JP2015514732A - 新規フェニル−テトラヒドロイソキノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1、R2、R3及びR4は、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、置換アミノカルボニル、置換アミノスルホニル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びシクロアルコキシから独立して選択され、ここで、置換アミノカルボニル及び置換アミノスルホニルは、窒素原子上で、H、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されており;
R5は、H、ハロゲン、アルキル又はシクロアルキルであり;
R6は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール又は置換ヘテロアリールは、R19、R20及びR21で置換されており;
R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、H、ハロゲン、アルキル及びハロアルキルから独立して選択され;
Aは、−(CR13R14)p−NR15R16又は−(CR13R14)p−OR16であり;
R13及びR14は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルから独立して選択され;
R15は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はハロアルコキシアルキルであり;
R16は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、オキセタニルアルキル、−CH2−C(O)OH、−CH2−C(O)OR17、−CH2−C(O)−NR17R18、−S(O)R17、−S(O)2R17、−S(O)2OR17、−S(O)2NR17R18、−C(O)R17、−C(O)OR17又は−C(O)NR17R18であり;
R17は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換ヘテロアリールは、R22、R23及びR24で置換されており;
R18は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルであり;
R19、R20、R21、R22、R23及びR24は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシから独立して選択され;
nは、0、1又は2であり;
pは、0又は1である]
で表される新規化合物又は薬学的に許容しうる塩もしくはエステルを提供する。
R1、R2、R3及びR4が、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、置換アミノカルボニル、置換アミノスルホニル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びシクロアルコキシから独立して選択され、ここで、置換アミノカルボニル及び置換アミノスルホニルが、窒素原子上で、H、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されており;
R5が、H、ハロゲン、アルキル又はシクロアルキルであり;
R6が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール又は置換ヘテロアリールが、R19、R20及びR21で置換されており;
R7、R8、R9、R10、R11及びR12が、H、ハロゲン、アルキル及びハロアルキルから独立して選択され;
Aが、−(CR13R14)p−NR15R16又は−(CR13R14)p−OR16であり;
R13及びR14が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルから独立して選択され;
R15が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はハロアルコキシアルキルであり;
R16が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−S(O)R17、−S(O)2R17、−S(O)2OR17、−S(O)2NR17R18、−C(O)R17、−C(O)OR17又は−C(O)NR17R18であり;
R17が、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換ヘテロアリールが、R22、R23及びR24で置換されており;
R18が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルであり;
R19、R20、R21、R22、R23及びR24が、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシから独立して選択され;
nが、0、1又は2であり;
pが、0又は1である、
本明細書に記載されるとおりの式(I)の化合物又は薬学的に許容しうる塩もしくはエステルである。
(rac)−4−(8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル;
(rac)−N−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エタンスルホンアミド;
(rac)−N−[4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル]−N’−プロピル硫酸ジアミド;
(rac)−1−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)−3−エチル尿素;
(rac)−N−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)アセトアミド;
(rac)−N−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)イソブチルアミド;
(rac)−4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イルカルバミン酸エチル;
(rac)−4−(8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル;
エチルカルバミン酸(rac)−4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル;
(rac)−4−(8−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル;
(rac)−4−(8−(3,4−ジメチルフェニル)−8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル;
(+)−(S又はR)−4−(8−(3,4−ジメチルフェニル)−8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル;
(−)−(R又はS)−4−(8−(3,4−ジメチルフェニル)−8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル;
(rac)−N−(4−(4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(4−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(3,4−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(R)−2−ヒドロキシ−N−[(S,R)−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−(R)−2−ヒドロキシ−N−[(R又はS)−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(−)−(R)−2−ヒドロキシ−N−[(S又はR)−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(R)−2−ヒドロキシ−N−((R,S)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロパンアミド;
(−)−(R)−2−ヒドロキシ−N−((S又はR)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロパンアミド;
(+)−(R)−2−ヒドロキシ−N−((R又はS)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロパンアミド;
(rac)−N−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
N−[(7R,8S又は7S,8R)−7−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
N−[(7S,8S又は7R,8R)−7−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
N−[(7S,8R又は7R,8S)−7−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
N−[(7R,8R又は7S,8S)−7−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
及びその薬学的に許容しうる塩から選択される。
(rac)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
(+)−(R)−4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン;
(+)−(R)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)アセトアミド;
(+)−(R)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)メタンスルホンアミド;
(+)−(R)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)アセトアミド;
(+)−(R)−N−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)アセトアミド;
(+)−(R)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)アセトアミド;
(rac)−4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール;
(rac)−4−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル;
(rac)−4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール;
(rac)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール;
(rac)−7−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール;
(+)−(7R又は7S)−6,6−ジメチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]ピリジン−7−オール;
(−)−(7S又は7R)−6,6−ジメチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]ピリジン−7−オール;
(+)−4−[(7R又は7S)−7−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]ピリジン−4−イル]ベンゾニトリル;
(−)−4−[(7S又は7R)−7−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]ピリジン−4−イル]ベンゾニトリル;
(rac)−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−7−イルアミン;
(rac)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(rac)−シクロプロパンスルホン酸[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−7−イル]−アミド;
(rac)−プロピオン酸4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−7−イルエステル;
(rac)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−アミン;
(rac)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)シクロプロパンスルホンアミド;
(rac)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
(rac)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロパン−1−スルホンアミド;
(rac)−2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イルオキシ)酢酸tert−ブチル;
(rac)−2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イルオキシ)酢酸メチル;
(rac)−2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イルオキシ)酢酸塩酸塩;
(rac)−N−メチル−2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イルオキシ)アセトアミド;
(rac)−N,N−ジメチル−2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イルオキシ)アセトアミド;
(rac)−2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イルオキシ)アセトアミド;
(rac)−7−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン;
(rac)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−オール;
(−)−(S)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−オール;
(+)−(R)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−オール;
(R)−N−(4−(2−シクロプロピル−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−(7R又は7S)−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,6−ジメチル−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]−ピリジン−7−オール;
(−)−(7S又は7R)−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,6−ジメチル−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]−ピリジン−7−オール
及びその薬学的に許容しうる塩から選択される。
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
N−[(7S,8R又は7R,8S)−7−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
及びその薬学的に許容しうる塩から選択される。
(rac)−4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール;
(+)−(7R又は7S)−6,6−ジメチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]ピリジン−7−オール;
(rac)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N,N−ジメチル−2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イルオキシ)アセトアミド;
(+)−(7R又は7S)−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,6−ジメチル−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]−ピリジン−7−オール
及びその薬学的に許容しうる塩から選択される。
AcOH=酢酸、BOC=t−ブチルオキシカルボニル、BuLi=ブチルリチウム、CDI=1,1−カルボニルジイミダゾール、CH2Cl2=ジクロロメタン、DBU=2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン、DCE=1,2−ジクロロエタン、DIBALH=水素化ジ−i−ブチルアルミニウム、DCC=N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、DMA=N,N−ジメチルアセトアミド、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、EDCI=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、Et2O=ジエチルエーテル、Et3N=トリエチルアミン、eq=当量、HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、HOBT=1−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、ヒューニッヒ(Huenig)塩基=iPr2NEt=N−エチルジイソプロピルアミン、IPC=プロセス内管理、LAH=水素化アルミニウムリチウム、LDA=リチウムジイソプロピルアミド、HMDS=ヘキサメチルジシラザン、LiBH4=水素化ホウ素リチウム、MeOH=メタノール、NaBH3CN=シアノ水素化ホウ素ナトリウム、NaBH4=水素化ホウ素ナトリウム、NaI=ヨウ化ナトリウム、Red−Al=水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、RT=室温、TBDMSCl=塩化t−ブチルジメチルシリル、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、quant=定量的。
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、A及びnは、上記に定義されるとおりであり、R101及びR102は、アルキル及びシクロアルキルから独立して選択されるか、又はR101及びR102は、これらが連結しているホウ素原子と一緒になって、ボロランを形成し、そして、Xは、ハロゲン又はトリフラートである]
特に、ジメチルスルホキシド、トルエン、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒(場合により、水と共に)、特に、エタノール又はDMF中、トリ−o−トリルホスフィン/酢酸パラジウム(II)、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド又はジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]パラジウム(II)、特に、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム又はビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドなどの触媒の存在下、水性又は非水性のリン酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどの塩基、特に、炭酸ナトリウム水溶液の存在下、アルゴン又は窒素などの不活性雰囲気中、好ましくは、RT〜還流、特に、RT〜130℃の温度範囲での反応を含む。
本明細書において、CYP11ファミリーの酵素を異所的に発現する(一過性に又は安定的に)宿主細胞としてG−402細胞株が使用を特定した。具体的には、ヒトCYP11B1、ヒトCYP11B2、ヒトCYP11A1、カニクイザルCYP11B1又はカニクイザルCYP11B2酵素活性を異所的に発現する安定なG−402細胞を開発した。重要なことに、特定した細胞株G−402は、CYP11ファミリーの活性に重要な補因子(アドレノドキシン及びアドレノドキシン還元酵素)を発現し、そして、CYP11ファミリーの関連酵素活性(H295R細胞と比較して)はこれらの細胞で検出されなかった。従って、G−402細胞株は、CYP11ファミリー由来の酵素の異所的発現の宿主細胞として特異的に適する。
(式中、Aは、最大y値であり、Bは、XLFitを使用して決定されるEC50因子であり、Cは、最少y値であり、そして、Dは、傾斜値である)
本明細書に記載される式(I)の化合物及びその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルは、0.000001uM〜1000uMのEC50(CYP11B2)値を有し、特定の化合物は、0.00005uM〜500uMのEC50(CYP11B2)値を有し、さらなる特定の化合物は、0.0005uM〜50uMのEC50(CYP11B2)値を有し、より特定の化合物は、0.0005uM〜5uMのEC50(CYP11B2)の値を有する。これらの結果は、記載される酵素アッセイを使用して得た。
特に指定されない場合、すべての実施例の生成物及び中間体をアルゴン雰囲気下で調製した。
(rac)−N−(4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
[A] 5−ブロモ−4−メチルニコチン酸エチル
CH2Cl2(231mL)中の5−ブロモ−4−メチルニコチン酸(10.00g、46.3mmol)及びエタノール(2.35g、2.97mL、50.9mmol)の撹拌した明褐色の懸濁液に、0℃、アルゴン下で、EDCI(10.9g、55.5mmol)及びDMAP(566mg、4.63mmol)を加え、撹拌を一晩続け、反応混合物をRTまで放温した。反応混合物を10%KH2PO4水溶液に注ぎ、続いて、AcOEt(3×)で抽出した。有機相を10%KH2PO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液及び飽和NaCl水溶液で1回洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、標記化合物(9.49g、84%)を褐色の固体として得た。MS:244.0(M+H+、1Br)
THF(28.8mL)中の5−ブロモ−4−メチルニコチン酸エチル(7.04g、28.8mmol)を、20分間かけて、LDA(31.7mmol)の溶液[THF(144mL)中、N,N−ジイソプロピルアミン(4.52mL、31.7mmol)及びn−ブチルリチウム(19.8mL、31.7mmol、ヘキサン中1.6M)から生成した]に−78℃で加えた。得られた暗赤色の溶液を20分間撹拌し、次に、THF(28.8mL)中のメチルアクリラート(6.5mL、72.1mmol)を15分間かけて加えた。反応物をさらに1.5時間撹拌し、次に、10%AcOH水溶液(57.8mL、101mmol)を加えて(pH4〜5)、反応物を室温まで放温した。蒸発させた後、残渣を飽和NaHCO3水溶液とEtOAcで分液し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、標記化合物(7.80g、95%、純度70%で30%の出発物質を含有する)を褐色の固体として得た。MS:280.0(M+H+、1Br)
粗4−ブロモ−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボン酸メチル(7.79g、27.4mmol)を、6M HCl水溶液(84.1mL、505mmol)に溶解し(少量の溶解しない物質)、2.5時間加熱還流した(暗褐色の溶液、TLCでSMはもはや見られない)。酸性溶液を真空下で濃縮し、水(約25mL)に懸濁して、氷冷し、6.0M KOHで塩基性化した。水溶液をEt2O(2×)及びCH2Cl2(3×)で洗浄し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、高真空下で乾燥させた後、標記化合物(4.30g、69%)を褐色の固体として得た。MS:226.0(M+H+、1Br)
4−ブロモ−6,7−ジヒドロイソキノリン−8(5H)−オン(4.81g、21.3mmol)、チタン(IV)イソプロポキシド(12.5mL、42.6mmol)及びアンモニア(MeOH中の2.0M溶液)(53.2mL、106mmol)をRTで5時間撹拌した。反応物を0℃まで冷却し、NaBH4(1.21g、31.9mmol)を10分間かけて少しずつ加え;得られた混合物をRTでさらに2時間撹拌した。反応物を水酸化アンモニウム水溶液(25%)に加えることによってクエンチし、沈殿物を濾過して、EtOAcで洗浄した(3×、毎回AcOEtに懸濁し、5分間撹拌した)。有機層を分離し、残りの水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を1M HClで抽出した。酸性水性抽出物を酢酸エチル(1×)で洗浄し、次に、水酸化ナトリウム水溶液(2M)で処理してpHを10〜12にし、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた第二の有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、標記化合物(4.11g、85%)を褐色の固体として得た。MS:225(M+、1Br)
CH2Cl2(7.0mL)中の(rac)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン(317mg、1.4mmol)及びプロピオン酸(115μL、1.54mmol)の撹拌した黒色の溶液に、0℃で、EDCI(295mg、1.54mmol)を加え、撹拌を一晩続け、反応混合物をRTまで放温した。反応混合物を10%KH2PO4水溶液に注ぎ、続いて、AcOEt(3×)で抽出した。有機相を10%KH2PO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液及び飽和NaCl水溶液で1回洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、CH2Cl2/n−ペンタンでの沈殿によって精製して、標記化合物(365mg、92%)を明褐色の固体として得た。MS:283.0(M+H+、1Br)
(rac)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−オール
MeOH(18.9mL)中の4−ブロモ−6,7−ジヒドロイソキノリン−8(5H)−オン(中間体A−1[C])(2.135g、9.44mmol)の懸濁液を0℃まで冷却し、NaBH4(357mg、9.44mmol)で30分間かけて5回に分けて処理した。反応物を0℃で3/4時間撹拌し、次に、pHが約5〜6になるまでAcOHを滴下して、そして反応混合物を蒸発させた。残渣を水で希釈して、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、続いて、EtOAc(3×)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液及び10%NaCl水溶液で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮する。残渣をCH2Cl2/n−ペンタンで沈殿させて、標記化合物(1.98g、92%)を暗褐色の粘性油状物として得た。MS:227(M+、1Br)
(rac)−4−ブロモ−8−(3,4−ジメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−オール
THF(1.3mL)中の4−ブロモ−1,2−ジメチルベンゼン(78.6mg、425μmol)の溶液を冷却し(−78℃)、n−BuLi(n−ヘキサン中1.6M、265μL、425μmol)で処理した。15分後、THF(1.3mL)中の4−ブロモ−6,7−ジヒドロイソキノリン−8(5H)−オン(中間体A−1[C])(80mg、354μmol)の溶液を加え、1時間後、褐色の懸濁液を0℃まで温めた。混合物を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、EtOAc(3×)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(50g SiO2、Telosカートリッジ、CH2Cl2/MeOH(1〜2%))によって精製して、標記化合物(75mg、64%)をオフホワイトの泡状物として得た。MS:332.1(M+H+、1Br)
(rac)−N−(4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド
[A] リチウム4−ブロモ−6−(メトキシカルボニル)−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オラート
THF(22mL)中の5−ブロモニコチン酸エチル(5g、21.7mmol)を、20分間かけて、LDA(23.9mmol)の溶液[THF(95mL)中、N,N−ジイソプロピルアミン(3.41mL、23.9mmol)及びn−ブチルリチウム(14.9mL、23.9mmol、ヘキサン中1.6M)から生成した]に−78℃で加えた。得られた暗赤色の溶液を30分間撹拌し、次に、THF(22mL)中のメチルアクリラート(4.9mL、54.3mmol)を15分間かけて加えた。反応物をさらに1.5時間撹拌し、次に、10%AcOH水溶液(43.5mL、76.1mmol)を加え(4〜5のpHを与える)、反応物を室温まで放温した。減圧下で蒸発させて、標記化合物(純度50%、1H−NMRによって決定した)を暗緑色の無定形固体として得た。MS:270.0(M+H+、1Br)
粗ナトリウム4−ブロモ−6−(メトキシカルボニル)−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オラート(20.0mmol)を、6M HCl水溶液(54mL)に溶解し、1.5時間加熱還流した。酸性溶液を氷冷し、Et2Oに注いで、6M KOH水溶液で塩基性化し(約9のpHを与える)、Et2O(2×)で抽出した。Et2O相を回収し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(20g SiO2、i−PrOH(1%)/CH2Cl2)によって精製して、少量のEt2Oでトリチュレートした後、標記化合物(0.69g、2工程で16%)を桃色の固体として得た。MS:212.0(M+H+、1Br)
4−ブロモ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7(6H)−オン(1.01g、4.76mmol)、チタン(IV)イソプロポキシド(2.79mL、9.53mmol)及びアンモニア(MeOH中の2M溶液)(11.9mL、23.8mmol)をRTで5時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、NaBH4(270mg、7.14mmol)を3回に分けて20分間かけて加え;得られた混合物をRTでさらに1.5時間撹拌した。反応物を水酸化アンモニウム(25%)(24.8mL、pH9〜10)に加えることによってクエンチし、沈殿物を濾過して、AcOEtで洗浄した(3×、毎回AcOEtに懸濁し、5分間撹拌した)。有機層を分離し、残りの水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を1M HCl水溶液で抽出した。酸性水性抽出物をEtOAc(1×)で洗浄し、次に、水酸化ナトリウム水溶液(2M)で処理して、10〜12のpHを得て、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた第二の有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、(rac)−4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−アミン(中間体A−4[C])の標記化合物(530mg、収率52%、純度70%、1H−NMRによって決定した)を暗緑色の無定形固体として得た。MS:213.0(M+H+、1Br)
CH2Cl2(5.0mL)中の(rac)−4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−アミン(中間体A−4[C])(213mg、1mmol)及びプロピオン酸(82.1μL、1.1mmol)の撹拌した黒色の溶液に、0℃で、EDCI(230mg、1.2mmol)を加え、撹拌を一晩続け、反応混合物をRTまで放温した。反応混合物を10% KH2PO4水溶液に注ぎ、続いて、AcOEt(3×)で抽出した。有機相を10% KH2PO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液及び飽和NaCl水溶液で1回洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー(75g SiO2、Telosカートリッジ、CH2Cl2/MeOH(2%))によって精製して、標記化合物(105mg、39%)を暗灰色の固体として得た。MS:269.0(M+H+、1Br)
(R)−N−((R,S)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−2−ヒドロキシ−プロピオンアミド
CH2Cl2(6.4mL)中の(rac)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン(中間体A−1[D])(182.0mg、0.80mmol)、1−ヒドロキシルベンゾトリアゾール一水和物(138.0mg、0.88mmol)、(R)−2−ヒドロキシプロパン酸(86.5mg、0.96mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.168mL、0.96mmol)の撹拌した黄色の溶液に、0℃、アルゴン下で、EDCI(184.0mg、0.96mmol)を加えた。撹拌を一晩続け、反応混合物を室温まで放温した。反応混合物を10% KH2PO4水溶液に注ぎ、続いて、AcOEt(3×)で抽出した。有機相を10% KH2PO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液及び飽和NaCl水溶液で1回洗浄し;合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、CH2Cl2/Et2Oから沈殿させて、標記化合物(183mg、77%)を明黄色の粉状物として得た。MS:299.0(M+H+、1Br)
(R)−N−((R,S)−4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−7−イル)−2−ヒドロキシ−プロピオンアミド
中間体A5の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−アミン(中間体A−4[C])及び(R)−2−ヒドロキシプロパン酸から、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、Telosカートリッジ、CH2Cl2/MeOH(2.5〜3%))後に、標記化合物を暗緑色の固体として収率29%で得た。MS:285.0(M+H+、1Br)
(rac)−N−(4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド
実施例2の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−アミン(中間体A−4[C])及び塩化エタンスルホニルから、標記化合物を灰色の固体として収率94%で得た。MS:304.99(M+H+、1Br)
(全てrac)−N−(4−ブロモ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド
[A] (rac)−4−ブロモ−7−メチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−7−カルボン酸メチルエステル
DMF(10mL)及びTHF(50mL)中の(rac)−4−ブロモ−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボン酸メチル(3.5g、12.3mmol)(中間体A−1[B])の撹拌した溶液に、60%NaH(750mg、18.5mmol)を0℃で少しずつ加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌した後、ヨウ化メチル(1.6mL、24.6mmol)を加え、得られた反応混合物を室温まで放温して、一晩撹拌した。次に、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。残渣を、0〜30%EtOAc−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(3.3g、収率90%)を明黄色の固体として得た。MS:297.9&299.9(M+H)+
(rac)−4−ブロモ−7−メチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−7−カルボン酸メチルエステル(3.3g、11.0mmol)を、6N HCl水溶液(28.0mL、168mmol)に溶解し、2.5時間加熱還流した。酸性溶液を真空下で濃縮し、水(約25mL)に再懸濁して、氷水浴で冷却し、6N KOH水溶液で塩基性化した。次に、水溶液をEt2O(2×)及びCH2Cl2(3×)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物(2.38g、収率90%)を褐色の固体として得た。MS:240.1&242.1(M+H)+
イソプロパノール(20mL)中の(rac)−4−ブロモ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イソキノリン−8−オン(2.2g、9.2mmol)、NaBH3CN(864mg、13.8mmol)及びCH3COONH4(7.1g、92mmol)の混合物を3時間還流した。その後、溶液を室温まで冷まし;次に、これを真空下で濃縮して黄色の油状物を得て、これを水/EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物(1.77g、収率80%)を褐色の固体として得た。MS:241.1&243.1(M+H)+
CH2Cl2(20mL)中の(全てrac)−4−ブロモ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミン(1.7g、7.1mmol)及びEt3N(1.0mL)の撹拌した溶液に、塩化プロピオニル(0.74mL、8.52mmol)を0℃で加え、混合物を1時間撹拌した。次に、これを水/EtOAc(2×)で抽出して、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣を、0〜30%EtOAc−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(1.2g、収率57%)を明黄色の固体として得た。MS:297.1&299.1(M+H)+
N−((7R,8S又は7S,8R)−4−ブロモ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド
中間体A−9b
N−((7S,8S又は7R,8R)−4−ブロモ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド
中間体A−9c
N−((7S,8R又は7R,8S)−4−ブロモ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド
中間体A−9d
N−((7R,8R又は7S,8S)−4−ブロモ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド
標記中間体は、(全てrac)−N−(4−ブロモ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド(中間体A−8、1.2g)をChiralpak ADカラム(n−ヘキサン中40%エタノール)でキラル分離することによって調製して、明黄色の油状物として34%のN−((7R,8S又は7S,8R)−4−ブロモ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド(中間体A−9a);MS:297.1&299.1(M+H+)及びオフホワイトの固体として35%のN−((7S,8S又は7R,8R)−4−ブロモ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド(中間体A−9b);MS:297.1&299.1(M+H+)及び明黄色の油状物として33%のN−((7S,8R又は7R,8S)−4−ブロモ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド(中間体A−9c);MS:297.1&299.1(M+H+)及びオフホワイトの固体として38%のN−((7R,8R又は7S,8S)−4−ブロモ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド(中間体A−9d);MS:297.1&299.1(M+H)+を得た。
(−)−(S)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン及び(+)−(R)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン
標記化合物は、(rac)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン(中間体A−1[D])をChiralpak ADカラム(n−ヘプタン中40%2−プロパノール)でキラル分離することによって調製して、n−ペンタンを含有するCH2Cl2から沈殿させた後、明褐色の結晶として37%の(−)−(S)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン(中間体A−10);MS:227.0(M+H+、1Br)、[α]D (20deg)=−8.72、(MeOH中c=0.41);及び明褐色の結晶として36%の(+)−(R)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン(中間体A−11);MS:227.0(M+H+、1Br)、[α]D (20deg)=+7.998、(MeOH中c=1.0)を得た。(−)−(S)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン(中間体A−10)のn−ペンタンからの結晶化は、単一の結晶を与え;X線結晶解析から絶対配置(S)が帰属された。
(+)−(R)−N−(4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)アセトアミド
中間体A−4[D]の調製について記載した手順と同様にして、(+)−(R)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン(中間体A−11)及び酢酸から、標記化合物をオフホワイトの固体として収率91%で得た。MS:269.0(M+H+、1Br)
(rac)−4−ブロモ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール
THF(5mL)中の4−ブロモ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7(6H)−オン(中間体A−4[B])(424mg、2.0mmol)の褐色の懸濁液を冷却し(−78℃)、臭化メチルマグネシウム(2.1mL、3.0mmol、THF:トルエン(1:3)中1.4M)で10分間処理した。反応物を3時間かけてRTまで放温し、次に、RTで1.5時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、EtOAc(3×)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(50g SiO2、Telosカートリッジ、CH2Cl2/MeOH(4%))によって精製して、標記化合物(180mg、40%)を暗緑色の粘性油状物として得た。MS:228.0(M+H+、1Br)
4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6−ジヒドロ−[2]ピリンジン−7−オン及び4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6−ジヒドロ−[2]ピリンジン−5−オン
[A] 5−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール
MeOH(100mL)中の3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.40g、7.07mmol)及びp−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(1.53g、7.68mmol;TosMIC)の溶液を炭酸カリウム(1.97g、14.14mmol)で処理し、懸濁液を14時間加熱還流した。室温まで冷ました後、溶媒を減圧下で除去し、0℃にて粗生成物を水(2×25mL)でトリチュレートした。わずかに橙色の沈殿物を濾過によって回収して、真空下で乾燥させた(4.46g、92%)。MS:232.0(M+H)+
o−ジクロロベンゼン(12mL)中の5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−オキサゾール(0.50g、2.16mmol)、シクロペンテン(2.95g、43.3mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.49g、4.33mmol)の溶液を、マイクロ波照射下、220℃で6時間加熱した。反応混合物に、トリエチルアミン(5mL)を加え、溶媒混合物を減圧下で除去した。0〜50% EtOAc/n−ヘプタン勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィー(70g SiO2、Telosカートリッジ)によって精製して、標記化合物(266mg、44%)をわずかに褐色の固体として得た。MS:282.5(M+H)+
ジクロロメタン(0.5mL)中の4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン(76.0mg、0.27mmol)及びジロジウム(II,III)テトラキスカプロラクタマート(1.8mg、0.0027mmol;合成は、M. P. Doyle et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 958-964 に記載される)の溶液に、重炭酸ナトリウム(22.7mg、0.27mmol)及びtert−ブチルヒドロペルオキシド(0.25mL、1.35mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した。この期間に、追加当量のtert−ブチルヒドロペルオキシド(1.25mL、6.75mmol)を少量ずつ加えた。溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物を、0〜50%EtOAc−ヘプタン勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィー(20g SiO2、Telosカートリッジ)によって精製して、わずかに黄色の固体として15.5mg(19%)の4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6−ジヒドロ−[2]ピリンジン−7−オン(中間体A−14[C1]);MS:296.1(M+H)+;及びわずかに黄色の固体として17.4mg(22%)の4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−[2]ピリンジン−5−オン(中間体A−14[C2]);MS:296.4(M+H)+を得た。
4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6−ジヒドロ−[2]ピリンジン−7−オン
[A] 4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン
5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−オキサゾールを5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール(CAS[87150−14−9])に置き換えて、4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン(中間体A−14[B]、バッチアプローチ)の調製について記載した手順と同様にした。標記化合物を明褐色の油状物として収率32%で得た。MS:264.1(M+H)+
4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジンを4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジンに置き換えて、4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6−ジヒドロ−[2]ピリンジン−7−オン(中間体A−14[C1])の調製について記載した手順と同様にした。標記化合物を明褐色の油状物として収率24%で得た。MS:278.1(M+H+)
(R)−N−(4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
中間体A−4[D]の調製について記載した手順と同様にして、(+)−(R)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン(中間体A−11)及びプロピオン酸から標記化合物を白色の固体として収率97%で得た。MS:283.5(M+H+、1Br)
(rac)−4−ブロモ−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール
[A] 3−(3,5−ジブロモピリジン−4−イル)プロパン酸エチル
LDA(0.308mol)の溶液[THF800mL中、N,N−ジイソプロピルアミン(31.2g、0.308mol)及びn−BuLi(123mL、0.308mol、ヘキサン中2.5M)から生成した]に、内部温度を−70℃未満に維持しながら、THF(300mL)中の3,5−ジブロモ−4−メチルピリジン(70g、0.28mol)の溶液をゆっくり加えた。添加後、得られた混合物を−78℃でさらに30分間撹拌し、その後、ブロモ酢酸エチル(116.9g、0.7mol)をゆっくり加え、反応混合物を−78℃でさらに1.5時間撹拌した。10%AcOH水溶液を加え(pH=4〜5になる)、反応物を室温まで放温した。溶媒を蒸発させた後、残渣を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAc(1L×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(n−ペンタン:EtOAc=15:1〜5:1)によって精製して、標記化合物(30g、32%)を灰色の固体として得た。MS:337.7(M+H+、2Br)
THF(50mL)中の3−(3,5−ジブロモピリジン−4−イル)プロパン酸エチル(30g、89mmol)の溶液に、n−BuLi(71.2mL、178mmol、ヘキサン中2.5M)を−78℃でゆっくり加えた。得られた混合物を−78℃でさらに30分間撹拌した後、水でクエンチし、EtOAc(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(n−ペンタン:EtOAc=5:1)によって精製して、標記化合物(7g、37%)を白色の固体として得た。MS:211.8(M+H+、1Br)
乾燥THF(60mL)中の4−ブロモ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7(6H)−オン(3g、14.15mmol)及びMeI(22g、155mmol)の混合物に、LiHMDS(37mL、37mmol、THF中1M)を−20℃でゆっくり加えた。1時間撹拌した後、反応物を18℃まで温め、さらに2時間撹拌した。混合物をNH4Cl水溶液でクエンチし、次に、EtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(n−ペンタン:EtOAc=5:1)によって精製して、標記化合物(1.1g、32%)を白色の固体として得た。MS:239.7(M+H+、1 Br)
MeOH(25mL)中の4−ブロモ−6,6−ジメチル−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7(6H)−オン(1.1g、4.58mmol)の溶液に、NaBH4(261.3mg、6.88mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を1時間撹拌した後、水でクエンチした。溶液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc及びH2O(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗標記生成物を得た。MS:243.7(M+H+、1 Br)
(rac)−4−(8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル
100mLの丸底フラスコ中、(rac)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン(中間体A−1[D])(681mg、3mmol)及び4−シアノフェニルボロン酸(540mg、3.6mmol)をエタノール(54mL)に溶解して、明褐色の溶液を得た。水(8.9mL)に溶解したNa2CO3(350mg、3.3mmol)、続いて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(104mg、90μmol)を加え、排気した後、アルゴンで5回置換した。次に、溶液を85℃で一晩加熱した。反応物を10%NaCl水溶液で処理し、AcOEt(3×)で抽出した。有機相を10%NaCl水溶液で再び洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、1.39gの褐色の泡状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(50g SiO2、Telosカートリッジ、CH2Cl2/MeOH(5〜7.5%))によって精製し、n−ペンタンを含有するCH2Cl2から沈殿させて、標記化合物(605mg、81%)を明褐色の泡状物として得た。MS:250.1(M+H+)
(rac)−N−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エタンスルホンアミド
CH2Cl2(3.6ml)中の(rac)−4−(8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル(実施例1)(62.3mg、250μmol)の冷却(0℃)溶液を塩化エタンスルホニル(26.6μL、275μmol)及びEt3N(41.8μL、300μmol)で処理した。1/2時間後、混合物を室温で3時間撹拌し、冷却(0℃)して、塩化エタンスルホニル(7.3μL、75μmol)及びEt3N(11.5μL、82.5μmol)で再び処理した。室温で2時間後、混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(20g SiO2、Telosカートリッジ、CH2Cl2/MeOH(0.5〜1.5%))によって精製して、n−ペンタンを含有するCH2Cl2から沈殿させた後、純粋な標記化合物(43mg、50%)をオフホワイトの粉状物として得た。MS:342.1(M+H+)
(rac)−N−[4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル]−N’−プロピル硫酸ジアミド
CH2Cl2(3mL)中の(rac)−4−(8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル(実施例1)(62.3mg、250μmol)の冷却(0℃)溶液を、CH2Cl2(0.6mL)中の塩化プロピルスルファモイル(98.5mg、625μmol)及びEt3N(69.7μL、500μmol)で処理した。1時間後、混合物を室温で1時間撹拌し、冷却(0℃)して、Et3N(69.7μL、500μmol)で再び処理した。室温で1/2時間後、混合物をMeOH(0.2mL)で処理し、水/AcOEt(3×)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(50g SiO2、Telosカートリッジ、CH2Cl2/MeOH(1〜3%))によって精製し、n−ペンタンを含有するCH2Cl2から沈殿させて、標記化合物(63mg、68%)をオフホワイトの粉状物として得た。MS:371.2(M+H+)
(rac)−1−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)−3−エチル尿素
CH2Cl2(5mL)中の(rac)−4−(8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル(実施例1)(62.3mg、250μmol)の冷却(0℃)溶液を、CH2Cl2(0.6mL)中のエチルイソシアネート(51.6μL、625μmol)及びEt3N(69.7μL、500μmol)で処理した。1/2時間後、溶液を室温で1時間撹拌し、MeOH(0.2mL)で処理した。反応混合物を10%KH2PO4水溶液に注ぎ、続いて、AcOEt(3×)で抽出した。有機相を飽和NaCl水溶液で1回洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、フラッシュクロマトグラフィー(50g SiO2、Telosカートリッジ、CH2Cl2/MeOH(1〜3%))によって精製した。n−ペンタンを含有するCH2Cl2から沈殿させて、標記化合物(64mg、80%)をオフホワイトの粉状物として得た。MS:321.2(M+H+)
(rac)−N−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
CH2Cl2(10mL)中の(rac)−4−(8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル(実施例1)(480mg、1.93mmol)及びプロピオン酸(158μL、2.12mmol)の撹拌した溶液に、0℃、アルゴン下で、EDCI(406mg、2.12mmol)を加えた。撹拌を一晩続け、反応混合物を室温まで放温した。反応混合物を10% KH2PO4水溶液に注ぎ、続いて、AcOEt(3×)で抽出した。有機相を10% KH2PO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液及び飽和NaCl水溶液で1回洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物(558mg、95%)を明褐色の固体として得た。MS:306.2(M+H+)
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド及び(+)−(R又はS)−N−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
標記化合物は、(rac)−N−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(実施例5)をChiralpak ADカラム(n−ヘプタン中30%2−プロパノール)でキラル分離することによって調製して、n−ペンタンを含有するCH2Cl2から沈殿させた後、オフホワイトの固体として36%の(−)−(S又はR)−N−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(実施例6);306.2(M+H+)及びオフホワイトの固体として37%の(+)−(R又はS)−N−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(実施例7):MS:306.2(M+H+)を得た。
(rac)−N−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)アセトアミド
CH2Cl2(3.6ml)中の(rac)−4−(8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル(実施例1)(62.3mg、250μmol)の冷却(−20℃)溶液を塩化アセチル(21.3μL、275μmol)及びEt3N(41.8μL、300μmol)で処理した。1/2時間後、追加の塩化アセチルを滴下し、5分後、混合物をMeOH(0.2mL)で処理し、水/AcOEt(3×)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(50g SiO2、Telosカートリッジ、CH2Cl2/MeOH(2〜3%))によって精製し、n−ペンタンを含有するCH2Cl2から沈殿させて、標記化合物(32mg、44%)をオフホワイトの粉状物として得た。MS:292.1(M+H+)
(rac)−N−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)イソブチルアミド
実施例8の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−4−(8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル(実施例1)を塩化イソブチリルと反応させて、標記化合物をオフホワイトの粉状物として収率63%で得た。MS:320.2(M+H+)
(rac)−4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イルカルバミン酸エチル
実施例3の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−4−(8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル(実施例1)をクロロギ酸エチルと反応させて、標記化合物をオフホワイトの粉状物として収率39%で得た。MS:322.2(M+H+)
(rac)−4−(8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−オール(中間体A−2)を4−シアノフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明褐色の粉状物として収率83%で得た。MS:251.1(M+H+)
エチルカルバミン酸(rac)−4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル
CH2Cl2(1.4mL)中の(rac)−4−(8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル(実施例11)(50mg、200μmol)の冷却(0℃)溶液を、エチルイソシアネート(24.8μL、300μmol)及びEt3N(24.8μL、300μmol)で処理した。室温で一晩、還流下で1時間撹拌した後、再びエチルイソシアネート(24.8μL、300μmol)及びEt3N(24.8μL、300μmol)を加えた。溶液を9時間還流し、再びエチルイソシアネート(24.8μL、300μmol)、Et3N(24.8μL、300μmol)及びDMAP(2.4mg、20μmol)で処理した。室温で一晩後、MeOH(2mL)を加えた。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、続いて、AcOEt(3×)で抽出した。有機相を飽和NaCl水溶液で1回洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、フラッシュクロマトグラフィー(50g SiO2、Telosカートリッジ、CH2Cl2/MeOH 1%)によって精製した。n−ペンタンを含有するCH2Cl2から沈殿させて、標記化合物(33mg、51%)をオフホワイトの泡状物として得た。MS:322.2(M+H+)
(rac)−4−(8−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル
DMF(1.4mL)中の(rac)−4−(8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル(実施例11)(50mg、200μmol)の冷却(0℃)溶液を、NaH(油中55%、9.6mg、220μmol)で処理し、1/2時間後、DMF(0.2mL)中のヨウ化メチル(13.7μL、220μmol)で処理した。0℃で1時間、室温で1.5時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、続いて、AcOEt(3×)で抽出した。有機相を飽和NaCl水溶液で1回洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、フラッシュクロマトグラフィー(50g SiO2、Telosカートリッジ、CH2Cl2/MeOH 1%)によって精製した。n−ペンタンを含有するCH2Cl2から沈殿させて、標記化合物(17mg、32%)をオフホワイトの粉状物として得た。MS:265.1(M+H+)
(rac)−4−(8−(3,4−ジメチルフェニル)−8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−4−ブロモ−8−(3,4−ジメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−オール(中間体A−3)を4−シアノフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を白色の粉状物として収率79%で得た。MS:355.2(M+H+)
(+)−(S又はR)−4−(8−(3,4−ジメチルフェニル)−8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル及び(−)−(R又はS)−4−(8−(3,4−ジメチルフェニル)−8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル
標記化合物は、(rac)−4−(8−(3,4−ジメチルフェニル)−8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル(実施例14)をChiralpak ADカラム(n−ヘプタン中40% 2−プロパノール)でキラル分離することによって調製して、n−ペンタンを含有するCH2Cl2から沈殿させた後、オフホワイトの粉状物として39%の(+)−(S又はR)−4−(8−(3,4−ジメチルフェニル)−8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル(実施例15);MS:355.2(M+H+)及びオフホワイトの粉状物として34%の(−)−(R又はS)−4−(8−(3,4−ジメチルフェニル)−8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル(実施例16);MS:355.2(M+H+)を得た。
(rac)−N−(4−(4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−N−(4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(中間体A−4)を4−シアノフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明緑色の粉状物として収率79%で得た。MS:292.1(M+H+)
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド及び(+)−(R又はS)−N−(4−(4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド
標記化合物は、(rac)−N−(4−(4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(実施例17)をChiralpak ADカラム(n−ヘプタン中20%2−プロパノール)でキラル分離することによって調製して、n−ペンタンを含有するCH2Cl2から沈殿させた後、オフホワイトの粉状物として31%の(−)−(S又はR)−N−(4−(4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(実施例18);MS:292.1(M+H+)及びオフホワイトの粉状物として33%の(+)−(R又はS)−N−(4−(4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(実施例19);MS:292.1(M+H+)を得た。
(rac)−N−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−N−(4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(中間体A−1)を3−クロロ−4−フルオロフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明灰色の泡状物として収率74%で得た。MS:333.1(M+H+、1Cl)
(rac)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−N−(4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(中間体A−1)を4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明灰色の泡状物として収率86%で得た。MS:349.2(M+H+)
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド及び(+)−(R又はS)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
標記化合物は、(rac)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(実施例21)をChiralpak ADカラム(n−ヘプタン中25%2−プロパノール)でキラル分離することによって調製して、n−ペンタンを含有するCH2Cl2から沈殿させた後、オフホワイトの固体として39%の(−)−(S又はR)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(実施例22);MS:349.2(M+H+)及びオフホワイトの固体として41%の(+)−(R又はS)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(実施例23);MS:349.2(M+H+)を得た。
(rac)−N−(4−(4−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−N−(4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(中間体A−1)を4−クロロフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の泡状物として収率86%で得た。MS:315.5(M+H+、1Cl)
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド及び(+)−(R又はS)−N−(4−(4−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
標記化合物は、Chiralpak ADカラム(n−ヘプタン中25%2−プロパノール)で(rac)−N−(4−(4−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(実施例24)をキラル分離することによって調製して、n−ペンタンを含有するCH2Cl2から沈殿させた後、オフホワイトの粉状物として42%の(−)−(S又はR)−N−(4−(4−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(実施例25);MS:315.4(M+H+、1Cl)及びオフホワイトの粉状物として40%の(+)−(R又はS)−N−(4−(4−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(実施例26);MS:315.4(M+H+、1Cl)を得た。
(rac)−N−(4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−N−(4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(中間体A−1)を4−フルオロ−3−メチルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の泡状物として収率82%で得た。MS:313.5(M+H+)
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド及び(+)−(R又はS)−N−(4−(4−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
標記化合物は、(rac)−N−(4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(実施例27)をChiralpak ADカラム(n−ヘプタン中30%エタノール)でキラル分離することによって調製して、n−ペンタンを含有するCH2Cl2から沈殿させた後、オフホワイトの泡状物として40%の(−)−(S又はR)−N−(4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(実施例28);MS:313.5(M+H+)及びオフホワイトの泡状物として40%の(+)−(R又はS)−N−(4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(実施例29);MS:313.5(M+H+)を得た。
(rac)−N−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−N−(4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(中間体A−1)を4−クロロ−2−フルオロフェニルボロン酸と反応させた。後処理後に得られた粗混合物を、実施例1の条件下で、4−クロロ−2−フルオロフェニルボロン酸と2回目反応させて、精製した後、標記化合物をオフホワイトの泡状物として収率70%で得た。MS:333.4(M+H+、1Cl)
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド及び(+)−(R又はS)−N−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
標記化合物は、(rac)−N−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(実施例30)をChiralpak ADカラム(n−ヘプタン中20%2−プロパノール)でキラル分離することによって調製して、n−ペンタンを含有するCH2Cl2から沈殿させた後、白色の粉状物として38%の(−)−(S又はR)−N−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(実施例31);MS:333.4(M+H+、1Cl)及びオフホワイトの粉状物として39%の(+)−(R又はS)−N−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(実施例32);MS:333.0(M+H+、1Cl)を得た。
(rac)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−N−(4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(中間体A−1)を2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸と反応させた。後処理後に得られた粗混合物を、実施例1の条件下で、2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸と2回目反応させて、精製した後、標記化合物を明白色の泡状物として収率63%で得た。MS:367.4(M+H+)
(−)−(S又はR)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド及び(+)−(R又はS)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
標記化合物は、(rac)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(実施例33)をChiralpak ADカラム(n−ヘプタン中20%2−プロパノール)でキラル分離することによって調製して、n−ペンタンを含有するCH2Cl2から沈殿させた後、白色の粉状物として41%の(−)−(S又はR)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(実施例34);MS:367.2(M+H+)及びオフホワイトの粉状物として41%の(+)−(R又はS)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(実施例35);MS:367.2(M+H+)を得た。
(rac)−N−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−N−(4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(中間体A−1)を4−クロロ−3−フルオロフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明褐色の泡状物として収率83%で得た。MS:333.4(M+H+、1Cl)
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド及び(+)−(R又はS)−N−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
標記化合物は、(rac)−N−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(実施例36)をChiralpak ADカラム(n−ヘプタン中40%エタノール)でキラル分離することによって調製して、n−ペンタンを含有するCH2Cl2から沈殿させた後、オフホワイトの粉状物として37%の(−)−(S又はR)−N−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(実施例37);MS:333.1(M+H+、1Cl)及びオフホワイトの粉状物として41%の(+)−(R又はS)−N−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(実施例38);MS:333.1(M+H+、1Cl)を得た。
(rac)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−N−(4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(中間体A−1)を3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明褐色の泡状物として収率80%で得た。MS:367.1(M+H+)
(−)−(S又はR)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド及び(+)−(R又はS)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
標記化合物は、Chiralpak ADカラム(n−ヘプタン中20%2−プロパノール)で(rac)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(実施例39)をキラル分離することによって調製して、n−ペンタンを含有するCH2Cl2から沈殿させた後、白色の固体として40%の(−)−(S又はR)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(実施例40);MS:367.1(M+H+)及び白色の固体として38%の(+)−(R又はS)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(実施例41);MS:367.1(M+H+)を得た。
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−N−(4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(中間体A−1)を適切なボロン酸と反応させて、標記化合物を得た。
(R)−2−ヒドロキシ−N−[(S,R)−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(R)−N−((R,S)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−2−ヒドロキシ−プロピオンアミド(中間体A−5)を4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明灰色の粉状物として収率84%で得た。MS:365.2(M+H+)
(+)−(R)−2−ヒドロキシ−N−[(R又はS)−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド及び(−)−(R)−2−ヒドロキシ−N−[(S又はR)−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
標記化合物は、(R)−2−ヒドロキシ−N−[(S,R)−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド(実施例46)をLux 5u Amylose-2カラム(n−ヘプタン中15%エタノール)でキラル分離することによって調製して、n−ペンタンを含有するCH2Cl2から沈殿させた後、白色の固体として32%の(+)−(R)−2−ヒドロキシ−N−[(R又はS)−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド(実施例47);MS:365.4(M+H+)及び白色の固体として31%の(−)−(R)−2−ヒドロキシ−N−[(S又はR)−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド(実施例48);MS:365.7(M+H+)を得た。
(rac)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−N−(4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(中間体A−4)を4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を灰色の固体として収率87%で得た。MS:335.1(M+H+)
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド及び(+)−(R又はS)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド
標記化合物は、(rac)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(実施例49)をReprosil Chiral-NRカラム(n−ヘプタン中15%エタノール)でキラル分離することによって調製して、n−ペンタンを含有するCH2Cl2から沈殿させた後、白色の固体として36%の(−)−(S又はR)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(実施例50);MS:335.1(M+H+)及び白色の固体として43%の(+)−(R又はS)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(実施例51);MS:335.1(M+H+)を得た。
(R)−2−ヒドロキシ−N−((R,S)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロパンアミド
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(R)−N−((R,S)−4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−7−イル)−2−ヒドロキシ−プロピオンアミド(中間体A−6)を4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を暗緑色の固体として収率79%で得た。MS:351.1(M+H+)
(−)−(R)−2−ヒドロキシ−N−((S又はR)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロパンアミド及び(+)−(R)−2−ヒドロキシ−N−((R又はS)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロパンアミド
標記化合物は、(R)−2−ヒドロキシ−N−((R,S)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロパンアミド(実施例52)をChiralpak ADカラム(n−ヘプタン中40%エタノール)でキラル分離することによって調製して、n−ペンタンを含有するCH2Cl2から沈殿させた後、オフホワイトの固体として36%の(−)−(R)−2−ヒドロキシ−N−((S又はR)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロパンアミド(実施例53);MS:351.1(M+H+)及び明灰色の固体として36%の(+)−(R)−2−ヒドロキシ−N−((R又はS)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロパンアミド(実施例54);MS:351.1(M+H+)を得た。
(rac)−N−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−N−(4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(中間体A−4)を4−クロロ−3−フルオロフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を灰色の固体として収率87%で得た。MS:319.1(M+H+、1Cl)
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド及び(+)−(R又はS)−N−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド
標記化合物は、(rac)−N−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(実施例55)をReprosil Chiral NRカラム(n−ヘプタン中15% 2−プロパノール)でキラル分離することによって調製して、n−ペンタンを含有するCH2Cl2から沈殿させた後、白色の固体として41%の(−)−(S又はR)−N−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(実施例56);MS:319.1(M+H+、1Cl)及び白色の固体として43%の(+)−(R又はS)−N−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(実施例57);MS:319.1(M+H+、1Cl)を得た。
(rac)−N−(4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−N−(4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(中間体A−4)を4−フルオロ−3−メチルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を灰色の固体として収率86%で得た。MS:299.2(M+H+)
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド及び(+)−(R又はS)−N−(4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド
標記化合物は、(rac)−N−(4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(実施例58)をReprosil Chiral-NRカラム(n−ヘプタン中15%エタノール)でキラル分離することによって調製して、n−ペンタンを含有するCH2Cl2から沈殿させた後、白色の固体として40%の(−)−(S又はR)−N−(4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(実施例59);MS:299.2(M+H+)及び白色の固体として40%の(+)−(R又はS)−N−(4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(実施例60);MS:299.2(M+H+)を得た。
(rac)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−N−(4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(中間体A−4)を2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を灰色の固体として収率76%で得た。MS:353.1(M+H+)
(−)−(S又はR)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド及び(+)−(R又はS)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド
標記化合物は、(rac)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(実施例61)をChiralpak ADカラム(n−ヘプタン中15%エタノール)でキラル分離することによって調製して、n−ペンタンを含有するCH2Cl2から沈殿させた後、オフホワイトの固体として40%の(−)−(S又はR)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(実施例62);MS:353.1(M+H+)及びオフホワイトの固体として40%の(+)−(R又はS)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(実施例63);MS:353.1(M+H+)を得た。
(rac)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−N−(4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド(中間体A−7)を4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を灰色の固体として収率79%で得た。MS:371.1(M+H+)
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド及び(+)−(R又はS)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド
標記化合物は、(rac)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド(実施例64)を第一のChiralpak ADカラム(n−ヘプタン中40%エタノール)でキラル分離することによって調製して、n−ペンタンを含有するCH2Cl2から沈殿させた後、オフホワイトの固体として22%の(−)−(S又はR)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド(実施例65);MS:371.1(M+H+)を得た。第二の異性体は、Lux 5u Cellulose-2カラム(n−ヘプタン中20%エタノール)で再精製して、オフホワイトの固体として5%の(+)−(R又はS)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド(実施例66);MS:371.1(M+H+)を得た。
N−[(7R,8S又は7S,8R)−7−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
DMF(1.5mL)中のN−((7R,8S又は7S,8R)−4−ブロモ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド(50mg、0.168mmol)(中間体A−9a)、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(40mg、0.202mmol)の混合物をアルゴンで1分間パージした後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(12mg、0.017mmol)及び2N Na2CO3水溶液(0.168mL、0.336mmol)を加えた。得られた反応混合物をアルゴンで2分間パージし、次に、マイクロ波中、100℃で30分間加熱した。室温まで冷ました後、反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、ダイカライトで濾過して、水/EtOAc(2×)で洗浄した。得られた濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。次に、粗生成物を分取HPLCによって精製して、標記化合物(20mg、32.9%)を白色の泡状物として得た。MS:363.1(M+H)+
N−[(7S,8S又は7R,8R)−7−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
実施例67の調製について記載した手順と同様にして、N−((7S,8S又は7R,8R)−4−ブロモ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド(中間体A−9b)及び4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から、標記化合物を白色の泡状物として収率28%で得た。MS:363.1(M+H)+
N−[(7S,8R又は7R,8S)−7−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
実施例67の調製について記載した手順と同様にして、N−((7S,8R又は7R,8S)−4−ブロモ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド(中間体A−9c)及び4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から、標記化合物を白色の泡状物として収率22%で得た。MS:363.1(M+H)+
N−[(7R,8R又は7S,8S)−7−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
実施例67の調製について記載した手順と同様にして、N−((7R,8R又は7S,8S)−4−ブロモ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド(中間体A−9d)及び4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から、標記化合物を白色の泡状物として収率29%で得た。MS:363.1(M+H)+
(rac)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−N−(4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド(中間体A−7)を3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として収率72%で得た。MS:389.1(M+H+)
(−)−(S又はR)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド及び(+)−(R又はS)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド
標記化合物は、(rac)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド(実施例71)をChiralpak IC[n−ヘプタン/(EtOH+0.1%N,N−ジエチル−アミン)70/30]でキラル分離することによって調製して、白色の固体として42%の(−)−(S又はR)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド(実施例72);MS:389.1(M+H+)及び白色の固体として42%の(+)−(R又はS)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド(実施例73);MS:389.1(M+H+)を得た。
(+)−(R)−4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(+)−(R)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン(中間体A−11)を2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を褐色の粘性油状物として収率55%で得た。MS:311.1(M+H+)
(+)−(R)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)アセトアミド
中間体A−4[D]の調製について記載した手順と同様にして、(+)−(R)−4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン(実施例74)及び酢酸から、標記化合物をオフホワイトの無定形固体として収率90%で得た。MS:353.1(M+H+)
(+)−(R)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)メタンスルホンアミド
実施例2の調製について記載した手順と同様にして、(+)−(R)−4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン(実施例74)及び塩化メタンスルホニルから、標記化合物を白色の固体として収率60%で得た。MS:389.1(M+H+)
(+)−(R)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)アセトアミド
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(+)−(R)−N−(4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)アセトアミド(中間体A−12)を4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を白色の固体として収率87%で得た。MS:335.1(M+H+)
(+)−(R)−N−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)アセトアミド
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(+)−(R)−N−(4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)アセトアミド(中間体A−12)を4−シアノフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として収率87%で得た。MS:292.1(M+H+)
(+)−(R)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)アセトアミド
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(+)−(R)−N−(4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)アセトアミド(中間体A−12)を3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明灰色の固体として収率83%で得た。MS:353.1(M+H+)
(rac)−4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール(中間体A−4[C2])を2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を褐色の粘性油状物として収率42%で得た。MS:298.1(M+H+)
(rac)−4−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール(中間体A−4[C2])を4−シアノフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を褐色の粘性油状物として収率69%で得た。MS:237.1(M+H+)
(rac)−4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール(中間体A−4[C2])を3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を灰色の固体として収率55%で得た。MS:298.1(M+H+)
(rac)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール(中間体A−4[C2])を4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を灰色の固体として収率97%で得た。MS:280.1(M+H+)
(rac)−7−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−4−ブロモ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール(中間体A−13)を4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を灰色の固体として収率85%で得た。MS:294.1(M+H+)
(+)−(7R又は7S)−6,6−ジメチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]ピリジン−7−オール及び(−)−(7S又は7R)−6,6−ジメチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]ピリジン−7−オール
ジオキサン/H2O(12mL、5:1(v/v))中の4−ブロモ−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール(中間体A−17)(0.25g、1.03mmol)、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(217mg、1.14mmol)、Pd(dppf)Cl2(25mg、0.1mmol)及びCs2CO3(1.01g、3.1mmol)の混合物を、マイクロ波反応器中、100℃で30分間加熱した。冷却した後、反応混合物をEtOAc(15mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、2種類の標記化合物をラセミ混合物として得た。その後、SFC(カラム:AD250mm*30mm、5μm;移動相A:超臨界CO2;移動相B:MeOH(0.05%アンモニア);50mL/分でA:B=60:40)によって分離した後、2種類の標記エナンチオマーを白色の固体として得た。MS:307.9(M+H+)
(+)−4−[(7R又は7S)−7−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]ピリジン−4−イル]ベンゾニトリル及び(−)−4−[(7S又は7R)−7−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]ピリジン−4−イル]ベンゾニトリル
実施例85及び86の調製について記載した手順と同様にして、4−ブロモ−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール(中間体A−17)及び4−シアノフェニルボロン酸から、ラセミ体の4−[7−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]ピリジン−4−イル]ベンゾニトリルを得た。SFC分離から、(+)−4−[(7R又は7S)−7−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]ピリジン−4−イル]ベンゾニトリル(実施例87)及び(−)−4−[(7S又は7R)−7−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]ピリジン−4−イル]ベンゾニトリル(実施例88)を白色の固体として得た。MS:264.9(M+H+)
(rac)−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−7−イルアミン
MeOH(1mL)中の酢酸アンモニウム(117mg、1.52mmol)の溶液を、エタノール(0.5mL)に溶解した4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6−ジヒドロ−[2]ピリンジン−7−オン(中間体A−14[C1])(15mg、0.051mmol)で処理し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(11.2mg、0.18mmol)を加え、撹拌を室温で続けた。15分後、反応混合物を30分間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、飽和塩化アンモニウム水溶液(2mL)及び1M HCl溶液(1mL)を加え、水相をジクロロメタン(3×5mL)で洗浄した。水相に、1M NaOH溶液(2mL)を加え、ジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。標記化合物(3.8mg、25%)を明褐色の固体として単離した。MS:297.4(M+H)+
(rac)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド
DMF(0.5mL)中の(rac)−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−7−イルアミン(実施例89)(40mg、0.14mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.071mL、0.41mmol)の溶液を塩化プロピオニル(0.018mL、0.20mmol)で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。アセトニトリル/水の勾配で溶離する逆相分取HPLCによって精製して、4.0mg(7%)の標記化合物を明褐色の油状物として得た。MS:353.5(M+H)+
(rac)−シクロプロパンスルホン酸[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−7−イル]−アミド
DMF(0.5mL)中の(rac)−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−7−イルアミン(実施例89)(40mg、0.14mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.071mL、0.41mmol)の溶液を塩化シクロプロパンスルホニル(0.021mL、0.20mmol)で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。アセトニトリル/水の勾配で溶離する逆相分取HPLCによって精製して、1.5mg(3%)の標記化合物を明褐色の油状物として得た。MS:401.4(M+H)+
(rac)−プロピオン酸4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−7−イルエステル
DMF(0.2mL)中の(rac)−4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール(実施例82)(24mg、0.081mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.028mL、0.162mmol)の溶液を塩化プロピオニル(0.021mL、0.243mmol)で処理し、反応混合物を室温で撹拌した。15時間後、別のアリコートの塩化プロピオニル(0.021mL、0.243mmol)を加えると、温度が50℃まで上昇し、撹拌を2時間続けた。粗反応混合物を1M水酸化ナトリウム溶液(10mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。アセトニトリル/水の勾配で溶離する逆相分取HPLCによって精製して、3.2mg(11%)の標記化合物を明褐色の固体として得た。MS:354.5(M+H)+
(rac)−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−7−イルアミン
4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6−ジヒドロ−[2]ピリンジン−7−オンを4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6−ジヒドロ−[2]ピリンジン−7−オン(中間体A−15)に置き換えて、(rac)−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−7−イルアミン(実施例89)の調製について記載した手順と同様にした。標記化合物を明褐色の油状物として収率49%で得た。MS:279.5(M+H)+
(rac)−シクロプロパンスルホン酸[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−7−イル]−アミド
(rac)−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−7−イルアミンを(rac)−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−7−イルアミン(実施例93)に置き換えて、(rac)−シクロプロパンスルホン酸[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−7−イル]−アミド(実施例91)の調製について記載した手順と同様にした。標記化合物を明褐色の油状物として収率4%で得た。MS:383.4(M+H)+
(rac)−N−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−7−イル]−メタンスルホンアミド
塩化シクロプロパンスルホニルを塩化メタンスルホニルに置き換えて、(rac)−シクロプロパンスルホン酸[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−7−イル]−アミド(実施例94)の調製について記載した手順と同様にした。標記化合物を明褐色の油状物として収率15%で得た。MS:357.4(M+H)+
(rac)−プロパン−1−スルホン酸[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−7−イル]−アミド
塩化シクロプロパンスルホニルを塩化プロパン−1−スルホニルに置き換えて、(rac)−シクロプロパンスルホン酸[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−7−イル]−アミド(実施例94)の調製について記載した手順と同様にした。標記化合物を明褐色の油状物として収率5%で得た。MS:385.5(M+H)+
(rac)−2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イルオキシ)酢酸tert−ブチル
DMF(4mL)中の(rac)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール(実施例83)(400mg、1.43mmol)の冷却(0℃)溶液をNaH(油中55%、100mg、2.29mmol)で処理し、1/2時間後、DMF(4mL)中の2−ブロモ酢酸tert−ブチル(201μL、1.36mmol)で処理した。一晩かけて室温まで温めた後、反応混合物を10%KH2PO4水溶液に注ぎ、続いて、Et2O(3×)で抽出した。有機相を10%NaCl水溶液で1回洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(50g SiO2、Telosカートリッジ、CH2Cl2中2%2−プロパノール)によって精製して、標記化合物(375mg、53%)を暗褐色の油状物として得た。MS:394.2(M+H+)
(rac)−2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イルオキシ)酢酸メチル
MeOH(4mL)中の(rac)−2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イルオキシ)酢酸tert−ブチル(実施例97)(102mg、0.26mmol)の冷却(0℃)溶液に、ジオキサン中の4M HCl(0.26mL、1.04mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶液を再び冷却し(0℃)、ジオキサン中の4M HCl(0.39mL、1.56mmol)で処理した。室温で1時間後、溶液を蒸発乾固した。残渣をEtOAcに懸濁し、濾過して、乾燥させて、標記化合物(46mg、51%、純度80%で20%の対応する酸を含有する)を灰色の固体として得た。MS:352.5(M+H+)
(rac)−2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イルオキシ)酢酸塩酸塩
CH2Cl2(2mL)中の(rac)−2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イルオキシ)酢酸tert−ブチル(実施例97)(235mg、0.597mmol)の冷却(0℃)溶液に、ジオキサン中の4M HCl(1.49mL、5.97mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を蒸発乾固して、標記化合物(221mg、99%)を灰色の固体として得た。MS:338.5(M+H+)
(rac)−N−メチル−2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イルオキシ)アセトアミド
THF(0.6mL)中の(rac)−2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イルオキシ)酢酸塩酸塩(実施例99)(70mg、0.19mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(131μL、0.75mmol)、EtOH中の8Mメチルアミン(47μL、0.38mmol)及び1−プロパンホスホン酸環状無水物(284μL、0.47mmol)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(20g SiO2、Telosカートリッジ、CH2Cl2中2〜10%2−プロパノール)によって精製して、標記化合物(41mg、63%)を明黄色の油状物として得た。MS:351.5(M+H+)
(rac)−N,N−ジメチル−2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イルオキシ)アセトアミド
THF(0.6mL)中の(rac)−2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イルオキシ)酢酸塩酸塩(実施例99)(70mg、0.19mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(131μL、0.75mmol)、EtOH中の33% N,N−ジメチルアミン溶液(67μL、0.38mmol)及び1−プロパンホスホン酸環状無水物(284μL、0.47mmol)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(20g SiO2、Telosカートリッジ、CH2Cl2中4%2−プロパノール)によって精製して、標記化合物(49mg、72%)を黄色の油状物として得た。MS:365.6(M+H+)
(rac)−2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イルオキシ)アセトアミド
DMF(1mL)中の(rac)−2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イルオキシ)酢酸塩酸塩(実施例99)(34.6mg、0.093mmol)の溶液に、N,N−トリエチルアミン(31μL、0.22mmol)及び1,1’−カルボニルジイミダゾール(18.0mg、0.11mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌し、冷却して(0℃)、25%アンモニア水溶液(0.87mL、5.55mmol)で処理し、30分後蒸発させて、出発物質と生成物の1:1混合物を得た。残渣をCH2Cl2に溶解し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。油状物を再びDMF(1mL)に溶解し、N,N−トリエチルアミン(15.5μL、0.11mmol)及び1,1’−カルボニルジイミダゾール(18.0mg、0.11mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌し、冷却して(0℃)、25%アンモニア水溶液(0.87mL、5.55mmol)で処理し、30分後に室温で蒸発させた。溶液を蒸発させて、真空下で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー(20g SiO2、Telosカートリッジ、CH2Cl2中3% MeOH)によって精製して、標記化合物(15mg、48%)をオフホワイトの固体として得た。MS:337.1(M+H+)
(rac)−7−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン
DMF(1.4mL)中の(rac)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール(実施例83)(75mg、0.27mmol)の冷却(0℃)溶液をNaH(油中55%、18.7mg、0.43mmol)で処理し、1/2時間後、DMF(1mL)中の3−(ヨードメチル)−3−メチルオキセタン(209mg、0.59mmol)(3−(クロロメチル)−3−メチルオキセタンと5当量のヨウ化ナトリウムをアセトン中で一晩還流することによって合成した)で処理した。5時間かけて室温まで温めた後、反応混合物を10% KH2PO4水溶液に注ぎ、続いて、Et2O(3×)で抽出した。有機相を10% NaCl水溶液で1回洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(20g SiO2、Telosカートリッジ、CH2Cl2中1〜3%2−プロパノール)によって精製して、標記化合物(28mg、29%)を褐色の油状物として得た。MS:364.5(M+H+)
(rac)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−オール
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−オール(中間体A−2)を4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を白色の固体として収率86%で得た。MS:294.1(M+H+)
(−)−(S又はR)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−オール及び(+)−(R又はS)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−オール
標記化合物は、(rac)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−オール(実施例104)をChiralpak AD(溶離剤として40%エタノール/n−ヘプタンを用いる)でキラル分離することによって調製して、n−ペンタンを含有するCH2Cl2から沈殿させた後、オフホワイトの固体として44%の(+)−(R又はS)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−オール(実施例106);MS:294.1(M+H+)及びオフホワイトの固体として45%の(−)−(S又はR)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−オール(実施例105);MS:294.1(M+H+)を得た。
(R)−N−(4−(2−シクロプロピル−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
実施例1の調製について記載した手順と同様にして、(R)−N−(4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド(中間体A−16)を4−トリフルオロメチル−6−シクロプロピルフェニルボロン酸ピナコール酸エステルと反応させて、標記化合物を無色の油状物として収率84%で得た。MS:389.2(M+H+).
(+)−(7R又は7S)−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,6−ジメチル−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]−ピリジン−7−オール及び(−)−(7S又は7R)−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,6−ジメチル−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]−ピリジン−7−オール
実施例85及び86の調製について記載した手順と同様にして、4−ブロモ−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール(中間体A−17)及び3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸から、ラセミ体の4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,6−ジメチル−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]ピリジン−7−オールを得た。SFC分離から、(+)−(7R)−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,6−ジメチル−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]ピリジン−7−オール(実施例108)及び(−)−(7S)−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,6−ジメチル−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]−ピリジン−7−オール(実施例109)を白色の固体として得た。MS:309.0(M+H+)
式(I)の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1錠当たり
活性成分 200mg
微結晶性セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
式(I)の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1カプセル当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
Claims (49)
- 式(I):
[式中、
R1、R2、R3及びR4は、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、置換アミノカルボニル、置換アミノスルホニル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びシクロアルコキシから独立して選択され、ここで、置換アミノカルボニル及び置換アミノスルホニルは、窒素原子上で、H、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されており;
R5は、H、ハロゲン、アルキル又はシクロアルキルであり;
R6は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール又は置換ヘテロアリールは、R19、R20及びR21で置換されており;
R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、H、ハロゲン、アルキル及びハロアルキルから独立して選択され;
Aは、−(CR13R14)p−NR15R16又は−(CR13R14)p−OR16であり;
R13及びR14は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルから独立して選択され;
R15は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はハロアルコキシアルキルであり;
R16は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、オキセタニルアルキル、−CH2−C(O)OH、−CH2−C(O)OR17、−CH2−C(O)−NR17R18、−S(O)R17、−S(O)2R17、−S(O)2OR17、−S(O)2NR17R18、−C(O)R17、−C(O)OR17又は−C(O)NR17R18であり;
R17は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換ヘテロアリールは、R22、R23及びR24で置換されており;
R18は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルであり;
R19、R20、R21、R22、R23及びR24は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシから独立して選択され;
nは、0、1又は2であり;
pは、0又は1である]
で表される化合物又は薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。 - 式(I):
[式中、
R1、R2、R3及びR4は、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、置換アミノカルボニル、置換アミノスルホニル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びシクロアルコキシから独立して選択され、ここで、置換アミノカルボニル及び置換アミノスルホニルは、窒素原子上で、H、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されており;
R5は、H、ハロゲン、アルキル又はシクロアルキルであり;
R6は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール又は置換ヘテロアリールは、R19、R20及びR21で置換されており;
R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、H、ハロゲン、アルキル及びハロアルキルから独立して選択され;
Aは、−(CR13R14)p−NR15R16又は−(CR13R14)p−OR16であり;
R13及びR14は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルから独立して選択され;
R15は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はハロアルコキシアルキルであり;
R16は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−S(O)R17、−S(O)2R17、−S(O)2OR17、−S(O)2NR17R18、−C(O)R17、−C(O)OR17又は−C(O)NR17R18であり;
R17は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換ヘテロアリールは、R22、R23及びR24で置換されており;
R18は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルであり;
R19、R20、R21、R22、R23及びR24は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシから独立して選択され;
nは、0、1又は2であり;
pは、0又は1である]
で表される化合物又は薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。 - R1、R2、R3及びR4が、H、ハロゲン、シアノ、アルキル及びハロアルキルから独立して選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1が、H又はハロゲンである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、H、アルキル又はハロゲンである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、H又はハロゲンである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、ハロゲン、シアノ又はハロアルキルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、シアノ又はハロアルキルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、ハロアルキルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、H又はハロゲンである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、Hである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、Hである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、Hであるか、又はR19、R20及びR21で置換されているアリールである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、Hである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R7、R8、R9、R10、R11及びR12が、H及びアルキルから独立して選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、H又はアルキルである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R8、R9、R10、R11及びR12が、Hである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、−(CR13R14)p−NR15R16である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、−(CR13R14)p−OR16である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R15が、Hである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- R16が、H、アルキル、−S(O)2R17、−S(O)2NR17R18、−C(O)R17、−C(O)OR17又は−C(O)NR17R18である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、−(CR13R14)p−NR15R16である場合、R16が、H、−S(O)2R17、−S(O)2NR17R18、−C(O)R17、−C(O)OR17又は−C(O)NR17R18である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、−(CR13R14)p−OR16である場合、R16が、H、アルキル又は−C(O)NR17R18である、請求項1〜17及び19のいずれか一項に記載の化合物。
- R16が、−S(O)2R17又は−C(O)R17である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- R16が、−C(O)R17である、請求項1〜21及び24のいずれか一項に記載の化合物。
- R16が、−S(O)2R17である、請求項1〜21及び24のいずれか一項に記載の化合物。
- R17が、アルキル又はヒドロキシアルキルである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- R18が、Hである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R19、R20及びR21が、H及びアルキルから独立して選択される、請求項1〜13及び15〜28のいずれか一項に記載の化合物。
- R19が、H又はアルキルである、請求項1〜13及び15〜29のいずれか一項に記載の化合物。
- R20が、H又はアルキルである、請求項1〜13及び15〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- R21が、Hである、請求項1〜13及び15〜31のいずれか一項に記載の化合物。
- nが、0又は1である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
- nが、0である、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物。
- nが、1である、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物。
- pが、0である、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下:
(rac)−4−(8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル;
(rac)−N−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エタンスルホンアミド;
(rac)−N−[4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル]−N’−プロピル硫酸ジアミド;
(rac)−1−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)−3−エチル尿素;
(rac)−N−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)アセトアミド;
(rac)−N−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)イソブチルアミド;
(rac)−4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イルカルバミン酸エチル;
(rac)−4−(8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル;
エチルカルバミン酸(rac)−4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル;
(rac)−4−(8−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル;
(rac)−4−(8−(3,4−ジメチルフェニル)−8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル;
(+)−(S又はR)−4−(8−(3,4−ジメチルフェニル)−8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル;
(−)−(R又はS)−4−(8−(3,4−ジメチルフェニル)−8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾニトリル;
(rac)−N−(4−(4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(4−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(3,4−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(3,4−ジクロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(R)−2−ヒドロキシ−N−[(S,R)−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−(R)−2−ヒドロキシ−N−[(R又はS)−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(−)−(R)−2−ヒドロキシ−N−[(S又はR)−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(R)−2−ヒドロキシ−N−((R,S)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロパンアミド;
(−)−(R)−2−ヒドロキシ−N−((S又はR)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロパンアミド;
(+)−(R)−2−ヒドロキシ−N−((R又はS)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロパンアミド;
(rac)−N−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
N−[(7R,8S又は7S,8R)−7−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
N−[(7S,8S又は7R,8R)−7−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
N−[(7S,8R又は7R,8S)−7−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
N−[(7R,8R又は7S,8S)−7−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
から選択される、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。 - 以下:
(rac)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
(+)−(R)−4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン;
(+)−(R)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)アセトアミド;
(+)−(R)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)メタンスルホンアミド;
(+)−(R)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)アセトアミド;
(+)−(R)−N−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)アセトアミド;
(+)−(R)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)アセトアミド;
(rac)−4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール;
(rac)−4−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル;
(rac)−4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール;
(rac)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール;
(rac)−7−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール;
(+)−(7R又は7S)−6,6−ジメチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]ピリジン−7−オール;
(−)−(7S又は7R)−6,6−ジメチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]ピリジン−7−オール;
(+)−4−[(7R又は7S)−7−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]ピリジン−4−イル]ベンゾニトリル;
(−)−4−[(7S又は7R)−7−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]ピリジン−4−イル]ベンゾニトリル;
(rac)−4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−7−イルアミン;
(rac)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(rac)−シクロプロパンスルホン酸[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−7−イル]−アミド;
(rac)−プロピオン酸4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−7−イルエステル;
(rac)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−アミン;
(rac)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)シクロプロパンスルホンアミド;
(rac)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
(rac)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロパン−1−スルホンアミド;
(rac)−2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イルオキシ)酢酸tert−ブチル;
(rac)−2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イルオキシ)酢酸メチル;
(rac)−2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イルオキシ)酢酸塩酸塩;
(rac)−N−メチル−2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イルオキシ)アセトアミド;
(rac)−N,N−ジメチル−2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イルオキシ)アセトアミド;
(rac)−2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イルオキシ)アセトアミド;
(rac)−7−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン;
(rac)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−オール;
(−)−(S)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−オール;
(+)−(R)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−オール;
(R)−N−(4−(2−シクロプロピル−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−(7R又は7S)−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,6−ジメチル−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]−ピリジン−7−オール;
(−)−(7S又は7R)−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,6−ジメチル−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]−ピリジン−7−オール
から選択される、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。 - 以下:
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
N−[(7S,8R又は7R,8S)−7−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
から選択される、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。 - 以下:
(rac)−4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オール;
(+)−(7R又は7S)−6,6−ジメチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]ピリジン−7−オール;
(rac)−N−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N,N−ジメチル−2−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イルオキシ)アセトアミド;
(+)−(7R又は7S)−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,6−ジメチル−5,7−ジヒドロシクロペンタ[c]−ピリジン−7−オール
から選択される、請求項1〜36又は38のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
- 慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物。
- 慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 請求項41に記載のプロセスに従って製造される、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物。
- 本明細書に記載される発明。
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