TW201345895A - 新穎苯基－四氫異喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供具有通式(I)之新穎化合物，□其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、A及n如本文所述；包括該等化合物之組合物；及使用該等化合物之方法。

Description

新穎苯基-四氫異喹啉衍生物
本發明係關於適用於在哺乳動物中進行治療或預防的有機化合物，且詳言之係關於用於治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性多醛固酮症及庫欣氏症候群(Cushing syndrome)的醛固酮合成酶(CYP11B2或CYP11B1)抑制劑。
本發明提供式(I)之新穎化合物，
其中R1、R2、R3及R4係獨立地選自H、鹵素、氰基、硝基、烷氧基羰基、環烷氧基羰基、經取代之胺基羰基、經取代之胺基磺醯基、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、鹵烷氧基及環烷氧基，其中經取代之胺基羰基及經取代之胺基磺醯基係在氮原子上經一至兩個獨立地選自H、烷基、環烷基、羥烷基及烷氧基烷基之取代基取代；R5為H、鹵素、烷基或環烷基；R6為H、烷基、鹵烷基、環烷基、經取代之芳基或經取代之雜芳 基，其中經取代之芳基或經取代之雜芳基係經R19、R20及R21取代；R7、R8、R9、R10、R11及R12係獨立地選自H、鹵素、烷基及鹵烷基；A為-(CR13R14)p-NR15R16或-(CR13R14)p-OR16；R13及R14係獨立地選自H、烷基、鹵烷基、環烷基及鹵環烷基；R15為H、烷基、鹵烷基、環烷基、羥烷基、烷氧基烷基或鹵烷氧基烷基；R16為H、烷基、鹵烷基、環烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、氧雜環丁烷基烷基、-CH2-C(O)OH、-CH2-C(O)OR17、-CH2-C(O)-NR17R18、-S(O)R17、-S(O)2R17、-S(O)2OR17、-S(O)2NR17R18、-C(O)R17、-C(O)OR17或-C(O)NR17R18；R17為烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、烷基環烷基、烷基環烷基烷基、環烷基烷基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之雜芳基係經R22、R23及R24取代；R18為H、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基或羥烷基；R19、R20、R21、R22、R23及R24係獨立地選自H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基及鹵烷氧基；n為0、1或2；p為0或1；或醫藥學上可接受之鹽或酯。本文描述具有防止由絕對或相對過量之醛固酮所致之器官/組織損傷的潛能的醛固酮合成酶抑制劑。在已開發國家中，高血壓影響約20%成年群體。在60歲及60歲以上的人士中，此百分比增加至60%以上。高血壓個體顯示其他生理學併發症之風險增加，包括中風、心肌梗塞、心房纖維性顫動、心臟衰竭、 周邊血管疾病及腎損害。腎素血管收縮素醛固酮系統為與高血壓、容積及鹽分平衡相關且最近發現直接促成心臟衰竭或腎病晚期之終末器官損傷之路徑。ACE抑制劑及血管收縮素受體阻斷劑(ARB)已成功用於提高患者之生存時間及生活品質。此等藥物不產生最大保護。在相對較大數目的患者中，ACE及ARB導致所謂的醛固酮逃逸(aldosterone breakthrough)，即醛固酮含量在首次初步下降之後回到病理性含量的現象。已證明藉由利用礦物性皮質激素受體拮抗劑阻斷醛固酮可將醛固酮含量不當增加(相對於鹽攝取/含量)之有害結果最小化。預期直接抑制醛固酮合成將提供甚至更佳之保護，因為此舉亦將減輕醛固酮之非基因組效應。
醛固酮對Na/K輸送的作用引起腎臟中鈉及水的再吸收增加以及鉀的分泌。總體而言，由此引起血容量增加，且因此引起血壓增加。除了其在調節腎臟鈉再吸收方面的作用以外，醛固酮可對腎臟、心臟及血管系統發揮有害作用，尤其是在「高鈉」情形下。已顯示在此等條件下，醛固酮引起氧化應力增加，此現象最終可能造成器官損傷。向腎損傷大鼠(藉由高鹽處理或藉由單側腎切除術)中輸注醛固酮將對腎臟誘發多種損傷，包括腎小球膨脹、足細胞損傷、間質性炎症、系膜細胞增殖及由蛋白尿體現之纖維化。更特定言之，據顯示，醛固酮增加黏著分子ICAM-1在腎臟中的表現。ICAM-1關鍵性地牽涉於腎小球炎症中。類似地，據顯示，醛固酮增加諸如介白素IL-1b及IL-6、MCP-1及骨橋蛋白之炎性細胞激素的表現。在細胞層面上，據證實，在血管纖維母細胞中，醛固酮增加I型膠原蛋白mRNA(一種纖維化介體)之表現。醛固酮亦刺激大鼠系膜細胞中之IV型膠原蛋白積聚且誘導平滑肌細胞中之血纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑-1(PAI-1)表現。總之，醛固酮已作為牽涉於腎損傷中的關鍵激素而出現。醛固酮在介導心血管風險方面起同樣重要的作用。
有豐富的臨床前證據表明，MR拮抗劑(螺內酯及依普利酮(eplerenone))在各種臨床前模型中改良血壓、心臟及腎臟功能。
近年來，臨床前研究突出CYP11B2對心血管及腎臟罹病率及死亡率的重要貢獻。在慢性腎病的大鼠模型(高血管緊張素II暴露；高鹽；及單側腎切除術)中評估CYP11B2抑制劑FAD286及MR拮抗劑螺內酯。血管緊張素II及高鹽處理造成蛋白尿、氮血症、腎血管肥大、腎小球損傷、PAI-1增高及骨橋蛋白mRNA表現以及腎小管間質纖維化。兩種藥物均預防此等腎臟效應且減輕心臟及主動脈中膜肥大。用FAD286處理4週後，血漿醛固酮減少，而螺內酯在處理4週及8週時使醛固酮增加。類似地，僅螺內酯但無FAD286將增強主動脈及心臟中的血管緊張素II及鹽刺激之PAI-1 mRNA表現。在其他研究中，CYP11B2抑制劑FAD286在具有實驗性心臟衰竭之大鼠中改良血壓及心血管功能及結構。在相同研究中，據顯示，FAD286改良腎臟功能及形態。
向患有原發性多醛固酮症之患者投與經口活性CYP11B2抑制劑LCI699得到以下結論：其在患有原發性多醛固酮症之患者中有效抑制CYP11B2，從而顯著降低循環醛固酮含量；以及其矯正低鉀血症並適度降低血壓。對糖皮質激素軸之作用與化合物之不良選擇性及對皮質醇合成之潛在抑制一致。綜上所述，此等資料支持CYP11B2抑制劑可降低不當的高醛固酮含量的觀念。達成針對CYP11B1之良好選擇性對於不存在對HPA軸之不理想副作用非常重要，且將區分不同的CYP11B2抑制劑。
本發明之目的為式(I)化合物及其上述鹽及酯以及其作為治療活性物質之用途；製造該等化合物、中間物、醫藥組合物、含該等化合物之藥物、其醫藥學上可接受之鹽或酯的方法；該等化合物、鹽或酯用於治療或預防疾病之用途，尤其是用於治療或預防慢性腎病、充血 性心臟衰竭、高血壓、原發性多醛固酮症及庫欣氏症候群；以及該等化合物、鹽或酯用於製造用以治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性多醛固酮症及庫欣氏症候群之藥物的用途。
術語「烷氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'為烷基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。特定烷氧基包括甲氧基。
術語「烷氧基烷氧基」表示一個烷氧基之至少一個氫原子已經另一烷氧基置換的烷氧基。烷氧基烷氧基之實例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基及乙氧基丙氧基。特定烷氧基烷氧基包括甲氧基甲氧基及甲氧基乙氧基。
術語「烷氧基烷氧基烷基」表示一個烷基之至少一個氫原子已經烷氧基烷氧基置換的烷基。烷氧基烷氧基烷基之實例包括甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙氧基甲基、甲氧基丙氧基甲基、乙氧基丙氧基甲基、甲氧基甲氧基乙基、乙氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基、甲氧基丙氧基乙基及乙氧基丙氧基乙基。
術語「烷氧基烷基」表示一個烷基之至少一個氫原子已經烷氧基置換的烷基。例示性烷氧基烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基及異丙氧基甲基。特定烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基及異丙氧基甲基。
術語「烷氧羰基」表示式-C(O)-R'之基團，其中R'為烷氧基。烷氧基羰基之實例包括式-C(O)-R'之基團，其中R'為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。特定烷氧羰基為式-C(O)-R'之基團，其中R'為甲氧基。
術語「烷基」表示具有1至12個碳原子之單價直鏈或分支鏈飽和烴基。在特定實施例中，烷基具有1至7個碳原子，且在更特定實施例 中具有1至4個碳原子。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第二丁基。特定烷基包括甲基、乙基、丙基及異丙基。更特定烷基為甲基、乙基及丙基。
術語「烷基環烷基」表示一個環烷基之至少一個氫原子已經烷基置換的環烷基。烷基環烷基之實例包括甲基-環丙基、二甲基-環丙基、甲基-環丁基、二甲基-環丁基、甲基-環戊基、二甲基-環戊基，甲基-環己基及二甲基-環己基。特定烷基環烷基包括甲基-環丙基及二甲基-環丙基。
術語「烷基環烷基烷基」表示一個烷基之至少一個氫原子已經烷基環烷基置換的烷基。烷基環烷基烷基之實例包括甲基-環丙基甲基、二甲基-環丙基甲基、甲基-環丙基乙基、二甲基-環丙基乙基、甲基-環丁基甲基、二甲基-環丁基甲基、甲基-環丁基乙基、二甲基-環丁基乙基、甲基-環戊基甲基、二甲基-環戊基甲基、甲基-環戊基乙基、二甲基-環戊基乙基、甲基-環己基甲基、二甲基-環己基甲基、甲基-環己基乙基、二甲基-環己基乙基、甲基-環庚基甲基、二甲基-環庚基甲基、甲基-環庚基乙基、二甲基-環庚基乙基、甲基-環辛基甲基、二甲基-環辛基甲基、甲基-環辛基乙基及二甲基-環辛基乙基。
術語「胺基」表示-NH2基團。
術語「胺基羰基」表示-C(O)NH2基團。
術語「胺基磺醯基」表示-S(O)2NH2基團。
術語「芳基」表示包含6至10個碳環原子之單價芳族碳環單環或雙環系統。芳基之實例包括苯基及萘基。特定芳基為苯基。
術語「雙環系統」表示經由共用單鍵或雙鍵(增環雙環系統)、經由具有3個或多於3個共用原子之序列(橋連雙環系統)或經由共用單一原子(螺雙環系統)而彼此稠合的兩個環。雙環系統可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳族。雙環系統可包含選自N、O及S之雜原子。
術語「羰基」表示-C(O)-基團。
術語「氰基」表示-C≡N基團。
術語「環烷氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'為環烷基。環烷氧基之實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧基。特定環烷氧基為環丙氧基。
術語「環烷氧基烷基」表示一個烷基之至少一個氫原子已經環烷氧基置換的烷基。環烷氧基烷基之實例包括環丙氧基甲基、環丙氧基乙基、環丁氧基甲基、環丁氧基乙基、環戊氧基甲基、環戊氧基乙基、環己氧基甲基、環己氧基乙基、環庚氧基甲基、環庚氧基乙基、環辛氧基甲基及環辛氧基乙基。
術語「環烷氧基羰基」表示式-C(O)-R'之基團，其中R'為環烷氧基。環烷氧基羰基之實例包括式-C(O)-R'之基團，其中R'為環丙氧基。
術語「環烷基」表示具有3至10個環碳原子之單價飽和單環或雙環烴基。在特定實施例中，環烷基表示具有3至8個環碳原子之單價飽和單環烴基。雙環意謂由共有兩個碳原子之兩個飽和碳環組成。特定環烷基為單環環烷基。單環環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。雙環環烷基之實例為雙環[2.2.1]庚基或雙環[2.2.2]辛基。特定單環環烷基為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。更特定單環環烷基為環丙基。
術語「環烷基烷氧基」表示一個烷氧基之至少一個氫原子經環烷基置換的烷氧基。環烷基烷氧基之實例包括環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基、環庚基甲氧基及環辛基甲氧基。
術語「環烷基烷氧基烷基」表示一個烷基之至少一個氫原子經環烷基烷氧基置換的烷基。環烷基烷氧基烷基之實例包括環丙基甲氧 基甲基、環丙基甲氧基乙基、環丁基甲氧基甲基、環丁基甲氧基乙基、環戊基甲氧基乙基、環戊基甲氧基乙基、環己基甲氧基甲基、環己基甲氧基乙基、環庚基甲氧基甲基、環庚基甲氧基乙基、環辛基甲氧基甲基及環辛基甲氧基乙基。
術語「環烷基烷基」表示一個烷基之至少一個氫原子經環烷基置換的烷基。環烷基烷基之實例包括環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基丁基、環丁基丙基、2-環丙基丁基及環戊基丁基。環烷基烷基之特定實例為環丙基甲基、環丙基丁基及2-環丙基丁基。
術語「鹵烷氧基」表示一個烷氧基之至少一個氫原子已經相同或不同鹵素原子置換的烷氧基。術語「全鹵烷氧基」表示一個烷氧基之所有氫原子已經相同或不同鹵素原子置換的烷氧基。鹵烷氧基之實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基及五氟乙氧基。特定鹵烷氧基為三氟甲氧基及2,2-二氟乙氧基。
術語「鹵烷氧基烷基」表示一個烷基之至少一個氫原子已經鹵烷氧基置換的烷基。鹵烷氧基烷基之實例包括氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、氟乙氧基甲基、二氟乙氧基甲基、三氟乙氧基甲基、氟甲氧基乙基、二氟甲氧基乙基、三氟甲氧基乙基、氟乙氧基乙基、二氟乙氧基乙基、三氟乙氧基乙基、氟甲氧基丙基、二氟甲氧基丙基、三氟甲氧基丙基、氟乙氧基丙基、二氟乙氧基丙基及三氟乙氧基丙基。特定鹵烷氧基烷基為2,2-二氟乙氧基乙基。
術語「鹵烷基」表示一個烷基之至少一個氫原子已經相同或不同鹵素原子置換的烷基。術語「全鹵烷基」表示一個烷基之所有氫原子已經相同或不同鹵素原子置換的烷基。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基及五氟乙基。特定鹵烷基為三氟甲基。
術語「鹵環烷基」表示一個環烷基之至少一個氫原子已經相同或不同鹵素原子、尤其氟原子置換的環烷基。鹵環烷基之實例包括氟環丙基、二氟環丙基、氟環丁基及二氟環丁基。
術語「鹵素」及「鹵基」在本文中可互換使用且表示氟、氯、溴或碘。特定鹵素為氯及氟。
在R7、R8、R9、R10、R11及R12的情況下，更特定鹵素為氟。
術語「雜芳基」表示具有5至12個環原子之單價芳族雜環單環或雙環系統，其包含1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子，其餘環原子為碳。雜芳基之實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮呯基、二氮呯基、異噁唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基及喹喏啉基。特定雜芳基包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、吡啶基、異噁唑基及噁唑基。
術語「羥基」表示-OH基團。
術語「羥烷基」表示一個烷基之至少一個氫原子已經羥基置換的烷基。羥烷基之實例包括羥甲基、羥乙基、羥基-1-甲基-乙基、羥丙基、羥甲基丙基及二羥基丙基。特定實例為羥甲基及羥乙基。更特定實例為羥乙基。
術語「硝基」表示-NO2基團。
術語「氧雜環丁烷基烷基」表示一個烷基之至少一個氫原子已經氧雜環丁烷基置換的烷基。特定氧雜環丁烷基烷基為甲基氧雜環丁烷基甲基。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離酸及游離鹼之 生物有效性及特性的鹽，該等鹽不會在生物學或其他方面不合需要。該等鹽係用諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物(尤其是鹽酸)之無機酸以及諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及其類似物之有機酸形成。另外，此等鹽可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中來製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下有機鹼之鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然產生的經取代之胺；環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺(polyimine)樹脂及其類似物。式(I)化合物之特定醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽、甲烷磺酸鹽及檸檬酸鹽。
「醫藥學上可接受之酯」意謂通式(I)化合物可在官能基處衍生以提供能夠在活體內再轉化為母體化合物之衍生物。該等化合物之實例包括生理學上可接受且代謝上不穩定之酯衍生物，諸如甲氧基甲酯、甲基硫甲酯及特戊醯氧基甲酯。另外，類似於代謝上不穩定之酯且能夠在活體內產生通式(I)之母體化合物的通式(I)化合物之任何生理學上可接受之等效物皆處於本發明之範疇內。
術語「保護基」(PG)表示選擇性地阻斷多官能化合物中之反應性位點以使化學反應可選擇性地在另一未經保護之反應性位點處進行的基團，其含義通常與在合成化學中之含義相關。保護基可在適當點處加以移除。例示性保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)及苄基(Bn)。更特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)及茀基甲 氧基羰基(Fmoc)。更特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)。
縮寫uM意謂微莫耳濃度且等效於符號μM。
式(I)化合物可含有若干個不對稱中心，且可以光學純對映異構體、對映異構體之混合物(諸如外消旋體)、光學純非對映異構體、非對映異構體之混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物的形式存在。
根據Cahn-Ingold-Prelog規則，不對稱碳原子可具有「R」或「S」組態。
此外，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯，尤其是如本文所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，更特定言之如本文所述之式(I)化合物。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1、R2、R3及R4係獨立地選自H、鹵素、氰基、硝基、烷氧基羰基、環烷氧基羰基、經取代之胺基羰基、經取代之胺基磺醯基、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、鹵烷氧基及環烷氧基，其中經取代之胺基羰基及經取代之胺基磺醯基係在氮原子上經一至兩個獨立地選自H、烷基、環烷基、羥烷基及烷氧基烷基之取代基取代；R5為H、鹵素、烷基或環烷基；R6為H、烷基、鹵烷基、環烷基、經取代之芳基或經取代之雜芳基，其中經取代之芳基或經取代之雜芳基係經R19、R20及R21取代；R7、R8、R9、R10、R11及R12係獨立地選自H、鹵素、烷基及鹵烷基；A為-(CR13R14)p-NR15R16或-(CR13R14)p-OR16；R13及R14係獨立地選自H、烷基、鹵烷基、環烷基及鹵環烷基；R15為H、烷基、鹵烷基、環烷基、羥烷基、烷氧基烷基或鹵烷氧基烷基； R16為H、烷基、鹵烷基、環烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、-S(O)R17、-S(O)2R17、-S(O)2OR17、-S(O)2NR17R18、-C(O)R17、-C(O)OR17或-C(O)NR17R18；R17為烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、烷基環烷基、烷基環烷基烷基、環烷基烷基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之雜芳基係經R22、R23及R24取代；R18為H、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基或羥烷基；R19、R20、R21、R22、R23及R24係獨立地選自H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基及鹵烷氧基；n為0、1或2；p為0或1；或醫藥學上可接受之鹽或酯。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1、R2、R3及R4係獨立地選自H、鹵素、氰基、烷基及鹵烷基。
本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1為H或鹵素。
在本發明之另一實施例中為如本文所述之式(I)化合物，其中R2為H、烷基或鹵素。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R2為H或鹵素。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R3為鹵素、氰基或鹵烷基。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物，其中R3為氰基或鹵烷基。
本發明之一個更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R3為鹵烷基。
本發明之一個更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R4為H或鹵素。
此外，本發明之一個實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R4為H。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物，其中R5為H。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R6為H或經R20、R21及R22取代之芳基。
本發明之一個更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R6為H、氘、烷基、鹵烷基、環烷基、經取代之芳基或經取代之雜芳基，其中經取代之芳基或經取代之雜芳基係經R19、R20及R21取代。
本發明之一個更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R6為H。
本發明之一個更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R6為氘。
本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R7、R8、R9、R10、R11及R12係獨立地選自H、氘、鹵素、烷基及鹵烷基。
本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R7、R8、R9、R10、R11及R12係獨立地選自H及烷基。
本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R7、R8、R9、R10、R11及R12係獨立地選自H及氘。
此外，本發明之一個實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R7為H或烷基。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物，其中R8、R9、R10、R11 及R12為H。
本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R8、R9、R10、R11及R12係獨立地選自H及氘。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中A為-(CR13R14)p-NR15R16。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物，其中A為-(CR13R14)p-OR17。
此外，本發明之一個實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R15為H。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R16為H、烷基、-S(O)2R17、-S(O)2NR17R18、-C(O)R17、-C(O)OR17或-C(O)NR17R18。
此外，本發明之一個實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中在A為-(CR13R14)p-NR15R16的情況下，則R16為H、-S(O)2R17、-S(O)2NR17R18、-C(O)R17、-C(O)OR17或-C(O)NR17R18。
本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中在A為-(CR13R14)p-OR16的情況下，則R16為H、烷基或-C(O)NR17R18。
本發明之一個更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R16為-S(O)2R17或-C(O)R17。
本發明之一個更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R16為-C(O)R17。
本發明之另一更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R16為-S(O)2R17。
本發明之一個更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R17為烷基或羥烷基。
此外，本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物， 其中R18為H。
此外，本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R19、R20及R21係獨立地選自H及烷基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R19為H或烷基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R20為H或烷基。
此外，本發明之一個實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R21為H。
此外，本發明之一個實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中n為0或1。
此外，本發明之一個實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中n為0。
此外，本發明之一個實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中n為1。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中p為0。
如本文所述之式(I)化合物之特定實例係選自(外消旋)-4-(8-胺基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈；(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)乙烷磺醯胺；(外消旋)-N-[4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基]-N'-丙基硫酸二醯胺；(外消旋)-1-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)-3-乙基脲；(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(-)-(S或R)-N-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺； (+)-(R或S)-N-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)乙醯胺；(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)異丁醯胺；(外消旋)-4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基胺基甲酸乙酯；(外消旋)-4-(8-羥基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈；(外消旋)-乙基胺基甲酸4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基酯；(外消旋)-4-(8-甲氧基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈；(外消旋)-4-(8-(3,4-二甲基苯基)-8-羥基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈；(+)-(S或R)-4-(8-(3,4-二甲基苯基)-8-羥基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈；(-)-(R或S)-4-(8-(3,4-二甲基苯基)-8-羥基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈；(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(-)-(S或R)-N-(4-(4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(-)-(S或R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙 醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(-)-(S或R)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(-)-(S或R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺； (-)-(S或R)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(-)-(S或R)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(2,4,5-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(R)-2-羥基-N-[(S,R)-4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；(+)-(R)-2-羥基-N-[(R或S)-4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；(-)-(R)-2-羥基-N-[(S或R)-4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(-)-(S或R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶- 7-基)丙醯胺；(R)-2-羥基-N-((R,S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(-)-(R)-2-羥基-N-((S或R)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(+)-(R)-2-羥基-N-((R或S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(-)-(S或R)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(-)-(S或R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7- 基)乙烷磺醯胺；(-)-(S或R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)乙烷磺醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)乙烷磺醯胺；N-[(7R,8S或7S,8R)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；N-[(7S,8S或7R,8R)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；N-[(7S,8R或7R,8S)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；N-[(7R,8R或7S,8S)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所述之式(I)化合物之特定實例亦選自：(外消旋)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)乙烷磺醯胺；(-)-(S或R)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)乙烷磺醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)乙烷磺醯胺；(+)-(R)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-胺；(+)-(R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)乙醯胺；(+)-(R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)甲烷磺醯胺； (+)-(R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)乙醯胺；(+)-(R)-N-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)乙醯胺；(+)-(R)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)乙醯胺；(外消旋)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇；(外消旋)-4-(7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-4-基)苯甲腈；(外消旋)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇；(外消旋)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇；(外消旋)-7-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇；(+)-(7R或7S)-6,6-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,7-二氫環戊并[c]吡啶-7-醇；(-)-(7S或7R)-6,6-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,7-二氫環戊并[c]吡啶-7-醇；(+)-4-[(7R或7S)-7-羥基-6,6-二甲基-5,7-二氫環戊并[c]吡啶-4-基]苯甲腈；(-)-4-[(7S或7R)-7-羥基-6,6-二甲基-5,7-二氫環戊并[c]吡啶-4-基]苯甲腈；(外消旋)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基胺；(外消旋)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺； (外消旋)-環丙烷磺酸[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-醯胺；(外消旋)-丙酸4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基酯；(外消旋)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-胺；(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)環丙烷磺醯胺；(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)甲烷磺醯胺；(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙烷-1-磺醯胺；(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸第三丁酯；(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸甲酯；(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸鹽酸鹽；(外消旋)-N-甲基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基氧基)乙醯胺；(外消旋)-N,N-二甲基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基氧基)乙醯胺；(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基氧基)乙醯胺；(外消旋)-7-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶； (外消旋)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇；(-)-(S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇；(+)-(R)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇；(R)-N-(4-(2-環丙基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(+)-(7R或7S)-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,6-二甲基-5,7-二氫環戊并[c]-吡啶-7-醇；(-)-(7S或7R)-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,6-二甲基-5,7-二氫環戊并[c]-吡啶-7-醇；及其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所述之式(I)化合物之更特定實例係選自(+)-(R或S)-N-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；N-[(7S,8R或7R,8S)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所述之式(I)化合物之更特定實施例亦選自： (外消旋)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇；(+)-(7R或7S)-6,6-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,7-二氫環戊并[c]吡啶-7-醇；(外消旋)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(外消旋)-N,N-二甲基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基氧基)乙醯胺；(+)-(7R或7S)-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,6-二甲基-5,7-二氫環戊并[c]-吡啶-7-醇；及其醫藥學上可接受之鹽。
用於製造如本文所述之式(I)化合物之方法為本發明之一個目的。
本發明之式(I)化合物的製備可用連續或會聚合成途徑進行。本發明之合成示於以下通用流程中。進行反應及純化所得產物所需的技術為熟習此項技術者已知的。在反應期間產生對映異構體或非對映異構體之混合物的情況下，可藉由本文所述或熟習此項技術者已知的方法(諸如對掌性層析或結晶)來分離此等對映異構體或非對映異構體。以下方法描述中所用之取代基及指數具有本文給出之意義。
在本發明正文中使用以下縮寫：AcOH=乙酸，BOC=第三丁氧基羰基，BuLi=丁基鋰，CDI=1,1-羰基二咪唑，CH2Cl2=二氯甲烷，DBU=2,3,4,6,7,8,9,10-八氫-嘧啶并[1,2-a]氮呯，DCE=1,2-二氯乙烷，DIBALH=氫化二異丁基鋁，DCC=N,N'-二環己基碳化二亞胺，DMA=N,N-二甲基乙醯胺，DMAP=4-二甲基胺基吡啶，DMF=N,N-二甲基甲醯胺，EDCI=N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，EtOAc=乙酸乙酯， EtOH=乙醇，Et2O=乙醚，Et3N=三乙胺，eq=當量，HATU=六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲，HPLC=高效液相層析，HOBT=1-羥基苯并三唑，許尼希氏鹼(Huenig's base)=iPr2NEt=N-乙基二異丙胺，IPC=過程控制，LAH=氫化鋰鋁，LDA=二異丙基胺基鋰，HMDS=六甲基二矽氮烷，LiBH4=硼氫化鋰，MeOH=甲醇，NaBH3CN=氰基硼氫化鈉，NaBH4=硼氫化鈉，NaI=碘化鈉，Red-Al=氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉，RT=室溫，TBDMSCl=氯化第三丁基二甲基矽烷，TFA=三氟乙酸，THF=四氫呋喃，quant=定量。
流程中所述之經去質子化及烷基化之中間物之後亦可藉由添加D2O、MeOD或AcOD而氘化(較佳在-78℃至室溫之間進行反應)，得到氘類似物中間物。
苯基化合物2(流程1)為已知的，或可藉由本文所述或熟習此項技術者已知的方法來製備。
在至多約100℃之溫度下，在如二甲亞碸或二噁烷之溶劑中，在乙酸鉀及如二氯化((1,1'-雙-二苯基膦基)-二茂鐵)鈀(II)(與二氯甲烷之1：1複合物)之催化劑存在下，苯基2與例如4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-5二氧硼)反應，得到酸酯化合物3(步驟b)。酸酯化合物3與適合的芳基鹵化物4(關於芳基鹵化物或三氟甲磺酸酯之可能合成法，參見流程2a、2b、2c及2d)之縮合可使用鈴木條件(Suzuki condition)來進行，例如在諸如視情況呈二氯甲烷複合物(1：1)形式之三鄰甲苯基膦/乙酸鈀(II)、肆(三苯膦)-鈀、氯化雙(三苯膦)鈀(II)或二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)之催化劑存在下，且在諸如磷酸鉀、碳酸鈉或碳酸鉀之水溶液或非水溶液之鹼存在下，在視情況與水混合之諸如二甲亞碸、甲苯、乙醇、二噁烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中，且在諸如氬氣或氮氣之惰性氛圍中，在較佳為室溫至約130℃之溫度範圍內，產生產物5(步驟c)。5中之取代基A可如流 程2c及流程2d中所述進一步轉化。
X為鹵素 R101和R102例如與其所連接之硼原子一起形成
流程2a、2b、2c及2d描述可充當中間物4之化合物的製備，諸如化合物104、106、108、109、110、113、114及115。
酮101a(流程3a)、101b(流程3a)、101c(流程3b)、101d(流程3c)、101e(流程3d)(其中X=鹵素)可經由流程1(步驟c)中所述之鈴木反應加以轉化，其中X變成經R1、R2、R3、R4及R5取代之苯基，各取代基視情況由熟習此項技術者已知的保護基加以保護。
藉由維蒂希反應(Wittig reaction)，使用氯化(甲氧基甲基)-三苯基鏻作為試劑處理酮101a及101f(流程3e)(n為0)、101b(n為1)、101d(n為2)及101c或101e(流程2a，步驟a)，隨後使維蒂希產物102與酸反應(步驟b)且氧化所形成之醛，得到相應酸(步驟c，其中例如使用氯酸鈉、磷酸二氫鈉，在第三丁醇與水之混合物中且在3-甲基-2-丁烯存在下，在大約室溫之溫度下進行)，該等酸可轉化成適合的酯化合物103，其中R6為H(步驟d)。可視情況在如四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷之溶劑中，用如LDA或六甲基二矽氮烷鋰或六甲基二矽氮烷鉀之鹼 處理化合物103(其中R6為H)，隨後添加烷基、鹵烷基或環烷基鹵化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯(較佳在-78℃與室溫之間進行反應)，得到化合物103(其中R6為烷基、鹵烷基或環烷基)(步驟e)。化合物103可經由形成相應一級醯胺而轉化成胺基化合物104(步驟f，例如藉由利用氨在適合溶劑(如甲醇)中形成醯胺，或藉由皂化，隨後與氨進行標準醯胺偶合)，接著進行何夫曼重組反應(Hofmann rearrangement)：較佳在約0℃與溶劑之回流溫度之間在溶劑(如乙醇)中用氫氧化鈉及溴處理(步驟g)。
或者，酯化合物103可經由溫勒伯醯胺(Weinreb amide)轉化成酮105(流程2a)，其中R13為烷基、鹵烷基、環烷基或鹵環烷基：水解酯103(步驟h)，轉化成甲氧基-N-甲基-醯胺(步驟i)，隨後在-78℃至室溫之溫度範圍內，在如THF之溶劑中與格林納試劑(Grignard reagent) R13MgX或鋰試劑R13Li反應(步驟k)，得到酮105。可藉由此項技術中所熟知的方法，在如THF之溶劑中，在-78℃及室溫間之溫度範圍內，使化合物101及105與如硼氫化鈉(例如，於大約室溫之甲醇中)之氫化物還原劑或與格林納試劑R6MgX或R14MgX或與鋰試劑R6Li或R14Li反應，得到化合物106或109(步驟l)。可藉由此項技術中已知的方法將106或109中之羥基取代基轉化成諸如鹵素、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基之離去基(步驟m)，隨後視情況在如許尼希氏鹼或氫化鈉之鹼存在下，在如DMF、DMA或1-甲基-2-吡咯啶酮之溶劑中，在0℃至約100℃之溫度範圍內使其與胺基化合物107反應，得到經取代之胺基化合物108或110(步驟n)。
視情況，適合的還原胺化程序可將醛或酮101或105(流程2a)轉化成化合物108(其中R6為H)或化合物110(其中R13及R14為H)，例如在一步程序中藉由在如甲醇之溶劑中、較佳在大約室溫至回流溫度下用適合胺(例如NH4OAc/NaBH(OAc)3)處理，或在兩步程序中藉由首先在無額外溶劑的情況下在0℃與室溫之間，或在如甲醇或甲苯之溶劑中、較佳在室溫至溶劑之回流溫度之溫度下，用適合胺(例如含氨之甲醇)及異丙醇鈦(IV)處理，隨後較佳在0℃與室溫之間與NaBH4反應(步驟o)。
X為鹵素或經R1、R2、R3、R4及R5取代之苯基
藉由霍納-埃蒙斯反應(Horner-Emmons reaction)，例如使用如視情況在亞甲基處攜帶額外R13取代基之二甲基(甲氧基羰基)甲基膦酸酯之試劑及如氫化鈉之鹼，在如四氫呋喃之溶劑中，較佳在約0℃與溶劑之回流溫度之間處理酮101a及101f(n為0)、101b(n為1)、101d(n為2)及101c或101e(流程2b)，得到不飽和酯111(步驟q)。可例如藉由使用氯化鎳與硼氫化鈉之混合物作為還原劑，在如甲醇之溶劑中，較佳在約0℃與室溫之間還原不飽和酯111中之雙鍵，且產生酯化合物112，其中R14為H(步驟r)。視情況用如LDA或六甲基二矽氮烷鋰或六甲基二矽氮烷鉀之鹼，在如四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷之溶劑中處理酯化合物112(其中R14為H)，隨後添加一種或相繼添加兩種不同的烷基、鹵烷基、環烷基及鹵環烷基鹵化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯(較佳在-78℃至室溫之間進行反應)，得到酯化合物112(其中R14不為H)(步驟s)。化合物112之醯胺形成(步驟f)及何夫曼降解(步驟g)得到化合物113。
X為鹵素或經R1、R2、R3、R4及R5取代之苯基
可使用相應R16-鹵化物、R16-甲磺酸酯或R16-甲苯磺酸酯，在如氫化鈉之鹼存在下或在例如在氫化鈉存在下進行陰離子形成之後，在 如DMF、DMA或1-甲基-2-吡咯啶酮之溶劑中，在0℃至約100℃之溫度範圍內，將構築嵌段106及109(流程2c)進一步轉化成醚114及115，其中R16為烷基、鹵烷基、環烷基、羥烷基、烷氧基烷基或鹵烷氧基烷基(步驟t)。
在如三乙胺或許尼希氏鹼之鹼存在下，在如CH2Cl2、THF、N,N-二甲基甲醯胺、吡啶之溶劑中且視情況存在催化劑(如DMAP)，在約0℃至溶劑之回流溫度之溫度範圍內，使化合物106或109(流程2c)與羧酸氯化物ClC(O)R17、氯甲酸酯ClC(O)OR17、異氰酸酯O=C=NR17、胺甲醯氯ClC(O)NR17R18、磺醯氯-S(O)2R17以及與ClS(O)2OR17及ClS(O)2NR17R18反應，得到相應的醯基或磺醯基化合物114及115，其中R16為-C(O)R17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R18、-S(O)R17、-S(O)2R17、-S(O)2OR17或-S(O)2NR17R18(步驟t)。
在如三乙胺或許尼希氏鹼之鹼存在下，在如THF、N,N-二甲基甲醯胺、吡啶之溶劑中且視情況存在催化劑(如DMAP)，在約0℃至溶劑之回流溫度之溫度範圍內，分別使化合物104或113(流程2d)與羧酸氯化物ClC(O)R17、氯甲酸酯ClC(O)OR17、異氰酸酯O=C=NR17、胺甲醯氯ClC(O)NR17R18、磺醯氯-S(O)2R17以及與ClS(O)2OR17及ClS(O)2NR17R18反應，得到相應的醯基或磺醯基化合物108或110，其中R16為-S(O)R17、-S(O)2R17、-S(O)2OR17、-S(O)2NR17R18、-C(O)R17、-C(O)OR17或-C(O)NR17R18(步驟a)。或者，可藉由使用熟知偶合方法，例如使用EDCI，視情況在HOBT或DMAP及如許尼希氏鹼之鹼存在下，在如N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中，較佳在0℃與室溫之間，或藉由使用HATU、三乙胺，在N,N-二甲基甲醯胺中，較佳在0℃與室溫之間，藉由化合物104或113與酸HOC(O)R17之間的醯胺偶合反應來形成醯胺化合物108或110(其中R16為-S(O)2R17或-C(O)R17)(步驟a)。
接著可使用熟習此項技術者所熟知的方法將取代基R15及R16連接至胺基化合物104及113。可使用相應鹵化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，在如氫化鈉之鹼存在下或在例如在氫化鈉存在下進行陰離子形成之後，在如DMF、DMA或1-甲基-2-吡咯啶酮之溶劑中，在0℃至室溫之溫度範圍內，將取代基R15烷基、鹵烷基、環烷基、羥烷基、烷氧基烷基及鹵烷氧基烷基引入化合物104及113中或化合物108及110中(步驟b)。步驟b可在步驟a之前進行(流程2d)。
X為鹵素或經R1、R2、R3、R4及R5取代之苯基
或者，可將流程2d中所述之程序應用於起始物質104及113，其中X為經R1、R2、R3、R4及R5取代之苯基，各取代基視情況由熟習此項技術者已知的保護基加以保護。
在用如LDA或六甲基二矽氮烷鋰或六甲基二矽氮烷鉀之鹼進行去質子化之後，在如THF之溶劑中，較佳在約-78℃下使5-鹵基-菸鹼酸化合物201或206(流程3a)與丙烯酸酯化合物202或207反應，得到環狀β酮酯化合物203及208(步驟a)。較佳在回流溫度下用酸水溶液處理β酮酯化合物203或208以誘導酯水解，隨後脫除羧基，得到酮101a及101b(步驟b)。可在如DMF(用於NaH)、四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷之溶劑中用如NaH、LDA或六甲基二矽氮烷鋰或六甲基二矽氮烷鉀之鹼處理酯化合物203或208，隨後添加烷基或環烷基鹵化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，或例如N-鹵基苯磺醯胺(較佳在-78℃與室溫之間進行 反應)，得到攜帶不同於H之取代基R7的酯化合物205或210(步驟c)。視所添加之鹼(如LDA或六甲基二矽氮烷鋰或六甲基二矽氮烷鉀)的當量數而定，對於205或210而言，可引入額外的R11及R12。如上文所述進行水解並脫除羧基，得到酮101a或101b(步驟b)。
亞胺253(流程3b)可在例如乙醇之醇中，在如對甲苯磺酸吡錠或對甲苯磺酸之催化劑存在下，在室溫至回流溫度下用胺RaNH2(其中Ra為例如烷基)來合成(步驟a)。在如DMF或乙腈或其混合物之溶劑 中，在分子篩存在下，在室溫下使用K2CO3或三乙胺作為鹼，用N-氟苯磺醯亞胺進行氟化，得到化合物101c，其中R8為F(步驟b)。另一方面，進行去質子化並添加烷基或鹵烷基鹵化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯(較佳在-78℃與室溫之間進行反應)，得到中間物101c，其中R8為烷基或鹵烷基。用例如含濃鹽酸水溶液之乙腈進行水解，得到最終構築嵌段101c(步驟c)。或者，可在相轉移條件下，在溶劑(如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷，或在使用NaH的情況下為DMF或DMA，或在使用相轉移條件的情況下為水/甲苯)中，用鹼(如LDA、六甲基二矽氮烷鋰或六甲基二矽氮烷鉀、NaH、第三丁酸鉀或NaOH)處理209，隨後添加烷基或鹵烷基鹵化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯(較佳在-78℃與室溫之間進行反應)，得到攜帶不同於H之取代基R8的酮101c(步驟d)。可重複此步驟以向101c引入兩個不同的取代基，其中R8及R7不為H。
在用如LDA或六甲基二矽氮烷鋰或六甲基二矽氮烷鉀之鹼進行去質子化之後，在如THF之溶劑中，較佳在約-78℃下使5-鹵基-菸鹼酸化合物206(流程3c)與烯烴化合物300反應，得到烯烴301(步驟a)。可 藉由熟習此項技術者已知的方法來合成二酯302(步驟b)，諸如藉由在NaOH甲醇溶液存在下臭氧分解烯烴301，得到化合物302，該等化合物可使用迪克曼縮合條件(Dieckmann condensation condition)進行環化，得到β酮酯303(步驟c)。較佳在回流溫度下用酸水溶液處理化合物303以誘導酯水解，隨後脫除羧基，得到酮101d(步驟e)。可在如DMF(用於NaH)、四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷之溶劑中，用如NaH、LDA或六甲基二矽氮烷鋰或六甲基二矽氮烷鉀之鹼處理酯化合物303，隨後添加烷基或環烷基鹵化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯或例如N-鹵基苯磺醯胺(較佳在-78℃與室溫之間進行反應)，得到攜帶不同於H之取代基R7的酯化合物303(步驟d)。視所添加之鹼(如LDA或六甲基二矽氮烷鋰或六甲基二矽氮烷鉀)的當量數而定，對於303而言，可引入額外的R11及R12。如上文所述進行水解並脫除羧基，得到酮101d(步驟e)。
X為鹵素
X1為鹵素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯
或者，用鹼(如正丁基鋰、LDA或六甲基二矽氮烷鋰或六甲基二矽氮烷鉀)在溶劑(如THF)中，較佳在低於-70℃，將3,5-二鹵基-4-甲基-吡啶或經R11、R12取代之化合物500去質子化，可與親電子劑501反應，得到酯化合物502(流程3d，步驟a)。隨後在低溫，較佳低於-60℃，由鹵素-鋰交換介導之環化，得到環化酮503(步驟b)。其可用鹼(如NaH、LDA或六甲基二矽氮烷鋰或六甲基二矽氮烷鉀)在溶劑(如DMF(用於NaH)、THF或1,2-二甲氧基乙烷)中處理，隨後添加R7-鹵化物或R7-甲磺酸酯或R7-甲苯磺酸酯，隨後進行第二次去質子化並添加R8-鹵化物或R8-甲磺酸酯或R8-甲苯磺酸酯(或過量R7-鹵化物，若R7與R8相同，則添加過量R7-鹵化物)，反應(較佳在-78℃與室溫之間進行反應)，得到攜帶不同於H之取代基R7、R8及R9(n=0)、R10(n=0)的酮與環丙烷401在高溫之環加成反應來製備式(I)化合物(流程3e)。此雜迪爾-阿德反應(hetero Diels-Alder reaction)亦稱為康德拉特瓦反應(Kondrat'eva reaction)(參見：J.I.Levin,S.M.Weinreb,J.Org.Chem.1984,49,4325)，且提供獲得增環吡啶系統之方便方法。在5位經取代之噁唑(400)可購自市面，或可由熟習此項技 術者已知的方法，諸如由芳基醛及TOSMIC(甲苯磺醯基甲基胩；F.Besselièvre,F.Mahuteau-Betzer,D.S.Grierson,S.Piguel,J.Org.Chem.2008,73,3278)在鹼(諸如碳酸鉀)及溶劑(如甲醇)存在下製備；或由噁唑在鹼(諸如碳酸鉀)、特戊酸、膦配位體(如3,4,5,6-四甲基-第三丁基-X-Phos)存在下，在極性溶劑(諸如二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺)中直接區位選擇性鈀(0)催化芳基化製備(N.A.Strotman,H.R.Chobanian,Y.Guo,J.He,J.E.Wilson,Org.Lett.2010,12,3578)。康德拉特瓦反應可在分批條件下(亦即使用微波加熱)或更佳在連續流動條件下進行，特別由於通式結構401之烯烴之高揮發性(亦即低沸點)。較佳在非極性溶劑(諸如甲苯、氯苯或三氟甲苯)中且在150℃至200℃間之溫度範圍內，更佳在200℃與280℃之間，且在酸(諸如三氟乙酸)存在下進行該反應。可用第三丁基氫過氧化物(TBHP)作為氧化劑及混合價肆(己內醯胺)二銠(II,III)催化劑(催化劑之製備描述於：M.P.Doyle,L.J.Westrum,W.N.E.Wolthuis,M.M.See,W.P.Boone,V.Bagheri,M.M.Pearson,J.Am.Chem.Soc.1993,115,958)在鹼(諸如碳酸氫鈉)存在下在溫和條件下在苯甲基位置將增環吡啶402氧化成所要酮101f(A.J.Catino,J.M.Nichols,H.Choi,S.Gottipamula,M.P.Doyle,Org.Lett.2005,7,5167)。接著使用流程2a(步驟o)中已描述之方法將酮101f轉化成相應的中間物胺，且最終根據流程2d(步驟a及b)中概述之程序轉化成式(I)之目標化合物，諸如增環吡啶醯胺及磺醯胺。
此外，本發明之一個實施例為一種製備如上文所定義之式(I)化合物的方法，該方法包含使式(II)化合物在式(III)化合物存在下進行反應；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、A及n如上文所定義，R101及R102係獨立地選自烷基及環烷基，或R101及R102與其所連接之硼原子一起形成硼，且X為鹵素或三氟甲磺酸酯。
詳言之，在諸如視情況含水之二甲亞碸、甲苯、乙醇、二噁烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺，尤其是乙醇或DMF之溶劑中，在諸如三鄰甲苯基膦/乙酸鈀(II)、肆(三苯膦)-鈀、氯化雙(三苯膦)鈀(II)或二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)，尤其是肆(三苯膦)-鈀或氯化雙(三苯膦)鈀(II)之催化劑存在下，在諸如磷酸鉀、碳酸鈉或碳酸鉀之水溶液或非水溶液，尤其是碳酸鈉水溶液之鹼存在下，在諸如氬氣或氮氣之惰性氛圍中，在較佳為室溫至回流，尤其是室溫至130℃之溫度範圍內。
此外，本發明之一個目的為如本文所述之式(I)化合物，其係用 作治療活性物質。
同樣，本發明之一個目的為包含如本文所述之式(I)化合物及治療惰性載劑的醫藥組合物。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性多醛固酮症及庫欣氏症候群。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於治療或預防慢性腎病。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於治療或預防充血性心臟衰竭。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於治療或預防高血壓。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於治療或預防原發性多醛固酮症。
本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其係用於治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性多醛固酮症及庫欣氏症候群。
此外，本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其係用於治療或預防慢性腎病。
此外，本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其係用於治療或預防充血性心臟衰竭。
此外，本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其係用於治療或預防高血壓。
此外，本發明之一個特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其係用於治療或預防原發性多醛固酮症。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於製備 用以治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性多醛固酮症及庫欣氏症候群之藥物。
此外，本發明之一個實施例為如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於製備用以治療或預防慢性腎病之藥物。
此外，本發明之一個實施例為如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於製備用以治療或預防充血性心臟衰竭之藥物。
此外，本發明之一個實施例為如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於製備用以治療或預防高血壓之藥物。
此外，本發明之一個實施例為如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於製備用以治療或預防原發性多醛固酮症之藥物。
此外，本發明之一個目標為一種用於治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性多醛固酮症及庫欣氏症候群之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
此外，本發明之一個實施例為一種用於治療或預防慢性腎病之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
此外，本發明之一個實施例為一種用於治療或預防充血性心臟衰竭之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
此外，本發明之一個實施例為一種用於治療或預防高血壓之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
此外，本發明之一個實施例為一種用於治療或預防原發性多醛固酮症之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
此外，本發明之一個實施例為如本文所述之式(I)化合物，其係根據所述方法中之任一者製造。
分析程序
在本文中鑑別G-402細胞株作為異位表現(暫時或穩定)CYP11家族之酶的宿主細胞的用途。特定言之，吾等開發出異位表現人類CYP11B1、人類CYP11B2、人類CYP11A1、獼猴CYP11B1或獼猴 CYP11B2酶活性之穩定G-402細胞。重要的是，所鑑別之細胞株G-402表現對於CYP11家族之活性而言重要之輔因子(腎上腺皮質鐵氧還蛋白及腎上腺皮質鐵氧還蛋白還原酶)，且在此等細胞中未偵測到CYP11家族之相關酶活性(與H295R細胞相比)。因此，G-402細胞株唯一適用作異位表現來自CYP11家族之酶的宿主細胞。
G-402細胞可獲自ATCC(CRL-1440)且最初來源於腎臟平滑肌母細胞瘤。
表現質體含有受適合啟動子(CMV啟動子)及適合抗性標記物(新黴素)控制之針對人類/獼猴CYP11B1或CYP11B2之ORF。使用標準技術將表現質體轉染至G-402細胞中，接著選擇此等細胞來表現指定抗性標記物。接著選擇個別細胞純系且使用11-去氧皮質酮(Cyp11B2)或11-去氧皮質醇(Cyp11B1)作為受質來評估所要酶活性之呈現。
如上文所述建立表現CYP11構築體之G-402細胞且在37℃下在5% CO2/95%空氣氛圍下維持在含10% FCS及400μg/ml G418(遺傳黴素)之麥科伊氏5a改良培養基(McCoy's 5a Medium Modified；ATCC目錄號30-2007)中。在含2.5%經木炭處理之FCS及適當濃度之受質(0.3-10μM 11-去氧皮質酮、11-去氧皮質醇或皮質酮)的DMEM/F12培養基中進行細胞酶分析。為分析酶活性，將細胞塗在96孔盤上且培育16小時。接著轉移上清液之等分試樣且分析預期產物(對於CYP11B2而言為醛固酮；對於CYP11B1而言為皮質醇)之濃度。此等類固醇之濃度可使用得自CisBio之HTRF分析法分析醛固酮或皮質醇來測定。
對所產生之類固醇之釋放的抑制可用作細胞酶分析期間所添加之測試化合物之相應酶抑制作用的量度。藉助於將所添加之抑制劑濃度(x軸)相對於所量測之類固醇/產物含量(y軸)進行繪圖來計算化合物對酶活性之劑量依賴性抑制。接著藉由使用最小二乘法擬合以下四參數S型函數(摩根-麥沙-弗洛丁(Morgan-Mercer-Flodin，MMF)模型)與 原始數據點來計算抑制： 其中，A為最大y值，B為使用XLFit測定之EC50因子，C為最小y值且D為斜率值。
該最大值A對應於不存在抑制劑時所產生之類固醇的量，該值C對應於當酶被完全抑制時所偵測之類固醇的量。
用所描述之基於G402之分析系統來測試本文中所主張之化合物的EC50值。在1μM去氧皮質酮及可變量之抑制劑存在下測試Cyp11B2酶活性；在1μM去氧皮質醇及可變量之抑制劑存在下測試Cyp11B1酶活性。
如本文所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯具有0.000001μM至1000μM之EC50(CYP11B2)值，特定化合物具有0.00005μM至500μM之EC50(CYP11B2)值，更特定化合物具有0.0005μM至50μM之EC50(CYP11B2)值，更特定化合物具有0.0005μM至5μM之EC50(CYP11B2)值。已藉由使用所描述之酶分析法獲得此等結果。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可以藥物形式(例如以醫藥製劑之形式)使用。醫藥製劑可內部投與，諸如經口(例如，以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式)、經鼻(例如，以鼻用噴霧之形式)或經直腸(例如，以栓劑之形式)。然而，投藥亦可以諸如肌肉內或靜脈內之非經腸方式(例如，以注射溶液之形式)實現。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用醫藥學上呈惰性之無機或有機佐劑處理以便製備錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊。可使用例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為此類用於錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之佐劑。
適合於軟明膠膠囊之佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
適合於製備溶液及糖漿之佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
適合於注射溶液之佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
適合於栓劑之佐劑為例如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半固體多元醇或液體多元醇等。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增加黏度之物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療學上有價值之物質。
劑量可在廣泛限度內變化且當然將適於各特定狀況下之個別需求。一般而言，在經口投藥的情況下，每公斤體重約0.1mg至20mg，較佳為每公斤體重約0.5mg至4mg(例如，每人約300mg)，較佳分成1-3個可由例如相同的量組成的個別劑量的日劑量應為適當的。 然而，應清楚當顯示需要時，可超過本文給出之上限。
根據本發明，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防醛固酮介導之疾病。
本文中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯亦顯示對CYP11B1之可變抑制。此等化合物可用於對CYP11B1之抑制與對CYP11B2之可變抑制。該等化合物可用於治療或預防顯示過多皮質醇產量/含量或過多皮質醇及醛固酮含量之病狀(例如，庫欣氏症候群、燒傷患者、抑鬱症、創傷後壓力症、慢性壓力、促腎上腺皮質激素腺瘤、庫欣氏病)。
根據本發明，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防心血管病狀(包括高血壓及心臟衰竭)、腎臟病狀、肝臟病狀、血管病狀、發炎性病狀、疼痛、視網膜病、神經病(諸如周邊神經病)、胰島素病、水腫、內皮功能障礙、壓力感受器功能障礙、纖維變性病、抑鬱症及其類似病狀。
心血管病狀包括充血性心臟衰竭、冠狀動脈性心臟病、心律不整、動脈纖維性顫動、心臟病變、噴血分數下降、舒張期及收縮期心臟功能障礙、冠狀動脈纖維素樣壞死、心臟衰竭、肥厚型心肌病、動脈順應性受損、舒張期灌血受損、局部缺血、左心室肥大、心肌及血管纖維化、心肌梗塞、心肌壞死性病變、心肌壞死性病變心律不整、預防心源性猝死、再狹窄、中風、血管損傷。
腎臟病狀包括急性及慢性腎衰竭、晚期腎病、肌酸酐廓清率下降、腎小球濾過率下降、糖尿病性腎病、伴隨或不伴隨顯著細胞過多之網狀腎小球膜基質膨脹、腎小球毛細血管局部血栓形成、腎小球纖維素樣壞死、腎小球硬化症、缺血性病變、惡性腎硬化(諸如缺血性收縮、微量白蛋白尿、腎病、蛋白尿、腎血流量降低、腎臟動脈病、毛細血管內(內皮及腎小球膜)及/或毛細血管外細胞(新月細胞)的膨脹 及增殖)。
肝臟病狀包括(但不限於)肝硬化、肝腹水、肝淤血、非酒精性脂肪變性肝炎及其類似病狀。
血管病狀包括(但不限於)血栓形成性血管病(諸如壁性纖維素樣壞死、紅血球外滲及破碎，以及管腔性及/或壁性血栓形成)、增殖性動脈病(諸如黏液細胞外基質圍繞之膨脹肌內膜細胞及結節性增厚)、動脈粥樣硬化、血管順應性下降(諸如硬化、心室順應性降低及血管順應性降低)、內皮功能障礙，及其類似病狀。
發炎性病狀包括(但不限於)關節炎(例如骨關節炎)、發炎性氣管病(例如慢性阻塞性肺病(COPD))，及其類似病狀。
疼痛包括(但不限於)急性疼痛、慢性疼痛(例如關節痛)，及其類似病狀。
水腫包括(但不限於)周邊組織水腫、肝淤血、脾充血、肝腹水、呼吸道或肺充血，及其類似病狀。
胰島素病包括(但不限於)胰島素抗性、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖敏感性、糖尿病前狀態、症候群X，及其類似病狀。
纖維變性疾病包括(但不限於)心肌及腎內纖維化、腎臟間質纖維化及肝臟纖維化。
此外，本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯亦可用於治療或預防選自由高血壓、心臟衰竭(尤其是心肌梗塞後心臟衰竭)、左心室肥大及中風組成之群的心血管病狀。
在另一實施例中，該心血管病狀為高血壓。
在另一實施例中，該心血管病狀為心臟衰竭。
在另一實施例中，該心血管病狀為左心室肥大。
在另一實施例中，該心血管病狀為中風。
在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可 用於治療或預防腎臟病狀。
在另一實施例中，該腎臟病狀為腎病。
在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防II型糖尿病。
在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防I型糖尿病。
本發明在下文中由無限制性特徵之實例來說明。
在製備實例以對映異構體之混合物形式獲得之情況下，可藉由本文所述之方法或藉由熟習此項技術者已知之方法(諸如對掌性層析或結晶)分離純對映異構體。
實例
若未另外規定，則所有實例及中間物均在氬氣氛圍下製備。
中間物A-1 (外消旋)-N-(4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺
[A]5-溴-4-甲基菸鹼酸乙酯
在0℃下在氬氣下向5-溴-4-甲基菸鹼酸(10.00g，46.3mmol)及乙 醇(2.35g，2.97mL，50.9mmol)於CH2Cl2(231mL)中之經攪拌淡棕色懸浮液中添加EDCI(10.9g，55.5mmol)及DMAP(566mg，4.63mmol)，持續攪拌隔夜且使反應混合物升溫至室溫。將反應混合物傾倒在10% KH2PO4水溶液上，隨後用AcOEt(3×)萃取。用10% KH2PO4水溶液、NaHCO3飽和水溶液及NaCl飽和水溶液將有機相洗滌一次。所合併之有機相經乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發，得到呈棕色固體狀之標題化合物(9.49g，84%)。MS：244.0(M+H+,1Br)。
[B]4-溴-8-側氧基-5,6,7,8-四氫異喹啉-7-甲酸甲酯
在-78℃下經20分鐘之時段向LDA(31.7mmol)之溶液[由含N,N-二異丙胺(4.52mL，31.7mmol)及正丁基鋰(19.8mL，31.7mmol，1.6M，於己烷中)之THF(144mL)產生]中添加含5-溴-4-甲基菸鹼酸乙酯(7.04g，28.8mmol)之THF(28.8mL)。將所得深紅色溶液攪拌20分鐘，接著經15分鐘添加含丙烯酸甲酯(6.5mL，72.1mmol)之THF(28.8mL)。將反應物再攪拌1.5小時，接著添加10% AcOH水溶液(57.8mL，101mmol)(pH 4-5)且使反應物升溫至室溫。在蒸發之後，使殘餘物分配在NaHCO3飽和水溶液與EtOAc之間且用EtOAc(3×)萃取。所合併之有機層經乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(7.80g，95%，70%純度，含30%起始物質)。MS：280.0(M+H+,1Br)。
[C]4-溴-6,7-二氫異喹啉-8(5H)-酮
將粗產物4-溴-8-側氧基-5,6,7,8-四氫異喹啉-7-甲酸甲酯(7.79g，27.4mmol)溶解(少量不溶解物質)於6M HCl水溶液(84.1mL，505mmol)中且在回流下加熱2.5小時(深棕色溶液，在TLC上不再可見起始物質)。在真空中濃縮酸性溶液，懸浮於水(約25mL)中，在冰中冷卻，且用6.0M KOH鹼化。用Et2O(2×)及CH2Cl2(3×)洗滌水溶液，使所合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，在高真空乾燥之後得到呈棕色固體狀之標題化合物(4.30g，69%)。MS：226.0(M+H+,1Br)。
[D](外消旋)-4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-胺
在室溫下將4-溴-6,7-二氫異喹啉-8(5H)-酮(4.81g，21.3mmol)、異丙醇鈦(IV)(12.5mL，42.6mmol)及氨於MeOH(53.2mL，106mmol)中之2.0M溶液攪拌5小時。將反應物冷卻至0℃，且經10分鐘逐份添加NaBH4(1.21g，31.9mmol)；在室溫下將所得混合物再攪拌2小時。藉由將反應物傾倒至氫氧化銨水溶液(25%)中將其淬滅，過濾沈澱物且用EtOAc(3×，每次均懸浮於AcOEt中且攪拌5分鐘)洗滌。分離有機層，且用EtOAc萃取剩餘水層。用1M HCl萃取所合併之有機萃取物。用乙酸乙酯(1×)洗滌酸性萃取物水溶液，接著用氫氧化鈉水 溶液(2M)處理直至得到pH 10-12，且用EtOAc(3×)萃取。用鹽水洗滌所合併之第二有機萃取物，乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(4.11g，85%)。MS：225(M+,1Br)。
[E](外消旋)-N-(4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺
在0℃下向(外消旋)-4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-胺(317mg，1.4mmol)及丙酸(115μL，1.54mmol)於CH2Cl2(7.0mL)中之經攪拌黑色溶液中添加EDCI(295mg，1.54mmol)，持續攪拌隔夜且使反應混合物升溫至室溫。將反應混合物傾倒在10% KH2PO4水溶液上，隨後用AcOEt(3×)萃取。用10% KH2PO4水溶液、NaHCO3飽和水溶液及NaCl飽和水溶液將有機相洗滌一次。所合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾，蒸發且藉由在CH2Cl2/正戊烷中沈澱加以純化，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(365mg，92%)。MS：283.0(M+H+,1Br)。
中間物A-2 (外消旋)-4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
將4-溴-6,7-二氫異喹啉-8(5H)-酮(中間物A-1[C])(2.135g，9.44 mmol)於MeOH(18.9mL)中之懸浮液冷卻至0℃，且經30分鐘用NaBH4(357mg，9.44mmol)分5份處理。在0℃下將反應物攪拌3/4小時，接著逐滴添加AcOH直至pH值為約5-6，且蒸發反應混合物。用水稀釋殘餘物且傾倒在NaHCO3飽和水溶液上，隨後用EtOAc(3×)萃取。用NaHCO3飽和水溶液及10% NaCl水溶液將有機層洗滌一次，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。用CH2Cl2/正戊烷使殘餘物沈澱，得到呈深棕色黏性油狀之標題化合物(1.98g，92%)。MS：227(M+,1Br)。
中間物A-3 (外消旋)-4-溴-8-(3,4-二甲基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
將4-溴-1,2-二甲苯(78.6mg，425μmol)於THF(1.3mL)中之溶液冷卻(-78℃)，且用n-BuLi(1.6M，於正己烷中，265μL，425μmol)處理。在15分鐘之後，添加4-溴-6,7-二氫異喹啉-8(5H)-酮(中間物A-1[C])(80mg，354μmol)於THF(1.3mL)中之溶液，且在1小時之後，使該棕色懸浮液升溫至0℃。將混合物傾倒在NH4Cl飽和水溶液上且用EtOAc(3×)萃取。用NaHCO3飽和水溶液及NaCl飽和水溶液洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析法(50g SiO2，Telos濾筒，CH2Cl2/MeOH(1%至2%))加以純化，得到呈灰白色泡沫狀之標題化合物(75mg，64%)。MS：332.1(M+H+,1Br)。
中間物A-4 (外消旋)-N-(4-溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺
[A]4-溴-6-(甲氧基羰基)-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇鋰
在-78℃下經20分鐘之時段將含5-溴菸鹼酸乙酯(5g，21.7mmol)之THF(22mL)添加至LDA(23.9mmol)之溶液[由含N,N-二異丙胺(3.41mL，23.9mmol)及正丁基鋰(14.9mL，23.9mmol，1.6M，於己烷中)之THF(95mL)產生]中。將所得深紅色溶液攪拌30分鐘，接著經15分鐘添加含丙烯酸甲酯(4.9mL，54.3mmol)之THF(22mL)。將反應物再攪拌1.5小時，接著添加10% AcOH水溶液(43.5mL，76.1mmol)(得到pH 4-5)且使反應物升溫至室溫。在減壓下蒸發，得到呈深綠色非晶形固體狀之標題化合物(50%純度，由1H-NMR測定)。MS：270.0(M+H+,1Br)。
[B]4-溴-5H-環戊并[c]吡啶-7(6H)-酮
將粗產物4-溴-6-(甲氧基羰基)-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇鈉(20.0mmol)溶解於6M HCl水溶液(54mL)中且在回流下加熱1.5小時。在冰中冷卻酸性溶液，傾入Et2O中，用6M KOH水溶液鹼化(至得到pH值為約9)且用Et2O(2×)萃取。收集Et2O相，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由急驟層析法(20g SiO2，i-PrOH(1%)/CH2Cl2)加以純化，在用少量Et2O濕磨之後得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(0.69g，2個步驟之產率為16%)。MS：212.0(M+H+,1Br)。
[C](外消旋)-4-溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-胺及[C2](外消旋)-4-溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇
在室溫下將4-溴-5H-環戊并[c]吡啶-7(6H)-酮(1.01g，4.76mmol)、異丙醇鈦(IV)(2.79mL，9.53mmol)及氨於MeOH(11.9mL，23.8mmol)中之2M溶液攪拌5小時。將反應混合物冷卻至0℃且經20分鐘分三份添加NaBH4(270mg，7.14mmol)；在室溫下將所得混合物再攪拌1.5小時。藉由將反應物傾倒至氫氧化銨(25%)(24.8mL，pH 9-10)中將其淬滅，過濾沈澱物且用AcOEt洗滌(3×，每次均懸浮於AcOEt中且攪拌5分鐘)。分離有機層，且用EtOAc萃取剩餘水層。用1M HCl水溶液萃取所合併之有機萃取物。用EtOAc(1×)洗滌酸性萃取物水溶液，接著用氫氧化鈉水溶液(2M)處理至得到pH 10-12，且用 EtOAc(3×)萃取。用鹽水洗滌所合併之第二有機萃取物，乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮，得到呈深綠色非晶形固體狀之標題化合物(530mg，52%產率，70%純度，由1H-NMR測定)(外消旋)-4-溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-胺(中間物A-4[C])。MS：213.0(M+H+,1Br)。
蒸發酸性EtOAc洗滌液且藉由急驟層析法(SiO2，Telos濾筒，CH2Cl2/2-丙醇(2.5%至20%))加以純化，得到116mg(11%產率，88%純度，藉由1H-NMR測定)呈黑色固體狀之(外消旋)-4-溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇(中間物A-4[C2]))。MS：215.0(M+H+,1Br)。
[D](外消旋)-N-(4-溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺
在0℃下向(外消旋)-4-溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-胺(中間物A-4[C])(213mg，1mmol)及丙酸(82.1μL，1.1mmol)於CH2Cl2(5.0mL)中之經攪拌黑色溶液中添加EDCI(230mg，1.2mmol)，持續攪拌隔夜且使反應混合物升溫至室溫。將反應混合物傾倒在10% KH2PO4水溶液上，隨後用AcOEt(3×)萃取。用10% KH2PO4水溶液、NaHCO3飽和水溶液及NaCl飽和水溶液將有機相洗滌一次。所合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾，蒸發且藉由急驟層析法(75g SiO2，Telos濾筒，CH2Cl2/MeOH(2%))加以純化，得到呈深灰色固體狀之標題化合物(105mg，39%)。MS：269.0(M+H+,1Br)。
中間物A-5 (R)-N-((R,S)-4-溴-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基)-2-羥基-丙醯胺
在0℃下向(外消旋)-4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-胺(中間物A-1[D])(182.0mg，0.80mmol)、1-羥基苯并三唑單鹽酸鹽(138.0mg，0.88mmol)、(R)-2-羥基丙酸(86.5mg，0.96mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.168mL，0.96mmol)於CH2Cl2(6.4mL)中之經攪拌黃色溶液中添加EDCI(184.0mg，0.96mmol)。持續攪拌隔夜且使反應混合物升溫至室溫。將反應混合物傾入10% KH2PO4水溶液中，隨後用AcOEt(3×)萃取。用10% KH2PO4水溶液、NaHCO3飽和水溶液及NaCl飽和水溶液將有機相洗滌一次；所合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾，蒸發且自CH2Cl2/Et2O中沈澱，得到呈淡黃色粉末狀之標題化合物(183mg，77%)。MS：299.0(M+H+,1Br)。
中間物A-6 (R)-N-((R,S)-4-溴-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基)-2-羥基-丙醯胺
類似於關於製備中間物A5所述之程序，(外消旋)-4-溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-胺(中間物A-4[C])及(R)-2-羥基丙酸在急驟層析法(SiO2，Telos濾筒，CH2Cl2/MeOH(2.5%至3%))之後得到呈深綠色固體狀之標題化合物，產率為29%。MS：285.0(M+H+,1Br)。
中間物A-7 (外消旋)-N-(4-溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)乙烷磺醯胺
類似於關於製備實例2所述之程序，(外消旋)-4-溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-胺(中間物A-4[C])及乙烷磺醯氯得到呈灰色固體狀之標題化合物，產率為94%。MS：304.99(M+H+,1Br)。
中間物A-8 (全外消旋)-N-(4-溴-7-甲基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基)-丙醯胺
[A](外消旋)-4-溴-7-甲基-8-側氧基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-7-甲酸甲酯
在0℃下向(外消旋)-4-溴-8-側氧基-5,6,7,8-四氫異喹啉-7-甲酸甲酯(3.5g，12.3mmol)(中間物A-1[B])於DMF(10mL)及THF(50mL) 中之經攪拌溶液中逐份添加60% NaH(750mg，18.5mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌15分鐘，接著添加碘代甲烷(1.6mL，24.6mmol),且使所得反應混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。接著用水(10mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(2×)萃取。所合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由矽膠急驟層析法(用0至30% EtOAc-庚烷梯度溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(3.3g，90%產率)。MS：297.9及299.9(M+H)+。
[B](外消旋)-4-溴-7-甲基-6,7-二氫-5H-異喹啉-8-酮
將(外消旋)-4-溴-7-甲基-8-側氧基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-7-甲酸甲酯(3.3g，11.0mmol)溶解於6N HCl水溶液(28.0mL，168mmol)中且在回流下加熱2.5小時。在真空中濃縮酸性溶液，再懸浮於水(約25mL)中，在冰-水浴中冷卻，且用6N KOH水溶液鹼化。接著用Et2O(2×)及CH2Cl2(3×)洗滌水溶液。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(2.38g，90%產率)。MS：240.1及242.1(M+H)+。
[C](全外消旋)-4-溴-7-甲基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基胺
使(外消旋)-4-溴-7-甲基-6,7-二氫-5H-異喹啉-8-酮(2.2g，9.2mmol)、NaBH3CN(864mg，13.8mmol)及CH3COONH4(7.1g，92mmol)於異丙醇(20mL)中之混合物回流3小時。之後，將溶液冷卻至室溫；接著在真空中將其濃縮，得到黃色油狀物，用水/EtOAc(2×)進行萃取。所合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.77g，80%產率)。MS：241.1及243.1(M+H)+。
[D](全外消旋)-N-(4-溴-7-甲基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基)-丙醯胺
在0℃下向(全外消旋)-4-溴-7-甲基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基胺(1.7g，7.1mmol)及Et3N(1.0mL)於CH2Cl2(20mL)中之經攪拌溶液中添加丙醯氯(0.74mL，8.52mmol)且將混合物攪拌1小時。接著用水/EtOAc(2×)對其進行萃取，且所合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析法(用0至30% EtOAc-庚烷梯度溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.2g，57%產率)。MS：297.1及299.1(M+H)+。
中間物A-9a N-((7R,8S或7S,8R)-4-溴-7-甲基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基)-丙醯胺
中間物A-9b N-((7S,8S或7R,8R)-4-溴-7-甲基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基)-丙醯胺
中間物A-9c N-((7S,8R或7R,8S)-4-溴-7-甲基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基)-丙醯胺
中間物A-9d N-((7R,8R或7S,8S)-4-溴-7-甲基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基)-丙醯胺
藉由在Chiralpak AD管柱(40%乙醇/正己烷)上對掌性分離(全外消旋)-N-(4-溴-7-甲基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基)-丙醯胺(中間物A-8，1.2g)來製備標題中間物，得到34%呈淡黃色油狀之N-((7R,8S或7S,8R)-4-溴-7-甲基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基)-丙醯胺(中間物A-9a)，MS：297.1及299.1(M+H+)；及35%呈灰白色固體狀之N-((7S,8S或7R,8R)-4-溴-7-甲基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基)-丙醯胺(中間物A-9b)，MS：297.1及299.1(M+H+)；及33%呈淡黃色油狀之N-((7S,8R或 7R,8S)-4-溴-7-甲基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基)-丙醯胺(中間物A-9c)，MS：297.1及299.1(M+H+)；及38%呈灰白色固體狀之N-((7R,8R或7S,8S)-4-溴-7-甲基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基)-丙醯胺(中間物A-9d)，MS：297.1及299.1(M+H)+。
中間物A-10及A-11 (-)-(S)-4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-胺及(+)-(R)-4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-胺
藉由在Chiralpak AD管柱(40% 2-丙醇/正庚烷)上對(外消旋)-4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-胺(中間物A-1[D])進行對掌性分離來製備標題化合物，在自含正戊烷之CH2Cl2中沈澱之後得到37%呈淡棕色晶體狀之(-)-(S)-4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-胺(中間物A-10)，MS：227.0(M+H+,1Br),[α]D (20．)=-8.72,(c=0.41(在MeOH中))；及36%呈淡棕色晶體狀之(+)-(R)-4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-胺(中間物A-11)。MS：227.0(M+H+,1Br),[α]D (20．)=+7.998,(c=1.0(在MeOH中))。
(-)-(S)-4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-胺(中間物A-10)自正戊烷中結晶，得到單晶；X射線結晶學分析允許指定絕對組態(S)。
中間物A-12 (+)-(R)-N-(4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)乙醯胺
類似於關於製備中間物A-4[D]所述之程序，(+)-(R)-4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-胺(中間物A-11)及乙酸得到呈灰白色固體狀之標題化合物，產率為91%。MS：269.0(M+H+,1Br)。
中間物A-13 (外消旋)-4-溴-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇
將4-溴-5H-環戊并[c]吡啶-7(6H)-酮(中間物A-4[B])(424mg，2.0mmol)於THF(5mL)中之棕色懸浮液冷卻(-78℃)，且在10分鐘內用溴化甲基鎂(2.1mL，3.0mmol，1.4M，於THF：甲苯1：3中)處理。使反應物經3小時升溫至室溫，接著在室溫下攪拌1.5小時。將混合物傾倒在NH4Cl飽和水溶液上且用EtOAc(3×)萃取。使有機層經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析法(50g SiO2，Telos濾筒，CH2Cl2/MeOH(4%))加以純化，得到呈深綠色黏性油狀之標題化合物(180mg，40%)。MS：228.0(M+H+,1Br)。
中間物A-14[C1]及A-14[C2] 4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-5,6-二氫-[2]吡啶-7-酮及4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-5,6-二氫-[2]吡啶-5-酮
[A]5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-噁唑
將3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.40g，7.07mmol)及對甲苯磺醯基甲基胩(1.53g，7.68mmol；TosMIC)於MeOH(100mL)中之溶液用碳酸鉀(1.97g，14.14mmol)處理，且將懸浮液加熱至回流後維持14小時。在冷卻至室溫之後，在減壓下移除溶劑且用0℃水(2×25mL)濕磨粗產物。藉由過濾收集微橘色沈澱物且在真空下乾燥(4.46g，92%)。MS：232.0(M+H)+。
[B]4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶
在微波照射下將5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-噁唑(0.50g，2.16mmol)、環戊烯(2.95g，43.3mmol)及三氟乙酸(0.49g，4.33mmol)於鄰二氯苯(12mL)中之溶液加熱至220℃後維持6小時。向反應混合物中添加三乙胺(5mL)且在減壓下移除溶劑混合物。藉由急驟層析法(70g SiO2，Telos濾筒，用0至50% EtOAc/正庚烷梯度溶離)加以純化，得到呈微棕色固體狀之標題化合物(266mg，44%)。MS：282.5(M+H)+。
或者，亦在流動條件下進行此反應步驟：在由Dionex P580泵及用作加熱源之HP 6890系列氣相層析烘箱組成之定製流動系統上進行該反應。GC烘箱裝備有由Supelco不鏽鋼管(ID=2.1mm)製成之不鏽鋼旋管式反應器(53mL體積)。在加熱至230℃之後，使用甲苯作為系統溶劑，按相繼順序將以下各物注入該不鏽鋼旋管式反應器上：環戊烯(1.77g，26.0mmol)及三氟乙酸(0.30g，2.60mmol)於甲苯(1.0mL)中之混合物；5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)噁唑(0.30g，1.30mmol)、環戊烯(1.77g，26.0mmol)及三氟乙酸(0.30g，2.60mmol)於甲苯(1.0mL)中之混合物；且最後為環戊烯(1.77g，26.0mmol)及三氟乙酸(0.30g，2.60mmol)於甲苯(1.0mL)中之混合物。使該系統在0.35mL/min之流速下操作，考慮到甲苯在230℃下之25%體積膨脹，該流速相當於標稱滯留時間t R=150分鐘且有效滯留時間t R,eff=120分鐘(R.E.Martin等人，Eur.J.Org.Chem.2012,47-52)。在離開反應器時使用具有保護裝置(填充有砂子/玻璃棉)之 750psi回壓調節器以維持系統壓力。將反應混合物收集在圓底燒瓶中，添加三乙胺(5mL)且在減壓下移除溶劑混合物。藉由急驟層析法(50g SiO2，Telos濾筒，用0至50% EtOAc/正庚烷梯度溶離)加以純化，得到呈微棕色固體狀之標題化合物(183mg，50%)。MS：282.5(M+H)+。
[C1]4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-5,6-二氫-[2]吡啶-7-酮及[C2]4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-[2]吡啶-5-酮
向4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶(76.0mg，0.27mmol)及肆己內醯胺二銠(II,III)(1.8mg，0.0027mmol；如M.P.Doyle等人，J.Am.Chem.Soc.1993,115,958-964中所述而合成)於二氯甲烷(0.5mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(22.7mg，0.27mmol)及第三丁基氫過氧化物(0.25mL，1.35mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌48小時。在此時段期間，再以小份添加數當量的第三丁基氫過氧化物(1.25mL，6.75mmol)。在減壓下移除溶劑且藉由急驟層析法(20g SiO2，TeloS濾筒，用0至50% EtOAc-庚烷梯度溶離)純化粗反應混合物，得到15.5mg(19%)呈微黃色固體狀之4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)- 5,6-二氫-[2]吡啶-7-酮(中間物A-14[C1])；MS：296.1(M+H)+；及17.4mg(22%)呈微黃色固體狀之4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-[2]吡啶-5-酮(中間物A-14[C2])。MS：296.4(M+H)+。
中間物A-15 4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6-二氫-[2]吡啶-7-酮
[A]4-(4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶
類似於關於製備4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶(中間物A-14[B]，分批方法)所述之程序，以5-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑(CAS[87150-14-9])替換5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-噁唑。獲得呈淡棕色油狀之標題化合物，產率為32%。MS：264.1(M+H)+。
[B]4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6-二氫-[2]吡啶-7-酮
類似於關於製備4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-5,6-二氫-[2]吡啶-7-酮(中間物A-14[C1])所述之程序，以4-(4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶替換4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶。獲得呈淡棕色油狀之標題化合物，產率為24%。MS：278.1(M+H+)。
中間物A-16 (R)-N-(4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺
類似於關於製備中間物A-4[D]所述之程序，(+)-(R)-4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-胺(中間物A-11)及丙酸得到呈白色固體狀之標題化合物，產率為97%。MS：283.5(M+H+,1Br)。
中間物A-17 (外消旋)-4-溴-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇
[A]3-(3,5-二溴吡啶-4-基)丙酸乙酯
向LDA(0.308mol)之溶液[由含N,N-二異丙胺(31.2g，0.308mol)及n-BuLi(123mL，0.308mol，2.5M，於己烷中)之800mL THF產生]中緩慢添加3,5-二溴-4-甲基吡啶(70g，0.28mol)於THF(300mL)中之溶液，同時維持內部溫度低於-70℃。在添加之後，在-78℃下將所得混合物再攪拌30分鐘，接著緩慢添加溴乙酸乙酯(116.9g，0.7mol)且在-78℃下將反應混合物再攪拌1.5小時。添加10% AcOH水溶液(所得pH=4-5)，且使反應物升溫至室溫。在蒸發溶劑之後，將殘餘物傾入NaHCO3飽和水溶液中，且用EtOAc(1L×3)萃取。所合併之有機層用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析法(正戊烷：EtOAc=15：1至5：1)加以純化，得到呈灰色固體狀之標題化合物(30g，32%)。MS：337.7(M+H+,2Br)。
[B]4-溴-5H-環戊并[c]吡啶-7(6H)-酮
在-78℃下向3-(3,5-二溴吡啶-4-基)丙酸乙酯(30g，89mmol)於THF(50mL)中之溶液中緩慢添加n-BuLi(71.2mL，178mmol，2.5 M，於己烷中)。在-78℃下將所得混合物再攪拌30分鐘，接著用水將其淬滅，且用EtOAc(500mL×3)萃取。所合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析法(正戊烷：EtOAc=5：1)加以純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(7g，37%)。MS：211.8(M+H+,1Br)。
[C]4-溴-6,6-二甲基-5H-環戊并[c]吡啶-7(6H)-酮
在-20℃下向4-溴-5H-環戊并[c]吡啶-7(6H)-酮(3g，14.15mmol)及MeI(22g，155mmol)於無水THF(60mL)中之混合物中緩慢添加LiHMDS(37mL，37mmol，1M，於THF中)。在攪拌1小時之後，使反應物升溫至18℃且再攪拌2小時。用NH4Cl水溶液淬滅混合物，接著用EtOAc(50mL×3)萃取。用水、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析法(正戊烷：EtOAc=5：1)加以純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.1g，32%)。MS：239.7(M+H+,1Br)。
[D](外消旋)-4-溴-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇
向4-溴-6,6-二甲基-5H-環戊并[c]吡啶-7(6H)-酮(1.1g，4.58mmol)於MeOH(25mL)中之溶液中逐份添加NaBH4(261.3mg，6.88mmol)。將所得混合物攪拌1小時，接著用水將其淬滅。在真空中濃縮溶液，且在EtOAc與H2O(20mL×3)之間萃取殘餘物。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗製標題產物。MS：243.7(M+H+,1Br)。
實例1 (外消旋)-4-(8-胺基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈
在100mL圓底燒瓶中，將(外消旋)-4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-胺(中間物A-1[D])(681mg，3mmol)及4-氰基苯基酸(540mg，3.6mmol)溶解於乙醇(54mL)中，得到淡棕色溶液。在抽成真空且用氬氣替換5次之後，依序添加溶解於水(8.9mL)中之Na2CO3(350mg，3.3mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(104mg，90μmol)。接著在85℃下將溶液加熱隔夜。用10% NaCl水溶液處理反應物且用AcOEt(3×)萃取。再用10% NaCl水溶液洗滌有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到1.39g棕色泡沫狀物，藉由急驟層析法(50g SiO2，Telos濾筒，CH2Cl2/MeOH(5%至7.5%))加以純化，且自含正戊烷之CH2Cl2中沈澱，得到呈淡棕色泡沫狀之標題化合物(605mg，81%)。MS：250.1(M+H+)。
實例2 (外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)乙烷磺醯胺
將(外消旋)-4-(8-胺基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈(實例1)(62.3mg，250μmol)於CH2Cl2(3.6ml)中之冷卻(0℃)溶液用乙烷磺醯氯(26.6μL，275μmol)及Et3N(41.8μL，300μmol)處理。在1/2小時之後，在室溫下將混合物攪拌3小時，冷卻(0℃)且再次用乙烷磺醯氯(7.3μL，75μmol)及Et3N(11.5μL，82.5μmol)處理。在室溫下2小時之後，在真空中濃縮混合物且藉由急驟層析法(20g SiO2，Telos濾筒，CH2Cl2/MeOH(0.5%至1.5%))加以純化，在自含正戊烷之CH2Cl2中沈澱之後，得到呈灰白色粉末狀之純標題化合物(43mg，50%)。MS：342.1(M+H+)。
實例3 (外消旋)-N-[4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基]-N'-丙基硫酸二醯胺
將(外消旋)-4-(8-胺基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈(實例1)(62.3mg，250μmol)於CH2Cl2(3ml)中之冷卻(0℃)溶液用含丙磺醯氯 (98.5mg，625μmol)之CH2Cl2(0.6ml)及Et3N(69.7μL，500μmol)處理。1小時之後，在室溫下將混合物攪拌1小時，冷卻(0℃)且再次用Et3N(69.7μL，500μmol)處理。在室溫下1/2小時之後，用MeOH(0.2mL)處理混合物且用水/AcOEt(3×)萃取。使有機相經Na2SO4乾燥、過濾且在減壓下蒸發。藉由急驟層析法(50g SiO2，Telos濾筒，CH2Cl2/MeOH(1%至3%))加以純化且自含正戊烷之CH2Cl2中沈澱，得到呈灰白色粉末狀之標題化合物(63mg，68%)。MS：371.2(M+H+)。
實例4 (外消旋)-1-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)-3-乙基脲
將(外消旋)-4-(8-胺基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈(實例1)(62.3mg，250μmol)於CH2Cl2(5ml)中之冷卻(0℃)溶液用含異氰酸乙酯(51.6μL，625μmol)之CH2Cl2(0.6ml)及Et3N(69.7μL，500μmol)處理。在1/2小時之後，在室溫下將溶液攪拌1小時且用MeOH(0.2mL)處理。將反應混合物傾倒在10% KH2PO4水溶液上，隨後用AcOEt(3×)萃取。用NaCl飽和水溶液將有機相洗滌一次。將所合併之有機相乾燥(Na2SO4)，過濾且藉由急驟層析法(50g SiO2，Telos濾筒，CH2Cl2/MeOH(1%至3%))加以純化。自含正戊烷之CH2Cl2中沈澱，得到呈灰白色粉末狀之標題化合物(64mg，80%)。MS：321.2(M+H+)。
實例5 (外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺
在0℃下在氬氣下向(外消旋)-4-(8-胺基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈(實例1)(480mg，1.93mmol)及丙酸(158μL，2.12mmol)於CH2Cl2(10mL)中之經攪拌溶液中添加EDCI(406mg，2.12mmol)。持續攪拌隔夜且使反應混合物升溫至室溫。將反應混合物傾入10% KH2PO4水溶液中，隨後用AcOEt(3×)萃取。用10% KH2PO4水溶液、NaHCO3飽和水溶液及NaCl飽和水溶液將有機相洗滌一次。所合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(558mg，95%)。MS：306.2(M+H+)。
實例6及實例7 (-)-(S或R)-N-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺及(+)-(R或S)-N-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺
藉由在Chiralpak AD管柱(30% 2-丙醇/正庚烷)上對(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(實例5)進行對掌性分離來製備標題化合物，在自含正戊烷之CH2Cl2中沈澱之後得到36%呈灰白色固體狀之(-)-(S或R)-N-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(實例6)，306.2(M+H+)；及37%呈灰白色固體狀之(+)-(R或S)-N-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(實例7)。MS：306.2(M+H+)。
實例8 (外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)乙醯胺
將(外消旋)-4-(8-胺基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈(實例1)(62.3mg，250μmol)於CH2Cl2(3.6ml)中之冷卻(-20℃)溶液用乙醯氯(21.3μL，275μmol)及Et3N(41.8μL，300μmol)處理。在1/2小時之後，再添加一滴乙醯氯且在5分鐘之後，用MeOH(0.2mL)處理混合物且用水/AcOEt(3×)萃取。使有機相經Na2SO4乾燥、過濾且在減壓下蒸發。藉由急驟層析法(50g SiO2，Telos濾筒，CH2Cl2/MeOH(2%至3%))加以純化且自含正戊烷之CH2Cl2中沈澱，得到呈灰白色粉末狀之標題化合物(32mg，44%)。MS：292.1(M+H+)。
實例9 (外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)異丁醯胺
類似於關於製備實例8所述之程序，使(外消旋)-4-(8-胺基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈(實例1)與異丁醯氯反應，得到呈灰白色粉末狀之標題化合物，產率為63%。MS：320.2(M+H+)。
實例10 (外消旋)-4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基胺基甲酸乙酯
類似於關於製備實例3所述之程序，使(外消旋)-4-(8-胺基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈(實例1)與氯甲酸乙酯反應，得到呈灰白色粉末狀之標題化合物，產率為39%。MS：322.2(M+H+)。
實例11 (外消旋)-4-(8-羥基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈
類似於關於製備實例1所述之程序，使(外消旋)-4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇(中間物A-2)與4-氰基苯基酸反應，得到呈淡棕色粉末狀之標題化合物，產率為83%。MS：251.1(M+H+)。
實例12 (外消旋)-乙基胺基甲酸4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基酯
將(外消旋)-4-(8-羥基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈(實例11)(50mg，200μmol)於CH2Cl2(1.4ml)中之冷卻(0℃)溶液用異氰酸乙酯(24.8μL，300μmol)及Et3N(24.8μL，300μmol)處理。在室溫下攪拌1夜且在回流下攪拌1小時之後，再次添加異氰酸乙酯(24.8μL，300μmol)及Et3N(24.8μL，300μmol)。使溶液回流9小時，再次用異氰酸乙酯(24.8μL，300μmol)、Et3N(24.8μL，300μmol)及DMAP(2.4mg，20μmol)處理。在室溫下1夜之後，添加MeOH(2mL)。將反應混合物傾倒在NaHCO3飽和水溶液上，隨後用AcOEt(3×)萃取。用NaCl飽和水溶液將有機相洗滌一次。所合併之有機相經乾燥(Na2SO4)，過濾且藉由急驟層析法(50g SiO2，Telos濾筒，CH2Cl2/MeOH 1%)加以純化。自含正戊烷之CH2Cl2中沈澱，得到呈灰白色泡沫狀之標題化合物(33mg，51%)。MS：322.2(M+H+)。
實例13 (外消旋)-4-(8-甲氧基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈
將(外消旋)-4-(8-羥基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈(實例11)(50mg，200μmol)於DMF(1.4ml)中之冷卻(0℃)溶液用NaH(55%，於油中，9.6mg，220μmol)處理，且在½小時之後，用含碘代甲烷(13.7μL，220μmol)之DMF(0.2mL)處理。在0℃下攪拌1小時且在室溫下攪拌1.5小時之後，將反應混合物傾倒在NaHCO3飽和水溶液上，隨後用AcOEt(3×)萃取。用NaCl飽和水溶液將有機相洗滌一次。將所合併之有機相乾燥(Na2SO4)，過濾且藉由急驟層析法(50g SiO2，Telos濾筒，CH2Cl2/MeOH 1%)加以純化。自含正戊烷之CH2Cl2中沈澱，得到呈灰白色粉末狀之標題化合物(17mg，32%)。MS：265.1(M+H+)。
實例14 (外消旋)-4-(8-(3,4-二甲基苯基)-8-羥基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈
類似於關於製備實例1所述之程序，使(外消旋)-4-溴-8-(3,4-二甲基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇(中間物A-3)與4-氰基苯基酸反應，得到呈白色粉末狀之標題化合物，產率為79%。MS：355.2 (M+H+)。
實例15及實例16 (+)-(S或R)-4-(8-(3,4-二甲基苯基)-8-羥基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈及(-)-(R或S)-4-(8-(3,4-二甲基苯基)-8-羥基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈
藉由在Chiralpak AD管柱(40% 2-丙醇/正庚烷)上對(外消旋)-4-(8-(3,4-二甲基苯基)-8-羥基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈(實例14)進行對掌性分離來製備標題化合物，在自含正戊烷之CH2Cl2中沈澱之後得到39%呈灰白色粉末狀之(+)-(S或R)-4-(8-(3,4-二甲基苯基)-8-羥基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈(實例15)，MS：355.2(M+H+)；及34%呈灰白色粉末狀之(-)-(R或S)-4-(8-(3,4-二甲基苯基)-8-羥基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈(實例16)。MS：355.2(M+H+)。
實例17 (外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺
類似於關於製備實例1所述之程序，使(外消旋)-N-(4-溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺(中間物A-4)與4-氰基苯基酸反應，得到呈淡綠色粉末狀之標題化合物，產率為79%。MS：292.1(M+H+)。
實例18及實例19 (-)-(S或R)-N-(4-(4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺及(+)-(R或S)-N-(4-(4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺
藉由在Chiralpak AD管柱(20% 2-丙醇/正庚烷)上對(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺(實例17)進行對掌性分離來製備標題化合物，在自含正戊烷之CH2Cl2中沈澱之後得到31%呈灰白色粉末狀之(-)-(S或R)-N-(4-(4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-環 戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺(實例18)，MS：292.1(M+H+)；及33%呈灰白色粉末狀之(+)-(R或S)-N-(4-(4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺(實例19)。MS：292.1(M+H+)。
實例20 (外消旋)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺
類似於關於製備實例1所述之程序，使(外消旋)-N-(4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(中間物A-1)與3-氯-4-氟苯基酸反應，得到呈淡灰色泡沫狀之標題化合物，產率為74%。MS：333.1(M+H+,1Cl)。
實例21 (外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺
類似於關於製備實例1所述之程序，使(外消旋)-N-(4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(中間物A-1)與4-(三氟甲基)苯基酸反應，得到呈淡灰色泡沫狀之標題化合物，產率為86%。MS：349.2 (M+H+)。
實例22及實例23 (-)-(S或R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺及(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺
藉由在Chiralpak AD管柱(25% 2-丙醇/正庚烷)上對(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(實例21)進行對掌性分離來製備標題化合物，在自含正戊烷之CH2Cl2中沈澱之後得到39%呈灰白色固體狀之(-)-(S或R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(實例22)，MS：349.2(M+H+)；及41%呈灰白色固體狀之(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(實例23)。MS：349.2(M+H+)。
實例24 (外消旋)-N-(4-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺
類似於關於製備實例1所述之程序，使(外消旋)-N-(4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(中間物A-1)與4-氯苯基酸反應，得到呈淡黃色泡沫狀之標題化合物，產率為86%。MS：315.5(M+H+,1Cl)。
實例25及實例26 (-)-(S或R)-N-(4-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺及(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺
藉由在Chiralpak AD管柱(25% 2-丙醇/正庚烷)上對(外消旋)-N-(4-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(實例24)進行對掌性分離來製備標題化合物，在自含正戊烷之CH2Cl2中沈澱之後得到42%呈灰白色粉末狀之(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(實例25)，MS：315.4(M+H+,1Cl)；及40%呈灰白色粉末狀之(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(實例26)。MS：315.4(M+H+,1Cl)。
實例27 (外消旋)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺
類似於關於製備實例1所述之程序，使(外消旋)-N-(4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(中間物A-1)與4-氟-3-甲基苯基酸反應，得到呈淡黃色泡沫狀之標題化合物，產率為82%。MS：313.5(M+H+)。
實例28及實例29 (-)-(S或R)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺及(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺
藉由在Chiralpak AD管柱(30%乙醇/正庚烷)上對(外消旋)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(實例27)進行對掌性 分離來製備標題化合物，在自含正戊烷之CH2Cl2中沈澱之後得到40%呈灰白色泡沫狀之(-)-(S或R)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(實例28)，MS：313.5(M+H+)；及40%呈灰白色泡沫狀之(+)-(R或S)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(實例29)。MS：313.5(M+H+)。
實例30 (外消旋)-N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺
類似於關於製備實例1所述之程序，使(外消旋)-N-(4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(中間物A-1)與4-氯-2-氟苯基酸反應。使處理之後所獲得之粗產物混合物在實例1之條件下第二次與4-氯-2-氟苯基酸反應，在純化之後產生呈灰白色泡沫狀之標題化合物，產率為70%。MS：333.4(M+H+,1Cl)。
實例31及實例32 (-)-(S或R)-N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺及(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺
藉由在Chiralpak AD管柱(20% 2-丙醇/正庚烷)上對(外消旋)-N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(實例30)進行對掌性分離來製備標題化合物，在自含正戊烷之CH2Cl2中沈澱之後得到38%呈白色粉末狀之(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(實例31)，MS：333.4(M+H+,1Cl)；及39%呈灰白色粉末狀之(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(實例32)。MS：333.0(M+H+,1Cl)。
實例33 (外消旋)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺
類似於關於製備實例1所述之程序，使(外消旋)-N-(4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(中間物A-1)與2-氟-4-(三氟甲基)苯基酸反應。使處理之後所獲得之粗混合物在實例1之條件下第二次與2-氟-4-(三氟甲基)苯基酸反應，在純化之後產生呈淡白色泡沫狀之標題化合物，產率為63%。MS：367.4(M+H+)。
實例34及實例35 (-)-(S或R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺及(+)-(R或S)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺
藉由在Chiralpak AD管柱(20% 2-丙醇/正庚烷)上對(外消旋)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(實例33)進行對掌性分離來製備標題化合物，在自含正戊烷之CH2Cl2中沈澱之後得到41%呈白色粉末狀之(-)-(S或R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(實例34)，MS：367.2(M+H+)；及41%呈灰白色粉末狀之(+)-(R或S)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(實例35)。MS：367.2(M+H+)。
實例36 (外消旋)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺
類似於關於製備實例1所述之程序，使(外消旋)-N-(4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(中間物A-1)與4-氯-3-氟苯基酸反應，得到呈淡棕色泡沫狀之標題化合物，產率為83%。MS：333.4(M+H+,1Cl)。
實例37及實例38 (-)-(S或R)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺及(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺
藉由在Chiralpak AD管柱(40%乙醇/正庚烷)上對(外消旋)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(實例36)進行對掌性分離來製備標題化合物，在自含正戊烷之CH2Cl2中沈澱之後得到37%呈灰白色粉末狀之(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉- 8-基)丙醯胺(實例37)，MS：333.1(M+H+,1Cl)；及41%呈灰白色粉末狀之(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(實例38)。MS：333.1(M+H+,1Cl)。
實例39 (外消旋)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺
類似於關於製備實例1所述之程序，使(外消旋)-N-(4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(中間物A-1)與3-氟-4-(三氟甲基)苯基酸反應，得到呈淡棕色泡沫狀之標題化合物，產率為80%。MS：367.1(M+H+)。
實例40及實例41 (-)-(S或R)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺及(+)-(R或S)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺
藉由在Chiralpak AD管柱(20% 2-丙醇/正庚烷)上對(外消旋)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(實例39)進行對掌性分離來製備標題化合物，在自含正戊烷之CH2Cl2中沈澱之後得到40%呈白色固體狀之(-)-(S或R)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(實例40)，MS：367.1(M+H+)；及38%呈白色固體狀之(+)-(R或S)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(實例41)。MS：367.1(M+H+)。
實例42至45
類似於關於製備實例1所述之程序，使(外消旋)-N-(4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(中間物A-1)與適當酸反應，得到標題化合物。
在實例43的情況下，使處理之後所獲得之粗產物混合物在實例1之條件下第二次與適當酸(2,4,5-三氟苯基酸)反應，在純化之後產生標題化合物實例43。
實例46 (R)-2-羥基-N-[(S,R)-4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺
類似於關於製備實例1所述之程序，使(R)-N-((R,S)-4-溴-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基)-2-羥基-丙醯胺(中間物A-5)與4-(三氟甲基)苯基酸反應，得到呈淡灰色粉末狀之標題化合物，產率為84%。MS：365.2(M+H+)。
實例47及實例48 (+)-(R)-2-羥基-N-[(R或S)-4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺及(-)-(R)-2-羥基-N-[(S或R)-4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺
藉由在Lux 5u Amylose-2管柱(15%乙醇/正庚烷)上對(R)-2-羥基-N-[(S,R)-4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺(實例46)進行對掌性分離來製備標題化合物，在自含正戊烷之CH2Cl2中沈澱之後得到32%呈白色固體狀之(+)-(R)-2-羥基-N-[(R或S)-4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺(實例47)，MS：365.4(M+H+)；及31%呈白色固體狀之(-)-(R)-2-羥基-N-[(S或R)-4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺(實例48)。MS：365.7(M+H+)。
實例49 (外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺
類似於關於製備實例1所述之程序，使(外消旋)-N-(4-溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺(中間物A-4)與4-(三氟甲基)苯基酸反應，得到呈灰色固體狀之標題化合物，產率為87%。MS：335.1(M+H+)。
實例50及實例51 (-)-(S或R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺及(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺
藉由在Reprosil Chiral-NR管柱(15%乙醇/正庚烷)上對(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺(實例49)進行對掌性分離來製備標題化合物，在自含正戊烷之CH2Cl2中沈澱之後得到36%呈白色固體狀之(-)-(S或R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺(實例50)，MS：335.1(M+H+)；及43%呈白色固體狀之(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺(實例51)。MS：335.1(M+H+)。
實例52 (R)-2-羥基-N-((R,S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺
類似於關於製備實例1所述之程序，使(R)-N-((R,S)-4-溴-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基)-2-羥基-丙醯胺(中間物A-6)與4-(三氟甲基)苯基酸反應，得到呈深綠色固體狀之標題化合物，產率為79%。MS：351.1(M+H+)。
實例53及實例54 (-)-(R)-2-羥基-N-((S或R)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺及(+)-(R)-2-羥基-N-((R或S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺
藉由在Chiralpak AD管柱(40%乙醇/正庚烷)上對(R)-2-羥基-N-((R,S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺(實例52)進行對掌性分離來製備標題化合物，在自含正戊烷之CH2Cl2中沈澱之後得到36%呈灰白色固體狀之(-)-(R)-2-羥基-N-((S或R)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺(實例53)，MS：351.1(M+H+)；及36%呈淡灰色固體狀之(+)-(R)-2-羥基-N-((R或S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺(實例54)。MS：351.1(M+H+)。
實例55 (外消旋)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺
類似於關於製備實例1所述之程序，使(外消旋)-N-(4-溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺(中間物A-4)與4-氯-3-氟苯基酸反應，得到呈灰色固體狀之標題化合物，產率為87%。MS：319.1(M+H+,1Cl)。
實例56及實例57 (-)-(S或R)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺及(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺
藉由在Reprosil Chiral NR管柱(15% 2-丙醇/正庚烷)上對(外消旋)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺(實例55)進行對掌性分離來製備標題化合物，在自含正戊烷之CH2Cl2中沈澱之後得到41%呈白色固體狀之(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺(實例56)，MS：319.1(M+H+,1Cl)；及43%呈白色固體狀之(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺(實例57)。MS：319.1(M+H+,1Cl)。
實例58 (外消旋)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺
類似於關於製備實例1所述之程序，使(外消旋)-N-(4-溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺(中間物A-4)與4-氟-3-甲基苯基酸反應，得到呈灰色固體狀之標題化合物，產率為86%。MS：299.2(M+H+)。
實例59及實例60 (-)-(S或R)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺及(+)-(R或S)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺
藉由在Reprosil Chiral NR管柱(15%乙醇/正庚烷)上對(外消旋)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺(實例58)進行對掌性分離來製備標題化合物，在自含正戊烷之CH2Cl2中沈澱之後得到40%呈白色固體狀之(-)-(S或R)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺(實例59)，MS：299.2(M+H+)；及40%呈白色固體狀之(+)-(R或S)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺(實例60)。MS：299.2(M+H+)。
實例61 (外消旋)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺
類似於關於製備實例1所述之程序，使(外消旋)-N-(4-溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺(中間物A-4)與2-氟-4-(三氟甲基)苯基酸反應，得到呈灰色固體狀之標題化合物，產率為76%。MS：353.1(M+H+)。
實例62及實例63 (-)-(S或R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺及(+)-(R或S)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺
藉由在Chiralpak AD管柱(15%乙醇/正庚烷)上對(外消旋)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺(實例61)進行對掌性分離來製備標題化合物，在自含正戊烷之CH2Cl2中沈澱之後得到40%呈灰白色固體狀之(-)-(S或R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺(實例62)，MS：353.1(M+H+)；及40%呈灰白色固體狀之(+)-(R或S)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺(實例63)。MS：353.1(M+H+)。
實例64 (外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)乙烷磺醯胺
類似於關於製備實例1所述之程序，使(外消旋)-N-(4-溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)乙烷磺醯胺(中間物A-7)與4-(三氟甲基)苯基酸反應，得到呈灰色固體狀之標題化合物，產率為79%。MS：371.1(M+H+)。
實例65及實例66 (-)-(S或R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)乙烷磺醯胺及(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)乙烷磺醯胺
藉由首先在Chiralpak AD管柱(40%乙醇/正庚烷)上對(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)乙烷磺醯胺(實例64)進行對掌性分離來製備標題化合物，在自含正戊烷之CH2Cl2中沈澱之後得到22%呈灰白色固體狀之(-)-(S或R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)乙烷磺醯胺(實例65)，MS：371.1(M+H+)。用Lux 5u Cellulose-2管柱(20%乙醇/正庚烷)再純化第二異構體，得到5%呈灰白色固體狀之(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基) 苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)乙烷磺醯胺(實例66)。MS：371.1(M+H+)。
實例67 N-[(7R,8S或7S,8R)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺
將N-((7R,8S或7S,8R)-4-溴-7-甲基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基)-丙醯胺(50mg，0.168mmol)(中間物A-9a)、4-三氟甲基苯基酸(40mg，0.202mmol)於DMF(1.5mL)中之混合物用氬氣吹掃1分鐘，接著添加氯化雙(三苯膦)鈀(II)(12mg，0.017mmol)及2N Na2CO3水溶液(0.168mL，0.336mmol)。將所得反應混合物用氬氣吹掃2分鐘，接著在微波中在100℃下加熱30分鐘。在冷卻至室溫之後，用EtOAc(5mL)稀釋反應混合物，經由Dicalite過濾且用水/EtOAc(2×)洗滌。用鹽水洗滌所得濾液，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。接著藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(20mg，32.9%)。MS：363.1(M+H)+。
實例68 N-[(7S,8S或7R,8R)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺
類似於關於製備實例67所述之程序，N-((7S,8S或7R,8R)-4-溴-7-甲基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基)-丙醯胺(中間物A-9b)及4-三氟甲基苯基酸得到呈白色泡沫狀之標題化合物，產率為28%。MS：363.1(M+H)+。
實例69 N-[(7S,8R或7R,8S)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺
類似於關於製備實例67所述之程序，N-((7S,8R或7R,8S)-4-溴-7-甲基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基)-丙醯胺(中間物A-9c)及4-三氟甲基苯基酸得到呈白色泡沫狀之標題化合物，產率為22%。MS：363.1(M+H)+。
實例70 N-[(7R,8R或7S,8S)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺
類似於關於製備實例67所述之程序，N-((7R,8R或7S,8S)-4-溴-7-甲基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基)-丙醯胺(中間物A-9d)及4-三氟甲基苯基酸得到呈白色泡沫狀之標題化合物，產率為29%。MS：363.1(M+H)+。
實例71 (外消旋)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)乙烷磺醯胺
類似於關於製備實例1所述之程序，使(外消旋)-N-(4-溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)乙烷磺醯胺(中間物A-7)與3-氟-4-(三氟甲基)苯基酸反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物，產率為72%。MS：389.1(M+H+)。
實例72及實例73 (-)-(S或R)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)乙烷磺醯胺及(+)-(R或S)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)乙烷磺醯胺
藉由在Chiralpak IC[正庚烷/(EtOH+0.1% N,N-二乙胺)70/30]上對(外消旋)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)乙烷磺醯胺(實例71)進行對掌性分離來製備標題化合物，得到42%呈白色固體狀之(-)-(S或R)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)乙烷磺醯胺(實例72)，MS：389.1(M+H+)；及42%呈白色固體狀之(+)-(R或S)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)乙烷磺醯胺(實例73)。MS：389.1(M+H+)。
實例74 (+)-(R)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-胺
類似於關於製備實例1所述之程序，使(+)-(R)-4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-胺(中間物A-11)與2-氟-4-(三氟甲基)苯基酸反應，得到呈棕色黏性油狀之標題化合物，產率為55%。MS：311.1(M+H+)。
實例75 (+)-(R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)乙醯胺
類似於關於製備中間物A-4[D]所述之程序，(+)-(R)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-胺(實例74)及乙酸產生呈灰白色非晶形固體狀之標題化合物，產率為90%。MS：353.1(M+H+)。
實例76 (+)-(R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)甲烷磺醯胺
類似於關於製備實例2所述之程序，(+)-(R)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-胺(實例74)及甲烷磺醯氯產生呈白色固體狀之標題化合物，產率為60%。MS：389.1(M+H+)。
實例77 (+)-(R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)乙醯胺
類似於關於製備實例1所述之程序，使(+)-(R)-N-(4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)乙醯胺(中間物A-12)與4-(三氟甲基)苯基酸反應，得到呈白色固體狀之標題化合物，產率為87%。MS：335.1(M+H+)。
實例78 (+)-(R)-N-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)乙醯胺
類似於關於製備實例1所述之程序，使(+)-(R)-N-(4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)乙醯胺(中間物A-12)與4-氰基苯基酸反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物，產率為87%。MS：292.1(M+H+)。
實例79 (+)-(R)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)乙醯胺
類似於關於製備實例1所述之程序，使(+)-(R)-N-(4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)乙醯胺(中間物A-12)與3-氟-4-(三氟甲基)苯基酸反應，得到呈淡灰色固體狀之標題化合物，產率為83%。MS：353.1(M+H+)。
實例80 (外消旋)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇
類似於關於製備實例1所述之程序，使(外消旋)-4-溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇(中間物A-4[C2])與2-氟-4-(三氟甲基)苯基酸反應，得到呈棕色黏性油狀之標題化合物，產率為42%。MS：298.1(M+H+)。
實例81 (外消旋)-4-(7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-4-基)苯甲腈
類似於關於製備實例1所述之程序，使(外消旋)-4-溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇(中間物A-4[C2])與4-氰基苯基酸反應，得到呈棕色黏性油狀之標題化合物，產率為69%。MS：237.1(M+H+)。
實例82 (外消旋)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇
類似於關於製備實例1所述之程序，使(外消旋)-4-溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇(中間物A-4[C2])與3-氟-4-(三氟甲基)苯基酸反應，得到呈灰色固體狀之標題化合物，產率為55%。MS：298.1(M+H+)。
實例83 (外消旋)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇
類似於關於製備實例1所述之程序，使(外消旋)-4-溴-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇(中間物A-4[C2])與4-(三氟甲基)苯基酸反應，得到呈灰色固體狀之標題化合物，產率為97%。MS：280.1(M+H+)。
實例84 (外消旋)-7-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇
類似於關於製備實例1所述之程序，使(外消旋)-4-溴-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇(中間物A-13)與4-(三氟甲基)苯基酸反應，得到呈灰色固體狀之標題化合物，產率為85%。MS：294.1(M+H+)。
實例85及實例86 (+)-(7R或7S)-6,6-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,7-二氫環戊并[c]吡啶-7-醇及(-)-(7S或7R)-6,6-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,7-二氫環戊并[c]吡啶-7-醇
在微波反應器中，在100℃下將4-溴-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇(中間物A-17)(0.25g，1.03mmol)、4-三氟甲基苯基酸(217mg，1.14mmol)、Pd(dppf)Cl2(25mg，0.1mmol)及Cs2CO3(1.01g，3.1mmol)於二噁烷/H2O(12mL，5：1(v/v))中之混合物加熱30分鐘。在冷卻之後，用EtOAc(15mL×3)萃取反應混合物，且使所合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之兩種標題化合物。隨後藉由SFC(管柱：AD 250mm×30mm，5μm；移動相A：超臨界CO2；移動相B：MeOH(0.05%氨)；A：B=60：40，50mL/min)進行分離，接著得到兩種呈白色固體狀之標題對映異構體。MS：307.9(M+H+)。
實例87及實例88 (+)-4-[(7R或7S)-7-羥基-6,6-二甲基-5,7-二氫環戊并[c]吡啶-4-基]苯甲腈及(-)-4-[(7S或7R)-7-羥基-6,6-二甲基-5,7-二氫環戊并[c]吡啶-4-基]苯甲腈
類似於關於製備實例85及86所述之程序，4-溴-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇(中間物A-17)及4-氰基苯基酸產生外消旋4-[7-羥基-6,6-二甲基-5,7-二氫環戊并[c]吡啶-4-基]苯甲腈。SFC分離得到呈白色固體狀之(+)-4-[(7R或7S)-7-羥基-6,6-二甲基-5,7-二氫環戊并[c]吡啶-4-基]苯甲腈(實例87)及(-)-4-[(7S或7R)-7-羥基-6,6-二甲基-5,7-二氫環戊并[c]吡啶-4-基]苯甲腈(實例88)。MS：264.9(M+H+)。
實例89 (外消旋)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基胺
將乙酸銨(117mg，1.52mmol)於MeOH(1mL)中之溶液用溶解於乙醇(0.5mL)中之4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-5,6-二氫-[2]吡啶-7-酮(中間物A-14[C1])(15mg，0.051mmol)處理，且在室溫下將反應混合物攪拌1小時。添加氰基硼氫化鈉(11.2mg，0.18mmol)且在室溫下持續 攪拌。在15分鐘之後，將反應混合物加熱至回流後維持30分鐘。在減壓下移除溶劑，添加氯化銨飽和水溶液(2mL)及1M HCl溶液(1mL)，且用二氯甲烷(3×5mL)洗滌水相。向水相中添加1M NaOH溶液(2mL)且用二氯甲烷(3×5mL)萃取。使所合併之有機相經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮。分離出呈淡棕色固體狀之標題化合物(3.8mg，25%)。MS：297.4(M+H)+。
實例90 (外消旋)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺
將(外消旋)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基胺(實例89)(40mg，0.14mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.071mL，0.41mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液用丙醯氯(0.018mL，0.20mmol)處理且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。藉由製備型逆相HPLC(用乙腈/水梯度進行溶離)純化，得到4.0mg(7%)呈淡棕色油狀之標題化合物。MS：353.5(M+H)+。
實例91 (外消旋)-環丙烷磺酸[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-醯胺
將(外消旋)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基胺(實例89)(40mg，0.14mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.071mL，0.41mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液用環丙烷磺醯氯(0.021mL，0.20mmol)處理且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。藉由製備型逆相HPLC(用乙腈/水梯度進行溶離)純化，得到1.5mg(3%)呈淡棕色油狀之標題化合物。MS：401.4(M+H)+。
實例92 (外消旋)-丙酸4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基酯
將(外消旋)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇(實例82)(24mg，0.081mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.028mL，0.162mmol)於DMF(0.2mL)中之溶液用丙醯氯(0.021mL，0.243mmol)處理且在室溫下攪拌反應混合物。在15小時之後，添加丙醯氯之另一等分試樣(0.021mL，0.243mmol)，溫度增至50℃且持續攪拌2小時。將粗反應混合物傾入1M氫氧化鈉溶液(10mL)中且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。用氯化鈉飽和溶液(10mL)洗滌所合併之有機萃取 物，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。藉由製備型逆相HPLC(用乙腈/水梯度進行溶離)純化，得到3.2mg(11%)呈淡棕色固體狀之標題化合物。MS：354.5(M+H)+。
實例93 (外消旋)-4-(4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基胺
以類似於關於製備(外消旋)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基胺(實例89)所述之程序，用4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6-二氫-[2]吡啶-7-酮(中間物A-15)替換4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-5,6-二氫-[2]吡啶-7-酮。獲得呈淡棕色油狀之標題化合物，產率為49%。MS：279.5(M+H)+。
實例94 (外消旋)-環丙烷磺酸[4-(4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-醯胺
以類似於關於製備(外消旋)-環丙烷磺酸[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯 基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-醯胺(實例91)所述之程序，用(外消旋)-4-(4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基胺(實例93)替換(外消旋)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基胺。獲得呈淡棕色油狀之標題化合物，產率為4%。MS：383.4(M+H)+。
實例95 (外消旋)-N-[4-(4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-甲烷磺醯胺
類似於關於製備(外消旋)-環丙烷磺酸[4-(4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-醯胺(實例94)所述之程序，用甲烷磺醯氯替換環丙烷磺醯氯。獲得呈淡棕色油狀之標題化合物，產率為15%。MS：357.4(M+H)+。
實例96 (外消旋)-丙烷-1-磺酸[4-(4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-醯胺
類似於關於製備(外消旋)-環丙烷磺酸[4-(4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-醯胺(實例94)所述之程序，用丙烷-1-磺醯氯替換環丙烷磺醯氯。獲得呈淡棕色油狀之標題化合物，產率為5%。MS：385.5(M+H)+。
實例97 (外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸第三丁酯
將(外消旋)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇(實例83)(400mg，1.43mmol)於DMF(4mL)中之冷卻(0℃)溶液用NaH(55%，於油中，100mg，2.29mmol)處理，且在½小時之後，用含2-溴乙酸第三丁酯(201μL，1.36mmol)之DMF(4mL)處理。在升溫至室溫隔夜之後，將反應混合物傾倒在10% KH2PO4水溶液上，隨後用Et2O(3×)萃取。用10% NaCl水溶液將有機相洗滌一次。所合併之有機相經乾燥(Na2SO4)，過濾且藉由急驟層析法(50g SiO2，Telos濾筒，2% 2-丙醇/CH2Cl2)加以純化，得到呈深棕色油狀之標題化合物(375mg，53%)。MS：394.2(M+H+)。
實例98 (外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸甲酯
向(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸第三丁酯(實例97)(102mg，0.26mmol)於MeOH(4mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(0.26mL，1.04mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌16小時。再次將溶液冷卻(0℃)且用4M HCl之二噁烷溶液(0.39mL，1.56mmol)處理。在室溫下1小時之後，將溶液蒸發至乾燥。使殘餘物懸浮於EtOAc中，過濾並乾燥，得到呈灰色固體狀之標題化合物(46mg，51%，80%純度，含20%相應酸)。MS：352.5(M+H+)。
實例99 (外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸鹽酸鹽
向(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸第三丁酯(實例97)(235mg，0.597mmol)於CH2Cl2(2mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(1.49mL，5.97mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌16小時。將混合物蒸發至乾燥， 得到呈灰色固體狀之標題化合物(221mg，99%)。MS：338.5(M+H+)。
實例100 (外消旋)-N-甲基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基氧基)乙醯胺
向(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸鹽酸鹽(實例99)(70mg，0.19mmol)於THF(0.6mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(131μL，0.75mmol)、8M甲胺之EtOH溶液(47μL，0.38mmol)及1-丙烷膦酸環酐(284μL，0.47mmol)。在室溫下將反應物攪拌16小時。蒸發混合物且藉由急驟層析法(20g SiO2，Telos濾筒，2%至10% 2-丙醇/CH2Cl2)加以純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(41mg，63%)。MS：351.5(M+H+)。
實例101 (外消旋)-N,N-二甲基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基氧基)乙醯胺
向(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸鹽酸鹽(實例99)(70mg，0.19mmol)於THF(0.6mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(131μL，0.75mmol)、N,N-二甲胺於EtOH中之33%溶液(67μL，0.38mmol)及1-丙烷膦酸環酐(284μL，0.47mmol)。在室溫下將反應物攪拌16小時。蒸發混合物且藉由急驟層析法(20g SiO2，Telos濾筒，4% 2-丙醇/CH2Cl2)加以純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(49mg，72%)。MS：365.6(M+H+)。
實例102 (外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基氧基)乙醯胺
向(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸鹽酸鹽(實例99)(34.6mg，0.093mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加N,N-三乙胺(31μL，0.22mmol)及1,1'-羰基二咪唑(18.0mg，0.11mmol)。在室溫下將反應物攪拌2小時，冷卻(0℃)且用25%氨水溶液(0.87mL，5.55mmol)處理，且在30分鐘之後蒸發，得到起始物質與產物之1：1混合物。將殘餘物溶解於CH2Cl2中，乾燥(Na2SO4)並蒸發。再次將油狀物溶解於DMF(1mL)中，且添加N,N-三乙胺(15.5μL，0.11mmol)及1,1'-羰基二咪唑(18.0mg，0.11mmol)。在室溫下將反應物攪拌2小時，冷卻(0℃)且用25%氨水溶液(0.87mL，5.55mmol)處理，且在室溫下30分鐘之後蒸發。蒸發溶液，在真 空中乾燥且藉由急驟層析法(20g SiO2，Telos濾筒，3% MeOH/CH2Cl2)加以純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(15mg，48%)。MS：337.1(M+H+)。
實例103 (外消旋)-7-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶
將(外消旋)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇(實例83)(75mg，0.27mmol)於DMF(1.4mL)中之冷卻(0℃)溶液用NaH(55%，於油中，18.7mg，0.43mmol)處理，且在½小時之後，用含3-(碘甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(209mg，0.59mmol，藉由使3-(氯甲基)-3-甲基氧雜環丁烷與含5當量碘化鈉之丙酮一起回流隔夜來合成)之DMF(1mL)處理。在經5小時升溫至室溫之後，將反應混合物傾倒在10% KH2PO4水溶液上，隨後用Et2O(3×)萃取。用10% NaCl水溶液將有機相洗滌一次。所合併之有機相經乾燥(Na2SO4)，過濾且藉由急驟層析法(20g SiO2，Telos濾筒，1%至3% 2-丙醇/CH2Cl2)加以純化，得到呈棕色油狀之標題化合物(28mg，29%)。MS：364.5(M+H+)。
實例104 (外消旋)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
類似於關於製備實例1所述之程序，使(外消旋)-4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇(中間物A-2)與4-(三氟甲基)苯基酸反應，得到呈白色固體狀之標題化合物，產率為86%。MS：294.1(M+H+)。
實例105及實例106 (-)-(S或R)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇及(+)-(R或S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
藉由在Chiralpak AD上用40%乙醇/正庚烷作為溶離劑對(外消旋)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇(實例104)進行對掌性分離來製備標題化合物，在自含正戊烷之CH2Cl2中沈澱之後得到44%呈灰白色固體狀之(+)-(R或S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇(實例106)，MS：294.1(M+H+)；及45%呈灰白色固體狀之(-)-(S或R)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇(實例105)。MS：294.1(M+H+)。
實例107 (R)-N-(4-(2-環丙基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺
類似於關於製備實例1所述之程序，使(R)-N-(4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺(中間物A-16)與4-三氟甲基-6-環丙基苯基酸頻哪醇酯酸反應，得到呈無色油狀之標題化合物，產率為84%。MS：389.2(M+H+)。
實例108及實例109 (+)-(7R或7S)-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,6-二甲基-5,7-二氫環戊并[c]-吡啶-7-醇及(-)-(7S或7R)-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,6-二甲基-5,7-二氫環戊并[c]-吡啶-7-醇
類似於關於製備實例85及86所述之程序，4-溴-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇(中間物A-17)及3-氟-4-三氟甲基-苯基酸產生外消旋4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,6-二甲基-5,7-二氫環戊并[c]吡啶-7-醇。SFC分離得到呈白色固體狀之(+)-(7R)-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,6-二甲基-5,7-二氫環戊并[c]吡啶-7-醇(實例108)及(-)-(7S)-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,6-二甲基-5,7-二氫環戊并[c]-吡啶-7-醇(實例109)。MS：309.0(M+H+)。
實例A
式(I)化合物可以本身已知之方式作為活性成分用於製備具有以下組成之錠劑：
實例B
式I化合物可以本身已知之方式作為活性成分用於製備具有以下組成之膠囊：

Claims (46)

  1. 一種式(I)化合物， 其中R1、R2、R3及R4係獨立地選自H、鹵素、氰基、硝基、烷氧基羰基、環烷氧基羰基、經取代之胺基羰基、經取代之胺基磺醯基、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、鹵烷氧基及環烷氧基，其中經取代之胺基羰基及經取代之胺基磺醯基係在氮原子上經一至兩個獨立地選自H、烷基、環烷基、羥烷基及烷氧基烷基之取代基取代；R5為H、鹵素、烷基或環烷基；R6為H、烷基、鹵烷基、環烷基、經取代之芳基或經取代之雜芳基，其中經取代之芳基或經取代之雜芳基係經R19、R20及R21取代；R7、R8、R9、R10、R11及R12係獨立地選自H、鹵素、烷基及鹵烷基；A為-(CR13R14)p-NR15R16或-(CR13R14)p-OR16；R13及R14係獨立地選自H、烷基、鹵烷基、環烷基及鹵環烷基；R15為H、烷基、鹵烷基、環烷基、羥烷基、烷氧基烷基或鹵烷氧基烷基； R16為H、烷基、鹵烷基、環烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、氧雜環丁烷基烷基、-CH2-C(O)OH、-CH2-C(O)OR17、-CH2-C(O)-NR17R18、-S(O)R17、-S(O)2R17、-S(O)2OR17、-S(O)2NR17R18、-C(O)R17、-C(O)OR17或-C(O)NR17R18；R17為烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、烷基環烷基、烷基環烷基烷基、環烷基烷基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之雜芳基係經R22、R23及R24取代；R18為H、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基或羥烷基；R19、R20、R21、R22、R23及R24係獨立地選自H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基及鹵烷氧基；n為0、1或2；p為0或1；或醫藥學上可接受之鹽或酯。
  2. 一種式(I)化合物， 其中R1、R2、R3及R4係獨立地選自H、鹵素、氰基、硝基、烷氧基羰基、環烷氧基羰基、經取代之胺基羰基、經取代之胺基磺醯基、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、鹵烷氧基及環烷氧基，其中經取代之胺基羰基及經取代之胺基磺醯基係在氮原子上經 一至兩個獨立地選自H、烷基、環烷基、羥烷基及烷氧基烷基之取代基取代；R5為H、鹵素、烷基或環烷基；R6為H、烷基、鹵烷基、環烷基、經取代之芳基或經取代之雜芳基，其中經取代之芳基或經取代之雜芳基係經R19、R20及R21取代；R7、R8、R9、R10、R11及R12係獨立地選自H、鹵素、烷基及鹵烷基；A為-(CR13R14)p-NR15R16或-(CR13R14)p-OR16；R13及R14係獨立地選自H、烷基、鹵烷基、環烷基及鹵環烷基；R15為H、烷基、鹵烷基、環烷基、羥烷基、烷氧基烷基或鹵烷氧基烷基；R16為H、烷基、鹵烷基、環烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、-S(O)R17、-S(O)2R17、-S(O)2OR17、-S(O)2NR17R18、-C(O)R17、-C(O)OR17或-C(O)NR17R18；R17為烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、烷基環烷基、烷基環烷基烷基、環烷基烷基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之雜芳基係經R22、R23及R24取代；R18為H、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基或羥烷基；R19、R20、R21、R22、R23及R24係獨立地選自H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基及鹵烷氧基；n為0、1或2；p為0或1； 或醫藥學上可接受之鹽或酯。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1、R2、R3及R4係獨立地選自H、鹵素、氰基、烷基及鹵烷基。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R1為H或鹵素。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R2為H、烷基或鹵素。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R2為H或鹵素。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R3為鹵素、氰基或鹵烷基。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R3為氰基或鹵烷基。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R3為鹵烷基。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R4為H或鹵素。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中R4為H。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中R5為H。
  13. 如請求項1或2之化合物，其中R6為H或經R19、R20及R21取代之芳基。
  14. 如請求項1或2之化合物，其中R6為H。
  15. 如請求項1或2之化合物，其中R7、R8、R9、R10、R11及R12係獨立地選自H及烷基。
  16. 如請求項1或2之化合物，其中R7為H或烷基。
  17. 如請求項1或2之化合物，其中R8、R9、R10、R11及R12為H。
  18. 如請求項1或2之化合物，其中A為-(CR13R14)p-NR15R16。
  19. 如請求項1或2之化合物，其中A為-(CR13R14)p-OR16。
  20. 如請求項1或2之化合物，其中R15為H。
  21. 如請求項1或2之化合物，其中R16為H、烷基、-S(O)2R17、-S(O)2NR17R18、-C(O)R17、-C(O)OR17或-C(O)NR17R18。
  22. 如請求項1或2之化合物，其中在A為-(CR13R14)p-NR15R16的情況下，R16為H、-S(O)2R17、-S(O)2NR17R18、-C(O)R17、-C(O)OR17 或-C(O)NR17R18。
  23. 如請求項1或2之化合物，其中在A為-(CR13R14)p-OR16的情況下，R16為H、烷基或-C(O)NR17R18。
  24. 如請求項1或2之化合物，其中R16為-S(O)2R17或-C(O)R17。
  25. 如請求項1或2之化合物，其中R16為-C(O)R17。
  26. 如請求項1或2之化合物，其中R16為-S(O)2R17。
  27. 如請求項1或2之化合物，其中R17為烷基或羥烷基。
  28. 如請求項1或2之化合物，其中R18為H。
  29. 如請求項1或2之化合物，其中R19、R20及R21係獨立地選自H及烷基。
  30. 如請求項1或2之化合物，其中R19為H或烷基。
  31. 如請求項1或2之化合物，其中R20為H或烷基。
  32. 如請求項1或2之化合物，其中R21為H。
  33. 如請求項1或2之化合物，其中n為0或1。
  34. 如請求項1或2之化合物，其中n為0。
  35. 如請求項1或2之化合物，其中n為1。
  36. 如請求項1或2之化合物，其中p為0。
  37. 如請求項1或2之化合物，其係選自：(外消旋)-4-(8-胺基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈；(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)乙烷磺醯胺；(外消旋)-N-[4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基]-N'-丙基硫酸二醯胺；(外消旋)-1-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)-3-乙基脲；(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯 胺；(-)-(S或R)-N-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)乙醯胺；(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)異丁醯胺；(外消旋)-4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基胺基甲酸乙酯；(外消旋)-4-(8-羥基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈；(外消旋)-乙基胺基甲酸-4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基酯；(外消旋)-4-(8-甲氧基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈；(外消旋)-4-(8-(3,4-二甲基苯基)-8-羥基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈；(+)-(S或R)-4-(8-(3,4-二甲基苯基)-8-羥基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈；(-)-(R或S)-4-(8-(3,4-二甲基苯基)-8-羥基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)苯甲腈；(外消旋)-N-(4-(4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(-)-(S或R)-N-(4-(4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7- 基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(-)-(S或R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(-)-(S或R)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺； (-)-(S或R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(-)-(S或R)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(2,4,5-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(R)-2-羥基-N-[(S,R)-4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺； (+)-(R)-2-羥基-N-[(R或S)-4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；(-)-(R)-2-羥基-N-[(S或R)-4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(-)-(S或R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(R)-2-羥基-N-((R,S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(-)-(R)-2-羥基-N-((S或R)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(+)-(R)-2-羥基-N-((R或S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(-)-(S或R)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(4-氯-3-氟苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(-)-(S或R)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺； (+)-(R或S)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(-)-(S或R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)乙烷磺醯胺；(-)-(S或R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)乙烷磺醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)乙烷磺醯胺；N-[(7R,8S或7S,8R)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；N-[(7S,8S或7R,8R)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；N-[(7S,8R或7R,8S)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；N-[(7R,8R或7S,8S)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
  38. 如請求項1或2之化合物，其係選自：(外消旋)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)乙烷磺醯胺； (-)-(S或R)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)乙烷磺醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)乙烷磺醯胺；(+)-(R)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-胺；(+)-(R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)乙醯胺；(+)-(R)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)甲烷磺醯胺；(+)-(R)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)乙醯胺；(+)-(R)-N-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)乙醯胺；(+)-(R)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)乙醯胺；(外消旋)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇；(外消旋)-4-(7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-4-基)苯甲腈；(外消旋)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇；(外消旋)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇；(外消旋)-7-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇；(+)-(7R或7S)-6,6-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,7-二氫環戊并[c]吡啶-7-醇；(-)-(7S或7R)-6,6-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,7-二氫環戊并 [c]吡啶-7-醇；(+)-4-[(7R或7S)-7-羥基-6,6-二甲基-5,7-二氫環戊并[c]吡啶-4-基]苯甲腈；(-)-4-[(7S或7R)-7-羥基-6,6-二甲基-5,7-二氫環戊并[c]吡啶-4-基]苯甲腈；(外消旋)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基胺；(外消旋)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(外消旋)-環丙烷磺酸[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-醯胺；(外消旋)-丙酸4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基酯；(外消旋)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-胺；(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)環丙烷磺醯胺；(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)甲烷磺醯胺；(外消旋)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙烷-1-磺醯胺；(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸第三丁酯；(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基氧基)乙酸甲酯；(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶- 7-基氧基)乙酸鹽酸鹽；(外消旋)-N-甲基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基氧基)乙醯胺；(外消旋)-N,N-二甲基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基氧基)乙醯胺；(外消旋)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基氧基)乙醯胺；(外消旋)-7-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶；(外消旋)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇；(-)-(S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇；(+)-(R)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇；(R)-N-(4-(2-環丙基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(+)-(7R或7S)-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,6-二甲基-5,7-二氫環戊并[c]-吡啶-7-醇；(-)-(7S或7R)-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,6-二甲基-5,7-二氫環戊并[c]-吡啶-7-醇；及其醫藥學上可接受之鹽。
  39. 如請求項1或2之化合物，其係選自：(+)-(R或S)-N-(4-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺； (+)-(R或S)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(+)-(R或S)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；N-[(7S,8R或7R,8S)-7-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
  40. 如請求項1或2之化合物，其係選自：(外消旋)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-醇；(+)-(7R或7S)-6,6-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,7-二氫環戊并[c]吡啶-7-醇；(外消旋)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基)丙醯胺；(外消旋)-N,N-二甲基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-7-基氧基)乙醯胺；(+)-(7R或7S)-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,6-二甲基-5,7-二氫環戊并[c]-吡啶-7-醇；及其醫藥學上可接受之鹽。
  41. 一種製備如請求項1至40中任一項之化合物之方法，其包含使式(II)化合物在式(III)化合物存在下反應； 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、A及n如上文所定義，R101及R102係獨立地選自烷基及環烷基，或R101及R102與其所連接之硼原子一起形成硼(borolane)，且X為鹵素或三氟甲磺酸酯。
  42. 如請求項1或2之化合物，其係用作治療活性物質。
  43. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至40中任一項之化合物及治療惰性載劑。
  44. 如請求項1或2之化合物，其係用於治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性多醛固酮症及庫欣氏症候群(Cushing syndrome)。
  45. 一種如請求項1至40中任一項之化合物之用途，其係用於製備用以治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性多醛固酮症及庫欣氏症候群的藥物。
  46. 如請求項1或2之化合物，其係如請求項41之方法製造。
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