KR100450498B1 - 레티노이드형생리활성을갖는치환아릴헤테로아릴라미드 - Google Patents

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Abstract

X는 CH 또는 N이고; R1은 독자적이로 H이거나 1 내지 6 탄소의 알킬이고; m은 0-5의 값을 갖는 정수이고; p는 0-2의 값을 갖는 정수이고; r은 0-2의 값을 갖는 정수이고; L은 -(C=Z)-NH- 또는 -NH-(C=Z)-이고, 여기에서 Z는 O 또는 S이고; Y는 페닐 또는 나프틸기 또는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 및 피라졸일으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴기는 하나 또는 두 개의 R1기로 선택 치환되고; A는 (CH2)q이고 여기에서 q는 0-5이고, 저분자량 측쇄 알킬은 3-6 탄소를 갖고, 시클로알킬은 3-6 탄소를 갖고, 알케닐은 2-6 탄소와 1 또는 2 이중 결합을 갖고, 알키닐은 2-6 탄소와 1 또는 2 삼중 결합을 갖고; B는 COOH 또는 그 약제학적으로 수용 가능한 염, COOR8, CONR9R10, -CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -OCR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O이고, 여기에서 나머지 치환체는 청구범위에서 정의되어 있는 화학식 1의 화합물은 레티노이드형 생리활성을 갖는다.

Description

레티노이드형 생리 활성을 갖는 치환 아릴 또는 헤테로아릴라미드
레티노이드형 활성을 갖는 화합물은 본 기술 분야에 공지되어 있으며, 미국을 비롯한 여러 나라들의 다수의 특허 및 과학 기술 간행물에 개시되어 있다. 본 기술 분야에서, 레티노이드형 활성은 인간을 비롯한 포유류의 동물을 치료하고 다수의 질병과 신체 이상의 증후 및 상태를 치료하거나 완화시키는데 유용하다고 알려져 있다. 즉, 활성 인자로서 레티노이드형 화합물(들)을 갖는 약제학적 조성물은 세포 증식 및 분화의 조절제로서 유용하며, 특히 화학선 각질증(actinic keratoses), 비소 각질증(arsenic keratoses), 염증성 및 비염증성 좌창, 건선, 비듬증 및 기타 각질증 및 표피 과증식 장애, 습진, 아토픽 피부염, 다리에병, 편평 태선(lichen planus)를 포함하는 피부 관련 질환을 치료하고 글루코르티코이드 피해의 예방 및 회복을 위한 약제, 국부 항균제, 표피 색소 형성 방지제로서 유용하며, 피부에 대한 노화 및 빛으로 인한 손상을 치료하고 회복시키는데 유용하다. 또한, 레티노이드 화합물은 유방암, 피부암, 전립선암, 경부암, 자궁암, 결장암, 방광암, 식도암, 위암, 혀암, 후두암, 구강암, 혈액암 및 임파선 계통 암과 같은 전암 상태 및 악성 과증식성 질환, 점액질 막조직의 유두종, 백반, 디스플라지아 및 메타플라지아를 포함하는 암 증상 및 전암 증상을 예방 및 치료하는데 유용하고 카포시육종의 치료에 유용하다. 또한, 레티노이드 화합물은 PVR(Proliferative vitreoretinopathy), 레티날 분리증, 건안증 및 기타 각막증을 포함(제한적이지 않음)하는 눈의 질병을 치료하는 약제로서 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 디스리피데미어스(dyslipidemias)와 같은 지질 신진대사와 관련된 질환을 포함(제한적이지 않음)하는 다양한 심장 혈관 질환의 치료 및 예방과 후-혈관 형성술 레스테노시스(restenosis)의 예방에도 사용될 수 있으며, TPA(tissue plasminogen activator)를 순환시키는 레벨을 증가시키기 위한 약제로서 사용될 수 있다. 레티노이드 화합물은, 그 밖에도, 우췌(wart) 및 생식기 우췌를 포함하는 인간의 유두종 바이러스(HPV)와 관련된 증상 및 질환, 폐질환 섬유증, 회장염, 대장염 및 크론병(Krohn's disease)과 같은 각종 염증성 질환, 알쯔하이머병, 파킨슨병 및 발작과 같은 신경 퇴행성 질환을 예방 및 치료하고, 성장 호르몬의 불충분한 생성을 포함하는 부적당한 뇌하수체 작용, 아폽토시스(apoptosis)의 유도 및 T 세포 활성 아폽토시스의 억제 둘 다를 포함하는 아폽토시스의 조절, 본 화합물과 MinoxidilR과 같은 다른 약제의 혼합 치료를 포함하는 머리카락 성장 복원, 면역 억제제 및 면역자극제로서 본 화합물을 사용하는 것을 포함하는 면역계와 관련된 질환, 장기 이식 거부 반응의 조절 및 켈로시스의 조절을 포함하는 상처 치유의 용이화를 개선시키는데 사용될 수 있다.
미국 특허 번호 4,723,028(슈도), 공고된 유럽 특허 출원 번호 0 170 105(슈도), 독일 특허 출원 번호 DE 3524199 A1(슈도), PCT WO 91/16051(스파다 등), PCT WO 85/04652(폴러스) 및 J. Med Chem. 1988 31, 2182-2192(카게치카 등)은 레티노이드형이나 관련 생리 활성을 갖는 아릴 및 헤테로아리 또는 다이어리 치환 올레핀(olephines) 또는 아미드를 개시하거나 이에 관한 것이다.
미국 특허 번호 4,992,468, 5,013,744, 5,068,252, 5,175,185, 5,202,471, 5,264,456, 5,324,840, 5,326,898, 5,349,105, 5,391,753, 5,414,007, 및 5,434,173(본 출원인과 동일한 양도인에게 양도됨) 및 여기에 기재된 특허 및 공개들은 페닐과 헤테로아일 또는 페닐 및 2차 페닐 기이 올레피닉 또는 아세틸레닉 혼합으로 결합되는 구조 및 레티노이드형 생리 활성을 갖는 화합물을 개시하거나 이에 관련된 것이다. 또한, 본 출원의 양도인에게 양도된 몇 계류중인 출원 및 최근에 공고된 특허는 레티노이드형 활성을 갖는 다른 화합물에 관한 것이다.
두 가지 주요 형태의 레티노이드 수용체가 포유 동물들( 및 그 외 유기체)에 존재한다는 것은 일반적으로 알려져 있다. 수용체의 두 가지의 주요 형태는 RAR 및 RXR로 각각 표시된다. 각 형태 내에는 부형태가 있는데; RARα, RARβ, RARγ이 있고, RXR에는 부형태가 RXRα, RXRβ, RXRγ이 있다. 또한 두 주요 레티노이드 수용체 형태와, 몇가지 부형태의 분배는 포유 동물 유기체의 여러 조직과 유기물에서는균일하지가 않다는 것이또한 잘 알려져 있다. 따라서, 레티노이드 수용체에 혼합될 수 있는 화합물 중에서, 주 형태중 하나의 특이성 및 선택성과 또한 수용체족 내의 하나 이상의 부형태에 대한 특이성 및 선택성은 바람한 약제학적 특성이 고려된 것이다.
본 발명은 레티노이드형 생리 활성을 갖는 화합물 및 특히 하나 이상의 RAR 레티노이드 수용체 부형태에 결되는 화합물을 제공하고 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 다음의 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
여기에서, X는 CH 또는 N이고;
R1은 독자적이로 H이거나 1 내지 6 탄소의 알킬이고;
m은 0-5의 값을 갖는 정수이고;
p는 0-2의 값을 갖는 정수이고;
r은 0-2의 값을 갖는 정수이고;
L은 -(C=Z)-NH- 또는 -NH-(C=Z)-이고, 여기에서 Z는 0 또는 S이고;
Y는 페닐 또는 나프틸기 또는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 및 피라졸일으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴기는 하나 또는 두 개의 R1기로 선택 치환되고;
W는, X가 CH이고 r이 0일 때 p는 0이 아니고 적어도 W기가 알킬이 아니라는 조건부에서 F, Br, Cl, I, C1-6알킬, 플루오루 치화된 C1-6알킬, NO2, N3, OH, W는 F, Br, Cl, I, C1-6알킬, 플루오루 치환 C1-6알킬, NO2, N3, OH, OCH2OCH3, OC1-10알킬, 테트라졸, CN, SO2C1-6-알킬, SO2C1-6-알킬, SO2C1-6-플루오르 치환된 알킬, SO-C1-6-알킬, CO-C1-6-알킬, COOR8, 페닐, 페닐이 아닌 W기와 치환된 페닐 자체이거나 치환된 페닐이고;
A는 (CH2)q이고 여기에서 q는 0-5이고, 저분자량 측쇄 알킬은 3-6 탄소를 갖고, 시클로알킬은 3-6 탄소를 갖고, 알케닐은 2-6 탄소와 1 또는 2 이중 결합을 갖고, 알키닐은 2-6 탄소와 1 또는 2 삼중 결합을 갖고;
B는 COOH 또는 그 약제학적으로 수용 가능한 염, COOR8, CONR9R10, -CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -OCR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O이고, 여기에서 R7은 1 내지 5 탄소를 함유하는 알킬, 시클로알킬 또는 알케닐기이고, R8은 1 내지 10 탄소의 알킬기 또는 트리메틸실일알킬이고 여기에서 알킬 그룹은 1 내지 10탄소를 갖고, 또는 R8은 페닐 또는 저분자량 알킬페닐이고, R9및 R10은 각각 수소, 1 내지 10 탄소의 알킬기 또는 5-10 탄소의 시클로알킬기이거나, 페닐 또는 저분자량 알킬페닐이고, R11은 저분자량 알킬, 페닐 또는 저분자량 알킬페닐이고, R12는 저분자량 알킬, 및 R13은 2-5 탄소의 2가 아킬 라디칼이다.
본 발명의 제2 특징에 따르면, 본 발명은 화학식 1의 화합물을, 화학선 각질증, 비소 각질증, 염증성 및 비염증성 좌창, 건선, 비듬증 및 기타 각질증 및 표피 과증식 장애, 습진, 아토픽 피부염, 다리에병, 편평태선을 포함(제한적이지 않음)하는 피부 관련 질환의 치료에 사용하고, 글루코르티코이드 피해의 예방 및 회복을 위한 약제, 국부 항균제, 표피 색소 형성 방지제로서 유용하게 사용하며, 피부에 대한 노화 및 빛으로 인한 손상을 치료하고 회복시키는데 사용한다. 또한, 본 화합물은 유방암, 피부암, 전립선암, 경부암, 자궁암, 결장암, 방광암, 식도암, 위암, 혀암, 후두암, 구강암, 혈액암 및 임파선 계통 암과 같은 전암 상태 및 악성 과증식성 질환, 점액질 막조직의 유두종, 백반, 디스플라지아 및 메타플라지아를 포함하는 암 증상 및 전암 증상을 예방 및 치료하는데 유용하고 카포시육종의 치료에 유용하다. 그리고, 본 화합물은 PVR(Proliferative vitreoretinopathy), 레티날 분리증, 건안증 및 기타 각막증을 포함(제한적이지 않음)하는 눈의 질병을 치료하는 약제로서 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 디스리피데미어스와 같은 지질 신진대사와 관련된 질환을 포함(제한적이지 않음)하는 다양한 심장 혈관 질환의 치료 및 예방과 후-혈관 형성술 레스테노시스의 예방에도 사용될 수 있으며, TPA(tissueplasminogen activator)를 순환시키는 레벨을 증가시키기 위한 약제로서 사용될 수 있다. 본 화합물은, 그 밖에도, 우췌 및 생식기 우췌를 포함하는 인간의 유두종 바이러스(HPV)와 관련된 증상 및 질환, 폐질환 섬유증, 회장염, 대장염 및 크론병과 같은 각종 염증성 질환, 알쯔하이머병, 파킨슨병 및 발작과 같은 신경 퇴행성 질환을 예방 및 치료하고, 성장 호르몬의 불충분한 생성을 포함하는 부적당한 뇌하수체 작용, 아폽토시스의 유도 및 T 세포 활성 아폽토시스의 억제 둘 다를 포함하는 아폽토시스의 조절, 본 화합물과 MinoxidilR과 같은 다른 약제의 혼합 치료를 포함하는 머리카락 성장 복원, 면역 억제제 및 면역 자극제로서 본 화합물을 사용하는 것을 포함하는 면역계와 관련된 질환, 장기 이식 거부 반응의 조절 및 켈로시스의 조절을 포함하는 상처 치유의 용이화를 개선시키는데 사용될 수 있다.
본 발명은 약제학적으로 수용 가능한 부형제와의 혼합물로 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제식에 관한 것이다.
다른 형태에서, 본 발명은 산 수용체 또는 물 수용체의 존재시, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 반응을 포함하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 공정에 관한 것이다. 이들 식에서 X1은 OH, 할로겐, 또는 아미드 형성시 반응하는 -COX1기가 되는 그 외 기이고, 나머지 기호는 화학식 1과 관련하여 설명한다. 다르게는, 본 발명의 공정은 화학식 2a의 화합물과 화학식 3a의 화합물의 반응을 포함하고, 여기에서 기호는 상술한 바와 같다.
더욱, 본 발명은 화학식 1의 영역 내에 반응 생성물이 존재하는 동안 B기의 변형을 야기하는 화학식 1의 화합물에 대해 실행되는 반응에 관한 것이다.
일반 실시예
용어 '알킬'은 통상의 알킬, 측쇄 알킬 및 시클로알킬로서 알려지는 모든 그룹을 포함하여 지칭한다. 용어 '알케닐'은 하나 이상의 불포화 부위를 갖는 통상의 알케닐, 측쇄 알케닐 및 시클로알케닐기를 포함하여 지칭한다. 마찬가지로, 용어 '알키닐'은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 통상의 알키닐 및 측쇄 알키닐기를 포함하여 지칭한다.
저분자량 알킬은, 통상의 저분자량 알킬의 경우에는 1 내지 6 탄소를 갖는 알킬기의 위에서 정의된 넓은 정의를 의미하며, 마찬가지로 저분자량 측쇄 및 시클로알킬기에 대해서는 3 내지 6 탄소를 적용할 수 있다. 마찬가지로, 저분자량 알케닐은 통상의 저분자량 알케닐기의 경우 2 내지 6 탄소를 가지며, 측쇄 및 시클로 저분자량 알케닐기의 경우 3 내지 6 탄소를 갖는 것으로 정의된다. 또, 알키닐기도 통상의 저분자량 알키닐기의 경우 2 내지 6 탄소를 가지며 측쇄 저분자량 알키닐기의 경우 4 내지 6 탄소를 갖는 것으로 정의된다.
본 명세서에서 사용된 용어 '에스테르'는 유기 화학에서 고전적으로 사용되는 바와 같은 용어의 정의 내에 있는 모든 화합물을 포함하여 지칭한다. 이것은 유기 및 무기 에스테르를 포함한다. 여기서, 화학식 1의 B는 -COOH이며, 이 용어는 알코올 또는 티오알코올, 바람직하게는 1 내지 6 탄소를 갖는 지방성 알코올과의 작용의 처리로부터 유도된 생성물을 포함한다. 여기서, B가 -CH2OH인 화합물로부터 에스테르가 유도되는 경우, 이 용어는 인 염기성 및 황 염기성 산을 포함하는 에스테르를 형성할 수 있는 유기산으로부터 유도된 화합물, 또는 화학식 -CH2OCOR11의 화합물(여기서, R11은 소정의 치환 또는 비치환 지방족, 방향족, 헤테로방향족 또는 지방성 방향족이며, 바람직하게는 지방성 잔기에 1 내지 6 탄소를 가짐)을 포함한다
본 출원에서는 기재되지 않았다고 해도, 바람직한 에스테르가 10개 또는 수개의 탄소 분자의 포화 방향족 알콜 또는 산이나 5 내지 10 탄소 분자의 포화 방향족 순환 알콜 및 산으로부터 유도된다. 특히 바람직한 방향족 에스테르는 저분자량 알킬 산과 알콜로부터 유도된 것이다. 또한 페닐 또는 저분자량 알킬 페닐 에스테르가 바람직하다.
아미드는 유기 화학 물질에서 사용되는 용어이다. 이 경우 비치환 아미드와 모든 지방족 및 방향족 모노-와 디-치환 아미드를 포함한다. 이 출원에서는 기재하지 않고 있지만, 바람직한 아미드는 10 또는 수개의 탄소 분자의 포화 지방족 라디칼 또는 5 내지 10 탄소 분자의 포화 지방족-순환 라디칼로부터 유도된 모노- 및 디-치환 아미드이다. 특히 바람직한 아미드는 치환 및 비치환된 저분자량 알킬 아민으로부터 유도된 것이다. 또한 치환 및 비치환된 페닐 또는 저분자량 알킬페닐 아민으로부터 유도된 모노- 및 비치환 아미드이다.
아세탈 및 케탈은 K가 (-OR)2일 때 식 -CK의 라디칼을 포함한다. 여기에서, R은 저분자량 알킬이다. 또한, K는 -OR7O-이고 여기에서 R7은 2-5 탄소 분자의 저분자량 알킬, 직선 사슬 또는 분기 사슬이다.
제약학적으로 허용되는 염이 염을 형성할 수 있는 기능, 예를 들어 산 기능을 갖는 본 발명의 화합물용으로 마련될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 염은 페어런트 화합물의 활성을 보유하며 투여되는 대상에 어떠한 역효과도 부여하지 않는 염이다. 제약학적으로 허용되는 염은 유기 또는 무기 염기로부터 유도될 수 있다. 이 염은 모노 또는 폴리발렌트 이온일 수 있다. 특히 유기 이온, 소듐, 포타슘, 칼슘, 또는 마그네슘이 관심 대상이다. 유기 염은 아민, 특히 모노-, 디-, 및 트라이알킬 아민 또는 에타놀 아민과 같은 암모늄 염으로 만들어질 수 있다. 산 부가 염을 형성할 수 있기에 충분한 질소가 있은 경우, 메틸 요오드와 같은 비유기 또는 유기 산 또는 알킬제로 형성될 수 있다. 바람직한 염은 히드로클로드산, 황산 또는 인황산과 같은 비유기산으로 형성되는 것이다. 모노-, 디- 및 트리-산과 같은 다수의 간단한 유기산이 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물중 어떤 것은 trans 및 cis(E 및 Z) 이성체를 가질 수 있다. 부가하여, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키럴 중심을 포함할 수 있으며 이에 따라서 에난티오머와 디아스테레오머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 영역은 모든 이성체 자체와, cis 및 trans 이성체의 혼합물, 디아스테레오머의 혼합물 및 에난티오머의 레세믹 혼합물도 포함하는 것이다. 본 출원에서는 화합물의 구성(cis, trans, 또는 R이나 S)에 대한 특정한 언급이 없으면, 이런 이성체의 혼합물이나, 이성체중 하나인 것으로 한다.
화학식 1의 기호 X과 관련하여, X가 CH 또는 W인 화합물이 바람직하다. X가 CH이면 벤젠 링은 1 위치를 차지하는 L기와 3 및 5 위치를 차지하는 W 및/또는 R1기로 1, 3, 5치환되는 것이 바람직하다. 기호 X가 N이면, 피리딘 링은 4 위치를 차지하는 L기와 2 및 6 위치를 차지하는 W 및/또는 R1기로 2, 4, 6 치환되는 것이 바람직하다.
화학식 1의 L기는 -(C=Z)-NH-인 것이 바람직하고, Z는 0인 것이 바람직하다. 즉, 본 발명에 따르면, -NM- 잔기가 Y기에 부착되어 있는 카르바모일 또는 아미드화합물이 바람직하다.
다음으로, 화학식 1의 W기를 살펴보면, 이 기는 대체로 전자를 끄는 기이다. W는 아릴 또는 헤테로아릴기 Y의 치환체로서 및/또는 페닐 또는 피리딜 링[치환체 "(W)p"로서 화학식 1에 도시된]로 본 발명의 화합물에 제공된다. 바람직하게는, W기는 Y기에, 또는 Y기와 상술한 페닐 또는 피리딜 링 모두에 제공된다. 아릴 또는 헤테로아릴 Y 잔기에서, W기는 A-B기에 인접한 위치에 있는 것이 바람직하고, A-B기는 L(아미드 또는 카르바모일) 잔기에 대해 페닐 링의 파라(para) 위치에 있는 것이 바람직하며, 따라서, W기는 L(아미드 또는 카르바모일) 잔기에 대해 메타 위치에 있는 것이 바람직하다. 바람직한 W기는 F, NO2, Br, I, CF3, N3및 OH이다. 다르게는, 페닐 또는 피리딜 링(화학식 1에서 치환체 "(W)p"로 나타냄)에서 W는 알킬기이고, 바람직하게는 3차 부틸과 같은 측쇄 알킬이고, p는 2인 것이 바람직하다. 더욱이, Y기에 하나 또는 두 개의 플루오르 치환체의 존재가 특히 바람직하다. Y기가 페닐일 때, 플루오르 치환체는 A-B 기에 상대적인 ortho 및 ortho' 위치에 있는 것이 바람직하다.
화학식 1에서의 기호 Y에 관련하여, 본 발명의 바람직한 화합물은 Y가 페닐, 피리딜, 2-티아졸일, 티에닐 또는 푸릴이고 더욱 바람직하게는 페닐인 것이다. Y(페닐) 및 Y(피리딜)기의 치환체에 관련해서는, 페닐이 L 및 A-B기로 1,4(파라)치환되고, 피리딘 링이 L 및 A-B기로 2, 5 치환된 화합물이 바람직하다. ("피리딘" 명명법으로 2, 5 위치의 치환은 "니코틴산" 명명법으로 6-위치의 치환물에대응한다.) 본 발명의 바람직한 화합물에서는 Y기에 대해 선택적인 R1치환체(H 이외)는 없다.
존재시 R1기는 H 또는 CH3인 것이 바람직하다.
바람직한 화합물의 A-B기는 (CH2)n-COOH 또는 (CH2)n-COOR8이고, 여기에서 n 및 R8은 상기와 같이 정의된다. 더욱 바람직하게는 n은 제로이고 R8은 저분자량 알킬 또는 n은 제로이고 B는 COOH 또는 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 화학식 4와 관련하여, 표 1에서 나타낸다.
[화학식 4]
화합물 15는 종래 기술로서 J. Med Chem. 1988, 31, 2182(카게시카 등)에 기재되어 있다.
투여 모드
본 발명의 화합물은 치료 상태, 위치 특정 치료의 필요성, 투여 약품양, 및 그 외 여러 고려 사항과 같은 고려 사항에 따라서 전신계적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있다.
피부 치료시에는, 심각한 포낭성 좌창이나 건선의 치료와 같은 특정의 경우에 경구 투약을 이용할 수 있어도, 약품을 국부적으로 투여하는 것이 일반적으로 바람직하다. 솔루션, 서스팬션, 젤, 오인트먼트, 또는 슬레이브 등과 같은 임의의 공통 국부적인 포뮬레이션을 이용할 수 있다. 이러한 국부적인 포뮬레이션의 가공은 예를 들어, Remington의 약제 과학, 에디션 17, 맥 편집사, 이스톤, 펜실베이나로 예시되고 있는 약제학적 포뮬레이션의 기술에 잘 기재되어 있다. 국부적 도포에 대해서는, 이들 화합물이 또한 분말이나 스프레이, 특히 에어로졸 형태로 투여될 수 있다. 약품이 전신적으로 투여되는 경우, 분말, 필, 태블릿 등 또는 경구 투약에 적당한 시럽이나 내복약으로 조제될 수 있다. 정맥내 또는 인트라페리노니얼 투약을 위해서는, 주입으로 투여될 수 있는 솔루션이나 서스팬션으로도 제조될 수 있다. 특정한 경우에는, 이들 화합물을 주사에 의해 포뮬레이트하는 데에 유용하다. 특정한 경우, 좌약의 형태로 또는 피부나 근육내 주입시 침전을 위한 익스텐디드 릴리스(extended release) 포뮬레이션으로 포뮬레이트하는 데에 유용하다.
피부 건선을 치료하고; 차광을 제공하는 것과 같은 2차적인 목적을 위한 다른 약제; 그 외 피부염을 치료하는 약제; 감염을 방지하고, 자극, 염증 등을 줄이기 위한 약제들이 이러한 국부적 포뮬레이션에 첨가될 수 있다.
레티노이드산형 화합물에 의한 치료에 민감한 것으로 알려진 피부염 또는 그외 다른 징후는 본 발명의 하나 이상의 화합물의 유효한 치료 복용량의 투여로 효과를 볼 수 있다. 치료적인 농도는 특정 병을 감소시커거나 그 악화를 지연시키는 농도가 될 것이다. 예를 들어, 이 화합물은 특정 병의 발병을 방지할 수 있은 예방 차원에서 사용될 수 있다.
유효한 치료나 예방 차원의 농도는 병에 따라 달라질 수 있으며 치료하고 있는 병의 심각도나 환자의 치료 반응도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 하나의 농도를 언제나 유효한 것이 아니지만, 치료하고 있는 질병의 특이성에 따라 변형을필요로 한다. 이러한 농도는 루틴한 실험을통해 얻을 수 있게 된다. 그러나, 예를 들어, 좌창 또는 그 유사한 피부염의 치료시에는, 포뮬레이션 밀리미터당 0.01과 1.0밀리그램 사이를 함유하는 포뮬레이션이 전체 도포시 치료적으로 유효한 농도를 포함하는 것으로 가정된다. 전신계적으로 투여되는 경우, 하루에 체중당 kg당 0.015과 5mg사이의 양이 이들 화합물이 유효한 많은 질병의 치료시 치료적인 결과를 얻는 것으로 기대된다.
레티노이드형 생리 활성의 에세이
본 발명의 레티노이드형 활성은 레티노이드 수용체에 혼합되는 화합물의 능력을 측정하는 에세이에서 확인될 수 있다. 본 출원의 도입부에서는 레티노이드산 수용체의 두 주요 형태(RAR 및 RXR)가 포유동물( 및 그 외 유기체)에 존재한다고 했다. 각 형태 내에서는 부형태 (RARα, RARβ, RARγ, RXRα, RXRβ, RXRγ)가 있으며, 이들의 분포는 포유 동물의 여러 조직과 기관에 따라 일정하지 않다. 하나의 레티노이드 수용체 족 내에는 오직 하나 또는 두 개의 레티노이드 수용체 부형태만의 선택적 결합이 몇 종류의 포유 동물의 조직과 기관에서의 부형태의 여러 분포 때문에 이로운 약제학적인 특성을 만들 수 있다. 상기 요약한 이유로 인해, 레티노이드 수용체중 임의의 것이나 모두의 결합 및 수용체 족의 특정 또는 선택적 활성이나, 수용체 부형태중 임의의 것의 선택적 또는 특정 활성은 바람직한 약제학적 특성이 모두 고려된다.
상술한 것에 비추어 종래 기술은 RARα, RARβ, RARγ, RXRα, RXRβ, RXRγ수용체 부형태에서 화합물의 어고니스트형 활성를 시험하기 위한 에세이 과정을 전개했다. 예를 들어, RARα, RARβ, RARγ, RXRα, 수용체 부형태에서의 어고니스트형 활을 시험하며, Feigner P. L. 과 Holm M. (1989) Focus, 11 2에 의해 발간 작업에 기초하는 키메릭 리셉터 트랜색티베이션 에세이 (cimeric receptor transactivation assay)는 미국 특허 번호 5,455,265에서 상세히 기술되어 있다. 미국 특허 번호 5,455,265의 상세 설명은 참조로 여기에 언급되어 있다.
몇 가지의 레티노이드 수용체 부형태에 혼합하는 본 발명의 화합물의 능력을 특정하는 홀로리셉터 트랜색티베이션 에세이 및 리간드 결합 에세이는 각각 1993년 6월 24일자로 공고된 PCT 출원 번호 WO WO93/11755(특히 페이지 30-33 및 37-41)에 기재되어 있으며, 그 상세 사항은 여기에서 참조로 언급되고 있다. 리간드 결합 에세이의 상세 설명이 이하 제공된다.
결합 에세이
모든 결합 에세이가 유사한 방식으로 실행된다. 모든 6개의 리셉터 형태는 배큘로비루스(Baculovirus)로 표시되는 리셉터 형태(RAR,α, β, Γ 및 α, β, Γ)로부터 유도된다. 모든 화합물의 스톡 솔루션은 10mM 에타놀 솔루션 및 1:1 DMSO; 에타놀로 제조된 시리얼 희석물로서 만들어진다. 모든 여섯 개의 리셉터 에세이에 대해서 다음과 같이 에세이 버퍼가 이루어진다: 8% 글리세롤, 120mM KCl, 8mM 트리스, 5mM CHPS, 4mM DTT 및 0.24mM PMSF, pH-7.4 실온.
모든 리셉터 결합 에세이는 동일한 방법으로 실행된다. 최종 에세이 부피는250㎕이고 5nM의 [3H] 올-트랜스 레티노이드산 또는 10nM [3H] 9-시스 레티노드산과 함께 에세이되고 있는 리셉터 및 0-10-5M의 범위 내의 농도에서 경합 리간드의 다양한 농도에 따라 정제 프로테인 10-40㎍으로 함유되어 있다. 이 에세이는 96개의 웰 미니튜브 시스템에 포맷된다. 인큐베이션은 평형 상태가 성취될 때 까지 4℃에서 실행된다. 비특정 결합은 적당히 라벨되지 않은 레티노이드산 이성체 1000nM 존재시 남아 있는 결합으로서 정의된다. 인큐베이션 기간 말기시에, 6.25% 하이드록시에피타이트 50㎕가 적당한 세정 버퍼에 첨가된다. 세정 버퍼는 100mM KCl, 10mM 트리스 및 에테르 5 mM CHAPS(RXR,α, β, Γ) 또는 0.5% 트리톤 X-100(RAR,α, β, Γ)로 이루어진다. 이 혼합물은 4℃에서 10분간 휘저어지고 인큐베이트되고, 원심 분리되어 위에 뜬 것을 제거한다. 하이드록시에피타이트는 적당한 세정버퍼로 세 번 이상 세정된다. 리셉터-리간드 컴플렉스는 하이드록시에피타이트로 흡수된. 수용체-리간드 컴플렉스의 양은 하이드록시에피타이트 펠렛의 액체 신틸레이션 회수로 결정된다.
비특정 결합의 정정 후에, IC50값이 결정된다. IC50값은 특정 결합을 50%로 감소시킬 필요가 있는 경합 리간드의 농도로서 정의된다. IC50은 데이터의 로그 로짓 플롯으로부터 그래프상에서 결정된다. Kd 값은 IC50값, 라벨된 리간드 농도 및 라벨된 리간드의 Kd에 쳉-프루소프 (Cheng-Prussof) 방정식을 적용하여 결정된다. 리간드 결합 에세이의 결과는 Kd수로 표현된다. (Cheng 등의 BiochemicalPharmacology Vol. 22 pp3099-3108, 참조로 여기에 언급됨)
표 2는 본 발명의 특정 예시된 화합물에 대한 리간드 결합 에세이의 결과를 나타낸다.
[표 2]
리간드 결합 에세이
0.00은 1000nM(나노몰러) 보다 더 큰 값을 나타내고 화합물 15는 종래 기술이고 J. Med Chem. 1988, 31,2182(Kagechika 등)에 기술되어 있은 종래 기술이다.
표 2에서 요약된 시험 결과로부터, 여기에서 나타낸 본 발명의 예시적 화합물이 RARα 리셉터에 특정하게 또는 선택적으로 결합하는 것을 알 수 있다.
암 세포 라인 에세이
재료 및 방법
호르몬
모든 트랜스-레티노이드산(t-RA) (Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO)은 -70℃에서 저장한다. 각 실험 이전에 화합물은 1mM에서 100% 에타놀에서 용해되어사용 바로 전에 배양 매체에서 희석된다. 모든 실험은 빛을 억제한 중에 실행된다. 실험 플레이트에서는 본 발명과 동일한 농도의 에타놀을 사용한 대조물이 에세이되고 이 농도의 희석물은 에테르 에세이에서는 효과를 갖지 뭇했다.
세포 및 세포 배양
모든 세포 라인, RPMI 8226, ME-180 및 AML-193은 어메리탄 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC, Rockville, MD)으로부터 얻는다. RPMI 8226은 다중 미엘로마(myeloma)의 환자의 순환 혈액으로부터 얻은 인간의 hematopoietic 세포 라인이다. 이 세포는 다른 인간의 림포사이트 세포 라인의 림포블래스토이드 세포 및 면역글로불린의 α형 광 체인과 유사하다. RPMI-8226 세포는 10% 태아 소과의 세럼, 글루타민 및 안티바이오틱스가 첨가된 RPMI 매체(Gibco)에서 성장된다. 세포는 공기중에서 5% CO2의 습도 분위기중에서 37℃에서 성장된 서스팬션 배양으로 유지된다. 세포는 일주에 두 번 1×105/㎖의 농도로 희석된다.
ME-180은 경부로부터 얻은 인간의 표피의 암 세포 라인이다. 튜머는 불규칙한 세포 집단과 케라틴화 없는 비늘 모양의 세포 암이다. ME-180 세포는 10% 태아의 소과 세럼, 글루타민 및 앤티바이오틱스가 첨가된 맥코이의 5a 매체(Gibco)에서 성장 및 유지된다. 이 세포는 공기중에서 5% CO2의 습도 대기 중에서 37℃에서 성장된 단일층의 배양물로 유지된다. 세포는 일주일에 두 번 1×105/㎖의 농도로 희석된다.
AML-193은 M5어큐트 모노사이트 루케미어 (Acute Monocyte Lenkemia)로서 분류된 블라스트 세포로부터 만들어진다. 성장 요소, 그래뉼로사트 콜로니-자극 요소(GM-CSF)는 이 세포 라인을 만드는데 필요하며 성장 요소는 화학적으로 정의된 매체에서 연속적인 증식에 필요하다. AML-193은 10% 태아의 소과 세럼, 글루타민 및 5㎍/㎖ 인슐린(Sigma Chemical Co. ) 및 2ng/㎖의 GN-CSF(R 및 D 시스템)을 갖는 앤티바이오틱스가 첨가된 이스코브(Iscove)의 변형 듈벡코(Dulbecco)의 매체에서 성장 및 유지된다. 이 세포는 일주일에 두 번 3×105/㎖의 농도로 희석된다.
3H-티미딘의 제조
라디오라벨된 팀딘의 제조 결정에 사용되는 방법은 Shrivastav 등에 의해 설명된 공정에서 채용된다. RPMI-8266 세포는 1,000세포/웰의 밀도에서 96 웰 라운드 바텀 마이크로티터 플레이트(코스타)에서 플레이트된다. 적당한 웰에는, 레티노이드 시험 화합물이 150㎕/웰의 최종 체적에 대해 표시된 최종 농도로 첨가된다. 플레이트는 공기중에서 5% CO2의 습도 분위기중에서 37℃에서 96시간 동안 인큐베이트된다. 뒤이어서, [5'-3H]-티미딘(Amersham, U.K. 43Ci/mmol 특정 활성) 1μCi를 각 웰에 첨가하고 세포는 부가된 6시간동안 인큐베이트된다. 배양은 이하에서 설명하는 바와 같이 더욱 처리된다.
트립신화에 의해 배양된 ME-180 웰은 2,000세포/웰의 밀도에서 96개의 웰 플랫 바텀 마이크로티터 플레이트(Costar)에서 플레이트된다. 배양물은 다음의 가정하에서 RPMI 8226에 대해 상술한 바와 같이 처리된다. 티미딘으로의 인큐베이션 후에 위에 뜬 것을 주의 깊게 제거하고, 세포를 인황 버퍼된 살린의 0.5mM 티디민 용액으로 세정한다. ME180 세포는 2.5% 트립신 50㎕로 간단히 처리하여 세포를 플레이트에서 분리한다.
AML-193은 1,000세포/웰의 밀도에서 96개의 웰 라운드 바텀 마이크로티너 플레이트(Costar)에서 플레이트된다. 적당한 웰에는 레티노이드 시험 화합물을 150㎕/웰의 최종 체적에 대해 표시된 최종 농도로 첨가된다. 플레이트는 공기중에서 5% CO2의 습도 대기중에서 37℃에서 96시간 동안 인큐베이트된다. 뒤이어서, [5'-3H]-티미딘(Amersham, U.K. 43Ci/mmol 특정 활성) 1μCi를 각 웰에 첨가하고 세포는 부가된 6시간동안 인큐베이트된다.
모든 세포 라인은 다음과 같이 처리된다: 셀룰러 DNA는 SKATRON 멀티-웰 세포 배양자 (Skatron Instruments, Sterling VA)를 사용하여 글래스 파이버 필터 매트 상으로 10% 트리클로로아세트산으로 침전된다. 세포 성장의 직접적인 측정으로서 DNA에 결합된 방사능은 액체 신틸레이션 카운팅으로 측정된다. 이 회수는 삼중 웰± SEM으로부터 티미딘의 분당 평균 분해률을 나타낸다.
상술된 본 발명의 시험관 내의 세포 라인 화합물 2는 시험 화합물의 10-11내지 10-6의 몰 농도 범위에서 튜머 세포 라인(방사능 라벨된 티미딘의 혼합으로 측정됨)의 증식을 상당히 감소시키게 한다.
특정 실시예
본 발명의 화합물을 여기에 예시된 합성 화학적 경로에 의해 만들 수 있다. 여기서 설정된 조건들은 화학식 1에 의해 표현되는 임의의 모든 화합물에 대해 일반화될 수 있는 구체적인 실시예들임을 합성 분야의 화학자는 용이하게 인식할 수 있을 것이다. 대체로 본 발명의 화합물을 준비하는 공정은, 일반적인 화학식 2의 화합물과 일반적인 화학식 3의 화합물을 반응시키거나, 일반적인 화학식 2a의 화합물과 일반적인 화학식 3a의 화합물을 반응시킴에 의한 아미드의 형성을 수반한다(이들 화학식들은 본 특허 출원의 요약 부분에서 정의됨). 이에 의해, 상술한 바와 같이, 화학식 2의 화합물은 테트라하이드로나프탈렌, (X=[C(R1)2]n, n은 1), 디하이드로인딘([C(R1)2]n, n은 0), 크로만(X는 0), 티오크로만(X는 S), 또는 테트라하이드로퀴놀린(X는 NR') 원자핵의 방향족 잔기에 부착된 "활성화된 형태"의 카르복실산 또는 산이다. 카르복실산, 또는 그의 "활성화된 형태"는 테트라하이드로나프탈렌의 2 또는 3 위치에, 그리고 크로만, 티오크로만 또는 테트라하이드로퀴놀린 잔기의 6 또는 7 위치에 부착된다. 본 발명의 바람직한 화합물에서는, 테트라하이드로나프탈렌의 2 위치 및 크로만, 티오크로만 또는 테트라하이드로퀴놀린의 6 위치에 부착된다.
카르복실산의 "활성화된 형태"란 용어는 화학식 3의 일차(primary) 아민과 반응했을 때 아미드를 형성할 수 있는 카르복실산의 유도체와 같은 것으로 이해되어야 한다. "역(reverse) 아미드"의 경우, 카르복실산의 활성화된 형태는 화학식2a의 일차 아민과 반응했을 때 아미드를 형성할 수 있는 유도체(화학식 3a)이다. 이것은, 대체로, 아민과 아미드 결합을 형성하기 위해 본 기술 분야에서 통상적으로 공지된 카르복실산의 유도체와 같은 것을 의미한다. 이러한 목적을 위한 적합한 형태 또는 유도체의 예는 산 클로라이드, 산 브로마이드, 및 카르복실산의 에스테르, 특히 활성 에스테르이며, 여기서 에스테르의 알코올 잔기는 양호한 잔여기(leaving group)를 형성한다. 화학식 2(또는 화학식 3a)에 따른 시약으로서 현재 가장 바람직한 것은 산 클로라이드(X1은 Cl)이다. 화학식 2(또는 화학식 3a)의 산 클로라이드는 가수분해 및 티오닐 클로라이드(SOCl2)로의 처리에 의해 대응하는 에스테르(X1은 예를 들어 에틸)로부터 종래의 방법에 의해 마련될 수 있다. 또한, 화학식 2(또는 화학식 3a)의 산 클로라이드는 티오닐 클로라이드로 카르복실산을 직접 처리(카르복실산이 그의 에스테르에 비해 상업적으로 유용함), 또는 공지된 합성 절차에 의해 마련될 수 있다. 화학식 2(또는 화학식 3a)의 산 클로라이드는, 통상, 피리딘과 같은 산 수용체의 존재하에 메틸렌 클로라이드와 같은 비활성 용매에서 화학식 3의 아민(또는 화학식 2a의 아민)과 반응된다.
또, 화학식 2(또는 화학식 3a)에 따른 카르복실산 자체는, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 또는 더욱 바람직하게는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보이이미드하이드로클로라이드(EDC)와 같은 탈수제의 존재하에 아민, 촉매(4-디메틸아미노피리딘)와 반응했을 때 아미드 형성용으로 적합하다.
화학식 2의 카르복실산 또는 대응하는 에스테르는, 대체로, 화학 또는 특허문헌에 개시된 바와 같이 형성되며, 그러한 형성을 위한 문헌상의 절차는, 필요시, 그 자체가 공지되어 있는 화학적 반응 또는 공정에 의해 수정될 수 있다. 반응 기구 1은 본 발명의 몇 가지 바람직한 화합물의 마련을 위해 화학식 2에 따른 반응물인 2,6-디-터트-부틸이소니코틴산(화합물 C)의 마련을 위한 예를 제공한다. 따라서, 2,6-디-터트-부틸-4-메틸피리딘 (Aldrich Chemical Co.로부터 상용되고 있음)은 N-브로모석시니미드 및 벤조일 페록사이드와 반응하여 4-브로모메틸-2,6-디-터트-부틸피리딘(화합물 A)을 제공한다. 화합물 A는 염기(소듐 하이드록사이드)와 반응하여 대응하는 하이드록시메틸 화합물(화합물 B)를 생성하고, 이것은 Jones 산화 반응으로 산화되어 2,6-디-터트-부틸이소니코틴산(화합물 C)를 제공하게 된다.
반응 기구 1
25 및 26페이지
본 발명의 카라모일(또는 아미드) 화합물을 마련하기 위한 반응물로서 작용하는 화합물의 또 다른 예를 반응 기구 1에서 제공하다. 2,4-디-터트-페놀(Aldrich)는 빙초산에서 브롬화되어 2-브롬-4,6-디-터트-부틸페놀(화합물 D)를 생성하고 이것은 그후 메톡시메틸 클로라이드(MOMC1)와 반응하여 O-메톡시메틸-2-브롬-4,6-디-터트-부틸페놀(화합물 E)를 제공한다. 화합물 E는 t-부틸 리튬 뒤이어 카본 다이옥사이드로 처리되어 O-메톡시메틸-3,5-디-터트-부틸살리실산(화합물 F)를 생성한다. 화합물 F는 이 화합물의 히이드록실 기능이 메톡시메틸(MOM)기에 의해서 보호된다는 점에서만 화학식 2에 의해서 포위되는 화합물과는 다른 반응물이다. 그러나, 메톡시메틸 보호기는 반응 기구 5에서 예시된 바와 같이, 카르보모일(아미드) 결합 형성 후에 제거된다. 방향족 브롬 화합물(화합물 D)의 t-부틸 리튬에 이어 카본 다이옥사이드와의 반응은 이 출원에서 설명되는 화학식 2 및 화학식 3a에 따른 몇 개의 방향족 카르복실산을 마련할 수 있는 바람직한 방법이다.
반응 기구 2
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반응 기구 2는 상술된 화학식 3에서 대응하는 반응물로서 작용하는 방향족 아미노 카르복실산 또는 에스테르의 마련을 위한 예를 제공하고 있다. 따라서, 반응 기구 2에 따르면, 3-니트로-6-메틸-플루오르벤젠(Aldrich)가 산화되고, 최종적인 카르복실산이 산 염화물로 변환되고, 뒤이어 니트로기로 환원되어, 에틸 2-플루오르-4-아미노-벤조에이트(화합물 G)를 생성한다. 다른 예로서, 2,4,6-트리플루오르벤조익산(Aldrich)이 산 염화물을 통해 메틸 에스테르로 변환되고, 4-플루오르원자가 소듐 아지드와의 반응으로 치환되어 중간 아지드 화합물(화합물 H)를 제공한다. 화합물 H는 수소 첨가로 환원되어 메틸 2,6-디플루오루-4-아미노 벤조에이트(화합물 I)를 생성한다. 또 다른 예로서, 2-니트로-4-아미노벤조익산 (Research Plus Inc.)이 대응하는 산 염화물을 통해 메틸 에스테르(화합물 K)로 변환된다.
반응 기구 3
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반응 기구 3은 산 염화물(X1=C1)로부터의 화학식 2a의 일차 아민 화합물 또는 화학식 2a의 일차 아민이 발간된 문헌의 공정에 의해 가능하지 않은 경우 화학식 2의 활성화 산의 다른 형태의 합성을 설명한다. 따라서, Curtius 재배열의 단계에 따르면, 화학식 2의 산 염화물은 아세톤의 소듐 아지드와 반응하여 화학식 5의 아지드 화합물을 생성한다. 화학식 5의 아지드는 t-부타놀과 같은 극성의 고온 비등 용제에서 가열되어, 화학식 6의 중간 이소시안산염을 제공하고 이것은 가수분해되어 화학식 2a의 화합물을 생성한다.
반응 기구 4
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반응 기구 4는 이러한 화합물이 발간된 문헌의 공정에 의해서나 상용적으로 가능하지 않을 때 화학식 3a의 화합물을 마련하기 위한 예를 설명한다. 따라서, 예시로서, 2,5-디플루오르-4-브롬벤조익산 (Sugawara 등의 공정으로 상용됨, Kogyo Kaguku Zasshi 1970, 73, 972-979, 참고로 여기 설명됨)이 먼저 에틸 알코올과 산에 의한 처리로 에스테르화되어 대응하는 에슬르를 생성하고, 그 후에 부틸 리튬에이어 카본 다이옥사이드와 반응하여 2,5-디플루오르 테레프탈릭산(화합물 L)의 모노에스테르를 제공한다. 2,3,5,6-디플루오루-4-브롬벤조익산 (레우만 등의 공정으로 사용됨, J. Med. Chem. 1995, 38, 2531-2540, 여기에 참조로 언급됨)에서 실행되는 유사한 반응 순서는 2,3,5,6-테트라플루오르테레프탈릭산(화합물 M)의 모노에스테르를 생성한다. 방금 설명한 반응 순서는 일반적으로 말해서, 이러한 화합물이 공지된 문헌의 공정에 의해 이용할 수 없는 경우, 당업자에게는 명백하게 되는 변형으로 화학식 3a의 모든 화합물의 합성에 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 마련하고, 본 발명의 영역 내의 화학식 1의 화합물을 본 발명의 또 다른 화합물로 변환하고, 또한 화학식 2, 화학식 3, 화학식 2a, 및 화학식 3a의 반응물을 마련하는 데에 적합한 여러 가지 다른 반응이 본 명세서에 비추어서 당업자에게는 명백하게 될 것이다. 이와 관련하여 화학식 1의 화합물 다른 호모로그 및/또는 유도체로 변환하고 또한 화학식 2 및 화학식 3 (또한 화학식 2a 및 3a)의 반응물을 마련하는 데에 적용할 수 있는 다음의 일반적인 합성 방법이 기재되어 있다.
카르복실산은 히드로겐 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 산 촉매제의 존재시 적당한 알코올 용액에 산을 리플럭싱하여 에스테르화된다. 또 다르게는, 카르복실산은 디시클로헥실카르보디이미드와 디메틸아미노피리딘의 존재시 적당한 알코올로 응축될 수 있다. 에스테르는 종래의 수단으로 회수 및 정화된다. 아세탈과 케날은 3월, "Advanced Organic Chemistry," 2번째 편집, McGraw-Hill Book Company, p. 810에 기술된 방법으로 용이하게 제조된다. 알코올, 알데히드 및 케톤모두는 각각 McOmie, Plenum Publishing Press 1973 및 Protecting Groups, Ed. Greene, John Wiley & Sons, 1981과 같은 공지의 방법으로 에테로와 에스테느, 아세텔 또는 케탈을 형성하여 보호될 수 있다.
A가 (CH2)q(q는 1-5)일 때의 화합물을 제조하기 위한 수단은 B가 산이나 다른 기능일 때 화학식 1의 화합물을 공지의 호모로게이션의 Arndt-Eistert 방법이나 그 외 공지된 호모로게이션 공정을 이용하여 호모로게이션되게 한다. 유사한 호모로게이션( 및 그 외 여기에 언급한 합성 변형)은 화학식 3이나 3a의 반응물에 대해 변형될 수 있다. A가 하나 이상의 이중 결합을 갖는 알케닐기인 본 발명의 화합물은 예를 들어 화학식 3의 반응물에 결합된 필요한 이중 결합의 회수를 가지게하여 제조될 수 있다. 일반적으로 말하면, A가 비포화 카본일 때의 화합물은 유기 화학자에게는 잘 알려진 합성 기구 예를 들면 Wittig 등의 반응에 의해서 또는 알파-할로-카르복실산, 에스테르 등의 카르복살데히드로부터 할로겐을 분리하여 이중 결합을 도입하여 성취될 수 있다. A기가 삼중(아세틸레닉) 결합을 갖는 본 발명의 화합물은 대응하는 아릴 또는 헤테로아릴 알데히드 중간물을 사용하여 제조될 수 있다. 이 중간물은 당 기술에 잘 알려진 반응, 예를 들면 리튬 디이소프로필 아미드와 같은 강 염기와 대응하는 메틸 케톤의 반응으로 성취될 수 있다.
화학식 1의 화합물로부터 유도된 산과 염은 대응하는 에스테르로부터 쉽게 성취될 수 있다. 알칼리 금속 염기와의 기본 비누화로 산을 제공하게 된다. 예를 들어, 화학식 1의 에스테르는 바람직하게는 실온에서 불활성 분위기하에서, 염기예를 들어 포타슘 또는 리튬 히드록시드의 약 삼 몰 초과양으로 알카놀과 같은 극성의 용제에 용해될 수 있다. 이 용액은 종래의 수단에 의해 15 및 20시간 사이의 연장된 기간 동안 교반되고, 산성화되고 가수 분해물이 회수된다.
아미드 (화학식 1에서 B는 CONR9R10이다)는 대응하는 에스테르 또는 카르복실산으로부터 당 기술에 공지된 적당한 아미드화 수단에 의해 형성될 수 있다. 이 화합물을 마련하는 한 방법은 산을 산 염화물로 변환한 다음에 이 화합물을 암모늄 하이드록시드 또는 적당한 아민으로 처리하는 것이다.
알코올은 티오닐 염화물 또는 그외 수단 (J. March, "Advanced Organic Chimistry", 두 번째 편집, McGraw-Hill Book Company)으로 대응하는 산을 산 염화물로 변환한 다음에, 소듐 보로하이드로이드 (March, Ibid, pg. 1124)로 산 염화물을 환원하여 제조된다. 또 다른 방법으로는, 에스테르는 실온에서 리튬 알루미늄 하이드리드로 환원될 수 있다. 윌리암슨 반응 조건 (March, Ibid, pg. 357)하에서 이들 알코올을 적당한 알키 할리드로 알킬레이트하게 되면 대응하는 에테르를 제공하게 된다. 이들 알코올은 이들을 산 촉매체 또는 디시클로헥실카르복디이미드 및 디메틸아미노피리딘의 존재시 적당한 산과 반응시켜 에스테르로 변환될 수 있다.
알데히드는 메틸렌 염화물 (Corey, E. J., Schmidt, G., Tet, Lett., 399, 1979)의 피리디늄 디크로메이트 또는 메틸렌 염화물의 디메틸 설폭사이드. 옥사일 염화물과 같은 산화제를 이용하여 대응하는 일차 알코올로부터 제조될 수 있다.
케톤은 알데히드를 알킬 그리그나드 반응물이나 유사한 반응물로 처리하여뒤이어 산화하여 적당한 알데히드로부터 제조될 수 있다.
아세탈 또는 케탈은 March, Ibid, p 810에서 설명된 방법에 의해 대응하는 알데히드 또는 케톤으로부터 제조될 수 있다.
B가 H인 화학식 1의 화합물은 바람직하게 할로겐이 I일 때, 대응하는 할로겐화 방향족 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응 기구 5
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반응 기구 5는 화학식 2의 반응물과 화학식 3의 반응물의 반응으로 본 발명의 카르바모일(아미드) 화합물의 형성을 위한 예르르 설명한다. 따라서, 2,6-디-터트-부틸이소니코틴산(화합물 C)가 티오닐 염화물(SOCl2)과 반응하여 중간 산 염화물을 제공하고, 다음에 이것은 산 수용체(피리딘)의 존재시 에틸 2-플루오르-4-아미노-벤조에이트(화합물 G)와 반응하여 에틸 2-플로우르-4-[(2',6'-디-터트-부틸피리드-4'-일)카르바모일]벤조에이트(화합물 1)을 생성한다. 다른 예로서, 3,5-디-터트-부틸벤조익산 (Kagechika 등의 공정에 의해 이용 가능, J. Med. Chem. 1988, 31, 2182, 여기에 참조됨)은 티오닐 염화물에 이어 에틸 2-플루오르-4-아미노-벤조에이트(화합물 G)과 반응하여, 에틸 2-플루오르-4-[(3',5'-디-터트-부틸페닐)카르바모일]벤조에이트(화합물 5)를 생성한다. 또 다른 예로서, O-메톡시메틸-3,5-디-터트-부틸살리시클산(화합물 F)은 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 촉매체 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC)의 존재시 에틸 2-플루오르-4-아미노-벤조에이트(화합물 G)와 반응하여 에틸 2-플로우르-4-[(2'-에톡시메틸-3',5'-디-터트-부틸페닐)카르바모일]벤조에이트(화합물 N)을 제공한다. 메톡시메틸 보호기는 보론트리플루오라이드 에테르화물 및 티오페놀과의 처리로 화합물 N으로부터 제거되어 에틸 2- 플루오르-4-[2'-히드록시-3',5'-디-터트-부틸페닐)카르바모일]벤조에이트(화합물 7)을 제공한다.
반응 기구 5에서 나타낸 또 다른 예로서, 2, 6-디-터트-부틸이소니코틴산(화합물 C)가 티오닐 염화물(SOCl2)와 반응하고, 최종 중간 산 염화물이 메틸 2, 6-디플루오르-4-아미노 벤조에이트(화할물 I)와 반응하고, 뒤이어 에스테르기의 비누화로, 2,6-디플루로으-4-[(2',6'-디-터트-부틸피리드-4'일)카르바모일]벤조익산(화합물 10)를 생성한다. 2,5-디-터트-부틸벤조익산은 동일한 반응 순서를 거쳐 2,6-디플루오르-4-[(3',5'-디-터트-부틸페닐)카르바모일]벤조익산(화합물 12)를 제공하게 된다.
반응 기구 5에서 나타낸 또 다른 예로서, 2,6-디-터트-부틸이소니콘틴산(화합물 C)이 티오닐 염화물(SOCl2)과 뒤이어 메틸 2-니트로-4-아미노벤조에이트(화합물 K)과 반응하고 에스테르 기능의 비누화로 2-니트로-[2',6'-디-터트-부틸피리드-4'-일)카르바모일]벤조익산(화합물 14)를 제공한다.
특수예
실시예 4-브로모메틸-2,6-디-t-부틸피리딘(화합물 A)
25㎖의 드라이 CCl4의 2,6-t-부틸-4-메틸피리딘 (A1drich, 2.0g, 9.73mmol) 혼합물에 벤조일 페록사이드(24mg, 0.097mmol)과 NBS(1.9g, 10.7mmol)이 첨가된다. 반응 혼합물은 16시간 리플럭스된다. 실온으로 냉각된 후에, 용제가 시험관 내에서 제거되고 잔류물이 막대 크로마토그래피(실라카겔, 헥산)으로 정화되어 원하는 생성물 82% 시작 재료 18%를 함유하는 오일(1.957g)을 제공한다. 1H NMR δ7.09(s, 2H), 4.39(s, 2H), 4.39(s, 2H), 1.35(s, 18H).
4-하이드록시메틸-2,6-디-t-부틸피리딘(화합물 B)
물과 10㎖의 1,4-디옥산 내의 12% NaOH 20㎖의 4-브로모메틸-2,6-디-t-부틸피리딘(화합물 A, 1.743g, 82% 순도)의 이종성 수용액이 12시간동안 리플럭스된다. 이 수용액은 실온으로 냉각되면서 두 층으로 동시에 분리된다. 상부층이 분리되고에틸 아세테이트가 첨가된다. 이 유기층이 소금물, 물로 세정되고 MgSO4로 건조된다. 원하는 생성물이 막대 크로마토그래프(에틸 아세테이트/헥산 1/9)로 정제되어 백색 고형제를 제공한다. 1H NMR δ7.09(s, 2H), 4.67(d, J=4.4Hz, 2H), 2.3(b, 1H), 1.36(s, 18H).
2,6-디-t-부틸이소니코틴산(화합물 C)
아세톤 5㎖의 4-히드록시메틸-2,6-디-t-부틸피리딘(화합물 B, 302mg, 1.37mmol)의 수용액에 Jone의 반응물을 엷은 황새에서 오렌지색으로 색이 변할 때까지 한 방울씩 첨가한다(Jone의 반응물 55방울 소비). 5분 후에 이소프로패놀 2㎖를 반응 혼합물에 첨가하고 Cr3+염의 녹색 침전물을 형성한다. 이 침전물은 여과로 제거하고 용액은 에틸 아세테이트로 희석하고 소금물, 물로 세정되고 MgSO4로 건조된다. 여과 후에, 용제가 제거되어 원하는 생성물을 백색 고형체(227mg)로 제공한다.1H NMR δ7.71 (s, 2H), 1.34 (s, 18H) .
2-브로모-4,6-디-t-부틸페놀(화합물 D)
HOAc 2㎖의 2,4-디-t-부틸테놀(Aldrich, 2.0g, 9.7mmol)의 수용액에 Br2(0.5㎖, 9.7mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물은 12시간 동안 실온에서 교반된다. 용제는 감압하에서 제거되고 잔류물은 막대 크로마토그래프(에틸 아세테이트/헥산 1/20)으로 세정하여 원하는 생성물(2.54g)을 백색 고형체로 생성한다.1H NMR δ7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).
O-메톡시메틸-2-브로모-4,6-디-t-부틸페놀(화합물 E)
0℃에서 드라이 CH2C12 20㎖의 2-브로모-4,6-디-t-부틸페놀(화합물 D 2.54ㅎ, 8.88mmol) 및 Bu4NI 촉매양의 수용애에 디이소프로필에틸아민(9.51㎖, 53mmol)에 이어, 메톡시메틸 염화물(2.02㎖, 26.6mmol)이 첨가된다. 반응 혼합물은 12시간 동안 45℃에서 가열된다. 반응 혼합물은 다음에 10% 시트릭산으로 다음에 NaHCO3(sat.), 소금물로 세정되고 MgSO4로 건조된다. 감압하에서의 여과 및 용제의 제거 후에 잔류물이 막대 크로마토그래프(순수 헥산)으로 세정되어 타이틀의 화합물(2.79g)을 무색 오일로 생성한다.1H NMR δ7.40 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).
O-메톡시메틸-3'5'-디-t-부틸살리실릭산(화합물 F)
Ar하에서 078℃에서 드라이 THF 30㎖의 O-메톡시메틸-2-브로모-4,6-디-t-부틸페놀 (화합물 E, 2.79g, 8.5mmol)의 수용액에 t-BuLi(헥산의 1.7M, 18.7mmol)을 첨가한다. 이 혼합물은 1시간 동안 -78℃에서 교반된다. 다음에 CO2(g)가 1시간 동안 -78℃에서 수용액으로 버블된다. CO2중기의 제거 후에, 이 반응 혼합물은 -78℃에서 추가의 시간 동안 교반된다. 다음에 HCl 10%가 첨가되고 이 혼합물은 실온으로 가열되게 되어 에틸 아세테이트로 추출되게 된다. 유기층은 소금물로 세정되고 Na2SO4로 건조된다. 농축 후에, 잔류물은 막대 크로마토그래프(에틸 아세테이트/헥산 1/1)으로 세정하여 타이틀의 화합물을 백색 고형체(492mg)로 생성한다.1H NMRδ7.75 (d, J = 2.81 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.33 (s, 9h), 1.26 (s, 9H).
에틸 4-아미노-2-플루오르벤조에이트(화합물 G)
HOAc 13.7㎖의 2-플루오르-4-니트로톨루엔(1.0g, 6.4mmol, A1drich) 및 Na2Cr2O7(2.74g, 8.4mmol)의 혼합물에 H2SO46.83㎖를 천천히 첨가한다. 이 혼합물은 1시간 동안 90℃로 천천히 가열되어 초록빛의 이종성 수용액을 제공한다. 혼합물은 실온으로 냉각되어 에틸 아세테이트로 희석된다. 수용액의 pH는 수용성 NaOH로 4로 조절된다. 이 혼합물은 다른 에틸 아세테이트로 추출된다. 화합된 유기층은 NaHCO3(sat.)으로 다음에 소금물로 세정된 다음에 Na2SO4로 건조된다. 여과 후에, 수용액은 건조하게 농축된 다음에 SOCl26㎖에 용해되고 1시간 동안 80℃에서 가열된다. SOCl2과잉량은 감압하에서 제거되고 잔류물은 CH2Cl25㎖, EtOH 2㎖ 및 피리딘 2㎖에 용해된다. 이 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반되고 건조하게 농축된다. 에틸 2-플로우르-4-니트로벤조에이트가 에틸 아세테이트/헥산(1/9)로의 잔류물의 막대 크로마토그래프후에 백색 고체로서 얻어진다. 이 고체는 에틸 아세테이트 10㎖에 용해되고, Pd/C(50mg)가 첨가된다. 수소 첨가로 에틸 2-플루오르-4-니트로벤조에이트를 타이틀의 화합물로 변환시킨다.1H NMR δ7.77 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J1 = 8.6 J2 = 2.2 Hz, 1H), 6.33 (dd, j1 = 13.0, J2 = 2.2 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.3 (b, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
메틸 4-아미노-2,6-디플루오로벤조에이트(화합물 I)
SOCl20.5㎖의 트리플룽르벤조익산(150mg, 0.85mmol, Aldrich)의 수용액이 2시간 동안 리플럭스 하에서 가열된다. 이 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고, SOCl3의 과잉량이 감압하에서 제거된다. 잔류물이 피리딘 1㎖과 메타놀 0.2㎖에 용해된다. 30분간 실온에서 교반된 후, 용제가 제거되고 잔류물은 막대 크로마토그래프(에틸 아세테이트/헥산 1/10)에 의해 세정되어 메틸 트리플루오르벤조에이트를 무색 오일로 제공한다. 이 오일은 CH3CN 1㎖에 용해된 다음에 물 0.5㎖의 NaN3(100mg, 1.54mmol)의 수용액이 첨가된다. 이 반응 혼합물은 이틀간 리플럭스된다. 여과에 의해 염이 제거되고 남은 수용액이 오일로 농축된다. 이 오일은 메타놀 1㎖, 뒤이어 Pd/C(10%, w/w)의 촉매량에 용해된다. 반응 혼합물은 12시간 동안 수소가 첨처리된다. 촉매가 제거되고 수용액은 오일로 농축된다. 막대 크로마토그래프(에틸 아세테이트/헥산 1/3) 후에, 타이틀의 화합물을 무색의 결정체로 얻는다.1H NMR δ6.17 (d, J = 10.44 Hz, 2H), 4.2 (b, 2H), 3.87 (s, 3H).
메틸 2-니트로-4-아미노벤조에이트(화합물 K)
SOCl21㎖dp 2-니트로-4-아미노벤조익산(261mg, 1.43mmol)이 용해된다. 이 수용액은 1시간 동안 리플럭스된다. 과잉의 SOCl2이 감압하에서 제거되고 CH2Cl25㎖, MeOH 1㎖ 및 TEA (0.24㎖, 1.7mmol)이 잔류물에 첨가된다. 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반된다. 과잉의 MeOH 및 TEA가 제거되고 잔류물이 아세테이트/헥산(1/3)으로의 막대 크로마트그래프에 의해 세정되어 타이틀의 화합물을 황색의 고체(316㎎)으로 생성한다.1H NMR δ7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.3; 2.1 Hz, 1H), 4.31 (b, 2H), 3.94 (s, 3H).
에틸 2-플루오르-[(2'6'-디-t-부틸피리드-4'-일)카르바모일]벤조에이트(화합물 1)
SOCl21㎖의 2,6-디-t-부틸이소니코틴산 (화합물 C, 47.3mg, 0.20mmol)의 수용액이 2시간 동안 플럭스하에서 가열된다. 과잉의 SOCl2이 시험관 내에서 제거되고 잔류물이 드라이 CH2Cl22㎖에서 용해되고, 에틸 2-플루오르-4-아미노벤조에이트(화합물 G, 40.2mg, 0.22mmol) 및 피리딘(0.0835㎖, 0.69mmol)이 첨가된다. 반응 혼합물은 12시간 동안 실온에서 교반된다. 용제가 제거되고 잔류물이 막대 크로마토그래피(아세테이트/헥산 1/9)에 의해 세정되어 타이틀의 화합물을 백색의 결정체(71.2㎎)으로 생성한다.1H NMR δ8.56 (b, 1H), 7.91 (t, J = 8.36 Hz, 1H), 7.53 (dd. J = 12.82, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 18H).
에틸 4-[(2', 6'-디-t-부틸피리드-4'-일)카르바모일]벤조에이트(화합물 3)
에틸 2-플루오르-[(2'6'-디-t-부틸피리드-4'-일)카르바모일]벤조에이트 (화합물 1)을 합성에 대해 동일한 공정을 이용하지만, 2,6-디-t-부틸이소니코틴산 (화합물 C, 101mg, 0.3mmol) alc 에틸 4-아미노벤조에이트(78mg, 0.47mmol)를 사용하여, 타이틀의 화합물을 백색 고체(135㎎)로 얻는다.1H NMR δ8.43 (b, 1H), , 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 18H).
에틸 2-플루오르-4-[3',5'-디-t-부틸펜-일)카르바모일]벤조에이트(화합물 5)
에틸 2-플루오르-[(2'6'-디-t-부틸피리드-4'-일)카르바모일]벤조에이트 (화합물 1)을 합성에 대해 동일한 공정을 이용하지만, 3,5-디-t-부틸벤조익산 (60mg, 0.26mmol, 문헌의 공정으로 이용 가능, Kagechika 등 참조) 및 에틸 2-플루오르-4-아미노벤조에이트(화합물 G, 51.5mg, 0.28mmol)를 사용하여, 타이틀의 화합물을 백색 고체(66㎎)로 얻는다.1H NMR δ8.21 (b, 1H), 7.93 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (q, J = 1.8 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (s, 18H).
에틸 2-플루오르-4-[2'-메톡시메틸-3',5'-디-t-부틸페닐)카르바모일]벤조에이트(화합물 N)
드라이 CH2Cl25㎖의 O-메톡시메틸-3'5'-디-t-부틸살리실릭산 (화합물 F, 150mg, 0.51mmol) 및 에틸 4-아미노-2-플루오르벤조에이트 (화합물 G, 102mg, 0.56mmol)의 혼합물에 1-(3-디-메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(117mg, 0.61mmol)을 첨가한다. 이 반응 혼합물은 12시간 동안 실온에서교반된다. 용제는 시험관 내에서 증기화되고 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해된 다음에 소금물, 물로 세정되고 MgSO4로 건조된다. 여과 후에, 용제가 제거되고 잔류물은 막대 크로마토그래프(에틸 아세테이트/헥산 1/3)에 의해 세정되어 타이틀의 화합물(58㎎)을 제공한다.1H NMR δ8.97 (b, 1H), 7.94 (t, J = 8.37 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (q, J = 13.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.6) Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H) 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H).
에틸 2-플루오르-4-[2'-히드록시-3',5'-디-t-부틸페닐)카르바모일]벤조에이트(화합물 7)
THF 1㎖의 에틸 2-플루오르-4-[2'-메톡시메틸-3',5'-디-t-부틸페닐)카르바모일]벤조에이트 (화합물 N, 34mg, 0.07mmol)의 수용액에 HOAc 10방울을 첨가한다. 반응 혼합물은 12시간 동안 피플럭스되게 가열된다. 용제는 실온에서 교반된다. 용제가 제거되고 에틸 아세테이트가 첨가된다. 수용액은 NaCHO3(sat.), 소금물, 물로 세정되고 MgSO4로 건조된다. 용제는 시험관 내에서 제거되어 오일을 제공한다. 오일은 12시간 동안 대기중에 노출되게 되고 이 동안에 결정체가 형성된다. 이 결정체가 모여져 헥산으로 몇번 제성되어 타이틀의 화합물을 백색 고체(13.5mg)로 얻는다.1H NMR δ10.73 (s, 1H), 7.98 (d, J =c 2.56 Hz, 1H), 7.88 (b, 1H), 7.75 (t, J = 8.26 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 12.3, 2.0 Hz,1H), 7.02 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.5 (s, 9H).
2,6-디플루오르-4-[(2',6'-디-t-부틸피리드-4'일)카르바모일]벤조익산 (화합물 10)
2,6-디-t-부틸이소니코틴산 (화합물 C, 20mg, 0.085mmol)에 SOCl2 1㎖을 첨가한다. 이 혼합물은 2시간 동안 리플럭스하에서 가열된다. 실온으로의 냉각 후에, 과잉의 SOC12가 제거되고 잔류물이 CH2C1 2㎖에 용해된다. 이 수용액에는 메틸 4-아미노-2,6-디플루오로벤조에이트 (화합물 I, 16mg, 0.085mml) 및 트리에틸아민(0.015㎖, 0.1mmol)이 첨가된다. 이 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 유지된 다음에 건조하게 응축된다. 잔류물은 에틸 아세테이트/헥산(1/10)으로의 막대 크로마토그래프에 의해 세정된다. 이것은 일반적인 공정(이하 참조)에 따라 비누화되어 타이틀의 화합물을 무색의 고체로 제공한다.1H NMR δ7.44 (s, 2H), 7.40 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 1.37 (s, 18H).
2,6-디플루오루-4-[(3',5'-디-t-부틸페닐)카르바모일]벤조익산(화합물 12)
2,6-디플루오르-4-[(2',6'-디-t-부틸피리드-4'일)카르바모일]벤조익산 (화합물 10)의 합성에 대해 동일한 공정을 이용하지만, 3,5-디-t-부틸벤조익산(37mg, 0.16mmol) 및 메틸 4-아미노-2,6-디플루오로벤조에이트 (화합물 I, 29mg, 0.16mmol을 사용하여, 타이틀의 화합물을 무색의 결정체로 얻는다.1H NMR δ7.92 (b, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.42 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 18H).
2-니트로-4-[(2',6'-디-t-부틸피리드-4'-일)카르바모일]벤조익산(화합물 14)
2,6-디플루오르-4-[(2',6'-디-t-부틸피리드-4'일)카르바모일]벤조익산 (화합물 10)의 합성에 대해 동일한 공정을 이용하지만, 2,6-디-t-부틸이소니코틴산(40mg, 0.17mmol) 및 메틸 2-니트로-4-아미노벤조에이트 (화합물 K, 33mg, 0.17mmol)을 사용하여, 타이틀의 화합물을 엷은 황색의 오일로 얻는다.1H NMR δ(acetone-d6) 10.25 (b, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97 (d, j = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (b, 1H), 7.70 (s, 2H), 1.36 (s, 18H).
대응하는 메틸 또는 에틸 에스테르를 가수분해하여 벤조익산 유도체의 합성을 위한 일반 공정
EtOH 20㎖의 에스테르(3.0mmol)의 수용액에 물의 1N NaOH의 5㎖을 첨가한다. 반응 혼합물은 밤새 실온에서 교반되고 10% HCl로 PH=5로 중화된다. 알코올은 증발로 제거되고 수용성 층은 에틸 아세테이로 추출된다(3×10㎖). 에틸 아세테이트층은 또한 NaHCO3(sat.), 소금물로 세정되고 MgSO4로 건조된다. 농축 후에, 에틸 아세테이트 또는 아세토니트라일에서 재결정화될 수 있는 카르복실산을 얻을 수 있다.
2-플루오르-4-[(2',6'-디-t-부틸피리드-4'-일)카르바모일]벤조익산(화합물 2)
1H NMR δ(CD3OD) 7.92 (t, J = 8.36 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 12.82, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.55 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 18H).
4-(2',6'-디-t-부틸피리드-4'-일)카르바모일]벤조익산(화합물 4)
2-플루오르-4-[(3',5'-디-t-부틸 페닐카르바모일]벤조익산(화합물 6)
2-플루오르-[(2'-히드록시-3',5'-디-t-부틸)페닐카르바모일]벤조익산(화합물 8)
[발명의 분야]
본 발명은 레티노이드형 생리 활성을 갖는 새로운 화합물에 관한 것으로, 특히, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기중 하나가 전자를 끄는 치환체를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴 아민 사이와 아릴 또는 헤테로아릴 카르복실산 사이에 형성된 아미드에 관한 것이다. 이 화합물은 레티노이드형 생리 활성을 갖는다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식의 화합물.
    (여기에서, X는 CH 또는 N이고;
    W1은 H 또는 OH이고;
    W3은 H, F 또는 NO2이고;
    R8은 X가 CH일 때 W1, W2, W3모두 H가 아니고 W1및 W2중 적어도 하나가 F과 NO2로 이루어지는 그룹에서 선택되는 가정하에서 H, CH3C2H5)
  2. 제1항에 있어서, X는 N인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, W2는 F이고 W3는 H인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    에틸 2-플루오르-4-[(2'6'-디-t-부틸피리드-4'-일)카르바모일]벤조에이트, 또는 2-플루오르-4-[(2',6'-디-t-부틸피리드-4'-일)카르바모일]벤조익산인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, W2는 F이고 W3는 F인 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    메틸 2,6-디플루오르-4-[(2',6'-디-t-부틸피리드-4'일)카르바모일]벤조에이트, 또는
    2,6-디플루오르-4-[(2',6'-디-t-부틸피리드-4'일)카르바모일]벤조익산인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, W2는 NO2인 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    메틸 2-니트로-4-[(2',6'-디-t-부틸피리드-4'-일)카르바모일]벤조에이트, 또는 2-니트로-4-[(2',6'-디-t-부틸피리드-4'-일)카르바모일]벤조익산인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, W1, W2, 및 W3은 모두 히드로겐인 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    에틸 4-[(2',6'-디-t-부틸피리드-4'-일)카르바모일]-벤조에이트, 또는
    에틸 4-[(2',6'-디-t-부틸피리드-4'-일)카르바모일]벤조익산인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, X는 CH인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, W2는 F이고 W3은 H인 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    에틸 2-플루오르-4-[(3',5'-디-t-부틸펜-일)카르바모일]벤조에이트, 또는
    에틸 2-플루오르-4-[(3',5'-디-t-부틸펜-일)카르바모일]벤조에이트인 화합물.
  14. 제11항에 있어서, W2는 F이고 W3은 F인 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    메틸 2,6-디플루오르-4-[(3',5'-디-t-부틸-페닐)카브바모일]벤조에이트, 또는 2,6-디플루오르-4-[(3',5'-디-t-부틸-페닐)카르바모일]벤조익산인 화합물.
  16. 제11항에 있어서, W1은 OH인 화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    에틸 2-플루오르-4-[2'-히드록시-3',5'-디-t-부틸페닐)카르바모일]벤조에이트, 또는 2-1플루오르-4-[2'-히드록시-3',5'-디-t-부틸)페닐카르바모일]벤조익산인 화합물.
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