JP4112003B2 - レチノイド様生物学的活性を有する、テトラヒドロナフタレン、クロマン、チオクロマンおよび１，２，３，４―テトラヒドロキノリンカルボン酸のアリールまたはヘテロアリールアミド - Google Patents

Description

発明の背景
１．発明の分野
本発明は、レチノイド様生物学的活性を有する新規化合物に関する。本発明は、とりわけ、アリールまたはヘテロアリールアミンと、テトラヒドロナフタレン、クロマン、チオクロマンおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリンカルボン酸との間に形成したアミドに関する（アミドの芳香族または複素環部分の少なくとも１個は、電子求引基を有する）。本発明の化合物は、ＲＡＲレチノイド受容体の作動剤である。
２．従来技術
レチノイド様活性を有する化合物は当分野でよく知られており、米国および他の多くの特許、並びに科学文献に記載されている。当分野では一般に、レチノイド様活性は、ヒトを包含する哺乳動物を処置するため、多くの疾病および病態の徴候および症状を治療または軽減するために有用であることが知られ、認識されている。換言すれば、レチノイド様化合物を活性成分として含有する薬剤組成物は、細胞増殖および分化の調整剤として、特に、皮膚関連疾患、例えば化学性角化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性アクネ、乾癬、魚鱗癬および他の角化および皮膚の過剰増殖性疾患、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエー病、扁平苔癬の処置剤として、グルココルチコイド傷害（ステロイド萎縮）の予防および治療剤として、局所用殺菌剤として、皮膚の抗色素沈着剤として、並びに皮膚の老化および光傷害の処置および回復剤として有用であることが、当分野で一般に認識されている。レチノイド化合物はまた、癌および前癌状態、例えば前悪性および悪性過剰増殖性疾患、例えば乳、皮膚、前立腺、頸、子宮、結腸、膀胱、食道、胃、肺、喉頭、口腔、血液およびリンパ系の癌、化生、異形成、新形成、粘膜の白斑および乳頭腫の予防および治療、並びにカポジ肉腫の処置にも有用である。更に、レチノイド化合物は、眼疾患、例えば増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、網膜剥離、ドライアイおよび他の角膜異常（ただし、それらに限定されない）の処置剤として、並びに種々の心臓血管疾患、例えば脂質代謝に関連する疾患（例えば脂血症）（ただし、これに限定されない）の治療および予防、血管形成後再狭窄の予防、および循環組織プラスミノーゲン活性剤（ＴＰＡ）レベル向上剤としても使用し得る。レチノイド化合物の他の用途は、次のものを包含する：ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）に関連する症状および疾患（イボおよび性器イボを包含する）、種々の炎症性疾患、例えば肺線維症、回腸炎、大腸炎およびクローン（Ｋrohn）病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病および発作、下垂体機能異常（成長ホルモン分泌低下を包含する）の予防および治療、アポトーシスの調節（アポトーシス誘導、およびＴ細胞活性化アポトーシス抑制を包含する）、毛髪成長の回復（本発明化合物と、Ｍinoxidil（商標）のような他の剤との組み合わせ処置を包含する）、免疫系に関連する疾患の処置（本発明化合物の、免疫抑制剤および免疫刺激剤としての使用を包含する）、臓器移植拒絶の処置、並びに創傷治癒の促進［ケローシス（chelosis）の調節を包含する］。
米国特許番号４，７４０，５１９（Ｓhrootら）、４，８２６，９６９（Ｍaignanら）、４，３２６，０５５（Ｌoeligerら）、５，１３０，３３５（Ｃhandraratnaら）、５，０３７，８２５（Ｋlausら）、５，２３１，１１３（Ｃhandraratnaら）、５，３２４，８４０（Ｃhandraratna）、５，３４４，９５９（Ｃhandraratna）、５，１３０，３３５（Ｃhandraratnaら）、公開された欧州特許出願番号０ １７０ １０５（Ｓhudo）、０ １７６ ０３４Ａ（Ｗuestら）、０ ３５０ ８４６ Ａ（Ｋlausら）、０ １７６ ０３２ Ａ（Ｆrickelら）、０１７６ ０３３ Ａ（Ｆrickelら）、０ ２５３ ３０２ Ａ（Ｋlausら）、０ ３０３ ９１５ Ａ（Ｂryceら）、英国特許出願ＧＢ ２１９０３７８ Ａ（Ｋlausら）、ドイツ国特許出願ＤＥ ３７１５９５５ Ａ１（Ｋlausら）、ＤＥ ３６０２４７３ Ａ１（Ｗuestら）、Ｊ．Ａmer．Ａcad．Ｄerm．１５：７５６−７６４（１９８６）（Ｓpornら）、Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．３３：４０４−４０７（１９８５）（Ｓhudoら）、Ｊ．Ｍed．Ｃhem．１９８８ ３１，２１８２−２１９２（Ｋagechikaら）、Ｃhemistry and Ｂiology of Ｓynthetic Ｒetinoids ＣＲＣ Ｐress Ｉnc．１９９０ ｐ ３３４−３３５、３５４（Ｄawsonら）には、テトラヒドロナフチル部分を有する、レチノイド様または関連の生物学的活性を有する化合物が記載されている。米国特許番号４，３９１，７３１（Ｂollerら）には、液晶組成物中で有用なテトラヒドロナフタレン誘導体が記載されている。
米国特許番号４，９８０，３６９、５，００６，５５０、５，０１５，６５８、５，０４５，５５１、５，０８９，５０９、５，１３４，１５９、５，１６２，５４６、５，２３４，９２６、５，２４８，７７７、５，２６４，５７８、５，２７２，１５６、５，２７８，３１８、５，３２４，７４４、５，３４６，８９５、５，３４６，９１５、５，３４８，９７２、５，３４８，９７５、５，３８０，８７７、５，３９９，５６１、５，４０７，９３７（本出願の譲受人に譲渡されている）並びにその中に引用された特許および文献には、レチノイド様生物学的活性を有するクロマン、チオクロマンおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体が記載されている。更に、本出願の譲受人に譲渡されたいくつかの同時係属出願および最近発行された特許も、レチノイド様活性を有する化合物に関する。
哺乳動物（および他の生物）において二つの主要なタイプのレチノイド受容体が存在することが、現在当分野で一般に認められている。この主要な二つの受容体タイプまたはファミリーはそれぞれ、ＲＡＲおよびＲＸＲと称される。各タイプにサブタイプが存在する：ＲＡＲファミリーにおけるサブタイプはＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγと称され、ＲＸＲファミリーにおけるサブタイプはＲＸＲα、ＲＸＲβおよびＲＸＲγと称される。また、この二つの主要レチノイド受容体タイプおよび複数のサブタイプの分布が、哺乳動物の組織および器官によって一様でないことも、当分野で確立されている。従って、レチノイド受容体において作動剤様活性を有する化合物において、主要タイプまたはファミリーの１種に対する特異性または選択性、および受容体ファミリーの１種もしくはそれ以上のサブタイプに対する特異性または選択性が、望ましい薬理学的性質であると考えられる。
本発明は、レチノイド様生物学的活性を有する化合物、とりわけ１種またはそれ以上のＲＡＲレチノイド受容体サブタイプの作動剤である化合物を提供する。
発明の概要
本発明は、式１で示される化合物に関する：

［式中、ＸはＳ、Ｏ、ＮＲ’（ここで、Ｒ’はＨまたは炭素数１〜６のアルキル）であるか、または
Ｘは［Ｃ（Ｒ₁）₂］_n（ここで、ｎは０〜２の整数）であり；
Ｒ₁はそれぞれ、Ｈまたは炭素数１〜６のアルキルであり；
Ｒ₂は水素または炭素数１〜６の低級アルキルであり；
Ｒ₃は水素、炭素数１〜６の低級アルキル、またはＦであり；
ｍは０〜２の整数であり；
ｏは０〜４の整数であり；
ｐは０〜２の整数であり；
ｒは０〜２の整数であり、ＺがＯの場合はｐとｒの合計が少なくとも１であり；
Ｙはフェニルもしくはナフチル基であるか、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルから成る群から選択するヘテロアリールであり、該フェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基は場合により、１個または２個のＲ₂置換基を有し；
ＷはＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ_1-6アルキル、フルオロ置換Ｃ_1-6アルキル、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＯＨ、ＯＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＯＣ_1-10アルキル、テトラゾール、ＣＮ、ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＳＯ₂Ｃ_1-6−フルオロ置換アルキル、ＳＯ−Ｃ_1-6アルキル、ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、ＣＯＯＲ₈、フェニル、フェニルもしくは置換フェニル以外の基Ｗで置換されたフェニル自体から成る群から選択する置換基であり；
Ｌは−（Ｃ＝Ｚ）−ＮＨ−、または−ＮＨ−（Ｃ＝Ｚ）−であり；
ＺはＯまたはＳであり；
Ａは、（ＣＨ₂）_q（ここで、ｑは０〜５）、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニルであり；
ＢはＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ₈、ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀、−ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ₁₁、ＣＨ₂ＯＣＯＲ₁₁、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ₁₂）₂、ＣＨＯＲ₁₃Ｏ、−ＣＯＲ₇、ＣＲ₇（ＯＲ₁₂）₂、ＣＲ₇ＯＲ₁₃Ｏである（ここで、Ｒ₇は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ₈は炭素数１〜１０のアルキル、トリメチルシリルアルキル（アルキル基の炭素数１〜１０）、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₁₁は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₁₂は低級アルキルであり、Ｒ₁₃は炭素数２〜５の２価アルキル基である）。］。
第２の態様において、本発明は、式１で示される化合物を、皮膚関連疾患、例えば化学性角化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性アクネ、乾癬、魚鱗癬および他の角化および皮膚の過剰増殖性疾患、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエー病、扁平苔癬の処置剤として、グルココルチコイド傷害（ステロイド萎縮）の予防および治療剤として、局所用殺菌剤として、皮膚の抗色素沈着剤として、並びに皮膚の老化および光傷害の処置および回復剤として使用することに関する（それらに限定されない）。本発明の化合物はまた、癌および前癌状態、例えば前悪性および悪性過剰増殖性疾患、例えば乳、皮膚、前立腺、頸、子宮、結腸、膀胱、食道、胃、肺、喉頭、口腔、血液およびリンパ系の癌、化生、異形成、新形成、粘膜の白斑および乳頭腫の予防および治療、並びにカポジ肉腫の処置にも有用である。更に、本発明の化合物は、眼疾患、例えば増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、網膜剥離、ドライアイおよび他の角膜異常（ただし、それらに限定されない）の処置剤として、並びに種々の心臓血管疾患、例えば脂質代謝に関連する疾患（例えば脂血症）（ただし、これに限定されない）の治療および予防、血管形成後再狭窄の予防、および循環組織プラスミノーゲン活性剤（ＴＰＡ）レベル向上剤としても使用し得る。本発明化合物の他の用途は、次のものを包含する：ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）に関連する症状および疾患（イボおよび性器イボを包含する）、種々の炎症性疾患、例えば肺線維症、回腸炎、大腸炎およびクローン病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病および発作、下垂体機能異常（成長ホルモン分泌低下を包含する）の予防および治療、アポトーシスの調節（アポトーシス誘導、およびＴ細胞活性化アポトーシス抑制を包含する）、毛髪成長の回復（本発明化合物と、Ｍinoxidil（商標）のような他の剤との組み合わせ処置を包含する）、免疫系に関連する疾患の処置（本発明化合物の、免疫抑制剤および免疫刺激剤としての使用を包含する）、臓器移植拒絶の処置、並びに創傷治癒の促進（ケローシスの調節を包含する）。
本発明は、式１で示される化合物を、薬学的に許容し得る賦形剤と共に含有する薬剤製剤にも関する。
他の態様においては、本発明は、式１で示される化合物の製法に関する。該方法においては、酸受容体または水受容体の存在下に、式２で示される化合物と式３で示される化合物とを反応させるか、または式２ａで示される化合物と式３ａで示される化合物とを反応させる。このような式中、Ｘ₁はＯＨ、ハロゲンまたは−ＣＯＸ₁をアミド形成に反応性とする他の基であり、他の記号は式１に関する定義と同意義である。

更に本発明は、式１で示される化合物に対して行う反応であって、基Ｂを変化して、やはり式１で示される反応生成物を得る反応にも関する。
一般的な態様
定義
アルキルとは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキルおよびシクロアルキルとして知られる全ての基を包含する。アルケニルとは、１個またはそれ以上の不飽和部分を有する直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニルおよびシクロアルケニル基を包含する。同様に、アルキニルとは、１個またはそれ以上の三重結合を有する直鎖アルキニルおよび分枝鎖アルキニル基を包含する。
低級アルキルは、上記の広範なアルキル基のうち、直鎖低級アルキルの場合は炭素数１〜６のものを意味し、低級の分枝鎖およびシクロアルキル基の場合は炭素数３〜６のものを意味する。同様に、低級アルケニルは、直鎖低級アルケニルの場合は炭素数２〜６のもの、分枝鎖およびシクロ低級アルケニル基の場合は炭素数３〜６のものと定義する。低級アルキニルも同様に、直鎖低級アルキニルの場合は炭素数２〜６のもの、分枝鎖低級アルキニル基の場合は炭素数４〜６のものと定義する。
本発明において「エステル」とは、有機化学における古典的なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包含する。エステルは、有機および無機エステルを包含する。Ｂ（式１の）が−ＣＯＯＨの場合、エステルとは、この基をアルコールまたはチオアルコール、好ましくは炭素数１〜６の脂肪族アルコールで処理して得られる生成物を包含する。Ｂが−ＣＨ₂ＯＨである化合物からエステルを誘導する場合は、エステルとは、エステルを形成し得る有機酸（リン含有酸およびイオウ含有酸を包含する）から誘導する化合物、または式：−ＣＨ₂ＯＣＯＲ₁₁［Ｒ₁₁は置換または不置換の脂肪族、芳香族、複素環または脂肪族芳香族基（好ましくは、脂肪族部分の炭素数１〜６）である。］で示される化合物を包含する。
本発明において特記しない限り、好ましいエステルは、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族アルコールもしくは酸、または炭素数５〜１０の環式もしくは飽和脂肪族環式アルコールもしくは酸から誘導したものである。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル酸またはアルコールから誘導したものである。フェニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好ましい。
アミドとは、有機化学における古典的なアミドの意義を有する。アミドには、不置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ−およびジ置換アミドが含まれる。本発明において特記しない限り、好ましいアミドは、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族基、または炭素数５〜１０の環式もしくは飽和脂肪族−環式基から誘導するモノ−およびジ置換アミドである。特に好ましいアミドは、置換および不置換低級アルキルアミンから誘導したものである。置換および不置換フェニルまたは低級アルキルフェニルアミンから誘導したモノ−およびジ置換アミドも好ましい。不置換アミドも好ましい。
アセタールおよびケタールは、式：−ＣＫ［Ｋは（−ＯＲ）₂で、Ｒは低級アルキルであるか、Ｋは−ＯＲ₇Ｏ−であり、Ｒ₇は炭素数２〜５の直鎖または分枝状低級アルキルである。］で示される基を有する。
薬学的に許容し得る塩は、そのような塩を形成し得る官能基（例えば酸官能基）を有するいずれの本発明化合物に対しても形成し得る。薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対して有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。薬学的に許容し得る塩は、有機または無機塩基から誘導し得る。このような塩は、一価または多価イオンから生成し得る。特に好ましいものは、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのような無機イオンである。有機塩は、例えばモノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアミンから得られ、特にアンモニウム塩である。カフェイン、トロメタミンなどの分子から塩を生成することもできる。酸付加塩を形成し得るほど充分に塩基性の窒素が存在する場合は、いずれの無機もしくは有機酸またはアルキル化剤（例えばヨウ化メチル）と酸付加塩を形成してもよい。塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸との塩が好ましい。多くの単純な有機酸、例えば一塩基性、二塩基性または三塩基性酸のいずれかを使用することもできる。
本発明化合物のいくつかは、トランスおよびシス（ＥおよびＺ）異性体を有し得る。更に、本発明化合物は１個またはそれ以上のキラル中心を有し得、それ故、エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態で存在し得る。本発明の範囲は、そのような個々の異性体、並びにシスおよびトランス異性体混合物、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物のすべてを包含することを意図する。
式１中のＹに関しては、Ｙがフェニル、ピリジル、２−チアゾリル、チエニルまたはフリルである本発明化合物が好ましく、Ｙがフェニルである化合物がより好ましい。Ｙ（フェニル）およびＹ（ピリジル）基上の置換に関しては、基Ｌおよび基Ａ−Ｂによって、フェニル基が１，４（パラ）置換されている化合物、およびピリジン環が２，５置換されている化合物が好ましい。（「ピリジン」命名法の２，５位置換は、「ニコチン酸」命名法の６位置換に対応する。）好ましい本発明化合物においては、基Ｙ上に置換基Ｒ₂が存在しない。
分子の二つの環部分をつなぐアミドまたはカルバモイル官能基Ｌは、好ましくは−ＣＺ−ＮＨ−である；換言すれば、本発明によると、縮合環部分にカルボニル（ＣＯ−）またはチオカルボニル（ＣＳ−）基が結合したアミドまたはカルバモイル化合物が好ましい。
式１の基Ｘに関しては、本発明によると、Ｘが［Ｃ（Ｒ₁）₂］_nで、ｎが１である化合物、並びにＸがＯまたはＳである化合物（クロマンおよびチオクロマン誘導体）が好ましい。
基Ｒ₁は、好ましくはＨまたはＣＨ₃である。基Ｒ₃は、好ましくは水素である。
好ましい化合物の基Ａ−Ｂは、（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨまたは（ＣＨ₂）_n-ＣＯＯＲ₈（ｎおよびＲ₈は前記と同意義）である。ｎが０で、Ｒ₈が低級アルキルであるか、またはｎが０で、ＢがＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩であれば、より好ましい。
式１の基Ｗについて述べると、この基は通例、電子求引基で、本発明化合物中において、縮合環系の芳香族部分に存在するか、またはアリールもしくはヘテロアリール基Ｙの置換基として存在する。好ましくは、基Ｗは基Ｙに存在するか、または基Ｙと縮合環系の芳香族部分との両方に存在する。基ＺがＳである場合（チオアミド）、基Ｗは本発明化合物中に必ずしも存在する必要はないが、少なくとも１個の基Ｗが存在することが好ましい。アリールまたはヘテロアリール部分Ｙにおいては、基Ｗは基Ａ−Ｂに隣接する位置に存在することが好ましい；好ましくは、基Ａ−Ｂがフェニル環上で「アミド」部分に対してパラ位に存在し、すなわち基Ｗは好ましくはアミド部分に対してメタ位に存在する。基Ｗが縮合環系の芳香族部分にも存在する場合は、好ましくはクロマンまたはチオクロマン核の８位に存在し、基Ｚ＝Ｃ−ＮＨ−が６位に存在する。本発明のテトラヒドロナフタレン化合物においては、基Ｚ＝Ｃ−ＮＨ−が２位に、基Ｗが３または４位に存在することが好ましい。好ましい基ＷはＦ、ＮＯ₂、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ₃、およびＯＨである。基Ｙ上に１個または２個のフルオロ置換基が存在することが特に好ましい。基Ｙがフェニルの場合、フルオロ置換基は好ましくは基Ａ−Ｂ（好ましくはＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ₈）に対してオルトおよびオルト’位に存在する。
本発明化合物の最も好ましいものを、式４および５に関して表１に示す。

投与様式
本発明の化合物は、症状、器官特異的処置の必要性、投与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与し得る。
皮膚病の処置においては、通例、薬剤を局所的に投与することが好ましいが、重篤な嚢胞性アクネまたは乾癬の処置のような場合には、経口投与を行ってもよい。局所投与用の通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル、軟膏などのいずれを使用してもよい。このような局所投与用製剤の調製は、薬剤の分野における文献、例えば、Ｒemington’s Ｐharmaceutical Ｓcience、第１７版（Ｍack Ｐublishing Ｃompany、イーストン、ペンシルベニア）に詳細に説明されている。本発明の化合物を局所投与するには、粉末またはスプレー（とりわけエアロゾル形のもの）として投与することもできる。本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、経口投与に適した、散剤、丸薬、錠剤など、またはシロップ剤もしくはエリクシル剤の形態に調製することができる。静脈内または腹腔内投与を行うには、化合物を、注射によって投与し得る溶液または懸濁液に調製し得る。坐剤の形、または皮下徐放性製剤もしくは筋肉内注射剤の形に調製することが有用である場合もある。
皮膚乾燥を処置し；遮光し；他の手段により皮膚病を処置し；感染を防止し、刺激や炎症を緩和する、などの副次的な目的で、前記のような局所投与用製剤に他の薬物を加えることができる。
本発明の化合物１種またはそれ以上の処置有効量を投与することによって、レチノイン酸様化合物によって処置できることがわかっている皮膚病または他の症状を処置することができる。処置濃度は、特定の症状を軽減するか、または病状の進行を遅延させる濃度であり得る。場合によっては、本発明の化合物は、特定の症状の発現を防止するために予防的に使用し得る可能性もある。
有効な治療または予防濃度は症状によって様々であり、処置しようとする症状の重さ、および処置に対する患者の感受性によっても異なり得る。従って、一つの濃度が必ずしも有効なのではなく、処置する疾病に応じて濃度を変化することが必要であり得る。そのような濃度は、ルーチン試験によって決定し得る。例えばアクネまたは同様の皮膚病の処置においては、０．０１〜１．０mg／mlの濃度の製剤が適用に有効であると考えられる。全身的に投与する場合は、０．０１〜５mg／kg体重／日の量が、多くの場合有効であり得る。
レチノイド様生物学的活性アッセイ
本発明化合物のレチノイド様活性は、該化合物のレチノイド受容体結合力を測定するアッセイにおいて確認することができる。本特許出願において前記のように、哺乳動物（および他の生物）には二つの主要なタイプのレチノイン酸受容体（ＲＡＲおよびＲＸＲ）がある。各タイプにはサブタイプ（ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲγ、ＲＸＲα、ＲＸＲβおよびＲＸＲγ）があり、その分布は哺乳動物の組織および器官によって一様ではない。哺乳動物の組織または器官によりサブタイプの分布が異なる故に、一つのレチノイド受容体ファミリーの中で、一つまたは二つのレチノイド受容体サブタイプにのみ選択的に結合するということが、有益な薬理学的性質をもたらし得る。上記理由の故に、レチノイド受容体のいずれかまたは全ての結合、並びにある受容体ファミリーにおける特異的もしくは選択的結合、または受容体サブタイプのいずれかにおける選択的もしくは特異的活性は、いずれも望ましい薬理学的性質であると考えられる。
上記従来知見に照らして、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲγ、ＲＸＲα、ＲＸＲβおよびＲＸＲγ受容体サブタイプにおける化合物の作動剤様活性を試験するためのアッセイ方法が開発されている。例えば、キメラ受容体トランス活性化アッセイは、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲγおよびＲＸＲα受容体サブタイプにおける作動剤様活性を試験するもので、Ｆeigner Ｐ．Ｌ．およびＨolm Ｍ．（１９８９）Ｆocus、１１ ２の研究に基づくものであるが、これは米国特許第５４５５２６５号に詳細に記載されている。該特許明細書を引用により本発明の一部とする。
ホロ受容体トランス活性化アッセイおよびリガンド結合アッセイは、それぞれ複数のレチノイド受容体サブタイプへの本発明化合物の結合能を調べるものであるが、１９９３年６月２４日公開のＰＣＴ出願ＷＯ９３／１１７５５（特に第３０〜３３頁および第３７〜４１頁）に記載されている。該明細書も引用により本発明の一部とする。リガンド結合アッセイの説明は、次にも行う。
結合アッセイ
結合アッセイは全て、同じ様式で行った。６タイプの受容体はいずれも、Ｂaculovirusにおいて発現した発現受容体タイプ（ＲＡＲα、β、τおよびＲＸＲα、β、τ）から誘導した。いずれの化合物も、原液を１０mＭエタノール溶液として調製し、ＤＭＳＯ：エタノール（１：１）で連続希釈した。アッセイ緩衝液は、６受容体アッセイのいずれにおいても、次の成分から成っていた：８％グリセロール、１２０mＭ ＫＣl、８mＭトリス、５mＭ ＣＨＡＰＳ、４mＭ ＤＴＴおよび０．２４mＭ ＰＭＳＦ、pＨ７．４@室温。
受容体結合アッセイは全て、同一方法で行った。最終アッセイ体積は２５０μlで、試験する受容体に応じた抽出物タンパク質１０〜４００μgと共に、５nＭ［³Ｈ］オールトランスレチノイン酸または１０nＭ［³Ｈ］９−シス−レチノイン酸および種々の濃度の競合リガンド（濃度範囲０〜１０^-5Ｍ）を含有していた。アッセイは、９６ウェルミニチューブ系用に構成した。平衡に達するまで４℃でインキュベートした。適当な非ラベルレチノイン酸異性体１０００nＭの存在下の結合として、非特異的結合を定義した。インキュベート時間終了後、適当な洗浄緩衝液中の６．２５％ヒドロキシアパタイト５０μlを加えた。この洗浄緩衝液は、１００mＭ ＫＣl、１０mＭトリスおよび５mＭ ＣＨＡＰＳ（ＲＸＲα、β、τ）または０．５％トリトンＸ−１００（ＲＡＲα、β、τ）から成っていた。混合物を撹拌し、４℃で１０分間インキュベートし、遠心し、上清を除去した。適当な洗浄緩衝液で、ヒドロキシアパタイトを更に３回洗った。受容体−リガンド複合体は、ヒドロキシアパタイトに吸着された。ヒドロキシアパタイトペレットの液体シンチレーションカウンティングによって、受容体−リガンド複合体量を測定した。
非特異的結合を補正後、ＩＣ₅₀値を求めた。ＩＣ₅₀値は、特異的結合を５０％低下するのに必要な競合リガンドの濃度と定義する。データのログロジットプロットのグラフからＩＣ₅₀値を求めた。Ｃheng−Ｐrussofの式を、ＩＣ₅₀値、ラベルリガンド濃度およびラベルリガンドのＫdに適用することによって、Ｋd値を求めた。
リガンド結合アッセイの結果をＫd値で表す。（Ｃhengら、Ｂiochemical Ｐharmacology、第２２巻、第３０９９〜３１０８頁参照。これを特に引用により本発明の一部とする。）
本発明の例示化合物によるリガンド結合アッセイの結果を表２に示す。

０．００は、１０００nＭ（ナノモル）よりも高い値を意味する。
表２に示す試験結果から明らかなように、表２中の例示本発明化合物は、ＲＡＲα受容体に特異的または選択的に結合する。
癌細胞系アッセイ
材料と方法
ホルモン
オールトランス-レチノイン酸（t-RA）（Sigma Chemicals Co.（ミズーリ州セントルイス）製）は−70℃で保存した。それを各実験に先立って100%エタノール中に１mMの濃度で溶解し、使用直前に培地で希釈した。いずれの実験も照明を抑えて行なった。実験プレートと同じ濃度のエタノールを用いて対照をアッセイした。この濃度はどちらのアッセイにも影響を与えなかった。
細胞と細胞培養
細胞系RPMI 8226、ME-180およびAML-193はいずれもアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ATCC,メリーランド州ロックビル）から入手した。RPMI 8226は多発性骨髄腫患者の末梢血から得られたヒト造血細胞系である。この細胞は他のヒトリンパ球細胞系のリンパ芽球様細胞と似ており、免疫グロブリンのα型軽鎖を分泌する。RPMI-8226細胞は、10%ウシ胎児血清、グルタミンおよび抗生物質を添加したRPMI培地（Gibco製）中で増殖する。この細胞は、空気中5%CO₂の加湿雰囲気下に37℃で増殖する懸濁培養物として維持した。週に2回、この細胞を1×10⁵/mlの濃度に希釈した。
ME-180は頚部に由来するヒト類表皮癌細胞系である。この腫瘍は侵襲性の高い偏平上皮癌で、不規則な細胞クラスターを持ち、あまり角質化しない。ME-180細胞は、10%ウシ胎児血清、グルタミンおよび抗生物質を添加したマッコイ（McCoy）5a培地（Gibco製）中で増殖・維持した。この細胞は、空気中5%CO₂の加湿雰囲気下に37℃で増殖する単層培養物として維持した。週に2回、この細胞を1×10⁵/mlの濃度に希釈した。
AML-193はM5急性単球白血病に分類される芽球から樹立された。この細胞系を樹立するには増殖因子である顆粒球コロニー刺激因子（GM-CSF）が必要だった。また化学的に特定された培地におけるその継続的増殖にも増殖因子類が必要である。AML-193細胞は、10%ウシ胎児血清、グルタミンおよび抗生物質と5μg/mlインスリン（Sigma Chemical Co.製）および2ng/ml rh GM-CSF（R and D Systems製）を添加したアイスコーヴ（Iscove）改良ダルベッコ培地で増殖・維持した。週に2回、この細胞を3×10⁵/mlの濃度に希釈した。
³H-チミジンの取り込み
放射能標識チミジンの取り込みの測定に使用した方法は、Shrivastavらが記述した方法を改良したものである。RPMI-8226細胞を、96ウェル丸底マイクロタイタープレート（Costar製）に1000細胞/ウェルの密度で接種した。適当なウェルに、150μl/ウェルの最終体積で所定の最終濃度になるようレチノイド被検化合物を加えた。そのプレートを空気中5%CO₂の加湿雰囲気下に37℃で96時間インキュベートした。次に、培地25μl中の［5’-³H］-チミジン（英国Amersham製，比活性43Ci/mmol）1μCiを各ウェルに加え、細胞をさらに6時間インキュベートした。さらにその培養物を後述のように処理した。
トリプシン処理によって収集したME-180細胞を96ウェル平底マイクロタイタープレート（Costar製）に2000細胞/ウェルの密度で接種した。その培養物の処理は、次に挙げる点以外は、RPMI 8226について上述したのと同様に行なった。チミジンと共にインキュベートした後、上清を注意深く除去し、リン酸緩衝食塩水中の0.5mMチミジン溶液で細胞を洗浄した。ME180細胞を50μlの2.5%トリプシンで短時間処理することにより、細胞をプレートから剥がした。
AML-193細胞は、96ウェル丸底マイクロタイタープレート（Costar製）に1000細胞/ウェルの密度で接種した。適当なウェルに、150μl/ウェルの最終体積で所定の最終濃度になるようレチノイド被検化合物を加えた。そのプレートを空気中5%CO₂の加湿雰囲気下に、37℃で96時間インキュベートした。次に、培地25μl中の［5’-³H］-チミジン（英国Amersham製，比活性43Ci/mmol）1μCiを各ウェルに加え、その細胞をさらに6時間インキュベートした。
次に、いずれの細胞系も次のように処理した：SKATRONマルチウェル細胞収集器（Skatron Instruments（ヴァージニア州スターリング）製）を用いて、細胞DNAを10%トリクロロ酢酸でガラス繊維フィルターマット上に沈澱させた。DNA中に取り込まれた放射能活性を、細胞増殖の直接的指標として、液体シンチレーション計数によって測定した。数値は、3ウェルずつ測定した取り込まれたチミジンの1分あたりの平均崩壊数±SEMを表わす。
上記のインビトロ細胞系において、本発明の例示化合物６、８、１２、１４および２０は、10^-11〜10^-6モル濃度の被検化合物濃度範囲で、腫瘍細胞系の増殖（放射能標識チミジンの取り込みによって測定したもの）を有意に減少させた。
特定の実施態様
本発明の化合物は、ここに例示されている合成化学経路によって製造することができる。合成化学者は、ここに記載されている条件が、式１で示される化合物のどれにでも、および全てに対して、普遍化することができる特定の実施態様であることを、容易に理解するであろう。概して言えば、本発明の化合物の製造方法は、一般式２の化合物と一般式３の化合物との反応、または一般式２ａの化合物と一般式３ａの化合物との反応による、アミド生成を包含し、これらの式は本特許出願の概要部分に定義されている。従って、前記のように、式２の化合物は、テトラヒドロナフタレン（Ｘ＝［Ｃ（Ｒ₁）₂］_nであり、ｎは１である）、ジヒドロインデン（［Ｃ（Ｒ₁）₂］_n、式中ｎは０である）、クロマン（ＸはＯである）、チオクロマン（ＸはＳである）、またはテトラヒドロキノリン（ＸはＮＲ’である）核の、芳香族部分に結合したカルボン酸、またはその「活性化形態」である。カルボン酸またはその「活性化形態」は、テトラヒドロナフタレンの２位または３位、およびクロマン、チオクロマン、またはテトラヒドロキノリン部分の、６位または７位に結合している。本発明の好ましい化合物においては、その結合は、テトラヒドロナフタレンの２位であり、および、クロマン、チオクロマン、またはテトラヒドロキノリンの６位である。
カルボン酸の「活性化形態」という語は、式３の第１級アミンと反応したときにアミドを生成することができるカルボン酸の誘導体として、これに関して理解すべきものとする。「逆アミド」の場合は、カルボン酸の活性化形態は、式２ａの第１級アミンと反応したときにアミドを生成することができる誘導体（式３ａ）である。概して言うならば、これは、アミンとのアミド結合を形成するのに、当分野において既知であり使用されているカルボン酸の誘導体を意味する。この目的のための誘導体の好適な形態の例は、酸塩化物、酸臭化物、およびカルボン酸のエステル、特に、エステルのアルコール部分が良好な脱離基を形成する活性エステルである。現在、式２（または式３ａ）による試薬として最も好ましいのは、酸塩化物（Ｘ₁はＣｌ）である。式２（または式３ａ）の酸塩化物は、対応するエステル（Ｘ₁は例えばエチル）から、加水分解および塩化チオニル（ＳＯＣｌ₂）を用いる処理によって、従来法によって製造することができる。式２（または式３ａ）の酸塩化物は、塩化チオニルを用いるカルボン酸の直接処理によっても製造することができ、これは、そのエステルよりもむしろカルボン酸のほうが、商業的に、または既知の合成法によって、入手可能な場合である。式２（または式３ａ）の酸塩化物が一般に、塩化メチレンのような不活性溶媒中で、ピリジンのような酸受容体の存在下に、式３のアミン（または式２ａのアミン）と反応する。
式２（または式３ａ）によるカルボン酸自体も、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、より好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）のような脱水剤の存在下において、アミン、触媒（４−ジメチルアミノピリジン）と反応する場合に、アミド形成に適している。
概して言えば、式２のカルボン酸または対応するエステルは、化学技術文献または特許文献に記載されているように製造され、必要であれば、それらを製造する文献方法を、当分野においてそれ自体既知である化学反応または方法によって改良してもよい。例えば、一般に、２，２、４，４および/または２，２，４，４−置換クロマン６−カルボン酸およびクロマン７−カルボン酸は、本発明の開示の一部を構成する米国特許第５００６５５０号、第５３１４１５９号、第５３２４７４４号、および第５３４８９７５号の開示によって入手可能である。２，２、４，４および/または２，２，４，４−置換チオクロマン６−カルボン酸は、本発明の開示の一部を構成する米国特許第５０１５６５８号の開示によって入手可能である。５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸は一般に、本発明の開示の一部を構成する米国特許第５１３０３３５号の開示によって入手可能である。

式２の範囲に含まれ、式３のアミンと反応して、式１の範囲に含まれる（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタレン−２−イル）カルバモイル誘導体を生成する５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタレン−２−カルボン酸の誘導体の合成例を、反応式１および２が示している。従って、反応式１に示されるように、エチル５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタレン−２−カルボキシレート（化合物Ａ）がニトロ化されて、対応する３−ニトロ化合物（化合物Ｂ）を生成する。化合物Ｂのニトロ基が還元されて、Lehmannらの公表物、Cancer Research,1991,51,4804に記載の、対応する３−アミノ化合物（化合物Ｃ）を生成する。エチル５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−３−アミノナフタレン−２−カルボキシレート（化合物Ｃ）を臭素化して、対応する４−ブロモ誘導体（化合物Ｄ）を得、これを、亜硝酸イソアミルを用いる処理、およびＨ₃ＰＯ₂を用いる還元によって、エチル５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−４−ブロモナフタレン−２−カルボキシレート（化合物Ｅ）に変換する。化合物Ｅの鹸化によって、式２による試薬として使用される５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−４−ブロモナフタレン−２−カルボン酸（化合物Ｆ）を生成する。エチル５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−３−アミノナフタレン−２−カルボキシレート（化合物Ｃ）はまたジアゾ化され、ＨＢＦ₄と反応して、それ自体で、または鹸化後に、式２による試薬として作用するエチル５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−３−フルオロナフタレン−２−カルボキシレート（化合物Ｇ）を生成する。５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ヒドロキシナフタレン（化合物Ｈ、公表物Krause Synthesis 1972 140によって入手可能）は、反応式２に示される例における出発物質である。化合物Ｈが臭素化されて、対応する３−ブロモ化合物（化合物Ｉ）を生成し、その後に、塩化メトキシメチル（ＭＯＭＣｌ）を用いる処理によってヒドロキシル官能基において保護されて、５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−３−メトキシメトキシ−２−ブロモナフタレン（化合物Ｊ）を生成する。化合物Ｊが、ｔ−ブチルリチウムおよび二酸化炭素と反応して、対応するカルボン酸（化合物Ｋ）を生成し、このカルボン酸からメトキシメチル保護基が酸によって除去されて、５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ヒドロキシナフタレン−３−カルボン酸（化合物Ｌ）を生成する。化合物Ｌが臭素化されて、５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−１−ブロモ−２−ヒドロキシナフタレン−３−カルボン酸（化合物Ｍ）を生成する。化合物Ｌおよび化合物Ｍは、式２による試薬として作用する。化合物Ｍのヒドロキシ基が、塩基の存在下に、塩化メトキシメチル（ＭＯＭＣｌ）を用いてさらに変換するために保護されて、５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−１−ブロモ−２−メトキシメトキシナフタレン−３−カルボン酸（化合物Ｎ）を生成する。

本発明の範囲に含まれるカルバモイル（アミド）化合物の合成のための、式２による試薬として作用し得る、２，２，４，４および４，４−置換クロマン−６−カルボン酸の誘導体の合成例を、反応式３、４、および５が示している。従って、反応式３を参照すると、２，２，４，４−テトラメチルクロマン−６−カルボン酸（化合物Ｏ、米国特許第５００６５５０号を参照）が、酢酸中で臭素を用いて臭素化されて、対応する８−ブロモ誘導体（化合物Ｐ）を生成する。化合物Ｐが塩化チオニルを用いて酸塩化物に変換され、得られる酸塩化物は、式３のアミンと反応して本発明のカルバモイル（アミド）化合物を生成するのに適している。酸塩化物は、また、塩基の存在下にアルコール（メタノール）と反応して、対応するエステル、メチル２，２，４，４−テトラメチル−８−ブロモクロマン−６−カルボキシレート（化合物Ｒ）を生成する。化合物Ｒのブロモ官能基が、ヨウ化第一銅触媒および１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）の存在下におけるトリフルオロ酢酸ナトリウムを用いる処理によって、トリフルオロメチル官能基に変換され、カルボキレートエステル基が鹸化されて、２，２，４，４−テトラメチル−８−トリフルオロメチルクロマン−６−カルボン酸（化合物Ｓ）を生成する。化合物Ｓは、式２の範囲に含まれ、それ自体で、または酸塩化物として、あるいは他の「活性化」形態において、式３のアミンと反応して本発明のカルバモイル（アミド）化合物を生成するのに適している。２，２，４，４−テトラメチルクロマン−６−カルボン酸（化合物Ｏ）はまた、メチルエステル（化合物Ｔ）にも変換され、次にこれがニトロ化されて、式２の範囲内の他の試薬である２，２，４，４−テトラメチル−８−ニトロクロマン−６−カルボン酸（化合物Ｖ）を生成する。さらに、反応式３に示される例において、２，２，４，４−テトラメチルクロマン−６−カルボン酸（化合物Ｏ）がエチルエステルに変換され、その後にニトロ化されて、エチル２，２，４，４−テトラメチル−８−ニトロクロマン−６−カルボキシレート（化合物Ｗ）を生成する。さらに、化合物Ｏが、ＩＣｌと反応して、２，２，４，４−テトラメチル−８−ヨードクロマン−６−カルボン酸（化合物Ｘ）を生成する。
反応式４に示される例によれば、２−メチルフェノールが、米国特許第５０４５５５１号の開示（本発明の開示の一部を構成する）に従って、一連の反応に掛けられて、２，２，４，４，８−ペンタメチルクロマン（化合物Ｙ）を生成する。化合物Ｙが、酢酸中で臭素によって臭素化されて、２，２，４，４，８−ペンタメチル−６−ブロモクロマン（化合物Ｚ）を生成し、これがｔ−ブチルリチウム、その後に二酸化炭素と反応して、２，２，４，４，８−ペンタメチルクロマン−６−カルボン酸（化合物Ａ₁）を生成する。
反応式５は、本発明の開示の一部を構成する米国特許第５０５９６２１号の開示によって入手可能な４，４−ジメチルクロマン−６−カルボン酸の臭素化による、４，４−ジメチル−８−ブロモクロマン−６−カルボン酸（化合物Ｂ₁）の合成を例示している。２，２，４，４，８−ペンタメチルクロマン−６−カルボン酸（化合物Ａ₁）および４，４−ジメチル−８−ブロモクロマン−６−カルボン酸（化合物Ｂ₁）が、それら自体で、または、式２による対応する酸塩化物として（または他の「活性化形態」として）、本発明のカルバモイル（アミド）化合物の合成のための試薬として作用する。
式２の試薬と式３のアミン化合物との反応に再び言及すると、アミン化合物は一般に、科学および特許文献に記載されている当分野の現状に従って入手可能である。特に、式３のアミン化合物は、科学および特許文献に記載のように、または文献の既知の化合物から、従事している有機化学者の技術の範囲内の化学反応または変換によって、製造することができる。反応式６は、商業的に入手可能な物質（Aldrich Chemical Company、またはResearch Plus，Inc.）から、式３（Ｙはフェニルである）のアミン化合物を製造する例を示している。例示されている式３の化合物は、本発明のいくつかの好ましい化合物の合成に使用される。

従って、反応式６によって、３−ニトロ−６−メチル−フルオロベンゼン（Aldrich）が、酸化、得られるカルボン酸の酸塩化物およびその後のエチルエステルへの変換、それに続くニトロ基の還元に掛けられて、エチル２−フルオロ−４−アミノ−ベンゾエート（化合物Ｃ₁）を生成する。３−ニトロ−６−メチル−ブロモベンゼン（Aldrich）および３−ニトロ−６−メチル−クロロベンゼン（Aldrich）が、本質的に同じ一連の反応に掛けられて、エチル２−ブロモ−４−アミノ−ベンゾエート（化合物Ｄ₁）およびエチル２−クロロ−４−アミノ−ベンゾエート（化合物Ｅ₁）をそれぞれ生成する。２−ニトロ−４−アミノ安息香酸（Research Plus）が、対応する酸塩化物を経て、それのメチルエステル（化合物Ｆ₁）に変換される。２，３，５，６−テトラフルオロ−４−アミノ−安息香酸（Aldrich）が、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）および４−ジメチルアミノピリジンの存在下において、エタノールを用いる処理によってエステル化されて、エチル２，３，５，６−テトラフルオロ−４−アミノ−ベンゾエート（化合物Ｇ₁）を生成する。２，４，６−トリフルオロ安息香酸（Aldrich）が、酸塩化物を経てメチルエステルに変換され、４−フルオロ原子が、アジ化ナトリウムとの反応、続いて水素化によって置換されて、メチル２，６−ジフルオロ−４−アミノベンゾエート（化合物Ｈ₁）を生成する。化合物Ｃ₁、Ｄ₁、Ｅ₁、Ｆ₁、Ｇ₁、およびＨ₁が、式３のアミン試薬として作用する。式３による試薬の他の例は、エチル２−アミノ−４−クロロピリジン２−カルボキシレート、エチル５−アミノ−３−クロロピリジン５−カルボキシレート、および３，４−ジブロモ−５−アミノチオフェン−２−カルボン酸のような、アミノ置換ヘテロアリールカルボン酸またはそれらの低級アルキルエステルの、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびトリフルオロメチル誘導体である。後者の例は、２−アミノピリジン−５−カルボン酸またはそのエステル、３−アミノピリジン−６−カルボン酸またはそのエステル（ＷＯ９３/０６０８６号に記載）、および２−アミノチオフェン−５−カルボン酸（ＰＣＴ/ＵＳ９２/０６４８５号に記載）のそれぞれの塩素化または臭素化によって製造することができる。
前記のような、式２と式３の化合物間、または式２ａと式３ａの化合物間の反応は、本発明のカルバモイル（アミド）の実際的合成を含んで成る。この反応の多くの例が、下記の実験部分において、詳細に記載されている。２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Lawessonの試薬）と反応させることによって、本発明のカルバモイル（アミド）化合物を、式１においてＺがＳである本発明のチオカルバモイル（チオアミド）化合物に変換することができる。この反応が、本発明の化合物の２つの特定の例に関する反応式７に、例示されている。

反応式７において、１つの出発物質であるエチル４−［（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｉ₁）は、Kagechikaら、J.Med.Chem.1988 31,2182-2192の記載によって得られる。他の出発物質であるエチル２−フルオロ−４−［５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物１）は、本発明によって得られる。

初めに式２の化合物と式３の化合物とのカップリング反応によって、続いて、カップリング反応において初めに直接的に得られるカルバモイル（アミド）化合物に関して行われる１つまたはそれ以上の反応によって、本発明のカルバモイル（アミド）化合物を製造する例を、反応式８、９、および１０が示している。従って、反応式８に示されるように、５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−３−メトキシメトキシナフタレン−２−カルボン酸（化合物Ｋ）が、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のエチル４−アミノ−２−フルオロベンゾエート（化合物Ｃ₁）と結合して、エチル２−フルオロ−４−［５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチル−２’−メトキシメトキシナフタレン−３’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｋ₁）を生成する。チオフェノールおよび三フッ化ホウ素エーテレートを用いる反応によって、メトキシメチル保護基が化合物Ｋ₁から除去されて、エチル２−フルオロ−４−［５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチル−２’−ヒドロキシナフタレン−３’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物７）を生成する。化合物７のヒドロキシ官能基が、緩酸の存在下におけるヨウ化ヘキシルを用いる処理によってｎ−ヘキシルエーテルに変換される。
反応式９よって、５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−１−ブロモ−２−メトキシメトキシナフタレン−３−カルボン酸（化合物Ｎ）が、エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）およびＤＭＡＰの存在下において、ＣＨ₂Ｃｌ₂溶剤中のメチル４−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾエート（化合物Ｈ₁）と結合して、メチル２，６−ジフルオロ−４−［（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチル−１’−ブロモ−２’−メトキシメトキシナフタレン−３’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｍ₁）を生成し、エステル化メチル基およびメトキシメチル保護基が、それぞれ塩基および酸を用いる処理によってこれから除去される。
反応式１０は、２，２，４，４−テトラメチル−８−ニトロクロマン−６−カルボン酸（化合物Ｖ）を、塩化チオニルを用いる処理によって対応する酸塩化物に変換し、続いて、エチル４−アミノ−２−フルオロベンゾエート（化合物Ｃ₁）とのカップリング、および水素化によって、エチル２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチル−８’−アミノ−６’−クロマニル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｎ₁）を生成する例を示している。化合物Ｎ₁は、硝酸イソアミルおよびＮａＮ₃の処理によって、対応する８−アジド化合物であるエチル２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチル−８’−アジド−６’−クロマニル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物１５）に変換される。

式２ａの第一級アミンが公表文献法によって入手できない場合、式２の酸塩化物（Ｘ₁＝Ｃｌ）または他の活性化酸形態からの、式２ａの第一級アミン化合物を合成する例を、反応式１１に示す。従って、実質的にクルチウス転位の工程によって、式２の酸塩化物が、アセトン中でアジ化ナトリウムと反応して、式６のアジ化化合物を生成する。式６のアジドが、ｔ−ブタノールのような極性高沸点溶媒中で加熱されて、式７の中間体イソシアネートを生成し、これが加水分解されて式２ａの化合物を生成する。

式３ａの化合物が商業的または公表文献法によって入手できない場合のために、反応式１２は、式３ａの化合物の製造例を示している。従って、一例として、２，５−ジフルオロ−４−ブロモ安息香酸（Sugawaraら、工業科学雑誌1970,73,972-979の文献法によって入手可能）が初めに、エチルアルコールおよび酸を用いる処理によってエステル化されて、対応するエステルを生成し、その後に、ブチルリチウム、続いて二酸化炭素と反応して、２，５−ジフルオロテレフタル酸のモノエステル（化合物Ｔ₁）を生成する。２，３，５，６−ジフルオロ−４−ブロモ安息香酸（Reumanら、J.Med.Chem.1995,38,2531-2540の文献法によって入手可能）において行われる同様の反応手順によって、２，３，５，６−テトラフルオロテレフタル酸のモノエステルを生成する。式３ａの化合物が既知の文献法によって入手できない場合、例示された反応手順が一般に、当業者に容易に明らかな改質を加えて、式３ａの全ての化合物の合成に使用される。
本発明の化合物の製造、本発明の範囲内の式１の化合物の本発明のさらに他の化合物への変換、ならびに式２、式３、式２ａ、および式３ａの試薬の製造に、好適な多くの他の反応が、本発明の開示に鑑みて当業者に容易に明らかである。これに関して、式１の化合物の、他の同族体および/または誘導体への変換、ならびに式２および３（並びに式２ａおよび３ａ）の試薬の製造に、適用可能な下記の一般的合成法が示される。
カルボン酸は通例、塩化水素または塩化チオニルのような酸触媒の存在下に、適当なアルコール溶液中で酸を還流することによってエステル化する。また、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に、カルボン酸を適当なアルコールと縮合させてもよい。エステルは、常套の方法で回収および精製する。アセタールおよびケタールは、Ｍarch、“Ａdvanced Ｏrganic Ｃhemistry”、第２版、ＭcＧraw-Ｈill Ｂook Ｃompany、第８１０頁に記載の方法により容易に得られる。アルコール、アルデヒドおよびケトンは、例えばＭcＯmie、Ｐlenum Ｐublishing Ｐress、１９７３およびＰrotecting Ｇroups、Ｇreene編、Ｊohn Ｗiley ＆ Ｓons、１９８１に記載されているような既知の方法で、それぞれエーテルおよびエステル、アセタールまたはケタールを形成することによって保護し得る。
Ａが（ＣＨ₂）_q（ｑが１〜５）である化合物を合成するためには、Ｂが酸または他の官能基である式１の化合物を、よく知られたアルント−アイシュテルト同族体化法、または他の同族体法を用いる同族体化に付す。同様の同族体化（および、他の本発明に記載の合成変換のいくつか）は、式３の試薬に対して行うこともできる。Ａが二重結合を１個またはそれ以上有するアルケニル基である本発明化合物は、例えば必要数の二重結合を式３の試薬に含ませることによって合成することができる。通例、Ａが不飽和炭素鎖であるそのような化合物は、有機合成化学者によく知られた合成法によって、例えばヴィッティッヒ反応などの反応によって、またはα−ハロ−カルボン酸、エステルもしくはカルボキシアルデヒドからハロゲンを脱離して二重結合を導入することによって得ることができる。Ａが三重（アセチレン）結合を有する本発明化合物は、対応するアリールまたはヘテロアリールアルデヒド中間体を用いて合成し得る。そのような中間体は、当分野でよく知られた方法、例えば対応するメチルケトンと強塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド）との反応によって得ることができる。
式１の化合物から誘導する酸および塩は、対応するエステルから容易に得られる。アルカリ金属塩基で塩基性ケン化することにより、酸が得られる。例えば、好ましくは不活性ガス雰囲気中、室温で、約３モル過剰の塩基（例えば水酸化カリウムまたはリチウム）と共に、式１のエステルをアルカノールのような極性溶媒に溶解し得る。この溶液を１５〜２０時間撹拌し、冷却し、酸性化し、常套の方法で加水分解物を回収する。
アミド（式１において、ＢがＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀）は、対応するエステルまたはカルボン酸から、当業者既知の適当ないずれのアミド化方法で生成してもよい。このような化合物を調製する一方法においては、酸を酸クロリドに変換し、次いで水酸化アンモニウムまたは適当なアミンで処理する。
アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたは他の手段によって酸クロリドに変換し（Ｊ．Ｍarch、“Ａdvanced Ｏrganic Ｃhemistry”、第２版、ＭcＧraw-Ｈill Ｂook Ｃompany）、次いで酸クロリドを水素化ホウ素ナトリウムで還元する（Ｍarch、前掲書、第１１２４頁）ことによって得られる。また、低温において、エステルを水素化リチウムアルミニウムで還元してもよい。これらのアルコールを、ウィリアムソン反応条件下に適当なハロゲン化アルキルでアルキル化することによって、対応するエーテルが得られる（Ｍarch、前掲書、第３５７頁）。これらのアルコールを、酸触媒またはジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に適当な酸と反応させることによって、エステルに変換し得る。
アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン中のピリジニウムジクロメート（Ｃorey，Ｅ．Ｊ．、Ｓchmidt，Ｇ．、Ｔet．Ｌett．、３９９、１９７９）または塩化メチレン中のジメチルスルホキシド／塩化オキサリル（Ｏmura，Ｋ．、Ｓwern，Ｄ．、Ｔetrahedron、１９７８、３４、１６５１）を用いて、対応する第一級アルコールから調製することができる。
ケトンは、適当なアルデヒドを、アルキルグリニヤール試薬または同様の試薬で処理し、次いで酸化することによって調製し得る。
アセタールまたはケタールは、Ｍarch、前掲書、第８１０頁に記載の方法により、対応するアルデヒドまたはケトンから得られる。
ＢがＨである式１の化合物は、対応するハロゲン化芳香族化合物（ハロゲンは好ましくはＩである）から合成できる。
実施例
エチル４−アミノ−２−フルオロベンゾエート（化合物Ｃ₁）
１３．７ｍＬのＨＯＡｃ中の、２−フルオロ−４−ニトロトルエン（１．０ｇ、６．４mmol、Aldrich）およびＮａ₂Ｃｒ₂Ｏ₇（２．７４ｇ、８．４mmol）の混合物に、６．８３ｍＬのＨ₂ＳＯ₄をゆっくりと加えた。この混合物を１時間で９０℃にゆっくり加熱して、緑色をおびた不均質溶液を得た。混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで稀釈した。ＮａＯＨ（水溶液）を用いて、溶液のｐＨを４に調節した。さらに酢酸エチルを用いて、混合物を抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ₃（飽和）、次にブラインで洗浄し、ＮａＳＯ₄上で乾燥した。濾過した後に、溶液を濃縮乾固し、これを次に６ｍＬのＳＯＣｌ₂中に溶解し、８０℃で１時間加熱した。過剰のＳＯＣｌ₂を減圧下に除去し、残留物を５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂、２ｍＬのＥｔＯＨ、および２ｍＬのピリジン中に溶解した。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮乾固した。酢酸エチル/ヘキサン（１/９）を用いて残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた後に、エチル２−フルオロ−４−ニトロベンゾエートを白色固形物として得た。この固形物を次に、１０ｍＬの酢酸エチル中に溶解し、Ｐｄ/Ｃ（５０mg）を加えた。水素バルーンを用いた水素化によって、エチル２−フルオロ−４−ニトロベンゾエートを標記化合物に変換した。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ７．７７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ₁＝８．６，Ｊ₂＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｄｄ，Ｊ₁＝１３．０，Ｊ₂＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３（ｂ，２Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
メチル４−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾエート（化合物Ｈ₁）
０．５ｍＬのＳＯＣｌ₂中のトリフルオロ安息香酸（１５０mg、０．８５mmol、Aldrich）の溶液を、還流下に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、過剰のＳＯＣｌ₂を減圧下に除去した。残留物を、１ｍＬのピリジンおよび０．２ｍＬのメタノール中に溶解した。室温で３０分間攪拌した後に、溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン １/１０）によって精製して、メチルトリフルオロベンゾエートを無色油状物として得た。次に、この油状物を１ｍＬのＣＨ₃ＣＮ中に溶解し、水０．５ｍＬ中のＮａＮ₃（１００mg、１．５４mmol）の溶液を加えた。この反応混合物を２日間還流した。塩を濾過し、残留溶液を濃縮して油状物を得た。次に、この油状物を、１ｍＬのメタノール、続いて触媒量のＰｄ/Ｃ（１０％、ｗ/ｗ）に溶解した。反応混合物を水素バルーン下に１２時間水素化した。触媒を除去し、溶液を濃縮して油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン １/３）にかけた後に、標記生成物を無色結晶として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ６．１７（ｄ，Ｊ＝１０．４４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２（ｂ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）。
８−ブロモ−２，２，４，４−テトラメチル−６−クロマン酸（化合物Ｐ）
０．５ｍＬのＡｃＯＨ中の２，２，４，４−テトラメチル−６−クロマン酸（２００mg、０．８５mmol）の溶液に、Ｂｒ₂（０．０７ｍＬ、１．２８mmol）を加えた。得られる濃いオレンジ色の溶液を、室温で一夜攪拌した。過剰の臭素を、減圧下に除去した。次に、溶液を水５ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（３ｘ３ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチルの層を、ＮａＨＣＯ₃（飽和）、ブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン １/３）によって精製して、所望の生成物（１７０mg）を、白色固形物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０（ｓ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）。
８−ヨード−２，２，４，４−テトラメチル−６−クロマン酸（化合物Ｘ）
０．８ｍＬのＡｃＯＨ中の２，２，４，４−テトラメチル−６−クロマン酸（６６mg、０．２８mmol）の溶液に、ＩＣｌ（０．０７ｍＬ、１．４mmol）を加えた。得られる着色溶液を、室温で一夜攪拌した。８−ブロモ−２，２，４，４−テトラメチル−６−クロマン酸（化合物Ｐ）の合成と同様の手順に従って、標記化合物（１０７ｍｇ）を白色固形物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７（ｓ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）。
２，２，４，４−テトラメチル−８−トリフルオロメチルクロマン−６−酸（化合物Ｓ）
１ｍＬのＳＯＣｌ₂中の８−ブロモ−２，２，４，４−テトラメチル−６−クロマン酸（化合物Ｒ、１５０mg、０．４８mmol）の溶液を、２時間還流した。室温に冷ました後に、過剰のＳＯＣｌ₂を減圧下に除去し、残留物を、１ｍＬのピリジンおよび０．２ｍＬのメタノール中に溶解した。混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をカラム（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン １/１０）に通して、メチル８−ブロモ−２，２，４，４−テトラメチルクロマノエート（１５８mg）を無色油状物として得た。３ｍＬのＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中の、このメチルエステルの溶液に、ＮａＣＯ₂ＣＦ₃（５０２mg、３．７mmol）およびＣｕＩ（３５０mg、１．８４mmol）を加えた。得られる混合物を、２時間１７５℃（浴温）に加熱した。得られる混合物を室温に冷まし、氷水に注いだ。生成物を酢酸エチル（３ｘ３ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/クロロホルム １/１０）によって精製して、標記化合物を無色油状物（１２０mg）として得た。これを標準条件下に加水分解して、標記化合物を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２（ｓ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，１２Ｈ）。
エチル８−ニトロ−２，２，４，４−テトラメチル−６−クロマノエート（化合物Ｗ）
エチル２，２，４，４−テトラメチル−６−クロマノエート（１５０mg、０．５７mmol）を、０．３ｍＬの濃Ｈ₂ＳＯ₄に、０℃でゆっくり加えた。この混合物に、０．０３ｍＬのＨＮＯ₃を非常にゆっくり加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、氷水に注いだ。生成物を、５ｍＬの酢酸エチル中に抽出し、ＮａＨＣＯ₃（飽和）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濃縮した後に、生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン １/１０）によって精製して、７４mgの淡黄色油状物を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５（ｓ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
２−オキソ−４，４，８−トリメチルクロマン（化合物Ｐ₁）
５００ｍＬの丸底フラスコ中において、ＮａＨ（１．６６ｇ、油中の６０％懸濁液、０．０４６mol）を乾燥ヘキサンで洗浄した。次に、乾燥ＴＨＦ（２２ｍＬ）を加え、続いて１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のｏ−クレゾール（５ｇ、０．０４６mol）を加えた。反応混合物を０℃で３０時間攪拌し、続いて、１０ｍＬのＴＨＦ中の３，３−ジメチルアクリロイルクロリドを加えた。得られる白色スラリーを室温で１２時間攪拌し、次に、水を用いて反応をゆっくりと静めた。次に、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブライン、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濾過および溶媒の除去の後に、黄色油状物を得た（１０．４４ｇ）。次に、この油状物を５０ｍＬの乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解し、１０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中のＡｌＣｌ₃（１０．８ｇ、０．０６９mmol）の溶液中にカニューレで加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次に、氷水を注意深く加え、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ₃（飽和）、ブライン、水で洗浄し、最後にＭｇＳＯ₄上で乾燥した。乾燥剤および溶媒を除去した後に、残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン １/９）によって精製して、標記化合物（４．４０８ｇ）を油状物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ７．１（ｍ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）。
２，４−ジメチル−４−（２’−ヒドロキシ−３’−メチルフェニル）ペンタン−２−オール（化合物Ｒ₁）
乾燥エチルエーテル４０ｍＬ中の２−オキソ−４，４，８−トリメチルクロマン（化合物Ｐ₁、２．２０ｇ、１１．５mmol）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（１２．６７ｍＬ、３８mmol、ＴＨＦ中の３Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に、全ての沈殿物が溶解するまでＮＨ₄Ｃｌ（飽和）を用いて反応を静めた。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を分離し、ブライン、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濾過および溶媒の除去の後に、標記化合物を黄褐色固形物（２．２１５ｇ）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｂ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，６Ｈ）、１．１０（ｓ，６Ｈ）。
２，２，４，４，８−ペンタメチル−６−ブロモクロマン（化合物Ｚ）
３０ｍＬの１５％Ｈ₂ＳＯ₄中の２，４−ジメチル−４−（２’−ヒドロキシ−３’−メチルフェニル）ペンタン−２−オール（化合物Ｒ₁、２．２１５ｇ、９．９８mmol）の溶液を、１１０℃に加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ₃（飽和）、ブライン、および水で洗浄した。濾過および溶媒の除去の後に、残留物をカラム（シリカゲル、純粋ヘキサン）に通して、標記化合物を清澄な油状物（１．６３６ｇ）として得た。次に、この油状物を１．５ｍＬのＨＯＡｃに溶解し、次にＢｒ₂（０．４１１３ｍＬ、７．９８mmol）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物に酢酸エチルを加え、得られる混合物をＮａＨＣＯ₃（飽和）、ブライン、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濾過および溶媒の除去の後に、残留物をカラム（シリカゲル、純粋ヘキサン）に通して、標記化合物を白色固形物（２．２２７ｇ）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｓ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、１．３１（ｓ，６Ｈ）。
２，２，４，４，８−ペンタメチル−６−クロマン酸（化合物Ａ₁）
１８ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の２，２，４，４，８−ペンタメチル−６−ブロモクロマン（化合物Ｚ）（１．２ｇ、４．２４mmol）の溶液に、−７８℃において、アルゴンガス下に、５．４８ｍＬのｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．７Ｍ、９．３３mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次に、溶液中にＣＯ₂を１時間泡立たせた。ＣＯ₂流を除去した後に、反応混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌した。次に、１０％ＨＣｌを加えた。室温に温めた後に、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をさらにブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン ５/９５）によって精製して、標記化合物を白色固形物（７７４mg）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｓ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）。
８−ブロモ−４，４−ジメチル−６−クロマン酸（化合物Ｂ₁）
８−ブロモ−２，２，４，４−テトラメチルクロマン酸（化合物Ｐ）の合成と同様の手順を用いるが、４，４−ジメチルクロマン酸（１００mg、０．４９mmol）を用いて、標記化合物を白色固形物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）。
エチル２−アミノ−１−ブロモ−５，５，８，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタレン−３−カルボキシレート（化合物Ｄ）
２ｍＬのＨＯＡｃ中のエチル５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−３−アミノナフタレン−２−カルボキシレート（化合物Ｃ、５８mg、０．２１mmol）の溶液に、Ｂｒ₂（０．０２ｍＬ、０．４２mmol）を加えた。オレンジ色の溶液を、室温で２日間攪拌した。過剰のＢｒ₂およびＨＯＡｃを減圧下に除去し、残留物をカラム（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン １/１０）に通して、標記化合物を淡いオレンジ色の油状物（５９mg、７９．５％）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ７．９０（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｂ，２Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．５８（ｓ，６Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）。
エチル５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−４−ブロモナフタレン−２−カルボキシレート（化合物Ｅ）
エチル２−アミノ−１−ブロモ−５，５，８，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタレン−３−カルボキシレート（化合物Ｄ、５９mg、０．１７mmol）を、２ｍＬのＥｔＯＨ中に０℃で溶解した。この溶液に、１ｍＬのトリフルオロ酢酸および１ｍＬの亜硝酸イソアミルを加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次にＨ₃ＰＯ₂（０．３２５ｍＬ、３．１４mmol）を加えた。反応混合物を室温に温め、１２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ₃（飽和）を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物を得た。生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン １/１０）によって精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．５６（ｓ，６Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，６Ｈ）。
エチル５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−３−フルオロナフタレン−２−イル−カルボキシレート（化合物Ｇ）
氷浴中において、エチル５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−３−アミノナフタレン−２−カルボキシレート（化合物Ｃ、１５０mg、０．５５mmol）に、０．２４ｍＬのＨＢＦ₄（４８％水溶液）を加え、続いて水１ｍＬ中のＮａＮＯ₂（８１mg、１．１６mmol）の溶液を加えた。スラリーを冷蔵庫に３時間入れた。ＴＬＣが基線においてＵＶ可視スポットを示さなくなるまで、反応混合物を酢酸エチルで連続的に洗浄した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶液を濃縮して油状物を得た。この油状物を、１ｍＬのトルエンにさらに溶解し、混合物を還流下に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後に、溶媒を蒸発させ、残留物をカラム（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン １/１０）に通し、標記化合物を油として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，４Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）。
２−ブロモ−３−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタレン（化合物Ｉ）
８−ブロモ−２，２，４，４−テトラメチル−６−クロマン酸（化合物Ｐ）の合成と同様の手順を用いるが、１．５ｍＬのＨＯＡｃ中の２−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルテトラリン（７００mg、３．４３mmol）およびＢｒ₂（０．１７７ｍＬ、３．４３mmol）を用いて、標記化合物を白色固形物（７４７mg）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ７．３６（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，２Ｈ）、５．３２（ｂ，１Ｈ）、１．６６（ｓ，４Ｈ）、１．２５（ｓ，１２Ｈ）。
５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−３−メトキシメトキシ−２−ブロモナフタレン（化合物Ｊ）
２０ｍＬの乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２−ブロモ−３−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタレン（化合物Ｉ、６００mg、２．１２mmol）および触媒量のＢｕ₄ＮＢｒの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．１３８ｍＬ、１２．７５mmol）、続いて塩化メトキシメチル（０．４８４ｍＬ、６．３９mmol）を、０℃において加えた。反応混合物を４５℃で１２時間加熱した。反応混合物を、１０％クエン酸、次にＮａＨＣＯ₃（飽和）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濾過および溶媒の除去の後に、残留物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン １/９）によって精製して、標記化合物（７２２mg）を白色固形物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｓ，４Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）、１．２５（ｓ，６Ｈ）。
３−メトキシメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル カルボン酸（化合物Ｋ）
２，２，４，４，８−ペンタメチル−６−クロマン酸（化合物Ａ₁）の合成と同様の手順を用いるが、５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−３−メトキシメトキシ−２−ブロモナフタレン（化合物Ｊ、７２２mg、２．２１mmol）および２．８６ｍＬのｔ−ＢｕＬｉ（４．８７mmol、ヘキサン中１．７Ｍ溶液）を用いて、標記化合物を、白色固形物（１４３mg）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，４Ｈ）、１．３０（ｓ，１２Ｈ）。
エチル２−フルオロ−４−［（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物１）
５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸（４６mg、０．２mmol）に、１ｍＬの塩化チオニルを加えた。この混合物を２時間還流した。過剰の塩化チオニルを減圧下に除去し、残留物を２ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。この溶液に、エチル４−アミノ−２−フルオロベンゾエート（化合物Ｃ₁、３７mg、０．２mmol）、続いて０．５ｍＬのピリジンを加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン １/１０）によって精製して、標記化合物を白色固形物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ８．０６（ｂ，１Ｈ）、７．９３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ₁＝２．０Ｈｚ，Ｊ₂＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ₁＝２．０Ｈｚ，Ｊ₂＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ₁＝２．０２Ｈｚ，Ｊ₂＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，４Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）。
エチル４−［（３’−フルオロ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物３）
エチル５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−３−フルオロナフタレン−２−カルボキシレート（化合物Ｇ、７５mg、０．２７mmol）を、３ｍＬのＥｔＯＨおよび１ｍＬのＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）の混合物中に溶解した。反応混合物を、室温に一夜置いた。５％ＨＣｌを用いて、反応を中和した。水（２ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ３ｍＬ）で抽出した。合わせた層をブライン３ｍＬで一回、洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濾過した後に、清澄な有機溶液を濃縮して、３−フルオロ−５，５，８，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−メチルナフタレン−２−イルカルボン酸を得た。エチル４−アミノベンゾエート（４５mg、０．２７mmol）を用いる以外は、エチル２−フルオロ−４−［（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物１）と同様の手順を用いて、カルボン酸を標記化合物（白色固形物）に変換した。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ８．６６（ｂ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｓ，４Ｈ）、１．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）。
エチル２−フルオロ−４−［（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−４’−ブロモ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物５）
エチル２−フルオロ−４−［（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物１）と同様の手順を用いるが、５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−４−ブロモナフタレン−２−カルボン酸（化合物Ｆ）を用いて、標記化合物を白色固形物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ８．３０（ｂ，１Ｈ）、７．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ₁＝２．１Ｈｚ，Ｊ₂＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ₁＝２．０Ｈｚ，Ｊ₂＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｓ，６Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，６Ｈ）。
エチル２−フルオロ−４−［（３’−メトキシメトキシ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｋ₁）
エチル２−フルオロ−４−［（３’−メトキシメトキシ−４’−ブロモ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｓ₁）の合成と同様の手順を用いるが、３−メトキシメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル カルボン酸（化合物Ｋ、１４３mg、０．４９mmol）、および４−アミノ−２−フルオロベンゾエート（化合物Ｃ₁、９８．５mg、０．５４mmol）を用いて、標記化合物を白色固形物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ １０．１（ｂ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，４Ｈ）、１．３１（ｓ，１２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
エチル２−フルオロ−４−［（３’−ヒドロキシ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物７）
２ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中のエチル２−フルオロ−４−［（３’−メトキシメトキシ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｋ₁、５０．７mg、０．１１mmol）の溶液に、チオフェノール（０．０６１ｍＬ、０．５５mmol）を加えた。反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次に、ＢＦ₃．Ｅｔ₂Ｏ（０．０２７ｍＬ、０．２２mmol）を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次に、ＮａＨＣＯ₃（飽和）を加えた。有機層を分離し、ブライン、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濾過および溶媒の除去の後に、残留物をカラム（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン １/３）に通して、標記化合物を白色固形物（４４．２mg）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ８．６１（ｂ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，４Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）、１．２７（ｓ，６Ｈ）。
エチル２−フルオロ−４−［（４’，４’−ジメチル−８’−ブロモクロマン−６’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物９）
１０ｍＬの丸底フラスコ中において、４，４−ジメチル−８−ブロモ−６−クロマン酸（化合物Ｂ₁、１３９mg、０．４８５mmol）に、ＳＯＣｌ₂（１ｍＬ、大過剰）を加えた。得られる溶液を９０℃で２時間加熱し、室温に冷ました。過剰のＳＯＣｌ₂を減圧下に蒸発させた。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）中に溶解した。エチル４−アミノ−２−フルオロベンゾエート（化合物Ｃ₁、９０mg、０．４９mmol）を加え、続いてピリジン（０．５ｍＬ、大過剰）を加えた。反応混合物を一夜攪拌し、次に濃縮乾固させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン １/５）によって精製して、標記化合物を白色固形物（１９０mg）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ７．９５（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｂ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，５Ｈ）、１．８９（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）。
エチル２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチル−８’−ブロモクロマン−６’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物１１）
エチル２−フルオロ−４−［（４’，４’−ジメチル−８’−ブロモクロマン−６’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物９）と同様の手順を用いるが、２，２，４，４−テトラメチル−８−ブロモ−６−クロマン酸（化合物Ｐ、７０mg、０．２２mmol）およびエチル４−アミノ−２−フルオロベンゾエート（化合物Ｃ₁、３８mg、０．２２mmol）を用いて、標記化合物を白色固形物（８０mg、７６％）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ８．２５（ｂ，１Ｈ）、７．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，２Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ₁＝２．０，Ｊ₂＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ₁＝２．０，Ｊ₂＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８（ｓ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，６Ｈ）。
エチル２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチル−８’−トリフルオロメチルクロマン−６’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物１３）
エチル２−フルオロ−４−［（４’，４’−ジメチル−８’−ブロモクロマン−６’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物９）と同様の手順を用いるが、２，２，４，４−テトラメチル−８−トリフルオロメチル−６−クロマン酸（化合物Ｓ、５７mg、０．１９mmol）およびエチル４−アミノ−２−フルオロベンゾエート（化合物Ｃ₁、３５mg、０．１９mmol）を用いて、標記化合物を白色固形物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｂ，１Ｈ）、７．９５（ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３（ｓ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，１２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
エチル２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチル−８’−アミノクロマン−６’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｎ₁）
８−ニトロ−２，２，４，４−テトラメチルクロマン−６−カルボン酸（化合物Ｖ）を用い、エチル２−フルオロ−４−［（４’，４’−ジメチル−８’−ブロモクロマン−６’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物９）の合成と同様の手順によって、エチル２−フルオロ−４−［２’，２’，４’，４’−テトラメチル−８’−ニトロクロマン−６’−イル）カルバモイル］ベンゾエートを、白色固形物として得た。この化合物（５０mg、０．１２mmol）を、２ｍＬのメタノール中に溶解した。触媒量のＰｄ/Ｃを溶液に加え、溶液をＨ₂雰囲気（水素バルーン）下に、一夜、維持した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を白色固形物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ７．９３（ｔ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｂ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４３，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８（ｓ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，６Ｈ）。
エチル２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチル−８’−アジドクロマン−６’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物１５）
３ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチル−８’−アミノクロマン−６’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｎ₁、３２mg、０．０７７mmol）の溶液に、０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および０．５ｍＬの亜硝酸イソアミルを、０℃において加えた。水０．２ｍＬ中のＮａＮ₃（５mg）の溶液を加えて、反応物を２時間攪拌した。反応混合物を室温に温め、一夜、攪拌した。溶媒を除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン １/１０）によって精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ８．０（ｂ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９０（ｓ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）、１．４０（ｓ，６Ｈ）。
メチル２，６−ジフルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチル−８’−トリフルオロメチルクロマン−６’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物１７）
エチル２−フルオロ−４−［（４’，４’−ジメチル−８’−ブロモクロマン−６’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物９）と同様の手順を用いるが、２，２，４，４−テトラメチル−８−トリフルオロメチルクロマン酸（化合物Ｓ、１１．２mg、０．０３７mmol）およびメチル４−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾエート（化合物Ｈ₁、６．６mg、０．０３５mmol）を用いて、標記化合物を白色結晶として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ８．２１（ｂ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝１０．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，１２Ｈ）。
エチル２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチル−８’−ヨードクロマン−６’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物１９）
エチル２−フルオロ−４−［（４’，４’−ジメチル−８’−ブロモクロマン−６’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物９）と同様の手順を用いるが、２，２，４，４−テトラメチル−８−ヨードクロマン酸（化合物Ｘ、８１mg、０．２５mmol）およびエチル４−アミノ−２−フルオロベンゾエート（化合物Ｃ₁、５５mg、０．３０mmol）を用いて、標記化合物を白色固形物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ８．０５（ｂ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９（ｓ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）。
エチル２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’，８’−ペンタメチルクロマン−６’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物２１）
エチル２−フルオロ−４−［（４’，４’−ジメチル−８’−ブロモクロマン−６’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物９）と同様の手順を用いるが、２，２，４，４，８−ペンタメチル−６−クロマン酸（化合物Ａ₁、９２mg、０．３７mmol）およびエチル４−アミノ−２−フルオロベンゾエート（化合物Ｃ₁、７５mg、０．４１mmol）を用いて、標記化合物を白色固形物（１００mg）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ８．３１（ｂ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｓ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）。
エチル２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチルチオクロマン−６’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物２３）
エチル２−フルオロ−４−［（４’，４’−ジメチル−８’−ブロモクロマン−６’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物９）と同様の手順を用いるが、２，２，４，４−テトラメチル−６−チオクロマン酸（１５mg、０．０６mmol）およびエチル２−フルオロ−４−アミノベンゾエート（化合物Ｃ₁、１１．２mg、０．０６mmol）を用いて、標記化合物を無色油状物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝１２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９９（ｓ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
エチル４−［（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’８’−テトラメチル−２−ナフタレニル）チオカルバモイル］ベンゾエート（化合物２５）
２ｍＬの無水ベンゼン中のエチル４−［（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｉ₁、６１mg、０．１６mmol）の溶液に、Lawesson’s試薬（４５mg、０．１１２mmol）を加えた。得られる黄色溶液を、Ｎ₂下で２時間還流した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン １/５）によって精製して、標記化合物を黄色固形物（５５mg、８７％）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ９．０４（ｂ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５（ｂ，２Ｈ）、７．７５（ｂ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，４Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，１２Ｈ）。
エチル２−フルオロ−４−［（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）チオカルバモイル］ベンゾエート（化合物２７）
エチル４−［（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’８’−テトラメチル−２−ナフタレニル）チオカルバモイル］ベンゾエート（化合物２５）の合成と同様の手順を用いるが、８ｍＬのベンゼン中のエチル２−フルオロ−４−［（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物１、１６７mg、０．４２mmol）、およびLawensson’s試薬（２２０mg、０．５４４mmol）を用いて、標記化合物を鮮黄色固形物（１２７．５mg）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ９．３０（ｂ，１Ｈ）、８．０５（ｂ，１Ｈ）、７．９５（ｔ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｂ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１（ｓ，４Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）。
３−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル カルボン酸（化合物Ｌ）
１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の２−ブロモ−３−メトキシメトキシ−５，５，８，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタレン（化合物Ｊ、７２２mg、２．２１mmol）の溶液に、２．８６ｍＬのｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．７Ｍ、４．８mmol）を、−７８℃において、アルゴン下にゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次に、ＣＯ₂を溶液中に１時間泡立たせた。ＣＯ₂流を除去した後に、反応混合物を−７８℃で、さらに１時間攪拌した。次に、１０％のＨＣｌを加えた。室温に温めた後に、反応混合物を一夜置き、次に酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。濃縮した後に、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン １/３）によって精製して、標記化合物を白色固形物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ ｄ ７．８５（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、１．６８（ｓ，４Ｈ）、１．２８（ｓ，１２Ｈ）。
４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル カルボン酸（化合物Ｍ）
３−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−酸（化合物Ｌ、１５５mg、０．６２mmol）を、１ｍＬのＨＯＡｃに溶解した。この溶液に、Ｂｒ₂（０．０３３ｍＬ、０．６２mmol）を加えた。反応混合物を室温で一夜置いた。空気流を反応混合物中に通して、未反応Ｂｒ₂を除去した。残留固形物を、少量のＴＨＦ中に溶解し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン １/１）によって精製して、所望生成物をクリーム色の固形物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ ｄ ７．９１（ｓ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｓ，６Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）。
４−ブロモ−３−メトキシメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル カルボン酸（化合物Ｎ）
６ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−酸（化合物Ｍ、２３３mg、０．７１mmol）の溶液に、クロロメチルメチルエーテル（０．１６２ｍＬ、２．１mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７６４ｍＬ、４．２mmol）および触媒量の臭化テトラブチルアンモニウムを加えた。反応混合物を２時間で４５℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン １/９）によって精製して、標記化合物のメトキシメチルエステルを白色固形物（２００mg）として得た。この白色固形物をさらに、２０ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解した。ＮａＯＨの水溶液（０．５ｍＬ、１Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。ＥｔＯＨを除去し、残留物に、酢酸エチル２ｍＬおよび水３ｍＬを加えた。この混合物を１０％ＨＣｌを用いて非常にゆっくり酸性にして、ｐＨ＝７とした。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。乾燥剤の濾過および溶媒の除去の後に、標記化合物を白色固形物（１５５mg）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ ｄ ７．９９（ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｓ，６Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）。
エチル２−フルオロ−４−［（３’−メトキシメトキシ−４’−ブロモ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｓ₁）
４ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の４−ブロモ−３−メトキシメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−酸（化合物Ｎ、８０mg、０．２２mmol）の溶液に、ＤＭＡＰ（６０mg、０．２６mmol）、エチル２−フルオロ−４−アミノベンゾエート（化合物Ｃ₁、４３mg、０．２４mmol）、およびＥＤＣ（５０mg、０．２６mmol）を加えた。反応混合物を、室温で一夜、攪拌し、次に濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン １/３）によって精製して、標記化合物を清澄な油状物（４５mg）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ ｄ ９．９２（ｂ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｓ，６Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）。
メチル２，６−ジフルオロ−４−［（３’−メトキシメトキシ−４’−ブロモ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｍ₁）
エチル２−フルオロ−４−［（３’−メトキシメトキシ−４’−ブロモ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｓ₁）の合成と同様の手順を用いるが、４−ブロモ−３−メトキシメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−酸（化合物Ｎ、８０mg、０．２２mmol）、ＤＭＡＰ（６０mg、０．２６mmol）、メチル２，６−ジフルオロ−４−アミノベンゾエート（化合物Ｈ₁、５２mg、０．２４mmol）およびＥＤＣ（５０mg、０．２６mmol）を用いて、標記化合物を清澄な油状物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ ｄ １０．０１（ｂ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｓ，６Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）。
対応するメチルまたはエチルエステルを加水分解することによって、安息香酸誘導体を合成する一般手順
２０ｍＬのＥｔＯＨ中のエステル（３．０mmol）の溶液に、５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えた。反応混合物を室温で一夜、攪拌し、１０％ＨＣｌを用いて中和し、ｐＨ＝５とした。蒸発によってアルコールを除去し、水性層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、ＮａＨＣＯ₃（飽和）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濃縮した後に、所望の酸を得、これを酢酸エチルまたはアセトニトリルで再結晶することもできた。
２−フルオロ−４−［（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物２）
¹Ｈ ＮＭＲ δ（アセトン−Ｄ₆）９．８６（ｂ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７３（ｓ，４Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）。
４［（３’−フルオロ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物４）
¹Ｈ ＮＭＲ δ（アセトン−Ｄ⁶）９．５０（ｂ，１Ｈ）、８．０４（ｂ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２（ｓ，４Ｈ）、１．３０（ｓ，１２Ｈ）。
２−フルオロ−４−［（４’−ブロモ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物６）
¹Ｈ ＮＭＲ δ（アセトン−Ｄ₆）９．９７（ｂ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，１．５０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．５８（ｓ，６Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）。
２−フルオロ−４−［（３’−ヒドロキシ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物８）
¹Ｈ ＮＭＲ（アセトン−Ｄ₆）δ １１．３（ｂ，１Ｈ）、１０．２（ｂ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，２．０８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、２．８５（ｂ，１Ｈ）、１．７０（ｓ，４Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）、１．２８（ｓ，１２Ｈ）。
２−フルオロ−４−［（８’−ブロモ−４’，４’−ジメチルクロマン−６’−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物１０）
¹Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）δ ９．８７（ｂ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２（ｔ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，６Ｈ）。
２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチル−８’−ブロモクロマン−６’−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物１２）
¹Ｈ ＮＭＲ δ（アセトン−ｄ₆） ９．８７（ｂ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６（ｓ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）。
２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチル−８’−トリフルオロメチルクロマン−６’−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物１４）
¹Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）δ １０．０２（ｂ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、２．００（ｓ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）。
２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチル−８’−アジドクロマン−６’−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物１６）
¹Ｈ ＮＭＲ δ ８．０３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｂ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６６、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１（ｓ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）。
２，６−ジフルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチル−８’−トリフルオロメチルクロマン−６’−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物１８）
¹Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１０．３２Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５４（ｓ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）。
２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチル−８’−ヨードクロマン−６’−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物２０）
¹Ｈ ＮＭＲ δ（アセトン−ｄ₆） １０．０（ｂ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５（ｓ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，１２Ｈ）。
２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’，８’−ペンタメチルクロマン−６’−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物２２）
¹Ｈ ＮＭＲ δ（アセトン−ｄ₆） ９．７７（ｂ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｓ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）、１．３７（ｓ，６Ｈ）。
２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチルチオクロマン−６’−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物２４）
¹Ｈ ＮＭＲ δ ７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝１２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９（ｓ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）。
４−［（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）チオカルバモイル］安息香酸（化合物２６）
¹Ｈ ＮＭＲ δ ９．０８（ｂ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６１，２Ｈ）、７．９５（ｂ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２（ｓ，４Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、１．３１（ｓ，６Ｈ）。
２−フルオロ−４−［（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）チオカルバモイル］安息香酸（化合物２８）
¹Ｈ ＮＭＲ δ（アセトン−ｄ₆） １１．１（ｂ，１Ｈ）、８．２７（ｂ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２（ｓ，４Ｈ）、１．３０（ｓ，１２Ｈ）。
２−フルオロ−４−［（３’−ヒドロキシ−４’−ブロモ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物３４）
１ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル２−フルオロ−４−［（３’−メトキシメトキシ−４’−ブロモ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｓ₁、４５mg、０．０８４mmol）の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ）水溶液１ｍＬを加えた。反応混合物を室温で一夜、攪拌し、１０％ＨＣｌを用いてｐＨ＝１の酸性にした。ＥｔＯＨを除去し、酢酸エチルおよび追加の水を、溶液に加えた。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濾過および濃縮の後に、２−フルオロ−４−［（３’−メトキシメトキシ−４’−ブロモ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］安息香酸を、白色固形物として得た。２ｍＬのＭｅＯＨおよび３滴の濃ＨＣｌ中に白色固形物を溶解させることによって、メトキシメチル基を除去した。一夜攪拌した後に、反応混合物を濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濾過および濃縮の後に、残留固形物を、ミニ（ピペット）カラム（酢酸エチル/ヘキサン 1/１）で精製して、標記化合物を白色固形物（５．０mg）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ ｄ（アセトン−ｄ⁶） １０．１９（ｂ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｓ，６Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）。
２，６−ジフルオロ−４−［（３’−ヒドロキシ−４’−ブロモ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物３６）
２−フルオロ−４−［（３’−ヒドロキシ−４’−ブロモ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物３４）の合成と同様の手順を用いて、標記化合物を白色固形物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ ｄ（アセトン−ｄ⁶） １０．２３（ｂ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．８（ｂ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｓ，６Ｈ）、１．３１（ｓ，６Ｈ）。
２，６−ジフルオロ−４−［（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物３８）
５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸（４３mg、０．１９mmol）に、１ｍＬの塩化チオニルを加えた。この混合物を２時間還流した。過剰の塩化チオニルを減圧下に除去し、残留物を２ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。この溶液に、メチル４−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾエート（化合物Ｈ₁、７mg、０．２mmol）、続いて０．５ｍＬのピリジンを加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン １/５）によって精製して、所望生成物のメチルエステルを無色油状物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ ｄ ８．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｂ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｓ，４Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）。
この無色油状物を、一般手順によって、ＮａＯＨ/Ｈ₂Ｏ/ＥｔＯＨを用いて加水分解して所望生成物とした。
¹Ｈ ＮＭＲ ｄ（アセトン−ｄ⁶） ９．７４（ｂ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．７１（ｓ，４Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）。
メチル２−ニトロ−４−［（４’−ブロモ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物２９）
化合物１の合成と同様の手順を用いるが、化合物Ｆおよび化合物Ｆ₁を用いて、所望生成物を白色固形物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ δ ９．２４（ｂ，１Ｈ）、９．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，３＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）。
２−ニトロ−４−［（４’−ブロモ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物３０）
¹Ｈ ＮＭＲ δ（アセトン−ｄ⁶） １０．１６（ｂ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）。

Claims (18)

1. 下記式で示される化合物：
   

   

   ［式中、Ｒ₁はそれぞれ、Ｈまたは炭素数１〜６のアルキルであり；
   Ｒ₂は水素または炭素数１〜６の低級アルキルであり；
   Ｒ₃は水素、炭素数１〜６の低級アルキル、またはＦであり；
   ｏは０〜４の整数であり；
   Ｗ₁、Ｗ₂、Ｗ₃およびＷ₄はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＯＨ、およびＯＣＨ₂ＯＣＨ ₃ から成る群から選択し、ＺがＯである場合は、Ｗ₁およびＷ₂の少なくとも一方はＨではなく、かつ、Ｗ₃およびＷ₄の少なくとも一方はＨではなく；
   ＺはＯまたはＳであり；
   Ａは、（ＣＨ₂）_q（ここで、ｑは０〜５）、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニルであり；
   ＢはＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ₈、ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀、−ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ₁₁、ＣＨ₂ＯＣＯＲ₁₁、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ₁₂）₂、ＣＨＯＲ₁₃Ｏ、−ＣＯＲ₇、ＣＲ₇（ＯＲ₁₂）₂、ＣＲ₇ＯＲ₁₃Ｏである（ここで、Ｒ₇は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ₈は炭素数１〜１０のアルキル、トリメチルシリルアルキル（アルキル基の炭素数１〜１０）、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₁₁は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₁₂は低級アルキルであり、Ｒ₁₃は炭素数２〜５の２価アルキル基である）。］。
2. Ａが（ＣＨ₂）_qでｑが０であり、ＢがＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ₈、またはＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀である請求項１記載の化合物。
3. Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨである請求項２記載の化合物。
4. ＺがＯである請求項３記載の化合物。
5. ＢがＣＯＯＲ₈である請求項４記載の化合物。
6. エチル２−フルオロ−４−［（４’−ブロモ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］ベンゾエート；
   エチル２−フルオロ−４−［（３’−ヒドロキシ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］ベンゾエート；
   エチル２−フルオロ−４−［（３’−ヒドロキシ−４’−ブロモ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］ベンゾエート；
   エチル２，６−ジフルオロ−４−［（３’−ヒドロキシ−４’−ブロモ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］ベンゾエート；または
   エチル２，６−ジフルオロ−４−［５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］ベンゾエート
   である請求項５記載の化合物。
7. ＢがＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩である請求項４記載の化合物。
8. ２−フルオロ−４−［（４’−ブロモ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］安息香酸；
   ２−フルオロ−４−［（３’−ヒドロキシ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］安息香酸；
   ２−フルオロ−４−［（３’−ヒドロキシ−４’−ブロモ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］安息香酸；
   ２，６−ジフルオロ−４−［（３’−ヒドロキシ−４’−ブロモ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］安息香酸；または
   ２，６−ジフルオロ−４−［５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）カルバモイル］安息香酸
   である請求項７記載の化合物。
9. ＺがＳである請求項３記載の化合物。
10. エチル４−［（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）チオカルバモイル］ベンゾエート；
    エチル２−フルオロ−４−［（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）チオカルバモイル］ベンゾエート；
    ４−［（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）チオカルバモイル］安息香酸；または
    ２−フルオロ−４−［（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−５’，５’，８’，８’−テトラメチルナフタレン−２’−イル）チオカルバモイル］安息香酸
    である請求項９記載の化合物。
11. 下記式で示される化合物：
    

    

    ［式中、Ｒ₁はそれぞれ、Ｈまたは炭素数１〜６のアルキルであり；
    Ｒ₂は水素または炭素数１〜６の低級アルキルであり；
    Ｗ₁、Ｗ₂、Ｗ₃およびＷ₄はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＯＨ、ＯＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＯＣ_1-10アルキル、およびＣ_1-6アルキルから成る群から選択し、ＺがＯである場合は、Ｗ₁ およびＷ₂ の少なくとも１個はＨでもアルキルでもなく、かつ、Ｗ₃およびＷ₄の少なくとも１個はＨでもアルキルでもなく、また、ＺがＯで、ＸがＯである場合は、Ｗ₂はＣｌではなく；
    ＸはＯまたはＳであり；
    ＺはＯまたはＳであり；
    Ａは、（ＣＨ₂）_q（ここで、ｑは０〜５）、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニルであり；
    ＢはＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ₈、ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀、−ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ₁₁、ＣＨ₂ＯＣＯＲ₁₁、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ₁₂）₂、ＣＨＯＲ₁₃Ｏ、−ＣＯＲ₇、ＣＲ₇（ＯＲ₁₂）₂、ＣＲ₇ＯＲ₁₃Ｏである（ここで、Ｒ₇は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ₈は炭素数１〜１０のアルキル、トリメチルシリルアルキル（アルキル基の炭素数１〜１０）、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₁₁は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₁₂は低級アルキルであり、Ｒ₁₃は炭素数２〜５の２価アルキル基である）。］。
12. Ａが（ＣＨ₂）_qでｑが０であり、ＢがＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ₈、またはＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀である請求項１１記載の化合物。
13. Ｒ₁がそれぞれＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨである請求項１２記載の化合物。
14. ＺがＯである請求項１３記載の化合物。
15. ＢがＣＯＯＲ₈である請求項１４記載の化合物。
16. エチル２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチル−８’−ブロモクロマン−６’−イル）カルバモイル］ベンゾエート；
    エチル２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチル−８’−トリフルオロメチルクロマン−６’−イル）カルバモイル］ベンゾエート；
    エチル２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチル−８’−アジドクロマン−６’−イル）カルバモイル］ベンゾエート；
    エチル２，６−ジフルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチル−８’−トリフルオロメチルクロマン−６’−イル）カルバモイル］ベンゾエート；
    エチル２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチル−８’−ヨードクロマン−６’−イル）カルバモイル］ベンゾエート；
    エチル２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’，８’−ペンタメチルクロマン−６’−イル）カルバモイル］ベンゾエート；
    エチル２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチルチオクロマン−６’−イル）カルバモイル］ベンゾエート；または
    エチル２−フルオロ−４−［（８’−ブロモ−４’，４’−ジメチルクロマン−６’−イル）カルバモイル］ベンゾエート
    である請求項１５記載の化合物。
17. ＢがＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩である請求項１４の化合物。
18. ２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチル−８’−ブロモクロマン−６’−イル）カルバモイル］安息香酸；
    ２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチル−８’−トリフルオロメチルクロマン−６’−イル）カルバモイル］安息香酸；
    ２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチル−８’−アジドクロマン−６’−イル）カルバモイル］安息香酸；
    ２，６−ジフルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチル−８’−トリフルオロメチルクロマン−６’−イル）カルバモイル］安息香酸；
    ２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチル−８’−ヨードクロマン−６’−イル）カルバモイル］安息香酸；
    ２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’，８’−ペンタメチルクロマン−６’−イル）カルバモイル］安息香酸；
    ２−フルオロ−４−［（２’，２’，４’，４’−テトラメチルチオクロマン−６’−イル）カルバモイル］安息香酸；または
    ２−フルオロ−４−［（８’−ブロモ−４’，４’−ジメチルクロマン−６’−イル）カルバモイル］安息香酸
    である請求項１７記載の化合物。