JP2988723B2 - ２―フエニルインドール誘導体 - Google Patents

２―フエニルインドール誘導体

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JP2988723B2
JP2988723B2 JP3512380A JP51238091A JP2988723B2 JP 2988723 B2 JP2988723 B2 JP 2988723B2 JP 3512380 A JP3512380 A JP 3512380A JP 51238091 A JP51238091 A JP 51238091A JP 2988723 B2 JP2988723 B2 JP 2988723B2
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幸雄 長谷川
安司 鈴木
通隆 佐藤
則夫 山本
幸市 蓮見
一博 設楽
克彦 宮坂
崇 見上
克彦 宮澤
基博 小林
雅文 萩原
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はリポキシゲナーゼ阻害活性を有する新規な２
−フェニルインドール誘導体に関し、さらに詳しくは式 式中、 R1は低級アルキル基、低級アルキルチオ基又はフエニル
チオ基を表わし； R2は水素原子又はC1〜C3アルキル基を表わし； R3は水素原子又は低級アルキル基を表わし且つ４は低級
アルキル基又はアシル基を表わすか、或いはR3と４はそ
れらが結合する窒素原子と一緒になってＯ、Ｓ及びNR7
（ここで、７は水素原子又は低級アルキル基を表わす）
から選ばれるヘテロ原子をさらに含んでいてもよい複素
環式基を表わし； R5及びR6は同一もしくは相異なり、各々水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ア
ルカノイルオキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルキ
ルチオ基、低級ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、
又は を表わし、ここでR8及びR9は同一もしくは相異なり、各
々水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアシル
基を表わすか、或いはR5及びR6は一緒になって低級アル
キレンジオキシ基を表わす、 で示される化合物及びその塩並びにそれらの薬剤として
の用途に関する。
背景技術 多価不飽和脂肪酸、殊にアラキドン酸は、生体膜に存
在するリン脂質の構成成分であり、諸種刺激［例えば、
起炎刺激、抗原−抗体反応（免疫刺激）等］により生体
膜から細胞内に遊離される。遊離されたアラキドン酸
は、通常、シクロオキシゲナーゼ及びリポキシゲナーゼ
により代謝されるが、このうち５−リポキシゲナーゼに
よって代謝生成されるスロー・リアクティング・サブス
タンス・オブ・アナフィラキシス［slow reacting su
bstance of anaphylaxis（SRS−Ａ）］は、アレルギ
ー反応に関与するアレルギー症状の原因物質の１つであ
ると考えられている。また、アラキドン酸の５−リポキ
シゲナーゼ代謝産物であるロイコトリエンB4は白血球遊
走活性を有し、ロイコトリエンC4、D4およびE4は血管透
過性亢進作用を有しており、各種炎症反応にも関与して
いる。さらに、多価不飽和脂肪酸のリポキシゲナーゼ代
謝産物である過酸化脂肪酸は、生体組織の防御に重要な
役割を果すプロスタサイクリンの生成を阻害するなど、
生体に悪影響を及ぼす。
従って、リポキシゲナーゼ阻害剤は、リポキシゲナー
ゼ系代謝産物の関与により引き起こされる生体に望まし
くない種々の生理作用を制御するのに有用である。
従来、２−フェニルインドール誘導体として、例え
ば、特開昭51−11762号公報（U.S.Patent No.4024155に
は、２−（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）
インドールが塩化ビニル系重合体の安定剤として有用で
あることが開示されており、また、ワイ・イソムラ他、
ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ビュレテ
ィン（Y.Isomura et al.,Chem.Pharm.Bull.）31巻、316
8−3178頁（1983年）には或る種の２−（3,5−ジ−tert
−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）インドール誘導体
が抗炎症作用を有していることが開示されている。
一方、５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有するインド
ール誘導体として、本発明者らは先に、２−位が3,5−
ジ−C1〜C3アルキル−４−ヒドロキシフェニル基で置換
されたある種のインドール誘導体を開示した［特開昭61
−60648号公報及び特開昭62−53962号公報（U.S.Patent
No.4695581）］。
今回、本発明者らは、前記式（Ｉ）で示される２−フ
ェニルインドール誘導体は、従来の文献に未載の新規な
化合物であり、且つ多価不飽和脂肪酸のリポキシゲナー
ゼ、殊に５−リポキシゲナーゼを特異的に阻害し、特に
経口投与する場合にも吸収が良好でしかも代謝をうけに
くく、優れた阻害作用を発揮するという従来にないユニ
ークな作用を有し、喘息、アレルギー性皮膚炎、アレル
ギー性鼻炎、食品アレルギー等のアレルギー反応や各種
炎症反応を効果的に抑制し、及び／又は過酸化脂肪酸の
産生を抑制して生体組織をこれら過酸化物から防御する
のに極めて有用であることを見出し、本発明を完成する
に至った。
発明の開示 本明細書において「低級」なる語は、この語が付され
た基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好ましくは４
個以下であることを意味する。
「低級アルキル基」は直鎖状又は分岐鎖状のいずれで
あつてもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ、「低
級アルコキシ基」は低級アルキル部分が上記の意味を有
する低級アルキル−Ｏ−基であり、例えばメトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、iso−プロポキシ、ｎ−ブト
キシ、tert−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等が包含
される。また、「低級アルカノイルオキシ基」は低級ア
ルキル部分が上記の意味を有する低級アルキル−COO−
基であり、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ
基等が挙げられ、「アラルキル基」としては例えばベン
ジル、フェネチル基等が挙げられ、「アラルキルオキシ
基」はアラルキル部分が上記の意味を有するアラルキル
−Ｏ−基でありベンジルオキシ、フエネチルオキシ基等
が包含される。さらに、「低級アルキルチオ基」は低級
アルキル部分が前記の意味を有する低級アルキル−Ｓ−
基であり、例えばメチルチオ、エチルチオ基、ｎ−ブチ
ルチオ基等が含まれ、「低級ハロアルキル基」にはトリ
フルオロメチル基等が挙げられ、「低級アルカノイル
基」は低級アルキル部分が上記の意味を有する低級アル
キル−CO−基であり、例えばアセチル、プロピオニル、
ブチリル基等が挙げられ、「低級アルカンスルホニル
基」は低級アルキル部分が前記の意味を有する低級アル
キル−SO2−基であり、例えばメタンスルホニル、エタ
ンスルホニル基等が包含される。
［アシル基］は、モノ−もしくはポリカルボン酸、有
機スルホン酸等の有機酸から少くとも１つのOHを除いた
残基部分であり、具体的には式−COR10又は、−SO2R11
などの基が包含される。ここでR10は水素原子；ハロゲ
ン原子、アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、低級アルカノイルオキシ基、カルバモイル
基若しくはアリール基で置換されていてもよい低級アル
キル基；アリール基で置換されていてもよい低級アルケ
ニル基；低級シクロアルキル基；又はアリール基を意味
し、 R11は低級アルキル基；低級ハロアルキル基；又は低
級アルキル基で置換されていてもよいアリール基を意味
する。
しかして、「アシル基」の例には、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、トリフルオロアセチル、
グリシル、アラニル、β−アラニル、ロイシル、イソロ
イシル、バリル、リシル、アスパルチル、グルタミル、
アスバラギニル、グルタミニル、３−カルボキシプロピ
オニル、４−カルボキシブタノイル、３−エトキシカル
ボニルプロピオニル、４−エトキシカルボニルブタノイ
ル、アセトキシアセチル、アセトキシプロピオニル、３
−カルバモイルプロピオニル、フェニルアセチル、フェ
ニルプロピオニル、アクリロイル、メタクリロイル、シ
ンナモイル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル、
ナフトイル、メタンスルホニル、トリフルオロメタンス
ルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニ
ル、基等を挙げることができる。
前記式（Ｉ）において の基の例には次のものが挙げられる。アミノ、メチルア
ミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジル
アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ、ホルミルア
ミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミ
ノ、トリフルオロアセチルアミノ、グリシルアミノ、ア
ラニルアミノ、リシルアミノ、グルタルアミノ、アスパ
ラギニルアミノ、３−カルボキシプロピオニルアミノ、
３−エトキシカルボニルプロピオニルアミノ、アセトキ
シアセチルアミノ、３−カルバモイルプロピオニルアミ
ノ、フェニルアセチルアミノ、アクリロイルアミノ、シ
ンナモイルアミノ、シクロヘキサンカルボニルアミノ、
ベンゾイルアミノ、メタンスルホニルアミノ、トリフル
オロメタンスルホニルアミノ、ｐ−トルエンスルホニル
アミノ基等。
他方、「ハロゲン原子」にはフッ素、塩素及び臭素原
子が包含される。
また、R5及びR6が、一緒になって「低級アルキレンジ
オキシ基」を表わす場合の該低級アルキレンジオキシ基
の例としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又
はプロピレンジオキシ基等が挙げられる。
さらに、R3とR4が「それらが結合する窒素原子と一緒
になってＯ、Ｓ及びNR7（ここで、R7は水素原子又は低
級アルキル基を表わす）から選ばれるヘテロ原子をさら
に含んでいてもよい複素環式基」を表わす場合の該複素
環式基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、モ
ルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、４−メ
チルピペラジニル、４−エチルピペラジニル基等の５〜
６員の複素環式基を挙げることができる。
前記式（Ｉ）の化合物において好ましい群の化合物
は、R2がC1〜C3アルキル基、殊にメチル基を表わす化合
物である。この好適群の化合物において、さらに、R3は
低級アルキル基を表わし且つR4は低級アルキル基、低級
アルカノイル基、又は低級アルカンスルホニル基を表わ
すことが好ましい。また、R5は水素原子を表わし且つR6
はインドール環の５−位に存在する低級アルキル基、低
級アルコキシ基及び−NHR81（ここでR81は水素原子、低
級アルカノイル基又は低級アルカンスルホニル基を表わ
す）から選ばれる置換基を表わすか、或いはR5及びR6は
一緒になつて5,6−低級アルキレンジオキシ基を表わす
ことが好ましい。
しかして、この好適群の化合物の中でも特に好ましい
ものとしては、 式 式中、 R61はメチル基、メトキシ基、アミノ基、アセチルア
ミノ基又はメタンスルホニルアミノ基を表わす、 で示される化合物及びその塩が挙げられる。
本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合物の代表
例を示せば次のとおりである。
式（Ｉ）の化合物は塩として存在することができ、そ
のような塩の例としては、ナトリウム、カリウム等の金
属塩又は塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸或いは酢酸、ク
エン酸等の有機酸との塩等が挙げられ、中でも製薬学的
に許容しうる塩が好ましい。
前記式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のフィッシャ
ー−インドール合成法に従って製造することができ、具
体的には、例えば式 式中、R5及びR6は前記の意味を有する、 のフェニルヒドラジン化合物又はその塩を式 式中、R1、R2、R3及びR4は前記の意味を有する、 の化合物又はその塩と反応させ、得られる式 式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記の意味を有す
る、 の化合物を環化することにより製造することができる。
上記反応において、式（II）の化合物又はその塩と式
（III）の化合物又はその塩との反応は、通常適当な溶
媒中で、例えば、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノールの如きアルコール類；テトラヒド
ロフラン、ジオキサンの如きエーテル類等の中で、或い
はこれらの溶媒の２種以上の混合溶媒等の中で行なうこ
とができる。反応温度は臨界的ではなく使用する出発原
料の種類や溶媒の種類等に応じて広範に変えることがで
きるが、一般には室温乃至反応混合物の還流温度、好ま
しくは50℃乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度で
反応を行なうことが望ましい。
また、上記の反応は適宜酸触媒の存在下に行なうこと
ができる。使用しうる酸触媒としては、例えばトリフル
オロ酢酸、氷酢酸の如き有機酸；塩酸、硫酸の如き無機
酸等が挙げられ、これら触媒は一般に式（II）の化合物
１モル当り、1/1000〜10、好ましくは1/10〜１モル程度
の量で使用することができる。尚、上記式（II）の化合
物を塩酸塩又は硫酸塩の形態で用いる場合、上記酸触媒
は特に必要はない。
式（II）の化合物又はその塩に対する式（III）の化
合物又はその塩の使用量も特に制限されるものではない
が、式（II）の化合物又はその塩１モル当り式（III）
の化合物又はその塩は通常１〜２モル、特に１〜1.1モ
ルの割合で使用するのが有利である。
上記の反応により前記式（IV）の化合物が生成し、こ
のものはそのまま或いは常法に従い一旦反応混合物から
分離した後、環化反応に付すことができる。
式（IV）の化合物の環化は、溶媒の不在下に又は適当
な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、テトラクロロエタンの如きハロゲン化炭化水素類等
の中で、式（IV）の化合物をポリリン酸（五酸化リンと
リン酸の任意の割合の混合物も含む）又はその有機エス
テル（例えば、ポリリン酸エチルエステルのようなポリ
リン酸の低級アルキルエステル、ポリリン酸のトリメチ
ルシリルエステルのようなポリリン酸のトリアルキルシ
リルエステル）、又はルイス酸例えば四塩化スズ、四塩
化チタン等で処理するか、或いは式（IV）の化合物を酸
性アルコール溶媒で処理することにより行なうことがで
きる。前者のポリリン酸もしくはその有機エステル又は
ルイス酸での処理は、一般に40〜150℃、好ましくは60
〜120℃の温度で行なうことができ、後者の酸性アルコ
ール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、エチレングリコールの如きア
ルコール類中に無水塩化水素を飽和させたもの等）によ
る処理は一般に室温乃至反応混合物の還流温度、好まし
くは50℃乃至反応混合物の還流温度で行なうことができ
る。
上記ポリリン酸もしくはその有機エステル又はルイス
酸の使用量は臨界的ではないが、通常、式（IV）の化合
物に対して少くともほぼ等重量、好ましくは５〜50倍重
量の過剰量で使用するのが有利である。また、上記酸性
アルコール溶媒は該アルコール溶媒中の酸の当量とし
て、式（IV）の化合物１モル当り少くともほぼ１当量、
好ましくは大過剰量の割合で使用することができる。
上記環化反応により本発明の式（Ｉ）の化合物が良好
な収率で得られる。
かくして得られる式（Ｉ）の化合物はそれ自体既知の
方法に従い、例えば抽出、過、蒸留、再結晶、カラム
クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の方法
により反応混合物から分離し及び／又は精製することが
できる。
上記反応において、出発原料として使用される前記式
（II）の化合物は大部分既知のものである。
一方、前記式（III）の化合物は新規な化合物であ
り、例えば下記反応式Ａに従って合成することができる 上記各式中、R1、R2、R3及びR4は前記の意味を有す
る。
上記反応式Ａにおいて、式（Ｖ）の化合物のニトロ化
は、例えば無水酢酸中、硝酸で処理することにより行な
うことができ、得られる式（VI）の化合物の還元は、例
えばメタノール、エタノール等の溶媒中、ラネーニッケ
ル等の触媒の存在下に水素で処理することにより行なう
ことができる。かくして得られる式（VII）の化合物か
ら式（III）の化合物への変換は、基R3、R4の種類に応
じて、反応それ自体が既知の種々の方法で行なうことが
できる。例えば、 ｉ） R3、R4が各々低級アルキル基を表わす場合には、
例えば、トリエチルアミン等の塩基の存在下に低級アル
キルハライドを反応させることにより、 ii） R3が水素原子でR4が低級アルキル基を表わす場合
には、例えば、トリエチルアミン等の塩基の存在下に低
級アルキルハライドを反応させるか、或いは、R4が第２
級アルキル基である場合には、例えば、ジ低級アルキル
ケトンと水素化シアノホウ素ナトリウムによって還元ア
ルキル化することにより、 iii） R3が水素原子でR4がアシル基を表わす場合に
は、例えば、ピリジン中アシルハライドを反応させるこ
とにより、 iv）R3が低級アルキル基でR4がアシル基を表わす場合に
は、上記ii）のアルキル化とiii）のアシル化を順次行
なうことにより、 ｖ） R3とR4がそれらが結合する窒素原子と一緒になっ
て複素環式基を表わす場合には、例えば、Ｏ、Ｓ及びNR
7をアルカン鎖中に含んでいてもよい1,ω−ジハロアル
カンをトリエチルアミン等の塩基の存在下に反応させる
か、或いは1,ω−ジヒドロキシアルカンと塩化水素ガス
で処理することにより、 行なうことができる。
これにより、前記反応における出発原料である式（II
I）の化合物を合成することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、また別法として、前記
式（VII）の化合物又はその塩と前記式（II）のフェニ
ルヒドラジン化合物又はその塩とを前述したフィッシャ
ーインドール合成法に従って反応させることにより製造
することができる下記式 式中、R1、R2、R5及びR6は前記の意味を有する、 で示される２−フェニルインドール化合物のフェニル基
の５−位のアミノ基を、前記式（VII）の化合物から前
記式（III）の化合物への変換について述べたと同様の
方法で変換することにより製造することもできる。
この上記別法において、中間体として得られる上記式
（VIII−ａ）の化合物は、前記式（VI）の化合物と前記
式（II）のフェニルヒドラジン化合物又はその塩とを前
述したフィッシャーインドール合成法に従って反応させ
ることにより製造されうる下記式 式中、R1、R2、R5及びR6は前記の意味を有する、 で示される化合物を、前記式（VI）の化合物の還元と同
様の方法で還元することにより合成することもできる。
従つて、上記別法において、中間体として得られる前
記式（VIII−ａ）又は（VIII−ｂ）の化合物、すなわち
下記一般式 式中、Ｙはニトロ基またはアミノ基を表わし、R1、
R2、R5及びR6は前記の意味を有する、 の化合物には、本発明の目的とする式（Ｉ）の化合物を
製造する際の合成中間体として特に有用な化合物であ
る。
更に、上記式（VIII）においてＹがアミノ基を表わす
場合の式（VIII）の化合物、すなわち前記式（VIII−
ａ）の化合物は、合成中間体として有用なばかりでな
く、それ自身優れたリポキシゲナーゼ阻害作用をも有し
ている。
上記の如くして得られる式（Ｉ）の化合物において、
R5及びR6のうちの少くとも１つが水素原子である場合に
は、該水素原子を通常の芳香環のニトロ化法に従い［例
えばジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J.Org.Chem.）、31巻65〜69頁（1966年）参照］、例
えば、濃硫酸中で硝酸カリウムと反応させることにより
ニトロ基と置換することができ、また、R5又はR6がニト
ロ基である場合には、常法に従い［例えば、オーガニッ
ク・シンセシス・コレクティブ・ボリウムＩ（Org.Synt
h.Coll.Vol.I）、240−241頁（1948年）参照］該ニトロ
基を接触還元することによりアミノ基に変えることがで
き、さらに、R5又はR6が臭素原子である場合には、該臭
素原子はそれ自体既知の反応を用い［例えばテトラヘド
ロン（Tetrahedron）、23巻3823−3827頁（1967年）参
照］、シアン化銅（Ｉ）で処理することによりシアノ基
に変えることができる。
さらにまた、式（Ｉ）の化合物のインドール環上のア
ミノ基は、通常のアミノ基のアルキル化法［例えばアン
ナーレン・デル・ヘミー（Ann.）、598巻174−185頁（1
956年）参照］により、該アミノ基をモノ−もしくはジ
−（低級アルキルもしくはアラルキル）アミノ基に変え
ることができ、通常のアミノ基のアシル化法（例えば、
ベリヒテ・デア・ドイチェン・ヘミシェン・ゲゼルシャ
フト（Ber.）、71巻1480−1481頁（1938年）参照］によ
り該アミノ基をアシルアミノ基に変えることができる。
この反応において、該アシル基が遊離のアミノ基を含ん
でいる場合には、該アミノ基は予め既知の保護基、例え
ばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニ
ル基等により保護しておいて、アシル化反応を行なった
後に該保護基を離脱せしめるようにすることが望まし
い。
また、R5又はR6がアシルアミノ基である場合には、常
法に従い［例えば、オーガニック・シンセシス・コレク
テイブ・ボリウムＩ（Org.Synth.Coll.Vol.I）、111〜1
13（1932年）参照］該アシルアミノ基を加水分解に付し
て遊離のアミノ基に変換することもできる。
以上に述べた方法で製造される式（Ｉ）の化合物は、
必要に応じて、その塩に変えることができる。式（Ｉ）
の化合物の塩への転換は、それ自体既知の方法により、
例えば溶媒の不在下又は適当な不活性溶媒中で、常法に
従い、酸又は無機の塩基により処理することにより行な
うことができる。以上に説明した本発明により提供され
る前記式（Ｉ）の化合物は、生体膜中に存在する多価不
飽和脂肪酸のリポキシゲナーゼ、特に５−リポキシゲナ
ーゼをより選択的に阻害することにより、リポキシゲナ
ーゼ系代謝物の生成のみを阻害する作用を有している。
従って、本発明の式（Ｉ）の化合物は、リポキシゲナー
ゼ系代謝物の関与により引き起こされる、生体にとって
望ましくない種々の生理作用を制御するのに有用であ
る。
特に本発明の化合物は、経口投与した場合に吸収もよ
く、且つ代謝もうけにくい（従って、生体内で不活性化
されにくい）という著しい特徴を有しており、極めて有
用である。
更に、本発明の式（Ｉ）の化合物は、生体内の活性酸
素を消去する作用をも併せもっているというユニークな
特徴を有している。
従って、本発明により提供される式（Ｉ）の化合物
は、抗喘息剤、抗アレルギー剤（アレルギー性皮膚炎、
アレルギー性鼻炎、じんま疹、胃腸管アレルギー、食品
アレルギー等の予防、治療）、抗炎症剤、抗リウマチ
剤、抗血栓剤、動脈硬化症治療剤、くも膜下出血時の晩
期攣縮治療剤、脳循環改善剤、心臓冠状血管改善剤、冠
動脈性心臓疾患虚血性心筋梗塞治療剤、虚血性脳梗塞治
療剤、免疫調整剤、潰瘍性大腸炎治療剤、皮膚乾癬症治
療剤、移植拒絶反応抑制剤等として使用することができ
る。
本発明の前記式（Ｉ）の化合物が選択的な多価不飽和
脂肪酸のリポキシゲナーゼ阻害作用を有することは、以
下の動物実験により立証することができる。
（１）リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ阻害
作用の測定 ５−リポキシゲナーゼ（５−LO）及びシクロオキシゲ
ナーゼ（CO）活性に対する本発明化合物の抑制作用を、
Siegelらの方法［Prostaglandins、21巻、123頁（1981
年）］に従って測定した。
すなわち、カラゲニン胸膜炎を誘発したラットの胸腔
から採取した浸出液中の白血球（90％以上は多形核白血
球であり、５−リポキシゲナーゼを多量に含んでいる）
を、100mM塩化ナトリウムを含有する50mMトリス塩酸緩
衝液（pH7.4）に懸濁した。この白血球懸濁液の一定量
に、被検薬、14Cアラキドン酸及びカルシウムイオノフ
オア（A23187）及び1mM塩化カルシウムを加え、２分間
インキュベーションし、その際生成する14Cアラキドン
酸代謝物を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、プラ
スチック板、展開溶媒；ヘキサン：ジエチルエーテル：
酢酸＝40:60:2）により分画した。薄層板をＸ線フィル
ムに露光させた後、標準品との比較により、各アラキド
ン酸代謝物画分を同定し、各対応画分及びその他の放射
能活性画分を採取した。そして、液体シンチレーション
・カウンターにより各画分の放射能活性を測定し、全放
射能に対する各画分の放射能の百分率を求めた（生成
率）。この生成率を指標として各画分の合成能に対する
被検薬の阻害率を求めた。
５−LO活性は、5S−ヒドロキシ−6,8,11,14−エイコ
サテトラエン酸（５−HETE）及び5S,12R−ジヒドロキシ
−6,8,10,14−エイコサテトラエン酸（5,12−diHETE）
の生成を指標とし、CO活性は、12−ヒドロキシ−5,8,10
−ヘプタデカトリエン酸（HHT）の生成を指標とした。
また被検薬はすべて10％ジメチルスルホキシド溶液に
溶解して用いた。なお、アッセイ系でのジメチルスルホ
キシドの最終濃度は2.5％となる。
結果を下記表に示す。ここで、５−LO阻害作用は、５
−HETE及び5,12−diHETEの生成を50％阻害する濃度（IC
50）で表わす。なお、本アッセイにおいて、５−LO阻害
作用を示す濃度では、本発明の式（Ｉ）の化合物はいず
れもCO阻害作用を示さなかった（HHT）の生成は全く阻
害されなかった）。
表 化合物の実施例No. ５−LO阻害作用IC50（μＭ） １ 1.4 ３ 4.0 ４ 0.9 ５ 2.1 ６ 1.2 ７ 3.5 ８ 1.9 10 1.6 かくして、本発明の式（Ｉ）の化合物は、リポキシゲ
ナーゼ系代謝産物の関与により引き起こされる種々の疾
病の処置または予防のために、人間その他の温血動物に
対し、経口投与、非経口投与（例えば筋注、静注、皮下
投与、直腸投与など）又は局所投与することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、薬剤として用いる場
合、経口、非経口投与又は局所投与に適した種々の形態
に製剤することができる。例えば、本発明の化合物は、
この種薬剤に通常使用される無毒性の賦形剤、結合剤、
滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤、分散
剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤、緩衝剤、噴射剤、界
面活性剤等の添加剤を使用して製剤することができる。
かかる薬剤は、その用途に応じて錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠、坐剤、軟
膏、貼布剤、注射剤、シロップ剤、エアゾール剤等のい
ずれかの製剤形態に調製することができる。しかして、
使用し得る無毒性の上記添加物としては、例えばでん
粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭
酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたは
その塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−
ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタ
ノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワッ
クス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硝酸ソーダ、リ
ン酸ナトリウム、クエン酸、ジクロロジフルオロメタ
ン、1,2−ジクロロテトラフルオロエタン、ソルビタン
トリオレエート等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学
的に有用な他の薬剤を含有することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物の投与量は、対象とする人
間をはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽
重、医者の診断等によって広範に変えることができる
が、一般には１日当り、0.1〜50mg/kg、好適には0.5〜2
0mg/kgとすることができる。しかし、上記の如く患者の
症状の軽重、医者の診断に応じて、上記範囲の下限より
も少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもち
ろん可能である。上記の投与量は１日１回又は数回に分
けて投与することができる。
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明す
る。
実施例 １ （ａ） ３−メチル−４−ヒドロキシプロピオフェノン
200gの無水酢酸1.6溶液、氷冷下硝酸80mlを徐々に滴
加した。滴加終了後、同温にて１時間撹拌し、反応溶液
を氷水に注いだ後、結晶をろ取して、３−メチル−４−
ヒドロキシ−５−ニトロプロピオフェノン171gを得た。
融 点:105.8〜106.5℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3216、1688、1614、1534、1322、126
0、1248、1140 Mass,m/z:209（M+）、180（base peak） 1.24（t,3H,J＝7Hz）、2.38（s,3H）、2.98（q,2H,J
＝7Hz）、8.08（d,1H,J＝2Hz）、8.57（d,1H,J＝2H
z）、11.21（s,1H） （ｂ） ３−メチル−４−ヒドロキシ−５−ニトロプロ
ピオフェノン88.8gのエタノール１懸濁液にラネーニ
ッケルを加え、水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌す
る。触媒ろ去後、エタノールを留去し、エーテルを加え
る。析出結晶をろ取して、３−メチル−４−ヒドロキシ
−５−アミノプロピオフェノン70.3gを得た。
融 点:121.4〜123.1℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3384、3316、1680、1174 Mass,m/z:179（M+）、150（base peak） 1.05（t,3H,J＝7.5Hz）、2.16（s,3H）、2.84（q,2H,
J＝7.5Hz）、5.70〜6.50（bs,3H,）、7.02（bs,1H）、
7.08（bs,1H）、 （ｃ） ３−メチル−４−ヒドロキシ−５−アミノプロ
ピオフェノン10.2gのメタノール300ml溶液にトリエチル
アミン17.3g及びヨウ化メチル40.5gを加え、３時間加熱
還流した。メタノール留去後、酢酸エチルを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。
酢酸エチルを留去後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝40:1）にて精製し
て、３−メチル−４−ヒドロキシ−５−ジメチルアミノ
プロピオフェノン7.5gを結晶として得た。
融 点:48.2〜50.5℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3308、1674、1258、1242、1154 Mass,m/z:207（M+）、178（base peak） 1.21（t,3H,J＝7Hz）、2.30（s,3H）、2.67（s,6
H）、2.93（q,2H,J＝7Hz）、4.50〜5.40（bs,1H）、7.5
9（bs,1H）、7.71（bs,1H） （ｄ） ３−メチル−４−ヒドロキシ−５−ジメチルア
ミノプロピオフェノン塩酸塩670mg及びｐ−メトキシフ
ェニルヒドラジン塩酸塩550mgにイソプロピルアルコー
ル15mlを加え、５時間加熱還流した。反応溶液に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、弱アルカリ性とした後
水を加えた。析出した結晶をろ取した後、塩酸塩化し、
メタノール−エーテルにて再結晶して、２−（３−メチ
ル−４−ヒドロキシ−５−ジメチルアミノフェニル）−
５−メトキシ−３−メチルインドール塩酸塩680mgを得
た。
融 点:219.6〜221.0℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3308、3108、1488、1218 Mass,m/z:310（M+,base peak）、 2.38（s,6H）、3.20（s,6H）、3.78（s,3H）、6.73
（d,d,1H,J＝2Hz,J＝9Hz）、6.98（d,1H,J＝2Hz）、7.2
4（d,1H,J＝9Hz）、7.51（bs,1H）、7.84（bs,1H）、1
0.00〜11.01、11.01（bs,s,2H） 実施例 ２ （ａ） ３−メチル−４−ヒドロキシ−５−アミノプロ
ピオフェノン5.0g及びｐ−メトキシフェニルヒドラジン
塩酸塩5.36gにイソプロピルアルコール150ml及び21.75
％塩酸−イソプロピルアルコール5.2gを加え、５時間加
熱、還流した。イソプロピルアルコール100mlを濃縮し
た後水200mlを加え、析出した結晶をろ取して、２−
（３−メチル−４−ヒドロキシ−５−アミノフェニル）
−５−メトキシ−３−メチルインドール塩酸塩7.86gを
得た。
融 点:211.1〜212.7℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3405、1488、1220 Mass,m/z:282（M+,base peak） 2.32、2.35（s,6H）、3.78（s,3H）、6.71（d,d,1H,J
＝2.4Hz,8.6Hz）、6.96（d,1H,J＝2.4Hz）、7.22（d,1
H,J＝8.6Hz）、7.36（bs,1H）、7.45（bs,1H）、8.80〜
10.30（bs,3H）、10.90（bs,1H） （ｂ） ２−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５−アミ
ノフェニル）−５−メトキシ−３−メチルインドール塩
酸塩1.0gのメタノール20ml溶液にトリエチルアミン250m
g及び37％ホルムアルデヒド水溶液760mgを加えた後、水
素化シアノホウ素ナトリウムを加えた。室温にて１時間
撹拌した後、溶媒を留去し、10％塩酸水溶液を加えた。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和後酢酸エチルに
て抽出し、水洗した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後
溶媒を留去し、塩酸塩とした後メタノール−エーテルに
て再結晶して、２−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５
−ジメチルアミノフェニル）−５−メトキシ−３−メチ
ルインドール塩酸塩590mgを得た。
実施例 ３ ３−メチル−４−ヒドロキシ−５−ジメチルアミノプ
ロピオフェノン塩酸塩970mg及びｐ−アセトアミノフェ
ニルヒドラジンスルホン酸塩1.17gを実施例２の（ａ）
工程と同様に処理して、２−（３−メチル−４−ヒドロ
キシ−５−ジメチルアミノフェニル）−５−アセチルア
ミノ−３−メチルインドール塩酸塩785mgを得た。
融 点:171.2〜175.7℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3248、1636、1472 Mass,m/z:337（M+,base peak） 2.04（s,3H）、2.37（s,6H）、3.23（s,6H）、7.22、
7.53、7.81、7.92（bs,5H）、4.90〜6.20、9.78、11.13
（bs,3H） 実施例 ４ ２−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５−ジメチルア
ミノフェニル）−５−アセチルアミノ−３−メチルイン
ドール塩酸塩585mgにエタノール10ml及び濃塩酸10mlを
加え、一晩加熱還流した。炭酸水素ナトリウム水溶液に
て弱アルカリ性とした後酢酸エチルにて抽出し、水洗し
た。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を留去し、塩
酸塩化した。メタノール−酢酸エチルにて結晶化して、
２−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５−ジメチルアミ
ノフェニル）−５−アミノ−３−メチルインドール２塩
酸塩390mgを得た。
融 点:260℃以上 IR,▲νKBr cm-1▼:3240、2860、1490、1468 Mass,m/z:295（M+,base peak） 2.38、2.40（s,6H）、3.20（s,6H）、6.97〜8.00（m,
5H）、9.70〜10.93、11.62（bs,4H） 実施例 ５ ２−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５−ジメチルア
ミノ）−５−アミノ−３−メチルインドール700mgのピ
リジン5ml溶液に塩化メタンスルホニル310mgを加え、室
温にて２時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エ
チル抽出し、水洗した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:1）にて精製した。塩
酸塩化した後、酢酸エチルにて結晶化して、２−（３−
メチル−４−ヒドロキシ−５−ジメチルアミノ）−５−
メタンスルホニルアミノ−３−メチルインドール塩酸塩
360mgを得た。
融 点:202.6〜206.4℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3530、3200、3080、1462、1320、127
2、1148、1140 Mass,m/z:373（M+）、294（base peak） 2.37（s,6H）、2.87（s,3H）、3.19（s,6H）、7.01
（d,d,1H,J＝2Hz,8.6Hz）、7.32（d,1H,J＝8.6Hz）、7.
37（d,1H,J＝Hz）、7.51（b,s,1H）、7.86（b,s,1H）、
9.23、9.80〜10.50、11.24（bs,3H） 実施例 ６ ３−メチル−４−ヒドロキシ−５−ジメチルアミノプ
ロピオフェノン塩酸塩1.9g及び3,4−メチレンジオキシ
フェニルヒドラジン塩酸塩1.76gを実施例１の（ｄ）工
程と同様に処理して、２−（３−メチル−４−ヒドロキ
シ−５−ジメチルアミノフェニル）−5,6−メチレンジ
オキシ−３−メチルインドール塩酸塩1.73gを得た。
融 点:193.4〜194.8℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3276、1504、1472、1304、1252、118
6 Mass,m/z:324（M+）、309（base peak） 2.33、2.35（s,6H）、3.20（s,6H）、5.92（s,2H）、
6.85（s,1H）、6.95（s,1H）、7.46（bs,1H）、7.81（b
s,1H）、9.65〜10.70,11.04（bs,2H） 実施例 ７ ３−メチル−４−ヒドロキシ−５−アミノプロピオフ
ェノンをメタンスルホニルクロリドでメタンスルホニル
化することにより合成される３−メチル−４−ヒドロキ
シ−５−メタンスルホニルアミノプロピオフェノン800m
g及びｐ−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩650mgを実
施例１の（ｄ）工程と同様に処理して、２−（３−メチ
ル−４−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルアミノフェ
ニル）−５−メトキシ−３−メチルインドール870mgを
得た。
融 点:140.2〜141.0℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3492、3448、1486、1312、1296、122
0、1148 Mass,m/z:360（M+）、281（bese peak） 2.28、2.34（s,6H）、3.01（s,3H）、3.29（s,6H）、
3.78（s,3H）、6.69（d,d,1H,J＝2.4Hz,8.8Hz）6.94
（d,1H,J＝2.4Hz）、7.20（d,1H,J＝8.8Hz）、7.26（d,
1H,J＝2Hz）、7.37（d,1H,J＝2Hz）、8.74、8.86、10.7
6（bs,3H） 実施例 ８ ３−メチル−４−ヒドロキシ−５−アミノプロピオフ
ェノンをアセトン及び水素化シアノホウ素ナトリウムで
還元アルキル化することにより合成される３−メチル−
４−ヒドロキシ−５−イソプロピルアミノプロピオフェ
ノン塩酸塩940mg及びｐ−メトキシフェニルヒドラジン
塩酸塩740mgを実施例１の（ｄ）工程と同様に処理し
て、２−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５−イソプロ
ピルアミノフェニル）−５−メトキシ−３−メチルイン
ドール塩酸塩1.14gを得た。
融 点:200.8〜202.2℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3428、3264、1488、1218 Mass,m/z:324（M+）、281（base peak） 1.35（d,6H）、2.34、2.36（s,6H）、3.78（s,3H）、
3.78（n,1H）、6.70（d,d,1H,J＝2.4Hz,8.8Hz）、6.97
（d,1H,J＝2.4Hz）、7.23（d,1H,J＝8.8Hz）、7.45（b
s,1H）、7.54（bs,1H）、9.47〜10.01、10.90（bs,3H） 実施例 ９ （ａ） ３−ニトロ−４−ヒドロキシプロピオフエノン
3.0g及び４−メトキシフエニルヒドラジン塩酸塩3.3gに
イソプロピルアルコール50mlを加え５時間加熱還流し
た。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え弱
アルカリ性とした後水を加え、析出した結晶をろ取し
て、２−（３−ニトロ−４−ヒドロキシフエニル）−５
−メトキシ−３−メチルインドール4.22gを得た。
融 点:179.5〜182.5℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3444、1632、1552、1534、1404、130
2、1262、1216 Mass,m/z:298（M+、base peak） 2.38（ｓ、3H）、3.79（ｓ、3H）、6.74（d,d、1H、
Ｊ＝2.4Hz、8.8Hz）、6.98（ｄ、1H、Ｊ＝2.4Hz）、7.2
3（ｄ、1H、Ｊ＝8.6Hz）、7.25（ｄ、1H、Ｊ＝8.8H
z）、7.83（ｄ、1H、Ｊ＝2.2Hz、8.6Hz）8.12（ｄ、1
H、Ｊ＝2.2Hz）、11.00（bs、2H） （ｂ） ２−（３−ニトロ−４−ヒドロキシフエニル）
−５−メトキシ−３−メチルインドール2.0gのメタノー
ル50ml懸濁液にラネーニッケルを加え、水素雰囲気下、
３時間撹拌した。触媒をろ去後メタノールを留去し、得
られた残渣を塩酸塩化した後メタノール−酢酸エチルに
て再結晶して、２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフエ
ニル）−５−メトキシ−３−メチルインドール塩酸塩1.
14gを得た。
融 点:216.7〜218.2℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3464、1484、1295、1214、 Mass,m/z:268（M+、base peak） 2.34（ｓ、3H）、3.78（ｓ、3H）、6.60〜7.73（ｍ、
7H）、10.50〜11.28（bs、3H） 実施例 10 （ａ） ３−ニトロ−４−ヒドロキシプロピオフエノン
をラネーニッケル触媒下水素添加して得られた３−アミ
ノ−４−ヒドロキシプロピオフエノンをメタノールに溶
かし、トリエチルアミン及びヨウ化メチルを加え３時間
加熱還流した。反応後メタノールを留去し、酢酸エチル
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて洗浄後
無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。酢酸エチルを留去
後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製
して、３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシプロピオフ
エノンを得た。
融 点:72.0〜73.0℃ （ｂ） ３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシプロピオ
フエノン塩酸塩1.0g及び４−メトキシフエニルヒドラジ
ン塩酸塩0.87gを実施例９の（ａ）工程と同様に処理
し、酸塩塩化して、２−（３−ジメチルアミノ−４−ヒ
ドロキシフエニル）−５−メトキシ−３−メチルインド
ール塩酸塩1.36gを得た。
融 点:199.3〜204.0℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3450、3256、1486、1298、1218 Mass,m/z:296（M+、base peak） 2.37（ｓ、3H）、3.17、3.21（ｓ、6H）、3.78（ｓ、
3H）、6.60〜8.07（ｍ、6H）、11.02、11.02〜11.67（b
s、2H） 実施例 11 ３−アミノ−４−ヒドロキシプロピオフエノン2.0g及
び3,4−メチレンジオキシフエニルヒドラジン塩酸塩2.7
4gにイソプロピルアルコール20ml及び27.26％塩酸−エ
タノール溶液2mlを加え、4.5時間加熱還流した。イソプ
ロピルアルコール10mlを留去した後水を加え、析出した
結晶をろ取して、２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフ
エニル）−5.6−メチレンジオキシ−３−メチルインド
ール塩酸塩2.42gを得た。
融 点:250℃以上 IR,▲νKBr cm-1▼:3492、3380、3296、1472、1340、129
4 Mass,m/z:282（M+、base peak） 2.29（ｓ、3H）、5.90（ｓ、2H）、6.60〜7.50（ｍ、
5H）、7.60〜9.00（bs、2H）、10.20、10.77（bs、2H） 実施例 12 ３−アミノ−４−ヒドロキシプロピオフエノン1.0g及
び４−メチルフエニルヒドラジン塩酸塩1.1gを実施例11
と同様に処理して、２−（３−アミノ−４−ヒドロキシ
フエニル）−3,5−ジメチルインドール塩酸塩340mgを得
た。
融 点:214.6〜215.7℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3492、3380、3300、1512、1240 Mass,m/z:252（M+、base peak） 2.31（ｓ、3H）、2.37（ｓ、3H）、4.63（bs、2H）、
6.57〜7.30（ｍ、6H）、9.60、10.61（bs、2H） 実施例 13 ３−アミノ−４−ヒドロキシプロピオフエノン2.0g及
びフエニルヒドラジン1.5gを実施例11と同様に処理し
て、２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフエニル）−３
−メチルインドール塩酸塩1.22gを得た。
融 点:182.7〜184.6℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3484、3380、3296、1514、1456、127
6、1240、738 Mass,m/z:238（M+、base peak） 2.35（ｓ、3H）、4.73〜6.00（bs、2H）、6.50〜7.53
（ｍ、7H）、9.25、10.78（ｓ、2H） 実施例 14 ３−アミノ−４−ヒドロキシプロピオフエノン2.0g及
び４−アセチルアミノフエニルヒドラジンスルホン塩酸
3.57gを実施例11と同様に処理して、２−（３−アミノ
−４−ヒドロキシフエニル）−５−アセチルアミノ−３
−メチルインドール塩酸塩2.85gを得た。
融 点:196.0〜199.1℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3436、3296、1646、1484、1304 Mass,m/z:295（M+、base peak） 2.03（ｓ、3H）、2.33（ｓ、3H）、3.20〜4.80（bs、
2H）、7.00〜7.90（ｍ、6H）、9.71、10.67、10.93（b
s、3H） 実施例 15 ３−アミノ−４−ヒドロキシプロピオフエノン2.0g及
び４−メタンスルホニルアミノフエニルヒドラジンスル
ホン酸塩4.1gを実施例11と同様に処理して、２−（３−
アミノ−４−ヒドロキシフエニル）−５−メタンスルホ
ニルアミノ−３−メチルインドール塩酸塩4.02gを得
た。
融 点:198.6〜208.4℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3416、3176、1468、1296、1146 Mass,m/z:331（M+）、252（base peak） 2.34（ｓ、3H）、2.87（ｓ、3H）、4.30〜5.70（bs、
2H）、6.80〜7.73（ｍ、6H）、9.21、10.87、11.13（b
s、3H） 実施例 16 ３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシプロピオフエノ
ン1.65g及びフエニルヒドラジン塩酸塩1.23gにイソプロ
ピルアルコール30mlを加え、撹拌下22.1％塩酸−イソプ
ロピルアルコール溶液2.5gを滴加し５時間加熱還流し
た。反応後溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えて中和した。酢酸エチルにて抽出後、塩酸塩化
し、イソプロピルアルコールより再結晶して、２−（３
−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシフエニル）−３−メ
チルインドール塩酸塩2.1gを得た。
融 点:217.0〜219.5℃（分解） IR,▲νKBr cm-1▼:3316、2976、1522、1470、1336、127
6、832、738 Mass,m/z:266（M+、base peak）、251 2.39（ｓ、3H）、3.21（ｓ、6H）、6.80〜8.15（ｍ、
7H）、11.17、11.20〜11.72（bs、2H） 実施例 17 ３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシプロピオフエノ
ン1g及び5,6−メチレンジオキシフエニルヒドラジン塩
酸塩0.98gを実施例16と同様に処理して、２−（３−ジ
メチルアミノ−４−ヒドロキシフエニル）−5,6−メチ
レンジオキシ−３−メチルインドール塩酸塩1.2gを得
た。
融 点:170.0〜172.5℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3332、3288、3040、1548、1472、134
2、1296、1252、1190、1042、836 Mass,m/z:310（M+、base peak）、295 2.32（ｓ、3H）、3.18（、6H）、5.92（ｓ、2H）、6.
72〜7.92（ｍ、5H）、10.92、10.85〜11.42（bs、2H） 実施例 18 ３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシプロピオフエノ
ン0.9g及び４−フルオロフエニルヒドラジン塩酸塩0.76
gを実施例16と同様に処理して、２−（３−ジメチルア
ミノ−４−ヒドロキシフエニル）−５−フルオロ−３−
メチルインドール塩酸塩0.25gを得た。
融 点:195.0〜198.0℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3352、3312、2984、1518、1490、145
8、1294、1166、832 Mass,m/z:284（M+、base peak）、269 2.36（ｓ、3H）、3.19（ｓ、6H）、6.70〜8.05（ｍ、
6H）、11.27、10.10〜10.70（bs、2H）、 実施例 19 ３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシプロピオフエノ
ン1g及び４−メチルフエニルヒドラジン塩酸塩0.82gを
実施例16と同様に処理して、２−（３−ジメチルアミノ
−４−ヒドロキシフエニル）−3,5−ジメチルインドー
ル塩酸塩0.96gを得た。
融 点:222.5〜227.5℃（分解） IR,▲νKBr cm-1▼:3272、3060、1456、1294、808 Mass,m/z:280（M+、base peak）、265 2.36（ｓ、3H）、2.39（ｓ、3H）、3.20（ｓ、6H）、
6.75〜8.00（ｍ、6H）、9.98、9.90〜10.70（bs、2H） 実施例 20 ３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシプロピオフエノ
ン1.93g及び４−アセチルアミノフエニルヒドラジンス
ルホン酸塩2.45gを実施例16と同様に処理して、２−
（３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシフエニル）−５
−アセチルアミノ−３−メチルインドール1.9gを得た。
融 点:240.0〜243.0℃（分解） IR,▲νKBr cm-1▼:3268、3028、1642、1556、1484 147
2、1294 Mass,m/z:323（M+、base peak）、308 2.03（ｓ、3H）、2.35（ｓ、3H）、3.20（ｓ、6H）、
7.05〜8.05（ｍ、6H）、9.72（ｓ、1H）、11.04、10.15
〜11.6（bs、2H） 実施例 21 ３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシプロピオフエノ
ン1g及び４−メタンスルホニルアミノフエニルヒドラジ
ンスルホン酸塩1.5gを実施例16と同様に処理して、２−
（３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシフエニル）−５
−メタンスルホニルアミノ−３−メチルインドール塩酸
塩1.7gを得た。
融 点:236.7〜239.7℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3376、3292、3144、1488、1316 115
0 Mass,m/z:359（M+）、280（base peak） 2.36（ｓ、3H）、2.86（ｓ、3H）、3.21（ｓ、6H）、
6.90〜8.05（ｍ、6H）、9.21（ｓ、1H）、11.20、11.10
〜11.60（bs、2H） 実施例 22 ２−（３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−５−アセチルアミノ−３−メチルインドール塩酸
塩1.2g、濃塩酸20ml及びエタノール60mlの混合物を20時
間加熱還流した。冷却後析出する結晶をろ取し、メチノ
ール−エタノールより再結晶して、２−（３−ジメチル
アミノ−４−ヒドロキシフエニル）−５−アミノ−３−
メチルインドールジ塩酸塩1.1gを得た。
融 点:236℃以上（徐々に分解） IR,▲νKBr cm-1▼:3332、2904、1462、1436、1298 127
8、830 Mass,m/z:281（M+、base peak）、266 2.39（ｓ、3H）、3.19（ｓ、6H）、6.95〜8.05（ｍ、
6H）、10.25（bs、2H）、11.55（ｓ、1H） 実施例 23 ２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフエニル）−５−
アセチルアミノ−３−メチルインドール塩酸塩1.5gを実
施例22と同様に処理して、２−（３−アミノ−４−ヒド
ロキシフエニル）−５−アミノ−３−メチルインドール
ジ塩酸塩1.3gを得た。
融 点:250℃以上 IR,▲νKBr cm-1▼:3368、3280、1496、1294、1286 Mass,m/z:253（M+、base peak） 2.37（ｓ、3H）、6.95〜7.83（ｍ、6H）、9.00〜10.7
5（bs、4H）、10.97、11.45（bs、2H） 実施例 24 ３−メチルアミノ−４−ヒドロキシプロピオフエノン
0.9g及び４−メトキシフエニルヒドラジン塩酸塩0.88g
を実施例９の（ａ）工程と同様に処理して、２−（３−
メチルアミノ−４−ヒドロキシフエニル）−５−メトキ
シ−３−メチルインドールを得た。
融 点:203.8〜207.1℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3396、3356、2912、1488、1472、122
0、796 Mass,m/z:282（M+、base peak）、267 2.34（ｓ、3H）、2.80（ｓ、3H）、3.77（ｓ、3H）、
4.77（bs、1H）、6.40〜7.24（ｍ、6H）、9.30（bs、1
H）、10.63（ｓ、1H） 実施例 25 ３−メチル−４−ヒドロキシ−５−ジメチルアミノプ
ロピオフエノン2.0g及び４−メチルフエニルヒドラジン
塩酸塩1.76gを実施例11と同様に処理して、２−（３−
メチル−４−ヒドロキシ−５−ジメチルアミノフエニ
ル）−3,5−ジメチルインドール塩酸塩2.32gを得た。
融 点:197.3〜203.8℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3256、1510、1476、1258、1214 Mass,m/z:294（M+、base peak） 2.37（ｓ、9H）、3.20（ｓ、6H）、6.80〜7.93（ｍ、
5H）、9.80〜10.50、11.04（bs、2H） 実施例 26 ３−メチル−４−ヒドロキシ−５−アミノプロピオフ
エノン及び４−メタンスルホニルアミノフエニルヒドラ
ジン塩酸塩を実施例２の（ａ）工程と同様に反応させて
得られた２−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５−アミ
ノフエニル）−５−メタンスルホニルアミノ−３−メチ
ルインドール5.0gを、ピリジン20ml中、無水酢酸1.55g
でアセチル化して、２−（３−メチル−４−ヒドロキシ
−５−アセチルアミノフエニル）−５−メタスルホニル
アミノ−３−メチルインドール3.52gをアモルファス粉
末として得た。
IR,▲νKBr cm-1▼:3324、1646、1148 Mass,m/z:387（M+）、290（base peak） 2.17（ｓ、3H）、2.27（ｓ、3H）、2.35（ｓ、3H）、
2.87（ｓ、3H）、6.86〜7.60（ｍ、5H）、9.17、9.46、
9.92、10.98（ｓ、4H） 実施例 27 ３−メチル−４−ヒドロキシ−５−メチルアミノプロ
ピオフエノン及び４−メタンスルホニルアミノフエニル
ヒドラジン塩酸塩を実施例２の（ａ）工程と同様に反応
させて得られた２−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５
−メチルアミノフエニル）−５−メタンスルホニルアミ
ノ−３−メチルインドール1.07gを、ピリミジン20ml中
塩化アセチル260mgでアセチル化して、２−［３−メチ
ル−４−ヒドロキシ−５−（Ｎ−メチル−アセチルアミ
ノ）フエニル］−５−メタンスルホニルアミノ−３−メ
チルインドール510mgを得た。
融 点:242.7〜245.6℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3428、3252、1648、1152 Mass,m/z:401（M+）、280（base peak） 1.78（ｓ、3H）、2.29（ｓ、3H）、2.35（ｓ、3H）、
2.86（ｓ、3H）、3.09（ｓ、3H）、6.85〜7.63（ｍ、5
H）、9.17、9.21、10.98（ｓ、3H） 実施例 28 ３−メチル−４−ヒドロキシ−５−モルホリノプロピ
オフエノン1.14g及び４−メトキシフエニルヒドラジン
塩酸塩0.92gを実施例11と同様に処理して、２−（３−
メチル−４−ヒドロキシ−５−モルホリノフエニル）−
５−メトキシ−３−メチルインドール塩酸塩1.43gを得
た。
融 点:209.5〜215.1℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3340、1486、1218、1106 Mass,m/z:352（M+,base peak） 2.24（s,3H）、2.35（s,3H）、2.75〜3.00（m,4H）、
3.63〜3.93（m,4H）、3.78（s,3H）、6.53〜7.25（m,5
H）、8.05、10.69（bs,2H） 実施例 29 ３−メチル−４−ヒドロキシ−５−ピペリジノプロピ
オフエノン2.0g及び４−メトキシフエニルヒドラジン塩
酸塩1.62gを実施例11と同様に処理して、２−（３−メ
チル−４−ヒドロキシ−５−ピペリジノフエニル）−５
−メトキシ−３−メチルインドール塩酸塩2.29gを得
た。
融 点:204.5〜207.3℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3288、2944、1488、1456、1220 Mass,m/z:350（M+,base peak） 1.40〜2.17（m,10H）、2.33、2.37（s,6H）、3.78
（s,3H）、6.53〜7.80（m,5H）、9.80〜11.00（bs,2H） 実施例 30 （ａ） ４−ヒドロキシアセトフエノン5gを実施例１の
（ａ）工程と同様にニトロ化して、３−ニトロ−４−ヒ
ドロキシアセトフエノン4.0gを得た。
融 点:125.0〜128.0℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3288、1682、1568、1534、1366、133
8、1292、1170、1136 （ｂ） ３−ニトロ−４−ヒドロキシアセトフエノン3.
4gをエーテル20ml及びテトラヒドロフラン40mlの混合溶
液に溶解し、塩化アルミニウム0.2gを加え、５℃にて臭
素3.1gを滴加した。室温で３時間撹拌後氷水100mlに注
ぎ、エーテル抽出、水洗後無水硫酸マグネシウムにて乾
燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（ベンゼン）にて精製して、３−ニトロ−４−ヒ
ドロキシ−α−ブロモアセトフエノン4.0gを結晶として
得た。
融 点:85.0〜87.5℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3290、1696、1616、1332、1298、116
4、1120 （ｃ） チオフエノール8.0gとナトリウムエトキシド5.
1gをエタノール300mlに加え、50℃にて30分間撹拌し、
これに氷冷撹拌下、３−ニトロ−４−ヒドロキシ−α−
ブロモアセトフエノン16.5gを粉末で加え、50℃にて２
時間撹拌した。エタノールを留去後酢酸エチルを加え水
洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。酢酸エチル
を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフアー（ベン
ゼン：ヘキサン＝2:1）にて精製して、３−ニトロ−４
−ヒドロキシ−α−フエニルチオアセトフエノン16.8g
を粗結晶として得た。
Mass,m/z:289（M+）、166（base peak） （ｄ） ３−ニトロ−４−ヒドロキシ−α−フエニルチ
オアセトフエノン2.8gをエタノール50ml及び濃塩酸10ml
に溶解し、水冷撹拌下鉄粉1.7gを少量ずつ加え、１時間
撹拌した。反応後水を加え、氷冷下炭酸水素ナトリウム
で中和し、酢酸エチルを加え不溶物を濾去後有機層を分
取し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥した。酢酸エチルを留去後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（クロロホルム：メタノール40:1）にて精
製し、常法により塩酸塩化して、３−アミノ−４−ヒド
ロキシ−α−フエニルチオアセトフエノン塩酸塩1.15g
を結晶として得た。
融点:143.2〜146.8℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3076、1680、1624、1504、1308、124
0、1124 （ｅ） ３−アミノ−４−ヒドロキシ−α−フエニルチ
オアセトフエノン塩酸塩及びフエニルヒドラジン塩酸塩
を実施例１の（ｄ）工程と同様に処理して、２−（３−
アミノ−４−ヒドロキシフエニル）−３−フエニルチオ
インドールを得た。
融点:85.4〜87.7℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3400、1496、1280、742 Mass,m/z:332（M+,base peak） 4.42（bs,3H）、6.45〜7.80（m,12H）、8.64（bs,1
H） 実施例 31 （ａ） ３−アミノ−４−ヒドロキシ−α−フエニルチ
オアセトフエノン1.2gを実施例１の（ｃ）工程と同様に
メチル化し、常法により塩酸塩化して、３−ジメチルア
ミノ−４−ヒドロキシ−α−フエニルチオアセトフエノ
ン塩酸塩0.3gをアモルフアス粉末として得た。
IR,▲νKBr cm-1▼:3436、1672、1616、1304 （ｂ） ３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−α−フ
エニルチオアセトフエノン塩酸塩0.91g及び４−アセチ
ルアミノフエニルヒドラジンスルホン酸塩0.90gを実施
例11と同様に処理して、２−（３−ジメチルアミノ−４
−ヒドロキシフエニル）−５−アセチルアミノ−３−フ
エニルチオインドール塩酸塩0.72gを得た。
融点:179.3〜182.8℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3424、3236、3052、1626、1550、148
0、1294 Mass,m/z:417（M+,base peak） 1.98（s,3H）、3.08（s,6H）、6.90〜8.15（m,11
H）、9.89（s,1H）、11.40（bs,1H）、12.11（s,1H） 実施例 32 ３−アミノ−４−ヒドロキシ−α−フエニルチオアセ
トフエノン塩酸塩0.80g及び４−アセチルアミノフエニ
ルヒドラジンスルホン酸塩0.86gを実施例11と同様に処
理して、２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフエニル）
−５−アセチルアミノ−３−フエニルチオインドール塩
酸塩0.46gを得た。
融点:173.8〜175.7℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3248、1636、1484、1300 Mass,m/z:389（M+,base peak） 1.99（s,3H）、3.45（bs,3）Ｈ、6.80〜7.90（m,11
H）、9.77（s,1H）、10.90（bs,1H）、11.92（s,1H） 実施例 33 ３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−α−フエニル
チオアセトフエノン塩酸塩0.32g及び４−メトキシフエ
ニルヒドラジン塩酸塩0.22gを実施例１の（ｄ）工程と
同様に処理して、２−（３−ジメチルアミノ−４−ヒド
ロキシフエニル）−５−メトキシ−３−フエニルチオイ
ンドール塩酸塩0.28gを得た。
融点:169.2〜172.3℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3432、3240、3060、1626、1488、128
6、1208、1168 Mass,m/z:390（M+,base peak） 3.07（s,3H）、3.30〜3.90（bs,2H）、3.70（s,3
H）、6.70〜8.12（m,11H）、11.40（bs,2H）、12.08
（s,1H） 実施例34 ３−アミノ−４−ヒドロキシ−α−フエニルチオアセ
トフエノン塩酸塩0.40g及び3,4−メチレンジオキシフエ
ニルヒドラジン塩酸塩0.33gを実施例１の（ｄ）工程と
同様に処理して、２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフ
エニル）−5,6−メチレンジオキシ−３−フエニルチオ
インドール塩酸塩0.20gを得た。
融点:214.7〜217.6℃（分解点） IR,▲νKBr cm-1▼:3312、1636、1585、1466、1346、128
8、1174、1036 Mass,m/z:376（M+,base peak） 5.94（s.2H）、6.71−7.85（m,10H）、10.90（bs,2
H）、11.85（s,1H） 実施例 35 ３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−α−フエニル
チオアセトフエノン塩酸塩0.41g及び４−メタンスルホ
ニルアミノフエニルヒドラジンスルホン酸塩0.43gを実
施例11と同様に処理して、２−（３−ジメチルアミノ−
４−ヒドロキシフエニル）−５−メタンスルホニルアミ
ノ−３−フエニルチオインドール塩酸塩0.32gを得た。
融点:155.4〜158.8゜ IR,▲νKBr cm-1▼:3100、1626、1444、1322、1148、974 Mass,m/z:453（M+,base peak） 2.81（s,3H）、3.06（s,6H）、6.90〜8.15（m,11
H）、9.30（s,1H）、11.40（bs,1H）、12.24（s,1H） 実施例 36 （ａ） ｎ−ブチルメルカプタン及び３−ニトロ−４−
ヒドロキシ−α−ブロモアセトフエノンを実施例30の
（ｃ）工程と同様に処理して、３−ニトロ−４−ヒドロ
キシ−α−ｎ−ブチルチオアセトフエノンをアモルフア
ス粉末として得た。
IR,▲νKBr cm-1▼:3268、1680、1622、1328、1292 （ｂ） ３−ニトロ−４−ヒドロキシ−α−ｎ−ブチル
チオアセトフエノンを実施例30の（ｄ）工程と同様に還
元して、３−アミノ−４−ヒドロキシ−α−ｎ−ブチル
チオアセトフエノン塩酸塩を得た。
Mass,m/z:239（M+）、136（base peak） （ｃ） ３−アミノ−４−ヒドロキシ−α−ｎ−ブチル
チオアセトフエノン塩酸塩及び４−トリルヒドラジン塩
酸塩を実施例１の（ｄ）工程と同様に処理して、２−
（３−アミノ−４−ヒドロキシフエニル）−５−メチル
−３−ｎ−ブチルチオインドール塩酸塩を得た。
融点:198.2〜200.3℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3280、1472、1292 Mass,m/z:326（M+）、252（base peak） 0.55〜1.00（m,3H）、1.00〜1.60（m,4H）、2.20〜2.
75（m,2H）、2.41（s,3H）、3.00〜4.00（bs,1H）、6.8
0〜8.07（m,6H）、11.05（bs,2H）、11.56（s,1H） 実施例 37 （ａ） ３−メチル−４−ヒドロキシ−５−ニトロアセ
トフエノンを実施例30の（ｂ）工程と同様に臭素化し
て、３−メチル−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−α−ブ
ロモアセトフエノンを得た。
融点:95.4〜103.5℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3232、1696、1616、1536、1232、113
4 （ｂ） チオフエノール及び３−メチル−４−ヒドロキ
シ−５−ニトロ−α−ブロモアセトフエノンを実施例30
の（ｃ）工程と同様に処理して、３−メチル−４−ヒド
ロキシ−５−ニトロ−α−フエニルチオアセトフエノン
を得た。
融点:96.4〜100.0℃ IR,▲νKBr cm-1▼:3224、1682、1614、1326、1308、113
4 （ｃ） ３−メチル−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−α
−フエニルチオアセトフエノンを実施例30の（ｄ）工程
と同様に還元して、３−メチル−４−ヒドロキシ−５−
アミノ−α−フエニルチオアセトフエノン塩酸塩をアモ
ルフアス粉末として得た。
Mass,m/z:273（M+）、150（base peak） （ｄ） ３−メチル−４−ヒドロキシ−５−α−フエニ
ルチオアセトフエノン塩酸塩及び４−トリルヒドラジン
塩酸塩を実施例１の（ｄ）工程と同様に処理して、２−
（３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルフエニル）
−５−メチル−３−フエニルチオインドール塩酸塩を得
た。
IR,▲νKBr cm-1▼:3392、1582、1480 Mass,m/z:360（M+,base peak） 2.18（s,3H）、2.33（s,3H）、6.70〜8.40（m,13
H）、11.68（bs,1H） 次に本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す。
製造例A:カプセル剤 処方１−ａ 50mgカプセル mg/カプセル 活性成分 50 でんぷん 30 乳 糖 27.8 ステアリン酸マグネシウム 2.2 110 mg 処方１−ｂ 100mgカプセル mg/カプセル 活性成分 100 でんぷん 60 乳 糖 55.6 ステアリン酸マグネシウム 4.4 220 mg 活性成分をよく粉砕し、でんぷん、乳糖及びステアリ
ン酸マグネシウムをそれに混合し、よくまぜ合せカプセ
ルに充填する。
製造例B:エアゾール処 方 ％ 活性成分 1.5 ソルビタントリオレエート 1.0 ジクロロジフルオロメタン 58.5 1,2ジクロロテトラフルオロエタン 39.0 100％ ジクロロジフルオロメタンを−55℃に冷却し、高速剪
断ミキサーによりソルビタントリオレエートをそれに分
散させる。次いで活性成分を分散させ、1,2−ジクロロ
テトラフルオロエタンを加え、エアゾール容器に充填す
る。
産業上の利用可能性 本発明の前記式（Ｉ）の化合物及びその塩は、リポキ
シゲナーゼ系代謝産物の関与により引き起こされる疾
病、例えば、喘息、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性
鼻炎等の予防、処置において有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 209/30 Ｃ０７Ｄ 209/30 491/056 491/056 (72)発明者 設楽 一博 神奈川県川崎市宮前区神木本町３―６― 20 ホワイトオーク101 (72)発明者 宮坂 克彦 神奈川県厚木市毛利台２―23―９ (72)発明者 見上 崇 神奈川県横浜市緑区すみよし台17―５ (72)発明者 宮澤 克彦 神奈川県川崎市中原区上小田中1198 (72)発明者 小林 基博 神奈川県川崎市高津区新作４―17―14 (72)発明者 萩原 雅文 東京都稲城市矢野口2232 帝国臓器矢野 口寮 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 209/14 C07D 209/30 C07D 491/056 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 式中、 R1は低級アルキル基、低級アルキルチオ基又はフエニル
    チオ基を表わし； R2は水素原子又はC1〜C3アルキル基を表わし； R3は水素原子又は低級アルキル基を表わし且つR4は低級
    アルキル基又はアシル基を表わすか、或いはR3とR4はそ
    れらが結合する窒素原子と一緒になってＯ、Ｓ及びNR7
    （ここで、R7は水素原子又は低級アルキル基を表わす）
    から選ばれるヘテロ原子をさらに含んでいてもよい複素
    環式基を表わし； R5及びR6は同一もしくは相異なり、各々水素原子、ハロ
    ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ア
    ルカノイルオキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルキ
    ルチオ基、低級ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、
    又は を表わし、ここで、R8及びR9は同一もしくは相異なり、
    各々水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアシ
    ル基を表わすか、或いはR5及びR6は一緒になって低級ア
    ルキレンジオキシ基を表わす、 で示される化合物及びその塩。
  2. 【請求項２】R2がC1〜C3アルキル基を表わす請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】R2がメチル基を表わす請求の範囲第２項記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】R3が低級アルキル基を表わし且つR4が低級
    アルキル基、低級アルカノイル基又は低級アルカンスル
    ホニル基を表わす請求の範囲第２項記載の化合物。
  5. 【請求項５】R5が水素原子を表わし且つR6がインドール
    環の５−位に存在する低級アルキル基、低級アルコキシ
    基及び−NHR81（ここで、R81は水素原子、低級アルカノ
    イル基又は低級アルカンスルホニル基を表わす）から選
    ばれる置換基を表わすか、或いはR5及びR6は一緒になつ
    て5,6−低級アルキレンジオキシ基を表わす請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】式 式中、 R61はメチル基、メトキシ基、アミノ基、アセチルアミ
    ノ基又はメタンスルホニルアミノ基を表わす、 で示される化合物及びその塩。
  7. 【請求項７】式 式中、 R1、R2、R5及びR6は請求の範囲第１項記載の意味を有
    し； Ｙはニトロ基又はアミノ基を表わす、 で示される化合物及びその塩。
  8. 【請求項８】請求の範囲第１項記載の化合物又はその製
    薬学的に許容しうる塩を含有するリポキシゲナーゼ阻害
    剤。
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