JPH0466232B2

JPH0466232B2 -

Info

Publication number: JPH0466232B2
Application number: JP59180656A
Authority: JP
Inventors: Yasushi Suzuki; Yukio Hasegawa; Michitaka Sato; Morinobu Saito; Norio Yamamoto; Katsuhiko Myasaka; Takashi Kenjo; Katsuhiko Myazawa
Original assignee: Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-08-31
Filing date: 1984-08-31
Publication date: 1992-10-22
Also published as: DE3572480D1; KR900006428B1; JPS6160648A; AU4682985A; ES8701156A1; NZ213222A; US4695581A; EP0173279B1; AU575197B2; ES546602A0; EP0173279A1; ATE45730T1; IN162048B; CA1247626A; KR870002069A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な２−（３，５−ジアルキル−４
−ヒドロキシフエニル）インドール誘導体に関
し、さらに詳しくは式式中、R₁は低級アルキル基を表わし；R₂及び
R₃は各々炭素原子数１〜３個のアルキル基を表
わし；R⁴は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基又はヒドロキシル基を
表わす、の化合物及びその塩に関する。２−（３，５−ジアルキル−４−ヒドロキシフ
エニル）インドール誘導体としては、従来、例え
ば、特開昭51−11762号公報には２−（３，５−ジ
メチル−４−ヒドロキシフエニル）インドールが
塩化ビニル系重合体の安定剤として有用であるこ
とが開示されており、また、Y.Isomuraet al.，
Chem.Pharm.Bull.，31，316 ８−3178（1983）に
は或る種の２−（３，５−ジ−tert−ブチル−４
−ヒドロキシフエニル）インドール誘導体が抗炎
症作用を有していることが開示されている。今回、本発明者らは、前記式（）で示される
２−（３，５−ジアルキル−４−ヒドロキシフエ
ニル）インドール誘導体は従来の文献に未載の新
規な化合物であり、且つ多価不飽和脂肪酸のリポ
キシゲナーゼ阻害作用に優れていることを見い出
し本発明を完成するに至つたものである。多価不飽和脂肪酸、殊にアラキドン酸は生体膜
に存在するリン脂質の構成成分であり、諸種刺激
（例えば、起炎刺激、抗原−抗体反応（免疫刺激）
等）により、生体膜から細胞内に遊離される。遊
離されたアラキドン酸は、通常シクロオキシゲナ
ーゼ及びリポキシゲナーゼにより代謝されるが、
このリポキシゲナーゼによつて代謝生成される
slow reacting substance of anaphylaxis（SR
Ｓ−Ａ）は、アレルギー反応に関与するアレルギ
ー症状の原因物質の１つであると考えられてい
る。また、多価不飽和脂肪酸のリポキシゲナーゼ
代謝産物である過酸化脂肪酸は、生体組織の防禦
に重要な役割を果すプロスタサイクリンの生成を
阻害するなど、生体に悪影響を及ぼす。従来、リポキシゲナーゼの阻害剤としては３−
（アミノ−１−（３−トリフルオロメチルフエニ
ル）−２−ピラゾリン［BW755C］及び５，８，
11，14−エイコサテトライン酸が知られている
が、共に特異性に欠け、リポキシゲナーゼのみな
らずシクロオキシゲナーゼをも阻害するものであ
つた。しかるに、本発明により提供される前記式
（）の化合物は、多価不飽和脂肪酸のリポキシ
ゲナーゼを特異的に阻害し、特に経口投与する場
合にも優れた阻害作用を発揮するという従来にな
いユニークな作用を有し、喘息、アレルギー性皮
膚炎、アレルギー性鼻炎、食品アレルギー等のア
レルギー反応を効果的に抑制し、及び／又は過酸
化脂肪酸の産生を抑制して生体組織をこれら過酸
化物から防禦するのに極めて有用である。本明細書において「低級」なる語は、この語が
付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、
好ましくは４個以下であることを意味する。しかして、前記式（）において「低級アルキ
ル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
基等が挙げられ、また、「低級アルコキシ基」と
しては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−
ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等が包含され
る。他方、「ハロゲン原子」にはフツ素、塩素、臭
素及びヨウ素原子が包含される。しかして、本発明により提供される前記式
（）の化合物の代表例を示せば次のとおりであ
る。２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）−３−メチルインドール、３−エチル−２−（４−ヒドロキシ−３，５−
ジメチルフエニル）インドール、２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）−３−イソプロピルインドール、２−（３，５−ジエチル−４−ヒドロキシフエ
ニル）−３−メチルインドール、３−エチル−２−（３，５−ジエチル−４−ヒ
ドロキシフエニル）インドール、２−（３，５−ジエチル−４−ヒドロキシフエ
ニル）−３−ｎ−ブチルインドール、２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｎ−プロ
ピルフエニル）−３−メチルインドール、３−エチル−２−（４−ヒドロキシ−３，５−
ジ−ｎ−プロピルフエニル）インドール、３−イソブチル−２−（４−ヒドロキシ−３，
５−ジ−ｎ−プロピルフエニル）インドール、２−（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチ
ルフエニル）−３−メチルインドール、３−エチル−２−（３−エチル−４−ヒドロキ
シ−５−メチルフエニル）インドール、２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−５−ｎ−
プロピルフエニル）−３−メチルインドール、３−エチル−２−（４−ヒドロキシ−３−メチ
ル−５−ｎ−プロピルフエニル）インドール、２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−５−ｎ−
プロピルフエニル）−３−ｎ−ブチルインドール、５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−
ジメチルフエニル）−３−メチルインドール、５−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−
ジメチルフエニル）−３−メチルインドール、５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３，５
−ジメチルフエニル）−３−メチルインドール、５−クロロ−３−エチル−２−（４−ヒドロキ
シ−３，５−ジメチルフエニル）インドール、２−（３，５−ジエチル−４−ヒドロキシフエ
ニル）−５−フルオロ−３−メチルインドール、３−エチル−２−（４−ヒドロキシ−３，５−
ジメチルフエニル）−５−メチルインドール、３−エチル−２−（４−ヒドロキシ−３，５−
ジメチルフエニル）−５−メトキシインドール、５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３，
５−ジメチルフエニル）−３−メチルインドール
等。これら式（）の化合物の中、R₁としてはメ
チル又はエチル基、殊にメチル基が好適であり、
また、R₂及びR₃としてはメチル又はエチル基が
好適である。また、式（）の化合物は塩として存在するこ
とができ、そのような塩の例としては、ナトリウ
ム、カリウム等の金属塩等が挙げられ、中でも製
薬学的に許容しうる塩が好ましい。前記式（）の化合物は、それ自体公知のフイ
ツシヤーインドール合成法に従つて製造すること
ができ、具体的には、例えば式式中、R₄は前記の意味を有する、のフエニルヒドラジン化合物又はその塩を式式中、R₅は水素原子又は低級アルキル基を表
わし；R₁、R₂及びR₃は前記の意味を有する、の化合物と反応させ、得られる式式中、R₁、R₂、R₃、R₄及びR₅は前記の意味を
有する、の化合物を環化して式式中、R₁、R₂、R₃、R₄及びR₅は前記の意味を
有する、の化合物を生成させ、次いでR₅が低級アルキル
基である場合の式（）の化合物を脱アルキル反
応に付すことにより該基R₅を離脱させることに
より製造することができる。上記反応において、式（）の化合物又はその
塩と式（）の化合物との反応は、通常適当な溶
媒中で、例えば、メタノール、エタノール、プロ
パノールの如きアルコール類；テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンの如きエーテル類等の中で、或い
はこれらの溶媒の二種以上の混合溶媒等の中で行
なうことができる。反応温度は臨界的ではなく使
用する出発原料の種類や溶媒の種類等に応じて広
範に変えることができるが、一般には室温乃至反
応混合物の還流温度、好ましくは50℃乃至反応混
合物の還流温度の範囲内の温度で反応を行なうこ
とが望ましい。かかる温度条件下に反応は数分乃
至５時間程度で終了する。また、上記の反応は適宜酸触媒の存在下に行な
うことができる。使用しうる酸触媒としては、例
えば氷酢酸の如き有機酸；塩酸、硫酸の如き無機
酸等が挙げられ、これら触媒は一般に式（）の
化合物１モル当り1/1000〜1/10モル程度の量で使
用することができる。尚、上記式（）の化合物
を塩酸塩又は硫酸塩の形態で用いる場合、上記酸
触媒は特に必要はない。式（）の化合物に対する式（）の化合物又
はその塩の使用量も特に制限されるものではない
が、式（）の化合物１モル当り式（）の化合
物又はその塩は通常１〜1.1モルの割合で使用す
るのが有利である。上記反応において出発原料として使用する式
（）の化合物は既知のものであり、また、該化
合物と反応せしめられる式（）の化合物もまた
少なくとも部分的には既知であり［例えば、
Bull.Soc.Chim.France，（1966），640参照］、ま
た、新規なものであつても既知の方法、例えばフ
リース転位又はフリーデルクラフト反応を用いて
製造することができる。上記の反応により前記式（）の化合物が生成
し、このものはそのまま或いは常法に従い一旦反
応混合物から分離した後、環化反応に付すことが
できる。式（）の化合物の環化は、溶媒の不在下に又
は適当な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、テトラクロロエタンの如きハロ
ゲン化炭化水素類等の中で、式（）の化合物を
ポリリン酸（五酸化リンとリン酸の任意の割合の
混合物も含む）又はその有機エステル（例えば、
ポリリン酸エチルエステルのようなポリリン酸の
低級アルキルエステル、ポリリン酸のトリメチル
シリルエステルのようなポリリン酸のトリアルキ
ルシリルエステル）で処理するか、或いは式
（）の化合物を酸性アルコール溶媒で処理する
ことにより行なうことができる。前者のポリリン
酸又はその有機エステルでの処理は一般に40〜
150℃、好ましくは60〜120℃の温度で行なうこと
ができ、後者の酸性アルコール溶媒（例えば、メ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、エチレングリコールの如きアルコール
類中に無水塩化水素を飽和させたもの等）による
処理は一般に室温乃至反応混合物の還流温度、好
ましくは室温乃至80℃の温度で行なうことができ
る。上記ポリリン酸又はその有機エステルの使用量
は臨界的ではないが、通常、式（）の化合物に
対して少なくともほぼ等重量、好ましくは５〜50
倍重量の過剰量で使用するのが有利である。ま
た、上記酸性アルコール溶媒は該アルコール溶媒
中の酸の当量として、式（）の化合物１モル当
り少なくともほぼ１当量、好ましくは大過剰量の
割合で使用することができる。上記環化反応により前記式（）の化合物が良
好な収率で得られる。かくして得られる前記式（）の化合物におい
てR₅が低級アルキル基を表わす場合には、脱ア
ルキル反応に付して該基R₅を離脱させることに
より本発明の式（）の化合物に導くことができ
る。該脱アルキル反応はそれ自体公知の方法で行
なうことができ、例えば、式（）の化合物を通
常、溶媒の不在下で、或いは適当な溶媒、例えば
テトラリン、キノリン等の中で、ピリジニウムハ
ライド（例えば塩化ピリジニウム）やハロゲン化
水素酸（例えば塩化水素酸、臭化水素酸）等と共
に加熱下、例えば約150乃至200℃の温度で処理す
ることにより行なうことができる。かくして得られる式（）の化合物はそれ自体
公知の方法に従い、例えば抽出、過、蒸留、再
結晶、カラムクロマトグラフイー、薄層クロマト
グラフイー等の方法により反応混合物から分離し
及び／又は精製することができる。以上に述べた方法で製造される式（）の化合
物は、必要に応じて、その塩に変えることができ
る。式（）の化合物の塩への転換は、それ自体
公知の方法により、例えば溶媒の不在下又は適当
な不活性溶媒中で、常法に従い、無機の塩基によ
り処理することにより行なうことができる。以上に説明した本発明により提供される前記式
（）の化合物は、前述したとおり、リノール酸、
リノレン酸、ジホモーγ−リノレン酸、アラキド
ン酸、エイコサペンタエン酸等の生体膜中に存在
する多価不飽和脂肪酸のリポキシゲナーゼを選択
的に阻害することにより、リポキシゲナーゼ系代
謝産物の生成を阻害する作用を有している。従つ
て、本発明の式（）の化合物は、リポキシゲナ
ーゼ系代謝産物の関与により引き起こされる、生
体にとつて望ましくない種々の生理作用を抑制す
るのに有用である。例えば、本発明の式（）の化合物は、アラキ
ドン酸の５−リポキシゲナーゼ代謝産物である５
−ヒドロパーオキシエイコサテトラエン酸（５−
HPETE）の生成を阻害し、このことは５−ヒド
ロキシエイコサテトラエン酸（５−HETE）及
び５，12−ジヒドロキシエイコサテトラエン酸
（５，12−diHETE）の生成が阻害される事実に
より確認される。この５−HPETEは即時型アレ
ルギーの惹起物質であるSRS−Ａの重要な中間体
である。また、本発明の化合物は、経口投与によ
り、A₂₃₁₈₇誘発胸膜炎モデルで胸腔内のSRS−Ａ
様活性物質の生成を著明に抑制する。従つて、本
発明の式（）の化合物は、SRS−Ａが成因とし
て関与するアレルギー反応の抑制、即ち、気管支
喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、じ
んま疹、胃腸管アレルギー、食品アレルギー等の
予防、治療に有用である。また、本発明の式（）の化合物は、多価不飽
和脂肪酸のリポキシゲナーゼ代謝産物である種々
の過酸化脂肪酸、例えば、５−HPETEのほかに
アラキドン酸の12−リポキシゲナーゼ代謝産物で
ある12−ヒドロパーオキシエイコサテトラエン酸
（12−HPETE）等の生成をも阻害する。過酸化
脂肪酸は、生体組織の防禦に重要な役割を果すプ
ロスタサイクリンの生成を阻害するなど、一般に
生体に悪影響を及ぼす。それ故、本発明の式
（）の化合物は、生体組織をこれら過酸化物か
ら防禦することにより、例えば血栓、動脈硬化、
心筋梗塞、脳梗塞、くも膜下出血時の晩期攣縮、
その他虚血性疾患等の予防、治療に有用である。特に本発明の化合物は経口投与した場合にも上
記の如き作用を強力に発揮するという特徴があ
り、極めて有用である。従つて、本発明により提供される式（）の化
合物は、抗喘息、抗アレルギー、動脈硬化改善、
アテローム性動脈硬化症改善、血小板凝集傾向改
善、腎・脳及び心臓血管系改善、免疫調整等の多
様な薬理作用を示し、例えば、抗喘息剤、抗アレ
ルギー剤（アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻
炎、食品アレルギー等の予防、治療）、抗リユウ
マチ剤、抗血栓剤、脳循環改善剤、心臓冠状血管
改善剤、虚血性心筋梗塞治療剤、虚血性脳梗塞治
療剤、免疫調整剤等として使用することができ
る。本発明の前記式（）の化合物が多価不飽和脂
肪酸のリポキシゲナーゼ阻害作用を有すること
は、以下動物実験により立証することができる。 (1) A₂₃₁₈₇誘発胸膜炎の作成ラツト（ウイスター系、雄性、11週令、絶食下
体重280〜400ｇ）を用い、エーテル麻酔下で、
100μM A₂₃₁₈₇（2mM A₂₃₁₈₇エタノール溶液に注
射用蒸留水を加えて調整）を0.2ml胸腔内に投与
した。投与20分後に、ラツトをエーテル麻酔下で
潟血死させ、胸腔浸出液を採取した。なお、被検
薬は、２％ツイーン含有0.5％カルボキシメチル
セルロース溶液に懸濁又は溶解し、A₂₃₁₈₇を胸腔
内に投与する60分前に、経口投与した。 (2) SRS−Ａ様活性物質の測定 (1)で得た浸出液に４倍量の氷冷エタノールを加
え、よく混和した後遠心分離し、上清画分を減圧
下に濃縮した。濃縮残渣に0.01M酢酸緩衝液（PH
5.9）1.0mlを加えて溶解し、SEP−PAK C₁₈を
用いて部分精製した。60％エタノール−0.01M酢
酸緩衝液（PH5.9）５mlで溶出した画分を採取し、
減圧下で溶媒を蒸発させ、次いで、浸出液量に相
当する量の精製水を加え溶解した。得られた溶液中のSRS−Ａ様活性物質はモルモ
ツト（ハートレー系、雄性、体重400〜500ｇ）の
摘出回腸を用い、アトロピン及びピリラミンの存
在下で、その収縮活性を指標として定量した。な
お、SRS−Ａであることの確認は、被検溶液によ
る摘出回腸の収縮が、SRS−Ａの特異的拮抗剤で
あるFPL−55712で拮抗されることにより行なつ
た。結果を下記表に示す。なお、SRS−Ａ様活性物
質の生成阻害作用は、溶媒投与対照群に対する抑
制率（％）で表わした。

【表】かくして、本発明の式（）の化合物は、リポ
キシゲナーゼ系代謝産物の関与により引き起こさ
れる種々の疾病の治療または予防のために、人間
その他の温血動物に対し、経口投与、非経口投与
（例えば筋注、静注、皮下投与、直腸投与など）
又は局所投与することができる。本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経
口、非経口投与又は局所投与に適した種々の形態
に製剤することができる。例えば、本発明の化合
物は、この種薬剤に通常使用される無毒性の賦形
剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化
剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、香
味剤、緩衝剤、噴射剤、界面活性剤等の添加物を
使用して製剤することができる。かかる薬剤は、その用途に応じて、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ
錠、坐剤、軟膏、貼布剤、注射剤、シロツプ剤、
エアゾール剤等のいずれかの製剤形態に調製する
ことができる。しかして、使用し得る無毒性の上
記添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブ
ドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシ
ウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースまた
はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコー
ル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、
シロツプ、エタノール、プロピレングリコール、
ワセリン、カーボワツクス、グリセリン、塩化ナ
トリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、ク
エン酸、ジクロロジフルオロメタン、１，２−ジ
クロロテトラフルオロエタン、ソルビタントリオ
レエート等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学
的に有用な他の薬剤を含有することもできる。本発明の化合物の投与量は、対象とする人間を
はじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の
軽量、医者の診断等により広範に変えることがで
きるが、一般に１日当り、0.1〜50mg／Kg、好適
には0.2〜20mg／Kgとすることができる。しかし、
上記の如く患者の症状の軽量、医者の診断に応じ
て、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限より
も多い量を投与することはもちろん可能である。
上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与する
ことができる。以下実施例により本発明をさらに説明する。実施例１ (a) ２，６−ジメチルアニソール13.6ｇを塩化メ
チレン30mlに溶解し、無水塩化アルミニウム16
ｇを加える。次いで、水冷しながらプロピオン
酸クロリド11ｇを滴下し、室温で１時間撹拌す
る。反応混合物を氷水注ぎ、有機層を分離、水
洗後溶媒を留去して、２，６−ジメチル−４−
プロピオニルアニソール18.7ｇを得た。 IR，ν^film _nax（cm^-1）：1690 NMR，δ：1.19（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），2.33
（6H，ｓ），2.93（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），3.73（3H，ｓ），7.62（2H，
ｓ） (b) ２，６−ジメチル−４−プロピオニルアニソ
ール５ｇ及びフエニルヒドラジン2.8ｇをエタ
ノール30mlに溶解し、少量の酢酸を加え30分間
還流する。冷却後、反応混合物に20％塩化水素
エタノール溶液10mlを加え1.5時間還流する。
反応混合物を冷却後水に注ぎ、ベンゼンで抽出
し、水洗、乾燥する。溶媒を留去し、得られる
残渣をベンゼン−ヘキサンより結晶化して、２
−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフエニル）
−３−メチルインドール4.3ｇを得た。融点108.0−109.7℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3285，2930，2890，1440，
1235，730 NMR，δ^ppm _CDCl3：2.32（6H，ｓ），2.40（3H，ｓ）
，
3.73（3H，ｓ），7.0−7.70（6H，
ｍ），7.9（1H，ｓ） (c) ２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）−３−メチルインドール4.3ｇを塩化ピリ
ジニウム13ｇと200℃で1.5時間反応させる。反
応混合物を冷却後水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、水洗、乾燥する。溶媒を留去し、得られる
残渣をベンゼン−ヘキサンより再結晶して、２
−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエニ
ル）−３−メチルインドール2.6ｇを得た。融点143.1−143.8℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3470，3390 NMR，δ^ppm _CDCl3：2.3（6H，ｓ），2.42（3H，ｓ），
4.68（1H，ｓ），7.0−7.7（6H，
ｍ），7.85（1H，ｓ）実施例２ (a) ２，６−ジメチルアニソール及びｎ−ブチリ
ルクロリドを実施例１の(a)工程と同様に処理し
て、４−ｎ−ブチリル−２，６−ジメチルアニ
ソールを得た。 IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：2950，1670，1590，1145，
1020，730 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.0（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.75
（2H，sextet，Ｊ＝７Hz），2.32
（6H，ｓ），2.90（3H，ｓ），5.30
（1H，ｓ），7.65（2H，ｓ） (b) 上で得たアニソール及びフエニルヒドラジン
を実施例１の(b)工程と同様に処理して、３−エ
チル−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル
フエニル）インドールを得た。融点126.3−127.4℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3310，2955，1475，1445，
1235，1000，735 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.33（3H，ｔ，Ｊ＝８Hz），2.35
（6H，ｓ），2.89（2H，ｑ，Ｊ＝
８Hz），3.77（3H，ｓ），7.05−7.8
（4H，ｍ），7.20（2H，ｓ），7.90
（1H，ｓ） (c) 上で得たインドールを実施例１の(c)工程と同
様に処理して、３−エチル−２−（４−ヒドロ
キシ−３，５−ジメチルフエニル）インドール
3.16ｇを得た。融点106.8−107.2℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3400，3200，2950，1480，
1450，1220，1180，870，740 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.32（3H，ｔ，Ｊ＝８Hz），2.29
（6H，ｓ），2.88（2H，ｑ，Ｊ＝
８Hz），4.68（1H，ｓ），7.0−7.7
（6H，ｍ），7.82（1H，ｓ）実施例３ (a) ２，６−ジメチルアニソール及びｎ−ヘキサ
ノイルクロリドを実施例１の(a)工程と同様に処
理して、４−ｎ−ヘキサノイル−２，６−ジメ
チルアニソールを得た。 IR，ν^film _nax（cm^-1）：2930，2860，1675，1595，
1480，1455，1410，1320，1305，
1225，1150，1010 NMR，δ^ppm _CDCl3：0.7−2.0（7H，ｍ），2.32（6H，
ｓ），2.91（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
3.76（3H，ｓ），7.65（2H，ｓ） (b) 上で得たアニソール及びフエニルヒドラジン
を実施例１の(b)工程と同様に処理して、３−ｎ
−ブチル−２−（４−メトキシ−３，５−ジメ
チルフエニル）インドールを得た。融点76.8−77.7℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3330，2930，1450，1225，
995，735 NMR，δ^ppm _CDCl3：0.7−2.1（7H，ｍ），2.35（6H，
ｓ），2.90（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
3.78（3H，ｓ），7.0−7.8（4H，
ｍ），7.20（2H，ｓ），7.9（1H，
ｓ） (c) 上で得たインドールを実施例１の(c)工程と同
様に処理して、３−ｎ−ブチル−２−（４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジメチルフエニル）インド
ールを得た。融点83.1−84.2℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3420，3380，2920，1600，
1480，1450，1340，1225，1180，
1080，750，735 NMR，δ^ppm _CDCl3：0.7−2.0（7H，ｍ）、2.3（6H，
ｓ），2.87（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），
4.68（1H，ｓ），7.0−7.7（6H，
ｍ），7.82（1H，ｓ）実施例４ (a) ２，６−ジエチルアニソール及びプロピオン
酸クロリドを実施例１の(a)工程と同様に処理し
て、２，６−ジエチル−４−プロピオニルアニ
ソールを得た。 IR，ν^NaCl _nax（cm^-1）：2900，1680，1595，1455，
1280，1150，1005 (b) 上で得たアニソール及びフエニルヒドラジン
を実施例１の(b)工程と同様に処理して、２−
（３，５−ジエチル−４−メトキシフエニル）−
３−メチルインドールを得た。融点95.7−96.1℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3330，2960，1600，1450，
1335，1005，745 (c) 上で得たインドールを実施例１の(c)工程と同
様に処理して、２−（３，５−ジエチル−４−
ヒドロキシフエニル）−３−メチルインドール
を得た。融点112.2−112.4℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3370，2950，1450，1330，
1220，740 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.29（6H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），2.44
（3H，ｓ），2.7（4H，ｑ，Ｊ＝7.7
Hz），4.73（1H，ｓ），7.0−8.1
（7H，ｍ） MAS，ｍ／ｅ：279 実施例５ (a) ２，６−ジ−ｎ−プロピルアニソール及びプ
ロピオン酸クロリドを実施例１の(a)工程と同様
に処理して、４−プロピオニル−２，６−ジ−
ｎ−プロピルアニソールを得た。 IR，ν^NaCl _nax（cm^-1）：2950，2920，2860，1680、
1595，1455，1270，1145，1050，
800 NMR，δ^ppm _CDCl3：0.97（6H，ｔ，Ｊ＝５Hz），1.2
（3H，ｔ，Ｊ＝５Hz），1.65（4H，
ｍ），2.65（4H，ｍ），2.94（2H，
ｑ，Ｊ＝５Hz），3.73（3H，ｓ），
7.61（2H，ｓ） (b) 上で得たアニソール及びフエニルヒドラジン
を実施例１の(b)工程と同様に処理して、２−
（４−メトキシ−３，５−ジ−ｎ−プロピルフ
エニル）−３−メチルインドールを得た。 IR，ν^NaCl _nax（cm^-1）：3390，2945，1455，1235，
1000，735 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.02（6H，ｔ，Ｊ＝５Hz），1.7
（4H，ｍ），2.43（3H，ｓ），2.66
（4H，ｍ），3.76（3H，ｓ），7.20
（2H，ｓ），7.35（4H，ｍ），7.90
（1H，broads） (c) 上で得たインドールを実施例１の(c)工程と同
様に処理して、２−（４−ヒドロキシ−３，５
−ジ−ｎ−プロピルフエニル）−３−メチルイ
ンドールを得た。融点101.7−101.9℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3460，3390，2920，1450，
1335，1205，735 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.01（6H，ｔ，Ｊ＝５Hz），1.70
（4H，ｍ），2.40（3H，ｓ），2.60
（4H，ｍ），4.69（1H，ｓ），7.14
（2H，ｓ），7.3（4H，ｍ），7.85
（1H，broads）実施例６ (a) ２，６−ジメチル−４−プロピオニルアニソ
ール及び４−クロロフエニルヒドラジンを実施
例１の(b)工程と同様に処理して、５−クロロ−
２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフエニ
ル）−３−メチルインドールを得た。融点120.6−120.7℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3320，2900，1445，1220，
995，785 NMR，δ^ppm _CDCl3：2.35（6H，ｓ），2.36（3H，ｓ）
，
3.75（3H，ｓ），7.15（2H，ｓ），
7.3（3H，ｍ），7.9（1H，broads） (b) 上で得たインドールを実施例１の(c)工程と同
様に処理して、５−クロロ−２−（４−ヒドロ
キシ−３，５−ジメチルフエニル）−３−メチ
ルインドールを得た。融点125.9−126.3℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3410，3320，2920，1460，
1330，1205，1185，775 NMR，δ^ppm _CDCl3：2.3（6H，ｓ），2.35（3H，ｓ），
4.7（1H，ｓ），7.12（2H，ｓ），
7.3（3H，ｍ），7.85（1H，broads）実施例７ (a) ２，６−ジメチル−４−プロピオニルアニソ
ール及び４−メチルフエニルヒドラジンを実施
例１の(b)工程と同様に処理して、２−（４−メ
トキシ−３，５−ジメチルフエニル）−３，５
−ジメチルインドールを得た。融点142.6−143.0℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3325，2900，1460，1435，
1220，1000 NMR，δ^ppm _CDCl3：2.32（6H，ｓ），2.38（3H，ｓ）
，
2.45（3H，ｓ），3.73（3H，ｓ），
7.16（2H，ｓ），7.18（3H，ｍ），
7.85（1H，broads） (b) 上で得たインドールを実施例１の(c)工程と同
様に処理して、２−（４−ヒドロキシ−３，５
−ジメチルフエニル）−３，５−ジメチルイン
ドールを得た。融点143.2−143.7℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3440，3350，2900，1450，
1330，1205，1190，790 NMR，δ^ppm _CDCl3：2.29（6H，ｓ），2.37（3H，ｓ）
，
2.45（3H，ｓ），4.64（1H，ｓ），
7.12（2H，ｓ），7.15（3H，ｍ），
7.72（1H，broads）実施例８２，６−ジメチル−４−プロピオニルフエノー
ル及び４−メトキシフエニルヒドラジンを実施例
１の(b)工程と同様に処理して、２−（４−ヒドロ
キシ−３，５−ジメチルフエニル）−５−メトキ
シ−３−メチルインドールを得た。融点158.2−158.8℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3440，3300，2905，1480，
1290，1210 NMR，δ^ppm _CDCl3：2.25（6H，ｓ），2.32（3H，ｓ），
3.3（1H，ｓ），3.75（3H，ｓ），
6.62（1H，ｑ，Ｊ＝８Hz，３Hz），
6.9（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz），7.15
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.17（2H，
ｓ），8.3（1H，ｓ）実施例９ (a) ２，６−ジエチル−４−プロピオニルアニソ
ール及び４−クロロフエニルヒドラジンを実施
例１の(b)工程と同様に処理して、５−クロロ−
２−（３，５−ジエチル−４−メトキシフエニ
ル）−３−メチルインドールを得た。 IR，ν^neat _nax（cm^-1）：3400，2960，2920，1455，
1140，1000，790 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.28（6H，ｔ，Ｊ＝８Hz），2.37
（3H，ｓ），2.72（4H，ｑ，Ｊ＝
８Hz），3.76（3H，ｓ），7.08−
7.48（5H，ｍ），7.91（1H，
broads） (b) 上で得たインドールを実施例１の(c)工程と同
様に処理して、５−クロロ−２−（３，５−ジ
エチル−４−ヒドロキシフエニル）−３−メチ
ルインドールを得た。融点137.5−138.8℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3390，2960，1455，790 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.28（6H，ｔ，Ｊ＝８Hz），2.35
（3H，ｓ），2.65（4H，ｑ，Ｊ＝
８Hz），4.73（1H，ｓ），7.07−
7.48（5H，ｍ），7.86（1H，
broads）実施例 10 ２，６−ジエチル−４−プロピオニルフエノー
ル及び４−メトキシフエニルヒドラジンを実施例
１の(b)工程と同様に処理して、２−（３，５−ジ
エチル−４−ヒドロキシフエニル）−５−メトキ
シ−３−メチルインドールを得た。融点121.6−124.0℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3390，2950，1470，1445，
1205 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.27（6H，ｔ，Ｊ＝８Hz），2.38
（3H，ｓ），2.65（4H，ｑ，Ｊ＝
８Hz），3.84（3H，ｓ），4.79（1H，
ｓ），6.68−7.72（5H，ｍ），7.80
（1H，broads）実施例 11 (a) ２，６−ジエチル−４−プロピオニルアニソ
ール及び４−メトキシフエニルヒドラジンを実
施例１の(b)工程と同様に処理して、２−（３，
５−ジエチル−４−メトキシフエニル）−５−
メトキシ−３−メチルインドールを得た。融点131.4−132.2℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3340，2960，1630，1465，
1300，1210 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.3（6H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz），2.45
（3H，ｓ），2.76（4H，ｑ，Ｊ＝
7.5Hz），3.8（3H，ｓ），3.89（3H，
ｓ），6.72−7.35（4H，ｍ），7.26
（2H，ｓ），7.88（1H，broads） (b) 上で得たインドールを実施例１の(c)工程と同
様に処理して、２−（３，５−ジエチル−４−
ヒドロキシフエニル）−５−ヒドロキシ−３−
メチルインドールを得た。融点181.4−182.8℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3320，2960，1620，1450，
1250，1195 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.3（6H，ｔ，Ｊ＝７Hz），2.37
（3H，ｓ），2.70（4H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），4.52（1H，ｓ），4.76（1H，
ｓ），6.6−7.4（3H，ｍ），7.19
（2H，ｓ），7.8（1H，ｓ）次に本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を
示す。製造例Ａ：カプセル剤処方１−ａ 50mgカプセル mg／カプセル活性成分 50 でんぷん 30 乳糖 27.8ステアリン酸マグネシウム 2.2 110mg 処方１−ｂ 100mgカプセル mg／カプセル活性成分 100 でんぷん 60 乳糖 55.6ステアリン酸マグネシウム 4.4 220mg 活性成分をよく粉砕し、でんぷん、乳糖及びス
テアリン酸マグネシウムをそれに混合し、よくま
ぜ合せカプセルに充填する。製造例Ｂエアゾール処方％活性成分 1.5 ソルビタントリオレエート 1.0 ジクロロジフルオロメタン 58.5１，２−ジクロロテトラフルオロエタン 39.0 100％ジクロロジフルオロメタンを−55℃に冷却し、
高速剪断ミキサーによりソルビタントリオレエー
トをそれに分散させる。次いで活性成分を分散さ
せ、１，２−ジクロロテトラフルオロエタンを加
え、エアゾール容器に充填する。

Claims

【特許請求の範囲】１式式中、R₁は低級アルキル基を表わし；R₂及び
R₃は各々炭素原子数１〜３個のアルキル基を表
わし；R₄は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基又はヒドロキシ基を表
わす、の化合物及びその塩。２ R₁がメチル基又はエチル基である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。３ R₂及びR₃が各々メチル基又はエチル基であ
る特許請求の範囲第１項又は第２項記載の化合
物。４２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフ
エニル）−３−メチルインドール、２−（３，５−
ジエチル−４−ヒドロキシフエニル）−３−メチ
ルインドール又は３−エチル−２−（４−ヒドロ
キシ−３，５−ジメチルフエニル）インドールか
ら選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化合物。