KR20070086598A - 아릴- 및 헤테로아릴-치환 테트라히드로이소퀴놀린과노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기위한 이의 용도 - Google Patents

아릴- 및 헤테로아릴-치환 테트라히드로이소퀴놀린과노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기위한 이의 용도 Download PDF

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KR1020077014350A
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브루스 에프 몰리노
배리 벌코비츠
말렌 코헨
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에이엠알 테크놀로지, 인크.
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Abstract

본 발명은 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007045556220-PCT00006
상기 화학식에서, R1-R8은 본원에 개시된 바와 같고, R4는 아릴 또는 헤테로아릴이다.

Description

아릴- 및 헤테로아릴-치환 테트라히드로이소퀴놀린과 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 이의 용도{ARYL- AND HETEROARYL-SUBSTITUTED TETRAHYDROISOQUINOLINES AND USE THEREOF TO BLOCK REUPTAKE OF NOREPINEPHRINE, DOPAMINE AND SEROTONIN}
본 발명은 각종 질환의 치료를 위한 화합물, 조성물, 방법과, 조합 요법에 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화합물이 신규한 4-페닐 치환 테트라히드로이소퀴놀린 유도체인 상기 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
세로토닌, 도파민 및 노르에피네프린은 뇌에서의 신경 자극 전달에 관여하는 중요한 화학적 메신저인 것으로 알려져 있다. 이들 메신저는 시냅스 전부(pre-synaptic) 세포의 특정 부위에서 방출되고, 시냅스 후부(post-synaptic) 세포의 특정 부위에서 수용되어 자극 전달을 완료한다. 그 후 이들의 효과는 대사 작용에 의해 또는 시냅스 전부 세포로의 흡수에 의해 종결된다. 이러한 화학적 메신저 중 어느 하나의 뇌에서의 시냅토솜 전부 흡수를 차단할 수 있는 약물은 상기 화학적 메신저 수준의 감소와 관련된 질환을 완화하는 데 유용하다. 예를 들어, 공지된 세로토닌 재흡수 억제제인 둘로세틴 및 플루오세틴은 우울증, 비만 및 강박장애의 치료 에 유용한 것으로 확인되었다(Wong, et al., 미국 특허 제5,532,244호). 또한, Moldt 등의 미국 특허 제5,444,070호는 우울증, 파킨슨 증후군, 약물 중독 및/또는 남용, 코카인 및/또는 암페타민 중독 및/또는 남용의 치료에 있어서의 도파민 재흡수 억제제의 용도를 개시한다. Freedman 등의 미국 특허 제6,136,803호 역시 환자의 우울증을 치료하는 데 유용한 시냅스에서의 노르에피네프린 또는 세로토닌 흡수 억제제를 개시한다. 그 밖에도, Norden의 미국 특허 제5,789,449호는 분노, 거부 감응 및 정신적 또는 신체적 에너지의 결핍으로 구성되는 정신의학적 증상의 치료에 있어서의 세로토닌 재흡수 억제제의 용도를 개시한다. 또한, Foster 등의 미국 특허 제4,902,710호는 인간의 흡연 및 알코올 섭취 욕구를 억제하는 데 있어서의 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수 억제제의 용도를 개시한다. 따라서, 노르에피네프린, 도파민 또는 세로토닌의 재흡수를 차단하는 신규한 화합물을 개발할 필요성이 지속적으로 제기되고 있다.
세로토닌 또는 노르에피네프린의 재흡수를 억제하는 화합물은 조합 요법으로도 이용되어 왔다. 예를 들어, Glatt 등의 미국 특허 제6,121,261호는 환자의 주의력 결핍 장애를 치료하기 위해, 뉴로키닌-1 수용체 길항제와 함께 특정 세로토닌 재흡수 억제제 또는 노르에피네프린 재흡수 억제제를 사용하는 용도를 개시한다.
또한, Hohenwarter의 미국 특허 제4,843,071호는 환자의 비만, 약물 남용, 또는 기면 발작의 치료에 있어서의 노르에피네프린 재흡수 억제제 및 노르에피네프린 전구체의 용도를 개시한다. 그 밖에도, Wong 등의 미국 특허 제5,532,244호는 뇌에서의 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 이용률을 높이기 위해, 세로토닌 1A 수용체 길항제와 함께 세로토닌 재흡수 억제제를 사용하는 용도를 개시한다.
각종 신경학적 및 정신의학적 질환의 치료는, 화합물이, 특정 신경화학물질은 선택적으로 차단하고 그 이외의 물질은 차단하지 않을 수 있는 능력이 없음에 기인하는 것으로 생각되는 여러 가지의 부작용이 수반하는 것이 특징이다. ADHD는, 예를 들어, 취학 연령 아동의 3∼6%에서 발병하는 질환이며, 일부 성인에서도 발병한다. ADHD는 학교 및 직장에서의 방해 행동은 별문제로 하고도, 수반되는 불안증, 우울증, 품행 장애 및 약물 남용의 발생에 심각한 위험 요인이다. 현행 치료법은 정신자극제의 사용을 요하고, 환자의 상당수(30%)는 자극제에 내성을 보이거나 그 부작용을 견딜 수 없기 때문에, 내성이나 부작용의 문제 없이 ADHD를 치료하는 새로운 약물 또는 약물류가 요구되고 있다. 또한, ADHD 치료용으로 선택되어 현재 사용되고 있는 약물인 메틸페니데이트는 다수의 부작용을 유발하는데; 그 부작용으로는 식욕 감퇴, 불면증 및 신경 과민, 틱증(tics) 뿐만 아니라, 교감 신경계 활성화에 의해 부차적으로 나타나는 혈압 및 심박수 증가를 들 수 있다. 그러나, 메틸페니데이트 역시 노르에피네프린 수송체 단백질이 비해 도파민 수송체 단백질에 대한 선택성이 더 높고(DAT/NET Ki 비 = 0.1), 이것은 중독성(습관성; addiction liability)을 초래할 수 있어, 최적 효능을 위해서는 1 일당 여러 차례의 복용이 필요하게 된다. 따라서, 특정 선택성 비(selectivity ratio)로, 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하는 신규한 화합물을 개발할 필요성이 지속적으로 제기되고 있다.
미국 특허 제3,947,456호는 항우울제로서의 유용성을 갖는다고 언급된 테트 라히드로이소퀴놀린을 개시한다. 미국 특허 제3,666,763호는 항우울제 및 항고혈압제로서의 페닐 테트라히드로이소퀴놀린 유도체의 용도에 관해 기술한다. 캐나다 특허 출원 제2,015,114호는 항우울제로서의 페닐 테트라히드로이소퀴놀린 유도체의 용도를 개시하며, 또한 이 출원에는 상기 유도체가 노르에피네프린, 세로토닌 및 도파민 흡수에 대하여 명백히 비선택성이라고 기재되어 있다. 영국 특허 출원 제2,271,566호는 항-HIV제로서의 페닐 테트라히드로이소퀴놀린 유도체의 용도를 개시한다. PCT 국제 출원 번호 WO 98/40358은 글루코스 대사 경로 장애 치료에 유용하게 이용될 수 있는 페닐 테트라히드로이소퀴놀린 유도체의 용도를 개시한다. W0 97/36876은 항암제로서의 페닐 테트라히드로이소퀴놀린 유도체의 용도를 개시한다. 또한 WO 97/23458은 신경원 손실과 관련된 병태에 유용한 NMDA 수용체 리간드로서의 4-페닐 치환 테트라히드로이소퀴놀린에 관해 기술한다. 페닐 치환 테트라히드로이소퀴놀린은 문헌[Mondeshka et al., Il Farmaco, 1994, 49 pp. 475-481]에도 기재되어 있다.
4-페닐 치환 테트라히드로이소퀴놀린 유도체인 노모펜신(Nomofensine)(등록상표)은 도파민 및 기타 카테콜아민의 신경원 흡수를 억제하는 것으로 알려져 있으며, ADHD에 대한 임상 효능을 나타내었다. 그러나, 노모펜신(등록상표)의 장기간 투여는 태아 면역 용혈성 빈혈을 야기한다. 따라서, ADHD는 치료하지만 노모펜신(등록상표) 또는 현재 처방되고 있는 정신자극제와 관련된 심각한 부작용을 나타내지 않는 신규한 화합물을 개발할 필요성이 지속적으로 제기되고 있다.
본 발명은 노르에피네프린, 도파민, 또는 세로토닌의 재흡수를 차단하고, 각 종 질환의 치료에 있어서, 메틸페니데이트와 공지된 정신자극제의 대용물로서 유용한 신규한 아릴 및 헤테로아릴 치환 테트라히드로이소퀴놀린 유도체 화합물을 개시한다.
본 발명자들은 특정 선택성 비로, 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하는, 예를 들어 도파민 수송체(DAT) 단백질 또는 세로토닌 수송체(SERT) 단백질보다 노르에피네프린 수송체(NET) 단백질에 대해 선택성이 더 큰(DAT 및 SERT보다 NET에 대한 Ki가 더 낮음), 본 발명의 특허청구범위에서 청구하는 화합물들을 발견하였다. 따라서, 이 화합물들은 감소된 중독성 프로파일을 나타내며 ADHD 치료제로서 유효할 것으로 가정된다. 특히, 본 발명의 화합물들 중 일부는 SERT 단백질에 비해 NET에 대해 특히 놀라울 정도로 선택적이어서, 또한, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 화합물류의 공지된 부작용 프로파일을 나타내지 않는 화합물을 제공할 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 인지 장애, 범불안 장애, 급성 스트레스 장애, 사회 공포증, 단순 공포증, 월경전 불쾌 장애, 사회 불안 장애, 주요 우울 장애, 섭식 장애, 비만, 신경성 거식증, 신경성 폭식증, 폭식 장애, 물질 남용 장애, 약물 의존성, 니코틴 중독, 코카인 중독, 알코올 중독, 암페타민 중독, 레쉬-니한 증후군, 신경퇴행성 질환, 후기 황체기 증후군, 기면 발작, 정신의학적 증상 분노, 거부 감응, 운동 장애, 추체외로 증후군, 틱 장애, 하지 불안 증후군, 지발성 운동 장애, 수면 관련 섭식 장애, 야간 식이 증후군, 복압성 요실금, 편두통, 신경병성 통증, 당뇨병성 신경병증, 섬유 근육통 증후군, 만성 피로 증후군, 성기능 장애, 조루증 및 남성 발기 불능으로 구성되는 질환군에서 선택되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 산화물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 이의 전구약물을, 이러한 치료를 요하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure 112007045556220-PCT00001
*로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 배열이고;
R1은 각각 각 경우 C1-C3 알킬, 할로겐, Ar, -CN, -OR9 및-NR9R10의 군으로부터 독립적으로 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이며:
R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R3은 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬인데, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬은 각 경우 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 및 -NR9R10의 군으로부터 선택되는 치환기로 1∼3회 임의 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의 치환되며;
R4는 페닐, 나프틸, 인데닐, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 피라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, R4 기는 1∼4개의 R14 치환기로 임의 치환되며;
R5 및 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되고, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각 경우 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 또는 -NR9R10으로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 1∼3회 임의 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의 치환되며;
또는 R5 및 R6은 함께 -O-C(R12)2-O-일 수 있고,
R8은 H, 할로겐 또는 OR11이며;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 및 벤질로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 페닐 또는 벤질은 각 경우 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기로 1∼3회 임의 치환되며; 또는
R9 및 R10은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라 진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하고;
R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 또는 벤질인데, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1∼3회 임의 치환되며;
R12는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 페닐 또는 벤질인데, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1∼3회 임의 치환되고; 또는
R11 및 R12는 이들이 결합하고 있는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하는데, 단 R9 및 R10 또는 R11 및 R12 중 하나만이 이들이 결합하고 있는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하며;
R13은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이고,
n은 O, 1, 또는 2이며;
R14는 독립적으로 각 경우 할로겐, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되는 치환기로부터 선택되는데, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 독립적으로 각 경우 C1-C3 알킬, 할로겐, Ar, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의 치환된다.
이들 화합물은 그 전체 내용이 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있는 PCT 공개공보 01/32625호에 완전히 개시되어 있다.
전술한 부분에, 또 본 발명의 상세한 설명 전반에서 사용되는 바와 같이, 하기 용어들은, 달리 명시하지 않는다면, 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "알킬"은 사슬에 약 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 분지쇄는 하나 이상의 저급 알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸 또는 프로필이 직쇄 알킬 사슬에 결합되어 있는 것을 의미한다. 대표적인 알킬기로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 3-펜틸을 들 수 있다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 사슬에 약 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알케닐기는 사슬에 2개 내지 약 4개의 탄소 원자를 보유한다. 분지쇄는 하나 이상의 저급 알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸 또는 프로필이 직쇄 알케닐 사슬에 결합되어 있는 것을 의미한다. 대표적인 알케닐기로는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐 및 i-부테닐을 들 수 있다.
용어 "알키닐"은 용어는 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 사슬에 약 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알키닐기는 사슬에 2개 내지 약 4개의 탄소 원자를 보유한다. 분지쇄는 하나 이상의 저급 알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸 또는 프로필이 직쇄 알키닐 사슬에 결합되어 있는 것을 의미한다. 대표적인 알키닐기로는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐 및 n-펜티닐을 들 수 있다.
용어 "아릴"은 탄소 원자수가 6개 내지 약 14개, 바람직하게는 6개 내지 약 10개인 방향족 단환 또는 다환 고리계를 의미한다. 대표적인 아릴기로는 페닐 및 나프틸을 들 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 원자수가 약 5개 내지 약 14개, 바람직하게는 약 5개 내지 약 10개인 방향족 단환 또는 다환 고리계를 의미하며, 여기서 고리계 원자 중 하나 이상은 탄소 이외의 원소(들), 예를 들어 질소, 산소 또는 황이다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5개 내지 약 6개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로아릴 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 고리 원자로서 존재한다는 것을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 경우에 따라 해당 N-옥시드로 산화된다. 대표적인 헤테로아릴로는 피라지닐; 퓨라닐; 티에닐; 피리딜; 피리미디닐; 이속사졸릴; 이소티아졸릴; 옥사졸릴; 티아졸릴; 피라졸릴; 퓨라자닐; 피롤릴; 피라졸릴; 트리아졸릴; 1,2,4-티아디아졸릴; 피라지닐; 피리다지닐; 퀴녹살리닐; 프탈라지닐; 1(2H)-프탈라지노닐; 이미다조[1,2-a]피리딘; 이미다조[2,1-b]티아졸릴; 벤조퓨라자닐; 인돌릴; 아자돌릴; 벤즈이미다졸릴; 벤조티에닐; 퀴놀리닐; 이미다졸릴; 티에노피리딜; 퀴나졸리닐; 티에노피리미딜; 피롤로피리딜; 이미다조피리딜; 이소퀴놀리닐; 벤조아자인돌릴; 아자벤즈이미다졸릴, 1,2,4-트리아지닐; 벤조티아졸릴 등을 들 수 있다.
용어 "알콕시"는 알킬기가 본 명세서에 기재된 것과 같은 것인 알킬-O- 기를 의미한다. 대표적인 알콕시기로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 들 수 있다.
용어 "본 발명의 화합물" 및 동등한 표현은 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 의미이며, 상기 표현은, 문맥상 허용된다면, 전구약물, 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예를 들어, 수화물)을 포함한다. 마찬가지로, 중간체란, 이들 자체가 청구되든지 아니든지 간에, 문맥상 허용된다면, 그 염과 용매화물을 포함하는 의미이다. 명료성을 위해, 문맥상 허용될 경우의 구체적인 예는 때로는 그 문장 내에 기재되나, 이러한 예들은 순전히 예시를 위한 것으로서 문맥상 허용될 경우의 다른 예들을 배제하고자 하는 것은 아니다.
용어 "시클로알킬"은 탄소 원자수가 약 3개 내지 약 7개, 바람직하게는 약 5개 내지 약 7개인 비방향족 단환 또는 다환 고리계를 의미한다. 대표적인 단환 시클로알킬로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 들 수 있다.
용어 "시클로알킬알킬"은 시클로알킬 및 알킬이 본 명세서에서 정의된 바와 같은 것인 시클로알킬-알킬기를 의미한다. 대표적인 시클로알킬알킬기로는 시클로프로필메틸 및 시클로펜틸메틸을 들 수 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 분지쇄 및 직쇄 알킬 둘 다를 의미하며, 상기 알킬기는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 알콕시기이며, 상기 알콕시기는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
원자의 "치환된" 또는 "치환"이란 용어는 표시된 원자 상의 하나 이상의 수소가 표시된 기로부터 선택되는 기로 치환된다는 것을 의미하며, 단, 표시된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는다. "비치환된" 원자는 그 원자가에 의해 정해지는 모든 수소 원자를 보유한다. 치환기가 케토(즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소가 치환된다. 치환기 및/또는 변수의 조합은, 그러한 조합이 안정한 화합물을 형성하는 경우에만 허용 가능하며; "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"란 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리할 수 있고 효능있는 치료제로 제제화할 수 있을 정도로 충분한 강한 화합물을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본 발명 화합물의 비교적 비독성의 무기 및 유기 산 부가염과 염기 부가염을 의미한다. 이러한 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 과정 중에 계내(in situ)에서 제조할 수 있다. 특히, 산 부가염은 유리 염기 형태의 정제된 화합물과 적절한 유기 또는 무기 산을 별도로 반응시키고 그와 같이 형성된 염을 분리함으로써 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가염으로는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발러레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트, 설파메이트, 말로네이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄-설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 시클로헥실설파메이트 및 퀴나테스라우릴설포네이트 염 등을 들 수 있다(참고 문헌: S.M. Berge et al., "Pharmaceutical salts," J. Pharm. Sci., 66: p. 1-19 (1977) 및 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, 이 문헌들은 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용함). 염기 부가염 역시 산 형태의 정제된 화합물과 적절한 유기 또는 무기 염기를 별도로 반응시키고 그와 같이 형성된 염을 분리함으로써 제조할 수 있다. 염기 부가염으로는 약학적으로 허용되는 금속 및 아민 염을 들 수 있다. 적절한 금속 염으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘 및 알루미늄 염을 들 수 있다. 나트륨 및 칼륨 염이 바람직하다. 적절한 무기 염기 부가염은 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연을 포함하는 금속 염기로부터 제조된다. 적절한 아민 염기 부가염은 안정한 염을 형성하도록 충분한 염기성을 보유하며, 바람직하게는 의료용을 위한 적합성 및 저독성으로 인하여 의약 화학에서 흔히 사용되는 그러한 아민을 포함하는 아민으로부터 제조된다. 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 히드록시드, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산(예를 들어, 리신 및 아르기닌) 및 디시클로헥실아민 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약학적으로 허용되는 전구약물"은 올바른 의학적 판단 범위 내에 있으며, 지나친 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 유발함이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비에 상응하며, 그 목적 용도에 효과적인, 본 발명에 따라 유용한 화합물의 전구약물과, 가능하다면, 본 발명 화합물의 양쪽성 이온 형태를 의미한다. 용어 "전구약물"은, 예를 들어 혈액 중에서의 가수분해에 의해, 생체내에서 신속히 전환되어 상기 화학식의 모 화합물을 산출하는 화합물을 의미한다. 신속히 전환될 수 있는 작용기는, 대사 분해(절단)에 의해, 생체내에서 본 발명 화합물의 카복실기와 반응성을 나타내는 기들의 한 부류를 형성한다. 이들에는 알카노일(예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등), 비치환 및 치환된 아로일(예컨대, 벤조일 및 치환된 벤조일), 알콕시카보닐(예컨대, 에톡시카보닐), 트리알킬실릴(예컨대, 트리메틸- 및 트리에틸실릴), 디카복실산(예컨대, 숙시닐)에 의해 형성된 모노에스테르 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 따라 유용한 화합물의, 대사에 의해 절단 가능한 기는 생체 내에서 용이하게 절단되기 때문에, 그러한 기를 보유하는 화합물은 전구약물로서 작용한다. 대사에 의해 절단 가능한 기를 보유하는 화합물은 이들이, 대사에 의해 절단 가능한 기의 존재에 의한, 모 화합물에 부여된 흡수율 및/또는 용해도 향상으로 인하여 향상된 생체이용률을 나타낼 수 있다는 장점을 갖는다. 전구약물에 관한 상세한 고찰은 문헌[Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985]; 문헌[Methods in Enzymology, K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, p. 309-396, 1985]; 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, ed., Chapter 5; "Design and Applications of Prodrugs" p. 113-191, 1991]; 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, p. 1-38, 1992]; 문헌[Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p. 285, 1988]; 문헌[Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, p. 692, 1984]; 문헌[Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제시되며, 상기 문헌들은 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용한다. 전구약물의 예로는 본 발명 화합물의 알코올 및 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 "치료 유효량"은 시냅스에서 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민 수준을 증가시킴으로써 원하는 치료 효과를 생성하는 데 유효한 본 발명 화합물의 양을 나타내는 의미이다. 치료 유효량은 일반적으로, 본 명세서에 요인을 결정하고 설명하는 기재가 제공된다면, 충분히 당업자의 기술 범위 내에 속하는 다수의 요인들에 따라 달라진다. 그러한 요인으로는 특정 피험체, 그 연령, 체중, 신장, 전신 신체 상태 및 의료 기록; 사용된 특정 화합물과, 제제화에 사용되는 담체 및 선택된 투여 경로와; 치료되는 병태의 성질 및 심각성을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 "약학 조성물"은 제형의 투여 방식의 성질에 따라, 화학식 I의 화합물과, 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 보조제, 부형제 또는 비이클, 예컨대, 보존제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 착향제, 방향제, 항균제, 항진균제, 윤활제 및 분산제를 포함하는 군에서 선택되는 1종 이상의 성분을 포함하는 조성물을 의미한다. 현탁제의 예로는 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔스, 또는 상기 물질들의 혼합물을 들 수 있다. 미생물 작용의 방지는 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 사용하여 확보할 수 있다. 이 조성물은 또한 등장제, 예를 들어 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 흡수 지연제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 주사 가능한 약제의 흡수를 연장시킬 수 있다. 적절한 담체, 희석제, 용매 또는 비이클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올, 이들의 적절한 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 올리브 오일) 및 주사 가능한 유기 에스테르(예컨대, 에틸 올리에이트)를 들 수 있다. 부형제의 예로는 락토스, 유당(乳糖), 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 제2인산칼슘을 들 수 있다. 붕해제의 예로는 전분, 알긴산 및 특정 착물 규산염을 들 수 있다. 윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 탈크와, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는"이란 올바른 의학적 판단 범위 내에 있으며, 지나친 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 유발함이 없이 인간 및 하등 동물의 세포와 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비에 상응한다는 것을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 제형"은 본 발명 화합물의 제형을 의미하며, 예를 들어 정제, 당의정, 분말제, 엘릭서제, 시럽제, 액상 제제(현탁제 포함), 분사제, 흡입제, 정제, 로젠지제, 에멀션제, 용액제, 과립제, 캡슐제 및 좌제와, 리포솜 제제를 비롯한 주사용 액상 제제를 포함한다. 기법 및 조제법에 관해서는 일반적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 최신판]을 참조할 수 있다.
바람직한 구체예
본 발명의 바람직한 양태는
R1이 C1-C6 알킬이고;
R2가 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며;
R3이 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬(여기서, 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각 경우 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 및 -NR9R10으로 1∼3회 임의 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의 치환됨)이며;
R4는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 피라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴 및 피라졸릴(이들 각각은 1∼4개의 R14로 임의 치환됨)이고;
R5 및 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각 경우 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 또는 -NR9R10으로 1∼3회 임의 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의 치환되며; 또는 R5 및 R6은 -O-C(R12)2-O-일 수 있고,
R14는 각 경우 할로겐, -NO2, -OR11, -NR11R12, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각 경우 C1-C3 알킬, 할로겐, Ar, -CN, -OR9 또는 -NR9R10으로부터 독립적으로 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의 치환되는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는
R1이 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고;
R2가 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며;
R3이 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, C1-C6 알킬(여기서, C1-C6 알킬은 각 경우 C1-C3 알킬, 할로겐, Ar, -CN, -OR9 또는 -NR9R10으로부터 독립적으로 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의 치환됨)이며;
R4는 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 피라닐, 인다졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 푸리닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피라졸릴(이들 각각은 1∼4개의 R14로 임의 치환됨)이고;
R5 및 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR11, -S(O)2R12, -NR11R12, -C(O)R12 및 C1-C6 알킬(여기서, C1-C6 알킬은 각 경우 C1-C3 알킬, 할로겐, AR, -CN, -OR9 또는 -NR9R10으로부터 독립적으로 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의 치환됨)로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는
R1이 CH3이고;
R2 및 R3가 각각 H이며;
R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, F Cl, OH, OCH3 또는 CH3이고;
R7이 H 또는 F이며;
R8이 H, OH, 또는 F인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 R1이 C1-C6 알킬, 더 바람직하게는 메틸인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 R2가 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬, 바람직하게는 R2가 H 또는 C1-C6 알킬, 더 바람직하게는 H인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 R3이 H, 할로겐, -OR11, -S(O)2R12, C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬, 더 바람직하게는 H인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 R4가 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 더 바람직한 양태는 R4가 R14로 1∼4회 임의 치환된 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 피라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 3- 메톡시페닐, 4-메톡시페닐 또는 4-디메틸아미노페닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 더 바람직한 양태는 R4가 4-메틸-2-푸라닐, 5-메틸-2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 3,5-디메틸-4-이속사졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-메톡시-3-피리딜, 6-메톡시-3-피리딜, 3,5-피리미디닐 및 2,6- 피리미디닐로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 더 바람직한 양태는 R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR11, -NR11R12, -S(O)2R12, -C(O)R12, 및 임의 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 더 바람직한 양태는 R7이 H인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 더 바람직한 양태는 R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, F, Cl, OH, OCH3 및 CH3로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 더 바람직한 양태는 R8이 H, OH, 또는 F인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 더 바람직한 양태는
R1이 C1-C6 알킬이고;
R2가 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며;
R3이 H, 할로겐, -OR11, -S(O)2R12, C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬이고;
R4가 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR11, -NR11R12, -S(O)2R12, -C(O)R12, C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 더 바람직한 양태는
R1이 메틸이고;
R2가 H이며;
R3이 H이고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, F, Cl, OH, OMe, 또는 Me이며;
R7이 H 또는 F이고;
R8이 H, OH, 또는 F이며;
R4가 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 피라닐, 인다졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 푸리닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 또는 피라졸릴(이들 각각은 임의로 및 독립적으로 R14로 1∼4회 치환됨)인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 더 바람직한 양태는
R1이 메틸이고;
R2가 H이며;
R3이 H이고;
R5 및 R6이 각각 H, F 또는 CH3이며;
R7이 H이고;
R8이 H이며;
R4가 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-메틸-2-푸라닐, 5-메틸-2-푸라닐 및 3-푸라닐, 2-티에닐 및 3-티에닐, 3,5-디메틸-4-이속사졸릴인 이속사졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-메톡시-3-피리딜 및 6-메톡시-3-피리딜 또는 3,5-피리미디닐 또는 2,6-피리미디닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 더 바람직한 양태는 *로 표시된 탄소 원자가 R 배열인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 더 바람직한 양태는 *로 표시된 탄소 원자가 S 배열인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 더 바람직한 양태는 *가 S 또는 R 배열인 화학식 I의 화학양론적 화합물의 혼합물이다.
이들 구체예에서, R1-R8 중 임의의 하나에서 특히 바람직한 치환기의 선택은 R1-R8 중 임의의 다른 것에서의 치환기의 선택에 영향을 주지 않는다. 즉, 본원에서 제공되는 바람직한 화합물은 임의의 위치에서 임의의 바람직한 치환기를 가진다. 예컨대, 본원에서 상기 개시된 바와 같이, R1은 바람직하게는 C1-C6 알킬이고; C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬 중 임의의 하나로서 R1의 선택은 특히 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬 중 임의의 하나로 R2의 선택을 제한하지 않는다. 오히려, R1이 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬 중 임의의 것일 경우, R2는 H, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 할로알킬 중 임의의 것이다. 유사하게, R2를 H, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 할로알킬 중 임의의 것으로 선택하는 것이 R3의 선택을 특히 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 또는 치환된 C4-C7 시클로알킬알킬 중 임의의 하나로 제한하지 않는다.
본 발명의 더 바람직한 화합물은 하기의 치환기를 갖는 것들이다:
[표 A]
Figure 112007045556220-PCT00002
여기서, *로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 배열이다. 즉, 본원에 제공된 구체적인 화합물은
4,7-디페닐-2-메틸- 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(2-클로로)페닐-2-메틸-4-페닐-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(3-클로로)페닐-2-메틸-4-페닐-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(4-클로로)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(2-메톡시)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(3-메톡시)페닐-2-메틸-4-페닐-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(4-메톡시)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(4-N,N-디메틸아미노)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린;
7-[(4-메틸)-2-티에닐]-2-메틸-4-페닐-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-[(5-메틸)-2-푸라닐]-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(3-푸라닐)-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-페닐-7-(2-티에닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-페닐-7-(3-티에닐)-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-[(3,5-디메틸)-4-이속사졸]-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-페닐-7-(2-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-페닐-7-(3-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-페닐-7-(4-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디플루오로)페닐-2-메틸-7-(3-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-[(2-메톡시)-3-피리딜]-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-[(6-메톡시)-3-피리딜]-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-페닐-7-(3 ,5-피리미딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디플루오로)페닐-2-메틸-7-(3,5-피리미딜)-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-메틸)페닐-2-메틸-7-(3,5-피리미딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-페닐-7-(2,6-피리미딜)-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-[(2,5-디메틸-4-이속사졸)-4-(4-메톡시)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린; 및
4-(4-메톡시)페닐-2-메틸-7-(2-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
또는 이들의 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 용매화물 또는 이들의 전구약물을 포함한다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 화학식 I의 화합물의 혼합물이며, 상기 화학식 I의 화합물은 방사선 표지된다. 즉, 개시된 원자 중 하나 이상이 그 원자의 방사성 동위원소로 대체된다(즉, C는 14C로 대체되고 H는 3H로 대체됨). 이러한 화합물은 예컨대 약물이 신경 전달 물질 단백질에 결합하는 능력을 측정하는 데 있어서 표준 및 시약으로서 여러가지 가능한 용도를 가진다.
본 발명의 또다른 양태는 치료 유효량의 화합물 I 및 약학적 허용 담체이다.
본 발명의 또다른 양태는 상기 언급한 구체예에서 언급된 질환의 치료 방법이며, 상기 질환은 인지 장애, 범불안 장애, 급성 스트레스 장애, 사회 공포증, 단순 공포증, 월경전 불쾌 장애, 사회 불안 장애, 주요 우울 장애, 섭식 장애, 비만, 신경성 거식증, 신경성 폭식증, 폭식 장애, 물질 남용 장애, 약물 의존성, 니코틴 중독, 코카인 중독, 알코올 중독, 암페타민 중독, 레쉬-니한 증후군, 신경퇴행성 질환, 후기 황체기 증후군, 기면 발작, 정신의학적 증상 분노, 거부 감응, 운동 장애, 추체외로 증후군, 틱 장애, 하지 불안 증후군, 지발성 운동 장애, 수면 관련 섭식 장애, 야간 식이 증후군, 복압성 요실금, 편두통, 신경병성 통증, 당뇨병성 신경병증, 섬유 근육통 증후군, 만성 피로 증후군, 성기능 장애, 조루증 및 남성 발기 불능으로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명에 따른 화합물, 예를 들어 출발 물질, 중간 생성물 또는 생성물은 본원에 개시된 바와 같이 제조하거나, 지금까지 사용되거나 문헌에 개시되어 있는 방법을 의미하는 공지된 방법을 적용 또는 응용하여 제조한다.
본 발명에 따른 유용한 화합물은, 지금까지 사용되거나 문헌, 예컨대 R. C. Larock 저서의 문헌(Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989)에 개시되어 있는 방법을 의미하는 공지된 방법을 적용 또는 응용하여 제조할 수 있다.
하나 이상의 질소 고리 원자를 함유하는 기를 포함하는 화학식 I의 화합물은 상응하는 화합물로 전환될 수 있으며, 여기서 상기 기의 하나 이상의 질소 고리 원자는 약 실온 내지 환류 온도, 바람직하게는 승온에서, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 과산, 예를 들어 아세트산 중 과아세트산, 또는 m-클로로퍼옥시벤조산과 반응하여 N-옥시드로 산화된다.
이하에 기술되는 반응에 있어서, 최종 생성물 중에 존재하는 것이 바람직한 반응성 작용기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기를 보호하여 원치 않게 이들이 반응에 관여하지 않도록 하는 것이 필요할 수 있다. 통상의 보호기는 표준 시행[예를 들어, 문헌(T. W. Green and P.G.M.Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991; J.F.W. McOmie in "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press, 1973) 참조]에 따라 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 신규한 테트라히드로이소퀴놀린 재흡수 억제제는 하기에 도시된 반응식(반응식 1)으로 제조할 수 있다. 화학식 III의 R1-치환 N-벤질 아민은 상업적 공급원으로부터 구입하거나, 대안적으로는 단순한 환원성 아민화 프로토콜(protocol)로부터 수득할 수 있다. 따라서, 화학식 II의 카르보닐 함유 화합물은 실온 이하의 온도에서 저급 알킬 알콜성 용매(바람직하게는 메탄올 또는 에탄올) 중 H2N-R1으로 처리할 수 있다. 이 결과로 생성된 이민은 가장 통상적으로 알칼리 토류 보로히드라이드(바람직하게는 나트륨 보로히드라이드)에 의해 환원되어 소정의 아민 중간 생성물을 제공할 수 있다.
화학식 III의 중간 생성물을 화학식 V의 중간 생성물로 처리하여 화학식 VI의 알킬화 생성물을 순수하게 생성한다. 상기 알킬화 반응은 유기 합성 분야의 당업자에 익숙한, 광범위한 조건 하에서 실시할 수 있다. 전형적인 용매로는 아세토니트릴, 톨루엔, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 및 에탄올을 비롯한 저급 알킬 알콜을 들 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 사용하는 용매의 비등점의 범위에 있는 온도에서 성공적으로 실시할 수 있다. 반응 과정은 통상적으로 표준 크로마토그래피법 및 분광법으로 모니터링한다. 임의로, 상기 알킬화 반응은 비친핵성 유기 염기, 예컨대 피리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필 에틸아민(이에 한정되지 않음)을 첨가하여 실시한다.
전술한 화학식 V의 중간 생성물은, 편리하게 상업적 공급원에서 구입하거나 화학식 V의 소정의 브로모아세토페논을 용이하게 산출하는, 브롬, NBS 또는 테트라부틸암모늄 트리브로마이드(이에 한정되지 않음)와 같은 통상의 브롬화제로 임의로 치환된 화학식 IV의 아세토페논을 처리함으로써 제조한다. 상기 반응은 실온 이하 반응 온도에서 트리브로마이드 시약용 공용매로서 사용되는 메탄올과 함께 아세트산 또는 메틸렌 클로라이드에서 최적으로 수행된다. 본 방법론의 또 다른 구체예에는 화학식 V의 클로로아세토페논 화합물의 사용이 포함된다.
화학식 IV의 아세토페논 역시 상업적 공급원으로부터 입수가능하거나, 2 화학양론적 당량의 메틸리튬을 사용한 해당 벤조산 중간 생성물의 처리[예컨대, 문헌(Jorgenson, M.J., Organic Reactions, 1970, 18, pg. 1) 참조]를 비롯한, 몇몇의 공지된 방법을 통해 편리하게 수득된다. 대안적으로, 해당 벤즈알데히드를 알킬-그리냐드(Grignard)(예를 들어, MeMgBr) 또는 알킬-리튬(예를 들어, MeLi) 친핵체로 처리하고, 이어서 통상적 산화를 시켜 케톤을 얻는다[예컨대, 문헌(Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, p. 604) 참조].
화학식 VI의 화합물의 화학식 VII의 벤질 알콜로의 환원은, 예를 들어 나트륨 보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 보란, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 및 리튬 알루미늄 히드라이드를 비롯한 많은 환원제로 수행된다. 상기 환원은 실온 또는 사용되는 용매의 환류점 이하의 승온에서 1 시간 내지 3 일 동안 수행된다. 보란이 사용되는 경우, 착물로서, 예를 들어 보란 메틸 설피드 착물, 보란 피페리딘 착물, 또는 보란-테트라히드로푸란 착물이 사용될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 당업자는 환원제 및 반응 조건의 최적 조합이 필요함을 이해하게 될 것이며, Larock, R.C. 저서의 문헌(상기 참고)을 참조할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 강산으로 간단히 처리하여 본 발명의 화학식 VIII의 테트라히드로이소퀴놀린 화합물로 환화시킬 수 있다. 적합한 산으로는 진한 황산, 폴리인산, 메탄술폰산 및 트리플루오로아세트산을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 반응은 순수하게 실시되거나, 임의로, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 공촉매의 존재 하에 실시될 수 있다. 상기 환화는 0℃ 내지 사용되는 용매의 환류점 범위의 온도에서 실시될 수 있다. 복소환 화학 분야의 당업자는 이 조건들을 용이하게 이해할 것이며, 문헌(Mondeshka 등, Il Farmaco, 1994, 49, 475-480) 또는 문헌(Venkov 등, Synthesis, 1990, 253-255)의 지침을 참조할 수 있다. 또한, 전형적으로 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 용매 중, 예컨대 알루미늄 트리클로라이드와 같은 강한 루이스 산(Lewis Acid)으로 화학식 VII의 화합물을 처리함으로써 환화를 실시할 수 있다. 당업자는 문헌(Kaiser 등, J. Med. Chem., 1984, 27, 28-35) 및 문헌(Wyrick 등, J. Med. Chem., 1981, 24, 1013-1015)에 의해 교시된 선례에 익숙하게 될 것이다.
최종적으로, 불활성 용매 중 염기와 함께 또는 염기 없이 금속 촉매의 존재 하에 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 에스테르[여기서, Y는 B(OH)2 또는 B(ORa)(ORb)와 등가이며, 여기서, Ra 및 Rb는 저급 알킬, 즉 C1-C6이거나, Ra 및 Rb는 함께 저급 알킬렌, 즉 C2-C12임]로 화학식 (VII, X=Br 또는 I)의 화합물을 처리하여 화학식 XIII의 이소퀴놀린 화합물을 산출함으로써 본 발명의 화학식 I의 목표 화합물을 제조할 수 있다. 금속 촉매로는 Cu, Pd 또는 Ni의 염 또는 포스핀 착물(예를 들어, Cu(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, NiCl2(PPh3)2)을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 염기로는 알칼리 토금속 카르보네이트, 알칼리 토금속 비카르보네이트, 알칼리 토금속 히드록시드, 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 비카르보네이트, 알칼리 금속 히드록시드, 알칼리 금속 히드라이드(바람직하게는 나트륨 히드라이드), 알칼리 금속 알콕시드(바람직하게는 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드), 알칼리 토금속 히드라이드, 알칼리 금속 디알킬아미드(바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드), 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드(바람직하게는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 트리알킬 아민(바람직하게는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민(바람직하게는 피리딘)을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 불활성 용매로는 아세토니트릴, 디알킬 에테르(바람직하게는 디에틸 에테르), 환식 에테르(바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하게는 디메틸아세트아미드), N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드), 디알킬술폭시드(바람직하게는 디메틸술폭시드), 방향족 탄화수소(바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔) 또는 할로알칸(바람직하게는 메틸렌 클로라이드)를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 반응 온도는 실온 내지 사용되는 용매의 비등점의 범위 이내이다. 상기 반응은 종래의 유리 용기, 또는 시판되는 다수의 병렬 합성기 유닛 중 하나에서 실시될 수 있다. 시판되지 않는 보론산 또는 보론산 에스테르는 문헌(Gao 등, Tetrahedron, 1994, 50, 979-988)에 기술된 바와 같이 임의로 치환된 해당 아릴 할라이드로부터 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 당업자에게 공지되어 있는 키랄 염에 의해 결정화되어 거울상이성질체로서 순수한 (R) 및 (S) 형으로 수득될 수 있거나, 대안적으로는 시판되는 키랄 컬럼을 사용한 키랄 HPLC를 통해 분리될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물(여기서, R8=OH)은 문헌(Kihara 등, Tetrahedron, 1992, 48, 67-78) 및 문헌(Blomberg 등, Synthesis, 1977, p. 18-30)의 지침에 따라 제조할 수 있다. 따라서, 오르토 요오다이드를 함유하는 화학식 VI의 케톤 화합물을 강염기, 예컨대 저급 알킬(C1-6) 리튬 염기(바람직하게는 t-BuLi 또는 n-BuLi)(이에 한정되지 않음)로 처리하여 예정된 할로겐-금속 교환을 제공하고, 이어서 분자 내 바비어(Barbier) 환화하여 화학식 I(여기서, R8=OH)의 화합물을 생성할 수 있다. 디알킬 에테르(바람직하게는 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산) 등과 같은 불활성 용매가 필요하고, 반응 온도는 저온(-78℃ 내지 -25℃)으로 유지하여 부산물 생성을 방지한다. 대안적으로는, 할로겐-금속 교환은 또한 0가의 니켈의 존재 하에 수행될 수 있고, 이러한 경우 N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드)는 이상적인 용매로서 작용한다. 이 환화는 X=Br인 경우에 최상으로 수행되며, 이로써 과한 환원 또는 분자간 반응도를 방지한다. 추가로, 화학식 I(여기서, R8=OH)의 화합물은 용이하게 알킬화되어(상기 참조) 화학식 I(R8=OR11)의 화합물을 산출할 수 있다. 최종적으로, 할로겐화제, 또는 구체적으로는 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST)(이에 한정되지 않음)와 같은 불소화제에 의해 화학식 I(여기서, R8=OH)의 화합물을 추가로 처리하여 용이하게 화학식 I(여기서, R8=F)의 화합물을 제공한다. Hudlicky 검토의 문헌(Organic Reactions, 1985, 35, p. 513-637)을 추가로 참조할 수 있다.
상기 인용된 개시 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다.
Figure 112007045556220-PCT00003
본 발명에 따른 유용한 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있다는 것을 이해하게 될 것이다. 상기 비대칭 중심은 독립적으로 R 또는 S 배열일 수 있고, 이러한 화합물은 편광계에서 편광면을 회전시킬 수 있다. 상기 편광면이 상기 화합물에 의해 유발되어 시계 반대 방향으로 회전하는 경우, 상기 화합물은 상기 화합물의 (-) 입체이성질체라고 일컬어진다. 상기 평광면이 상기 화합물에 의해 유발되어 시계 방향으로 회전하는 경우, 상기 화합물은 상기 화합물의 (+) 입체이성질체라고 일컬어진다. 본 발명에 따른 유용한 특정 화합물이 또한 기하학적 이성(geometrical isomerism)을 나타낼 수 있음은 당업자에게 명백하게 될 것이다. 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 개별 기하학적 이성질체 및 입체이성질체 및, 라세미 혼합물 을 비롯한 이의 혼합물을 포함한다는 것이 이해될 것이다. 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피법 및 재결정화법을 적용 또는 응용하여 상기 이성질체를 이들의 혼합물로부터 분리할 수 있거나, 이들의 중간 생성물의 적절한 이성질체로부터 별개로 제조한다.
본 발명의 방사성표지된(Radiolabeled) 화합물을 당업자에게 공지된 수많은 방식, 예를 들어 하나 이상의 방사성 동위 원소가 혼입된 출발 물질을 사용하여 합성한다.
본 발명은, 특히, 치료적 유효량의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 비롯한, 본원에 개시된 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 목적은 본 발명의 신규한 조합 요법을 실시하는 데 함께 효과적으로 사용할 수 있는 (담체 포함 또는 불포함) 다수의 활성 성분을 갖는 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 이로운 조합 요법에 사용하는 데 있어서 본 발명에 따라 사용될 수 있는 다수의 활성 성분을 포함하기 때문에 그 자체로서 효과적인 신규한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 질병을 치료하는 데 유용한 2종 이상의 활성 성분을 포함하는 단일 패키지 또는 키트를 제공한다. 키트는 (단독으로 또는 희석제 또는 담체와 함께) 화학식 I의 화합물, 및 세로토닌 1A 수용체 길항제, 선택적 뉴로키닌-1 수용체 길항제 및 노르에피네프린 전구체로부터 선택된 추가의 활성 성분을 (단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께) 제공한다.
실질적으로, 본 발명의 화합물은 일반적으로 비경구, 정맥내, 피하, 근육내, 결장내, 비강내, 복강내, 직장 또는 경구 투여한다.
본 발명에 따른 생성물은 가장 적합한 경로에 의한 투여를 허용하는 형태로 존재할 수 있고, 또한 본 발명은 인간 또는 수의 의료에 사용하는 데 적합한, 본 발명에 따른 하나 이상의 생성물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제 또는 부형제를 사용하여 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 부형제는, 특히 희석제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매를 포함한다. 상기 조성물은 정제, 알약, 과립, 분말, 수용액 또는 현탁액, 주사용 용액, 엘릭시르 또는 시럽의 형태로 존재할 수 있고, 약학적으로 허용가능한 제조물을 얻기 위해 감미제, 향미제, 착색제 또는 안정화제를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다.
비히클 및 이 비히클 내 활성 물질 함량의 선택은 생성물의 용해성 및 화학 특성, 투여의 특정 형태 및 약학적 실시에 있어서 준수되는 규정에 따라 결정되는 것이 일반적이다. 예를 들면, 부형제, 예컨대 락토스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 이인산칼슘, 및 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제와 배합되는 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트가 제형 제조에 사용될 수 있다. 캡슐을 제조하기 위해, 락토스 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 것이 이롭다. 수성 현탁액이 사용되는 경우, 수성 현탁액은 유화제 또는 현탁을 용이하게 하는 제제를 함유할 수 있다. 수크로스, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 클로로포름 또는 이의 혼합물과 같은 희석제 역시 사용될 수 있다.
비경구 투여에 있어서, 식물성유, 예컨대 참기름, 땅콩유 또는 올리브유 중 본 발명에 따른 생성물의 유액, 현탁액 또는 용액, 또는 물 및 프로필렌 글리콜, 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트와 같은 수성 유기 용매뿐만 아니라, 약학적으로 허용가능한 염의 멸균 수용액이 사용된다. 본 발명에 따른 생성물 염의 용액은 근육내 또는 피하 주사에 의한 투여에 특히 유용하다. 순수 증류수 중 염의 용액 역시 포함하는 수용액은 정맥내 투여에 사용될 수 있으나, 단, 이의 pH는 적합하게 조절되고, 적절히 완충되고 글루코스 또는 염화나트륨의 충분량과 등장성(isotonic)이 되게하며, 가열, 조사 또는 미세여과에 의해 살균되어야 한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 적합한 조성물은 종래의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 네블라이저(nebulizer) 또는 현탁액 또는 용액 에어로졸에 사용하기 적합한 담체에 용해 또는 현탁될 수 있거나, 건조 분말 흡입기에 사용하기 적합한 고체 담체에 흡수되거나 흡착될 수 있다.
직장 투여용 고체 조성물에는 공지된 방법에 따라 제형화되고 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 좌약이 포함된다.
본 발명 조성물 중의 활성 성분의 백분율은 변할 수 있고, 상기 백분율은 적절한 투여량이 수득될 수 있는 비율로 구성되어야할 필요가 있다. 명백하게는, 몇몇 단위 제형이 거의 동시에 투여될 수 있다. 적용되는 투여량은 의사가 결정하며, 소정의 치료 효과, 투여 경로 및 치료 지속 기간, 및 환자의 병태에 따라 다르다. 성인에 있어서, 투여량은 흡입 시 하루에 약 0.01 ∼ 약 100, 바람직하게는 약 0.01 ∼ 약 10의 mg/체중 kg, 경구 투여 시 하루에 약 0.01 ∼ 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 ∼ 70, 더욱 특히 0.5 ∼ 10의 mg/체중 kg, 정맥내 투여 시 하루에 약 0.01 ∼ 약 50, 바람직하게는 0.01 ∼ 10의 mg/체중 kg인 것이 일반적이다. 각각의 특정 경우에 있어서, 투여량은 치료되는 대상 특유의 요소, 예컨대 연령, 체중, 전반적인 건강 상태 및 약제 효과에 영향을 줄 수 있는 기타의 특성에 따라 결정될 것이다.
본 발명에 따른 생성물은 소정의 치료 효과를 얻기 위해 필요한 만큼 빈번히 투여될 수 있다. 일부 환자들은 보다 많거나 적은 투여량에 신속히 반응할 수 있고, 보다 약한 유지 투여량이 충분함을 확인할 수 있다. 다른 환자에게는, 각각의 특유한 환자의 생리학적 요건에 따라 하루에 1 ∼ 4 회의 투여 비율로 장기간 치료하는 것이 필요할 수 있다. 일반적으로, 활성 생성물은 하루에 1 ∼ 4 회 경구 투여될 수 있다. 다른 환자에 있어서는 하루에 1 ∼ 2 회 투여 이하로 처방할 필요가 있음이 당연하다.
본 발명은 시냅스 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 섭취를 억제하여, 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 유용성에 의해 유발되거나 이에 의존적인 장애의 치료에 유용한 것으로 생각되는 화합물을 제공한다. 화학식 I의 화합물이 시냅스 노르에피네프린, 도파민 또는 세로토닌 섭취를 억제하더라도, 임의의 개개의 화합물에 있어서, 상기 억제 효과는 동일하거나 매우 상이한 농도 또는 투여량에서 나타날 수 있다. 결과적으로, 화학식 I의 일부 화합물은, 시냅스 노르 에피네프린 섭취가 실질적으로 억제될 수 있으나, 시냅스 세로토닌 섭취 또는 도파민 섭취는 실질적으로 억제되지 않거나, 또는 그 반대인 투여량에서 상기 장애를 치료하는 데 유용하다. 또한, 화학식 I의 일부 화합물은, 시냅스 도파민 섭취가 실질적으로 억제될 수 있으나, 시냅스 노르에피네프린 또는 세로토닌 섭취가 실질적으로 억제되지 않거나, 또는 그 반대인 투여량에서 상기 장애를 치료하는 데 유용하다. 그리고 반대로, 화학식 I의 일부 화합물은, 시냅스 세로토닌 섭취가 실질적으로 억제될 수 있으나, 시냅스 노르에피네프린 또는 도파민 섭취가 실질적으로 억제되지 않거나, 또는 그 반대인 투여량에서 상기 장애를 치료하는 데 유용하다. 화학식 I의 기타 화합물은, 시냅스 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 섭취가 실질적으로 억제되는 투여량에서 상기 장애를 치료하는 데 유용하다.
시험 화합물이 시냅스 노르에피네프린, 도파민 및 세레토닌 섭취를 억제하는 농도 또는 투여량은, 공지되고 당업자에게 이해되는 표준 분석 및 기법을 사용하여 용이하게 측정한다. 예를 들어, 래트 내의 특정 투여량에서의 억제 정도는 본원에서 참고 인용하고 있는 문헌[Dudley et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 217, 834-840 (1981)]의 방법으로 측정할 수 있다.
치료적으로 유효한 억제 투여량은 시냅스 노르에피네프린 섭취, 시냅스 도파민 섭취 또는 시냅스 세로토닌 섭취를 실질적으로 억제하거나, 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 섭취 중 둘 이상의 시냅스 섭취를 억제하는 데 효과적인 투여량이다. 치료적으로 효과적인 억제 투여량은 종래의 범위 측정 기법(range finding technique) 및 상기 개시한 시험 시스템에서 얻어진 유사 결과를 이용하여 당업자 에 의해 용이하게 측정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유사한 장애의 치료에 사용할 수 있는 다른 화합물에 관하여 특히 유용한 치료적 지표를 제공한다. 이론으로 제한하려는 의도 없이, 적어도 부분적으로는, 기타 신경화학물질, 예를 들어 도파민 전달체 단백질("DAT") 및 세로토닌 전달체 단백질("SERT")의 전달체에 걸쳐, 노르에피네프린 전달체 단백질("NET")에 대한 보다 높은 결합 친화성, 예를 들어 이들의 선택능을 갖는, 일부 상기 화합물 때문인 것으로 생각된다.
결합 친화성은 하기 실시예 부분에서 기술되는 방법을 비롯하여(이에 한정되지 않음), 당업자에게 공지된 수많은 방법에 의해 입증된다. 간략하게는, 전달체 단백질을 발현하는 셀, 예를 들어 HEK293E 셀로부터의 단백질 함유 추출물을 상기 단백질에 대한 방사성표지된 리간드와 함께 배양한다. 단백질로의 방사성리간드의 결합은 기타 단백질 리간드, 예를 들어 본 발명의 화합물의 존재 하에서 가역적이며, 이 가역성은, 하기 기술되는 바와 같이, 상기 단백질(Ki)에 대한 화합물의 결합 친화성을 측정하는 수단을 제공한다. 화합물에 대한 보다 높은 Ki 수치는, 상기 화합물이 Ki가 낮은 화합물에 비해 단백질에 대한 결합 친화성이 보다 작다는 것을 나타내며, 반대로, 보다 낮은 Ki 수치는 결합 친화성이 보다 크다는 것을 나타낸다.
따라서, 단백질에 대한 화합물 선택성 차이는, 상기 화합물이 보다 더 선택적인 단백질에 대한 보다 낮은 Ki, 및 상기 화합물이 보다 덜 선택적인 단백질에 대한 보다 높은 Ki로 나타낸다. 따라서, 단백질 B에 대한 단백질 A의 화합물 Ki 수 치의 비율이 높을수록, 전자에 대한 후자의 화합물 선택성이 보다 커지게 된다(전자는 상기 화합물에 대해 보다 높은 Ki를 가지고, 후자는 보다 낮은 Ki를 가짐). 본원에서 제공되는 화합물은, 다른 전달체 단백질, 예를 들어 DAT 및 SERT로의 결합 Ki에 대한 NET로의 결합 Ki의 비율에 의해 나타내어지는 바와 같이, 노르에피네프린 전달체 단백질에 대한 상기 화합물의 선택성으로 인해, 치료적 사용 동안에 부작용을 덜 유발한다. 일반적으로, 본 발명의 일부 화합물은 DAT/NET에 대한 Ki 비율이 약 2:1 이상이고, 일반적으로 SERT/NET 비율 역시 약 20:1 이상이다.
더욱이, NE 및 DA 전달체에서 화합물 활성의 생체 내에서의 평가는, 예를 들어 테트라베나진(TBZ)의 진정 효과(sedative effect)를 방지하는 작용을 측정하여 수행한다[예컨대, 문헌(Stille, Arzn. Forsch 14:534-537, 1964) 참조, 이를 본원에서 참조 인용함]. 시험 화합물을 무작위로 선정하고 코딩된(coded) 투여량을 마우스에 투여하고, 이어서 투여량의 테트라베나진을 투여하였다. 이어서, 동물들은 약물 투여 후 특정 시간 간격에서 테트라베나진-유도된 탐색적(exploratory) 손실 및 안검 하수증(ptosis)의 길항 작용에 대해 평가된다. 탐색적 활성은, 예를 들어 원 중심에 상기 동물을 위치시키고, 이어서 상기 동물이 원 경계를 교차하는 데 걸린 시간을 측정함으로써 평가하며, 일반적으로 상기 동물이 교차하는 시간이 길수록, 탐색적 활성의 손실은 커진다. 또한, 동물의 눈꺼풀이 50% 이상 닫힌 경우, 상기 동물은 안검 하수증을 갖는 것으로 간주된다. 대조군 (운반체 처리된) 마우스의 95% 초과가 탐색적 손실 및 안검 하수증을 나타낼 것으로 예상되고, 그 다음, 화합물 관련 활성은 테트라베나진 시험 투여량에 미반응인 마우스의 백분율로서 계산되 며, 치료적으로 더욱 효과적인 화합물은 탐색적 거동 손실 및 안검 하수증을 감소시키는 데 보다 이로울 것으로 예상된다.
따라서, 본 발명은 본원에서 제공되는 투여량의 약학 조성물을 다양한 장애를 앓고 있는 대상에 투여하여, 상기 대상을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 장애로는 인지 장애, 범불안 장애, 급성 스트레스 장애, 사회 공포증, 단순 공포증, 월경전 불쾌 장애, 사회 불안 장애, 주요 우울 장애, 섭식 장애, 비만, 신경성 거식증, 신경성 폭식증, 폭식장애, 물질 남용 장애, 약물 의존, 니코틴 중독, 코카인 중독, 알코올 중독, 암페타민 중독, 레쉬-니한 증후군, 신경퇴행성 질환, 후기 황체기 증후군, 기면 발작, 정신 의학적 증상 분노, 거부 감응, 운동 장애, 추체외로 증후군, 틱 장애, 하지 불안 증후군, 지발성 운동 장애, 수면 관련 섭식 장애, 야간 식이 증후군, 복압성 요실금, 편두통, 신경병성 통증, 당뇨병성 신경병증, 섬유 근육통 증후군, 만성 피로 증후군, 성기능 장애, 조루 및 남성 발기 불능을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본원에서 제공되는 화합물은, 적어도 부분적으로는, 다른 신경화학물을 위한 전달체 단백질 보다 더 친화적으로 특정 신경화학물질을 위한 전달체 단백질에 선택적으로 결합하는 상기 화합물의 작용으로 인해 상기 또는 기타 장애 치료에 특히 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 생물학적 활성은 하기 실시예의 검토로부터 더욱 명백히 제시될 것이며, 여기서 상기 실시예는 단지 예시로서 제시되고, 이의 범위 내로 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
하기 표 1에 열거된 화합물들(실시예 1-26)은 상기에 개시된 합성 반응식에 따라 제조되었고, 융점을 가지거나, 표에 개시한 바와 같이 질량 분석법(MS)으로 동정되었다(여기서, 화합물은 오일 또는 고체이며, 이를 하기 표에 열거함).
Figure 112007045556220-PCT00004
실시예 1 - 4,7-디페닐-2-메틸-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계 A: 메탄올(70 ㎖) 중 3-브로모벤즈알데히드(12.03 g, 7.3 ㎖, 65.0 mmol) 및 메틸아민(40% 수용액, 7.3 ㎖, 84.5 mmol)의 용액을 질소 대기 하에 실온에서 10 분간 교반하여 담황색 용액을 얻었다. 나트륨 보로히드라이드(NaBH4, 1.23 g, 35.5 mmol)를 5 분에 걸쳐 일부분씩 첨가하고, 이 결과로 형성된 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 고체의 2-클로로아세토페논(10.1 g, 65.0 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(3:7 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 반응이 완료되었을 때, 만당량(full equivalent)의 나트륨 보로히드라이드(2.46 g, 65.0 mmol)를 서서히 첨가하고, 이 반응물을 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물(50 ㎖)로 퀀칭하고 메틸렌 클로라이드(3 x 40 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물(2 x 40 ㎖)로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하며, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 800 g, 3:7 에틸 아세테이트/헥산)로 생성물을 점성의 황색 액체(8.95 g)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.47-7.21(m, 8H), 4.76(dd, 1H, J = 4.4, 9.9 Hz), 3.91(br s, 1 H), 3.60(q, 2H), 2.56(m, 2H), 2.31(s, 3H).
단계 B: 단계 A로부터의 생성물(3.50 g, 11.6 mmol)을 메틸렌 클로라이드(500 ㎖)에서 O℃로 교반하였다. 여기에 98% 황산(50 ㎖)을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응물을, 박층 크로마토그래피(2:1 에틸 아세테이트/헥산)가 반응 완료를 지시할 때까지, 추가의 30 분간 교반하였다. 상기 용액을 물(50 ㎖)로 희석하고, 25% NH4OH를 서서히 첨가하여 염기화하였다. 상기 생성물을 메틸렌 클로라이드(3 x 50 ㎖)로 추출하고, 조합된 유기층을 물(2 x 50 ㎖)로 세정하며, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하며 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 300 g, 2:1 에틸 아세테이트/헥산)로 생성물을 점성의 연황색 오일(0.98 g)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.32-7.14(m, 7H), 6.74(m, 1H), 4.20(t, 1H, J = 7.6 Hz), 3.65(q, 2H), 3.02(dd, 1H, J = 5.7, 12.0 Hz), 2.52(dd, 1H, J = 8.8, 11.5 Hz), 2.42(s, 3H). 13C NMR(CDCl3, 75 MHz)δ 144.1, 137.5, 136.3, 131.1, 129.4, 129.0, 128.4, 126.7, 120.0, 61.5, 58.0, 45.8, 45.5. C16H16NBr [M+H]+의의 HRMS-CI 계산치 302.0540. 실측치 302.0535. 최소량의 무수 에탄올에 오일을 용해시키고, 1 당량의 말레산을 첨가하며, 이 용액을 -3O℃에서 결정 형성이 일어날 때까지 두어서, 유리 염기를 그의 말레인산염으로 전환시켰다. 여과로 백색 고체를 얻었다: 융점 173.0-174.0℃. C20H20NBrO4의 분석 계산치: C, 57.43; H, 4.829; N, 3.358. 실측치: C, 57.27; H 4.89; N, 3.27.
단계 C: 사전에 질소 하에 10 분간 살포한 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(1 ㎖) 중 단계 B로부터의 생성물(0.100 g, 0.33 mmol)을 2N Na2CO3(0.40 ㎖)로 처리한 다음, 페닐 보론산(51 mg, 0.41 mmol) 및 촉매량의 Pd(PPH3)4(39 mg, 0.033 mmol)로 처리하였다. 상기 반응물을 8 시간 동안 교반하면서 7O℃로 가열하였고, 상기 시간 동안 용액은 서서히 주황색/갈색으로 변하였다. 상기 반응물을 1 ㎖의 물로 희석하고 메틸렌 클로라이드(7 x 1 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 60 g, 2:1 에틸 아세테이트/헥산)로 순수한 생성물을 오일(50.2 mg)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.58-7.22(m, 12H), 6.94(m, 1H), 4.31(t, 1H, J = 5.9 Hz), 3.76(q, 2H), 3.07(dd, 1H, J = 5.9, 11.4 Hz), 2.61(dd, 1H, J = 8.8, 11.4 Hz), 2.46(s, 3H). C22H22N [M+H]+의 HRMS-CI 계산치 300.1752. 실측치 300.1763.
실시예 2-8을 실시예 1의 제조를 위해 예시된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 2 - 7-(2-클로로)페닐-2-메틸-4-페닐-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 1의 단계 B로부터의 생성물(0.200 g, 0.66 mmol) 및 2-클로로페닐 보론산(157 mg, 1.00 mmol)으로 크로마토그래피 후, 순수한 생성물을 오일(123 mg)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.47-6.92(m, 12H), 4.32(t, 1H, J = 8.1 Hz), 3.74(q, 2H), 3.06(dd, 1H, J = 6.2, 11.7 Hz), 2.62(dd, 1H, J = 8.5, 11.4 Hz), 2.45(s, 3H). C22H21NCl [M+H]+의 HRMS-CI 계산치 334.1362. 실측치 334.1355.
실시예 3 - 7-(3-클로로)페닐-2-메틸-4-페닐-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 1의 단계 B로부터의 생성물(0.100 g, 0.33 mmol) 및 3-클로로페닐 보론산(65 mg, 0.41 mmol)으로 크로마토그래피 후, 순수한 생성물을 오일(60.8 mg)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.55(m, 1H), 7.45- 7.21(m, 10H), 6.94(m, 1H), 4.31(t, 1H, J = 8.1 Hz), 3.79(q, 2H), 3.09(dd, 1H, J = 5.5, 11.4 Hz), 2.65(dd, 1H, J = 8.8, 11.7 Hz), 2.48(s, 3H). C22H21NCl [M+H]+의의 HRMS-CI 계산치 334.1362. 실측치 334.1374.
실시예 4 - 7-(4-클로로)페닐-2-메틸-4-페닐-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 1의 단계 B로부터의 생성물(0.200 g, 0.66 mmol) 및 4-클로로페닐 보론산(157 mg, 1.00 mmol)으로 크로마토그래피 후, 순수한 생성물을 오일(116 mg)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.51-7.21(m, 11H), 6.94(m, 1H), 4.30(t, 1H, J = 5.8 Hz), 3.75(q, 2H), 3.07(dd, 1H, J = 5.9, 11.8 Hz), 2.60(dd, 1H, J = 8.8, 11.8 Hz), 2.46(s, 3H). C22H21NCl [M+H]+의 HRMS-CI 계산치 334.1362. 실측치 334.1366.
실시예 5 - 7-(2-메톡시)페닐-2-메틸-4-페닐-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 1의 단계 B로부터의 생성물(0.200 g, 0.66 mmol) 및 2-메톡시페닐 보론산(152 mg, 1.00 mmol)으로 크로마토그래피 후, 순수한 생성물을 오일(121 mg)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.34-7.20(m, 9H), 7.03-6.88(m, 3H), 4.30(t, 1H, J = 5.9 Hz), 3.80(s, 3H), 3.73(q, 2H), 3.06(dd, 1H, J = 5.5, 11.4 Hz), 2.60(dd, 1H, J = 5.5, 11.4 Hz), 2.44(s, 3H). C23H24NO [M+H]+의 HRMS-CI 계산치 330.1858. 실측치 330.1874.
실시예 6 - 7-(3-메톡시)페닐-2-메틸-4-페닐-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 1의 단계 B로부터의 생성물(0.200 g, 0.66 mmol) 및 3-메톡시페닐 보론산(152 mg, 1.00 mmol)으로 크로마토그래피 후, 순수한 생성물을 오일(112 mg)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.36-6.85(m, 12H), 4.30(t, 1H, J = 5.8 Hz), 3.85(s, 3H), 3.80(q, 2H), 3.10(dd, 1H, J = 5.8, 11.7 Hz), 2.67(dd, 1H, J = 8.7, 11.0 Hz), 2.48(s, 3H). C23H24NO [M+H]+의 HRMS-CI 계산치 330.1858. 실측치 330.1848.
실시예 7 - 7-(4-메톡시)페닐-2-메틸-4-페닐-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 1의 단계 B로부터의 생성물(0.200 g, 0.66 mmol) 및 4-메톡시페닐 보론산(152 mg, 1.00 mmol)으로 크로마토그래피 후, 순수한 생성물을 오일(114 mg)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.53-6.90(m, 12H), 4.30(t, 1H, J = 5.8 Hz), 3.84(s, 3H), 3.73(q, 2H), 3.06(dd, 1H, J = 6.6, 11.9 Hz), 2.61(dd, 1H, J = 8.8, 11.7 Hz), 2.46(s, 3H). C23H24NO [M+H]+의 HRMS-CI 계산치 330.1858. 실측치 330.1871.
실시예 8 - 7-(4-N,N-디메틸아미노)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 1의 단계 B로부터의 생성물(0.200 g, 0.66 mmol) 및 4-N,N-디메틸아미노페닐 보론산(165 mg, 1.00 mmol)으로 크로마토그래피 후, 순수한 생성물을 오일(103 mg)로 얻었고, 이것을 정치에서 결정화하였다: 융점 89-9O℃, 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.47(m, 2H) 7.33-7.21(m, 7H), 6.90(m, 1H), 6.79(m, 2H), 4.29(t, 1H, J = 5.8 Hz), 3.84(s, 3H), 3.74(q, 2H), 3.05(dd, 1H, J = 5.5, 11.4 Hz), 2.98(s, 6H), 2.60(dd, 1H, J = 8.7, 11.3 Hz), 2.45(s, 3H). C24H27N2 [M+H]+의 HRMS-CI 계산치 343.2174. 실측치 343.2174.
실시예 9 - 7- [(4-메틸-2)티에닐]-2-메틸-4-페닐-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계 A: 무수 메틸렌 클로라이드(240 ㎖) 중 옥살릴 클로라이드(8.72 ㎖, 99.33 mmol)의 용액에 무수 디메틸 술폭시드(14.12 ㎖, 199 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 15 분간 교반한 후, 3-요도벤질 알콜을 50 ㎖ 무수 메틸렌 클로라이드에 용해하고 냉각된 용액에 주입기로 4 분에 걸쳐 적가하였다. 30 분 후, 트리에틸아민(41.04 ㎖, 295 mmol)을 첨가하고 O℃로 온도가 상승하기 전에 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 1 시간 후, 상기 반응물을 물(1 L)에 붓자 층이 분리되었다. 수성층을 디에틸 에테르(4 x 150 ㎖)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하며, 여과하고 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 300 g, 2:8 에틸 아세테이트/헥산)로 생성물을 오일(26.83 g)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 9.92(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.95(d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.85(d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.29(t, 1H, J = 8 Hz).
단계 B: 단계 A로부터의 생성물(26.83 g, 0.115 mol)을 메탄올(115 ㎖) 중 수성 메틸아민(12.8 ㎖, 148 mmol)과 1 시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드(2.18 g, 0.058 mol)를 일부분씩 첨가하고, 이 결과로 형성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 메탄올을 진공에서 제거하고, 증류수(250 ㎖)를 상기 잔류물에 첨가하였다. 이 결과로 형성된 용액을 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하며, 진공에서 농축하여 오일(28.61 g)을 얻었다: 1H NMR(CDCl3 300 MHz)δ 7.69(s, 1H), 7.58(d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.27(d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.05(t, 1H, J = 7.9 Hz), 3.69(s, 2H), 2.43(s, 3H).
단계 C: 메틸렌 클로라이드(194 ㎖) 중 단계 B로부터의 생성물(28.6 g, 0.116 mol)에 트리에틸아민(13.7 ㎖, 0.116 mol)을 첨가하고 상기 용액을 O℃로 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드(182 ㎖) 중 2-브로모아세토페논(28.86 g, 0.145 mol)을 20 분에 걸쳐 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하며, 물(500 ㎖)로 퀀칭하자 층이 분리되었다. 이 결과로 형성된 수성층을 메틸렌 클로라이드(5 x 100 ㎖)로 추출하고 조합된 유기층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하며, 여과하고, 진공에서 농축하여 황색 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 1.5 kg, 1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 순수한 생성물(16.05 g)을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.95(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.72(s, 1H), 7.58(m, 2H), 7.46(t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.32(d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.05(t, 1H, J = 7.7 Hz), 3.81(s, 2H), 3.62(s, 2H), 2.37(s, 3H).
단계 D: 메탄올(70 ㎖) 중 단계 C로부터의 생성물(16.05 g, 44 mmol)을 0℃로 냉각하고 나트륨 보로히드라이드(1.53 g, 40.5 mmol)를 상기 용액에 일부분씩 첨가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고 메탄올을 진공에서 제거하였다. 증류수(500 ㎖)를 상기 잔류물에 첨가하고, 이 용액을 메틸렌 클로라이드(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하며, 진공에서 농축하여 생성물을 담황색 고체(14.86 g)로 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.67(s, 1H), 7.62(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.29(m, 6H), 7.08(t, 1H, J = 7.7 Hz), 4.76(dd, 1H, J = 4.0, 9.9 Hz), 3.90(s, 1H), 3.67(d, 1H, J = 13.18 Hz), 3.48(d, 1H, J = 13.18 Hz), 2.57(m, 2H), 2.37(s, 3H).
단계 E: 메틸렌 클로라이드(148 ㎖) 중 단계 D로부터의 생성물(13.48 g, 36.7 mmol)을 O℃로 냉각시킨 다음, 메틸렌 클로라이드(100 ㎖) 중 AlCl3(10.77 g, 80.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 O℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하며 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 서서히 얼음/물에 붓자 층이 분리되었다. 수성상을 메틸렌 클로라이드(4 x 100 ㎖)로 추출하고 조합된 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트로 건조하며, 여과하고 진공에서 농축하여 적색 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 생성물을 황색 오일(5.59 g)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.40(s, 1H), 7.37(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.23(m, 5H), 6.61(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.20(t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.69(d, 1H, J = 15.2 Hz), 3.57(d, 1H, J = 15.2 Hz), 3.02(dd, 1H, J = 5.8, 11.5 Hz), 2.54(dd, 1H, J = 8.6, 11.6 Hz), 2.42(s, 3H).
단계 F: 사전에 질소 하에 10 분간 살포한, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(3 ㎖) 중 단계 E로부터의 생성물(0.25 g, 0.72 mmol)을 2N Na2CO3(1.6 ㎖) 및 4-메틸티오펜-2-보론산(152 mg, 1.07 mmol)으로 처리하였다. 촉매량의 Pd(PPh3)4(83 mg, 0.072 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 박층 크로마토그래피(2:1 헥산 중 에틸 아세테이트)가 반응 완료를 지시할 때까지 환류로 4 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 포화 나트륨 비카르보네이트(50 ㎖)로 퀀칭하며 디에틸 에테르(4 x 25 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하며 진공에서 농축하여 생성물을 황색 오일로 얻었다. 크로마토그래피(SiO2, 50 g, 1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 순수한 생성물을 황색 오일(134 mg)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.20(m, 6H), 7.01(s, 1H), 6.78(t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.20(t, 1H, J = 7.0 Hz), 3.72(d, 1H, J = 14.65 Hz), 3.57(d, 1H, J = 14.65 Hz), 2.98(dd, 1H, J = 5.5, 10.6 Hz), 2.49(dd, 1H, J = 8.6, 11.5 Hz), 2.38(s, 3H), 2.20(s, 3H). C21H22NS [M+H]+의 HRMS-CI 계산치 320.1473. 실측치 320.1472.
실시예 10-17은 실시예 1, 9의 제조를 위해 예시된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 10 - 7- [(5-메틸-2)푸라닐]-2-메틸-4-페닐-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 9의 단계 E로부터의 생성물(0.30 g, 0.86 mmol) 및 5-메틸푸란-2-보론산 피나콜 에스테르(268 mg, 1.29 mmol)로 크로마토그래피 후, 순수한 생성물을 주황색 오일(188 mg)로 얻었고, 이를 정치에서 결정화하였다: 융점 63.0-66.0℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.27(m, 7H), 6.86(d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.47(d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.03(d, 1H, J = 2.2 Hz), 4.27(t, 1H, J = 7.0 Hz), 3.79(d, 1H, J = 14.46 Hz), 3.64(d, 1H, J = 14.46 Hz), 3.05(dd, 1H, J = 6.8, 11.5 Hz), 2.56(dd, 1H, J = 8.8, 11.4 Hz), 2.44(s, 3H), 2.36(s, 3H). C21H22NO [M+H]+의 HRMS-CI 계산치 304.1701. 실측치 304.1700.
실시예 11 - 7-(3-푸라닐)-2-메틸-4-페닐-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 1의 단계 B로부터의 생성물(0.100 g, 0.33 mmol) 및 3-푸란 보론산(46 mg, 0.41 mmol)으로 크로마토그래피 후, 순수한 생성물을 고체(48.7 mg)로 얻었다: 융점 188.0-189.O℃(감소). 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.69(s, 1H), 7.46(m, 1H), 7.33-7.19(m, 7H), 6.87(m, 1H), 6.66(m, 1H), 4.29(t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.73(q, 2H), 3.06(dd, 1H, J = 5.9, 11.4 Hz), 2.57(dd, 1H, J = 8.7, 11.3 Hz), 2.45(s, 3H). C20H20NO [M+H]+의 HRMS-CI 계산치 290.1545. 실측치 290.1558.
실시예 12 - 2-메틸-4-페닐-7-(2-티에닐)-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 1의 단계 B로부터의 생성물(0.100 g, 0.33 mmol) 및 2-티오펜 보론산(53 mg, 0.41 mmol)으로 크로마토그래피 후, 순수한 생성물을 오일(68.6 mg)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.33-7.19(m, 9H), 7.06(m, 1H), 6.87(m, 1H), 4.28(t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.73(q, 2H), 3.06(dd, 1H, J = 5.5, 11.7 Hz), 2.58(dd, 1H, J = 8.8, 11.3 Hz), 2.45(s, 3H). C20H20NS [M+H]+의 HRMS-CI 계산치 306.1316. 실측치 306.1321.
실시예 13 - 2-메틸-4-페닐-7-(3-티에닐)-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 1의 단계 B로부터의 생성물(0.100 g, 0.33 mmol) 및 3-티오펜 보론산(53 mg, 0.41 mmol)으로 크로마토그래피 후, 순수한 생성물을 오일(62.8 mg)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.41-7.21(m, 10H), 6.90(m, 1H), 4.29(t, 1H, J = 6.2 Hz), 3.74(q, 2H), 3.05(dd, 1H, J = 5.8, 11.3 Hz), 2.59(dd, 1H, J = 8.7, 11.3 Hz), 2.46(s, 3H). C20H20NS [M+H]+의 HRMS-CI 계산치 306.1316. 실측치 306.1303.
실시예 14 - 7- [(3,5-디메틸4-이속사졸]-2∼메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 9의 단계 E로부터의 생성물(0.25 g, 0.72 mmol) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산(151 mg, 1.07 mmol)으로 크로마토그래피 후, 생성물을 황색 오일로 얻었고, 이것을 C18 컬럼 상에서 용리액으로 아세토니트릴/물(109 mg)을 사용하는 역상 고압 액체 크로마토그래피로 더 정제하였다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.28(m, 5H), 6.94(d, 3H, J = 5.1 Hz), 4.30(t, 1H, J = 7.1 Hz), 3.80(d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.65(d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.08(dd, 1H, J = 5.7, 11.5 Hz), 2.61(dd, 1H, J = 8.8, 11.7 Hz), 2.46(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.26(s, 3H). C21H23N2O [M+H]+의 HRMS-CI 계산치 319.1810. 실측치 319.1817.
실시예 15 - 2-메틸-4-페닐-7-(2-피리딜)-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
디메틸포름아미드(10 ㎖) 중 실시예 9의 단계 E로부터의 생성물(0.50 g, 1.43 mmol)을 피나콜 디보란(400 mg, 1.58 mmol), 칼륨 아세테이트(420 mg, 4.28 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 디클로로메탄(1:1)과의 착물(120 mg, 0.15 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 80℃로 2 시간 동안 가열하고, 냉각하며, 2-브로모피리딘(450 mg, 2.85 mmol), 2N Na2CO3(14.25 ㎖), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)의 디클로로메탄과의 착물(1:1)(60mg, 0.075 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 80℃로 하룻밤 동안 가열하고, 실온으로 냉각하며, 디에틸 에테르(8 x 20 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물(3 x 25 ㎖) 및 염수(1 x 25 ㎖)로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하며, 여과하고 진공에서 농축하여 생성물을 오일로 얻었다. 크로마토그래피(SiO2, 100 g, 5% 메탄올/에틸 아세테이트)하여 생성물을 오일로 얻었으며, 이것을 C18 컬럼 상에서 용리액으로 아세토니트릴/물(31 mg)을 사용하는 역상 고압 액체 크로마토그래피로 더 정제하였다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 8.67(d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.71(m, 3H), 7.26(m, 6H), 6.98(d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.33(t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.86(d, 1H, J = 14.83 Hz), 3.70(d, 1H, J = 14.83 Hz), 3.08(dd, 1H, J = 5.8, 11.4 Hz), 2.60(dd, 1H, J = 8.6, 11.5 Hz), 2.46(s, 3H). C21H21N1 [M+H]+의 HRMS-CI 계산치 301.1705. 실측치 301.1690.
실시예 16 - 2-메틸-4-페닐-7-(3-피리딜)-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 1의 단계 B로부터의 생성물(0.100 g, 0.33 mmol) 및 3-피리딘 보론산(51 mg, 0.41 mmol)으로 크로마토그래피 후, 순수한 생성물을 오일(67.2 mg)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 8.83(m, 1H), 8.56(m, 1H), 7.84(m, 1H), 7.36-7.22(m, 8H), 6.98(m, 1H), 4.32(t, 1H, J = 5.9 Hz), 3.77(q, 2H), 3.08(dd, 1H, J = 4.8, 10.7 Hz), 2.61(dd, 1H, J = 8.8, 11.7 Hz), 2.47(s, 3H). C21H21N2, [M+H]+의 HRMS-CI 계산치 301.1705. 실측치 301.1688.
실시예 17 - 2-메틸-4-페닐-7-(4-피리딜)-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 9의 단계 E로부터의 생성물(0.37 g, 1.06 mmol) 및 4-피리딜 보론산(196 mg, 1.59 mmol)으로 생성물을 황색 오일로 얻었으며, 이것을 C18 컬럼 상에서 용리액으로 아세토니트릴/물(31 mg)을 사용하는 역상 고압 액체 크로마토그래피로 더 정제하였다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 8.63(d, 2H, J = 4.6 Hz), 7.48(d, 2H, J = 4.7 Hz), 7.29(m, 7H), 7.00(d, 1H, J = 7.7 Hz), 4.33(t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.86(d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.70(d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.09(dd, 1H, J = 5.5, 11.4 Hz), 2.63(dd, 1H, J = 8.6, 11.5 Hz), 2.48(s, 3H). C21H21N2 [M+H]+의 HRMS-CI 계산치 301.1705. 실측치 301.1679.
실시예 18 - 4-(3,4-디플루오로)페닐-2-메틸-7-(3-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계 A: 메틸렌 클로라이드(840 ㎖) 중 3,4-디플루오로아세토페논(15.0 g, 96.0 mmol)에 테트라부틸암모늄 트리브로마이드(48.6 g, 101 mmol)를 첨가하였다. 이 결과로 형성된 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축하여 주황색 액체를 얻었으며, 이것을 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 용해시키고 물(2 x 40 ㎖)로 세정하여 잔류하는 테트라부틸암모늄 트리브로마이드를 제거하였다. 유기층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하며, 진공에서 농축하여 미정제의 황색 액체(30.3 g)를 얻었다. O℃에서 12 시간 후, 고체가 황색 오일에 형성되었고, 이것을 진공 여과한 다음, 물로 세정(2 x 50 ㎖)하여 생성물을 백색 고체(12.2 g)로 얻었다: 융점 30.0-31.O℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.87-7.76(m, 2H), 7.34-7.25(m, 1H), 4.38(s, 2H).
단계 B: 메탄올(70 ㎖) 중 3-브로모벤즈알데히드(12.03 g, 7.3 ㎖, 65.0 mmol) 및 메틸아민(40% 수용액, 7.3 ㎖, 84.5 mmol)의 용액을 실온에서 10 분간 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드(1.23 g, 35.5 mmol)를 5 분에 걸쳐 일부분씩 첨가하고, 이 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 단계 A로부터의 생성물(15.4 g, 65.0 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 박층 크로마토그래피(3:7 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 완료되었을 때, 만당량의 나트륨 보로히드라이드(2.46 g, 65.0 mmol)를 서서히 첨가하고, 이 반응물을 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물(50 ㎖)로 퀀칭하고, 이 용액을 메틸렌 클로라이드(3 x 40 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물(2 x 40 ㎖)로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하며, 여과하고 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 800 g, 3:7 에틸 아세테이트/헥산)로 생성물을 점성의 황색 오일(4.55 g)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.45-7.39(m, 2H), 7.26-7.02(m, 4H), 4.70(t, 1H, J = 6.6 Hz), 3.96(br s, 1H), 3.60(q, 2H), 2.52(m, 2H), 2.31(s, 3H).
단계 C: 메틸렌 클로라이드(500 ㎖) 중 단계 B로부터의 생성물(4.55 g, 11.6 mmol)에 98% 황산(50 ㎖)을 0℃에서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응물을 박층 크로마토그래피(2:1 에틸 아세테이트/헥산)가 반응 완료를 지시할 때까지 30 분간 교반하였다. 상기 반응물을 물(50 ㎖)로 희석하고 이 용액을 서서히 25% NH4OH로 염기화하였다. 상기 생성물을 메틸렌 클로라이드(3 x 50 ㎖)로 추출하고 조합된 유기층을 물(2 x 50 ㎖)로 세정하며, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하며 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 300 g, 2:1 에틸 아세테이트/헥산)로 생성물을 점성의 연황색 오일(1.34 g)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.26-6.89(m, 5H), 6.74(m, 1H), 4.13(t, 1H, J = 7.6 hz), 3.62(q, 2H), 2.93(dd, 1H, J = 5.5, 11.7 Hz), 2.55(dd, 1H, J = 7.3, 11.3 Hz), 2.41(s, 3H). C16H15NBrF2 [M+H]+의 HRMS-CI 계산치 338.0356. 실측치 338.0340.
단계 D: 단계 C로부터의 생성물(0.800 g, 2.64 mmol) 및 3-피리딜 보론산(111 mg, 0.9 mmol)으로 크로마토그래피 후, 순수한 생성물을 분홍색 고체(0.545 mg)로 얻었다: 융점 98-99.5℃, 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 8.83(m, 1H), 8.58(m, 1H), 7.84(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.37-6.97(m, 6H), 4.25(t, 1H, J = 6.2 Hz), 3.74(s, 2H), 3.74(q, 2H), 3.00(dd, 1H, J = 5.5, 11.4 Hz), 2.62(dd, 1H, J = 7.0, 11.4 Hz), 2.45(s, 3H). C21H19N2F2 [M+H]+의 HRMS-CI 계산치 337.1516. 실측치 337.1527.
실시예 19 - 7-[(2-메톡시)-3-피리딜)-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계 A: 무수 테트라히드로푸란(42 ㎖) 중 3-요도-2-메톡시피리딘(3.0 g, 12.8 mmol)을 액체 질소/디에틸 에테르 수조(bath)에서 -100℃로 냉각시킨 트리이소프로필 보레이트(3.7 ㎖, 16 mmol)로 처리하였다. 냉각된 플라스크에 N-부틸리튬/헥산(10 ㎖, 16 mmol)을 주입기로 적가하였다. 용액을 90 분간 교반하고, 실온으로 가온하며, 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응물을 1N HCl(52 ㎖)로 퀀칭하고, 1 시간 동안 교반하며, 50% NaOH를 사용하여 pH 8로 중화하였다. 상기 염기 용액을 에틸 아세테이트(4 x 50 ㎖)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트로 건조하며, 여과하고, 진공에서 농축하여 생성물을 갈색 오일로 얻었다. 크로마토그래피(SiO2, 125 g, 1:9 에틸 아세테이트/헥산)로 순수한 생성물을 백색 고체(0.225 g)로 얻었다: 1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz)δ 8.19(dd, 1H, J = 2.2, 5.1 Hz), 7.88(m, 3H), 6.97(dd, 1H, J = 5.1, 7.0 Hz), 3.87(s, 3H).
단계 B: 실시예 9의 단계 E로부터의 생성물(0.37 g, 1.06 mmol) 및 실시예 19의 단계 A로부터의 생성물(220 mg, 1.44 mmol)을 실시예 1의 단계 C의 합성에서 개시한 바와 같이 조합하여 크로마토그래피 후, 생성물을 오일로 얻었으며, 이것을 C18 컬럼 상에서 용리액으로 아세토니트릴/물(165 mg, 52% 수율)을 사용하는 역상 고압 액체 크로마토그래피로 더 정제하였다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 8.14(dd, 1H, J = 2.0, 4.9 Hz), 7.59(dd, 1H, J = 1.8, 7.3 Hz), 7.28(m, 7H), 6.94(m, 2H), 4.30(t, 1H, J = 7.0 Hz), 3.96(s, 3H), 3.80(d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.68(d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.06(dd, 1H, J = 5.5, 11.4 Hz), 2.62(dd, 1H, J = 8.4, 11.3 Hz), 2.45(s, 3H). C22H23N2O [M+H]+의 HRMS-CI 계산치 331.1810. 실측치 331.1829.
실시예 20 - 7-[(6-메톡시)-3-피리딜]-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계 A: 무수 테트라히드로푸란(28 ㎖) 중 3-브로모-6-메톡시피리딘(2.0 g, 11.6 mmol)을 트리이소프로필 보레이트(3.35 ㎖, 14.5 mmol)로 처리하고 액체 질소/디에틸 에테르 수조에서 -100℃로 냉각시켰다. 냉각된 플라스크에 N-부틸리튬/헥산(8 ㎖, 12.8 mmol)을 주입기로 적가하였다. 상기 반응물을 90 분간 교반한 다음, 하룻밤 동안 실온으로 가온하였다. 상기 반응물을 1N HCl(47 ㎖)로 퀀칭하고, 1 시간 동안 교반하며, 50% NaOH를 사용하여 pH 8로 중화하였다. 상기 염기 용액을 에틸 아세테이트(4 x 50 ㎖)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트로 건조하며, 여과하고 진공에서 농축하여 생성물을 백색 고체로 얻었다. 상기 고체를 디에틸 에테르로 세정하고, 여과하며, 건조하여 생성물을 백색 고체(0.860 g)로 얻었다: 1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz)δ 8.52(dd, 1H, J = 2.2 Hz), 8.11(s, 2H), 8.00(dd, 3H, J = 2.1, 8.3 Hz), 6.76(d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.85(s, 3H).
단계 B: 실시예 9의 단계 E로부터의 생성물(0.50 g, 1.43 mmol) 및 실시예 20의 단계 A로부터의 생성물(294 mg, 1.92 mmol)을 실시예 1의 단계 C의 합성에서 개시한 바와 같이 조합하여 크로마토그래피 후, 생성물을 오일(292 mg)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 8.14(dd, 1H, J = 2.0, 4.9 Hz), 7.59(dd, 1H, J = 1.8, 7.3 Hz), 7.28(m, 7H), 6.94(m, 2H), 4.30(t, 1H, J = 7.0 Hz), 3.96(s, 3H), 3.80(d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.68(d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.06(dd, 1H, J = 5.5, 11.4 Hz), 2.62(dd, 1H, J = 8.4, 11.3 Hz), 2.45(s, 3H). C22H23N2O [M+H]+의 HRMS-CI 계산치 331.1810. 실측치 331.1829.
실시예 21 - 2-메틸-4-페닐-7-(3,5-피리미딜)-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계 A: 무수 디에틸 에테르(125 ㎖) 중 5-브로모피리미딘(1.59 g, 10.0 mmol)에 n-BuLi/헥산(4.25 mmol, 12.5 mmol)을 -78℃에서 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 20 분간 교반한 후, 트리이소프로필 보레이트(2.88 ㎖, 12.5 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 2 시간 동안 교반하면서 실온으로 서서히 가온하였다. 피나콜(1.60 g, 13.5 mmol)을 첨가하고, 10 분 후에 충분한 아세트산(0.60 ㎖, 10.5 mmol)을 첨가하여 상기 용액을 중화하였다. 슬러리를 셀리트를 통해 여과하고, 이 여과물을 디에틸 에테르(5 x 50 ㎖)로 세정하였다. 미정제 생성물이 셀리트의 층(bed) 상에 황색 유성 고체로 나타났으며, 이를 분리하고 헥산으로부터 재결정화하여, 무정질 고체(0.40 g)를 얻었다: CI MS m/z = 207 [M+H]+.
단계 B: 실시예 1의 단계 B로부터의 생성물(0.200 g, 0.66 mmol) 및 실시예 21의 단계 A로부터의 생성물(206 mg, 1.00 mmol)을 실시예 1의 단계 C의 합성에서 개시한 바와 같이 조합하여, 크로마토그래피 후, 생성물을 오일(9.2 mg)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 9.19(s, 1H), 8.93(s, 2H), 7.36-7.21(m, 7H), 7.03(m, 1H), 4.34(t, 1H, J = 6.2 Hz), 3.77(q, 2H), 3.11(dd, 1H, J = 5.8, 11.7 Hz), 2.59(dd, 1H, J = 8.8, 11.3 Hz), 2.48(s, 3H). C20H20N3 [M+H]+의 HRMS-CI 계산치 302.1657. 실측치 302.1664.
실시예 22 - 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-7-(3,5-피리미딜)-1,2,3.4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
디메틸포름아미드(4.8 ㎖) 중 실시예 18의 단계 C로부터의 생성물(0.266 g, 0.79 mmol)을 피나콜 디보란(220 mg, 0.87 mmol), 칼륨 아세테이트(232 mg, 2.37 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)의 디클로로메탄과의 착물(1:1)(32 mg, 0.04 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 N2 하에서 80℃로 2 시간 동안 가열하고, 냉각하며, 5-브로모피리미딘(251 mg, 1.58 mmol), 2N Na2CO3(2 ㎖), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)의 디클로로메탄과의 착물(1 : 1)(32 mg, 0.04 mmol)로 처리하였다. 상기 용액을 80℃로 하룻밤 동안 가열하고, 실온으로 냉각하며, 디에틸 에테르(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물(3 x 25 ㎖) 및 염수(1 x 25 ㎖)로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하며, 여과하고 진공에서 농축하여, 생성물을 적색 오일로 얻었다. 크로마토그래피(SiO2, 100 g, 5% 메탄올/에틸 아세테이트)로 생성물을 오일(72 mg)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 9.19(s, 1H), 8.83(s, 2H), 7.29(m, 2H), 7.14-6.95(m, 4H), 4.33(t, 1H, J = 6.2 Hz), 3.75(s, 2H), 3.00(dd, 1H, J = 5.5, 11.7 Hz), 2.63(dd, 1H, J = 7.3, 11.5 Hz), 2.46(s, 3H). C20H18N3F2 [M+H]+의 HRMS-CI 계산치 338.1469. 실측치 338.1470.
실시예 23 - 4-(4-메틸)페닐-2-메틸-7-(3,5-피리미딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계 A: 메탄올(30 ㎖) 중 3-브로모벤즈알데히드(5,56 g, 3.5 ㎖, 30.0 mmol) 및 메틸아민(40% 수용액, 3.35 ㎖, 39 mmol)을 질소 대기 하에 실온에서 10 분간 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드(NaBH4, 0.56 g, 15 mmol)를 5 분에 걸쳐 일부분씩 첨가하고, 이 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 고체 2-브로모-4'-메틸아세토페논(6.4 g, 30.0 mmol)을 첨가하고 이 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 박층 크로마토그래피(3:7 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 완료되었을 때, 나트륨 보로히드라이드(1.13 g, 30.0 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물(50 ㎖)로 퀀칭하고 메틸렌 클로라이드(3 x 40 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물(2 x 40 ㎖)로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하며, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 200 g, 3:7 에틸 아세테이트/헥산)로 생성물을 점성의 황색 액체(1.89 g)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.42(m, 2H), 7.20(m, 7H), 4.75(dd, 1H, J = 3.6, 10.3 Hz), 3.70(d, 1H, J = 13.0 Hz), 3.50(d, 1H, J = 13.0 Hz), 2.55(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.31(s, 3H).
단계 B: 메틸렌 클로라이드(650 ㎖) 중 단계 A로부터의 생성물(5.52 g, 16.51 mmol)을, O℃에서 98% 황산(65 ㎖)을 30 분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 상기 반응물을 30 분간 교반하고, 물(50 ㎖)로 희석하며, 25% NH4OH로 염기화하였다. 상기 생성물을 메틸렌 클로라이드(3 x 50 ㎖)로 추출하고, 조합된 유기층을 물(2 x 50 ㎖)로 세정하며, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하며, 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 300 g, 5% 메탄올/에틸 아세테이트)로 생성물을 점성의 연황색 오일(0.50 g)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.26-7.03(m, 6H), 6.74(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.15(m, 1H), 3.71(d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.56(d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.02(dd, 1H, J = 5.7, 11.5 Hz), 2.51(dd, 1H, J = 9.1, 11.5 Hz), 2.41(s, 3H), 2.33(s, 3H).
단계 C: 디메틸포름아미드(6.9 ㎖) 중 단계 B로부터의 생성물(0.361 g, 0.1.15 mmol)을 피나콜 디보란(319 mg, 1.26 mmol), 칼륨 아세테이트(338 mg, 3.45 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)의 디클로로메탄과의 착물(1:1)(47 mg, 0.06 mmol)로 처리하였다. 상기 반응물을 80℃로 2 시간 동안 가열하고, 냉각하며, 5-브로모피리미딘(365.6 mg, 2.30 mmol), 2N Na2CO3(2.9 ㎖), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)의 디클로로메탄과의 착물(1:1)(47 mg, 0.06 mmol)로 처리하였다. 이 용액을 80℃로 하룻밤 동안 가열하고, 실온으로 냉각하며, 디에틸 에테르(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물(3 x 25 ㎖) 및 염수(1 x 25 ㎖)로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하며, 여과하고 진공에서 농축하여 생성물을 적색 오일로 얻었다. 크로마토그래피(SiO2, 50 g, 5% 메탄올/에틸 아세테이트)로 생성물을 오일(105 mg)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 9.19(s, 1H), 8.92(s, 2H), 7.28(d, 2H), 7.19(m, 3H), 7.08(d, 1H, 7.3), 4.29(t, 1H, J = 6.2 Hz), 3.85(d, 1H, J =15.01 Hz), 3.68(d, 1H, J = 15.0 Hz) 3.07(dd, 1H, J = 5.5, 11.6 Hz), 2.60(dd, 1H, J = 8.8, 11.7 Hz), 2.47(s, 3H), 2.35(s, 3H). CI MS m/z = 316 [M+H]+. 이어서, 상기 오일을 최소량의 무수 에탄올에 용해시키고, 1 당량의 말레산을 첨가하며, 이 용액을 -30℃에서 결정 형성이 일어날 때까지 둠으로써 상기 오일의 말레인산염으로 전환시켰다. 여과하여 백색 고체를 얻었다: 융점 146.0-147.5℃.
실시예 24 - 2-메틸-4-페닐-7-(2,6-피리미딜)-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
디메틸포름아미드(10 ㎖) 중 실시예 9의 단계 E로부터의 생성물(0.50 g, 1.43 mmol)을 피나콜 디보란(400 mg, 1.58 mmol), 칼륨 아세테이트(420 mg, 4.28 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)의 디클로로메탄과의 착물(1:1)(120 mg, 0.15 mmol)로 처리하였다. 상기 반응물을 80℃로 가열하고, 냉각하며, 2-브로모피리미딘(453 mg, 2.85 mmol), 2N Na2CO3(14.25 ㎖), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)의 디클로로메탄과의 착물(1:1)(60 mg, 0.075 mmol)로 처리하였다. 이 용액을 80℃로 하룻밤 동안 가열하고, 실온으로 냉각하며, 디에틸 에테르(8 x 20 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물(3 x 25 ㎖) 및 염수(1 x 25 ㎖)로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하며, 여과하고 진공에서 농축하여 생성물을 오일로 얻었다. 크로마토그래피(SiO2, 80 g, 5% 메탄올/에틸 아세테이트)로 생성물을 오일(184 mg)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 8.79(d, 2H, J = 4.7 Hz)5 8.19(s, 1H), 8.14(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.25(m, 6H), 7.01(d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.35(t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.88(d, 1H, J =14.8 Hz), 3.72(d, 1H, J = 14.8 Hz), 3.09(dd, 1H, J = 5.7, 11.6 Hz), 2.61(dd, 1H, J = 8.8, 11.4 Hz), 2.47(s, 3H). C20H20N3 [M+H]+의 HRMS-CI 계산치 302.1657. 실측치 302.1655.
실시예 25 - 7-(2,5-디메틸-4-이속사졸)-4-(4-메톡시)페닐-2-메틸-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 25는 실시예 1의 단계 C에 예시된 방법으로 제조하였다.
단계 A: 아세트산(100 ㎖) 중 4-메톡시아세토페논(10:0g, 66.6 mmol)에 브롬(3.43㎖, 66.6 mmol)을 첨가하였다. 이 결과로 형성된 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축하여 주황색 액체를 얻었으며, 이것을 포화 NaHCO3를 사용하여 염기화하자 층이 분리되었다. 유기층을 (2 x50 ㎖) 및 염수(1 x 50 ㎖)로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하며, 증발시켜 적색 오일(15.34 g)을 얻었다. 크로마토그래피(SiO2, 500 g, 3:7 에틸 아세테이트/헥산)로 생성물을 적색 오일(4.66 g)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.97(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.96(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.4(s, 2H), 3.90(s, 3H).
단계 B: 메탄올(22 ㎖) 중 3-브로모벤즈알데히드(3.76 g, 2.4 ㎖, 20.3 mmol) 및 메틸아민(40% 수용액, 7.3 ㎖, 26.6 mmol)의 용액을 실온에서 10 분간 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드(385 mg, 10.17 mmol)를 5 분에 걸쳐 일부분씩 첨가하고, 이 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 단계 A로부터의 생성물(15.4 g, 65.0 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 박층 크로마토그래피(3:7 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 완료되었을 때, 만당량의 나트륨 보로히드라이드(769 mg, 20.3 mmol)를 서서히 첨가하고, 이 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물(50 ㎖)로 퀀칭하고, 이 용액을 메틸렌 클로라이드(3 x 40 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물(2 x 40 ㎖)로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하며, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 500 g, 3:7 에틸 아세테이트/헥산)로 생성물을 점성의 황색 오일(3.51 g)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.47-7.40(m, 2H), 7.30-7.20(m, 4H), 6.88(d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.71(dd, 1H, J = 4.2, 10.8 Hz), 3.80(s, 3H), 3.69(d, 1H, J = 13.4 Hz), 3.50(d, 1H, J = 13.4 Hz), 2.60-2.46(m, 2H), 2.31(s, 3H).
단계 C: 디클로로에탄(34 ㎖) 중 단계 B로부터의 생성물(4.55 g, 11.6 mmol)을 40℃에서 메탄술폰산(53 ㎖)에 5 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응물을 40℃에서 30 분간 교반한 다음, 박층 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)가 반응이 완료되었음을 지시할 때까지 80℃에서 60 분간 교반하였다. 상기 반응물을 얼음(300 ㎖)에 붓고, 이 용액을 NH4OH(농축)로 서서히 염기화하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트(5 x 100 ㎖)로 추출하고, 조합된 유기층을 물(2 x 50 ㎖)로 세정하며, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하며, 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 250 g, 1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 생성물을 점성의 연황색 오일(2.62 g)로 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.22(t, 2H, J = 8.5 Hz), 7.08(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.83(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.75(d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.18-4.11(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.71(d, 1H, J = 15.20 Hz), 3.56(d, 1H, J = 15.20 Hz), 2.98(q, 1H, J = 4.4, 11.7 Hz), 2.50(t, 1H, J = 10.0 Hz), 2.42(s, 3H).
단계 D: 실시예 25의 단계 C로부터의 생성물(0.5 g, 1.5 mmol) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산(317 mg, 2.25 mmol)로 크로마토그래피 후, 생성물을 황색 오일로 얻었으며, 이것을 C18 컬럼 상에서 용리액으로 아세토니트릴/물(165 mg)을 사용하는 역상 고압 액체 크로마토그래피로 더 정제하였다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz). 7.15(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.95(s, 3H), 6.86(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.24(m, 1H), 3.81(s, 3H), 2.79(d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.62(d, 1H, J = 15 Hz), 3.02(q, 1H, J = 5.5, 11.4 Hz), 2.56(t, 1H, J = 10.1 Hz), 2.45(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.25(s, 3H). C22H25N2O2 [M+H]+의 HRMS-CI 계산치 349.1917. 실측치 349.1918.
실시예 26 - 4-(4-메톡시)페닐-2-메틸-7-(2-피리딜)-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 26은 실시예 15에 예시된 방법으로 제조하였다.
실시예 25의 단계 C로부터의 생성물(0.5 g, 1.5 mmol) 및 2-브로모피리딘(474 mg, 3 mmol)으로 크로마토그래피 후, 생성물을 황색 오일로 얻었으며, 이것을 C18 컬럼 상에서 용리액으로 아세토니트릴/물(66 mg)을 사용하는 역상 고압 액체 크로마토그래피로 더 정제하였다: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz). 8.67(d, 1H, J = 5 Hz), 7.76-7.63(m, 4H), 7.23-7.20(m, 1H), 7.12(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.99(d, 1H, J = 8 Hz), 6.85(d, 2H5 J = 8.8 Hz), 4.27(m, 1H), 3.86(d, 1H, J = 15.2 Hz), 3.80(s, 3H), 3.68(d, 1H, J = 15.2 Hz), 3.04(q, 1H, J = 5.8, 11.55 Hz), 2.55(t, 1H, J = 10.1 Hz), 2.45(s, 3H). C22H23N2O [M+H]+의 HRMS-CI 계산치 331.1811. 실측치 331.1832.
결합 시험
1차 결합 시험:
NE, DA 및 5HT 전달체에서의 다양한 화합물의 상대적인 친화성을 평가하기 위해, HEK293E 세포계를 성장시켜 3개의 인간 전달체 각각을 발현시켰다. 각각의 전달체의 완전 코딩 영역을 함유하는 cDNA는 인간 두뇌 라이브러리(human brain library)로부터 PCR에 의해 증폭되었다. pCRII 벡터 내에 함유된 cDNA를 염기 서열 분석하여 이의 고유성을 확인하고, 이어서 엡스타인 바 바이러스(Epstein-Barr virus) 기반의 발현 플라스미드로 하위 복제하였다[문헌(E. Shen, GM Cooke, RA Horlick, Gene 156:235-239, 1995) 참조]. 인간 전달체 중 하나에 대한 코딩 서열을 함유하는 상기 플라스미드를 HEK293E 세포로 형질 감염(transfect)시켰다. 성공적인 형질 감염은 삼중수소화 NE, DA 또는 5HT의 섭취를 억제하는 공지된 재섭취 차단체 작용으로 확인하였다.
결합을 위해, 세포를 균질화하고, 원심 분리한 다음, 배양 완충액(5O mM Tris, 12O mM NaCl, 5 mM KCl, pH 7.4)에서 재현탁하였다. 이어서 적절한 방사성리간드(radioligand)를 첨가하였다. NET 결합을 위해, [3H] 니속세틴(Nisoxetine)(86.0 Ci/mmol, NEN/DuPont)을 대략 5 nM의 최종 농도까지 첨가하였다. DAT 결합을 위해, 15 nM의 [3H] WIN 35,428(84.5 Ci/mmol)을 첨가하였다. 5HTT 결합을 위해, 1 nM의 [3H] 시토라프람(Citolapram)(85.0 Ci/mmol)을 첨가하였다. 이어서, 관심 화합물을 다양한 농도(10^-5 내지 10^-11 M)로 첨가하여 방사성리간드를 치환시켰다. 96 웰 플레이트(well plate)에서 실온으로 1 시간 동안 배양을 실시하였다. 배양에 이어서, 상기 플레이트를 수거기(harvester) 상에 위치시키고, (5O mM 트리스, 0.9% NaCl, pH 7.4)로 신속히 4 회 세척하였으며, 여기서, 결합된 방사성 표지(bound radioactive label)를 함유하는 세포막은 와트만(Whatman) GF/B 필터로 트래핑(trap)하였다. 섬광 칵테일(Scintillation cocktail)을 상기 필터에 첨가한 다음, 팩커드 탑카운트(Packard TopCount)에서 카운팅하였다. 관심 화합물의 결합 친화성은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 2.01 소프트웨어를 사용하여 비선형 곡선 회귀로 측정하였다. 비특정 결합은 10 마이크로몰의 마진돌(mazindol)로 대체하여 측정하였다.
TBZ 시험:
NE 및 DA 전달체에서의 화합물의 생체 내 활성을 평가하기 위해서, 테트라베나진(TBZ)의 진정 효과를 방지하는 이의 작용을 측정하였다(G. Stille, Arzn. Forsch 14:534-537, 1964). 시험시 체중이 18-25 gm인 수컷 CFI 마우스(Charles River Breeding Laboratories)를 신중히 조절되는 환경 조건(22.2 + 1.1 C; 50% 평균 습도; 12 시간 조명 주기/24 시간) 하에서 6 일 이상 하우징(housing)하였다. 시험 이전에 마우스를 하룻밤 동안(16-22 시) 단식시켰다. 마우스를 순수히 폴리카르보네이트화된 "슈(shoe)" 박스(17 cm x 28.5 cm x 12 cm)에 두었다. 시험 화합물의 무작위로 선정되고 코딩된 투여량을 경구 투여하였다. 테트라베나진 45 mg/kg 투여량을 스코어 시간 30 분 전에 복강내 투여하였다. 모든 화합물을 체중 10 mg 당 0.1 ml의 부피로 투여하였다. 동물들은 약물 투여 후 특정 시간 간격으로 테트라베나진 유도된 탐색적 손실 및 안검 하수증에 대한 길항 작용에 대해 평가하였다. 지정된 시간 간격에서, 마우스를 탐색적 활성 및 안검 하수증의 징후에 대해 검사하였다. 탐색적 활성은 상기 동물을 5 인치의 원 중심에 위치시켜 평가하였다. 상기 동물이 움직여 경계선을 교차하는 데 15 초가 허용되었다. 이를, 테트라베나진의 길항 작용으로 간주하여 0 점을 주었다. 상기 원을 이탈하는 데 실패한 경우, 탐색적 손실로서 간주하여 4 점을 주었다. 동물의 눈꺼풀이 50% 이상 닫힌 경우, 상기 동물은 안검 하수증이 있는 것으로 간주하고, 완전히 닫힌 경우에는 4 점을 주었다. 닫힘이 없는 경우 0 점을 주었다. 대조군 (운반체-처리된) 마우스 중 95% 초과가 탐색적 손실 및 안검 하수증을 나타낼 것으로 예상되었다. 약물 활성은 테트라베나진 시험 투여량에 미반응인 마우스의 백분율로 계산하였다.
통계적 평가
중간 유효 투여량(ED50s: Median effective doses) 및 95% 신뢰 한계는 Thompson(1947), 및 Litchfield와 Wilcoxon(1949)의 방법으로 수치상으로 결정하였다.

Claims (62)

  1. 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 산화물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물을 인지 장애, 범불안 장애, 급성 스트레스 장애, 사회 공포증, 단순 공포증, 월경전 불쾌 장애, 사회 불안 장애, 주요 우울 장애, 섭식 장애, 비만, 신경성 거식증, 신경성 폭식증, 폭식 장애, 물질 남용 장애, 약물 의존성, 니코틴 중독, 코카인 중독, 알코올 중독, 암페타민 중독, 레쉬-니한 증후군, 신경퇴행성 질환, 후기 황체기 증후군, 기면 발작, 정신의학적 증상 분노, 거부 감응, 운동 장애, 추체외로 증후군, 틱 장애, 하지 불안 증후군, 지발성 운동 장애, 수면 관련 섭식 장애, 야간 식이 증후군, 당뇨병성 신경병증, 섬유 근육통 증후군, 만성 피로 증후군, 성기능 장애, 조루증 및 남성 발기 불능으로 구성되는 질환군에서 선택되는 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법:
    화학식 I
    Figure 112007045556220-PCT00005
    상기 화학식에서,
    *로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 배열이고;
    R1은 각각 각 경우 C1-C3 알킬, 할로겐, Ar, -CN, -OR9 및-NR9R10의 군으로부터 독립적으로 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이며:
    R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R3은 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬인데, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각 경우 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 및 -NR9R10의 군으로부터 선택되는 치환기로 1∼3회 임의 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의 치환되며;
    R4는 페닐, 나프틸, 인데닐, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 피라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, R4 기는 1∼4개의 R14 치환기로 임의 치환되며;
    R5 및 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되고, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 각 경우 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 또는 -NR9R10으로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 1∼3회 임의 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의 치환되며;
    또는 R5 및 R6은 함께 -O-C(R12)2-O-일 수 있고,
    R8은 H, 할로겐 또는 OR11이며;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 및 벤질로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 페닐 또는 벤질은 각 경우 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기로 1∼3회 임의 치환되며; 또는
    R9 및 R10은 이들이 결합하고 있는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하고;
    R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 또는 벤질인데, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1∼3회 임의 치환되며;
    R12는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 페닐 또는 벤질인데, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1∼3회 임의 치환되고; 또는
    R11 및 R12는 이들이 결합하고 있는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하는데, 단 R9 및 R10 또는 R11 및 R12 중 하나만이 이들이 결합하고 있는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하며;
    R13은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이고,
    n은 O, 1, 또는 2이며;
    R14는 독립적으로 각 경우 할로겐, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군에서 선택되는 치환기로부터 선택되는데, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 독립적으로 각 경우 C1-C3 알킬, 할로겐, Ar, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군에서 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 C1-C6 알킬인 방법.
  3. 제2항에 있어서, R1은 메틸인 방법.
  4. 제1항에 있어서, R2는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 방법.
  5. 제4항에 있어서, R2는 H 또는 C1-C6 알킬인 방법.
  6. 제5항에 있어서, R2은 H인 방법.
  7. 제1항에 있어서, R3은 H, 할로겐, OR11, S(O)2R12, C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬인 방법.
  8. 제7항에 있어서, R3은 H인 방법.
  9. 제1항에 있어서, R4는 임의로 및 독립적으로 R14로 1∼4회 치환된 페닐인 방법.
  10. 제9항에 있어서, R4는 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐 또는 4-디메틸아미노페닐인 방법.
  11. 제1항에 있어서, R4는 임의로 R14로 1∼4회 치환된 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 피라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 또는 티아디아졸릴인 방법.
  12. 제11항에 있어서, R4는 4-메틸-2-푸라닐, 5-메틸-2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 3,5-디메틸-4-이속사졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-메톡시-3-피리딜, 6-메톡시-3-피리딜, 3,5-피리미디닐, 또는 2,6-피리미디닐인 방법.
  13. 제1항에 있어서, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR11, -NR11R12, -S(O)2R12, -C(O)R12 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬의 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, R7은 H인 방법.
  15. 제14항에 있어서, R5 및 R6은 각각 H, F, Cl, OH, OCH3 또는 CH3인 방법.
  16. 제1항에 있어서, R8은 H, OH 또는 F인 방법.
  17. 제1항에 있어서, R1은 C1-C6 알킬이고; R2는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며; R3은 H, 할로겐, -OR11, -S(O)2R12, C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬이고; R4는 아릴 또는 헤테로아릴이며; R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR11, -NR11R12, -S(O)2R12, -C(O)R12, C1-C6 알킬 및 치환된 C1-C6 알킬의 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제1항에 있어서, R1은 메틸이고; R2는 H이며; R3는 H이고; R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, OH, OCH3 및 CH3의 군으로부터 선택되며; R7은 H 또는 F이고; R8은 H, OH 또는 F이며; R4는 각각 임의로 및 독립적으로 R14로 1∼4회 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 피라닐, 인다졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 푸리닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 또는 피라졸릴인 방법.
  19. 제1항에 있어서, R1은 메틸이고; R2는 H이며; R3은 H이고; R5 및 R6은 각각 H, F 또는 CH3이며; R7은 H이고; R8은 H이며; R4는 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-메틸-2-푸라닐, 5-메틸-2-푸라닐 및 3-푸라닐, 2-티에닐 및 3-티에닐, 3,5-디메틸-4-이속사졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-메톡시-3-피리딜 및 6-메톡시-3-피리딜, 3,5-피리미디닐 또는 2,6-피리미디닐인 방법.
  20. 제1항에 있어서, *로 표시된 탄소 원자는 R 배열인 것인 방법.
  21. 제1항에 있어서, *로 표시된 탄소 원자는 S 배열인 것인 방법.
  22. 제1항에 있어서, *로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 배열인 것인 방법.
  23. 제1항에 있어서, 화합물은
    4,7-디페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-(2-클로로)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-(3-클로로)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-(4-클로로)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-(2-메톡시)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-(3-메톡시)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-(4-메톡시)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-(4-N,N-디메틸아미노)페닐-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-[(4-메틸)-2-티에닐]-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-[(5-메틸)-2-푸라닐]-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린;
    7-(3-푸라닐)-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2-메틸-4-페닐-7-(2-티에닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2-메틸-4-페닐-7-(3-티에닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-[(3,5-디메틸)-4-이속사졸]-2-메틸-4-페닐-l,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2-메틸-4-페닐-7-(2-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2-메틸-4-페닐-7-(3-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2-메틸-4-페닐-7-(4-피리딜)- 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디플루오로)페닐-2-메틸-7-(3-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-[(2-메톡시)-3-피리딜]-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-[(6-메톡시)-3-피리딜]-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2-메틸-4-페닐-7-(3,5-피리미딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디플루오로)페닐-2-메틸-7-(3,5-피리미딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    4-(4-메틸)페닐-2-메틸-7-(3,5-피리미딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    2-메틸-4-페닐-7-(2,6-피리미딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-(2,5-디메틸-4-이속사졸)-4-(4-메톡시)페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린; 및
    4-(4-메톡시)페닐-2-메틸-7-(2-피리딜)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 또는 이의 산화물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 제1항에 있어서, 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 투여하는 것인 방법.
  25. 제1항에 있어서, 상기 질환은 인지 장애인 방법.
  26. 제1항에 있어서, 상기 질환은 범불안 장애인 방법.
  27. 제1항에 있어서, 상기 질환은 급성 스트레스 장애인 방법.
  28. 제1항에 있어서, 상기 질환은 사회 공포증인 방법.
  29. 제1항에 있어서, 상기 질환은 단순 공포증인 방법.
  30. 제1항에 있어서, 상기 질환은 월경전 불쾌 장애인 방법.
  31. 제1항에 있어서, 상기 질환은 사회 불안 장애인 방법.
  32. 제1항에 있어서, 상기 질환은 주요 우울 장애인 방법.
  33. 제1항에 있어서, 상기 질환은 섭식 장애인 방법.
  34. 제1항에 있어서, 상기 질환은 비만인 방법.
  35. 제1항에 있어서, 상기 질환은 신경성 거식증인 방법.
  36. 제1항에 있어서, 상기 질환은 신경성 폭식증인 방법.
  37. 제1항에 있어서, 상기 질환은 폭식 장애인 방법.
  38. 제1항에 있어서, 상기 질환은 물질 남용 장애인 방법.
  39. 제1항에 있어서, 상기 질환은 약물 의존성인 방법.
  40. 제1항에 있어서, 상기 질환은 니코틴 중독인 방법.
  41. 제1항에 있어서, 상기 질환은 코카인 중독인 방법.
  42. 제1항에 있어서, 상기 질환은 알코올 중독인 방법.
  43. 제1항에 있어서, 상기 질환은 암페타민 중독인 방법.
  44. 제1항에 있어서, 상기 질환은 레쉬-니한 증후군인 방법.
  45. 제1항에 있어서, 상기 질환은 신경퇴행성 질환인 방법.
  46. 제1항에 있어서, 상기 질환은 후기 황체기 증후군인 방법.
  47. 제1항에 있어서, 상기 질환은 기면 발작인 방법.
  48. 제1항에 있어서, 상기 질환은 정신의학적 증상 분노인 방법.
  49. 제1항에 있어서, 상기 질환은 거부 감응인 방법.
  50. 제1항에 있어서, 상기 질환은 운동 장애인 방법.
  51. 제1항에 있어서, 상기 질환은 추체외로 증후군인 방법.
  52. 제1항에 있어서, 상기 질환은 틱 장애인 방법.
  53. 제1항에 있어서, 상기 질환은 하지 불안 증후군인 방법.
  54. 제1항에 있어서, 상기 질환은 지발성 운동 장애인 방법.
  55. 제1항에 있어서, 상기 질환은 수면 관련 섭식 장애인 방법.
  56. 제1항에 있어서, 상기 질환은 야간 식이 증후군인 방법.
  57. 제1항에 있어서, 상기 질환은 당뇨병성 신경병증인 방법.
  58. 제1항에 있어서, 상기 질환은 섬유 근육통 증후군인 방법.
  59. 제1항에 있어서, 상기 질환은 만성 피로 증후군인 방법.
  60. 제1항에 있어서, 상기 질환은 성기능 장애인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 질환은 조루증인 방법.
  62. 제60항에 있어서, 상기 질환은 남성 발기 불능인 방법.
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