CN102727480A - 视黄酸及其衍生物在制备防治肺纤维化药物中的应用 - Google Patents

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CN102727480A CN2012101974454A CN201210197445A CN102727480A CN 102727480 A CN102727480 A CN 102727480A CN 2012101974454 A CN2012101974454 A CN 2012101974454A CN 201210197445 A CN201210197445 A CN 201210197445A CN 102727480 A CN102727480 A CN 102727480A
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Abstract

本发明公开了一种新的预防防治肺纤维化疾病药物的应用，通过给予视黄酸及其衍生化合物以及其制剂来抑制和阻断肺纤维化的发作。视黄酸及其衍生化合物可以特异性抑制转录因子AP-1的活性，而AP-1是促进肺纤维化过程中成纤维细胞活化大量表达纤维化物质的一个重要因素，因此，视黄酸及其衍生化合物可以通过该机制抑制成纤维细胞的活化程度，减缓和抑制肺纤维化的发生和发展，可以用作防治肺纤维化的一类特效药物。同时，本发明所使用的小分子药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输。

Description

视黄酸及其衍生物在制备防治肺纤维化药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及视黄酸及其衍生化合物在制备预防及治疗肺纤维化为主要病理特征的疾病的药物中的应用。
背景技术
肺纤维化是严重威胁患者生命健康的疾病。肺纤维化通常由病毒，细菌，药物，空气污染物等造成的肺组织损伤修复过程中产生的病理性变化。发病过程中，正常的肺组织被大量胶原蛋白等纤维环细胞外基质替代，肺功能进行性丧失，最终导致病人呼吸衰竭而死亡。目前肺纤维化没有具有针对性的，疗效可靠的药物。临床上主要依靠支持治疗和激素治疗为主，疗效有限且具有较大的副作用。而本申请人在前期研究中发现，视黄酸及其衍生化合物可以特异性抑制转录因子AP-1的活性，而AP-1是促进肺纤维化过程中成纤维细胞活化大量表达纤维化物质的一个重要因素，因此，视黄酸及其衍生化合物可以通过该机制抑制成纤维细胞的活化程度，减缓和抑制肺纤维化的发生和发展，可以用作防治肺纤维化的一类特效药物进行开发。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可通过特异性抑制转录因子AP-1活性，从而降低成纤维细胞的增殖程度和活性水平，防治肺纤维化发生发展的小分子药物候选分子即视黄酸及其衍生物在制备防治肺纤维化药物中的应用。
本发明的具有下述结构式（Ⅰ）的视黄酸及其衍生物在制备防治肺纤维化药物中的应用，
Figure BDA00001767796800021
其中，R1为COOH或COH或CH2OH；R2,R4,R5,R6,R8,R9各自为H或C1-C6烷烃基；R3,R7各自为H或C1-C6烷烃基或芳香基或卤素或硝基或烷氧基。此时结构式（Ⅰ）所示结构包括但不限于如下化合物：
Figure BDA00001767796800022
化合物1：9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯酸
Figure BDA00001767796800023
化合物3：9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯醛
Figure BDA00001767796800024
化合物5：9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯醇
Figure BDA00001767796800025
化合物7：8-乙基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767796800026
化合物9：2-甲基-5-乙基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767796800027
化合物11：6-乙基-9-甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767796800028
化合物13：7-乙基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
化合物15：7-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
化合物17：7-溴-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767796800033
化合物19：7-硝基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767796800034
化合物21：3-丙基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767796800035
化合物23：3-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767796800036
化合物25：3-氯-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767796800037
化合物27：3-硝基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767796800041
化合物29：7-(2,4-二甲基苯基)-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767796800042
化合物31：7-(2,6-二甲基苯基)-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767796800043
化合物33：7-(2,4,6-三甲基苯基)-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767796800044
化合物35：3-甲基-7-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767796800045
化合物37：3-硝基-7-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767796800046
化合物39：3-溴-7-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767796800051
化合物41：3,7-二对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767796800052
化合物43：3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767796800053
化合物45：3-甲氧基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767796800054
化合物46：7-甲氧基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
所述R1优选为COOH；所述芳香基优选为未取代或烷基取代的苯基。
所述烷基取代苯基优选为单或多取代甲基苯基包括对甲基苯基或2-甲基苯基或2,4-二甲基苯基或2,6-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基等。
结构式（Ⅰ）中，可优选当R1为COOH；R2,R4,R5,R6,R8,R9均为H；R3为H或C1-C6烷烃基，R7为H或C1-C6烷烃基或未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
结构式（Ⅰ）中，也可优选当R1-COOH；R2,R4,R5,R6,R7,R8,R9均为H；R3为未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
结构式（Ⅰ）中，也可优选当R1为COOH；R2,R4,R5,R6,R8,R9均为H；R3为未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基，R7为未取代或烷基取代苯基。
所述烷基取代苯基优选为单或多取代甲基苯基包括对甲基苯基或2-甲基苯基或2,4-二甲基苯基或2,6-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基等，最优选的烷基取代苯基为对甲基苯基。
本发明的具有下述结构式（II）的视黄酸衍生物在制备防治肺纤维化药物中的应用，
Figure BDA00001767796800061
其中，R1’为COOH或COH或CH2OH；R2’,R4’,R5’,R6’,R8’,R9’各自为H或C1-C6烷烃基；R3’,R7’各自为H或C1-C6烷烃基或芳香基或卤素或硝基或烷氧基，此时结构式（II）所示结构包括但不限于如下化合物：
Figure BDA00001767796800062
化合物2：(2E,4E,6E,8E)-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
化合物4：(2E,4E,6E,8E)-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬醛
Figure BDA00001767796800064
化合物6：(2E,4E,6E,8E)-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬醇
化合物8：(2E,4E,6E,8E)-8-乙基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767796800072
化合物10：(2E,4E,6E,8E)-2-甲基-5-乙基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767796800073
化合物12：(2E,4E,6E,8E)-9-甲基-6-乙基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767796800074
化合物14：(2E,4E,6E,8E)-7-乙基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767796800075
化合物16：(2E,4E,6E,8E)-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-7-对甲苯基-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767796800081
化合物18：(2E,4E,6E,8E)-7-溴-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767796800082
化合物20：(2E,4E,6E,8E)-7-硝基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767796800083
化合物22：(2E，4E,6E，8E)-3-丙基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767796800084
化合物24：(2E,4E,6E,8E)-9-（2,3,3,6,6-五甲基-环己烯-1-基）-3-对甲苯基-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767796800085
化合物26：(2E,4E,6E,8E)-3-氯-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767796800091
化合物28：(2E,4E,6E,8E)-3-硝基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767796800092
化合物30：(2E,4E,6E,8E)-7-（2,4-二甲苯基）-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767796800093
化合物32：(2E,4E,6E,8E)-7-（2,6-二甲苯基）-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767796800094
化合物34：(2E,4E,6E,8E)-7-（2,4,6-三甲苯基）-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767796800101
化合物36：(2E,4E,6E,8E)-3-甲基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-7-对甲苯基-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767796800102
化合物38：(2E,4E,6E,8E)-3-硝基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-7-对甲苯基-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767796800103
化合物40：(2E,4E,6E,8E)-3-溴-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-7-对甲苯基-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767796800104
化合物42：(2E,4E,6E,8E)-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-3,7-二对甲苯基-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767796800111
化合物44：(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
所述R1’优选为COOH；所述芳香基优选为未取代或烷基取代的苯基；
所述烷基取代苯基优选为单或多取代甲基苯基包括对甲基苯基或2-甲基苯基或2,4-二甲基苯基或2,6-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基等。
结构式（II）中，优选的，当R1’为COOH；R2’,R4’,R5’,R6’,R8’,R9’均为H；R3’为H或C1-C6烷烃基，R7’为H或C1-C6烷烃基或未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
结构式（II）中，也可优选当R1’为COOH；R2’,R4’,R5’,R6’,R7’,R8’,R9’均为H；R3’为未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
结构式（II）中，也可优选R1’为COOH；R2’,R4’,R5’,R6’,R8’,R9’均为H；R3’为H或C1-C6烷烃基或未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基，R7’为未取代或烷基取代苯基。
所述烷基取代苯基优选为单或多取代甲基苯基包括对甲基苯基或2-甲基苯基或2,4-二甲基苯基或2,6-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基等，最优选的烷基取代苯基为对甲基苯基。
本发明的视黄酸及其衍生物可按照常规药物制剂的方法制成药学上可接受的各种剂型，然后按照药物剂型采用不同的给药方式。
本发明所述的化合物结构参考文献（Nature,372:107-110,1994.）报道，可由专业的化合物合成服务机构提供，本发明使用的化合物来自上海药明康德新药开发有限公司。
本发明的视黄酸及其衍生化合物可以通过口腔，静脉，鼻腔，直肠或其他任何可以输送有效剂量的活性物质的方式给药。合适的剂量是那些能得到所需要的最终量的剂量。而防治不同的疾病也可能需要不同的剂量。
具有常规技术的研究人员将能够确定本项发明所提供的试剂的最有效的给药剂量和时间考虑给药方式，药物代谢，以及其他一些药代动力学参数例如药物分布，清除率等。
活性的试剂可以通过一个药物载体或者稀释液给药。这项发明所提供的试剂还可以和其他试剂例如化疗或者免疫激活药物或者防治药物联合给药。对这项发明适用的药物载体或者稀释液的实例包括任何溶有水溶性有机载体的生理缓冲液，例如环糊精磷酸盐缓冲液以及pH7.0到7.4的含有合适的水溶性有机载体其它缓冲液。合适的水溶性有机载体包括但是不限于环糊精，玉米油，DMSO，胶囊等。
本发明通过体内对肺纤维化模型进行例证。此处的动物包括但是不限于：小鼠，大鼠，驯养动物包括但是不限于猫，狗，以及其它一些动物例如但是不限于牛，羊，猪，马，灵长类动物例如但是不限于猴子和人。小鼠肺纤维化模型的体内检测是被广泛认可和接受的体内药物活性检测的模型，同时也可以为其它生物例如人，但是不仅限于人提供参考。
本发明的视黄酸及其衍生化合物在防治肺纤维化的应用，单一的化合物视黄酸及其衍生化合物的一种的使用能够防治肺纤维化，那么显然，上述化合物的各种形式的混配亦能够达到一定的治疗效果。
本发明提供了一种新的预防防治肺纤维化疾病药物的应用，通过给予视黄酸及其衍生化合物以及其制剂来抑制和阻断肺纤维化的发作。视黄酸及其衍生化合物可以特异性抑制转录因子AP-1的活性，而AP-1是促进肺纤维化过程中成纤维细胞活化大量表达纤维化物质的一个重要因素，因此，视黄酸及其衍生化合物可以通过该机制抑制成纤维细胞的活化程度，减缓和抑制肺纤维化的发生和发展，可以用作防治肺纤维化的一类特效药物。同时，本发明所使用的小分子药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输。
具体实施方式
下面的例子用以解释本发明，但是该相关技术领域的技术人员应当理解，其并不应被视作对本发明实质精神的限制。
【动物实验例】
经喉管灌注小鼠肺部博来霉素可引发肺组织内的自身免疫反应，导致肺组织内的T淋巴细胞数量增多。同时博来霉素在氧分子和二价铁离子的共同作用下可产生大量的活性氧自由基，诱发肺组织产生脂质过氧化，导致生物膜功能损伤，并可提高磷脂酶A2的活性，增加花生四烯酸代谢产物的合成，扩大炎症反应，刺激成纤维细胞增殖，引起组织纤维化。给药1周后动物开始出现一些列肺纤维化的渐进性病理改变。早期病变主要表现为肺间质及肺泡腔内不同程度的炎症细胞浸润，并可见II型肺上皮细胞增生及少量巨噬细胞、单核细胞；随着炎性渗出逐渐吸收，部分肺泡机化，肺泡间隔成纤维细胞增生，至给药4周时，组织间质及胸膜层胶原纤维明显增多。
实验材料：
分别将本发明所述化合物，用玉米油溶解配成的2.0mg/ml的化合物口服溶液备用，口服溶液通过灌胃针灌胃给药。
羟脯氨酸（HYP）试剂盒；实验动物健康昆明SD大鼠，体重180-200g。
1、视黄酸及其衍生物抗BLMA5致肺纤维化大鼠作用
博来霉素A5致肺纤维化动物模型的肺组织病理学和生理学改变与人肺纤维化相似。当成纤维细胞增多时，Ⅰ型胶原产物显著增加，使Ⅰ型与Ⅲ型胶原比例失调，导致胶原沉淀，形成肺纤维化。
将实验用体重180-200g健康昆明SD大鼠，随机分为正常对照组、生理盐水组、BLMA5组及分别用上述配备好的化合物口服溶液治疗的治疗组。其中，BLMA5组用20%乌拉坦按100mg/100g体重腹腔注射麻醉后，无菌条件下，切开颈前正中皮肤长约0.5cm，用1ml无菌注射器刺入气管，按0.5ml/100g体重缓慢滴注5%BLMA5；注药后将大鼠直立旋转，使BLMA5在肺内均匀分布；缝合皮肤，置于SPF动物室内饲养，记录死亡率。治疗组用治疗药物给大鼠灌胃，共2.5次。末次给治疗药物后1小时气管内缓慢滴入BLMA5，按体重剂量每天分两次给予治疗药物，连续给药。
统计学分析：不同实验动物死亡率比较，采用x2检验，结果以P<0.05判定有显著性差异，见表1（平均值±标准偏差）。
表1：视黄酸及其衍生物抗BLMA5致肺纤维化大鼠死亡率的作用
Figure BDA00001767796800141
BLMA5组与正常对照组和生理盐水组相比，P<0.05；治疗组与BLMA5相比，P<0.01。
结果表明，与BLMA5组大鼠相比，药物治疗组能明显降低其死亡率（P<0.01）。
2、视黄酸及其衍生物对大鼠肺组织匀浆中HYP测定
羟脯氨酸（Hydroxyproline,HYP）为胶原纤维所特有，其它蛋白中不存在或含量非常低。因此，测定肺组织HYP的含量可评价肺纤维化的严重程度。
将受试大鼠随机分为正常对照组、生理盐水组、BLMA5组及分别用上述化合物治疗的治疗组。在14天和第28天各组随机分取10只处死检测。
统计学分析：数据用平均数±标准差表示，组间药物疗效的比较采用重复测量的方差分析，结果以P<0.05判定有显著性差异。结果见表2。
表2中，14天模型组大鼠肺匀浆中HYP含量显著升高，28天达高峰（P<0.05），提示已经成功复制了肺纤维化模型。
表2：视黄酸及其衍生物对大鼠肺组织匀浆中HYP含量的影响
Figure BDA00001767796800162
Figure BDA00001767796800181
BLMA5组与正常对照组和生理盐水组相比，P＜0.01；治疗组与BLMA5相比，P＜0.01。
实验结果表明，与BLMA5组大鼠相比，治疗组大鼠肺组织匀浆中HYP含量明显降低(P＜0.01)。动物药理实验表明，视黄酸及其衍生物有较好的抗肺纤维化的药理作用，能减轻博来霉素A5(Bleomycin A5，BLMA5)诱导的肺纤维化，降低肺纤维化程度，对于治疗肺间质纤维化将是可选用的药物，为临床防治肺纤维化提供科学的实验依据。

Claims (10)

1.具有下述结构式（Ⅰ）的视黄酸及其衍生物在制备防治肺纤维化药物中的应用，
Figure FDA00001767796700011
其中，R1为COOH或COH或CH2OH；R2,R4,R5,R6,R8,R9各自为H或C1-C6烷烃基；R3,R7各自为H或C1-C6烷烃基或芳香基或卤素或硝基或烷氧基。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：R1为COOH；R2,R4,R5,R6,R8,R9均为H；R3为H或C1-C6烷烃基，R7为H或C1-C6烷烃基或未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于：R1为COOH；R2,R4,R5,R6,R7,R8,R9均为H；R3为未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于：R1为COOH；R2,R4,R5,R6,R8,R9均为H；R3为未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基，R7为未取代或烷基取代苯基。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于：R7为对甲基苯基。
6.具有下述结构式（II）的视黄酸衍生物在制备防治肺纤维化药物中的应用，
Figure FDA00001767796700012
其中，R1’为COOH或COH或CH2OH；R2’,R4’,R5’,R6’,R8’,R9’各自为H或C1-C6烷烃基；R3’,R7’各自为H或C1-C6烷烃基或芳香基或卤素或硝基或烷氧基。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于：R1’为COOH；R2’,R4’,R5’,R6’,R8’,R9’均为H；R3’为H或C1-C6烷烃基，R7’为H或C1-C6烷烃基或未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于：R1’为COOH；R2’,R4’,R5’,R6’,R7’,R8’,R9’均为H；R3’为未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
9.如权利要求6所述的应用，其特征在于：R1’为COOH；R2’,R4’,R5’,R6’,R8’,R9’均为H；R3’为H或C1-C6烷烃基或未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基，R7’为未取代或烷基取代苯基。
10.如权利要求1-9中任一项所述的应用，其特征在于：所述视黄酸及其衍生物按照常规药物制剂的方法制成药学上可接受的剂型。
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