-metoxi)fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(4-ciano)fenil-2,8-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 2,8-dimetil-4-(4-trifluorometil)fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 2,8-dimetil-4-(4-metil)fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-8-(N-metilamino)metil-4-feniI-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 8-(hidroxi)metil-2-metil-4-feniI-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-fenil-8-sulfonamida-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-8-(N-metil) sulfonamida-4-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 8-metoxi-2-metil-4-(4-metil)fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3 , 5-d if I uoro)fenil-8-metoxi-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3-cloro)fenil-8-metox¡-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3,4-dicloro)fenil-8-metoxi-2-metil- ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(4-cloro-3-fluoro)fenil-8-metoxi-2-metil- ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3-cloro-4-fluoro)fenil-8-metoxi-2-metil- ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3,5-difluoro)fenil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3-cloro-5-fluoro)fenil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3,5-difluoro)fenil-2,7-dinnetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3-cloro-5-fluoro)fenil-2,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-(3,4,5-trifluoro)fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3-fluoro)fenil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3-fluoro-4-metil)fenil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(4-fluoro-3-metil)fenil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3,4-difluoro)fenil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3-cloro)fenil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(4-cloro-3-fluoro)fenil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3-cloro-4-fluoro)fenil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(3-ciano)fenil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(4-acetan¡lida)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-(4-cloro)fenil-4-fluoro-2-met¡l-1 ,2,3,4-teírah¡dro¡soqu¡nolina; (3,5-difluoro)-4-fen¡l-1 ,2,7-trimet¡l-1 ,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na; (8-fluoro-2-metil-4-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-¡soqu¡nolin¡l)-N-metilmetanamina; (2-metil-4-fen¡l-7-isoquinol¡n¡l)-N-met¡lmetanamina; N-metil-(2-metil-4-fenil-7-isoquinolinil)-N-metilmetanamina; e-hidrOxi^-metiM-fenil-l^^^tetrahidro-?-¡soquinolinacarbonitrilo; (2-metil-4-fen¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)metanol; y 2-et¡l-4-fen¡l-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinol¡na; o un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un solvato de los mismos, o profármaco de los mismos. El término "cantidades terapéuticamente eficaces" son cualesquiera cantidades de los compuestos efectivas para mejorar, disminuir, inhibir o prevenir la afección particular por la cual se trata a un sujeto. Tales cantidades varían generalmente de acuerdo con un número de factores que están bien dentro de la perspectiva de los expertos de habilidad normal dada la descripción proporcionada en el presente documento para determinar y dar cuenta de ellos. Estos incluyen, sin limitación: el sujeto particular, así como su edad, peso, altura, condición física general e historial médico; el compuesto particular usado, así como el vehículo en el cual se formula y la ruta de administración seleccionada para él; y, la naturaleza y gravedad de la afección que se esté tratando. Cantidades terapéuticamente efectivas incluyen dosis óptimas y subóptimas, y se pueden determinar en una diversidad de caminos conocidos por los expertos de habilidad normal, por ejemplo, administrando diversas cantidades de un agente particular a un animal afectado con una afección particular y después determinando el beneficio terapéutico relativo recibido por el animal. Las cantidades varían generalmente de aproximadamente 0.001 mg por kg de peso corporal del sujeto que se está tratando a aproximadamente 1000 mg por kg, y más típicamente, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 200 mg por kg. Estas cantidades se pueden administrar de acuerdo con cualquier régimen de dosificación aceptable para los expertos de habilidad normal que supervisan el tratamiento. Dosis más específicas se mencionan más adelante en relación al tratamiento de trastornos particulares que son los sujetos de esta invención. "Vehículos farmacéuticamente aceptables", son medios generalmente aceptados en la técnica para la administración de compuestos terapéuticos a humanos. Tales vehículos se formulan generalmente de acuerdo a un número de factores que están bien dentro de la perspectiva de aquellos expertos en la técnica de habilidad normal para determinar y dar cuenta de ello. Estos incluyen, sin limitación: el tipo y naturaleza del agente activo que se está formulando; el sujeto al cual se ha de administrar la composición que contiene al agente; la ruta deseada de administración de la composición; y, la indicación terapéutica que se está señalando. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto medios líquidos acuosos como no acuosos, así como una diversidad de formas de dosificación sólidas y semisólidas. Tales vehículos pueden incluir un número de ingredientes y aditivos diferentes además del agente activo, incluyéndose tales ingredientes adicionales en la formulación por una diversidad de razones, por ejemplo, estabilización del agente activo, bien conocido por aquellos de habilidad normal en la técnica. Las descripciones de los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, y factores implicados en su selección, se encuentran en una variedad de fuentes fácilmente disponibles, por ejemplo, el documento Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, los contenidos del cual se incorporan en el presente documento como referencia. Los compuestos de esta invención se administran, por ejemplo, parenteral mente en diversos medios acuosos tales como dextrosa acuosa y disoluciones salinas acuosas; disoluciones de glicol son también vehículos útiles. Las disoluciones para administración parenteral contienen preferiblemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizantes adecuados, y si es necesario, sustancias tampón. Los agentes antioxidantes, tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio, o ácido ascórblco, bien solos o en combinación, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan el ácido cítrico y sus sales, y EDTA. Además, las disoluciones parenterales pueden contener conservantes tales como cloruro de benzalconio, metil- o propllparabeno, y clorobutanol. Alternativamente, los compuestos se administran oralmente en formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas, comprimidos y polvos; o en formas líquidas tales como elixires, jarabes, y/o suspensiones. Las cápsulas de gelatina se pueden usar para contener el ingrediente activo y un vehículo adecuado tal como pero no limitado a lactosa, almidón, estearato de magnesio, ácido esférico, o derivados de celulosa. Diluyentes similares se pueden usar para hacer comprimidos por compresión. Tanto los comprimidos como las cápsulas se pueden fabricar como productos de liberación sostenida, para proporcionar liberación continua de medicación durante un periodo de tiempo. Los comprimidos por compresión pueden estar recubiertos de azúcar o recubiertos de una película para enmascarar cualquier sabor desagradable, o pueden usarse para proteger a los ingredientes activos de la atmósfera, o para permitir la disgregación selectiva del comprimido en el tracto gastrointestinal. Los compuestos de esta invención proporcionan un índice terapéutico particularmente beneficioso en relación a otros compuestos disponibles para el tratamiento de afecciones similares. Sin desear estar limitados por la teoría, se cree que esto se debe, al menos en parte, a la capacidad de los compuestos para ser selectivos para la proteína transportadora de norepinefrina (NET) respecto a los otros transportadores neurotransmisores. Las afinidades de unión se demuestran por un número de medios bien conocidos por los expertos de habilidad normal. Brevemente, por ejemplo, los extractos de células que contienen proteínas, por ejemplo, células HEK293, que expresan las proteínas transportadoras se incuban con ligandos marcados radiactivamente para las proteínas. La unión de los radioligandos a las proteínas es reversible en la presencia de otros ligandos de proteínas, por ejemplo, los compuestos de esta invención, dicha reversibilidad, como se describe más adelante, proporciona un medio de medir las afinidades de unión de los compuestos por las proteínas (Ki). Un valor más alto de Ki para un compuesto indica que el compuesto tiene menos afinidad de unión para una proteína que para un compuesto con una Ki menor, en cambio, los valores de Ki más bajos son indicativos de afinidades de unión mayores. De acuerdo con esto, una Ki más baja para la proteína para la cual el compuesto es más selectivo, y una Ki mayor para la proteína para la cual el compuesto es menos selectivo indican la diferencia en selectividad del compuesto para las proteínas. Así, a mayor razón en valores de Ki de un compuesto para una proteína A respecto de para la proteína B, más grande es la selectividad del compuesto para la última respecto de la anterior (la anterior tiene una Ki mayor y la última una Ki menor para ese compuesto). Los compuestos proporcionados en el presente documento inducen menores efectos secundarios durante el uso terapéutico debido a su selectividad para la proteína transportadora de norepinefrina, como se indica por las razones de sus Ki para unirse a NET respecto de aquellas para unirse a otras proteínas transportadoras, por ejemplo, el transportador de dopamina (DAT) y el transportador de serotonina (SERT). Generalmente, los compuestos de esta invención tienen una razón Ki para DAT/NET de aproximadamente 2:1; los compuestos tienen generalmente también una razón SERT/NET de aproximadamente 5:1. Además, la valoración in vivo de la actividad de los compuestos en los transportadores NE y DA es, por ejemplo, determinando su capacidad para prevenir los efectos sedantes de tetrabenazina (TBZ) (véase, por ejemplo, G. Stille, Arzn. Forsch, 1964, 14, 534-537; los contenidos de lo cual se han incorporado en el presente documento como referencia). Se administran a los ratones dosis aleatorias y codificadas de los compuestos de ensayo, como se hace después con una dosis de tetrabenazina. En los animales se evalúa después el antagonismo de la pérdida exploratoria y ptosis inducidas por tetrabenacina a intervalos de tiempo específicos después de la administración de fármacos. La actividad exploratoria se evalúa, por ejemplo, situando al animal en el centro de un círculo y evaluando después la cantidad de tiempo que tarda el animal en intersectar el perímetro del círculo -generalmente, cuanto más tiempo le lleve al animal hacer esta intersección, mayor es su pérdida de actividad exploratoria. Además, un animal se considera que tiene ptosis si sus párpados están cerrados al menos un 50%. Se espera que más del 95% de los ratones control (tratados con vehículo) exhiban pérdida exploratoria y ptosis; la actividad relativa al compuesto se calcula después como el porcentaje de ratones que no responden a la dosis de exposición de tetrabenazina, esperándose que compuestos terapéuticamente más efectivos sean mejores en reducir la pérdida de conducta exploratoria y ptosis.

De acuerdo con ello, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento son útiles en el tratamiento de sujetos afligidos con diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos administrando a dichos sujetos una dosis de una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento. Dichos trastornos incluyen, sin limitación, dolor crónico y neuropático, terapia y prevención de migraña, e incontinencia urinaria de urgencia, incontinencia urinaria de esfuerzo o incontinencia urinaria mixta. Los compuestos proporcionados en el presente documento, son particularmente útiles en el tratamiento de estos y otros trastornos debido, al menos en parte, a su capacidad para unir selectivamente a las proteínas transportadoras para ciertas sustancias neuroquímicas con una mayor afinidad que a las proteínas transportadoras para otras sustancias neuroquímicas. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando los procedimientos descritos en la Solicitud Internacional WO 01/32624, junto con procedimientos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de los mismos como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. Con el fin de evaluar la afinidad relativa de los diversos compuestos en los transportadores NE, DA y 5HT, las líneas celulares HEK293E se pueden desarrollar para expresar cada uno de los tres transportadores humanos. Los ADNc que contienen las regiones codificantes completas de cada transportador se pueden amplificar mediante PCR a partir de bibliotecas humanas del cerebro. Los ADNc contenidos en los vectores pCRIl se pueden secuenciar para verificar su identidad y después subclonarse en un plásmido de expresión basado en el virus Epstein Barr (E. Shen, GM Cooke, RA Horlick, Gene 156: 235-239, 1995). Este plásmido que contiene la secuencia codificante para uno de los transportadores humanos se puede transfectar en células HEK293E. La transfección con éxito se puede verificar por la capacidad de los bloqueadores de recaptación conocidos para inhibir la captación de NE, DA o 5HT tritiados. Para la unión, las células se pueden homogeneizar, centrifugar y después resuspenderse en un tampón de incubación (Tris 50 mM, NaCI 120 mM, KCI 5 mM, pH 7.4). Después se puede añadir el radioligando apropiado. Para la unión a NET, se puede añadir [3H]-Nisoxetina (86.0 Ci/mmol, NEN/DuPont) a una concentración final de aproximadamente 5 nM. Para unión a DAT, se añadió [3H]-WiN 35,428 (84.5 Ci/mmol) a una concentración 15 nM. Para la unión a 5HTT, se añadió [3H] Citolapram (85.0 Ci/mmol) a una concentración 1 nM. Después se pueden añadir diversas concentraciones (10-5 a 10-11 M) del compuesto de interés para desplazar el radioligando. La incubación se puede llevar a cabo a temperatura ambiente durante una hora en una placa de 96 pocilios. Después de la incubación, las placas se pueden situar en un recolector y lavarse rápidamente 4 veces con (Tris 50 mM, 0.9% de NaCI, pH 7.4) donde las membranas celulares que contienen la etiqueta radiactiva unida se pueden atrapar en filtros Whatman GF/B. El cóctel de centelleo se puede añadir a los filtros que se cuentan después en un Packard TopCount. Las afinidades de unión de los compuestos de interés se pueden determinar mediante curva de regresión no lineal usando el software GraphPad Prism 2.01. La unión no específica se puede determinar mediante desplazamiento con mazindol 10 micromolar. Con el fin de valorar la actividad in vivo de los compuestos en los transportadores NE y DA, se puede determinar su capacidad para prevenir los efectos sedantes de la tetrabenazina (TBZ) (G. Stille, Arzn. Forsch 14: 534-537, 1964). Ratones macho CFI (Charles River Breeding Laboratories) que pesan 18-25 gr en el momento de la prueba, se pueden alojar un mínimo de seis días bajo condiciones ambientales cuidadosamente controladas (22.2 + 1.1°C; humedad promedio 50%, 12 horas de ciclo de luz/24 horas). Los ratones se pueden dejar en ayunas durante toda una noche (16-22 horas) antes de la prueba. Los ratones se pueden situar en cajas "de zapatos" policarbonadas transparentes (17 cm x 28.5 cm x 12 cm). Se pueden administrar dosis aleatorias y codificadas de los compuestos de ensayo por vía oral. Se puede administrar una dosis de 45 mg/kg de tetrabenazina intraperitonealmente 30 minutos antes del tiempo marcado. Todos los compuestos se pueden administrar en un volumen de 0.1 ml/10 gr de peso corporal. En los animales se puede evaluar el antagonismo de la pérdida exploratoria y ptosis inducidas por tetrabenazina en intervalos de tiempo específicos después de la administración del fármaco. En el intervalo de tiempo designado, los ratones se examinaron en busca de signos de actividad exploratoria y ptosis. La actividad exploratoria se puede evaluar situando al animal en el centro de un círculo de 5 pulgadas (12.7 cm). Se pueden dejar quince segundos para que el animal se mueva e intersecte el perímetro. Esto se puede considerar antagonismo de tetrabenazina y se da una pOuntuación de 0. Si no se abandona el círculo se puede considerar como pérdida exploratoria y se da una puntuación de 4. Se puede considerar que un animal tiene ptosis si sus párpados están cerrados al menos un 50% y se puede dar una puntuación de 4 si están completamente cerrados; si no están cerrados se puede dar una puntuación de 0. Se puede esperar que más del 95% de los ratones control (tratados con vehículo) muestren pérdida exploratoria y ptosis. La actividad del fármaco se puede calcular como el porcentaje de ratones no responden a la dosis de exposición con tetrabenazina. Las dosis efectivas medianas (DE50) y los límites de confianza al 95% se pueden determinar numéricamente mediante los procedimientos de Thomson (1947) y Litchfield y Wilcoxon (1949). Las afecciones de dolores crónicos, en diversas formas, afectan a un número considerable de personas, incluyendo, de acuerdo al WHO, 4 millones de pacientes de cáncer quienes, en el mundo, sufren como resultado de una carencia de cuidado adecuado. Hay un número de otras afecciones, tales como dolor musculoesquelético o vertebral, dolor neurologico, dolores de cabeza o dolor vascular. El dolor neuropático, una afección de dolor crónico que tiene lugar en el marco de lesión en el sistema nervioso o lesión tisular, se caracteriza por experiencias sensoriales inusuales (alodinia, hiperalgesia) y dolor anormal que se procesa en los sistemas nervioso central y periférico; el tratamiento del dolor neuropático es difícil. La neuropatía diabética dolorosa es una de las complicaciones más frecuentes de diabetes en humanos, la neuralgia post-herpética se desarrolla en el 10-30% de los pacientes después del herpes zoster, el dolor del miembro fantasma y el dolor de muñón es una secuela común de la amputación. El dolor crónico también puede ser causado por un trauma, una neuropatía por atrapamiento (por ejemplo, síndrome del túnel carpiano), esclerosis múltiple o una polineuropatía asociada con SIDA, alcoholismo, hipotiroidismo o quimioterapia anticáncer. Los tratamientos convencionales del dolor caen en dos categorías: 1 ) los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), usados para tratar el dolor leve, pero cuyo uso terapéutico está limitado por efectos adversos Gl; y 2) morfina y opiáceos relacionados, usados para tratar dolor de moderado a grave pero cuyo uso terapéutico está limitado por efectos secundarios indeseables incluyendo depresión respiratoria, tolerancia, y abuso potencial. Sin embargo, los analgésicos convencionales, tanto si son opiáceos como si son NSAID, tienen valor terapéutico limitado en el control de los síndromes de dolor crónico. Esto ha conducido al uso de analgésicos coadyuvantes para el control de estas afecciones. Por ejemplo, los antidepresivos tricíclicos son actualmente la primera elección en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa. Sin embargo, pocos agentes son totalmente efectivos en todos los pacientes y son comunes efectos secundarios indeseables.

Para el uso en el tratamiento de dolor crónico o neuropático los compuestos de fórmula IA-IF se pueden administrar oralmente o parenteralmente en una cantidad suficiente para aliviar los síntomas del dolor crónico o el dolor neuropático. La cantidad real de un compuesto de fórmula I para usarse variará con la gravedad y naturaleza del estado del dolor crónico o neuropático, el animal que se está tratando y el nivel de alivio buscado. En el ser humano, una dosis oral de aproximadamente 2 a aproximadamente 50 miligramos, administrada según se necesite representa la posología apropiada. La administración intramuscular de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 miligramos proporciona una dosificación comparable a la que se especifica para la administración oral. Como se usa en el presente documento el término "dolor crónico" significa dolor seleccionado entre causalgia, dolor neuropático, neuropatía diabética, neuropatía postquirúrgica o traumática, neuralgia postherpética, neuropatía periférica, neuropatía por atrapamiento, dolor del miembro fantasma y dolor del muñón, neuropatía causada por abuso de alcohol, infección de VIH, esclerosis múltiple, hipotiroidismo, dolor de la parte baja de la espalda, dolor canceroso y dolor de la quimioterapia anticáncer. El solicitante prefiere particularmente el uso de compuestos de fórmula IA-IF para el tratamiento del dolor neuropático. El término "cantidad que alivia el dolor crónico" representa una cantidad de un compuesto de fórmula IA-IF la cual es capaz de aliviar o reducir el dolor crónico en un mamífero en necesidad del mismo.

El dolor de migraña se asocia con la dilatación excesiva de la vasculatura craneal y los tratamientos conocidos para la migraña incluyen la administración de compuestos que tienen propiedades vasoconstrictoras tales como ergotamina. Sin embargo, la ergotamina es un vasoconstrictor no selectivo que constriñe los vasos sanguíneos por todo el cuerpo y tiene efectos secundarios indeseables y potencialmente peligrosos. La migraña se puede tratar también administrando un analgésico, usualmente en combinación con un antiemético, pero tales tratamientos son de valor limitado. Hay así una necesidad de un fármaco seguro y efectivo para el tratamiento de migraña, el cual se pueda usar bien profilácticamente o bien para aliviar un dolor de cabeza arraigado, y un compuesto que tiene una actividad vasoconstrictora selectiva cumpliría tal papel. Además, en afecciones tales como la migraña, donde el fármaco se administrará usualmente por el paciente, es altamente deseable que el fármaco se pueda tomar oralmente. Debería por lo tanto poseer buena biodisponibilidad y absorberse de forma efectiva desde el tracto gastrointestinal de tal forma que puede tener lugar un alivio rápido de los síntomas. El fármaco debería ser también seguro (es decir, libre de efectos tóxicos) cuando se administra por la vía oral. Se cree generalmente que el dolor de la migraña es de origen vascular y está causado por la dilatación excesiva de las ramas del lecho arterial de la carótida común (J.W, Lance, Mechanisms and Management of Migraine, Butterworths, p. 1 13-152 (1973)). El papel de la recaptación de la norepinefrina en el control del dolor de cabeza por migraña se discute en J.R. Couch, y col., Amitriptilyne in the prophylaxis of migraine, Neurology 1976: 26: 121-127 y S. Diamond, y col., Chronic tensión headache treated with amitriptyline: a double blind study, Headache 1971 ; 1 1 : 1 10-116. Una dosis propuesta de los compuestos de la invención para la administración oral al hombre (aproximadamente 70 kg de peso corporal) para el tratamiento de migraña es 0.1 mg- 00 mg, por ejemplo 0.5 mg-50 mg, preferiblemente 2 mg a 40 mg, del ingrediente activo por dosis el cual se puede administrar hasta cuatro veces por día, más usualmente de 1 a 2 veces por día. Se apreciará que puede ser necesario hacer variaciones de rutina en la dosificación dependiendo de la edad y peso del paciente, así como de la gravedad de la afección a tratarse. Se debe entender que a menos que se indique lo contrario, las dosificaciones se refieren en términos de peso del compuesto (I) como la base libre. De acuerdo con un aspecto adicional, la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de un sujeto humano que sufre de o es susceptible a dolor resultante de la dilatación de la vasculatura craneal, tal como migraña o cefalea en racimos, mediante administración de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo. El procedimiento del tratamiento comprende preferiblemente administración oral de un compuesto de la invención. La incontinencia urinaria se define generalmente como la pérdida involuntaria de orina y es más común en cuatro grupos de pacientes que incluyen niños, mujeres, ancianos, y pacientes con enfermedades neurológicas. La inestabilidad del detrusor se caracteriza por contracciones espasmódicas de la vejiga o contracciones de la vejiga facilitadas por volúmenes pequeños, y a menudo viene acompañada por incontinencia y frecuencia urinaria. La cistitis intersticial es un síndrome de dolor pélvico ¡diopático que puede incluir también inestabilidad del detrusor como un componente de su patología. La enuresis nocturna se clasifica como una micción involuntaria durante el sueño después de los cinco años de edad y puede existir tanto en forma primaria como en forma secundaria. El diagnóstico de la enuresis nocturna primaria se hace si el paciente nunca ha desarrollado control voluntario de la micción durante el sueño. La diagnosis de la enuresis nocturna secundaria se hace si el paciente ha tenido periodos transitorios de control de la micción durante el sueño. La enuresis nocturna tiene lugar en un 30% de todos los niños de 4 años de edad, 10% a los 6 años, 3% a los 10 años y 1 % a los 18 años. La enuresis nocturna secundaria da cuenta de aproximadamente el 20-25% de los casos enurénicos pediátricos. Aunque algunos niños enuréticos tienen también enuresis diurna, por encima del 80% de los niños enuréticos tienen exclusivamente enuresis nocturna. Los tipos predominantes de ¡ncontinencia en mujeres son la incontinencia de urgencia y la incontinencia de esfuerzo. La incontinencia de esfuerzo es la pérdida involuntaria de orina a través de una uretra intacta producida durante los momentos de presión abdominal incrementada tales como durante la actividad física y la tos. Esto implica que la uretra no puede generar suficiente presión para la resistencia a la salida para compensar los incrementos en la presión intravejiga. Esta pérdida de orina no está acompañada de sensaciones premonitorias de la necesidad de evacuar y no está relacionada con el llenado de la vejiga. La incontinencia de urgencia es la pérdida involuntaria de orina a través de una uretra intacta debida a una presión intravejiga incrementada. En contraste con la incontinencia de esfuerzo, la incontinencia de urgencia está causada por una contracción de la vejiga episódica (inestabilidad del detrusor) la cual excede la presión de resistencia a la salida generada por la uretra y se acompaña por una percepción de urgencia para evacuar. La incontinencia de esfuerzo es la forma más común de incontinencia en mujeres jóvenes. En dos estudios longitudinales, se encontró que la incontinencia de esfuerzo pura se daba en el 15-22% de las mujeres de edades de 17-más de 75 años. La mayor incidencia de la incontinencia de esfuerzo (25-30%) se da a los 25-45 años de edad o durante los años de fecundidad. Después del nacimiento del primer niño, la incidencia general y la incidencia de incontinencia de esfuerzo grave se dobla. Sin embargo, el 35-50% de las mujeres nulíparas tienen también incontinencia de esfuerzo ocasional. En un estudio de estudiantes de enfermería nulíparas de edades entre 17-24 años, se notificó una incontinencia por esfuerzo diaria en el 17% de las mujeres. La incontinencia de urgencia ocurre en aproximadamente el 10% de las mujeres de edades de 17-más de 75 años y se incrementa progresivamente con la edad. Además de la incontinencia de esfuerzo o la incontinencia de urgencia, el 7-14% de las mujeres de edades de 17-más de 75 años tienen características tanto de incontinencia de urgencia como de incontinencia de esfuerzo. La incidencia de esta "incontinencia compleja" se dobla durante los años de fertilidad y varía de 13-28% en las edades de 17-más de 75 años de edad. Los tipos de incontinencia vistos en los ancianos incluyen incontinencia de urgencia (inestabilidad del detrusor), incontinencia de esfuerzo, incontinencia compleja (incontinencia de urgencia y de esfuerzo) e incontinencia total. La incontinencia de urgencia es la forma más común en los hombres y mujeres ancianos y está causada por respuestas neuromusculares anormales de la vejiga. Después de la incontinencia de urgencia en incidencia están la incontinencia compleja, la incontinencia de esfuerzo, la incontinencia por rebosamiento y la incontinencia total, respectivamente. La incontinencia de esfuerzo es relativamente rara en hombres ancianos pero común en mujeres. La incontinencia de esfuerzo está causada por cirugía pélvica, cambios anatómicos en la orientación de la vejiga y la uretra, tono disminuido de los músculos pélvicos, deterioro de la uretra después del cese de la secreción de estrógenos, y decrecimiento idiopático en la respuesta neuromuscular de la uretra tubo de desagüe. La incontinencia por rebosamiento se debe a un sobrellenado y distensión de una vejiga arrefléxica que excede la resistencia uretral. La incontinencia total se asocia con demencia y lesión del esfínter o nervio.

Además de los tipos de incontinencia descritos anteriormente, la incontinencia de urgencia se asocia también con trastornos neurológicos tales como esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson. Esta incontinencia de urgencia causada por trastornos neurológicos resulta de la vejiga hiperactiva. La incidencia de incontinencia en pacientes de esclerosis múltiple se ha estimado que es del 60-90%. La incontinencia urinaria está entre los síntomas neurológicos tempranos de los pacientes de la enfermedad de Parkinson y se exacerba frecuentemente por el tratamiento con fármacos antiparkinson. La cistitis intersticial es un síndrome que se caracteriza por incrementos en la frecuencia de micción, urgencia de micción, presión suprapúbica y dolor con el llenado de la vejiga. Este síndrome no está asociado con infecciones o daño citológico. La edad media de aparición de este trastorno es de 40-50 años. La calidad de vida se considera que es peor que la del último estadio de enfermedad renal. De acuerdo con la notificación de NIH sobre la cistitis intersticial, hay 20,000-90,000 casos diagnosticados de este trastorno en los Estados Unidos y el límite superior para los casos no diagnosticados es de 4-5 veces mayor que el intervalo de los casos diagnosticados. Se ha incrementado la concienciación sobre este trastorno en la comunidad urológica debido a la formación de la Asociación Americana de la Cistitis Intersticial. Los tratamientos para la incontinencia varían con el tipo particular. Por ejemplo, sin ninguna terapia, la tasa de cura espontánea para la enuresis nocturna es de aproximadamente un 15% por año. La tasa de éxito para las terapias farmacológicas tales como el consejo motivacional, ejercicios de vejiga y alarmas de enuresis varía de 25-70%. Los antidepresivos tricíclicos han sido los agentes farmacológicos más efectivos para tratar la enuresis nocturna. La imipramina es el agente más ampliamente usado; sin embargo otros tricíclicos tales como nortriptilina, amitriptilina, y desipramina son también efectivos. La enuresis se puede curar en más del 50% de los pacientes que siguen tratamiento con imipramina y las mejoras se pueden ver en otro 15-20%. Una respuesta exitosa a esta terapia se ve usualmente en la primera semana de terapia y a menudo después de la primera dosis. Los mejores resultados se ven en niños con vejigas de tamaño normal quienes ocasionalmente son continentes durante la noche. Los peores resultados se ven en niños con vejigas pequeñas y en adolescentes mayores. Esta terapia, sin embargo, tiene riesgos tóxicos. Los antidepresivos tricíclicos en general, y la imipramina en particular, no están aprobados para uso en niños por debajo de los 5 años de edad dado que estos compuestos son particularmente tóxicos y potencialmente letales en dosificación baja. Otras terapias farmacológicas incluyen el uso de oxibutinina, agente antiespasmódico que reduce las contracciones no inhibidas de los músculos detrusores, y el agente antidiurético desmopresina. Las formas predominantes de terapia para las mujeres incontinentes incluyen una diversidad de procedimientos quirúrgicos que intentan resuspender la vejiga y/o reforzar la uretra; ejercicios de suelo pélvicos; y terapias farmacológicas. La ¡mipramina es efectiva como una terapia única en restablecer la continencia a mujeres con incontinencia de esfuerzo. La eficacia de imipramina en la incontinencia de urgencia ha variado a lo largo de los estudios clínicos y parece mayor cuando se usa como una terapia de combinación con agentes anticolinérgicos y antiespasmódicos. La cantidad de compuesto requerida para tratar de forma efectiva la incontinencia dependerá del compuesto empleado y su potencia relativa para efectuar inhibición de recaptación de monoamina. Tales dosis se pueden extrapolar generalmente basadas en pruebas in vitro y cualquiera in vivo tal como las que se mencionan anteriormente. Por ejemplo, para pacientes adultos, se esperaría que un compuesto de esta invención sea efectivo cuando se administra en cantidades de 20-200 miligramos por día. Sin embargo, debería entenderse fácilmente que la cantidad del compuesto administrado realmente será determinada por un médico, a la luz de todas las circunstancias relevantes incluyendo la afección particular a tratarse, la elección del compuesto a administrarse, y la elección de ruta de administración.

Claims (3)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto de fórmula IA-IF que tiene la siguiente estructura: IA-IF en el que: el átomo de carbono designado * está en la configuración R o S. R1 es alquilo(C-i-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6) o cicloalquilalquilo(C4-C7), cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición de los mismos de alquiloCC Cs), halógeno, arilo, -CN, -OR9 y -NR9R10. R2 es H, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilalquiIo(C4-C7) o haloalquilo(C-i-C6); R3 es H, halógeno, -OR11, -S(0)R12, -S(0)nNR11R12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NR11R12, alqu¡lo(C-i-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6), cicloalqu¡lalquilo(C4-C7), -O(fenilo) u -O(bencilo) en los que cada -O(fenilo) y -O(bencilo) se sustituye opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición del mismo de halógeno, ciano, alquilo(CrC4), haloalquilo(Ci-C4), o alcoxi(CrC4), o en donde R3 es un grupo alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C3) o cicloalquilalquilo(C4-C7), entonces dicho grupo se sustituye opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición de los mismos de alquilo^-Cs), halógeno, arilo, -CN, -OR9 y -NR9R10; siempre que para compuestos de fórmula IA, R3 es alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6) o cicloalquilalquilo(C4-C7), cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición de los mismos de alquilo(C-j-C3), halógeno, arilo, -CN, -OR9 y -NR9R10; siempre que para los compuestos de fórmula IB, R3 es -0(fenilo), -O(bencilo), -OC(0)R13 o -S(0)nR12, cada uno de -0(fenilo) u -O(bencilo) está sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición del mismo de halógeno, ciano, alquilo(C-i-C4), haloalquiloíC C^, o alcoxi(C C4); R4 es H, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -S(0)NR11R12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NR 1R12, -NR1 R12, alquilo(C Ce), alquenilo(C2-C6), alqu¡nilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilalquilo(C4-C7), -O(fenilo) u -O(bencilo) en los que cada -O(fenilo) y -O(bencilo) se sustituye opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición del mismo de halógeno, ciano, alquilo(C C4), haloalquiloíC Q), o alcoxi(C C4), y donde R4 es alquilo(C C4), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C5) o cicloalquilalqu¡lo(C4-C7), entonces dicho grupo se sustituye opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición de los mismos de alquilo(C C3), halógeno, arilo, -CN, -OR9 y -NR9R10; siempre que para los compuestos de fórmula IC, R4 es alqu¡lo(C-i-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6), cicIoalquilalquilo(C4-C7), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición de los mismos de alquilo(C C3), halógeno, arilo, -CN, -OR9 y -NR9R10, o R5 y R6 o R6 y R7 pueden ser -0-C(R12)2-0-; siempre que para los compuestos de fórmula ID, R4 es -0(fenilo), -O(bencilo), -OC(0)R13, -NR 1R12 o -S(0)nR12, cada uno de -0(fenilo) y -O(bencilo) está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición del mismo de halógeno, ciano, alquilo(C C4), haloalqu¡lo(C-i-C4), o alcoxi(C-i-C4); R5, R6 y R7 en compuestos de cada una de las fórmulas IA, IB, IC, ID, IE, e IF son cada uno independientemente H, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -NR1 R12 -C(0)NR1 R12, -NR1 C(0)R12, -NR11C(0)2R12, -NR1 C(0)NR 2R13, alquiloíd-Ce), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6) o cicloalquilalquilo(C4-C7) donde cada uno de R5, R6 y R7 es un grupo alquilo(C C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6) o cicloalquilalquilo(C4-C7), entonces dicho grupo se sustituye opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición de los mismos de alquilo(Ci-C3), halógeno, arilo, -CN, -OR9 y -NR9R10, o R5 y R6 o R6 y R7 pueden ser -O-C(R12)2-0-; o R7 y R6 son cada uno independientemente -0-C(R12)2-0- en compuestos de la fórmula IE, pero sólo cuando R2 es fluoro, cloro o metilo; o R7 y R6 son cada uno independientemente -0-C(R 2)2-0- en compuestos de la fórmula IE, pero sólo donde R7 es fluoro, cloro o metilo; R8 es H, halógeno, u OR11, siempre que para compuestos de fórmula IF, R8 sea halógeno; R9 y R 0 son cada uno independientemente H, aIquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C4), alcoxialquilo(Ci-C4), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilalquilo(C4-C7), -C(0)R13, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición del mismo de halógeno, ciano, alquilo(Ci-C4), haIoalquilo(CrC4), o alcoxi(C-i-C4); o R9 y R10 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina; R11 es H, alquilo(Ci-C4), haloalquilo(CrC4), alcoxialquiloíCrGj), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilalquilo(C -C7), -C(0)R13, fenilo o bencilo, donde R11 es un grupo alquilo(Ci-C4), fenilo o bencilo, entonces dicho grupo se sustituye opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de halógeno, ciano, alquilo(CrC4), haloalquilo(C-¡-C4), o alcoxi(C C4); R12 es H, armiño, alquilo(Ci-C4), alquil(C C )amino, haloalquilo(Ci-C4), alcoxialquilo(Cr C4), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilalqu¡lo(C4-C7), fenilo o bencilo, donde el fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente de halógeno, ciano, alquilo(C C4), haloalquilo(Ci-C4), y alcoxi(C C6); o R11 y R12 se toman conjuntamente con el nitrógeno al cual se hayan anclados para formar piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomofolina; siempre que sólo uno de R9 y R 0 o R9 y R10 se toman juntos con el nitrógeno al cual se anclan para formar piperidina pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina; R13 es alquilo(C C ), haloalquilo(C C4) o fenilo; n es 0, 1 , o 2, y; arilo es fenilo el cual está opcionalmente sustituido 1-3 veces con halógeno, ciano, alquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C4) y alcoxi(Ci-C4), o un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un solvato de los mismos, o un profármaco de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor crónico o neuropático, tratamiento o prevención del dolor de cabeza migrañoso, o tratamiento de incontinencia urinaria de urgencia, incontinencia urinaria de esfuerzo o incontinencia urinaria mixta.

2.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde R1 es alquilo(Ci-C3). 3 - El uso que se reclama en reivindicación 1 , en donde R2 es H, alquilo(C-i-C4) o haloalquilo(Ci-C6). 4 - El uso que se reclama en reivindicación 1 , en donde R3 es H o R3 es alquilo(Ci-C4), cicloalquilo(C3-C6) o cicloalquilalquilo(C4-C7), cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos de alquilotCrCs), halógeno, arilo, -CN, -OR9 y -NR9R10, o R3 es -O(fenilo) u - O(bencilo) sustituidos opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de halógeno, ciano, alquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C4), o alcoxi(CrC4). 5. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde R4 es H, o R4 es -NR1 R12 o R4 es alquilo(C C4), cicloalquilo(C3-C6) o cicloalquilalquilo(C4-C7), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o donde R4 es -O(fenilo) u -O(bencilo), cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente independientemente seleccionado en cada aparición del mismo de halógeno, ciano, alquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C4), o alcoxi(CrC4). 6. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde R3 y R4 son cada uno H o en la que R3 y R4 son cada uno halógeno. 7. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde uno de R3 y R4 es H y el otro es CH

3. 8.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde R5, R6 y R7 son cada uno H, halógeno, -OR1 , -NR R12, alquilo(C C6) y alquilo(C-i-C6) sustituido. 9.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde R8 es halógeno. 10.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde: R es alquilo(Ci-C3); R2 es H, alquilo(C C4) o haloalquilo(CrC6); R3 es alquilo^-C ), cicloalquilo(C3-C6) o cicloalquilalquilo(C4-C ), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o R3 es -0(fenilo) u -O(bencilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o R3 es H; R4 es H, alquilo(Ci-C4), cicloalqu¡lo(C3-C6) o cicloalquilalquilo(C4-C7), cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos de alqu¡lo(CrC-3), halógeno, arilo, -CN, -OR9 y -NR9R10, o R4 es -NR11R12, -O(fenilo) u -O(bencilo), en los que dichos -0(fenilo) u -O(bencilo) se sustituyen opcionalmente de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición del mismo de halógeno, ciano, alquilo(C-i-C4), haloalquilo(Ci-C4), o alcoxi(C-i-C4); o R3 y R4 son cada uno de ellos halógeno; R5, R6 y R7 son cada uno H, halógeno, -OR11, -NR1 R12, alquilo(C-|-C6) opcionalmente sustituido, o uno de R5 y R7 es Cl, F, o Me y el otro de R5 y R7 y R6 es H, halógeno, -OR11, -NR R12, alquilo(C C6) o alquilo(C C6) sustituido.