JP4737084B2 - アミド化合物、医薬組成物及びrxr機能調節剤 - Google Patents
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Description
式(1)中、R3は、炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲン、−OR5、−SR6、−OCOR7、−NH2、−NHR8、−NR9R10、−NHCOR11、又は−NR12−COR13(式中、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びR13は、それぞれ独立して、炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基又はアルキルフェニル基を表す)を表し、
式(1)中、Arは、ベンゼン環、5員環若しくは6員環のヘテロ芳香族環、又は、ベンゼン環及び5員環若しくは6員環のヘテロ芳香族環からなる群から選択される2つが縮環した環を表し、
式(1)中、Vは、炭素数1〜6の炭化水素鎖を表し、
式(1)中、Wは、O、N−R14(式中、R14は水素又は炭素数1〜6のアルキル基を表す)、S、SO、SO2又は下記一般式(2):
式(1)中、Zは、炭素数1〜3のアルキル基、ハロゲン、水酸基、炭素数1〜3のアルコキシル基、炭素数1〜3のアシルオキシ基、炭素数1〜3のハロゲン化アルキル基、チオール基、−CO2H、テトラゾール基、−PO3H、−SO3H、−CO2R17、−CONR18R19、−CH2OH、−CHO、−CH2OR20、−CH(OR21)2、−CH(OR22O)、−COR23、−CR24(OR25)2、又は、−CR26(OR27O)を表す(式中、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24、R25及びR26は、炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基、又は、アルキルフェニル基を表し、R22及びR27は、炭素数1〜6のアルキレン基、フェニレン基、又は、アルキルフェニレン基を表す)で表されることを特徴とするアミド化合物又はその薬学的に許容される塩である。
で表されるアミド化合物又はその薬学的に許容される塩でもある。
上記医薬組成物は、更に、レチノイン酸レセプターリガンド、ビタミンD3レセプターリガンド、甲状腺ホルモンレセプターリガンド、PPARリガンド、及び、オーファンレセプターリガンドからなる群より選択される少なくとも1種の成分を含有するものであってもよい。
シグリタゾン、ネトグリタゾン、FK614、KRP−297、BMS−298585、テサグリタザール、CS−011、ラガグリタザール、BML4156、TAK−559、R483、K−111、GW590735、MBS−102、ONO−5129、TY−51501、NS−220、MBS−102SG、レグリキサン、YM−440、ONO−5816、及びGI262570からなる群より選択される少なくとも1の化合物であることが好ましい。
上記糖尿病治療用医薬組成物は、更に、レチノイン酸レセプターリガンド、ビタミンD3レセプターリガンド、甲状腺ホルモンレセプターリガンド、PPARリガンド、及び、オーファンレセプターリガンドからなる群より選択される少なくとも1種からなる群より選択される少なくとも1種の成分を含有することが好ましい。
上記RXR機能調節剤は、更に、レチノイン酸レセプターリガンド、ビタミンD3レセプターリガンド、甲状腺ホルモンレセプターリガンド、PPARリガンド、及び、オーファンレセプターリガンドからなる群より選択される少なくとも1種からなる群より選択される少なくとも1種の成分を含有するものであってもよい。
上記RXR/PPARヘテロダイマー機能調節剤は、更に、PPARリガンドを含有することが好ましい。
以下に、本発明を詳細に説明する。
「炭素数1〜nのアルキル基」は、炭素数1〜nの分岐鎖又は直鎖のアルキル基を表す。上記分岐鎖又は直鎖のアルキル基としては特に限定されず、例えば、メチル(炭素数1);エチル(炭素数2);n−プロピル、イソプロピル(炭素数3);ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル(炭素数4);ペンチル、イソペンチル(炭素数5);ヘキシル、イソヘキシル(炭素数6)等を挙げることができる。
「アルキルフェニル基」は、炭素数1〜6のアルキル基により1〜3置換されたフェニル基を意味する。上記炭素数1〜6のアルキル基の置換様式は特に限定されず、任意の置換様式のアルキルフェニル基であってよい。
「1〜3個の水酸基で置換された炭素数1〜6のアルキル基」としては特に限定されず、例えば、ヒドロキシメチル基等を挙げることができる。
「炭素数1〜6のアシルオキシ基」は、炭素数1〜5のアルキル基がカルボキシル基と結合した直鎖又は分岐状の置換基を意味する。上記「炭素数1〜6のアシルオキシ基」としては特に限定されず、例えば、ホルミルオキシ基、アセトオキシ基、プロピオニルオキシ基等を挙げることができる。
上記「炭素数1〜6のハロゲン化アルキル基」としては特に限定されず、例えば、クロロメチル基、ジクロロメチル基、1−クロロエチル基、1,2−ジクロロエチル基等を挙げることができる。
上記R1及びR2で表される基は、炭素数1〜3のアルキル基であることが好ましく、メチル基であることがより好ましい。上記R1で表される基及びR2で表される基は、同一であっても、相違するものであってもよいが、同一であることがより好ましく、両方がメチル基であることがより好ましい。
上記R4で表される基は、炭素数1〜3のアルキル基又は水素であることが好ましく、水素であることがより好ましい。
上記Wで表される基は、上記定義に基づくものであれば特に限定されないが、O,S又は下記一般式(5)で表される基であることが好ましく、下記一般式(5)で表される基であることがより好ましい。
上記R3で表される基としては上記定義に基づくものであれば特に限定されないが、炭素数1〜6のアルキル基又はハロゲンであることが特に好ましい。
上記甲状腺ホルモンレセプター(TR)リガンドとしては特に限定されず、例えば、トリヨードチロニン等を挙げることができる。これらを併用することによって、特に敗血症、悪性腫瘍等の治療又は予防剤としての効果が得られる。
上記肝臓Xレセプター(LXR)、ファルネソイドXレセプター(FXR)、プレグナンXレセプター(PXR)リガンドとしては特に限定されず、例えば、22(R)−ヒドロキシコレステロール、ファルネソイド、プロゲノロン等を挙げることができる。これらを併用することによって、特に高コレステロール血症等の治療剤又は予防剤としての効果が得られる。
また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110mg/dl未満又は75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl未満を示す状態」(正常型)でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
更に、本発明化合物は、境界型、IGT(impaired glucose tolerance)、IFG(Impaired Fasting Glucose)又はIFG(Impaired Fasting Glycemia)から糖尿病への進展を防止することもできる。
上記したコーティング基剤は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
非経口投与する場合は、上記医薬として非経口投与する場合と同様の方法で用いることができる。
本発明化合物の投与量は、通常、経口投与の場合、10〜400mg/kg/日であり、非経口投与の場合、5〜200mg/kg/日であり、これを数日間連続投与する。
経皮投与の場合、製剤中の含有量は0.1重量%〜1重量%の範囲が適当である。患部の状態及び大きさに応じて適当量、数日間連続投与する。
2,5−ジクロロ−2,5−ジメチルヘキサン(化合物12)
Rf=0.72(Merck社製シリカゲルTLCプレート(以下すべて同一);展開溶媒:1/9,酢酸エチル−ヘキサン)
60MHz 1H−NMR(CDCl3)δppm:1.60(s,12H,CH3×4),1.95(s,4H,CH2×2)
融点 64.0−66.5℃
1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4,6−ペンタメチルナフタレン(化合物13)
Rf=0.68(展開溶媒:1/9,酢酸エチル−ヘキサン)
60MHz 1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.26(s,12H,CH3×4),1.95(s,4H,CH2×2),2.29(s,3H,CH3),6.80−7.33(m,3H,aromatic)
融点 27.2−29.0℃
1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4,6−ペンタメチルナフタレン−2−カルボン酸クロリド(化合物14)
Rf=0.45(展開溶媒:1/4,酢酸エチル−ヘキサン)
4−アミノメチル安息香酸メチル(化合物16)
Rf=0.38(展開溶媒:3/1,クロロホルム−メタノール)
60MHz 1H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:
3.43(s,2H,NH2),3.92(s,5H,CH2及びCH3),7.39(d,J=8.22Hz,2H,aromatic),8.03(d,J=8.16Hz,2H,aromatic)
4−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−3,5,5,8,8−ペンタメチル−2−ナフタレニル)カルボキサミドメチル]安息香酸メチル(化合物17)
Rf=0.44(展開溶媒:1/2,酢酸エチル−ヘキサン)
60MHz 1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.26(s,12H,CH3×4),1.67(s,4H,CH2×2),2.40(s,3H,CH3),3.92(s,3H,CH3),4.68(d,J=5.88Hz,2H,NH2),6.10(bs,1H,NH),7.14(s,1H,aromatic),7.33(s,1H,aromatic),7.41(d,J=9.36Hz,2H,aromatic),8.03(d,J=8.76Hz,2H,aromatic)
融点 182.8−184.7℃
4−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−3,5,5,8,8−ペンタメチル−2−ナフタレニル)カルボキサミドメチル]安息香酸(化合物18)
Rf=0.35(展開溶媒:9/1,クロロホルム−メタノール)
60MHz 1H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:
1.26(s,12H,CH3×4),1.68(s,4H,CH2×2),2.36(s,3H,CH3),4.64(s,2H,NH2),7.14(s,1H,aromatic),7.33(s,1H,aromatic),7.44(d,J=8.22Hz,2H,aromatic),8.06(d,J=8.16Hz,2H,aromatic)
融点 257.4−257.9℃
5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフトアルデヒド(化合物22)
Rf=0.58(展開溶媒:1/4,酢酸エチル−ヘキサン)
60MHz 1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.31(s,12H,CH3×4),1.72(s,4H,CH2×2),7.19−7.85(m,3H,aromatic),9.51(s,1H,CHO)
融点 50.2−51.2℃
5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフトエ酸(化合物23)の合成
Rf=0.21(展開溶媒:1/4,酢酸エチル−ヘキサン)
60MHz 1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.30(s,12H,CH3×4),1.71(s,4H,CH2×2),7.37−7.84(m,3H,aromatic),9.55(s,1H,COOH)
融点 192.0−194.3℃
5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフトエ酸クロリド(化合物24)の合成
Rf=0.55(展開溶媒:1/4,酢酸エチル−ヘキサン)
60MHz 1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.30(s,12H,CH3×4),1.71(s,4H,CH2×2),7.35−8.08(m,3H,aromatic)
4−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)カルボキサミドメチル]安息香酸メチル(化合物25)
Rf=0.32(展開溶媒:1/2,酢酸エチル−ヘキサン)
60MHz 1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.28(s,12H,CH3×4),1.69(s,4H,CH2×2),3.91(s,3H,CH3),4.69(d,J=5.82Hz,2H,CH2),
6.60(bs,1H,NH),7.32−8.07(m,7H,aromatic)
融点 170.3−171.6℃
4−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)カルボキサミドメチル]安息香酸メチル(化合物26)
Rf=0.24(展開溶媒:9/1,クロロホルム−メタノール)
60MHz 1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
1.26(s,12H,CH3×4),1.66(s,4H,CH2×2),4.54(s,2H,CH2),7.35−7.98(m,7H,aromatic)
融点 250.7−252.3℃
3−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン(化合物28)の合成
反応器に化合物12(5g,27.3mmol)、エチルベンゼン(化合物27:5.90g,54.6mmol)及びジクロロメタン(30ml)を仕込み、ここに氷浴下、粉末状塩化アルミニウム(0.55g,4.10mmol)を加えた。徐々に室温に戻しながら、4時間反応させた。反応終了後、反応混合液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を、水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を減圧蒸留(1.333×102Pa、留温88〜92℃)し、化合物28を透明液体として収率89%(3.51g)で得た。
Rf=0.69(展開溶媒:1/9,酢酸エチル−ヘキサン)
60MHz 1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.23(t,3H,J=8.16Hz,CH3),1.28(s,12H,CH3×4),1.67(s,4H,CH2×2),2.60(q,2H,J=7.62Hz,CH2),6.84−7.40(m,3H,aromatic)
3−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフトエ酸(化合物29)
反応器にオキサリルクロリド(0.25ml,2.90mmol)、粉末状塩化アルミニウム(387mg,2.90mmol)及びジクロロメタン(5ml)を仕込み、ここに氷浴下、化合物28(526mg,2.42mmol)のジクロロメタン溶液(5ml)を滴下した。徐々に室温に戻しながら、30分間反応させた。反応終了後、反応混合液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を、水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣(724mg)に1M−水酸化ナトリウム(40ml)を加え、加熱還流下、6時間反応させた。反応終了後、反応混合液を酢酸エチルで抽出した後、水層を6N−塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製し、化合物29を白色結晶として収率24%(143mg)で得た。
Rf=0.29(展開溶媒:1/4,酢酸エチル−ヘキサン)
60MHz 1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.26(t,3H,J=7.62Hz,CH3),1.30(s,12H,CH3×4),1.70(s,4H,CH2×2),3.03(q,2H,J=7.02Hz,CH2),7.12(s,1H,aromatic),8.04(s,1H,aromatic),12.23(bs,1H,COOH)
融点 169.4−171.2℃
3−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフトエ酸クロリド(化合物30)の合成
反応器に化合物29(589mg,2.26mmol)及び塩化チオニル(1.65ml,22.6mmol)を仕込み、加熱還流下、3時間反応させた。反応終了後、過剰の塩化チオニルを減圧留去し、化合物30を収率100%で得た。
4−[(3−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)カルボキサミドメチル]安息香酸メチル(化合物31)の合成
反応器に化合物16(373mg,2.26mmol)、トリエチルアミン(0.32ml,2.26mmol)及びジクロロメタン(6ml)を仕込み、ここに氷浴下、化合物30(631mg,2.26mmol)のジクロロメタン溶液(6ml)を滴下した。徐々に室温に戻しながら、17時間反応させた。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、析出した結晶をジエチルエーテルに懸濁させ、ろ取することにより、化合物31を白色結晶として収率91%(836mg)で得た。
Rf=0.41(展開溶媒:1/2,酢酸エチル−ヘキサン)
60MHz 1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.21(t,3H,J=7.62Hz,CH3),1.27(s,12H,CH3×4),1.67(s,4H,CH2×2),2.77(q,2H,J=7.62Hz,CH2),3.92(s,3H,CH3),4.68(d,2H,J=5.88Hz,CH2),6.15(bs,1H,NH),7.18−8.11(m,6H,aromatic)
融点 172.6−174.4℃
4−[(3−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)カルボキサミドメチル]安息香酸(化合物32)の合成
反応器に化合物31(74mg,0.18mmol)、5N−水酸化カリウム(0.4ml)及びメタノール(4ml)を仕込み、加熱環流下、5時間反応させた。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えた。6N−塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、析出した結晶をジエチルエーテルに懸濁させ、ろ取することにより、化合物32を白色結晶として収率92%(65mg)で得た。
Rf=0.25(展開溶媒:4/1,酢酸エチル−ヘキサン)
60MHz 1H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:
1.18(t,3H,J=7.62Hz,CH3),1.26(s,12H,CH3×4),1.68(s,4H,CH2×2),2.73(q,2H,J=7.02Hz,CH2),4.64(s,2H,CH2),7.18−8.11(m,6H,aromatic)
融点 231.9−233.2℃
3−フルオロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン(化合物34)の合成
反応器に化合物12(940mg,5.13mmol)フルオロベンゼン(化合物33:961mg,10mmol)及びジクロロメタン(20ml)を仕込み、ここに氷浴下、粉末状塩化アルミニウム(67mg,0.50mmol)を加えた。徐々に室温に戻しながら、20時間反応させた。反応終了後、反応混合液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を、水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣として化合物34を収率85%(897mg)で得た。
Rf=0.72(展開溶媒:1/9,酢酸エチル−ヘキサン)
60MHz 1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.26(s,12H,CH3×4),1.68(s,4H,CH2×2),6.62−7.38(m,3H,aromatic)
3−フルオロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフトエ酸クロリド(化合物35)の合成
反応器にオキサリルクロリド(76ul,0.873mmol)、粉末状塩化アルミニウム(116mg,0.873mmol)及びジクロロメタン(3ml)を仕込み、ここに氷浴下、化合物34(120mg,0.582mmol)のジクロロメタン溶液(3ml)を滴下した。徐々に室温に戻しながら、2.5時間反応させた。反応終了後、反応混合液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を、水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣(126mg)に塩化チオニル(0.5ml)を加え、加熱還流下、3時間反応した。反応終了後、過剰の塩化チオニルを減圧留去し、化合物35を収率95%(137mg)で得た。
4−[(3−フルオロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)カルボキサミドメチル]安息香酸メチル(化合物36)の合成
反応器に化合物16(92mg,0.56mmol)、トリエチルアミン(78ul,0.56mmol)及びジクロロメタン(2ml)を仕込み、ここに氷浴下、化合物35(137mg,0.56mmol)のジクロロメタン溶液(2ml)を滴下した。徐々に室温に戻しながら、4.5時間反応させた。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチルを減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製することにより、化合物36を赤褐色アモルファスとして収率41%(85mg)で得た。
Rf=0.44(展開溶媒:1/2,酢酸エチル−ヘキサン)
60MHz 1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.27(s,12H,CH3×4),1.68(s,4H,CH2×2),3.90(s,3H,CH3),4.72(d,2H,J=5.28Hz,CH2),6.90−8.15(m,6H,aromatic)
4−[(3−フルオロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)カルボキサミドメチル]安息香酸(化合物37)の合成
反応器に化合物36(66mg,0.18mmol)、5N−水酸化カリウム(0.4ml)及びメタノール(4ml)を仕込み、加熱環流下、5時間反応させた。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えた。6N−塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、析出した結晶をジエチルエーテルに懸濁させ、ろ取することにより、化合物37を淡黄色結晶として、収率77%(50mg)で得た。
Rf=0.46(展開溶媒:4/1,酢酸エチル−ヘキサン)
60MHz 1H−NMR(CD3OD−CDCl3)δppm:
1.29(s,12H,CH3×4),1.69(s,4H,CH2×2),4.73(bs,2H,CH2),6.90−8.14(m,6H,aromatic)
融点 172.6−174.4℃
転写活性化
RXRαはPPARγとヘテロダイマーを形成する。このRXRα/PPARγヘテロダイマーはDNAに結合し、転写活性を調節する。本発明者らは、転写の活性化を測定することにより、本発明化合物の活性化能を評価した。
RXRα発現プラスミド、PPARγ発現プラスミド及びRXRα/PPARγヘテロダイマーが結合するDNA配列(PPREと名づけられた配列)をコードするホタルルシフェラーゼレポータープラスミドを、CV−1細胞にトランスフェクションした。またこのトランスフェクションには、ウミシイタケルシフェラーゼを発現するプラスミドも含んでいた。7時間後に培地を取り除き、実施例1の化合物を1.0μM含有する培地を再度添加した。24時間インキュベーション後、細胞を溶解したものをサンプルとし、ホタルルシフェラーゼ活性を測定した。活性値は、実施例1を含まない媒質により処理した時のホタルルシフェラーゼ活性(ウミシイタケルシフェラーゼ活性で標準化)で補正した。
実施例1の化合物の代わりに実施例2の化合物(化合物32)を1.0μM添加した他は実施例4と同様に実施した。
実施例1の化合物の代わりに実施例3の化合物(化合物37)を1.0μM添加した他は実施例4と同様に実施した。
実施例4において、実施例1の化合物の代わりに比較例1の化合物を1.0μM添加した他は同様に実施した。
実施例1の化合物の代わりにLG100268を1.0μM添加した他は実施例4と同様に実施した。
実施例1の化合物の代わりにAm580を1.0μM添加した他は実施例4と同様に実施した。
実施例1の化合物の代わりに4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]安息香酸(化合物38)を1.0μM添加した他は実施例4と同様に実施した。
PPARγ作動剤との2剤併用
実施例1の化合物1.0μMに加えて、PPARγ作動剤であるピオグリタゾンを100nM添加した他は実施例4と同様に実施した。
実施例1の化合物の代わりに実施例2の化合物(化合物32)を1.0μM添加した他は実施例7と同様に実施した。
実施例1の化合物の代わりに実施例3の化合物(化合物37)を1.0μM添加した他は実施例7と同様に実施した。
実施例1の化合物の代わりに比較例1の化合物を1.0μM添加した他は実施例7と同様に実施した。
実施例1の化合物を加えず、ピオグリタゾン100nMを単独で添加した他は実施例4と同様に実施した。
実施例1の化合物の代わりにLG100268を1.0μM添加した他は実施例7と同様に実施した。
1)実施例1の化合物 150 mg
2)バレイショデンプン785mg
3)結晶セルロース 540 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 25mg
1)、2)、3)及び4)を混合して、ゼラチンカプセル6個に等分して充填し、1カプセル当たり実施例1の化合物を25mg含有する6個のカプセル剤を得る。
1)実施例1の化合物 25 g
2)マンニット 97 g
3)結晶セルロース 11 g
4)軽質無水ケイ酸 11 g
1)、2)、3)及び4)を混合粉砕し、攪拌造粒法で造粒した粒子に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム1gを混合した後に打錠機にて実施例1の化合物25mgを含有する1錠145mgの錠剤を1000錠得る。
1)実施例1の化合物 2重量部
2)乳糖 80重量部
3)低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 14重量部
4)ヒドロキシプロピルセルロース 3重量部
5)無水エタノール 30重量部
1)、2)、3)及び4)を充分混合し、5)を加えて練合し、湿式押し出し造粒法により造粒し、乾燥して整粒篩別し、造粒物を得る。この造粒物にステアリン酸マグネシウム1重量部を加えて混合し顆粒剤を得る。
1)実施例1の化合物 8重量部
2)クロタミトン 5重量部
3)ワセリン 15重量部
4)流動パラフィン 6重量部
5)セタノール 4重量部
6)ステアリルアルコール 2重量部
7)モノミリスチン酸グリセリド 3重量部
8)ポリオキシエチレンセチルエーテル 3重量部
9)精製水 54重量部
上記の全量を混合して軟膏剤を得る。
RXR機能調節剤を投与した糖尿病動物モデルにおけるグルコース及びトリグリセリドの血中レベルの低下:KKAyマウスでのin vivo実験
肥満・2型糖尿病モデルであるKKAyマウス(11週齢)に粉末飼料(CE−2、日本クレア社製)及び水を自由に与えた。予備飼育及び試験期間を通じ、温度23±3℃、湿度50〜60%、照明12時間(7:00〜19:00)の環境下で、プラスティック製ケージに個別に収容した(クリーンルーム)。
更に、PPARリガンドと併用して使用することにより、RXR/PPARヘテロダイマーの機能の活性化が相乗的に良好なものとなるため、PPARリガンドと併用することによっても、糖尿病や皮膚疾患等の疾患の治療剤、予防剤として作用する医薬組成物として使用することができる。
Claims (14)
- 一般式(1):
式(1)中、R3は、炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲン、−OR5、−SR6、−OCOR7、−NH2、−NHR8、−NR9R10、−NHCOR11、又は、−NR12−COR13(式中、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びR13は、それぞれ独立して、炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基又はアルキルフェニル基を表す)を表し、
式(1)中、Arは、ベンゼン環、5員環若しくは6員環のヘテロ芳香族環、又は、ベンゼン環及び5員環若しくは6員環のヘテロ芳香族環からなる群から選択される2つが縮環した環を表し、
式(1)中、Vは、炭素数1〜6の炭化水素鎖を表し、
式(1)中、Wは、O、N−R14(式中、R14は水素又は炭素数1〜6のアルキル基を表す)、S、SO、SO2又は下記一般式(2):
式(1)中、Zは、炭素数1〜3のアルキル基、ハロゲン、水酸基、炭素数1〜6のアルコキシル基、1〜3個の水酸基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜3のアシルオキシ基、炭素数1〜3のハロゲン化アルキル基、チオール基、−CO2H、テトラゾール基、−PO3H、−SO3H、−CO2R17、−CONR18R19、−CH2OH、−CHO、−CH2OR20、−CH(OR21)2、−CH(OR22O)、−COR23、−CR24(OR25)2、又は、−CR26(OR27O)を表す(式中、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24、R25及びR26は、炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基、又は、アルキルフェニル基を表し、R22及びR27は、炭素数1〜6のアルキレン基、フェニレン基、又は、アルキルフェニレン基を表す))で表されることを特徴とするアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項3記載のアミド化合物又はその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
- 更に、レチノイン酸レセプターリガンド、ビタミンD3レセプターリガンド、甲状腺ホルモンレセプターリガンド、PPARリガンド、及び、オーファンレセプターリガンドからなる群より選択される少なくとも1種からなる群より選択される少なくとも1種の成分を含有する請求項4記載の医薬組成物。
- PPARリガンドは、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シグリタゾン、ネトグリタゾン、FK614、KRP−297、BMS−298585、テサグリタザール、CS−011、ラガグリタザール、BML4156、TAK−559、R483、K−111、GW590735、MBS−102、ONO−5129、TY−51501、NS−220、MBS−102SG、レグリキサン、YM−440、ONO−5816、及びGI262570からなる群より選択される少なくとも1の化合物である請求項5記載の医薬組成物。
- 請求項3記載のアミド化合物又はその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする糖尿病治療用医薬組成物。
- 更に、レチノイン酸レセプターリガンド、ビタミンD3レセプターリガンド、甲状腺ホルモンレセプターリガンド、PPARリガンド、及び、オーファンレセプターリガンドからなる群より選択される少なくとも1種からなる群より選択される少なくとも1種の成分を含有する請求項7記載の糖尿病治療用医薬組成物。
- PPARリガンドは、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シグリタゾン、ネトグリタゾン、FK614、KRP−297、BMS−298585、テサグリタザール、CS−011、ラガグリタザール、BML4156、TAK−559、R483、K−111、GW590735、MBS−102、ONO−5129、TY−51501、NS−220、MBS−102SG、レグリキサン、YM−440、ONO−5816、及びGI262570からなる群より選択される少なくとも1の化合物である請求項8記載の糖尿病治療用医薬組成物。
- 請求項3記載のアミド化合物又はその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とするRXR機能調節剤。
- 更に、レチノイン酸レセプターリガンド、ビタミンD3レセプターリガンド、甲状腺ホルモンレセプターリガンド、PPARリガンド、及び、オーファンレセプターリガンドからなる群より選択される少なくとも1種からなる群より選択される少なくとも1種の成分を含有する請求項10記載のRXR機能調節剤。
- PPARリガンドは、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シグリタゾン、ネトグリタゾン、FK614、KRP−297、BMS−298585、テサグリタザール、CS−011、ラガグリタザール、BML4156、TAK−559、R483、K−111、GW590735、MBS−102、ONO−5129、TY−51501、NS−220、MBS−102SG、レグリキサン、YM−440、ONO−5816、及びGI262570からなる群より選択される少なくとも1の化合物である請求項11記載のRXR機能調節剤。
- 請求項3記載のアミド化合物又はその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とするRXR/PPARヘテロダイマー機能調節剤。
- 更に、PPARリガンドを含有する請求項13記載のRXR/PPARヘテロダイマー機能調節剤。
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