KR20150001828A - 신규한 페닐-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 - Google Patents

신규한 페닐-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 Download PDF

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KR20150001828A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다:
Figure pct00147

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, A 및 n은 본원에 기술된 바와 같다.

Description

신규한 페닐-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체{NEW PHENYL-TETRAHYDROISOQUINOLINE DERIVATIVES}
본 발명은 포유동물에서 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 만성 신부전, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 알도스테론 신타아제(CYP11B2 또는 CYP11B1) 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 나이트로, 알콕시카본일, 사이클로알콕시카본일, 치환된 아미노카본일, 치환된 아미노설폰일, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 사이클로알콕시로부터 선택되고, 이때 치환된 아미노카본일 및 치환된 아미노설폰일은, 질소 원자 상에서, H, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R5는 H, 할로겐, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R6는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 R19, R20 및 R21로 치환되고;
R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
A는 -(CR13R14)p-NR15R16 또는 -(CR13R14)p-OR16이고;
R13 및 R14는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 및 할로사이클로알킬로부터 선택되고;
R15는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 할로알콕시알킬이고;
R16는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 옥세탄일알킬, -CH2-C(O)OH, -CH2-C(O)OR17, -CH2-C(O)-NR17R18, -S(O)R17, -S(O)2R17, -S(O)2OR17, -S(O)2NR17R18, -C(O)R17, -C(O)OR17 또는 -C(O)NR17R18이고;
R17은 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 헤테로아릴은 R22, R23 및 R24로 치환되고;
R18은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이고;
R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이다.
본원은, 절대적 또는 상대적 과량의 알도스테론에 의해 유발되는 장기/조직 손상으로부터 보호할 수 있는 가능성을 갖는 알도스테론 신타아제의 억제제를 기술한다.
고혈압은 선진국에서 성인 인구의 약 20%에서 발생한다. 60세 이상의 개인에서는 이러한 비율이 60% 초과로 증가한다. 고혈압 개체는 뇌졸증, 심근 경색, 심방 세동, 심부전, 말초 혈관 질환 및 신장 손상을 비롯한 다른 생리적 합병증의 증가된 위험을 나타낸다. 레닌-앤지오텐신-알도스테론 시스템은, 고혈압, 체적 및 염분 평형과 관련되고 더욱 최근에는 심부전 또는 신질환의 진행된 단계에서 말단 장기 손상에 직접적으로 기여하는 경로이다. ACE 억제제 및 앤지오텐신 수용체 차단제(ARB)는 환자의 생존 기간 및 삶의 질을 개선하는데 성공적으로 사용된다. 이 약물은 최대 보호를 제공하지는 못한다. 비교적 다수의 환자에서, ACE 및 ARB는 소위 알도스테론 파과(breakthrough)(알도스테론 수준이 먼저 초기 감소 후 병적 수준으로 되돌아가는 현상)를 유발한다. 부적절하게 증가된 알도스테론 수준(염분 섭취량/수준 관련)의 유해한 결과는 광물 코르티코이드 수용체 길항제를 사용하는 알도스테론 차단에 의해 최소화될 수 있음이 입증되었다. 알도스테론 합성의 직접적 억제는 훨씬 더 우수한 보호를 제공할 뿐만 아니라 알도스테론의 비-유전적 효과를 감소할 것으로 예상된다.
Na/K 수송에 대한 알도스테론의 영향은 신장에서 나트륨 및 수분의 증가된 재흡수 및 칼륨의 분비를 유발한다. 이는 대체로, 증가된 혈량 및 이에 따른 증가된 혈압을 제공한다. 신장에서 나트륨 재흡수 제어의 역할을 넘어서, 알도스테론은 특히 "고 나트륨" 맥락에서 신장, 심장 및 혈관계에 해로운 영향을 미칠 수 있다. 이러한 조건 하에, 알도스테론은 증가된 산화 스트레스(이는 궁극적으로 장기 손상에 기여할 수 있음)를 유발할 수 있는 것으로 나타났다. 신장-절충된(renally compromised) 래트에 알도스테론을 주입하면(고 염분 처리 또는 편측(unilaterally) 신장절제술에 의해), 사구체 확장, 발세포 손상, 간질성 염증, 혈관사이세포 증식 및 단백뇨로 나타나는 섬유증을 비롯한 다수의 신장 손상을 유발한다. 더욱 구체적으로, 알도스테론은 신장에서 부착 분자 ICAM-1의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. ICAM-1은 사구체 염증에 결정적으로 관여한다. 유사하게 알도스테론은 염증성 사이토카인(예컨대, 인터루킨 IL-1b 및 IL-6, MCP-1 및 오스테오폰틴)의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 세포 수준에서, 알도스테론은 혈관 섬유모세포에서 유형 I 콜라겐 mRNA(섬유증의 매개체)의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 알도스테론은 또한, 래트 혈관사이세포에서 유형 IV 콜라겐 축적을 자극하고, 평활근세포에서 플라스미노겐 활성제 억제제-1(PAI-1) 발현을 유도한다. 요약하면, 알도스테론은 신장 손상에 관여하는 중요 호르몬으로 드러났다. 알도스테론은 심혈관 위험을 매개하는데 동일하게 중요한 역할을 한다.
MR-길항제(스피로노락톤 및 에플레레논)가 다양한 임상-전 모델에서 혈압, 심장 및 신장 기능을 개선한다는 충분한 임상-전 증거가 있다.
보다 최근의 임상-전 연구는 심혈관 및 신장의 이환율 및 사망률에 대한 CYP11B2의 중요한 기여를 강조한다. CYP11B2 억제제 FAD286 및 MR 길항제 스피로노락톤을 만성 신질환의 래트 모델에서 평가하였다(고 앤지오텐신 II 노출; 고 염분 및 편측 신장절제술). 앤지오텐신 II 및 고 염분 처리는 단백뇨증, 질소혈, 신혈관 비대증, 사구체 손상, 증가된 PAI-1, 및 오스테오폰틴 mRNA 발현뿐만 아니라 요세관간질 섬유증을 유발하였다. 이들 약물은 둘 다 이러한 신장 효과를 방지하고, 심장 및 대동맥 내측 비대증을 약화시켰다. FAD286로 치료한 지 4주 후에, 세포질 알도스테론이 감소하고, 치료 4주 및 8주차에 스피로노락톤은 알도스테론을 증가시켰다. 유사하게, FAD286이 아닌 스피로노락톤만이 대동맥 및 심장에서 앤지오텐신 II 및 염분-자극된 PAI-1 mRNA 발현을 증가시켰다. 다른 연구에서는, CYP11B2 억제제 FAD286가 실험적 심부전을 갖는 래트에서 혈압 및 심혈관 기능 및 구조를 개선하였다. 동일한 연구에서, FAD286는 신장 기능 및 형태를 개선하는 것으로 나타났다.
원발성 알도스테론증을 갖는 환자에게 활성 CYP11B2 억제제(LCI699)를 경구 투여하면, 원발성 알도스테론증을 갖는 환자에서 CYP11B2를 효과적으로 억제하여 상당히 더 낮은 순환 알도스테론 수준을 제공하며, 저칼륨혈증 및 다소 감소된 혈압을 바로잡는다는 결론에 도달한다. 글루코코르티코이드 축(axis)에 대한 영향은 화합물의 불량한 선택도 및 코르티솔 합성의 잠재적 억제와 일치한다. 이러한 데이터를 함께 취합하면, CYP11B2 억제제가 고 알도스테론 수준을 부적합하게 낮출 수 있다는 개념을 뒷받침한다. CYP11B1에 대한 우수한 선택도를 달성하는 것은 HPA 축에 대한 바람직하지 않은 부작용을 없애는데 중요하고, 상이한 CYP11B2 억제제들을 구분지을 것이다.
본 발명의 목적은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 전술된 염 및 에스터 및 약학적으로 활성인 물질로서 이의 용도, 상기 화합물, 중간체, 약학 조성물, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 포함하는 약제의 제조를 위한 방법, 질병의 치료 또는 예방, 특히 만성 신부전, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방에서의 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도, 및 만성 신부전, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상기 화합물 염 또는 에스터의 용도이다.
용어 "알콕시"는, R'가 알킬 기인 화학식 -O-R' 기를 나타낸다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시를 포함한다. 특정 알콕시 기는 메톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알콕시"는, 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 다른 알콕시 기에 의해 대체되는 알콕시 기를 나타낸다. 알콕시알콕시 기의 예는 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, 메톡시프로폭시 및 에톡시프로폭시를 포함한다. 특정 알콕시알콕시 기는 메톡시메톡시 및 메톡시에톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알콕시알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알콕시알콕시 기에 의해 대체되는 알킬 기를 나타낸다. 알콕시알콕시알킬 기의 예는 메톡시메톡시메틸, 에톡시메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 에톡시에톡시메틸, 메톡시프로폭시메틸, 에톡시프로폭시메틸, 메톡시메톡시에틸, 에톡시메톡시에틸, 메톡시에톡시에틸, 에톡시에톡시에틸, 메톡시프로폭시에틸 및 에톡시프로폭시에틸을 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 알콕시알킬 기의 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필 및 이소프로폭시메틸을 포함한다. 특정 알콕시알킬 기는 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 이소프로폭시메틸을 포함한다.
용어 "알콕시카본일"은, R'가 알콕시 기인 화학식 -C(O)-R' 기를 나타낸다. 알콕시카본일 기의 예는, R'가 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시인 화학식 -C(O)-R' 기를 포함한다. 특정 알콕시카본일 기는, R'가 메톡시인 화학식 -C(O)-R' 기이다.
용어 "알킬"은 1 내지 12의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자, 더욱 특정 실시양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸을 포함한다. 특정 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함한다. 더욱 특정한 알킬 기는 메틸, 에틸 및 프로필이다.
용어 "알킬사이클로알킬"은, 사이클로알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알킬 기로 치환되는 사이클로알킬 기를 나타낸다. 알킬사이클로알킬의 예는 메틸-사이클로프로필, 다이메틸-사이클로프로필, 메틸-사이클로부틸, 다이메틸-사이클로부틸, 메틸-사이클로펜틸, 다이메틸-사이클로펜틸, 메틸-사이클로헥실 및 다이메틸-사이클로헥실을 포함한다. 특정 알킬사이클로알킬 기는 메틸-사이클로프로필 및 다이메틸-사이클로프로필을 포함한다.
용어 "알킬사이클로알킬알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알킬사이클로알킬 기로 대체되는 알킬 기를 나타낸다. 알킬사이클로알킬알킬의 예는 메틸-사이클로프로필메틸, 다이메틸-사이클로프로필메틸, 메틸-사이클로프로필에틸, 다이메틸-사이클로프로필에틸, 메틸-사이클로부틸메틸, 다이메틸-사이클로부틸메틸, 메틸-사이클로부틸에틸, 다이메틸-사이클로부틸에틸, 메틸-사이클로펜틸메틸, 다이메틸-사이클로펜틸메틸, 메틸-사이클로펜틸에틸, 다이메틸-사이클로펜틸에틸, 메틸-사이클로헥실메틸, 다이메틸-사이클로헥실메틸, 메틸-사이클로헥실에틸, 다이메틸-사이클로헥실에틸, 메틸-사이클로헵틸메틸, 다이메틸-사이클로헵틸메틸, 메틸-사이클로헵틸에틸, 다이메틸-사이클로헵틸에틸, 메틸-사이클로옥틸메틸, 다이메틸-사이클로옥틸메틸, 메틸-사이클로옥틸에틸 및 다이메틸-사이클로옥틸에틸을 포함한다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 나타낸다.
용어 "아미노카본일"은 -C(O)NH2 기를 나타낸다.
용어 "아미노설폰일"은 -S(O)2NH2 기를 나타낸다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 방향족 카복실 모노- 또는 바이사이클릭 고리 시스템이다. 아릴 기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 특정 아릴 기는 페닐이다.
용어 "바이사이클릭 고리 시스템"은, 공통된 단일 또는 이중 결합을 통해(융합된 바이사이클릭 고리 시스템), 연속된 3개 또는 그 이상의 공통된 원자를 통해(가교된 바이사이클릭 고리 시스템) 또는 공통된 단일 원자를 통해(스피로 바이사이클릭 고리 시스템) 서로 융합된 2개의 고리를 나타낸다. 바이사이클릭 고리 시스템은 포화, 부분적으로 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 바이사이클릭 고리 시스템은 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함할 수 있다.
용어 "카본일"은 -C(O)- 기를 나타낸다.
용어 "시아노"는 -C=N 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알콕시"는, R'가 사이클로알킬 기인 화학식 -O-R' 기를 나타낸다. 사이클로알콕시 기의 예는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시 및 사이클로옥틸옥시를 포함한다. 특정 사이클로알콕시 기는 사이클로프로폭시이다.
용어 "사이클로알콕시알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알콕시 기에 의해 대체되는 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알콕시알킬 기의 예는 사이클로프로폭시메틸, 사이클로프로폭시에틸, 사이클로부톡시메틸, 사이클로부톡시에틸, 사이클로펜틸옥시메틸, 사이클로펜틸옥시에틸, 사이클로헥실옥시메틸, 사이클로헥실옥시에틸, 사이클로헵틸옥시메틸, 사이클로헵틸옥시에틸, 사이클로옥틸옥시메틸 및 사이클로옥틸옥시에틸을 포함한다.
용어 "사이클로알콕시카본일"은, R'가 사이클로알콕시 기인 화학식 -C(O)-R' 기를 나타낸다. 사이클로알콕시카본일 기의 예는 R'가 사이클로프로폭시인 화학식 -C(O)-R' 기를 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 모노사이클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 바이사이클릭은 2개의 탄소 원자를 공통으로 갖는 2개의 포화 카보사이클로 이루어진 것을 의미한다. 특정 사이클로알킬 기는 모노사이클릭이다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 바이사이클릭 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다. 특정 모노사이클릭 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 더욱 특정한 모노사이클릭 사이클로알킬 기는 사이클로프로필이다.
용어 "사이클로알킬알콕시"는, 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬 기로 대체되는 알콕시 기를 나타낸다. 사이클로알킬알콕시의 예는 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸메톡시, 사이클로펜틸메톡시, 사이클로헥실메톡시, 사이클로헵틸메톡시 및 사이클로옥틸메톡시를 포함한다.
용어 "사이클로알킬알콕시알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬알콕시 기에 의해 대체되는 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알콕시알킬의 예는 사이클로프로필메톡시메틸, 사이클로프로필메톡시에틸, 사이클로부틸메톡시메틸, 사이클로부틸메톡시에틸, 사이클로펜틸메톡시에틸, 사이클로펜틸메톡시에틸, 사이클로헥실메톡시메틸, 사이클로헥실메톡시에틸, 사이클로헵틸메톡시메틸, 사이클로헵틸메톡시에틸, 사이클로옥틸메톡시메틸 및 사이클로옥틸메톡시에틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬 기로 대체되는 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알킬의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필부틸, 사이클로부틸프로필, 2-사이클로프로필부틸 및 사이클로펜틸부틸을 포함한다. 사이클로알킬알킬 기의 특정 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필부틸 및 2-사이클로프로필부틸이다.
용어 "할로알콕시"는, 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체되는 알콕시 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알콕시"는 알콕시 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체되는 알콕시 기를 나타낸다. 할로알콕시의 예는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸에톡시, 트라이플루오로다이메틸에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다. 특정 할로알콕시 기는 트라이플루오로메톡시 및 2,2-다이플루오로에톡시이다.
용어 "할로알콕시알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로알콕시 기에 의해 대체되는 알킬 기를 나타낸다. 할로알콕시알킬의 예는 플루오로메톡시메틸, 다이플루오로메톡시메틸, 트라이플루오로메톡시메틸, 플루오로에톡시메틸, 다이플루오로에톡시메틸, 트라이플루오로에톡시메틸, 플루오로메톡시에틸, 다이플루오로메톡시에틸, 트라이플루오로메톡시에틸, 플루오로에톡시에틸, 다이플루오로에톡시에틸, 트라이플루오로에톡시에틸, 플루오로메톡시프로필, 다이플루오로메톡시프로필, 트라이플루오로메톡시프로필, 플루오로에톡시프로필, 다이플루오로에톡시프로필 및 트라이플루오로에톡시프로필을 포함한다. 특정 할로알콕시알킬은 2,2-다이플루오로에톡시에틸이다.
용어 "할로알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체되는 알킬 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알킬"은 알킬 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체되는 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. 특정 할로알킬 기는 트라이플루오로메틸이다.
용어 "할로사이클로알킬"은, 사이클로알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오로 원자로 대체되는 사이클로알킬 기를 나타낸다. 할로사이클로알킬 기의 예는 플루오로사이클로프로필, 다이플루오로사이클로프로필, 플루오로사이클로부틸 및 다이플루오로사이클로부틸을 포함한다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도를 나타낸다. 특정 할로겐은 클로로 및 플루오로이다.
R7, R8, R9, R10, R11 및 R12인 경우 추가로, 특정 할로겐은 플루오로이다.
용어 "헤테로아릴"은, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고 잔여 고리 원자가 탄소인, 5 내지 12개의 고리 원자의 1가 방향족 헤테로사이클릭 모노- 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤일, 퓨란일, 티엔일, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 트라이아졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 피라진일, 피라졸일, 피리다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 아제핀일, 다이아제핀일, 이속사졸일, 벤조퓨란일, 이소티아졸일, 벤조티엔일, 인돌일, 이소인돌일, 이소벤조퓨란일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤조이속사졸일, 벤조티아졸일, 벤조이소티아졸일, 벤조옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조트라이아졸일, 퓨린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴나졸일 및 퀸옥살린일을 포함한다. 특정 헤테로아릴 기는 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 벤조이미다졸일, 인다졸일, 인돌일, 피리딘일, 이속사졸일 및 옥사졸일을 포함한다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기에 의해 대체되는 알킬 기를 나타낸다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시-1-메틸-에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시메틸프로필 및 다이하이드록시프로필을 포함한다. 특정 예는 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸이다. 추가로 특정한 실시예는 하이드록시에틸이다.
용어 "나이트로"는 -NO2 기를 나타낸다.
용어 "옥세탄일알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 옥세탄일 기로 대체되는 알킬 기를 나타낸다. 특정 옥세탄일알킬 기는 메틸옥세탄일메틸이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 유지하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 이러한 염은 무기 산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산) 및 유기 산(예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등)으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 자유 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 가함으로써 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민(천연 치환된 아민 포함), 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지(예컨대, 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등)을 포함한다. 특히, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"란, 생체 내에서 모(parent) 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하도록 작용 기에서 유도체화될 수 있는 화학식 (I)의 화합물을 의미한다. 이러한 화합물의 예는, 생리학적으로 허용가능하고 물질대사적으로 변화되기 쉬운 에스터 유도체, 예를 들어 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발오일옥시메틸 에스터를 포함한다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물(이는, 상기 물질대사적으로 변하기 쉬운 에스터와 유사하게, 생체 내에서 화학식 (I)의 모 화합물을 생성할 수 있음)도 본 발명의 범주 이내이다.
용어 "보호기"(PG)는, 통상적으로 합성 화합과 관련된 의미로, 다른 비보호된 반응 부위에서 선택적으로 화학 반응이 수행될 수 있도록 다작용성 화합물 내의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 지칭한다. 보호기는 적절한 시점에 제거될 수 있다. 예시적 보호기는 아미노-보호기, 카복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 특히, 보호기는 3급-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz), 플루오렌일메톡시카보닐(Fmoc) 및 벤질(Bn)이다. 또한 특히, 보호기는 3급-부톡시카보닐(Boc) 및 플루오렌일메톡시카보닐(Fmoc)이다. 더욱 특히, 보호기는 3급-부톡시카보닐(Boc)이다.
"uM"이라는 약어는 마이크로몰을 의미하며, μM과 동일하다.
화학식 (I)의 화합물은 몇개의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 예를 들어 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체들의 혼합물, 부분입체 이성질성 라세미체 또는 부분입체 이성질성 라세미체들의 혼합물 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 조약에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터, 특히 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 더욱 특히 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터로서, 이때
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 나이트로, 알콕시카본일, 사이클로알콕시카본일, 치환된 아미노카본일, 치환된 아미노설폰일, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 사이클로알콕시로부터 선택되고, 이때 치환된 아미노카본일 및 치환된 아미노설폰일은, 질소 원자 상에서, H, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R5는 H, 할로겐, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R6는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 R19, R20 및 R21로 치환되고;
R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
A는 -(CR13R14)p-NR15R16 또는 -(CR13R14)p-OR16이고;
R13 및 R14는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 및 할로사이클로알킬로부터 선택되고;
R15는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 할로알콕시알킬이고;
R16는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, -S(O)R17, -S(O)2R17, -S(O)2OR17, -S(O)2NR17R18, -C(O)R17, -C(O)OR17 또는 -C(O)NR17R18이고;
R17은 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 헤테로아릴은 R22, R23 및 R24로 치환되고;
R18은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이고;
R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이다.
본 발명의 추가의 실시양태는, R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 알킬 및 할로알킬로부터 선택되는, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R1이 H 또는 할로겐인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, R2가 H, 알킬 또는 할로겐인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 추가의 실시양태는, R2가 H 또는 할로겐인 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, R3가 할로겐, 시아노 또는 할로알킬인 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명은 또한, R3가 시아노 또는 할로알킬인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는, R3가 할로알킬인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, R4가 H 또는 할로겐인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 실시양태는, R5가 H인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명은 또한, R4가 H인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, R6가 H이거나 R19, R20 및 R21로 치환된 아릴인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는, R6가 H, 중수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴(치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 R19, R20 및 R21로 치환됨)인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는, R6가 H인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는, R6가 중수소인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12가 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 선택되는, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12가 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되는, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12가 독립적으로 H 및 중수소로부터 선택되는, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 실시양태는, R7이 H 또는 알킬인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명은 또한, R8, R9, R10, R11 및 R12가 H인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R8, R9, R10, R11 및 R12가 독립적으로 H 및 중수소인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, A가 -(CR13R14)p-NR15R16인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된, A가 -(CR13R14)p-OR16인, 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 실시양태는, R15가 H인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, R16가 H, 알킬, -S(O)2R17, -S(O)2NR17R18, -C(O)R17, -C(O)OR17 또는 -C(O)NR17R18인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 실시양태는, A가 -(CR13R14)p-NR15R16인 경우, R16가 H, -S(O)2R17, -S(O)2NR17R18, -C(O)R17, -C(O)OR17 또는 -C(O)NR17R18인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, A가 -(CR13R14)p-OR16인 경우, R16가 H, 알킬 또는 -C(O)NR17R18인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는, R16가 -S(O)2R17 또는 -C(O)R17인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, R16가 -C(O)R17인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는, R16가 -S(O)2R17인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, R17이 알킬 또는 하이드록시알킬인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는, R18이 H인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는, R19, R20 및 R21이 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되는, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, R19가 H 또는 알킬인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, R20이 H 또는 알킬인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 실시양태는, R21이 H인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 실시양태는, n이 0 또는 1인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 실시양태는, n이 0인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 실시양태는, n이 1인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시양태는, p가 0인, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 특정 예는 하기 화합물로부터 선택된다:
(rac)-4-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조나이트릴;
(rac)-N-(4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)에탄설폰아미드;
(rac)-N-[4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]-N'-프로필설퓨릭 다이아미드;
(rac)-1-(4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)-3-에틸우레아;
(rac)-N-(4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(rac)-N-(4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아세트아미드;
(rac)-N-(4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)이소부티르아미드;
(rac)-에틸 4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일카바메이트;
(rac)-4-(8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조나이트릴;
(rac)-4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일 에틸카바메이트;
(rac)-4-(8-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조나이트릴;
(rac)-4-(8-(3,4-다이메틸페닐)-8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조나이트릴;
(+)-(S 또는 R)-4-(8-(3,4-다이메틸페닐)-8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조나이트릴;
(-)-(R 또는 S)-4-(8-(3,4-다이메틸페닐)-8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조나이트릴;
(rac)-N-(4-(4-시아노페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-시아노페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-시아노페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(rac)-N-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(rac)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(rac)-N-(4-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(rac)-N-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(rac)-N-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(rac)-N-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(rac)-N-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(rac)-N-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(rac)-N-(4-(2,4-다이플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(rac)-N-(4-(2,4,5-트라이플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(rac)-N-(4-(3,4-다이플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(rac)-N-(4-(3,4-다이클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(R)-2-하이드록시-N-[(S,R)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아미드;
(+)-(R)-2-하이드록시-N-[(R 또는 S)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아미드;
(-)-(R)-2-하이드록시-N-[(S 또는 R)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아미드;
(rac)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(R)-2-하이드록시-N-((R,S)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로판아미드;
(-)-(R)-2-하이드록시-N-((S 또는 R)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로판아미드;
(+)-(R)-2-하이드록시-N-((R 또는 S)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로판아미드;
(rac)-N-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(rac)-N-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(rac)-N-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(rac)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드;
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드;
N-[(7R,8S 또는 7S,8R)-7-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아미드;
N-[(7S,8S 또는 7R,8R)-7-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아미드;
N-[(7S,8R 또는 7R,8S)-7-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아미드;
N-[(7R,8R 또는 7S,8S)-7-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아미드; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
또한, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 특정 예는 하기 화합물로부터 선택된다:
(rac)-N-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드;
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드;
(+)-(R)-4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-아민;
(+)-(R)-N-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아세트아미드;
(+)-(R)-N-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)메탄설폰아미드;
(+)-(R)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아세트아미드;
(+)-(R)-N-(4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아세트아미드;
(+)-(R)-N-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아세트아미드;
(rac)-4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-올;
(rac)-4-(7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-일)벤조나이트릴;
(rac)-4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-올;
(rac)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-올;
(rac)-7-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-올;
(+)-(7R 또는 7S)-6,6-다이메틸-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-7-올;
(-)-(7S 또는 7R)-6,6-다이메틸-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-7-올;
(+)-4-[(7R 또는 7S)-7-하이드록시-6,6-다이메틸-5,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-4-일]벤조나이트릴;
(-)-4-[(7S 또는 7R)-7-하이드록시-6,6-다이메틸-5,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-4-일]벤조나이트릴;
(rac)-4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일아민;
(rac)-N-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(rac)-사이클로프로판설폰산 [4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아미드;
(rac)-프로피온산 4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일 에스터;
(rac)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-아민;
(rac)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)사이클로프로판설폰아미드;
(rac)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)메탄설폰아미드;
(rac)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로판-1-설폰아미드;
(rac)-3급-부틸 2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일옥시)아세테이트;
(rac)-메틸 2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일옥시)아세테이트;
(rac)-2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일옥시)아세트산 하이드로클로라이드;
(rac)-N-메틸-2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일옥시)아세트아미드;
(rac)-N,N-다이메틸-2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일옥시)아세트아미드;
(rac)-2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일옥시)아세트아미드;
(rac)-7-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘;
(rac)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-올;
(-)-(S)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-올;
(+)-(R)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-올;
(R)-N-(4-(2-사이클로프로필-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(+)-(7R 또는 7S)-4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,6-다이메틸-5,7-다이하이드로사이클로펜타[c]-피리딘-7-올;
(-)-(7S 또는 7R)-4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,6-다이메틸-5,7-다이하이드로사이클로펜타[c]-피리딘-7-올; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
또한, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 추가의 특정 예는 하기 화합물로부터 선택된다:
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
N-[(7S,8R 또는 7R,8S)-7-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아미드; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
또한, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 추가의 특정 예는 하기 화합물로부터 선택된다:
(rac)-4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-올;
(+)-(7R 또는 7S)-6,6-다이메틸-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-7-올;
(rac)-N-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(rac)-N,N-다이메틸-2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일옥시)아세트아미드;
(+)-(7R 또는 7S)-4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,6-다이메틸-5,7-다이하이드로사이클로펜타[c]-피리딘-7-올; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조는 연속적이거나 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성을 하기 일반적인 반응식에 도시하였다. 반응 및 생성물의 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물이 반응 중에 생성되는 경우, 이러한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 예를 들어 키랄 크로마토그래피 또는 결정화와 같이 본원에 기술되거나 당업계 숙련자에게 공지된 방법에 의해 분리될 수 있다. 하기 공정의 기술에서 사용된 치환체 및 지수는 본원에서 주어진 의미를 갖는다.
하기 약어를 본원에서 사용하였다:
AcOH = 아세트산, BOC = t-부틸옥시카본일, BuLi = 부틸리튬, CDI= 1,1-카본일다이이미다졸, CH2Cl2 = 다이클로로메탄, DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로-피리미도[1,2-a]아제핀, DCE = 1,2-다이클로로에탄, DIBALH = 다이-i-부틸알루미늄 하이드라이드, DCC = N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, DMA = N,N-다이메틸아세트아미드, DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘, DMF = N,N-다이메틸포름아미드, EDCI = N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, EtOAc = 에틸아세테이트, EtOH = 에탄올, Et2O = 다이에틸에터, Et3N = 트라이에틸아민, eq = 당량, HATU = O-(7-아자벤조트라이아졸 -1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, HPLC = 고 성능 액체 크로마토그래피, HOBT = 1-하이드록시벤조-트라이아졸, 후니그 염(Huenig's base) = iPr2NEt = N-에틸 다이이소프로필아민, IPC= 공정 제어, LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드, LDA = 리튬 다이이소프로필아미드, HMDS = 헥사메틸다이실라잔, LiBH4 = 리튬 보로하이드라이드, MeOH = 메탄올, NaBH3CN = 나트륨 시아노보로하이드라이드, NaBH4 = 나트륨 보로하이드라이드, NaI = 나트륨 요오다이드, Red-Al = 나트륨 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 하이드라이드, RT = 실온, TBDMSCl = t-부틸다이메틸실릴클로라이드, TFA = 트라이플루오로아세트산, THF = 테트라하이드로퓨란, quant = 당량.
나중에 탈양성자화되고 알킬화되는 반응식에 기술된 중간체는 D2O, MeOD 또는 AcOD 첨가에 의해 중수소화(반응을 바람직하게는 -78 ℃ 내지 실온에서 수행함)되어 중수소 유사체 중간체를 제공할 수 있다.
페닐 화합물 2(반응식 1)는 공지되어 있거나 또는 본원에 기술되거나 당업계 숙련자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
약 100 ℃ 이하의 온도에서, 칼륨 아세테이트 및 촉매, 예컨대 (1,1'-비스-다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐-(II)다이클로라이드(다이클로로메탄과의 1:1 착물)의 존재 하에서, 예컨대 다이메틸설폭사이드 또는 다이옥산과 같은 용매 중에서, 페닐 2와 예컨대 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-5 다이옥사보롤란)을 반응시켜 보론 에스터 화합물 3을 제공한다(단계 b). 보론 에스터 화합물 3을 적합한 아릴 할라이드 4(아릴 할라이드 또는 트라이플레이트의 가능한 합성에 대해서는 반응식 2a, 2b, 2c 및 2d를 참조한다)와 축합반응시키는 것은, 스즈키 조건을 이용하여, 예를 들면, 바람직하게는 실온 내지 약 130 ℃의 온도에서, 불활성 기체, 예컨대 아르곤 또는 질소 하에서, 용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드, 톨루엔, 에탄올, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸포름아미드(임의적으로 물과 혼합됨) 중에서, 염기, 예컨대　수성 또는 비 수성 칼륨 포스페이트, 나트륨 또는 칼륨 카보네이트의 존재 하에서, 촉매, 예컨대 트라이-o-톨일포스핀/팔라듐(II)아세테이트, 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II)(임의적으로 다이클로로메탄 착물(1:1)의 형태)의 존재 하에서 수행되어 생성물 5를 제공할 수 있다(단계 c). 생성물 5에서의 치환체 A는 추가로 반응식 2c 및 반응식 2d에 기술된 바와 같이 변환될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00002
(X는 할로겐이고,
R101 및 R102는 예컨대 이들이 부착되는 보론 원자와 함께
Figure pct00003
를 형성한다.)
반응식 2a, 2b, 2c 및 2d는 중간체 4로서 역할하는 화합물, 예컨대 화합물 104, 106, 108, 109, 110, 113, 114 및 115의 제조를 기술한다.
X가 할로겐인 케톤 101a(반응식 3a), 101b(반응식 3a), 101c(반응식 3b), 101d(반응식 3c), 101e(반응식 3d)는, 반응식 1에 기술된 스즈키 반응을 통해 변환될 수 있고(단계 c), 이때 X는 R1, R2, R3, R4 및 R5-치환된 페닐로 되고 각각의 치환체는 임의적으로 당업계 숙련자에게 공지된 보호 기에 의해 보호된다.
케톤 101a 및 101f(반응식 3e)(n이 0임), 101b(n이 1임), 101d(n이 2임) 및 101c 또는 101e를, (메톡시메틸)-트라이페닐포스포늄 클로라이드를 반응제로서 사용하는 위티그(Wittig) 반응으로 처리하고(반응식 2a, 단계 a), 이어서 위티그 생성물 102와 산을 반응시키고(단계 b), 형성된 알데하이드를 산화시켜 상응하는 산을 제공하고(단계 c, 예컨대 실온 부근에서, 3-메틸-2-부텐의 존재 하에서, 3급-부탄올 및 물의 혼합물 중의 나트륨 클로레이트, 나트륨 다이하이드로겐-포스페이트를 사용함), 이를, R6가 H인 적합한 에스터 화합물 103으로 전환시킬 수 있다(단계 d). R6가 H인 화합물 103을 임의적으로, 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 또는 1,2-다이메톡시에탄 중에서 염기, 예컨대 LDA 또는 리튬 또는 칼륨 HMDS로 처리한 후, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트를 첨가하여(반응을 바람직하게는 -78 ℃ 내지 실온에서 수행함), R6가 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬인 화합물 103을 수득할 수 있다(단계 e). 화합물 103을, 상응하는 1차 아미드의 형성(단계 f, 예컨대, 메탄올과 같은 적합한 용매 중의 암모니아로 아미드를 형성하거나, 또는 비누화반응시킨 후 암모니아와 표준 아미드 커플링시키는 것에 의함)에 이어 호프만(Hofmann) 재배열(에탄올과 같은 용매 중에서 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도 사이에서 나트륨 하이드록사이드 및 브롬으로 처리함)(단계 g)시켜 아미노 화합물 104로 전환시킬 수 있다.
반응식 2a
Figure pct00004
(X는 할로겐이거나 R1, R2, R3, R4 및 R5로 치환된 페닐이다.)
달리, -78 ℃ 내지 실온 사이의 온도에서, THF와 같은 용매 중에서, 와인랩 아미드(에스터 103의 가수분해(단계 h), 메톡시-N-메틸-아미드로의 변환(단계 i), 이어서 그리냐르 반응제 R13MgX 또는 리튬 반응제 R13Li와의 반응(단계 k))를 통해, 에스터 화합물 103을, R13이 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬인 케톤 105로 전환시킬 수 있다(반응식 2a). 화합물 101 및 105는, 당업계에 널리 공지된 기술을 사용하여, -78 ℃ 내지 실온 사이의 온도에서, THF와 같은 용매 중에서, 나트륨 보로하이드라이드와 같은 하이드라이드 환원제(예컨대 실온 부근의 메탄올 중에서) 또는 그리냐르 반응제 R6MgX 또는 R14MgX 또는 리튬 반응제 R6Li 또는 R14Li와 반응시켜, 화합물 106 또는 109를 제공할 수 있다(단계 l). 106 또는 109 내의 하이드록시 치환체는, 당업계에 공지된 방법으로 이탈기, 예컨대 할로겐, 토실레이트, 메실레이트 또는 트라이플레이트로 전환되고(단계 m), 이어서 0 ℃ 내지 약 100 ℃ 사이의 온도에서, DMF, DMA 또는 1-메틸-2-피롤리돈과 같은 용매 중에서, 임의적으로 후니그 염(Huenig's base) 또는 나트륨 하이드라이드와 같은 염기의 존재 하에서, 아미노 화합물 107과 반응하여, 치환된 아미노 화합물 108 또는 110을 제공할 수 있다(단계 n).
임의적으로, 적합한 환원성 아민화 절차에 따라, 예컨대, 바람직하게는 실온부근 내지 환류 온도에서, 메탄올과 같은 용매 중에서, 알데하이드 또는 케톤 101 또는 105(반응식 2a)를 1단계 절차로, 적합한 아민, 예컨대 NH4OAc/NaBH(OAc)3로 처리하거나, 또는 2 단계 절차로, 0℃ 내지 실온에서 아무런 첨가 용매 없이, 또는 바람직하게는 실온 및 용매의 환류 온도에서, 메탄올 또는 톨루엔 같은 용매 중에서, 메탄올 중의 적합한 아민 예컨대 암모니아 및 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드로 먼저 처리한 후, 바람직하게는 0 ℃ 및 실온 사이에서 NaBH4와 반응시켜서(단계 o), 알데하이드 또는 케톤 101 또는 105를, R6가 H인 화합물 108, 또는 R13 및 R14가 H인 화합물 110으로 전환시킬 수 있다(반응식 2a).
반응식 2b
Figure pct00005
(X는 할로겐이거나 R1, R2, R3, R4 및 R5로 치환된 페닐이다.)
케톤 101a 및 101f(n은 0), 101b(n은 1), 101d(n은 2) 및 101c 또는 101e(반응식 2b)를, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도 사이에서, 테트라하이드로퓨란 같은 용매 중에서, 예컨대 다이메틸(메톡시카본일)메틸포스폰에이트와 같은 반응제(임의적으로 메틸렌 기에 추가의 R13 치환체를 가짐) 및 나트륨 하이드라이드와 같은 염기를 사용한 호르너-에몬스(Horner-Emmons) 반응으로 처리하여 불포화된 에스터 111을 제공한다(단계 q). 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 실온에서, 메탄올과 같은 용매 중에서, 예컨대 니켈 클로라이드 및 나트륨 보로하이드라이드의 혼합물을 환원제로 사용하여, 불포화된 에스터 111 내의 이중 결합의 환원을 수행할 수 있고, 이는 R14가 H인 에스터 화합물 112를 제공한다(단계 r). 임의적으로, R14가 H인 에스터 화합물 112를, 테트라하이드로퓨란 또는 1,2-다이메톡시에탄과 같은 용매 중에서 LDA 또는 리튬 또는 칼륨 HMDS와 같은 염기로 처리한 후, 하나 또는 일련의 2개의 상이한 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 및 할로사이클로알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트를 첨가하여(이 반응은 바람직하게는 -78 ℃ 내지 실온에서 수행함), R14가 H가 아닌 에스터 화합물 112를 제공한다(단계 s). 화합물 112로부터의 아미드 형성(단계 f) 및 호프만(Hofmann) 분해(단계 g)로 화합물 113을 제공한다.
반응식 2c
Figure pct00006
(X는 할로겐이거나 R1, R2, R3, R4 및 R5로 치환된 페닐이다.)
빌딩 블록 106 및 109(반응식 2c)는, 0 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도 범위 내에서, 상응하는 R16-할라이드, R16-메실레이트 또는 R16-토실레이트를 사용하여, 나트륨 하이드라이드와 같은 염기의 존재 하에서, 또는 DMF, DMA 또는 1-메틸-2-피롤리돈과 같은 용매 중에서, 나트륨 하이드라이드로 음이온을 형성한 후, R16가 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 할로알콕시알킬인 에터 114 및 115로 추가로 전환될 수 있다(단계 t).
화합물 106 또는 109(반응식 2c)는, 약 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도 사이에서, CH2Cl2, THF, N,N-다이메틸포름아미드, 피리딘과 같은 용매 중에서, 트라이에틸아민 또는 후니그 염기 같은 염기의 존재 하에서, 및 임의적으로 DMAP와 같은 촉매 하에서, 카복실산 클로라이드 ClC(O)R17, 클로로포르메이트 ClC(O)OR17, 이소시아네이트 O=C=NR17, 카바모일 클로라이드 ClC(O)NR17R18, 설폰일 클로라이드 -S(O)2R17, 뿐만 아니라 ClS(O)2OR17 및 ClS(O)2NR17R18과 반응하여, R16이 -C(O)R17, -C(O)OR17 -C(O)NR17R18, -S(O)R17, -S(O)2R17, -S(O)2OR17, 또는 -S(O)2NR17R18인 상응하는 아실- 또는 설폰일- 화합물 114 및 115를 제공한다(단계 t).
화합물 104 또는 113(반응식 2d)은, 약 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도 내에서, THF, N,N-다이메틸포름아미드, 피리딘과 같은 용매 중에서, 각각 트라이에틸아민 또는 후니그 염기와 같은 염기의 존재 하에서, 임의적으로 DMAP와 같은 촉매를 사용하여, 카복실산 클로라이드 ClC(O)R17, 클로로포르메이트 ClC(O)OR17, 이소시아네이트 O=C=NR17, 카바모일 클로라이드 ClC(O)NR17R18, 설폰일 클로라이드 -S(O)2R17, 뿐만 아니라 ClS(O)2OR17 및 ClS(O)2NR17R18과 반응하여, R16이 -S(O)R17, -S(O)2R17, -S(O)2OR17, -S(O)2NR17R18, -C(O)R17, -C(O)OR17 또는 -C(O)NR17R18인 상응하는 아실- 또는 설폰일- 화합물 108 또는 110을 제공한다(단계 a). 달리, 널리 공지된 커플링 방법에 의해, 예컨대 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서, N,N-다이메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 임의적으로 HOBT 또는 DMAP 및 후니그 염기와 같은 염기의 존재 하에서, EDCI를 사용하거나, 또는 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서, N,N-다이메틸포름아미드 중의 HATU, 트라이에틸아민을 사용하여, 화합물 104 또는 113 및 산 HOC(O)R17 사이의 아미드 커플링 반응에 의해, R16이 -S(O)2R17 또는 -C(O)R17인 아미드 화합물 108 또는 110이 형성될 수 있다(단계 a).
이어서, 당업계 숙련자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 아미노 화합물 104 및 113에 치환체 R15 및 R16을 부착할 수 있다. 예컨대 0 ℃ 내지 실온 사이에서, 상응하는 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트를 사용하여, 나트륨 하이드라이드와 같은 염기의 존재 하에서, 또는 DMF, DMA 또는 1-메틸-2-피롤리돈과 같은 용매 중에서, 예를 들면 나트륨 하이드라이드로 음이온을 형성한 후, 치환체 R15가 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 및 할로알콕시알킬인 화합물 104 및 113 또는 화합물 108 및 110 내로 도입될 수 있다(단계 b). 단계 b는 단계 a 이전에 수행될 수 있다(반응식 2d).
반응식 2d
Figure pct00007
(X는 할로겐이거나 R1, R2, R3, R4 및 R5로 치환된 페닐이다.)
달리, 반응식 2d에 기술된 절차는 X가 R1, R2, R3, R4 및 R5로 치환된 페닐(각각의 치환체는 임의적으로 당업계 숙련된 기술자에게 공지된 보호 기를 통해 보호됨)인 출발 물질 104 및 113으로 수행될 수 있다.
5-할로-니코틴산 화합물 201 또는 206(반응식 3a)은 아크릴 산 에스터 화합물 202 또는 207과 반응하여, 바람직하게는 -78 ℃ 부근에서 THF와 같은 용매 중에서 LDA 또는 리튬 또는 칼륨 HMDS와 같은 염기로 탈양자화된 후, 사이클릭 베타 케토 에스터 화합물 203 및 208을 제공한다(단계 a). 바람직하게는 환류 온도에서, 베타 케토-에스터 화합물 203 또는 208을 수성 산으로 처리하여, 에스터 가수분해 및 이어서 탈카복실화를 유도하여, 케톤 101a 및 101b를 제공한다(단계 b). 에스터 화합물 203 또는 208은, NaH, LDA 또는 리튬 또는 칼륨 HMDS와 같은 염기를 사용하여, DMF(NaH의 경우), 테트라하이드로퓨란 또는 1,2-다이메톡시에탄과 같은 용매 중에서 처리한 후, 알킬 또는 사이클로알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트, 또는 예컨대 N-할로벤젠설폰아미드를 첨가하여(이 반응은 바람직하게는 -78 ℃ 내지 실온에서 수행함), H와 상이한 치환체 R7를 갖는 에스터 화합물 205 또는 210을 제공한다(단계 c). LDA 또는 리튬 또는 칼륨 HMDS와 같은 첨가된 염기의 당량에 따라서 추가의 R11 및 R12가 205 또는 210에 도입될 수 있다. 상기 기술된 가수분해 및 탈카복실화는 케톤 101a 또는 101b을 제공한다(단계 b).
반응식 3a
Figure pct00008
(X는 할로겐이다.)
실온 내지 환류 온도에서, 피리디늄 p-톨루엔설폰에이트 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 촉매의 존재 하에서, 알콜, 예컨대 에탄올 중에서, Ra가 예컨대 알킬인 아민 RaNH2를 사용하여 이민 253(반응식 3b)을 합성할 수 있다(단계 a). 실온에서 분자체의 존재 하에서, DMF 또는 아세토나이트릴 또는 이의 혼합물과 같은 용매 중에서 K2CO3 또는 트라이에틸아민을 염기로 사용하여, N-플루오로벤젠설폰이미드로 불화시켜, R8이 F인 화합물 101c를 제공한다(단계 b). 한편, 탈양자화 및 알킬 또는 할로알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트의 첨가(바람직하게는 -78 ℃ 내지 실온에서 수행됨)는, R8이 알킬 또는 할로알킬인 중간체 101c를 제공한다. 아세토나이트릴 중의 예컨대 농축 수성 HCl로 가수분해하는 것은 최종 빌딩 블록 101c를 제공한다(단계 c). 달리, 209는 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 또는 DMF 또는 DMA(NaH가 사용되는 경우), 또는 물/톨루엔(상 전이 조건이 사용되는 경우)과 같은 용매 중에서, 상 전이 조건으로, LDA, 리튬 또는 칼륨 HMDS, NaH, 칼륨 3급-부틸레이트 또는 NaOH와 같은 염기로 처리된 후, 알킬 또는 할로알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트 첨가(-78 ℃ 내지 실온에서 수행됨)에 의해, H와 상이한 치환체 R8을 갖는 케톤 101c를 제공할 수 있다(단계 d). 이 단계를 반복하여 2개의 상이한 치환체를 도입하여 R8 및 R7이 H가 아닌 101c를 제공할 수 있다.
반응식 3b
Figure pct00009
(X는 할로겐이거나 R1, R2, R3, R4 및 R5로 치환된 페닐이다.)
5-할로-니코틴산 화합물 206(반응식 3c)을 알켄 화합물 300과 반응시켜 바람직하게는 -78 ℃ 부근에서, THF와 같은 용매 중에서, LDA 또는 리튬 또는 칼륨 HMDS와 같은 염기로 탈양성자화한 후 알켄 301을 수득한다(단계 a). 다이에스터 302(단계 b)는, 당업계 숙련자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 메탄올화 NaOH의 존재 하에서 알켄 301의 오존분해에 의해 화합물 302를 제공함으로써 합성될 수 있고, 이는 디에크만(Dieckmann) 축합 조건을 사용하여 고리화되어 베타 케토-에스터 303을 제공한다(단계 c). 화합물 303을 바람직하게는 환류 온도 하에서 수성 산으로 처리하는 것은 에스터 가수분해 및 후속 탈카복실화를 유도하며, 이는 케톤 101d를 제공한다(단계 e). 에스터 화합물 303은 DMF(NaH의 경우), 테트라하이드로퓨란 또는 1,2-다이메톡시에탄과 같은 용매 중에서, NaH, LDA 또는 리튬 또는 칼륨 HMDS와 같은 염기로 처리된 후, 알킬 또는 사이클로알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트, 또는 예컨대 N-할로벤젠설폰아미드 첨가(바람직하게는 -78 ℃ 내지 실온에서 수행됨)에 의해, H와 상이한 치환체 R7을 갖는 에스터 화합물 303을 제공한다(단계 d). LDA 또는 리튬 또는 칼륨 HMDS와 같은 첨가된 염기의 당량에 따라, 추가의 R11 및 R12가 303으로 도입될 수 있다. 상기 기술된 가수분해 및 탈카복실화는 케톤 101d를 제공한다(단계 e).
반응식 3c
Figure pct00010
(X는 할로겐이고, X1은 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트이다.)
반응식 3d
Figure pct00011
(X= 할로겐, n = 0,1)
달리, 3,5-다이할로-4-메틸-피리딘 또는 R11, R12 치환된 화합물 500은 바람직하게는 -70 ℃ 미만에서, THF와 같은 용매 중에서, n-부틸리튬, LDA 또는 리튬 또는 칼륨 HMDS와 같은 염기로 탈양자화되었고, 이는 친전자체 501와 반응하여 에스터 화합물 502를 제공한다(반응식 3d, 단계 a). 바람직하게는 -60 ℃ 미만의 저온에서 할로겐-리튬 교환에 의해 매개되는 후속 고리화가 고리화된 케톤 503을 제공한다(단계 b). DMF(NaH의 경우), THF 또는 1,2-다이메톡시에탄과 같은 용매 중에서, NaH, LDA 또는 리튬 또는 칼륨 HMDS와 같은 염기로 처리된 후, R7-할로게나이드 또는 -메실레이트 또는 -토실레이트를 첨가하고, 이어서 2차 탈양자화되고 R8-할로게나이드 또는 -메실레이트 또는 -토실레이트를 첨가하여(또는 R7 및 R8이 동일한 경우 과량의 R7-할로게나이드)(바람직하게는 -78 ℃ 내지 실온에서 수행), H와 상이한 치환체 R7, R8, 및 R9(n=0), R10(n=0)를 갖는 케톤 화합물 101e를 수득할 수 있다(단계 c).
달리, 승온에서, 옥사졸 400을 사이클로프로판 401과 사이클로부가 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다(반응식 3e). 이러한 헤테로 딜스-알더(Diels-Alder) 반응은 또한 콘드라트에바(Kondrat'eva) 반응으로도 공지되어 있고(참조: J. I. Levin, S. M. Weinreb, J. Org. Chem. 1984, 49, 4325), 고리화된 피리딘 시스템에 편리한 접근법을 제공한다. 위치 5에서 치환된 옥사졸(400)은 상업적으로 수득가능하거나, 또는 당업계 숙련자에게 공지된 방법에 의해, 메탄올과 같은 용매 중에서 염기, 예컨대 칼륨 카보네이트의 존재 하에서 예컨대 아릴 알데하이드 및 TOSMIC(톨루엔설폰일메틸 이소시아나이드; F. Besselievre, F. Mahuteau-Betzer, D. S. Grierson, S. Piguel, J. Org. Chem. 2008, 73, 3278)로부터 제조되거나, 또는 염기, 예컨대 칼륨 카보네이트, 피발산, 3,4,5,6-테트라메틸-3급-Bu-X-Phos와 같은 포스핀 리간드의 존재 하에서, 극성 용매, 예컨대 다이메틸 아세트아미드 또는 다이메틸 포름아미드의 존재 하에서, 옥사졸의 직접적인 위치선택성 팔라듐(0)-촉매화된 아릴화로 제조될 수 있다(문헌[N. A. Strotman, H. R. Chobanian, Y. Guo, J. He, J. E. Wilson, Org. Lett. 2010, 12, 3578] 참조). 콘드라트에바 반응은, 일반 구조식 401의 특히 알켄의 높은 휘발성(즉 낮은 끓는점)때문에 배취 조건 하에서(예컨대 마이크로파 가열) 또는 더욱 바람직하게는 연속 흐름 조건 하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는 상기 반응은, 150℃ 내지 200℃, 더욱 바람직하게는 200℃ 내지 280℃의 온도에서, 극성 용매, 예컨대 톨루엔, 클로로벤젠 또는 트라이플루오로메틸 벤젠 중에서, 산, 예컨대 트라이플루오로-아세트산의 존재 하에서 수행된다. 고리화된 피리딘 402는, 염기, 예컨대 나트륨 바이카보네이트의 존재 하에서(문헌[A. J. Catino, J. M. Nichols, H. Choi, S. Gottipamula, M. P. Doyle, Org. Lett. 2005, 7, 5167]), 3급-부틸 하이드로퍼옥사이드(TBHP)를 산화제로서 사용하고 혼합-원자가 다이로듐(II, III) 테트라키스 카프로락타메이트 촉매(문헌[M. P. Doyle, L. J. Westrum, W. N. E. Wolthuis, M. M. See, W. P. Boone, V. Bagheri, M. M. Pearson, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 958]에 기술된 촉매의 제조)를 사용하여, 온화한 조건 하에서 벤질 위치에서 산화되어 목적 케톤 101f를 수득할 수 있다. 케톤 101f는 이어서, 반응식 2a에서 이미 기술된 방법으로 상응하는 중간체 아민으로 전환되고(단계 o), 최종적으로 반응식 2d에 개략된 절차에 따른 화학식 (I)의 목적 화합물, 예컨대 고리화된 피리딘 아미드 및 설폰아미드로 전환된다(단계 a 및 b).
반응식 3e
Figure pct00012
또한, 본 발명의 실시양태는, 하기 화학식 (III)의 화합물의 존재 하에서 하기 화학식 (II)의 화합물의 반응을 포함하는 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이다:
Figure pct00013
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, A 및 n은 상기 정의된 바와 같고, R101 및 R102는, 독립적으로 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R101 및 R102는, 이들이 부착되는 붕소 원자와 함께, 보롤란을 형성하고, X는 할로겐 또는 트라이플레이트이다.
특히, 바람직하게는 실온 내지 환류 온도, 특히 실온 내지 130℃에서, 불활성 기체, 예컨대 아르곤 또는 질소 중에서, 용매, 다이메틸설폭사이드, 톨루엔, 에탄올, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 임의적으로 물과 함께, 특히 에탄올 또는 DMF 중에서, 염기, 예컨대 수성 또는 비-수성 칼륨 포스페이트, 나트륨 또는 칼륨 카보네이트, 특히 수성 나트륨 카보네이트의 존재 하에서, 촉매, 예컨대 트라이-o-톨일포스핀/팔라듐(II)아세테이트, 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II), 특히 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐 또는 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드의 존재 하에서 수행될 수 있다.
또한, 본 발명의 목적은, 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물 및 치료 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한, 만성 신부전, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 만성 신부전의 치료 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 울혈성 심부전의 치료 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 고혈압의 치료 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 만성 신부전, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명은 또한, 만성 신부전의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 울혈성 심부전의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 고혈압의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명은 또한, 만성 신부전, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 만성 신부전의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 울혈성 심부전의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 고혈압의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 목적은 만성 신부전, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방 방법이고, 이 방법은 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 만성 신부전의 치료 또는 예방을 위한 방법이고, 이는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 실시양태는 울혈성 심부전의 치료 또는 예방을 위한 방법이고, 이는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 실시양태는 고혈압의 치료 또는 예방을 위한 방법이고, 이는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 실시양태는 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방을 위한 방법이고, 이는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 실시양태는 상기 기술된 방법들 중 어느 하나에 따라 제조되는 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물이다.
분석 절차
본원에서 본 발명자들은 CYP11 족의 효소를 외부적으로 발현시키기 위해(일시적으로 또는 안정적으로) 숙주로서 G-402 세포주의 용도를 확인하였다. 특히, 본 발명자들은 인간 CYP11B1, 인간 CYP11B2, 인간 CYP11A1, 게먹이원숭이 CYP11B1 또는 게먹이원숭이 CYP11B2 효소 활성을 외부적으로 발현시키는 안정한 G-402 세포를 개발하였다. 중요하게는, 확인된 세포주 G-402는 CYP11 족의 활성도에 중요한 공-요소(아드레노독신 및 아드레노독신 환원효소)를 발현시키고, CYP11 족의 어떠한 관련 효소 활성도(H295R 세포와 비교하여)도 이러한 세포 내에서 관측되지 않았다. 따라서, G-402 세포주는 독특하게, CYP11 족으로부터의 효소의 외부적 발현을 위한 숙주 세포로서 적합하다.
G-402 세포는 ATCC(CRL-1440)로부터 수득될 수 있고, 본래 신장 평활근모세포종으로부터 유래되었다.
발현 플라스미드라는 적합한 촉진제(CMV-촉진제) 및 적합한 저항 표지자(네오마이신)의 조절 하에서, 인간/개 CYP11B1 또는 CYP11B2 중 하나를 위한 ORF를 함유한다. 표준 기술을 사용하여, 발현 플라스미드를 G-402 세포 내로 감염시키고, 이어서 이러한 세포를 주어진 저항 표지자를 발현시키기 위해 선택하였다. 개별 세포복제가 이어서 선택되고, 11-디옥시코르티코스테론(Cyp11B2) 또는 11-디옥시코르티졸(Cyp11B1)을 기질로 사용하여 목적 효소 활성도를 나타내기 위해 평가하였다.
CYP11 구성물을 발현시키는 G-402 세포를 상술된 바와 같이 설정하고, 10% FCS 및 400 μg/ml G418(게네티신(Geneticin))을 포함하는 맥코이(McCoy's 5a) 배지 개질된 ATCC 카탈로그 번호 30-2007을 37℃에서 5% CO2/95% 공기 분위기 하에서 유지하였다. 세포 효소 분석을 2.5 % 차콜 처리된 FCS 및 적합한 기질 농도(0.3 내지 10 μM 11-디옥시코르티코스테론, 11-디옥시코르티졸 또는 코르티코스테론)를 함유하는 DMEM/F12 배지에서 수행하였다. 효소 활성을 분석하기 위해, 세포를 96 웰 플레이트 상에 플레이팅하고, 16시간 동안 배양하였다. 상층액의 분취액을 이어서 이동시키고, 예상 생성물(CYP11B2를 위한 알도스테론; CYP11B1을 위한 코르티졸)의 농도를 위해 분석하였다. 이러한 스테로이드의 농도는 알도스테론 또는 코르티졸 중 하나를 분석하는 시스바이오(CisBio)로부터 HTRF 분석을 이용하여 측정할 수 있다.
생성된 스테로이드의 방출 억제는 세포 효소 분석을 하는 동안 첨가된 시험 화합물에 의해 개별적인 효소 억제의 척도로서 사용될 수 있다. 화합물에 의한 효소적 활성도의 약물 의존적 억제는 첨가된 억제제 농도(x-축) 대 측정된 스테로이드/생성물 레벨(y-축)을 플로팅함으로써 계산된다. 이어서 상기 억제는 최소 자승법을 이용하여 원 데이터 포인트에 하기 4-변수 S자 함수(모르간-메르서-플로딘(Morgan-Mercer-Flodin (MMF)) 모델)를 피팅함으로써 측정된다:
Figure pct00014
상기 식에서, A는 최대 y 값이고, B는 XLFit을 이용하여 결정된 EC50 인자이고, C는 최소 y 값이고, D는 기울기 값이다.
최대 값 A는 억제제의 부재 하에서 생성된 스테로이드의 양에 상응하고, 값 C는 효소가 충분히 억제된 경우 검출된 스테로이드의 양에 상응한다.
본원에 청구한 화합물에 대한 EC50 값을 기술된 G402-기반의 분석 시스템으로 분석하였다. Cyp11B2 효소 활성도를 1 μM 디옥시코르티코스테론 및 다양한 양의 억제제의 존재 하에서 분석하고; Cyp11B1 효소 활성도를 1 μM 디옥시코르티졸 및 다양한 양의 억제제의 존재 하에서 분석하였다.
Figure pct00015
Figure pct00016
본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에스터는 0.000001 μM 내지 1000 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖고, 특히 화합물은 0.00005 μM 내지 500 μM의 EC50(CYP11B2) 값, 추가로 특히 화합물은 0.0005 μM 내지 50 μM의 EC50(CYP11B2) 값, 더욱 특히 화합물은 0.0005 μM 내지 5 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖는다. 이러한 결과는 기술된 효소 분석을 이용하여 수득되어진다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제(예컨대 약학 제제의 형태로)로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는 내복용으로, 예컨대 경구로(예컨대, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태로), 비강내로(예컨대 비강 스프레이의 형태로) 또는 직장으로(예컨대 좌제 형태로)로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육내로 또는 정맥내로(예컨대 주사액 형태로) 가해질 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 캡슐의 생산을 위해 약학적 불활성 무기 또는 유기 보존제와 함께 가공할 수 있다. 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당(invert sugar), 글루코오스 등이다.
주사액으로 적합한 보조제는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이다.
좌제에 적합한 보조제는, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 상기 약학 조성물은 보존제, 가용화제, 중점제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 상기 조성물은 또한, 다른 치료적으로 유용한 성분을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있고, 이는 물론, 각각의 특정한 경우에 개별적인 요구사항에 맞춰질 수 있다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 체중 당(kg) 약 0.1 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 4 mg(예컨대 한 사람 당 약 300 mg)이고, 바람직하게는 1 내지 3의 개별 투여로 나눠지고, 이는 예컨대, 동일한 양으로 이루어질 수 있는 것이 적당하다. 그러나, 지시가 있을 때, 본원에 주어진 상한 값을 초과할 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 알도스테론 매개된 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본원에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 또한 CYP11B1의 다양한 억제를 보여준다. 이러한 화합물은 CYP11B2의 가변적 억제와 함께 CYP11B1의 억제에 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 과도한 코르티졸 생산/레벨 또는 코르티졸 및 알도스테론 둘 모두 과도한 레벨을 나타내는 증상(예컨대 쿠싱 증후군, 화상 트라우마 환자, 우울증, 외상후 스트레스 장애, 만성 스트레스, 피질자극 선종, 모르비스 쿠싱(Morbus Cushing))의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 심혈관 증상(고혈압 및 심부전 포함), 신장 증상, 간 증상, 섬유증 질환, 염증성 증상, 망막증, 신경병(예컨대 말초 신경병), 통증, 인슐린질환, 부종, 부종 증상, 우울증 등의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
심혈관 증상은 울혈성 심부전, 관상동맥 심장병, 부정맥, 비판막성 심방세동, 심장 장애, 감소된 박출 계수, 이완기 및 수축기 심장 기능 장애, 관상 동맥의 섬유소성괴사, 심부전, 비대형 심근증, 손상된 동맥 탄성, 손상된 확장 작용, 허혈, 좌심실비대, 심근 및 혈관 섬유화증, 심근 경색, 심근 괴저 병변, 심장 부정맥, 돌연사, 재협착증, 뇌졸중, 혈관 손상을 포함한다.
신장 증상은 급성 및 만성 신부전, 말기 신장 질환, 감소된 크레아티닌 제거, 감소된 사구체 여과율, 당뇨병성 신장질환, 중요한 과세포질이 있거나 없는 망상 혈관사이 매트릭스의 팽창, 사구체 모세관의 중심 혈전증, 전역 섬유소성괴사, 사구체경화증, 허혈성 병변, 악성 신경화증, 예컨대 허혈 수축, 미세알부민뇨, 신장 질환, 단백뇨, 감소된 신장 혈류, 신장 동맥질환, 모세혈관내 (내피 및 혈관사이) 및/또는 모세혈관외성 세포(크레센트(crescents))의 팽윤 및 증식을 포함한다.
간 증상은 비제한적으로, 간 경변증, 간 복수, 간장 충혈, 비알코올성 지방간염 등을 포함한다.
혈관 증상은 비제한적으로, 혈전 혈관 질환(예컨대 벽 섬유소성괴사, 적혈구의 분출 및 분쇄, 및 관강내 및/또는 벽 혈전증), 증식 동맥병증(예컨대 점액 세포외 매트릭스에 의해 부어오른 근내막 세포 및 결절성 농축), 죽상동맥경화증, 감소된 혈관 탄성(예컨대 강직, 감소된 심실 탄성 및 감소된 혈관 탄성), 내피 기능이상 등을 포함한다.
염증성 증상은 비제한적으로, 관절염(예컨대, 골관절염), 염증성 기도 질환(예컨대, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)) 등을 포함한다.
통증은 비제한적으로, 급성 통증, 만성 통증(예를 들어, 관절통) 등을 포함한다.
부종은 비제한적으로, 말단 조직 부종, 간장 충혈, 비장 충혈, 간 복수, 호흡기 또는 폐충혈 등을 포함한다.
인슐린질환은 비제한적으로, 인슐린 저항, 제 I형 당뇨병, 제 II형 당뇨병, 포도당 민감성, 당뇨병 전증 상태, X 증후군 등을 포함한다.
섬유 질환은 비제한적으로, 심근 및 신장내 섬유화증, 신장 사이 섬유화증 및 간 섬유화증을 포함한다.
또한, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 고혈압, 심부전(특히 심부전 심근경색후 증후군), 좌심실비대, 및 뇌졸중으로 이루어진 군으로부터 선택된 심혈관 증상의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 상기 심혈관 증상은 고혈압이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 심혈관 증상은 심부전이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 심혈관 증상은 좌심실비대이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 심혈관 증상은 뇌졸중이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 신장 증상의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 상기 신장 증상은 신장병(nephropathy)이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 제 II형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 제 I형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 하기에 실시예로 설명되며, 이는 제한적인 특성을 갖지 않는다.
제조 실시예가 거울상이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상이성질체는 본원에 기술된 방법 또는 당업계 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다.
실시예
달리 명시하지 않는 한, 모든 실시예 및 중간체는 아르곤 기체 하에서 제조되었다.
중간체 A-1
( rac )-N-(4- 브로모 -5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 프로피온아미드
Figure pct00017
[A] 에틸 5- 브로모 -4- 메틸니코틴에이트
Figure pct00018
CH2Cl2(231 mL) 중의 5-브로모-4-메틸니코틴산(10.00 g, 46.3 mmol) 및 에탄올(2.35 g, 2.97 mL, 50.9 mmol)의 교반된 밝은 갈색 현탁액에 0 ℃에서 아르곤 하에서 EDCI(10.9 g, 55.5 mmol) 및 DMAP(566 mg, 4.63 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반을 지속하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 수성 10% KH2PO4 용액 상에 부은 후, AcOEt(3 x)로 추출하였다. 유기 상을 수성 10% KH2PO4로 1회 세척하고, 수성 포화 NaHCO3 및 수성 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜서 표제 화합물(9.49 g, 84%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 244.0 (M+H+, 1Br).
[B] 메틸 4- 브로모 -8-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7- 카복실레이트
Figure pct00019
THF(28.8 mL) 중의 에틸 5-브로모-4-메틸니코틴에이트(7.04 g, 28.8 mmol)를 20분 동안 LDA(31.7 mmol)의 용액[THF(144 mL) 중의 N,N-다이이소프로필아민(4.52 mL, 31.7 mmol) 및 n-부틸리튬(19.8 mL, 31.7 mmol, 헥산 중의 1.6M)로부터 생성]에 -78 ℃에서 첨가하였다. 생성된 어두운 적색 용액을 20분 동안 교반시키고, 이어서 THF(28.8 mL) 중의 메틸 아크릴레이트(6.5 mL, 72.1 mmol)를 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 추가의 1.5시간 동안 교반시키고, 이어서 수성 10% AcOH(57.8 mL, 101 mmol)를 첨가하고(pH 4-5), 반응물을 실온으로 가온시켰다. 증발시킨 후, 잔사를 수성 포화 NaHCO3 및 EtOAc로 분배시키고, EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(7.80 g, 30% 출발 물질과 함께 70% 순도 중의 95%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 280.0 (M+H+, 1Br).
[C] 4- 브로모 -6,7- 다이하이드로이소퀴놀린 -8(5H)-온
Figure pct00020
조질 메틸 4-브로모-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카복실레이트(7.79 g, 27.4 mmol)를 수성 6M HCl(84.1 mL, 505 mmol) 중에 용해시키고(소량의 용해되지 않은 물질 있음), 2.5시간 동안 가열하여 환류시켰다(어두운 갈색 용액, TLC 상에 더 이상 SM이 보이지 않음). 산성 용액을 진공 농축시키고, 물(ca. 25 mL) 중에 용해시키고, 얼음 내에서 냉각시키고, 6.0 M KOH로 염기성화하였다. 수성 용액을 Et2O(2 x) 및 CH2Cl2(3 x)로 세척하고, 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨 후 고 진공하에서 건조하여 표제 화합물(4.30 g, 69%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 226.0 (M+H+, 1Br).
[D] ( rac )-4- 브로모 -5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-아민
Figure pct00021
4-브로모-6,7-다이하이드로이소퀴놀린-8(5H)-온(4.81g, 21.3 mmol), 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드(12.5 mL, 42.6 mmol) 및 암모니아, MeOH 중의 2.0 M 용액(53.2 mL, 106 mmol)을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, NaBH4(1.21 g, 31.9 mmol)를 10분 동안 적가하고; 생성 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반시켰다. 수성 암모늄 하이드록사이드(25%) 상에 부어서 반응물을 켄칭하고, 석출물을 여과시키고, EtOAc로 세척하였다(3 x, 매번 AcOEt 중에 현탁시키고, 5분 동안 교반시킴). 유기 층을 분리시키고, 잔여 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 1 M HCl로 추출하였다. 산성 수성 추출물을 에틸 아세테이트(1 x)로 세척하고, 이어서 수성 나트륨 하이드록사이드(2 M)로 처리하여 pH 10-12를 제공하고, EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합친 제2 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜서 표제 화합물(4.11 g, 85%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 225 (M+, 1Br).
[E] ( rac )-N-(4- 브로모 -5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 프로피온아미드
Figure pct00022
CH2Cl2(7.0 mL) 중의 (rac)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-아민(317 mg, 1.4 mmol) 및 프로피온산(115 μL, 1.54 mmol)의 교반된 검정색 용액에 0 ℃에서 EDCI(295 mg, 1.54 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반을 지속하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 수성 10% KH2PO4 용액에 부은 후, AcOEt(3 x)로 추출하였다. 유기 상을 수성 10% KH2PO4, 수성 포화 NaHCO3및 수성 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, CH2Cl2/n-펜탄으로 정제하여 표제 화합물(365 mg, 92%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 283.0 (M+H+, 1Br).
중간체 A-2
( rac )-4- 브로모 -5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-올
Figure pct00023
MeOH(18.9 mL) 중의 4-브로모-6,7-다이하이드로이소퀴놀린-8(5H)-온(중간체 A-1[C])(2.135 g, 9.44 mmol)의 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고, 30분 동안 NaBH4(357 mg, 9.44 mmol)을 5 부분으로 나누어 처리하였다. 반응물을 3/4시간 동안 0℃에서 교반시키고, AcOH를 pH ~ 5-6이 될 때까지 적가하고, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, 수성 포화 NaHCO3-용액에 부은 후, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기 층을 수성 포화 NaHCO3 및 수성 10% NaCl 용액으로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2/n-펜탄으로 석출하여 표제 화합물(1.98 g, 92%)을 어두운 갈색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 227 (M+, 1Br).
중간체 A-3
( rac )-4- 브로모 -8-(3,4- 다이메틸페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-올
Figure pct00024
THF(1.3 mL) 중의 4-브로모-1,2-다이메틸벤젠(78.6 mg, 425 μmol)의 용액을 냉각시키고(-78 ℃), n-BuLi(n-헥산 중의 1.6 M, 265 μL, 425 μmol)로 처리하였다. 15분 후, THF(1.3 mL) 중의 4-브로모-6,7-다이하이드로이소퀴놀린-8(5H)-온(중간체 A-1[C])(80 mg, 354 μmol)의 용액을 첨가하고, 1시간 후 갈색 현탁액을 0 ℃로 가온시켰다. 혼합물을 수성 포화 NH4Cl-용액에 붓고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기 층을 수성 포화 NaHCO3 및 수성 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여(50 g SiO2, 텔로스-카트리지, CH2Cl2/MeOH(1 내지 2%)) 표제 화합물(75 mg, 64%)을 황백색 포움으로서 수득하였다. MS: 332.1 (M+H+, 1Br).
중간체 A-4
( rac )-N-(4- 브로모 -6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7-일) 프로피온아미드
Figure pct00025
[A] 리튬 4- 브로모 -6-( 메톡시카본일 )-5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7- 올레이트
Figure pct00026
THF(22 mL) 중의 에틸 5-브로모니코틴에이트(5 g, 21.7 mmol)를 LDA(23.9 mmol)의 용액[THF(95 mL) 중의 N,N-다이이소프로필아민(3.41 mL, 23.9 mmol) 및 n-부틸리튬(14.9 mL, 23.9 mmol, 헥산 중의 1.6M)으로부터 생성됨]에 -78 ℃에서 20 시간 동안 첨가하였다. 생성된 어두운 적색 용액을 30분 동안 교반시키고, 이어서 THF(22 mL) 중의 메틸 아크릴레이트(4.9 mL, 54.3 mmol)를 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 추가의 1.5시간 동안 교반시키고, 이어서 수성 10% AcOH(43.5 mL, 76.1 mmol)를 첨가하고(pH 가 4-5), 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물(50% 순도, 1H-NMR로 측정함)을 어두운 녹색 비정질 고체로서 수득하였다. MS: 270.0 (M+H+, 1Br).
[B] 4- 브로모 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7(6H)-온
Figure pct00027
조질 나트륨 4-브로모-6-(메톡시카본일)-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-올레이트(20.0 mmol)를 수성 6 M HCl(54 mL)중에 용해시키고, 1.5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 산성 용액을 얼음 내에 냉각시키고, Et2O에 붓고, 수성 6 M KOH로 염기성화하고(pH ~9), Et2O(2 x)로 추출하였다. Et2O 상을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(20 g SiO2, i-PrOH (1%) / CH2Cl2)로 정제하여 수득한 후 소량의 Et2O로 마쇄하여 표제 화합물(0.69 g, 2 단계에 걸쳐 16%)을 분홍색 고체로서 수득하였다. MS: 212.0 (M+H+, 1Br).
[C] ( rac )-4- 브로모 -6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7-아민 및 [C2] ( rac )-4- 브로모 -6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7-올
Figure pct00028
4-브로모-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7(6H)-온(1.01 g, 4.76 mmol), 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드(2.79 mL, 9.53 mmol) 및 MeOH 중의 암모니아, 2M 용액(11.9 mL, 23.8 mmol)을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, NaBH4(270 mg, 7.14 mmol)를 세 부분으로 나누어 20 분에 걸쳐서 첨가하고; 생성 혼합물을 실온에서 추가의 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 암모늄 하이드록사이드(25%)(24.8 mL, pH 9-10)에 부어 켄칭하고, 석출물을 여과시키고, AcOEt로 세척하였다(3 x, 매번 AcOEt 중에 현탁시키고, 5분 동안 교반시킴). 유기 층을 분리시키고, 잔여 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 수성 1 M HCl로 추출하였다. 산성 수성 추출물을 EtOAc(1 x)로 세척하고, 이어서 수성 나트륨 하이드록사이드(2 M)로 처리하여 pH 10-12를 제공하고, EtOAc(3 x)로 세척하였다. 합친 제2 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 (rac)-4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-아민(중간체 A-4 [C])의 표제 화합물(530 mg, 70% 순도로 52% 수율, 1H-NMR로 결정)을 어두운 녹색 비정질 고체로서 수득하였다. MS: 213.0 (M+H+, 1Br).
산성 EtOAc-세척물을 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, 텔로스-카트리지, CH2Cl2/2-프로판올(2.5 내지 20%))로 정제하여 116 mg(88% 순도로 11% 수율, 1H-NMR에 의해 측정됨)의 (rac)-4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-올(중간체 A-4 [C2])을 검정색 고체로서 수득하였다. MS: 215.0 (M+H+, 1Br).
[D] ( rac )-N-(4- 브로모 -6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7-일) 프로피온아미드
Figure pct00029
CH2Cl2(5.0 mL) 중의 (rac)-4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-아민(중간체 A-4 [C])(213 mg, 1 mmol) 및 프로피온산(82.1 μL, 1.1 mmol)의 교반된 검정색 용액에 0 ℃에서 EDCI(230 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반을 지속하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 수성 10% KH2PO4 용액 상에 부은 후, AcOEt(3 x)로 추출하였다. 유기 상을 수성 10% KH2PO4, 수성 포화 NaHCO3 및 수성 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(75 g SiO2, 텔로스-카트리지, CH2Cl2/MeOH (2%))로 정제하여 표제 화합물(105 mg, 39%)을 어두운 회색 고체로서 수득하였다. MS: 269.0 (M+H+, 1Br).
중간체 A-5
(R)-N-((R,S)-4- 브로모 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -이소퀴놀린-8-일)-2- 하이드록시 - 프로피온아미드
Figure pct00030
CH2Cl2(6.4 mL) 중의 (rac)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-아민(중간체 A-1 [D])(182.0 mg, 0.80 mmol), 1-하이드록실벤조트라이아졸.모노하이드레이트(138.0 mg, 0.88 mmol), (R)-2-하이드록시프로판산(86.5 mg, 0.96 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.168 mL, 0.96 mmol)의 교반된 황색 용액에 0 ℃에서 아르곤 하에서 EDCI(184.0 mg, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반을 지속하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 수성 10% KH2PO4 용액에 부은 후, AcOEt(3 x)로 추출하였다. 유기 상을 수성 10% KH2PO4, 수성 포화 NaHCO3 및 수성 포화 NaCl 용액으로 세척하고; 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, CH2Cl2/Et2O로부터 석출하여 표제 화합물(183 mg, 77 %)을 밝은 황색 분말로서 수득하였다. MS: 299.0 (M+H+, 1Br).
중간체 A-6
(R)-N-((R,S)-4- 브로모 -6,7- 다이하이드로 -5H-[2]피리딘-7-일)-2- 하이드록시 -프로피온아미드
Figure pct00031
중간체 A5의 제조를 위해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-아민(중간체 A-4 [C]) 및 (R)-2-하이드록시프로판산으로부터 수득하고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, 텔로스-카트리지, CH2Cl2/MeOH(2.5 내지 3%))하여 표제 화합물을 어두운 녹색 고체로서 29% 수율로 수득하였다. MS: 285.0 (M+H+, 1Br).
중간체 A-7
( rac )-N-(4- 브로모 -6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7-일) 에탄설폰아미드
Figure pct00032
실시예 2의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-아민(중간체 A-4 [C]) 및 에탄설폰일 클로라이드로 표제 화합물을 회색 고체로서 94% 수율로 수득하였다. MS: 304.99 (M+H+, 1Br).
중간체 A-8
( all rac )-N-(4- 브로모 -7- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -이소퀴놀린-8-일)- 프로피온아미드
Figure pct00033
[A] ( rac )-4- 브로모 -7- 메틸 -8-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로 -이소퀴놀린-7- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00034
DMF(10 mL) 및 THF(50 mL) 중의 (rac)-메틸 4-브로모-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카복실레이트(3.5 g, 12.3 mmol)(중간체 A-1 [B])의 교반된 용액에 60% NaH(750 mg, 18.5 mmol)를 나누어서 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 메틸 요오다이드(1.6 mL, 24.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 이어서 물(10 mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건고시켰다. 잔사를 0 내지 30% EtOAc-헵탄 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.3 g, 90 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 297.9 & 299.9 (M+H)+.
[B] ( rac )-4- 브로모 -7- 메틸 -6,7- 다이하이드로 -5H-이소퀴놀린-8-온
Figure pct00035
(rac)-4-브로모-7-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-카복실산 메틸 에스터(3.3 g, 11.0 mmol)를 수성 6 N HCl(28.0 mL, 168 mmol) 중에 용해시키고, 2.5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 산성 용액을 진공 중에서 농축시키고, 물(ca. 25 mL) 중에 재현탁시키고, 얼음-물 배스 내에서 냉각시키고, 6 N 수성 KOH 용액으로 염기성화하였다. 수성 용액을 이어서 Et2O(2 x) 및 CH2Cl2(3 x)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 농축시켜서 표제 화합물(2.38 g, 90% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 240.1 & 242.1 (M+H)+.
[C] ( all rac )-4- 브로모 -7- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -이소퀴놀린-8- 일아민
Figure pct00036
이소프로판올(20 mL) 중의 (rac)-4-브로모-7-메틸-6,7-다이하이드로-5H-이소퀴놀린-8-온(2.2 g, 9.2 mmol), NaBH3CN(864 mg, 13.8 mmol) 및 CH3COONH4(7.1 g, 92 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 이후에, 용액을 실온으로 냉각시키고; 이어서 진공 중에서 농축시켜서 황색 오일을 제공하고, 이를 물/EtOAc(2 x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 농축시켜서 표제 화합물(1.77 g, 80% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 241.1 & 243.1 (M+H)+.
[D] ( all rac )-N-(4- 브로모 -7- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -이소퀴놀린-8-일)- 프로피온아미드
Figure pct00037
CH2Cl2(20 mL) 중의 (all rac)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일아민(1.7 g, 7.1 mmol) 및 Et3N(1.0 mL)의 교반된 용액에 프로피온일 클로라이드(0.74 mL, 8.52 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 물/EtOAc(2 x)로 추출하고, 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 0 내지 30% EtOAc-헵탄 구배로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 57 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 297.1 & 299.1 (M+H)+.
중간체 A-9a
N-((7R,8S 또는 7S,8R)-4- 브로모 -7- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -이소퀴놀린-8-일)- 프로피온아미드
Figure pct00038
중간체 A-9b
N-((7S,8S 또는 7R,8R)-4- 브로모 -7- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -이소퀴놀린-8-일)- 프로피온아미드
Figure pct00039
중간체 A-9c
N-((7S,8R 또는 7R,8S)-4- 브로모 -7- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -이소퀴놀린-8-일)- 프로피온아미드
Figure pct00040
중간체 A-9d
N-((7R,8R 또는 7S,8S)-4- 브로모 -7- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -이소퀴놀린-8-일)- 프로피온아미드
Figure pct00041
키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼(n-헥산 중의 40% 에탄올) 상에서 (all rac)-N-(4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일)-프로피온아미드(중간체 A-8, 1.2 g)를 키랄 분리하여 34%의 N-((7R,8S 또는 7S,8R)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일)-프로피온아미드(중간체 A-9a)를 밝은 황색 오일(MS: 297.1 & 299.1 (M+H+))로서, 35%의 N-((7S,8S 또는 7R,8R)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일)-프로피온아미드(중간체 A-9b)를 황백색 고체(MS: 297.1 & 299.1 (M+H+))로서, 33%의 N-((7S,8R 또는 7R,8S)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일)-프로피온아미드(중간체 A-9c)를 밝은 황색 오일(MS: 297.1 & 299.1 (M+H+))로서, 및 38%의 N-((7R,8R 또는 7S,8S)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일)-프로피온아미드(중간체 A-9d)를 황백색 고체(MS: 297.1 & 299.1 (M+H)+)로서 수득하였다
중간체 A-10 및 A-11
(-)-(S)-4- 브로모 -5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-아민 및 (+)-(R)-4-브로모-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-아민
Figure pct00042
키랄팩 AD 컬럼 상에서(n-헵탄 중의 40% 2-프로판올) (rac)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-아민(중간체 A-1 [D])을 키랄 분리하고, n-펜탄으로 CH2Cl2로부터 침전시켜 37%의 (-)-(S)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-아민(중간체 A-10)을 밝은 갈색 결정(MS: 227.0 (M+H+, 1Br), [α]D (20 deg ) = - 8.72, (c = MeOH 중의 0.41))으로서, 및 36%의 (+)-(R)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-아민(중간체 A-11)을 밝은 갈색 결정(MS: 227.0 (M+H+, 1Br), [α]D (20 deg ) = + 7.998, (c = MeOH 중의 1.0))으로서 수득하였다.
n-펜탄으로부터 (-)-(S)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-아민(중간체 A-10)의 결정화는 단결정을 제공하고; X-레이 결정학적 분석은 절대 배열(S)을 지정한다.
중간체 A-12
(+)-(R)-N-(4- 브로모 -5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 아세트아미드
Figure pct00043
중간체 A-4 [D]의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (+)-(R)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-아민(중간체 A-11) 및 아세트산으로 표제 화합물을 황백색 고체로서 91% 수율로 수득하였다. MS: 269.0 (M+H+, 1Br).
중간체 A-13
( rac )-4- 브로모 -7- 메틸 -6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7-올
Figure pct00044
THF(5 mL) 중의 4-브로모-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7(6H)-온(중간체 A-4[B])(424 mg, 2.0 mmol)의 갈색 현탁액을 냉각시키고(-78 ℃), 10분 동안 메틸마그네슘 브로마이드(2.1 mL, 3.0 mmol, THF 중의 1.4 M: 톨루엔 1:3)로 처리하였다. 반응물을 실온으로 3 시간에 걸쳐 가온시키고, 이어서 1.5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 수성 포화 NH4Cl-용액 내에 붓고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(50 g SiO2, 텔로스-카트리지, CH2Cl2/MeOH(4%))로 정제하여 표제 화합물(180 mg, 40%)을 어두운 녹색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 228.0 (M+H+, 1Br).
중간체 A-14 [ C1 ] 및 A-14 [ C2 ]
4-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-5,6- 다이하이드로 -[2]피리딘-7-온 및 4-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-5,6- 다이하이드로 -[2]피리딘-5-온
Figure pct00045
[A] 5-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 옥사졸
Figure pct00046
MeOH(100 mL) 중의 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(1.40 g, 7.07 mmol) 및 p-톨루엔설폰일메틸 이소시아나이드(1.53 g, 7.68 mmol; TosMIC)의 용액을 칼륨 카보네이트(1.97 g, 14.14 mmol)로 처리하고, 현탁액을 14시간 동안 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 조질 생성물을 물(2 x 25 mL)로 0℃에서 분쇄하였다. 약간 오렌지색인 석출물을 여과하여 수집하고, 진공 상에서 건조시켰다(4.46 g, 92%). MS: 232.0 (M+H)+.
[B] 4-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H-[2]피리딘
Figure pct00047
o-다이클로로벤젠(12 mL) 중의 5-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-옥사졸(0.50 g, 2.16 mmol), 사이클로펜텐(2.95 g, 43.3 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.49 g, 4.33 mmol)의 용액을 마이크로파 조사 하에서 220℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 트라이에틸아민(5 mL)을 첨가하고, 용매 혼합물을 감압 하에서 제거하였다. 0 내지 50% EtOAc/n-헵탄 구배로 용리하는 플래시 크로마토그래피(70 g SiO2, 텔로스-카트리지)로 정제하여 표제 화합물(266 mg, 44%)을 약간 갈색인 고체로서 수득하였다. MS: 282.5 (M+H)+.
달리, 상기 반응 단계는 또한 유동 조건 하에서 수행되었다.
다이오넥스(Dionex) P580 펌프 및 열 원료로서 HP 6890 시리즈 가스 크로마토그래피(GC) 오븐으로 이루어진 주문 제작한 유동 시스템 상에서 반응을 수행하였다. GC 오븐에 수펠코 스테인레스 강 튜브(ID = 2.1 mm)로 제조된 스테인레스 강 코일 반응기(53 mL 부피)를 장착하였다. 톨루엔을 시스템 용매로서 사용하여 230℃로 가열한 후, 톨루엔(1.0 mL) 중의 사이클로펜텐(1.77 g, 26.0 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.30 g, 2.60 mmol)의 혼합물, 톨루엔(1.0 mL) 중의 5-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)옥사졸(0.30 g, 1.30 mmol), 사이클로펜텐(1.77 g, 26.0 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.30 g, 2.60 mmol)의 혼합물 및 마지막으로 톨루엔(1.0 mL) 중의 사이클로펜텐(1.77 g, 26.0 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.30 g, 2.60 mmol)의 혼합물을 상기 스테인레스 강 코일 반응기 상에 차례대로 주입하였다. 0.35 mL/min의 유속에서 시스템을 가동하였으며, 이는 230℃에서 톨루엔의 25% 부피 팽창을 고려할 때 tR = 150 분의 공칭 체류 시간 및 tR , eff = 120 분의 유효 체류 시간에 해당된다(문헌[R. E. Martin et al., Eur. J. Org. Chem. 2012, 47-52]). 보호대(샌드/유리 울(wool)로 충전됨)를 갖는 750 psi 역압력 조절기를 반응기의 출구에 사용하여 시스템 압력을 유지하였다. 반응 혼합물을 환저 플라스크 내에 수집하고, 트라이에틸아민(5 mL)을 첨가하고, 용매 혼합물을 감압 하에서 제거하였다. 0 내지 50% EtOAc/n-헵탄 구배로 용리하는 플래시 크로마토그래피(50 g SiO2, 텔로스-카트리지)로 정제하여 표제 화합물(183 mg, 50%)을 약간 갈색인 고체로서 수득하였다. MS: 282.5 (M+H)+.
[ C1 ] 4-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-5,6- 다이하이드로 -[2]피리딘-7-온 및 [ C2 ] 4-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -[2]피리딘-5-온
Figure pct00048
다이클로로메탄(0.5 mL) 중의 4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘(76.0 mg, 0.27 mmol) 및 다이로듐(II, III) 테트라키스 카프로락타메이트(1.8 mg, 0.0027 mmol; 문헌[M. P. Doyle et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 958-964]에 기술된 합성)의 용액에 나트륨 바이카보네이트(22.7 mg, 0.27 mmol) 및 3급-부틸 하이드로퍼옥사이드(0.25 mL, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 이시간 동안 추가의 당량의 3급-부틸 하이드로퍼옥사이드(1.25 mL, 6.75 mmol)를 소량으로 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조질 반응 혼합물을 0 내지 50% EtOAc-헵탄 구배로 용리하는 플래시 크로마토그래피(20 g SiO2, 텔로스-카트리지)로 정제하여 15.5 mg(19%)의 4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6-다이하이드로-[2]피리딘-7-온(중간체 A-14 [C1])을 약간 황색인 고체(MS: 296.1 (M+H)+)로서, 및 17.4 mg (22%)의 4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-[2]피리딘-5-온(중간체 A-14 [C2])을 약간 황색인 고체(MS: 296.4 (M+H)+)로서 수득하였다.
중간체 A-15
4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-5,6- 다이하이드로 -[2]피리딘-7-온
Figure pct00049
A] 4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H-[2]피리딘
Figure pct00050
4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘(중간체 A-14 [B], 배취 접근법)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게 제조하되, 5-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-옥사졸을 5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸(CAS[87150-14-9])로 대체하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 32% 수율로 수득하였다. MS: 264.1 (M+H)+.
[B] 4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-5,6- 다이하이드로 -[2]피리딘-7-온
Figure pct00051
4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6-다이하이드로-[2]피리딘-7-온(중간체 A-14 [C1])의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게 제조하되, 4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘을 4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘으로 대체하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 24% 수율로 수득하였다. MS: 278.1 (M+H+).
중간체 A-16
(R)-N-(4- 브로모 -5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 프로피온아미드
Figure pct00052
중간체 A-4 [D]의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (+)-(R)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-아민(중간체 A-11) 및 프로피온산으로 표제 화합물을 백색 고체로서 97% 수율로 수득하였다. MS: 283.5 (M+H+, 1Br).
중간체 A-17
( rac )-4- 브로모 -6,6- 다이메틸 -6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7-올
Figure pct00053
[A] 에틸 3-(3,5- 다이브로모피리딘 -4-일) 프로파노에이트
Figure pct00054
LDA(0.308 mol)의 용액[800 mL THF 중의 N,N-다이이소프로필아민(31.2 g, 0.308 mol) 및 n-BuLi(123 mL, 0.308 mol, 헥산 중의 2.5M)으로부터 생성됨]에, 내부 온도를 -70 ℃ 이하로 유지시키면서 THF(300 mL) 중의 3,5-다이브로모-4-메틸피리딘(70 g, 0.28 mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 생성 혼합물을 또 다른 30분 동안 -78 ℃에서 교반시킨 후, 에틸 브로모아세테이트(116.9 g, 0.7 mol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 또 다른 1.5시간 동안 교반시켰다. 10% 수성 AcOH를 첨가하고(pH = 4-5의 결과), 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 포화 수성 NaHCO3 용액 내에 붓고, EtOAc(1 L x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 농축시켜서 조질 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(n-펜탄:EtOAc = 15:1 ~ 5:1)로 정제하여 표제 화합물(30 g, 32%)을 회색 고체로서 수득하였다. MS: 337.7 (M+H+, 2 Br).
[B] 4- 브로모 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7(6H)-온
Figure pct00055
THF(50 mL) 중의 에틸 3-(3,5-다이브로모피리딘-4-일)프로파노에이트(30 g, 89 mmol)의 용액에 n-BuLi(71.2 mL, 178 mmol, 헥산 중의 2.5 M)를 -78 ℃에서 천천히 첨가하였다. 생성 혼합물을 추가로 30분 동안 -78 ℃에서 교반시킨 후, 이를 물로 켄칭하고, EtOAc(500 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 농축시켜 조질 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(n-펜탄:EtOAc = 5:1)로 정제하여 표제 화합물(7 g, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 211.8 (M+H+, 1 Br).
[C] 4- 브로모 -6,6- 다이메틸 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7(6H)-온
Figure pct00056
건조 THF(60 mL) 중의 4-브로모-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7(6H)-온(3 g, 14.15 mmol) 및 MeI(22 g, 155 mmol)의 혼합물에 LiHMDS(37 mL, 37 mmol, THF 중의 1M)를 -20 ℃에서 천천히 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 18 ℃로 가온시키고, 추가로 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 이어서 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 농축시켜서 조질 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(n-펜탄:EtOAc =5:1)로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 239.7 (M+H+, 1 Br).
[D] ( rac )-4- 브로모 -6,6- 다이메틸 -6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7-올
Figure pct00057
MeOH(25 mL) 중의 4-브로모-6,6-다이메틸-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7(6H)-온(1.1 g, 4.58 mmol)의 용액에 NaBH4(261.3 mg, 6.88 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 물로 켄칭하였다. 용액을 진공 중에서 농축시키고, 잔사를 EtOAc 및 H2O(20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 농축시켜 조질 표제 생성물을 수득하였다. MS: 243.7 (M+H+, 1 Br).
실시예 1
( rac )-4-(8-아미노-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤조나이트릴
Figure pct00058
100 mL 환저 플라스크 내에, (rac)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-아민(중간체 A-1[D])(681 mg, 3 mmol) 및 4-시아노페닐보론산(540 mg, 3.6 mmol)을 에탄올(54 mL) 중에 용해시켜 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 물(8.9 mL) 중에 용해된 Na2CO3(350 mg, 3.3 mmol)를 첨가한 후, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(104 mg, 90 μmol)을 첨가하고, 진공 배기시킨 후, 아르곤으로 5 회 교체하였다. 용액을 이어서 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 수성 10% NaCl 용액으로 처리하고, AcOEt(3 x)로 추출하였다. 유기 상을 수성 10 % NaCl 용액으로 다시 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켜 1.39 g의 갈색 포움을 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(50 g SiO2, 텔로스-카트리지, CH2Cl2/MeOH(5 내지 7.5%))로 정제하고, n-펜탄으로 CH2Cl2로부터 침전시켜 표제 화합물(605 mg, 81%)을 밝은 갈색 포움으로서 수득하였다. MS: 250.1 (M+H+).
실시예 2
( rac )-N-(4-(4- 시아노페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 에탄설폰아미드
Figure pct00059
CH2Cl2(3.6 ml) 중의 (rac)-4-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조나이트릴(실시예 1)(62.3 mg, 250 μmol)의 냉각된(0 ℃) 용액을 에탄설폰일 클로라이드(26.6 μL, 275 μmol) 및 Et3N(41.8 μL, 300 μmol)으로 처리하였다. 1/2시간 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 냉각시키고(0 ℃), 에탄설폰일 클로라이드(7.3 μL, 75 μmol) 및 Et3N(11.5 μL, 82.5 μmol)으로 재처리하였다. 실온에서 2시간 후, 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(20 g SiO2, 텔로스(Telose)-카트리지, CH2Cl2 / MeOH(0.5 내지 1.5%))로 정제하여 n-펜탄으로 CH2Cl2로부터 침전시켜 순수한 표제 화합물(43 mg, 50%)을 황백색 분말로서 수득하였다. MS: 342.1 (M+H+).
실시예 3
( rac )-N-[4-(4- 시아노페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일]- N' - 프로필설퓨릭 다이아미드
Figure pct00060
CH2Cl2(3 ml) 중의 (rac)-4-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조나이트릴(실시예 1)(62.3 mg, 250 μmol)의 냉각된(0 ℃) 용액을 CH2Cl2(0.6 ml) 중의 프로필설파모일 클로라이드(98.5 mg, 625 μmol) 및 Et3N(69.7 μL, 500 μmol)으로 처리하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 냉각시키고(0 ℃), Et3N(69.7 μL, 500 μmol)로 다시 처리하였다. 실온에서 1/2시간 후, 혼합물을 MeOH(0.2 mL)로 처리하고, 물/AcOEt(3 x)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(50 g SiO2, 텔로스-카트리지, CH2Cl2/MeOH(1 내지 3%))로 정제하고, n-펜탄으로 CH2Cl2로부터 침전시켜 표제 화합물(63 mg, 68%)을 황백색 분말로서 수득하였다. MS: 371.2 (M+H+).
실시예 4
( rac )-1-(4-(4- 시아노페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일)-3- 에틸우레아
Figure pct00061
CH2Cl2(5 mL) 중의 (rac)-4-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조나이트릴(실시예 1)(62.3 mg, 250 μmol)의 냉각된(0 ℃) 용액을 CH2Cl2(0.6 mL) 중의 에틸 이소시아네이트(51.6 μL, 625 μmol) 및 Et3N(69.7 μL, 500 μmol)으로 처리하였다. 1/2시간 후, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, MeOH(0.2 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 수성 10% KH2PO4 용액 상에 부은 후, AcOEt(3 x)로 추출하였다. 유기 상을 수성 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 플래시 크로마토그래피(50 g SiO2, 텔로스-카트리지, CH2Cl2/MeOH(1 내지 3%))로 정제하였다. N-펜탄으로 CH2Cl2로부터 침전시켜 표제 화합물(64 mg, 80%)을 황백색 분말로서 수득하였다. MS: 321.2 (M+H+).
실시예 5
( rac )-N-(4-(4- 시아노페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 프로피온아미드
Figure pct00062
CH2Cl2(10 mL) 중의 (rac)-4-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조나이트릴(실시예 1)(480 mg, 1.93 mmol) 및 프로피온산(158 μL, 2.12 mmol)의 교반된 용액에 EDCI(406 mg, 2.12 mmol)를 0 ℃에서 아르곤 하에서 첨가하였다. 밤새 교반을 지속하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 수성 10% KH2PO4 용액에 부은 후, AcOEt(3 x)로 추출하였다. 유기 상을 수성 10% KH2PO4, 수성 포화 NaHCO3로 세척하고, 수성 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물(558 mg, 95%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 306.2 (M+H+).
실시예 6 및 실시예 7
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(4- 시아노페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 프로피온아미드 및 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4- 시아노페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 프로피온아미드
Figure pct00063
키랄팩 AD 컬럼 상에서(n-헵탄 중의 30% 2-프로판올) (rac)-N-(4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 5)를 키랄 분리하여 n-펜탄으로 CH2Cl2로부터 침전시킨 후, 36%의 (-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 6)를 황백색 고체(MS: 306.2 (M+H+))로서, 및 37%의 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 7)를 황백색 고체(MS: 306.2 (M+H+))로서 수득하였다.
실시예 8
( rac )-N-(4-(4- 시아노페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 아세트아미드
Figure pct00064
CH2Cl2(3.6 ml) 중의 (rac)-4-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조나이트릴(실시예 1)(62.3 mg, 250 μmol) 냉각된(-20 ℃) 용액을 아세틸 클로라이드(21.3 μL, 275 μmol) 및 Et3N(41.8 μL, 300 μmol)으로 처리하였다. 1/2시간 후, 추가의 아세틸 클로라이드의 방울을 첨가하고, 5분 후, 혼합물을 MeOH(0.2 mL)로 처리하고, 물/AcOEt(3 x)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(50 g SiO2, 텔로스-카트리지, CH2Cl2/MeOH(2 내지 3%))로 정제하고, n-펜탄으로 CH2Cl2로부터 침전시켜 표제 화합물(32 mg, 44%)을 황백색 분말로서 수득하였다. MS: 292.1 (M+H+).
실시예 9
( rac )-N-(4-(4- 시아노페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 이소부티르아미드
Figure pct00065
실시예 8의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-4-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조나이트릴(실시예 1)을 이소부티릴 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 황백색 분말로서 63% 수율로 수득하였다. MS: 320.2 (M+H+).
실시예 10
( rac )-에틸 4-(4- 시아노페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8- 일카바메이트
Figure pct00066
실시예 3의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-4-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조나이트릴(실시예 1)을 에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 표제 화합물을 황백색 분말로서 39% 수율로 수득하였다. MS: 322.2 (M+H+).
실시예 11
( rac )-4-(8- 하이드록시 -5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤조나이트릴
Figure pct00067
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-올(중간체 A-2)을 4-시아노페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 분말로서 83% 수율로 수득하였다. MS: 251.1 (M+H+).
실시예 12
( rac )-4-(4- 시아노페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일 에틸카바메이트
Figure pct00068
CH2Cl2(1.4 mL) 중의 (rac)-4-(8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조나이트릴(실시예 11)(50 mg, 200 μmol)의 냉각된(0 ℃) 용액을 에틸 이소시아네이트(24.8 μL, 300 μmol) 및 Et3N(24.8 μL, 300 μmol)으로 처리하였다. 밤새 실온에서 교반시키고 1시간 동안 환류시킨 후, 에틸 이소시아네이트(24.8 μL, 300 μmol) 및 Et3N(24.8 μL, 300 μmol)을 첨가하였다. 용액을 9시간 동안 환류시키고, 에틸 이소시아네이트(24.8 μL, 300 μmol), Et3N(24.8 μL, 300 μmol) 및 DMAP(2.4 mg, 20 μmol)로 추출하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, MeOH(2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 용액 상에 부은 후, AcOEt(3 x)로 추출하였다. 유기 상을 수성 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 플래시 크로마토그래피(50 g SiO2, 텔로스-카트리지, CH2Cl2/MeOH 1%)로 정제하였다. N-펜탄으로 CH2Cl2로부터 침전시켜 표제 화합물(33 mg, 51%)을 황백색 포움으로서 수득하였다. MS: 322.2 (M+H+).
실시예 13
( rac )-4-(8- 메톡시 -5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤조나이트릴
Figure pct00069
DMF(1.4 mL) 중의 (rac)-4-(8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조나이트릴(실시예 11)(50 mg, 200 μmol)의 냉각된(0 ℃) 용액을 NaH(오일 중 55%, 9.6 mg, 220 μmol)로 처리하고, 1/2시간 후, DMF(0.2 mL) 중의 메틸 요오다이드(13.7 μL, 220 μmol)로 처리하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 및 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 용액 상에 붓고, AcOEt(3 x)로 추출하였다. 유기 상을 수성 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 플래시 크로마토그래피(50 g SiO2, 텔로스-카트리지, CH2Cl2/MeOH 1%)로 정제하였다. N-펜탄으로 CH2Cl2로부터 침전시켜 표제 화합물(17 mg, 32%)을 황백색 분말로서 수득하였다. MS: 265.1 (M+H+).
실시예 14
( rac )-4-(8-(3,4- 다이메틸페닐 )-8- 하이드록시 -5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤조나이트릴
Figure pct00070
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-4-브로모-8-(3,4-다이메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-올(중간체 A-3)을 4-시아노페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 79% 수율로 수득하였다. MS: 355.2 (M+H+).
실시예 15 및 실시예 16
(+)-(S 또는 R)-4-(8-(3,4- 다이메틸페닐 )-8- 하이드록시 -5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤조나이트릴 및 (-)-(R 또는 S)-4-(8-(3,4- 다이메틸페닐 )-8-하이드록시-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 벤조나이트릴
Figure pct00071
키랄팩 AD 컬럼 상에서(n-헵탄 중의 40% 2-프로판올) (rac)-4-(8-(3,4-다이메틸페닐)-8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조나이트릴(실시예 14)을 키랄 분리하고, n-펜탄으로 CH2Cl2로부터 침전시킨 후, 39%의 (+)-(S 또는 R)-4-(8-(3,4-다이메틸페닐)-8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조나이트릴(실시예 15)을 황백색 분말(MS: 355.2 (M+H+))로서, 및 34%의 (-)-(R 또는 S)-4-(8-(3,4-다이메틸페닐)-8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조나이트릴(실시예 16)을 황백색 분말(MS: 355.2 (M+H+))로서 수득하였다.
실시예 17
( rac )-N-(4-(4- 시아노페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7-일) 프로피온아미드
Figure pct00072
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-N-(4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(중간체 A-4)를 4-시아노페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 녹색 분말로서 79% 수율로 수득하였다. MS: 292.1 (M+H+).
실시예 18 및 실시예 19
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(4- 시아노페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7-일) 프로피온아미드 및 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4- 시아노페닐 )-6,7- 다이하이 드로-5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7-일) 프로피온아미드
Figure pct00073
키랄팩 AD 컬럼 상에서(n-헵탄 중의 20% 2-프로판올) (rac)-N-(4-(4-시아노페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(실시예 17)를 키랄 분리하고, n-펜탄으로 CH2Cl2로부터 침전시켜 31%의 (-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-시아노페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(실시예 18)를 황백색 분말(MS: 292.1 (M+H+))로서, 및 33%의 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-시아노페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(실시예 19)를 황백색 분말(MS: 292.1 (M+H+))로서 수득하였다.
실시예 20
( rac )-N-(4-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 프로피온아미드
Figure pct00074
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-N-(4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 A-1)를 3-클로로-4-플루오로페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 회색 포움으로서 74% 수율로 수득하였다. MS: 333.1 (M+H+, 1Cl).
실시예 21
( rac )-N-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀 린-8-일) 프로피온아미드
Figure pct00075
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-N-(4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 A-1)를 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 회색 포움으로서 86% 수율로 수득하였다. MS: 349.2 (M+H+).
실시예 22 및 실시예 23
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 프로피온아미드 및 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 프로피온아미드
Figure pct00076
키랄팩 AD 컬럼 상에서(n-헵탄 중의 25% 2-프로판올) (rac)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 21)를 키랄 분리하고, n-펜탄으로 CH2Cl2로부터 침전시켜 39%의 (-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 22)를 황백색 고체(MS: 349.2 (M+H+))로서, 및 41%의 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 23)를 황백색 고체(MS: 349.2 (M+H+))로서 수득하였다.
실시예 24
( rac )-N-(4-(4- 클로로페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 프로피 온아미드
Figure pct00077
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-N-(4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 A-1)를 4-클로로페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 포움으로서 86% 수율로 수득하였다. MS: 315.5 (M+H+, 1Cl).
실시예 25 및 실시예 26
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(4- 클로로페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 프로피온아미드 및 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4- 클로로페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드 로이소퀴놀린-8-일) 프로피온아미드
Figure pct00078
키랄팩 AD 컬럼 상에서(n-헵탄 중의 25% 2-프로판올) (rac)-N-(4-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 24)를 키랄 분리하고, n-펜탄으로 CH2Cl2로부터 침전시켜 42%의 (-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 25)를 황백색 분말(MS: 315.4 (M+H+, 1Cl))로서, 및 40%의 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 26)를 황백색 분말(MS: 315.4 (M+H+, 1Cl))로서 수득하였다.
실시예 27
( rac )-N-(4-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 프로피온아미드
Figure pct00079
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-N-(4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 A-1)를 4-플루오로-3-메틸페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 포움으로서 82% 수율로 수득하였다. MS: 313.5 (M+H+).
실시예 28 및 실시예 29
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소 퀴놀린-8-일) 프로피온아미드 및 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4- 클로로페닐 )-5,6,7,8- 테트 라하이드로이소퀴놀린-8-일) 프로피온아미드
Figure pct00080
키랄팩 AD 컬럼 상에서(n-헵탄 중의 30% 에탄올) (rac)-N-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 27)를 키랄 분리하고, n-펜탄으로 CH2Cl2로부터 침전시켜 40%의 (-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 28)를 황백색 포움(MS: 313.5 (M+H+))으로서, 및 40%의 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 29)를 황백색 포움(MS: 313.5 (M+H+))으로서 수득하였다.
실시예 30
( rac )-N-(4-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 프로피온아미드
Figure pct00081
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-N-(4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 A-1)를 4-클로로-2-플루오로페닐보론산과 반응시켰다. 후처리 한 후 수득된 조질 혼합물을 실시예 1의 조건 하에서 4-클로로-2-플루오로페닐보론산으로 2회 반응시켜 수득한 후 정제하여 표제 화합물을 황백색 포움으로서 70% 수율로 수득하였다. MS: 333.4 (M+H+, 1Cl).
실시예 31 및 실시예 32
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 프로피온아미드 및 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4- 클로로 -2- 플루오로페 닐)-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 프로피온아미드
Figure pct00082
키랄팩 AD 컬럼 상에서(n-헵탄 중의 20% 2-프로판올) (rac)-N-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 30)를 키랄 분리하고, n-펜탄으로 CH2Cl2로부터 침전시켜 38%의 (-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 31)를 백색 분말(MS: 333.4 (M+H+, 1Cl))로서, 및 39%의 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 32)를 황백색 분말(MS: 333.0 (M+H+, 1Cl))로서 수득하였다.
실시예 33
( rac )-N-(4-(2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드 로이소퀴놀린-8-일) 프로피온아미드
Figure pct00083
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-N-(4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 A-1)를 2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산과 반응시켰다. 후처리 한 후 수득된 조질 혼합물을 실시예 1의 조건 하에서 2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산과 2회 반응시켜 수득한 후 정제하여 표제 화합물을 밝은 백색 포움으로서 63% 수율로 수득하였다. MS: 367.4 (M+H+).
실시예 34 및 실시예 35
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 프로피온아미드 및 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 프로피온아 미드
Figure pct00084
키랄팩 AD 컬럼 상에서(n-헵탄 중의 20% 2-프로판올) (rac)-N-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 33)를 키랄 분리하고, n-펜탄으로 CH2Cl2로부터 침전시켜 41%의 (-)-(S 또는 R)-N-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 34)를 백색 분말(MS: 367.2. (M+H+))로서, 및 41%의 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 35)를 황백색 분말(MS: 367.2 (M+H+))로서 수득하였다.
실시예 36
( rac )-N-(4-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 프로피온아미드
Figure pct00085
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-N-(4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 A-1)를 4-클로로-3-플루오로페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 포움으로서 83% 수율로 수득하였다. MS: 333.4 (M+H+, 1Cl).
실시예 37 및 실시예 38
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이 소퀴놀린-8-일) 프로피온아미드 및 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4- 클로로 -3- 플루오로페 닐)-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 프로피온아미드
Figure pct00086
키랄팩 AD 컬럼 상에서(n-헵탄 중의 40% 에탄올) (rac)-N-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 36)를 키랄 분리하고, n-펜탄으로 CH2Cl2로부터 침전시켜 37%의 (-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 37)를 황백색 분말(MS: 333.1 (M+H+, 1Cl))로서, 및 41%의 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 38)를 황백색 분말(MS: 333.1 (M+H+, 1Cl))로서 수득하였다.
실시예 39
( rac )-N-(4-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드 로이소퀴놀린-8-일) 프로피온아미드
Figure pct00087
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-N-(4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 A-1)를 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 포움으로서 80% 수율로 수득하였다. MS: 367.1 (M+H+).
실시예 40 및 실시예 41
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 프로피온아미드 및 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 프로피온아 미드
Figure pct00088
키랄팩 AD 컬럼 상에서(n-헵탄 중의 20% 2-프로판올) (rac)-N-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 39)를 키랄 분리하고 n-펜탄으로 CH2Cl2로부터 침전시켜 40%의 (-)-(S 또는 R)-N-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 40)를 백색 고체(MS: 367.1 (M+H+))로서, 및 38%의 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 41)를 백색 고체(MS: 367.1 (M+H+))로서 수득하였다.
실시예 42 내지 45
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-N-(4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 A-1)를 적절한 보론산과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00089
실시예 43의 경우, 후처리 한 후 수득된 조질 혼합물을 실시예 1의 조건 하에서 적절한 보론산(2,4,5-트라이플루오로페닐보론산)과 2회 반응시켜 정제한 후 실시예 43의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 46
(R)-2- 하이드록시 -N-[(S,R)-4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -이소퀴놀린-8-일]- 프로피온아미드
Figure pct00090
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (R)-N-((R,S)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일)-2-하이드록시-프로피온아미드(중간체 A-5)를 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 회색 분말로서 84% 수율로 수득하였다. MS: 365.2 (M+H+).
실시예 47 및 실시예 48
(+)-(R)-2- 하이드록시 -N-[(R 또는 S)-4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-5,6,7,8-테 트라 하이드로-이소퀴놀린-8-일]- 프로피온아미드 및 (-)-(R)-2- 하이드록시 -N-[(S 또는 R)-4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -이소퀴놀린-8-일]- 프로피온아미드
Figure pct00091
럭스(Lux) 5u 아밀로스(Amylose)-2 컬럼(n-헵탄 중의 15% 에탄올) 상에서 (R)-2-하이드록시-N-[(S,R)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아미드(실시예 46)를 키랄 분리하고, n-펜탄으로 CH2Cl2로부터 침전시켜 32%의 (+)-(R)-2-하이드록시-N-[(R 또는 S)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아미드(실시예 47)를 백색 고체(MS: 365.4 (M+H+))로서, 및 31%의 (-)-(R)-2-하이드록시-N-[(S 또는 R)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아미드(실시예 48)를 백색 고체(MS: 365.7 (M+H+))로서 수득하였다.
실시예 49
( rac )-N-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜 타[ c]피리딘 -7-일) 프로피온아미드
Figure pct00092
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-N-(4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(중간체 A-4)를 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 87% 수율로 수득하였다. MS: 335.1 (M+H+).
실시예 50 및 실시예 51
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사 이클로펜타[ c]피리딘 -7-일) 프로피온아미드 및 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-( 트라이플루 오로메틸) 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7-일) 프로피온아미드
Figure pct00093
레프로실(Reprosil) 키랄-NR 컬럼(n-헵탄 중의 15% 에탄올) 상에서 (rac)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(실시예 49)를 키랄 분리하고, n-펜탄으로 CH2Cl2로부터 침전시켜 36%의 (-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(실시예 50)를 백색 고체(MS: 335.1 (M+H+))로서, 및 43%의 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(실시예 51)를 백색 고체(MS: 335.1 (M+H+))로서 수득하였다.
실시예 52
(R)-2- 하이드록시 -N-((R,S)-4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-6,7- 다이하이드 로-5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7-일) 프로판아미드
Figure pct00094
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (R)-N-((R,S)-4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일)-2-하이드록시-프로피온아미드(중간체 A-6)를 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 어두운 녹색 고체로서 79% 수율로 수득하였다. MS: 351.1 (M+H+).
실시예 53 및 실시예 54
(-)-(R)-2- 하이드록시 -N-((S 또는 R)-4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-6,7-다이하이드로-5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7-일) 프로판아미드 및 (+)-(R)-2- 하이드록시 -N-((R 또는 S)-4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로 펜타[c]피리딘-7-일) 프로판아미드
Figure pct00095
키랄팩 AD 컬럼 상에서(n-헵탄 중의 40% 에탄올) (R)-2-하이드록시-N-((R,S)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로판아미드(실시예 52)를 키랄 분리하고, n-펜탄으로 CH2Cl2로부터 침전시켜 36%의 (-)-(R)-2-하이드록시-N-((S 또는 R)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로판아미드(실시예 53)를 황백색 고체(MS: 351.1 (M+H+))로서, 및 36%의 (+)-(R)-2-하이드록시-N-((R 또는 S)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로판아미드(실시예 54)를 밝은 회색 고체(MS: 351.1 (M+H+))로서 수득하였다.
실시예 55
( rac )-N-(4-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[ c]피리딘-7-일) 프로피온아미드
Figure pct00096
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-N-(4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(중간체 A-4)를 4-클로로-3-플루오로페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 87% 수율로 수득하였다. MS: 319.1 (M+H+, 1Cl).
실시예 56 및 실시예 57
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7-일) 프로피온아미드 및 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7-일) 프로피온아미드
Figure pct00097
레프로실 키랄 NR 컬럼(n-헵탄 중의 15% 2-프로판올) 상에서 (rac)-N-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(실시예 55)를 키랄 분리하고, n-펜탄으로 CH2Cl2로부터 침전시켜 41%의 (-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(실시예 56)를 백색 고체(MS: 319.1 (M+H+, 1Cl))로서, 및 43%의 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(실시예 57)를 백색 고체(MS: 319.1 (M+H+, 1Cl))로서 수득하였다.
실시예 58
( rac )-N-(4-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c] 피리딘-7-일) 프로피온아미드
Figure pct00098
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-N-(4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(중간체 A-4)를 4-플루오로-3-메틸페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 86% 수율로 수득하였다. MS: 299.2 (M+H+).
실시예 59 및 실시예 60
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7-일) 프로피온아미드 및 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4- 플루오로 -3- 메틸 페닐)-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7-일) 프로피온아미드
Figure pct00099
레프로실 키랄 NR 컬럼(n-헵탄 중의 15% 에탄올) 상에서 (rac)-N-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(실시예 58)를 키랄 분리하고, n-펜탄으로 CH2Cl2로부터 침전시켜 40%의 (-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(실시예 59)를 백색 고체(MS: 299.2 (M+H+))로서, 및 40%의 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(실시예 60)를 백색 고체(MS: 299.2 (M+H+))로서 수득하였다.
실시예 61
( rac )-N-(4-(2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[ c]피리딘 -7-일) 프로피온아미드
Figure pct00100
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-N-(4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(중간체 A-4)를 2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 76% 수율로 수득하였다. MS: 353.1 (M+H+).
실시예 62 및 실시예 63
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7-일) 프로피온아미드 및 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(2-플 루오 로-4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피 리딘-7-일) 프로피온아미드
Figure pct00101
키랄팩 AD 컬럼 상에서(n-헵탄 중의 15% 에탄올) (rac)-N-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(실시예 61)를 키랄 분리하고, n-펜탄으로 CH2Cl2로부터 침전시켜 40%의 (-)-(S 또는 R)-N-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(실시예 62)를 황백색 고체(MS: 353.1 (M+H+))로서, 및 40%의 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드 (실시예 63)를 황백색 고체(MS: 353.1 (M+H+))로서 수득하였다.
실시예 64
( rac )-N-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜 타[ c]피리딘 -7-일) 에탄설폰아미드
Figure pct00102
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-N-(4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드(중간체 A-7)를 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 79% 수율로 수득하였다. MS: 371.1 (M+H+).
실시예 65 및 실시예 66
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사 이클로펜타[ c]피리딘 -7-일) 에탄설폰아미드 및 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7-일) 에탄설폰아미드
Figure pct00103
첫번째로 키랄팩 AD 컬럼 상에서(n-헵탄 중의 40% 에탄올) (rac)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드(실시예 64)를 키랄 분리하고, n-펜탄으로 CH2Cl2로부터 침전시켜 22%의 (-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드(실시예 65)를 황백색 고체로서 수득하였다 MS: 371.1 (M+H+). 두 번째 이성질체를 럭스 5u 셀룰로오스-2 컬럼(n-헵탄 중의 20% 에탄올)으로 정제하여 5%의 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드(실시예 66)를 황백색 고체로서 수득하였다. MS: 371.1 (M+H+).
실시예 67
N-[(7R,8S 또는 7S,8R)-7- 메틸 -4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-5,6,7,8- 테트 라하이드로-이소퀴놀린-8-일]- 프로피온아미드
Figure pct00104
DMF(1.5 mL) 중의 N-((7R,8S 또는 7S,8R)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일)-프로피온-아미드(50 mg, 0.168 mmol)(중간체 A-9a), 4-트라이플루오로메틸페닐보론산(40 mg, 0.202 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 퍼지시킨 후, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (II)클로라이드(12 mg, 0.017 mmol) 및 2N 수성 Na2CO3 용액(0.168 mL, 0.336 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 퍼지시키고, 이어서 100℃에서 마이크로파 내에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc(5 mL)로 희석시키고, 규조토를 통해 여과시키고, 물/EtOAc(2 x)로 세척하였다. 생성 여액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발건고시켰다. 조질 생성물을 이어서 프렙(Prep)-HPLC로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 32.9 %)을 백색 포움으로서 수득하였다. MS: 363.1 (M+H)+.
실시예 68
N-[(7S,8S 또는 7R,8R)-7- 메틸 -4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-5,6,7,8- 테트 라하이드로-이소퀴놀린-8-일]- 프로피온아미드
Figure pct00105
실시예 67의 제조에 대해 기술된 절차와 유사한 방법으로, N-((7S,8S 또는 7R,8R)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일)-프로피온아미드(중간체 A-9b) 및 4-트라이플루오로메틸페닐보론산으로 표제 화합물을 백색 포움으로서 28% 수율로 수득하였다. MS: 363.1 (M+H)+.
실시예 69
N-[(7S,8R 또는 7R,8S)-7- 메틸 -4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-5,6,7,8- 테트 라하이드로-이소퀴놀린-8-일]- 프로피온아미드
Figure pct00106
실시예 67의 제조에 대해 기술된 절차와 유사한 방법으로, N-((7S,8R 또는 7R,8S)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일)-프로피온아미드(중간체 A-9c) 및 4-트라이플루오로메틸페닐보론산으로 표제 화합물을 백색 포움으로서 22% 수율로 수득하였다. MS: 363.1 (M+H)+.
실시예 70
N-[(7R,8R 또는 7S,8S)-7- 메틸 -4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-5,6,7,8- 테트 라하이드로-이소퀴놀린-8-일]- 프로피온아미드
Figure pct00107
실시예 67의 제조에 대해 기술된 절차와 유사한 방법으로, N-((7R,8R 또는 7S,8S)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일)-프로피온아미드(중간체 A-9d) 및 4-트라이플루오로메틸페닐보론산으로 표제 화합물을 백색 포움으로서 29% 수율로 수득하였다. MS: 363.1 (M+H)+.
실시예 71
( rac )-N-(4-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[ c]피리딘 -7-일) 에탄설폰아미드
Figure pct00108
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-N-(4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드(중간체 A-7)를 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 황백색 고체로서 72% 수율로 수득하였다. MS: 389.1 (M+H+).
실시예 72 및 실시예 73
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7-일) 에탄설폰아미드 및 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피 리딘-7-일) 에탄설폰아미드
Figure pct00109
키랄팩 IC [n-헵탄/(EtOH + 0.1% N,N-다이에틸-아민) 70/30] 상에서 (rac)-N-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드(실시예 71)를 키랄 분리하여, 42%의 (-)-(S 또는 R)-N-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드(실시예 72)를 백색 고체(MS: 389.1 (M+H+))로서, 및 42%의 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드(실시예 73)를 백색 고체(MS: 389.1 (M+H+))로서 수득하였다.
실시예 74
(+)-(R)-4-(2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드 로이소퀴놀린-8-아민
Figure pct00110
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (+)-(R)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-아민(중간체 A-11)을 2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 갈색 점성 오일로서 5% 수율로 수득하였다. MS: 311.1 (M+H+).
실시예 75
(+)-(R)-N-(4-(2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이 드로이소퀴놀린-8-일) 아세트아미드
Figure pct00111
중간체 A-4 [D]의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (+)-(R)-4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-아민(실시예 74) 및 아세트산으로 표제 화합물을 황백색 비정질 고체로서 90% 수율로 수득하였다. MS: 353.1 (M+H+).
실시예 76
(+)-(R)-N-(4-(2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이 드로이소퀴놀린-8-일) 메탄설폰아미드
Figure pct00112
실시예 2의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (+)-(R)-4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-아민(실시예 74)을 메탄설폰일 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 60% 수율로 수득하였다. MS: 389.1 (M+H+).
실시예 77
(+)-(R)-N-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴 놀린-8-일) 아세트아미드
Figure pct00113
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (+)-(R)-N-(4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아세트아미드(중간체 A-12)를 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 87% 수율로 수득하였다. MS: 335.1 (M+H+).
실시예 78
(+)-(R)-N-(4-(4- 시아노페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 아세 트아미드
Figure pct00114
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (+)-(R)-N-(4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아세트아미드(중간체 A-12)를 4-시아노페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 황백색 고체로서 87% 수율로 수득하였다. MS: 292.1 (M+H+).
실시예 79
(+)-(R)-N-(4-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 아세트아미드
Figure pct00115
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (+)-(R)-N-(4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아세트아미드(중간체 A-12)를 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 회색 고체로서 83% 수율로 수득하였다. MS: 353.1 (M+H+).
실시예 80
( rac )-4-(2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사 이클로펜타[ c]피리딘 -7-올
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-올(중간체 A-4 [C2])을 2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 갈색 점성 오일로서 42% 수율로 수득하였다. MS: 298.1 (M+H+).
실시예 81
( rac )-4-(7- 하이드록시 -6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -4-일) 벤 조나이트릴
Figure pct00117
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-올(중간체 A-4 [C2])을 4-시아노페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 갈색 점성 오일로서 69% 수율로 수득하였다. MS: 237.1 (M+H+).
실시예 82
( rac )-4-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사 이클로펜타[ c]피리딘 -7-올
Figure pct00118
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-올(중간체 A-4 [C2])을 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 55% 수율로 수득하였다. MS: 298.1 (M+H+).
실시예 83
( rac )-4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[ c]피리딘-7-올
Figure pct00119
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-올(중간체 A-4 [C2])을 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 97% 수율로 수득하였다. MS: 280.1 (M+H+).
실시예 84
( rac )-7- 메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클 로펜타[ c]피리딘 -7-올
Figure pct00120
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-4-브로모-7-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-올(중간체 A-13)을 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 85% 수율로 수득하였다. MS: 294.1 (M+H+)
실시예 85 및 실시예 86
(+)-(7R 또는 7S)-6,6- 다이메틸 -4-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-5,7- 다이하 이드로사이클로펜타[ c]피리딘 -7-올 및 (-)-(7S 또는 7R)-6,6- 다이메틸 -4-[4-( 트라 이플루오로메틸) 페닐 ]-5,7- 다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘 -7-올
Figure pct00121
다이옥산/H2O(12 mL, 5: 1(v/v)) 중의4-브로모-6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-올(중간체 A-17)(0.25 g, 1.03 mmol), 4-트라이플루오로메틸페닐보론산(217 mg, 1.14 mmol), Pd(dppf)Cl2(25 mg, 0.1 mmol) 및 Cs2CO3(1.01 g, 3.1 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 마이크로파 반응기 내에서 30분 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc(15 mL x 3)로 추출하고, 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 프렙. HPLC로 정제하여 두 표제 화합물을 라세믹 혼합물로서 수득하였다. 이어서, SFC(컬럼: AD 250 mm*30 mm, 5 μm; 유동 상 A: 초임계 CO2; 유동 상 B:MeOH(0.05 % 암모니아); 50 mL/min에서 A: B = 60: 40)로 분리하여 2개의 표제 광학이성질체를 백색 고체로서 수득하였다. MS: 307.9 (M+H+).
실시예 87 및 실시예 88
(+)-4-[(7R 또는 7S)-7- 하이드록시 -6,6- 다이메틸 -5,7- 다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘 -4-일] 벤조나이트릴 및 (-)-4-[(7S 또는 7R)-7- 하이드록시 -6,6- 다이 메틸-5,7- 다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘 -4-일] 벤조나이트릴
Figure pct00122
실시예 85 및 86의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 4-브로모-6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-올(중간체 A-17) 및 4-시아노페닐보론산으로 라세믹 4-[7-하이드록시-6,6-다이메틸-5,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-4-일]벤조나이트릴을 수득하였다. SFC 분리하여 (+)-4-[(7R 또는 7S)-7-하이드록시-6,6-다이메틸-5,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-4-일]벤조나이트릴(실시예 87) 및 (-)-4-[(7S 또는 7R)-7-하이드록시-6,6-다이메틸-5,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-4-일]벤조나이트릴(실시예 88)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 264.9 (M+H+).
실시예 89
( rac )-4-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H-[2]피리딘-7- 일아민
Figure pct00123
MeOH(1 mL) 중의 암모늄 아세테이트(117 mg, 1.52 mmol)의 용액을 에탄올(0.5 mL) 중에 용해된 4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6-다이하이드로-[2]피리딘-7-온(중간체 A-14 [C1])(15 mg, 0.051 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(11.2 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고, 실온에서 교반을 지속하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 30분 동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 암모늄 클로라이드의 포화 수성 용액(2 mL) 및 HCl의 1 M 용액(1 mL)을 첨가하고, 수성 상을 다이클로로메탄(3 x 5 mL)으로 세척하였다. 수성 상에 NaOH의 1 M 용액(2 mL)을 첨가하고, 다이클로로메탄(3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 표제 화합물을 단리시켜 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(3.8 mg, 25%). MS: 297.4 (M+H)+.
실시예 90
( rac )-N-(4-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[ c]피리딘 -7-일) 프로피온아미드
Figure pct00124
DMF(0.5 mL) 중의 (rac)-4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일아민(실시예 89)(40 mg, 0.14 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.071 mL, 0.41 mmol)의 용액을 프로피온일 클로라이드(0.018 mL, 0.20 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상에서의 분취용 HPLC로 정제하여 4.0 mg(7%)의 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS: 353.5 (M+H)+.
실시예 91
( rac )- 사이클로프로판설폰산 [4-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-6,7-다 이하이 드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아미드
Figure pct00125
DMF(0.5 mL) 중의 (rac)-4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일아민(실시예 89)(40 mg, 0.14 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.071 mL, 0.41 mmol)의 용액을 사이클로프로판설폰일 클로라이드(0.021 mL, 0.20 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상에서의 분취용 HPLC로 정제하여 1.5 mg(3%)의 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS: 401.4 (M+H)+.
실시예 92
( rac )-프로피온산 4-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-6,7- 다이하이 드로-5H-[2]피리딘-7-일 에스터
Figure pct00126
DMF(0.2 mL) 중의 (rac)-4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-올(실시예 82)(24 mg, 0.081 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.028 mL, 0.162 mmol)의 용액을 프로피온일 클로라이드(0.021 mL, 0.243 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 15시간 후, 또 다른 분획의 프로피온일 클로라이드(0.021 mL, 0.243 mmol)를 첨가하고, 온도를 50℃로 가온시키고, 교반을 2시간 동안 지속하였다. 조질 반응 혼합물을 나트륨 하이드록사이드의 1 M 용액(10 mL) 내에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 나트륨 클로라이드의 포화 용액(10 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상에서의 분취용 HPLC로 정제하여 3.2 mg(11%)의 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 354.5 (M+H)+.
실시예 93
( rac )-4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H-[2]피리딘-7- 일 아민
Figure pct00127
(rac)-4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일아민(실시예 89)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게 제조하되, 4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6-다이하이드로-[2]피리딘-7-온을 4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6-다이하이드로-[2]피리딘-7-온(중간체 A-15)으로 대체하여 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 49% 수율로 수득하였다. MS: 279.5 (M+H)+.
실시예 94
( rac )- 사이클로프로판설폰산 [4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-6,7- 다이하이 드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아미드
Figure pct00128
(rac)-사이클로프로판설폰산 [4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아미드(실시예 91)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게 제조하되, (rac)-4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일아민을 (rac)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일아민(실시예 93)으로 대체하여 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 4% 수율로 수득하였다. MS: 383.4 (M+H)+.
실시예 95
( rac )-N-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H-[2]피리딘-7-일]- 메탄설폰아미드
Figure pct00129
(rac)-사이클로프로판설폰산 [4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아미드(실시예 94)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게 제조하되, 사이클로프로판설폰일 클로라이드를 메탄설폰일 클로라이드로 대체하여 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 15% 수율로 수득하였다. MS: 357.4 (M+H)+.
실시예 96
( rac )-프로판-1- 설폰산 [4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H-[2]피리딘-7-일]-아미드
Figure pct00130
(rac)-사이클로프로판설폰산 [4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아미드(실시예 94)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게 제조하되, 사이클로프로판설폰일 클로라이드를 프로판-1-설폰일 클로라이드로 대체하여 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 5% 수율로 수득하였다. MS: 385.5 (M+H)+.
실시예 97
( rac )-3급-부틸 2-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7- 일옥시 )아세테이트
Figure pct00131
DMF(4 mL) 중의 (rac)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-올(실시예 83)(400 mg, 1.43 mmol)의 냉각된(0 ℃) 용액을 NaH(오일 중 55%, 100 mg, 2.29 mmol)로 처리하고, 1/2시간 후, DMF(4 mL) 중의 3급-부틸 2-브로모아세테이트(201 μL, 1.36 mmol)로 처리하였다. 밤새 실온으로 가온시킨 후, 반응 혼합물을 수성 10% KH2PO4 용액 상에 부은 후, Et2O(3 x)로 추출하였다. 유기 상을 수성 10% NaCl 용액으로 1회 세척하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 플래시 크로마토그래피(50 g SiO2, 텔로스-카트리지, CH2Cl2 중의 2% 2-프로판올)로 정제하여 표제 화합물(375 mg, 53%)을 어두운 갈색 오일로서 수득하였다. MS: 394.2 (M+H+).
실시예 98
( rac )- 메틸 2-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클 로펜타[ c]피리딘 -7- 일옥시 )아세테이트
Figure pct00132
MeOH(4 mL) 중의 (rac)-3급-부틸 2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일옥시)아세테이트(실시예 97)(102 mg, 0.26 mmol)의 냉각된(0 ℃) 용액에 다이옥산 중의 4M HCl(0.26 mL, 1.04 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용액을 다시 냉각시키고(0 ℃), 다이옥산 중의 4M HCl(0.39 mL, 1.56 mmol)로 다시 처리하였다. 실온에서 1시간 후, 용액을 증발건고시켰다. 잔사를 EtOAc 중에 현탁시키고, 여과시키고, 건조시켜 표제 화합물(46 mg, 51 %, 20%의 상응하는 산과 함께 80% 순도)을 회색 고체로서 수득하였다. MS: 352.5 (M+H+).
실시예 99
( rac )-2-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜 타[ c]피리딘 -7- 일옥시 )아세트산 하이드로클로라이드
Figure pct00133
CH2Cl2(2 mL) 중의 (rac)-3급-부틸 2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일옥시)아세테이트(실시예 97)(235 mg, 0.597 mmol)의 냉각된(0 ℃) 용액에 다이옥산 중의 4M HCl(1.49 mL, 5.97 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발 건고시켜서 표제 화합물(221 mg, 99 %)을 회색 고체로서 수득하였다. MS: 338.5 (M+H+).
실시예 100
( rac )-N- 메틸 -2-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이 클로펜타[ c]피리딘 -7- 일옥시 ) 아세트아미드
Figure pct00134
THF(0.6 mL) 중의 (rac)-2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일옥시)아세트산 하이드로클로라이드(실시예 99)(70 mg, 0.19 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(131 μL, 0.75 mmol), EtOH 중의 8M 메틸아민(47 μL, 0.38 mmol) 및 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(284 μL, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(20 g SiO2, 텔로스-카트리지, CH2Cl2 중의 2 내지 10% 2-프로판올)로 정제하여 표제 화합물(41 mg, 63%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 351.5 (M+H+).
실시예 101
( rac )-N,N- 다이메틸 -2-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H-사 이클로펜타[c]피리 딘-7- 일옥시 ) 아세트아미드
Figure pct00135
THF(0.6 mL) 중의 (rac)-2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일옥시)아세트산 하이드로클로라이드(실시예 99)(70 mg, 0.19 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(131 μL, 0.75 mmol), EtOH 중의 N,N-다이메틸아민 33% 용액(67 μL, 0.38 mmol) 및 1- 프로판포스폰산 사이클릭 무수물(284 μL, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(20 g SiO2, 텔로스-카트리지, CH2Cl2 중의 4% 2-프로판올)로 정제하여 표제 화합물(49 mg, 72%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 365.6 (M+H+).
실시예 102
( rac )-2-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜 타[ c]피리딘 -7- 일옥시 ) 아세트아미드
Figure pct00136
DMF(1 mL) 중의 (rac)-2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일옥시)아세트산 하이드로클로라이드(실시예 99)(34.6 mg, 0.093 mmol)의 용액에 N,N-트라이에틸아민(31 μL, 0.22 mmol) 및 1,1'-카본일다이이미다졸(18.0 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 냉각시키고(0 ℃), 수성 25% 암모니아 용액(0.87 mL, 5.55 mmol)으로 처리하고, 30 분 후에 증발시켜 출발 물질 및 생성물의 1:1 혼합물을 제공하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 오일을 DMF(1 mL) 중에 재용해시키고, N,N-트라이에틸아민(15.5 μL, 0.11 mmol) 및 1,1'-카본일다이이미다졸(18.0 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 냉각시키고(0 ℃), 수성 25% 암모니아 용액(0.87 mL, 5.55 mmol)으로 처리하고, 30 분 후 실온에서 증발시켰다. 용액을 증발시키고, 진공 중에 건조시키고, 플래시 크로마토그래피(20 g SiO2, 텔로스-카트리지, CH2Cl2 중의 3% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(15 mg, 48%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS: 337.1 (M+H+).
실시예 103
( rac )-7-((3- 메틸옥세탄 -3-일) 메톡시 )-4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-6,7-다이하이드로-5H- 사이클로펜타[c]피리딘
Figure pct00137
DMF(1.4 mL) 중의 (rac)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-올(실시예 83)(75 mg, 0.27 mmol)의 냉각된(0 ℃) 용액을 NaH(오일 중 55%, 18.7 mg, 0.43 mmol)로 처리하고, 1/2시간 후, DMF(1 mL) 중의 3-(아이오도메틸)-3-메틸옥세탄(209 mg, 0.59 mmol, 아세톤 중의 5 당량 나트륨 요오다이드를 3-(클로로메틸)-3-메틸옥세탄로 환류시켜 합성됨, 밤새)으로 처리하였다. 5 시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 후, 반응 혼합물을 수성 10% KH2PO4 용액 상에 부은 후, Et2O(3 x)로 추출하였다. 유기 상을 수성 10% NaCl 용액으로 1회 세척하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 플래시 크로마토그래피(20 g SiO2, 텔로스-카트리지, CH2Cl2 중의 1 내지 3% 2-프로판올)로 정제하여 표제 화합물(28 mg, 29%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: 364.5 (M+H+).
실시예 104
( rac )-4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-올
Figure pct00138
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (rac)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-올(중간체 A-2)을 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 86% 수율로 수득하였다. MS: 294.1 (M+H+).
실시예 105 및 실시예 106
(-)-(S 또는 R)-4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이 소퀴놀린-8-올 및 (+)-(R 또는 S)-4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-올
Figure pct00139
키랄팩 AD 상에서 40% 에탄올 / n-헵탄을 용리액으로 사용하여 (rac)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-올(실시예 104)을 키랄 분리하고, n-펜탄으로 CH2Cl2로부터 침전시켜 44%의 (+)-(R 또는 S)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-올(실시예 106)을 황백색 고체(MS: 294.1 (M+H+))로서, 및 45%의 (-)-(S 또는 R)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-올(실시예 105)을 황백색 고체(MS: 294.1 (M+H+))로서 수득하였다.
실시예 107
(R)-N-(4-(2- 사이클로프로필 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6,7,8- 테트라하 이드로이소퀴놀린-8-일) 프로피온아미드
Figure pct00140
실시예 1의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, (R)-N-(4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 A-16)를 4-트라이플루오로메틸-6-사이클로프로필페닐보론산 피나콜에스터산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 오일로서 84% 수율로 수득하였다. MS: 389.2 (M+H+).
실시예 108 및 실시예 109
(+)-(7R 또는 7S)-4-[3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,6- 다이메틸 -5,7-다 이하이드로사이클로 펜타[c]-피리딘-7-올 및 (-)-(7S 또는 7R)-4-[3- 플루오 로-4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,6- 다이메틸 -5,7- 다이하이드로사이클로펜타 [c]-피리딘-7-올
Figure pct00141
실시예 85 및 86의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하게, 4-브로모-6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-올(중간체 A-17) 및 3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐보론산으로 라세믹 4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,6-다이메틸-5,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-7-올을 제조하였다. SFC 분리에 의해 (+)-(7R)-4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,6-다이메틸-5,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-7-올(실시예 108) 및 (-)-(7S)-4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,6-다이메틸-5,7-다이하이드로사이클로펜타[c]-피리딘-7-올(실시예 109)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 309.0 (M+H+).
실시예 A
화학식 (I)의 화합물은 당업계에 공지된 방법으로 하기 조성의 정제 제조용 활성 성분으로서 사용될 수 있다:
Figure pct00142
실시예 B
화학식 (I)의 화합물은 당업계에 공지된 방법으로 하기 조성의 캡슐 제조용 활성 성분으로서 사용될 수 있다:
Figure pct00143

Claims (49)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    Figure pct00144

    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 나이트로, 알콕시카본일, 사이클로알콕시카본일, 치환된 아미노카본일, 치환된 아미노설폰일, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 사이클로알콕시로부터 선택되고, 이때 치환된 아미노카본일 및 치환된 아미노설폰일은, 질소 원자 상에서, H, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
    R5는 H, 할로겐, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R6는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 R19, R20 및 R21로 치환되고;
    R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
    A는 -(CR13R14)p-NR15R16 또는 -(CR13R14)p-OR16이고;
    R13 및 R14는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 및 할로사이클로알킬로부터 선택되고;
    R15는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 할로알콕시알킬이고;
    R16는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 옥세탄일알킬, -CH2-C(O)OH, -CH2-C(O)OR17, -CH2-C(O)-NR17R18, -S(O)R17, -S(O)2R17, -S(O)2OR17, -S(O)2NR17R18, -C(O)R17, -C(O)OR17 또는 -C(O)NR17R18이고;
    R17은 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 헤테로아릴은 R22, R23 및 R24로 치환되고;
    R18은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이고;
    R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0 또는 1이다.
  2. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    Figure pct00145

    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 나이트로, 알콕시카본일, 사이클로알콕시카본일, 치환된 아미노카본일, 치환된 아미노설폰일, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 사이클로알콕시로부터 선택되고, 이때 치환된 아미노카본일 및 치환된 아미노설폰일은, 질소 원자 상에서, H, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
    R5는 H, 할로겐, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R6는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 R19, R20 및 R21로 치환되고;
    R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
    A는 -(CR13R14)p-NR15R16 또는 -(CR13R14)p-OR16이고;
    R13 및 R14는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 및 할로사이클로알킬로부터 선택되고;
    R15는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 할로알콕시알킬이고;
    R16는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, -S(O)R17, -S(O)2R17, -S(O)2OR17, -S(O)2NR17R18, -C(O)R17, -C(O)OR17 또는 -C(O)NR17R18이고;
    R17은 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 헤테로아릴은 R22, R23 및 R24로 치환되고;
    R18은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이고;
    R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0 또는 1이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 알킬 및 할로알킬로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H 또는 할로겐인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H, 알킬 또는 할로겐인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H 또는 할로겐인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 할로겐, 시아노 또는 할로알킬인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 시아노 또는 할로알킬인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 할로알킬인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H 또는 할로겐인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H인, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 H인, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 H이거나 R19, R20 및 R21로 치환된 아릴인, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 H인, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7, R8, R9, R10, R11 및 R12가 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되는, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7가 H 또는 알킬인, 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8, R9, R10, R11 및 R12가 H인, 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 -(CR13R14)p-NR15R16인, 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 -(CR13R14)p-OR16인, 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R15가 H인, 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R16가 H, 알킬, -S(O)2R17, -S(O)2NR17R18, -C(O)R17, -C(O)OR17 또는 -C(O)NR17R18인, 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 -(CR13R14)p-NR15R16인 경우, R16가 H, -S(O)2R17, -S(O)2NR17R18, -C(O)R17, -C(O)OR17 또는 -C(O)NR17R18인, 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 17 항 및 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 -(CR13R14)p-OR16인 경우, R16가 H, 알킬 또는 -C(O)NR17R18인, 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R16가 -S(O)2R17 또는 -C(O)R17인, 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 21 항 및 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R16가 -C(O)R17인, 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 21 항 및 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R16가 -S(O)2R17인, 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R17이 알킬 또는 하이드록시알킬인, 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R18이 H인, 화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 13 항 및 제 15 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R19, R20 및 R21이 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되는, 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 13 항 및 제 15 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R19가 H 또는 알킬인, 화합물.
  31. 제 1 항 내지 제 13 항 및 제 15 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R20이 H 또는 알킬인, 화합물.
  32. 제 1 항 내지 제 13 항 및 제 15 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R21이 H인, 화합물.
  33. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0 또는 1인, 화합물.
  34. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0인, 화합물.
  35. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1인, 화합물.
  36. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    p가 0인, 화합물.
  37. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (rac)-4-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조나이트릴;
    (rac)-N-(4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)에탄설폰아미드;
    (rac)-N-[4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]-N'-프로필설퓨릭 다이아미드;
    (rac)-1-(4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)-3-에틸우레아;
    (rac)-N-(4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (rac)-N-(4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아세트아미드;
    (rac)-N-(4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)이소부티르아미드;
    (rac)-에틸 4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일카바메이트;
    (rac)-4-(8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조나이트릴;
    (rac)-4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일 에틸카바메이트;
    (rac)-4-(8-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조나이트릴;
    (rac)-4-(8-(3,4-다이메틸페닐)-8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조나이트릴;
    (+)-(S 또는 R)-4-(8-(3,4-다이메틸페닐)-8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조나이트릴;
    (-)-(R 또는 S)-4-(8-(3,4-다이메틸페닐)-8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤조나이트릴;
    (rac)-N-(4-(4-시아노페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    (-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-시아노페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-시아노페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    (rac)-N-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (rac)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (rac)-N-(4-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (rac)-N-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (rac)-N-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (rac)-N-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (-)-(S 또는 R)-N-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (rac)-N-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (rac)-N-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (-)-(S 또는 R)-N-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (rac)-N-(4-(2,4-다이플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (rac)-N-(4-(2,4,5-트라이플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (rac)-N-(4-(3,4-다이플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (rac)-N-(4-(3,4-다이클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (R)-2-하이드록시-N-[(S,R)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아미드;
    (+)-(R)-2-하이드록시-N-[(R 또는 S)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아미드;
    (-)-(R)-2-하이드록시-N-[(S 또는 R)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아미드;
    (rac)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    (-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    (R)-2-하이드록시-N-((R,S)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로판아미드;
    (-)-(R)-2-하이드록시-N-((S 또는 R)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로판아미드;
    (+)-(R)-2-하이드록시-N-((R 또는 S)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로판아미드;
    (rac)-N-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    (-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    (rac)-N-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    (-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    (rac)-N-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    (-)-(S 또는 R)-N-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    (rac)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드;
    (-)-(S 또는 R)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드;
    N-[(7R,8S 또는 7S,8R)-7-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아미드;
    N-[(7S,8S 또는 7R,8R)-7-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아미드;
    N-[(7S,8R 또는 7R,8S)-7-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아미드;
    N-[(7R,8R 또는 7S,8S)-7-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아미드; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염
    으로부터 선택되는 화합물.
  38. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (rac)-N-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드;
    (-)-(S 또는 R)-N-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드;
    (+)-(R)-4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-아민;
    (+)-(R)-N-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아세트아미드;
    (+)-(R)-N-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)메탄설폰아미드;
    (+)-(R)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아세트아미드;
    (+)-(R)-N-(4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아세트아미드;
    (+)-(R)-N-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아세트아미드;
    (rac)-4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-올;
    (rac)-4-(7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-일)벤조나이트릴;
    (rac)-4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-올;
    (rac)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-올;
    (rac)-7-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-올;
    (+)-(7R 또는 7S)-6,6-다이메틸-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-7-올;
    (-)-(7S 또는 7R)-6,6-다이메틸-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-7-올;
    (+)-4-[(7R 또는 7S)-7-하이드록시-6,6-다이메틸-5,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-4-일]벤조나이트릴;
    (-)-4-[(7S 또는 7R)-7-하이드록시-6,6-다이메틸-5,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-4-일]벤조나이트릴;
    (rac)-4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일아민;
    (rac)-N-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    (rac)-사이클로프로판설폰산 [4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아미드;
    (rac)-프로피온산 4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일 에스터;
    (rac)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-아민;
    (rac)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)사이클로프로판설폰아미드;
    (rac)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)메탄설폰아미드;
    (rac)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로판-1-설폰아미드;
    (rac)-3급-부틸 2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일옥시)아세테이트;
    (rac)-메틸 2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일옥시)아세테이트;
    (rac)-2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일옥시)아세트산 하이드로클로라이드;
    (rac)-N-메틸-2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일옥시)아세트아미드;
    (rac)-N,N-다이메틸-2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일옥시)아세트아미드;
    (rac)-2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일옥시)아세트아미드;
    (rac)-7-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘;
    (rac)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-올;
    (-)-(S)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-올;
    (+)-(R)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-올;
    (R)-N-(4-(2-사이클로프로필-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (+)-(7R 또는 7S)-4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,6-다이메틸-5,7-다이하이드로사이클로펜타[c]-피리딘-7-올;
    (-)-(7S 또는 7R)-4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,6-다이메틸-5,7-다이하이드로사이클로펜타[c]-피리딘-7-올; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염
    으로부터 선택되는 화합물.
  39. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    N-[(7S,8R 또는 7R,8S)-7-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아미드; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염
    으로부터 선택되는 화합물.
  40. 제 1 항 내지 제 36 항 및 제 38 중 어느 한 항에 있어서,
    (rac)-4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-올;
    (+)-(7R 또는 7S)-6,6-다이메틸-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-7-올;
    (rac)-N-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    (rac)-N,N-다이메틸-2-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일옥시)아세트아미드;
    (+)-(7R 또는 7S)-4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,6-다이메틸-5,7-다이하이드로사이클로펜타[c]-피리딘-7-올; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염
    으로부터 선택되는 화합물.
  41. 하기 화학식 (III)의 화합물의 존재 하의 하기 화학식 (II)의 화합물의 반응을 포함하는, 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00146

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, A 및 n은 상기 정의된 바와 같고,
    R101 및 R102는 독립적으로 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, R101 및 R102 는, 이들이 부착되는 붕소 원자와 함께, 보롤란(borolan)을 형성하고,
    X는 할로겐 또는 트라이플레이트이다.
  42. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
  43. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료학적으로 비활성인 담체를 포함하는 약학 조성물.
  44. 만성 신부전, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군(Cushing syndrome)의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의용도.
  45. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,
    만성 신부전, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  46. 만성 신부전, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  47. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 만성 신부전, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방 방법.
  48. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 41 항에 따른 방법으로 제조된 화합물.
  49. 본원에 전술된 발명.
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