PL186404B1

PL186404B1 - Arylowe i heteroarylowe amidy kwasów karboksylowych posiadające czynność retynopodobną

Info

Publication number: PL186404B1
Application number: PL96327457A
Authority: PL
Inventors: Min Teng; Tien T. Duong; Roshantha A. Chandraratna
Original assignee: Allergan Inc
Priority date: 1995-11-22
Filing date: 1996-11-18
Publication date: 2004-01-30
Also published as: GR3035979T3; ATE200074T1; PT876330E; DE69612303T2; IL124597A; US6124455A; DE69612303D1; CN1117070C; JP4112003B2; EP0876330B1; US5856490A; US5675024A; IL124597A0; EP0876330A1; US6034244A; RU2163906C2; BR9611758A; MX9804087A; CA2238274C; AU1056097A

Abstract

1 Arylowe i heteroarylow e am idy kw asów karboksylow ych posiadajace czynnosc retynopodobna, o w zorze 1 w zór 1 w którym X stanow i S, O , NR', gdzie R' jest H lub alkilem o 1 do 6 w eglach, lub X stanow i [C (R 1 )2]n, gdzie n je s t liczba calkow ita m iedzy 0 i 2, R1 stanowi niezaleznie H lub alkil o 1 do 6 w eglach, R 2 stanowi w odór lub nizszy alkil o 1 do 6 weglach, R3 stanowi w odór, nizszy alkil o 1 do 6 w eglach lub F, m je st liczba calkow ita m ajaca w artosc 0-2, o je st liczba calkow ita m ajaca w artosc 0-4, p je s t liczba calkow ita m ajaca w artosc 0-2, r jest liczba calkow ita m ajaca w artosc 0-2, pod warunkiem ze gdy Z oznacza O, p wynosi 1 albo 2 i r wynosi 1 albo 2, a podstaw nik (W )P nie je st prostym alkilem , Y stanowi grupe fenylow a lub naftylow a, lub heteroaryl w ybrany z grupy obejm ujacej pirydyl, tienyl, furyl, pirydazynyl, pirym idynyl, pirazynyl, tiazolil, oksazolil, im idazolil 1 pirazolil, przy czym rzeczone grupy fenylow a, naftylow a 1 heteroarylow a sa ew entualnie podstaw ione je d n a lub dw iem a grupam i R 2, W stanowi podstaw nik w ybrany z grupy obejm ujacej F, Br, Cl, I, C 1 6alk i,p o d sta w io n y fluorem C 1 6alkil, N O 2, N 3, OH, OCH2OCH3, O C 1 -1 0 alkil, tetrazol, CN, SO 2C 1 6alkil, SO 2C 1 6 alkil podstaw iony fluorem , S O -C 1 6alkil,C O -C 1 6alkil,CO O R8, fenyl, fenyl podstaw iony grupa W inna niz fenyl lub podstaw iony fenyl PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy nowych arylowych i heteroarylowych amidów kwasów karboksylowych pochodnych tetrahydronaftalenu, chromanu, tiochromanu i 1,2,3,4-tetrahydrochinolmy posiadających retynopodobną aktywność biologiczną. Bardziej konkretnie, obecny wynalazek dotyczy amidów utworzonych pomiędzy arylowymi lub heteroarylowymi aminami i kwasami karboksylowymi pochodnymi tetrahydronaftalenu, chromanu, tiochromanu i 1,2,3,4-tetrahydrochinoliny, w których co najmniej jeden z fragmentów aromatycznych lub heteroaromatycznych zawiera podstawnik elektronaakceptorowy. Związki są agonistyczne względem retynoidowych receptorów RAR.

Związki, które posiadają retyno-podobną aktywność są dobrze znane w dziedzinie i są opisane w licznych patentach, zwłaszcza amerykańskich oraz w publikacjach naukowych. Ogólnie jest znane i przyjęte w dziedzinie, że aktywność retyno-podobna jest użyteczna dla zwierząt gatunku ssaków, łącznie z ludźmi, do leczenia i łagodzenia symptomów oraz objawów licznych chorób i złego samopoczucia. Innymi słowy, jest ogólnie przyjęte w dziedzinie, że kompozycje farmaceutyczne, posiadające związek lub związki retyno-podobne, jako składniki aktywne, są użyteczne jako regulatory proliferacji i zróżnicowania komórek, i szczególnie jako czynniki w leczeniu chorób skórnych, obejmujących rogowacenie popromienne, rogowacenie arsenowe, trądzik zapalny i nie-zapalny, łuszczycę, łuskę rybną i inne zrogowacenia, i hiperproliferatywne schorzenia skóry, egzemę, atopowe zapalenie skóry, chorobę Darriefa, liszaj płaski, zapobieganie i zmianę przebiegu uszkodzenia glukonakortykoidawega (atrofia steroidowa), jako miejscowy czynnik przeciwbakteryjny, jako skórny czynnik antypigmentacyjny oraz w leczeniu i zmianie przebiegu efektów starzenia i fotouszkodzeń skóry. Związki retynoidowe są również użyteczne w zapobieganiu i w leczeniu uwarunkowań rakowych i przedrakowych, obejmujących przedzłośliwe i złośliwe choroby hiperproliferatywne takie jak rak piersi, skóry, prostaty, szyjki, macicy, okrężnicy, pęcherza, przełyku, żołądka, płuc, krtani, jamy ustnej, układu krwionośnego i limfatycznego, metaplazji, dysplazji, neoplazji, leukoplazji i brodawczaka błon śluzowych oraz w leczeniu mięsaka Kaposiego. W dodatku, związki retynoidowe mogą być użyte jako czynniki w leczeniu chorób oka, obejmujących, bez ograniczania zakresu proliferatywną witreoretynopatię (PVR), odwarstwienie siatkówki, suchość oka i inne stany chorobowe rogówki, jak również w leczeniu, i w zapobieganiu, rozmaitych chorób sercowo-naczyniowych, obejmujących, nie ograniczając zakresu, choroby związane z metabolizmem lipidów takie jak dyslipidemia, zapobieganie nawracaniu zwężenia po plastyce naczyniowej i jako czynnik zwiększający poziom krążącego tkankowego aktywatora plazminogenu (TPA). Inne zastosowania związków retynoidowych obejmują zapobieganie i leczenie uwarunkowań i chorób związanych z ludzkim papillomawirusem (HPV), obejmujące brodawki i brodawki genitalne, rozmaite choroby zapalne takie jak zwłóknienie płuc, zapalenie krętnicy, zapalenie okrężnicy i choroba Krohna, choroby neurodegeneratywne takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i udar, niewłaściwe funkcjonowanie przysadki, obejmujące niedostateczne wytwarzanie hormonu wzrostowego, modulowanie apoptozy, obejmujące zarówno wywoływanie apoptozy jak i inhibitowanie aktywowanej komórkami-T apoptozy, odnowienie wzrostu włosów, obejmując kombinowane terapie z obecnymi związkami i innymi czynnikami jak MinoxidilR choroby związane z systemem immunologicznym, obejmując zastosowanie obecnych związków jako immunosupresyjnych i immunostymulujących, modulowanie odrzucenia transplantowanego organu i przyspieszanie gojenia się ran, łącznie z modulowaniem chelozy.

Amerykański patent nr 4.740.519 (Shroot et al.), 4.826.969 (Maignan et al.), 4.326.055 (Loeliger et al.), 5.Γ30.335, (Chandraratna et al.), 5.037.825 (Klaus et al.), 5.231.113 (Chandraratna et al.), 5.324.840 (Chandraratna), 5.344.959 (Chandraratna), 5.130.335 (Chandraratna et al.), opublikowane europejskie zgłoszenie patentowe nr 0 170 105 (Shudo), 0 176 034 A (Wuest et al.), 0 350 846 A (Klaus et al.), 0 176 032 A (Frickel et al.), 0 176 033 A (Frickel et al.), 0 253 302 A (Klaus et al.), 0 303 915 A (Bryce et al.), UK zgłoszenie patentowe GB 2190378 A (Klaus et al.), niemieckie zgłoszenie patentowe nr DE 3715955 Al (Klaus et al), DE 3602473 Al (Wuest et al.), oraz artykuły J. Amer. Acad. Derm. 15: 756-764 (1986) (Sporn et al.), Chem. Pharm. Buli. 33: 404-407 (1985) (Shudo et al.), J. Med. Chem. 1988 31,2182-2192 (Kagechika et al.), Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids CRC, Press Inc. 1990 str. 334-335, 354 (Dawson et al.), ujawniają lub odnoszą się do związków, które zawierają fragment tetrahydronaftylowy i posiadają retyno-podobną lub pokrewną czynność biologiczną. Patent amerykański nr 4.391.731 (Boller et al.) ujawnia pochodne tetrahydronaftalenu, które są przydatne w kompozycjach ciekłokrystalicznych.

Patenty amerykańskie nr nr 4.980.369, 5.006.550, 5.015.658, 5.045.551, 5.089.509, 5.134.159, 5.162.546, 5.234.926, 5.248.777, 5.264.578, 5.272.156, 5.278.318, 5.324.744, 5.346.895, 5.346.915, 5.348.972, 5.348.975, 5.380.877, 5.399.561, 5.407.937, (przypisane temu samemu zgłaszającemu co obecne zgłoszenie) i patenty oraz publikacje tam cytowane, ujawniają lub nawiązują do pochodnych chromami, tiorhromanu i 1,2,3,4-tetrtaoąorhmolino, które posiadają reto^<^’[ż^d<^le^it czynność biologiczną. Dalej jeszcze, kilka wspólzgłoszonych zgłoszeń i udzielonych patentów, które są przypisane zgłaszającemu, jest nakierowanych na dalsze związki posiadające czynność retonopodobną.

Aktualnie ogólnie wiadomo w dziedzinie, że istnieeą dwa główne topy receptorów retonoidoRych u ssaków (i innych organizmów). Te dwa główne typy lub rodziny receptorów są odpowiednio oznaczone rARs i RXRs. W obrębie każdego typu znajdują się podtopy; w rodzinie RAR s^^y są oznaczone RARa, RARp i RARr w subtypach RXR są: RXR«, RXRp i RXRr. Wiadomo jest również w dziedzinie, że dystrybucja dwóch głównych typów receptorów retynoidoRorh, i indyRiąuαlnoca podtypów, nie jest jednorodna w różnych tkankach i organach organizmów ssaków. Odpowiednio, wśród związków posiadająrora agonistyczno-podobną czynność wobec receptorów retonoidoRych, specyficzność lub selektywność względem jednego głównego typu lub rodziny, i nawet specyficzność lub selektywność względem jednego lub więcej podtopu w obrębie rodziny receptorów, jest uważana za pożądaną własność farmakologiczną.

Obecny wynalazek dostarcza związki posiadające retyno-podobną czynność biologiczną, a konkretnie związki, które są agonistyczne względem jednego lub więcej podtopów receptora retonoidowego RAR.

Obecny wynalazek obejmuje aroloRe i heteroarylowe amidy kwasów ktreokooloROch posiadające czynność retonopodobną, o wzorze 1:

w którym

X stanowi S, O lub NR', gdzie R' jest H lub alkilem o 1 do 6 węglach, lub

X stanowi [C(Ri)2]n, gdzie n jest liczbą całkowitą między 0 i 2;

R1 stanowi niezależnie H lub alkil o 1 do 6 węglach;

R2 stanowi wodór lub niższy alkil o 1 do 6 węglach;

R3 stanowi wodór, niższy alkil o 1 do 6 węglach lub F; m jest liczbą całkowitą mającą wartość 0-2; o jess llczbącrjkolRtąmąjcąą wrntoóć 0-4; p jest liczbą całkowitą mającą wartość 0-2;

r jest liczbą całkowitą mającą wartość 0-2, z zastrzeżeniem, że gdy Z stanowi O (tlen) wtedy p wynosi 1 albo 2 i r wynosi 1 albo 2, a podstawnik (W)p nie jest prostym alkilem;

Y stanowt nowę fmytawą lub naftylnwą, low heteeoaeylozryr<RO z anopy g^^p^ezając^^r Ι>ηΥι dyl, tienyl, furyl, pirydazonol, piromidonyl, pirazynyl, tiazolil, oksazolil, imidazolil i pirazolil, przy czym rzeczone grupy fenylowa, naftolna i aeteroaryloRa są fakultatywnie podstawione jedną lub dwiema grupami R₂;

186 404

W stanowi podstawnik wybrany z grupy obejmującej F, Br, Cl, I, C2-6alkil, podstawiony fluorem Ct-^alkil, NO2, N3, OH, OCH2OCH3, OCMoalkil, tetrazol, Cn, SO2C1->alkil, SO2C16 alkil, SO2<C1-^£aldl podstawiony fluorem, SO-C1-6alkii, CO-C1-, alkil, COORg, fenyl, fenyl podstawiony sam grupą W inną niż fenyl lub podstawiony fenyl;

L stanowi -(C=Z)-NH- lub -HN-(C=Z)-;

Z stanowi O lub S;

A stanowi (CH2)q, gdzie q wynosi 0-5, niższy rozgałęziony łańcuch alkilowy posiadający 3-6 węgli, cykloalkil posiadający 3-6 węgli, alkenyl posiadający 2-6 węgli i 1 lub 2 wiązania podwójne, alkinyl posiadający 2-6 węgli i 1 lub 2 wiązania potrójne, i

B stanowi COOH lub farmaceutycznie przyjętą jej sól, COORg, CONR9R10, CH2OH, CH2OR11, CH2OCORn, CHO, CH(ORn)2, CHOR13O, -COR7, CR₇(OR12)2, CR7OR13O, gdzie R7 stanowi grupę aikilową, cykloalkilową lub alkenylową, zawierającą 1 do 5 węgli, Rg stanowi grupę alkilową o 1 do 10 węglach lub trimetylosililoalkil gdzie grupa alkilowa ma 1 do 10 węgli, lub grupę cykloalkilową o 5 do 10 węglach, lub Rg stanowi fenyl lub niższy alkilofenyl, R9 i R10 niezależnie stanowią wodór, grupę alkilową o 1 do 10 węglach, lub grupę cykloalkilową o 5-10 węglach, lub fenyl lub niższy alkilofenyl, R11 stanowi niższy alkil, fenyl lub niższy alkilofenyl, R12 stanowi niższy alkil i R13 stanowi dwuwalencyjny rodnik alkilowy o 2-5 węglach.

Arylowe i heteroarylowe amidy kwasów karboksylowych posiadające czynność retynopodobną, o wzorze 4

R1 stanowi niezależnie H lub alkil o 1 do 6 węglach;

R2 stanowi wodór lub niższy alkil o 1 do 6 węglach;

R3 stanowi wodór, niższy alkil o 1 do 6 węglach lub F; o oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4

W1, W2, W3 i W4, każdy niezależnie, jest wybrany z grupy obejmującej H, F, Br, Cl, I, CF3, NO2, N3,OH, OCH2OCH3, OCMoalkil i C1_6alk.il, z zastrzeżeniem, że gdy Z jest O to co najmniej jedna z grup W1 i W2 nie jest H ani alkilem i co najmniej jedna z grup W3 i W4 nie jest wodorem;

Z stanowi O lub S;

A stanowi (CH2)q gdzie q wynosi 0-5, niższy rozgałęziony łańcuch alkilowy posiadający 3-6 węgli, cykloalkil posiadający 3-6 węgli, alkenyl posiadający 2-6 węgli i 1 lub 2 wiązania podwójne, alkinyl posiadający 2-6 węgli i 1 lub 2 wiązania potrójne, i

B stanowi COOH lub farmaceutycznie przyjętą jej sól, COORg, CONR9R10, -CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, -CH(ORi2)2, CHOR13O, -COR7, -CR7(ORi2)2, CR7OR13O, gdzie R7 stanowi grupę aikilową, cykloalkilową lub alkenylową, zawierającą 1 do 5 węgli, Rg stanowi grupę alkilową o 1 do 10 węglach lub trimetylosililoalkil gdzie grupa alkilowa ma 1 do 10 węgli, lub grupę cykloalkilową o 5 do 10 węglach, lub Rg stanowi fenyl lub niższy alkilofenyl, R9 i R10 niezależnie stanowią wodór, grupę alkilową o 1 do 10 węglach, lub grupę cykloalkilową o 5-10

186 404 węglach, lub fenyl lub niższy alkilofenyl, R11 stanowi niższy alkil, fenyl lub niższy alkilofenyl, R12 stanowi niższy alkil, a R13 stanowi dwuwalencyjny rodnik alkilowy o 2-5 węglach.

Arylowe i heteroarylowe amidy kwasów karboksylowych posiadające czynność retynopodobną, o wzorze 5

w₂ wzór 5 w którym

R1 stanowi niezależnie H lub alkil o 1 do 6 węglach;

R2 stanowi wodór lub niższy alkil o 1 do 6 węglach;

W1, W2, W3 i W4, każdy niezależnie, jest wybrany z grupy obejmującej H, F, Br, Cl, I, CF3, NO2, N3, OH, OCH2OCH3, OCuoalkil i C^alkU, z zastrzeżeniem, że gdy Z jest O to conajmmej jedna z grup W1, W2, W3 i W4 nie jest H, i z dalszym zastrzeżeniem, że gdy Z jest O i X jest O wtedy W2 nie jest chlorem;

X stanowi O lub S;

Z stanowi O lub S;

B stanowi COOH lub farmaceutycznie przyjętą jej sól, COORg, CONR9R0, -CH2OH, CH2OR-H, CH2OCOR11, CHO, -CH(ORi2)₂, -CHOR13O, -COR7, -CR7(OR₁₂)2, -CR7OR13O, gdzie R7 stanowi grupę alkilową, cykloal^kilową lub alkenylową, zawierającą 1 do 5 węgli, Rg stanowi grupę alkilową o 1 do 10 węglach lub trimetylosililoalkil gdzie grupa alkilowa ma 1 do 10 węgli, lub grupę cykloalkilową o 5 do 10 węglach, lub Rg stanowi fenyl lub niższy alkilofenyl, R9 i R10 niezależnie stanowią wodór, grupę alkilową o 1 do 10 węglach, lub grupę cykloalkilową. o 5-10 węglach, lub fenyl lub niższy alkilofenyl, Rn stanowi niższy alkil, fenyl lub niższy alkilofenyl, R12 stanowi niższy alkil, a R13 stanowi dwuwalencyjny rodnik alkilowy o 2-5 węglach.

W drugim aspekcie, obecny wynalazek dotyczy zastosowania związków o wzorze 1 w leczeniu chorób skóry i pokrewnych, obejmujących, nie ograniczając zakresu, rogowacenie popromienne, rogowacenie arsenowe, trądzik zapalny i niezapalny, łuszczycę, łuskę rybną i inne zrogowacenia i hiperproliferatywne schorzenia skóry, egzemę, atopowe zapalenie skóry, chorobę Darrier'a, liszaj płaski, zapobieganie i zmianę przebiegu uszkodzenia glUkcnokcrtykoidowego (atrofia steroidowa), jako miejscowy czynnik przeciwbakteryjny, jako skórny czynnik antypigmentacyjny oraz w leczeniu i zmianie przebiegu efektów starzenia i foto-uszkodzeń skóry. Związki są również użyteczne w zapobieganiu i w leczeniu uwarunkowań rakowych i przed rakowych, obejmujących przedzłośliwe i złośliwe choroby hiperproliferatywne takie jak rak piersi, skóry, prostaty, szyjki macicy, okrężnicy, pęcherza, przełyku, żołądka, płuc, krtani, jamy ustnej, układu krwionośnego i limfatycznego, metaplazję, dysplazję, neoplazję, leukoplazję

186 404 i brodawczaka błon śluzowych oraz w leczeniu mięsaka Kaposiego. W dodatku, obecne związki mogą być użyte jako czynniki w leczeniu chorób oka, obejmujących, nie ograniczając zakresu, proliferatywną witreoretynopatię (PVR), odwarstwienie siatkówki, suchość oka i inne stany chorobowe rogówki, jak również w leczeniu i w zapobieganiu rozmaitych chorób sercowonaczyniowych, obejmujących, nie ograniczając zakresu, choroby związane z metabolizmem lipidów takie jak dyslipidemia, zapobieganie nawracaniu zwężenia po plastyce naczyniowej i jako czynnik zwiększający poziom krążącego tkankowego aktywatora plazminogenu (TPA). Inne zastosowania związków według obecnego wynalazku obejmują zapobieganie i leczenie uwarunkowań i chorób związanych z ludzkim papillomawirusem (HPV), obejmujących brodawki i brodawki genitalne, rozmaite choroby zapalne takie jak zwłóknienie płuc, zapalenie krętnicy, zapalenie okrężnicy i choroba Krohna, choroby neurodegeneratywne takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i udar, niewłaściwe funkcjonowanie przysadki, obejmujące niedostateczne wytwarzanie hormonu wzrostowego, modulowanie apoptozy, obejmujące zarówno wywoływanie apoptozy jak i inhibitowanie aktywowanej komórkami-T apoptozy, odnowienie wzrostu włosów, obejmując kombinowane terapie z obecnymi związkami i innymi czynnikami jak MinoxidilR choroby związane z systemem immunologicznym, obejmując zastosowanie obecnych związków jako immunosupresyjnych i immunostymulujących, modulowanie odrzucenia transplantowanego organu i przyspieszanie gojenia się ran, łącznie z modulowaniem chelozy.

Obecny wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze 1 z domieszką farmaceutycznie przyjętej zaróbki.

Sposoby wytwarzania związków o wzorze 1, obejmują poddanie reakcji, w obecności akceptora kwasu lub akceptora wody, związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 lub związku o wzorze 2a ze związkiem o wzorze 3a, gdzie Xi stanowi OH, halogen lub inną grupę, która czyni grupę -COXi reaktywną w tworzeniu amidu, i gdzie pozostałe symbole są zdefiniowane jak w zestawieniu z wzorem 1.

H₂N-Y--A—B (W) _r wzór 3

X₁CO-Y-A—B (W) _r wzór 3a

Jeszcze dalej, obecny wynalazek dotyczy takich reakcji, przeprowadzanych ze związkami o wzorze 1, które powodują transformację grupy B, podczas gdy produkt reakcji ciągle pozostaje w obrębie zakresu wzoru 1.

186 404

Ogólne praktyczne realizacje i definicje

Termin alkil obejmuje wszystkie grupy, które są znane jako normalny alkil, alkil o łańcuchu rozgałęzionym i cykloalkil. Termin alkenyl obejmuje normalny alkenyl, alkenyl o łańcuchu rozgałęzionym i cykloalkenyl, grupy posiadające jedno lub więcej miejsc nienasycenia. Podobnie, termin alkinyl obejmuje normalny alkinyl i alkinyl o łańcuchu rozgałęzionym, grupy posiadające jedno lub więcej wiązań potrójnych.

Niższy alkil oznacza, według powyżej zdefiniowanej szerokiej definicji grup alkilowych, posiadający 1 do 6 węgli w przypadku normalnego niższego alkilu, i w zastosowaniu do niższych grup o łańcuchu rozgałęzionym i cykloalkilowych, 3 do 6 węgli. Niższy alkenyl jest zdefiniowany jako posiadający 2 do 6 węgli dla normalnych niższych grup alkenylowych i 3 do 6 węgli dla grup 0 łańcuchu rozgałęzionym i cyklo- niższych alkenylowych. Niższy alkinyl jest również zdefiniowany podobnie, posiadając 2 do 6 węgli dla normalnych niższych grup alkinylowych, i 4 do 6 węgli dla niższych grup alkinylowych o łańcuchu rozgałęzionym.

Termin „ester” używany tutaj obejmuje jakikolwiek związek mieszczący się w obrębie definicji tego terminu, jaka jest klasycznie stosowana w chemii organicznej. Obejmuje estry organiczne i nieorganiczne. Jeśli B we wzorze 1 stanowi -COOH, to termin ten obejmuje produkty pochodzące zdziałania na tę funkcję alkoholami lub tioalkoholami, korzystnie z alifatycznymi alkoholami posiadającymi 1-6 węgli. Jeśli ester pochodzi od związku gdzie B stanowi -CH2OH, to termin ten obejmuje związki pochodzące od kwasów organicznych zdolnych do tworzenia estrów łącznie z kwasami fosforu i siarki, lub związki o wzorze -CH2OCOR11, gdzie Rn jest jakąkolwiek podstawioną lub niepodstawioną grupą alifatyczną, aromatyczną, heteroaromatyczną lub alifatyczno-aromatyczną, korzystnie z 1-6 węglami w części alifatycznej.

Jeśli nie zaznaczono inaczej w obecnym zgłoszeniu, korzystne estry są pochodnymi nasyconych alkoholi alifatycznych lub kwasów o dziesięciu lub mniej atomach węgla, lub cyklicznych lub nasyconych alifatycznych cyklicznych alkoholi i kwasów o 5 do 10 atomach węgla. Szczególnie korzystnymi estrami alifatycznymi są te pochodzące od niższych alkilowych kwasów 1 alkoholi. Również korzystne są estry fenylowe lub niższe alkilofenylowe.

Amidy mają znaczenie klasycznie przyznane temu terminowi w chemii organicznej. W tym przypadku obejmują miepadstawione amidy i wszystkie alifatyczne i aromatyczne mono- i dipodstawione amidy. O ile nie zaznaczono inaczej w obecnym zgłoszeniu, korzystne amidy są mono- i di- podstawionymi amidami, pochodnymi nasyconych alifatycznych rodników o dziesięciu lub mniej atomach węgla, lub cyklicznych lub nasyconych alifatycznych cyklicznych rodników o 5 do 10 atomach węgla. Szczególnie korzystne amidy są tymi, które pochodzą od podstawionych i miepads!tawionych niższych alkiloamin. Również korzystne są mono- i di- podstawione amidy, pochodne podstawionych i niepadstawianych - lub niższych alkilafemyloamim. Niepodstawione amidy są również korzystne.

Acetale i ketale obejmują rodniki o wzorze-CK, gdzie K stanowi (-OR)2. Tutaj, R stanowi niższy alkil. Również, K może stanowić -OR7O-, gdzie R7 stanowi niższy alkil o 2-5 atomach węgla, o prostym łańcuchu lub rozgałęzionym.

Farmaceutycznie przyjęta sól może być otrzymana dla jakiegokolwiek związku według obecnego wynalazku, posiadającego funkcję zdolną do tworzenia takiej soli, na przykład funkcję kwasową. Farmaceutycznie przyjętą soląjest jakakolwiek sól, która zachowuje czynność macierzystego związku i nie wywołuje jakiegokolwiek szkodliwego lub mieukierUnkowamego efektu na podmiot, któremu została podana i w kontekście, dla którego została podana. Farmaceutycznie przyjęte sole mogą być pochodnymi organicznych lub nieorganicznych zasad. Sól może być jonem mono lub paliwalemcyjnym. Szczególnie interesujące są jony nieorganiczne, sód, potas, wapń i magnez. Sole organiczne mogą być otrzymane z aminami, szczególnie sole amoniowe z takimi jak mono-, di- i trialkiloaminy lub etanoloaminy. Sole mogą również być utworzone z kofeiną, trometaminąi podobnymi cząsteczkami. Tam, gdzie znajduje się dostatecznie zasadowy atom azotu, aby był zdolny do wytworzenia soli addycyjnych z kwasem, sole takowe mogą być utworzone z jakimikolwiek nieorganicznymi lub organicznymi kwasami lub czynnikiem alkilującym takim jak jodek metylu. Korzystne sole są takie, które utworzono z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, kwas siarkowy lub kwas fosforowy. Jakikolwiek proste kwasy organiczne, takie jak mono-, di- lub tri- kwasy mogą również być zastosowane.

186 404

Niektóre ze związków według obecnego wynalazku mogą występować jako trans i cis (E i Z) izomery. W dodatku, związki według obecnego wynalazku mogą zawierać jedno lub więcej centrów chiralnych i zatem mogą występować w postaciach enancjomerycznych lub diastereomerycznych. Zakres obecnego wynalazku w zamiarze obejmuje wszystkie takie izomery per se, jak również mieszaniny izomerów cis i trans, mieszaniny diastereomerów i także mieszaniny racemiczne enancjomerów (izomerów optycznych).

W odniesieniu do symbolu Y we wzorze 1, korzystne związki według wynalazku są takie, w których Y stanowi fenyl, pirydyl, 2-tiazolil, tienyl lub furyl, najkorzystniej fenyl. Skupiając się na podstawieniu grup Y (fenyl) i Y (pirydyl), związki są korzystne gdy grupa fenylowa jest 1,4 (para) podstawiona przez grupy L i A-B, i gdy pierścień pirydynowy jest 2,5 podstawiony przez grupy L i A-B. (Podstawienie w pozycjach 2,5 w nomenklaturze „pirydynowej” odpowiada podstawieniu w pozycji 6 „kwasu nikotynowego”). W korzystnych związkach według wynalazku nie ma fakultatywnego podstawnika R2 na grupie Y.

Koncentrując się na funkcji amidowej lub karbamoilowej „L”, która wiąże dwa cykliczne fragmenty cząsteczki, L jest korzystnie -CZ-NH-; innymi słowy związki amidowe lub karbamoilowe są korzystne, według obecnego wynalazku, gdy karbonyl (CO-) lub tiokarbonyl (CS-) są związane ze skondensowanym fragmentem cyklicznym.

W odniesieniu do symbolu X we wzorze 1, związki są korzystne, według wynalazku, gdy X stanowi [C(Rj)2]n i n wynosi 1, i również gdy X jest O lub S (pochodne chromanu i tiochromanu).

Grupy Ri są korzystnie H lub CH3. Grupa R3 korzystnie jest wodorem.

Grupa A-B korzystnych związków stanowi (CH2)n-COOH lub (CH2)n-COORg, gdzie n i Rg są zdefiniowane jak powyżej. Najkorzystniej, n wynosi 0 i Rg stanowi niższy alkil, lub n wynosi 0 i B stanowi COOH lub jej farmaceutycznie przyjętą sól.

Odnosząc się aktualnie do grupy W we wzorze 1, grupa ta jest, ogólnie mówiąc, grupą elektronoakceptorową, która jest obecna w związkach według wynalazku zarówno w aromatycznym fragmencie układu skondensowanych pierścieni lub jako podstawnik arylowej lub heteroarylowej grupy Y. Korzystnie grupa W jest obecna w grupie Y, lub zarówno w grupie

Y i w aromatycznym fragmencie układu skondensowanych pierścieni. Gdy grupa Z stanowi S (tioamidy), grupa W nie musi koniecznie być obecna w związku według wynalazku, aczkolwiek korzystnie co najmniej jedna grupa W jest obecna. We fragmencie arylowym lub heteroarylowym

Y grupa W jest korzystnie zlokalizowana w pozycji sąsiedniej do grupy A-B; korzystnie grupa A-B znajduje się w pozycji para w pierścieniu fenylowym względem fragmentu „amidowego”, i zatem grupa W znajduje się korzystnie w pozycji meta względem fragmentu amidowego. Jeśli grupa W jest również obecna w aromatycznym fragmencie układu skondensowanych pierścieni, korzystnie zajmuje pozycję 8 szkieletu chromanu lub tiochromanu, z grupą Z=C-NH- zajmującą pozycję 6. W związkach tetrahydronaftalenu według wynalazku, grupa Z=C-NH- znajduje się korzystnie w pozycji 2, a grupa W jest w pozycji 3 lub 4. Korzystnymi grupami W sąF, NO2, Br, I, CF3, N3 i OH. Obecność jednego lub dwóch podstawników fluorowych w grupie Y jest szczególnie korzystna. Jeśli grupa Y jest fenylem, podstawniki fluorowe korzystnie znajdują się w pozycji orto i orto' względem grupy A-B, która jest korzystnie COOH lub COORg.

Najbardziej korzystne związki według obecnego wynalazku są przedstawione w tabeli 1, w odniesieniu do wzorów 4a oraz 5a, będącymi szczególnymi przypadkami związków o wzorze 4 i 5.

186 404

Wzór 5a

Tabela 1

Związek nr	Wzór	Ri’	X*	w.	w₂	Z	w₃	W₄	Re*
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
1	4	-	-	H	H	O	F	H	Et
2	4	-	-	H	H	O	F	H	H
3	4	-	-	F	H	O	H	H	Et
4	4	-	-	F	H	o	H	H	H
5	4	-	-	H	Br	o	F	H	Et
6	4	-	-	H	Br	o	F	H	H
7	4	-	-	OH	H	o	F	H	Et
8	4	-	-	OH	H	o	F	H	H
9	5	H	O	H	Br	o	F	H	Et

186 404 ciąg dalszy tabeli 1

1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
10	5	H	o	H	Br	O	F	H	H
11	5	ch₃	o	H	Br	O	F	H	Et
12	5	CH₃	0	H	Br	O	F	H	H
13	5	CH3	o	H	CF3	o	F	H	Et
14	5	CH3	0	H	CF3	o	F	H	H
15	5	ch₃	0	H	N3	o	F	H	Et
16	5	ch₃	o	H	N3	o	F	H	H
17	5	ch₃	0	H	CF3	o	F	F	CH3
18	5	ch₃	0	H	CF3	o	F	F	H
19	5	ch₃	o	H	I	o	F	H	Et
20	5	ch₃	o	H	I	0	F	H	H
21	5	ch₃	0	H	CH3	o	F	H	Et
22	5	ch₃	o	H	CH3	o	F	H	H
23	5	ch₃	s	H	H	o	F	H	Et
24	5	CH₃	s	H	H	0	F	H	H
25	4	-	-	H	H	s	H	H	Et
26	4	-	-	H	H	s	H	H	H
27	4	-	-	H	H	s	F	H	Et
28	4	-	-	H	H	s	F	H	H
29	4	-	-	H	Br	0	no₂	H	CH3
30	4	-	-	H	Br	0	NO2	H	H
31	5	ch₃	0	H	H	0	F	H	Et
32	5	CH3	o	H	H	o	F	H	H
33	4	-	-	OH	Br	o	F	H	Et
34	4	-	-	OH	Br	o	F	H	H
35	4	-	-	OH	Br	0	F	F	CH3
36	4	-	-	OH	Br	0	F	F	H
37	4	-	-	H	H	o	F	F	CH3
38	4	-	-	H	H	o	F	F	H

Związki według obecnego wynalazku mogą być podawane ogólnoukładowo lub lokalnie, zależnie od takich względów jak stan leczonego, zapotrzebowanie na miejscowo-specyficzne leczenie, ilość leku, która ma być podana i liczne inne czynniki.

W leczeniu chorób skórnych, ogólnie będzie korzystne miejscowe podawanie leku, aczkolwiek w pewnych przypadkach jak leczenie ciężkiego torbielowatego trądzika lub łuszczycy doustne podawanie może być również wykorzystane. Jakakolwiek miejscowa formulacja taka jak roztwór, zawiesina, żel, maść lub balsam i podobne mogą być użyte. Przygotowanie takich

186 404 miejscowych formulacii jest wyczerpująco opisane w dziedzinie formulacji farmaceutycznych, co wyszczególniono, na przykład w Remington's Pharmareutiral Science, Roąαnie 17, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Celem użycia miejscowego, związki te mogą również być podawane jako proszek lub spray, szczególnie w postaci aerozolu. Jeśli lek ma być podawany ogólnoustrojowo, może być konfekcjonowany jako proszek, pigułki, tabletki lub podobne, lub jako syrop lub eliksir odpowiedni do podania doustnego. Celem podania dożylnego lub śródotrzewnowego, związki będą przygotowane jako roztwory lub zawiesiny nadające się do podania iniekcyjnego. W pewnych przypadkach może być użyteczne formułowanie tych związków jako iniekcje. W pewnych przypadkach, może być użyteczne formułowanie tych związków w postaci czopków lub jako formulacje opóźnionego uwalniania celem umieszczenia pod skórą lub do iniekcji domięśniowej.

Inne medykamenty mogą być dodane do takiej miejscowej formulacji, do takich drugorzędnych zastosowań jak leczenie przesuszonej skóry; zapewnienie ochrony przed światłem; inne leki leczące choroby skóry; medykamenty chroniące przed infekcją, celem zmniejszenia podrażnienia, stanu zapalnego i podobnych.

Leczenie chorób skóry lub jakiekolwiek inne wskazania, o których wiadomo, że są podatne na leczenie związkami typu kwasu retynowego, może być dokonane przez podanie terapeutycznie efektownej dawki jednego lub więcej związków według obecnego wynalazku. Stężenie terapeutyczne będzie takim stężeniem, które wywołuje poprawę szczególnego uwarunkowania lub wstrzymuje jego ekspansję. W pewnych przypadkach, związek potencjalnie może być użyty w celach profilaktycznych aby zapobiec początkom szczególnego uwarunkowania.

Uż,teczne terapeutyczne lub profilaktyczne stężenie będzie różne od stanu, i w pewnych przypadkach może różnić się zależnie od powagi stanu leczonego i podatności pacjenta na leczenie. Odpowiednio, nie ma pojedynczego stężenia, które będzie ogólnie uzyteczne, gdyz będzie wymagało modyfikacji zależnych od szczególnej, leczonej choroby. Stężenia te mogą być dopracowane drogą rutynowych eksperymentów. Jednakże, należy oczekiwać, że w leczeniu, na przykład trądzika lub podobnej choroby skóry, formulacje zaRieraΙąre pomiędzy 0,01 i 1,0 miligramów na mililitr formulacji będą stanowiły terapeutycznie efektywne stężenie dla całościowego zastosowania. Przy podawaniu ogólnouotrojoRym ilość pomiędzy 0,01 i 5 mg na kg ciężaru ciała na dzień winna wywołać skutek terapeutyczny w leczeniu wielu chorób, do którego związki te są przydatne.

Oznaczenie retonożodobnej czynności biologicznej

Retonopodobna czynność związków według obecnego wynalazku może być potwierdzona w oznaczeniach, w których mierzona jest zdolność związku do wiązania do receptorów retynoldoRorh. Jak zaznaczono w części wstępnej obecnego zgłoszenia patentowego, dwa główne typy receptorów kwasu retonowego (RAR i RXR) istnieją u ssaków (i innych organizmów). W obrębie każdego typu sąpodtopy (RARa, RARp, RARr, RXRa, RXRp i RXRr), których dystrybucja nie jest jednorodna w różnych tkankach i organach organizmów ssaków. Selektywne wiązanie tylko jednego lub dwóch żodtożów receptorów retynoidowoch w obrębie rodziny receptorów retOnoldoRorh może prowadzić do korzystnych własności farmakologicznych, ponieważ różnorodna jest dystrybucja podtopów w indoRidualnorh tkankach i organach ssaków. Ze względu na powyżej wymienione powody, wiązanie któregokolwiek lub wszystkich receptorów retynoidowoch, jak również specyficzna lub selektywna czynność względem rodziny receptorów, lub selektywna lub specyficzna czynność wobec któregokolwiek z poątożÓR receptorów, uważane za pożądane własności farmakologiczne.

W świetle powyższego, według uprzedniego stanu techniki zaprojektowano proceduro oznaczeń celem testowania αgomotyczno-żodoenej czynności związków z podtypami receptorów RARa, RARp, RARr, RXRa, RXRp i RXRr· Na przykład oznaczenie tranoażąoRacjl chimery receptora, które określa czynność αgonistyczno-i·Pldobnąz podtypami receptorów RARa, RARp, RARr i RXR«, które opiera się na pracy opublikowanej przez Feigeńa P.L. i Holm'a M. (1998) Focus, 11 2, jest ujawnione szczegółowo w patencie amerykańskim nr 5.455.265. Wyszczególnienie patentu amerykańskiego nr 5.455.265 jest kategorycznie włączone niniejszym poprzez odnośnik.

186 404

Oznaczenie transaktywacji holoreceptora i oznaczenie wiązania ligandu, które .mierzą zdolność związków według wynalazku do wiązania indywidualnych podtypów receptorów retynoidowych, odpowiednio, są ujawnione w opublikowanym zgłoszeniu PCT nr WO W093/11755 (szczególnie na stronach 30-33 i 37-41), opublikowanym 24 czerwca, 1993, którego wyspecyfikowanie jest również włączone niniejszym przez odnośnik. Ujawnienie oznaczenia wiązania ligandu jest również dostarczone poniżej.

Wszystkie oznaczenia wiązania zostały przeprowadzone w podobny sposób. Wszystkie sześć typów receptorów pochodziły z ekspresji receptorów typu (RAR α, β, Γ i RXR α, Γ ^Γ), ekspresji Baculowirusem. Wyjściowe roztwory wszystkich związków zostały przygotowane jako 10mM roztwory etanolowe, a serie rozcieńczeń przeprowadzono w 1:1 DMSO, etanol. Bufory do oznaczeń dla wszystkich sześciu receptorów zawierały następujące: 8 % glicerolu, 120mM KCL, 8 mM Tris, 5 mM CHAPS 4 mM DTT i 0,24 mM pMsF, pH - 7,4, temperatura pokojowa.

Wszystkie oznaczenia wiązania receptora przeprowadzono w ten sam sposób. Końcowa objętość oznaczenia wynosiła 250 μΐ i zawierała 10-40 pg ekstraktu protein zależnie od oznaczanego receptora łącznie z 5 nM [3H] całkowicie trans kwasu retynowego lub 10 nM [3h] 9-cis kwasu retynowego i zmienne stężenia konkurujących ligandów w stężeniach zmieniających się od 0-10'⁵ M. Oznaczenia zestawiano w 96 klatkowym układzie miniprobówkowym. Inkubacje prowadzono w 4°C do osiągnięcia równowagi. Wiązanie niespecyficzne było definiowane jako wiązanie pozostałe w obecności 1000 nM właściwego, nie znaczonego izomeru kwasu retynowego. Pod koniec okresu inkubacji, dodano 50 μΐ 6,25% hydroksyapatytu w odpowiednim buforze płuczącym. Bufor płuczący zawierał 100 mM KCL, 10 mM Tris i 5 mM CHAPS (RXR α, Γ Γ) lub 0,5% Triton X-100 (RAR a, Γ Γ)· Mieszaninę wirowano i inkubowano przez 10 minut w 4°C, centryfugowano i górną ciecz usunięto. Hydroksyapatyt przemyto ponadto trzy razy odpowiednim buforem płuczącym. Kompleks receptor-ligand został zaadsorbowany przez hydroksyapatyt. Ilość kompleksu receptor-ligand została określona przez cieczowe zliczanie scyntylacyjne grudek hydroksyapatytu.

Po skorygowaniu względem wiązania niespecyficznego, określono wartości IC50. Wartość IC50 jest zdefiniowana jako stężenie konkurującego ligandu, niezbędne dla obniżenia wiązania specyficznego o 50%. Wartość IC50 została określona graficznie z wykresu danych loglogit. Wartości Kd zostały określone dzięki zastosowaniu równania Cheng-Prussofa dla wartości IC50, stężenia znaczonego ligandu i Kd znaczonego ligandu.

Wyniki oznaczenia wiązania ligandu są wyrażone liczbami Kd. (Patrz Cheng et al. Biochemical Pharmacology Vol. 22 str. 3099-3108, kategorycznie włączone niniejszym przez odnośnik).

Tabela 2 przedstawia wyniki oznaczenia wiązania ligandu dla pewnych przykładowych związków według wynalazku.

Tabela 2

Oznaczenie wiązania ligandu
Związek #	Kd (nanomolowe)
RARa	RAR,	RARr	RXRa	RXR,	RXRr
1	2	3	4	5	6	7
2	1,90	480,0	00,0	00,0	0,00	0,00
4	23,00	23,00	96,00	0,00	0,00	0,00
6	1,3	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
8	3,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
12	24,0	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
14	14,0	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
16	52,0	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00

186 404 ciąg dalszy tabeli 2

1	2	3	4	5	6	7
18	51,0	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
20	16,0	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
22	57,0	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
24	126,0	584	0,00	0,00	0,00	0,00
26	15	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
28	7,5	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
30	245,0	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
32	162,0	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
34	4,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
36	2,30	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
38	9,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00

0,00 wskazuje wartość większą niż 1000 nM (nanomolową)

Jak można dostrzec z wyników testu, zestawionych w tabeli 2, tamtejszym wskazane przykładowe związki według wynalazku wiążą się specyficznie lub selektywnie z receptorami RARa.

Oznaczenia zespołu komórek rakowych Materiały i sposoby Hormony

Całkowicie trans kwas retynowy (t-RA) (Sigma Chemicals Co., St Louis, MO) przechowywano w -70°C. Przed każdym eksperymentem związek rozpuszczano w 100% etanolu w stężeniu 1 mM i rozcieńczano w środowisku hodowlanym bezpośrednio przed użyciem. Wszystkie eksperymenty przeprowadzano w przytłumionym świetle. Próbki porównawcze oznaczano stosując te same stężenia etanolu jak obecne na płytkach eksperymentalnych i te stężenie rozcieńczalnika nie miało wpływu w żadnym oznaczeniu.

Komórki i hodowla komórek

Wszystkie zespoły komórek, RPMI 8226, ME-180 i AML-193 uzyskano z American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD). RPMI 8226 jest zespołem ludzkich komórek krwiotwórczych otrzymanym z krwi obwodowej pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Komórki odzwierciedlają komórki limfoblastyczne innego zespołu ludzkich komórek limfocytów i wydzielają typu a lekkie łańcuchy immunoglobuliny. Komórki RPMI-8226 wzrastały w środowisku RPMI (Gibco) uzupełnionym 10% surowicą płodu cielęcego, glutaminą i antybiotykami. Komórki utrzymywano jako zawiesiny hodowlane wzrastające w 37°C w wilgotnej atmosferze 5% CO2 w powietrzu. Komórki rozcieńczano do stężenia 1 x 10⁵/ml dwa razy w tygodniu.

ME-180 jest zespołem komórek ludzkiego raka naskórka pochodzących z szyjki. Nowotwór był wysoce inwazyjnym, łuskowatym rakiem o nieregularnych gniazdach komórek i bez zaznaczonego rogowacenia. Komórki ME-180 wzrastały i były utrzymywane w środowisku McCo/a 5a (Gibco) uzupełnionym 10% surowicy płodu cielęcego, glutaminą i antybiotykami. Komórki były utrzymywane jako hodowle warstwowe rosnące w 37°C w wilgotnej atmosferze 5% CO2 w powietrzu. Komórki rozcieńczano do stężenia 1 x 105/ml dwa razy w tygodniu.

AML-193 został ustanowiony z komórek blastycznych sklasyfikowanych jako M5 ostra leukemia monocytowa. Czynnik wzrostu, czynnik stymulujący kolonię granulocytów (GM-CSF) był niezbędny celem ustanowienia tego zespołu komórkowego, a czynniki wzrostu są niezbędne dla jego ciągłej proliferacji w chemicznie zdefiniowanym środowisku. Komórki AML-193 wzrastały i były utrzymywane w środowisku lscove, zmodyfikowanym środowisku Dulbecco,

186 404 uzupełnionym 10 % surowicy płodu cielęcego, glutaminą i antybiotykami z 5 pg/ml insuliny (Sigma Chemical Co.) i 2 ng/ml rh GM-CSf (R i D systemy). Komórki rozcieńczano do stężenia 3 x 10⁵/ml dwa razy w tygodniu.

Wbudowanie 3H-tymidyny

Sposób zastosowany do określenia wbudowanej radioizotopowoznaczonej tymidyny został zaadaptowany z procedury ujawnionej przez Shrivastav et al. Komórki RPMI-8226 rozmieszczono na 96-klatkowej okrągłodennej płytce mikromiareczkowej (Costar) w zagęszczeniu 1.000 komórek/klatkę. Do odpowiednich klatek dodano retynoidowe związki testowe do końcowego stężenia wskazanego przez końcową objętość 150 pl/klatkę. Płytki inkubowano przez 96 godzin w 37°C w wilgotnej atmosferze 5% CO2 w powietrzu. Kolejno, dodano 1 pCi [5p-3H]-tymidyny (Amersham, U.K. 43 Ci/mmol czynności specyficznej) w 25 pl środowiska hodowlanego, do każdej klatki i komórki inkubowano przez dodatkowe 6 godzin. Hodowle były dalej przerabiane jak opisano poniżej.

Klatki ME-180, zebrane drogątrypsynizacji rozmieszczono na 96-klatkowej płaskodennej płytce mikromiareczkowej (Costar) w zagęszczeniu 2.000 komórek/klatkę. Hodowle były obrabiane jak opisano powyżej dla RPMI 8226 z następującymi wyjątkami. Po inkubacji z tymidyną górna ciecz została ostrożnie usunięta i komórki przemyto 0,5 mM roztworem tymidyny w roztworze soli fizjologicznej z buforem fosforanowym. Komórki ME 180 krótko obrabiano 50 pl 2,5% trypsyny celem wyparcia komórek z płytki. Komórki AML-193 rozmieszczono na 96-klatkowej okrągłodennej płytce mikromiareczkowej (Costar) w zagęszczeniu 1.000 komórek/klatkę. Do odpowiednich klatek dodano retynoidowe związki testowe do końcowego stężenia wskazanego przez końcową objętość 150 pl/klatkę. Płytki inkubowano przez 96 godzin w 37°C w wilgotnej atmosferze 5% CO2 w powietrzu. Kolejno, dodano 1 pCi [5'-3H]-tymidyny (Amersham, U.K. 43 Ci/mmol czynności specyficznej) w 25 pl środowiska hodowlanego, do każdej klatki i komórki inkubowano przez dodatkowe 6 godzin.

Wszystkie zespoły komórek były dalej przerabiane następująco: komórkowy DNA został wytrącony 10 % kwasem trichlorooctowym na filtracyjnej macie z włókna szklanego z użyciem zbieraka multiklatkowego komórek SKATRON (Skatron Instruments, Sterling VA). Radioaktywność, wbudowanych do DNA, jako bezpośredni pomiar wzrostu komórek, została zmierzona przez cieczowe zliczanie scyntylacyjne. Liczby przedstawiają średnią rozpadów na minutę wbudowanej tymidyny z potrojonych klatek ± SEM.

W powyżej zaznaczonych zespołach komórkowych in vitro przykładowe związki 6, 8, 12, 14 i 20 według wynalazku wywoływały znaczące obniżenie proliferacji zespołu komórek rakowych (co zmierzono poprzez wbudowanie radioizotopowoznaczonej tymidyny) w zakresie stężeń l0⁴¹ do W⁶ molowym odpowiedniego związku testowego.

Konkretne praktyczne realizacje

Związki według obecnego wynalazku mogą być wytworzone drogami chemicznej syntezy tutaj zilustrowanymi. Chemik syntetyk łatwo dostrzeże, że warunki tu przytoczone stanowią konkretne praktyczne realizacje, które mogą być uogólnione na jakikolwiek i wszystkie związki przedstawione wzorem 1. Mówiąc ogólnie, sposób otrzymywania związków według wynalazku obejmuje tworzenie amidu w reakcji związku o ogólnym wzorze 2 ze związkiem o ogólnym wzorze 3, lub w reakcji związku o ogólnym wzorze 2a ze związkiem o ogólnym wzorze 3a, które to wzory są zdefiniowane w części Istoty wynalazku obecnego zgłoszenia patentowego. A zatem jak zaznaczono powyżej, związek o wzorze 2 jest kwasem lub „postacćąaktywną” kwasu karboksylowego dołączonego do aromatycznego fragmentu szkieletu tetrahydronaftalenu, (X= [C(R02]n i n wynosi 1), dihydroindenu ([C(Ri)2]n gdzie n wynosi 0), chromanu (X jest O), tiochromanu (X jest S) lub tetrahydochinoliny (X jest NR'). Kwas karboksylowy, lub jego „postać aktywna”, jest dołączony w pozycji 2 lub 3 szkieletu tetrahydronaftalenu i w pozycji 6 lub 7 chromanu, tiochromanu lub tetrahydrochinoliny. W korzystnych związkach według wynalazku dołączenie znajduje się w pozycji 2 tetrahydronaftalenu i pozycji 6 chromanu, tiochromanu lub tetrahydrochinoliny.

Termin „postać aktywna” kwasu karboksylowego winien być rozumiany w tym względzie jako taka pochodna kwasu karboksylowego, która jest w stanie utworzyć amid w reakcji z pierwszorzędową aminą o wzorze 3. W przypadku „odwróconych amidów” postać aktywna kwasu karboksylowego jest pochodną (Wzór 3a), która jest w stanie utworzyć amid w reakcji z pierwszorzędową aminą o wzorze 2a. Ogólnie mówiąc, oznacza to takie pochodne kwasu karboksylowego, które są ogólnie znane i stosowane w dziedzinie do tworzenia wiązań amidowych z aminą. Przykładami właściwych do tego celu postaci lub pochodnych są chlorki kwasowe, bromki kwasowe i estry kwasów karboksylowych, szczególnie estry aktywne, gdzie fragment alkoholowy estru stanowi dobrą grupę opuszczającą. Aktualnie najbardziej korzystnymi reagentami zgodnymi ze wzorem 2 (lub wzorem 3a) są chlorki kwasowe (Χ1 stanowi Cl). Chlorki kwasowe o wzorze 2 (lub wzorze 3a) mogą być otrzymane tradycyjnymi sposobami z odpowiednich estrów (Χ1 jest na przykład etylem) przez hydrolizę i działanie chlorkiem tionylu (SOCl2). Chlorki kwasowe o wzorze 2 (lub o wzorze 3a) mogą być również otrzymane przez bezpośrednie obrabianie kwasu karboksylowego chlorkiem tionylu, jeśli kwas karboksylowy, raczej niż sam ester, jest dostępny komercyjnie lub według znanej procedury syntetycznej. Chlorki kwasowe o wzorze 2 (lub o wzorze 3a) typowo są poddawane reakcji z aminą o wzorze 3 (lub aminą o wzorze 2a) w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, w obecności akceptora kwasu, takiego jak pirydyna.

Same kwasy karboksylowe zgodne z wzorem 2 (lub wzorem 3a) są również odpowiednie do utworzenia amidu, jeśli reagują z aminą, katalizatorem (4-dimetyloammopirydyną) w obecności czynnika odwadniającego, takiego jak dicykloheksylakarbadiimid (DCC) lub korzystniej chlorowodorek l-(3-dimetylo-amimapropylo)-3-etylakarbadiimidu (EDC).

Kwasy karboksylowe lub odpowiednie estry o wzorze 2, otrzymuje się jak ujawniono w literaturze chemicznej, naukowej lub patentowej. Sposoby te mogą być modyfikowane, jeśli jest to konieczne, przez takie reakcje chemiczne lub sposoby, które są per se znane w dziedzinie. Na przykład, 2,2 4,4 i/lub 2,2,4,4-padstawione kwasy chroma^^-karboksylowe i chromano-7karboksylowe są opisane w patentach amerykańskich nr nr 5.006.550, 5.314.159, 5.324.744 i 5.348.975, których treść jest niniejszym dostępna dla realizacji obecnego wynalazku; 2,2 4,4 i/lub 2,2,4,4-podstawione kwasy chr0mjmo-6-karbaksylawe są opisane w patencie amerykańskim nr 5.015.658, którego treść jest niniejszym dostępna dla realizacji obecnego wynalazku. Kwasy 5,6,7,8-tetrahydromaftalena-2-karbaksylawe są, ogólnie mówiąc, opisane w patencie amerykańskim nr 5.130.335, którego treść jest niniejszym dostępna dla realizacji obecnego wynalazku.

Związek C

Związek D

186 404

Związek C

CO₂Et n₂f

Schemat reakcji I

CO₂Et

F

Związek H

UtBuLi, THF -5-►

-78 C 2) CO₂(g)

Związek K

Związek L

Schemat reakcji Π

186 404

Schematy reakcji I i II dostarczają przykładów syntezy pochodnych kwasu 5,6,7,8tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-naftaleno-2-karboksylowego, które znajdują się w obrębie zakresu wzoru 2, i które reagują z aminą o wzorze 3 dostarczając pochodnych (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8tetra-metylonaftalen-2-ylo)karbamoilowych w obrębie zakresu wzoru 1. Jak pokazano na schemacie reakcji 1, ester etylowy kwasu 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylonaftaleno-2-karboksylowego (Związek A) jest nitrowany, dając odpowiedni 3-nitro związek (Związek B). Grupa nitrowa Związku B jest redukowana, dostarczając odpowiedniego 3-amino związku (Związek C), który jest opisany w publikacji przez Lehmann'a et al. Cancer Research, 1991, 51, 4804. Ester etylowy kwasu 5,6,7,8-1etrahydro-5,5,8,8-1etrαmltylo-3-aminonaf1aleno-2-kαrboksylowego (Związek C) jest bromowany, dając odpowiednią 4-bromo pochodną (Związek D), która jest przekształcana przez działanie azotynem izoamylu i redukcję H3PO2 do estru etylowego kwasu 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramltyl-4-bromonafίalen-2-karboksylowego (Związek E). Zmydlanie Związku E prowadzi do kwasu 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-4-bromonaftaleno-2karboksylowego (Związek F), który jest stosowany jako reagent zgodnie z wzorem 2. Ester etylowy kwasu 5,6,7,8-tetrahydro»5,5,8,8-tltramltylo-3-aminonaftaleno-2-karboksylowego (Związek C) jest również dwuazowany i reaguje z HBF4, dając ester etylowy kwasu 5,6,7,81etrahydro-5,5,8,8-tetramltylo-3-fluoronaftallno-2-karboksylowego (Związek G), który może zarówno być wykorzystany per se lub po zmydleniu jako reagent według wzoru 2. 5,6,7,8Tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-hydroksynaftalen (Związek H, dostępny według publikacji Krause, Synthesis 1972 140) jest materiałem wyjściowym w przykładzie pokazanym na Schemacie reakcji 2. Związek H jest bromowany, dając odpowiedni 3-bromo związek (Związek I), w którym jest później zabezpieczana funkcja hydroksylowa poprzez działanie chlorku metoksymetylowego (MOMCl), dając 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-3-metoksymetoksy-2bromonaftalen (Związek J). Związek J reaguje z t-butylolitem i dwutlenkiem węgla, dając odpowiedni kwas karboksylowy (Związek K), z którego zabezpieczająca grupa metoksymetylowa jest usuwana zużyciem kwasu, dając kwas 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2hydroksynaftaleno-3-karboksylowy (Związek L). Związek L jest bromowany, dając kwas 5,6,7,8 tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-1-bromo-2-hydroksynaftaleno-3-karboksylowy (Związek M). Związek L i Związek M służy jako reagent według wzoru 2. Grupa hydroksylowa Związku M jest zabezpieczana do dalszych transformacji chlorkiem metoksymetylowym (MOMCl) w obecności zasady, co prowadzi do kwasu 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-1-bromo-2-metoksymetoksynaftaleno-3-karboksylowego (Związek N).

Związek R

Związek S

186 404

Schemat reakcji ΙΠ

Związek O co₂h

Schemat reakcji ΙΠ (ciąg dalszy)

Schemat reakcji IV

186 404

Schemat reakcji IV (ciąg dalszy)

Sroot B.

patent amerykański 5.059.621

Schemat reakcji V

Schematy reakcji DI, IV i V dostarczają przykładów syntezy pochodnych kwasów 2,2,4,4 i 4,4-podstawionych chromano-6-karboksylowych, które mogą służyć jako reagenty, według wzoru 2, do syntezy związków karbamoilowych (amidowych) w granicach zakresu obecnego wynalazku. I tak, odnosząc się do schematu reakcji III kwas 2,2,4,4-tetrametylochromano-6karboksylowy (Związek O, patrz patent amerykański nr 5.006.550) jest bromowany bromem w kwasie octowym, dając odpowiednią 8-bromo pochodną (Związek P). Związek P jest przekształcany do chlorku kwasowego przez działanie chlorkiem tionylu, a otrzymany chlorek kwasowy jest wykorzystywany do reakcji z aminąo wzorze 3, prowadząc do związków karbamoilowych (amidowych) według obecnego wynalazku. Chlorek kwasowy reaguje również z alkoholem (metanol) w obecności zasady, dając odpowiedni ester metylowy kwasu 2,2,4,4tetrametyl-8-bromochromano-6-karboksylowego (Związek R). Funkcja bromowa Związku R jest przekształcana w grupę trifluorometylową przez działanie trifluorooctanem sodu w obecności katalizatora, jodku miedziawego i 1-metylo-2-pirolidynonu (NMP), a karboksylowa grupa estrowa jest zmydlana, dając kwas 2,2,4,4-tetrametylo-8-trifluorometylochromano-6-karboksylowy (Związek S). Związek S znajduje się w obrębie zakresu wzoru 2 i jest stosowany per se lub jako chlorek kwasowy lub w innej „aktywnej” postaci do reakcji z aminami o wzorze 3, dając związki karbamoilowe (amidowe) według obecnego wynalazku.

Kwas 2,2,4,4-tetrametylochromano-6-karboksylowy (Związek O) jest również przekształcany w ester metylowy (Związek T), który jest następnie nitrowany, dając kwas 2,2,4,4-tetrametylo-8-nitrochromano-6-karboksylowy (Związek V), jeszcze inny reagent w obrębie zakresu wzoru 2. Ponadto, w dalej przedstawionym przykładzie na Schemacie reakcji III, kwas 2,2,4,4tetrametylochromano-6-karboksylowy (Związek O) jest przekształcany w ester etylowy i jest później nitrowany, dając ester etylowy kwasu 2,2,4,4-tetrametylo-8-nitro-chromano-6karboksylowego (Związek W). Jeszcze dalej, Związek O reaguje z IC1, dając kwas 2,2,4,4tetrametylo-8 -jodochromano-6-karboksylowy (związek X).

Zgodnie z przykładem pokazanym na schemacie reakcji IV, 2-metylofenol jest poddany serii reakcji zgodnie z wiedzą ujawnioną w patencie amerykańskim, nr 5.045.551 (niniejszym włączony przez odnośnik), dając 2,2,4,4,8-pentametylochroman (Związek Y). Związek Y jest bromowany bromem w kwasie octowym, dając 2,2,4,4,8-petametyl<>-5-bromochroman (Związek Z), który reaguje z t-butylolitem i później z dwutlenkiem węgla dając kwas 2,2,4,4,8pentametylochromano-6-karboksylowy (Związek Ai).

186 404

Schemat reakcji V ilustruje syntezę kwasu 4,4-dimetyla-8-bromachramana-6-karboksylowego (Związek Bi) poprzez bromowanie kwasu 4,4-dimetylo-chromama-6-karboksylowego, który jest dostępny według ujawnienia patentu amerykańskiego nr 5.059.621, wyszczególnienie którego niniejszym włączono przez odnośnik. Kwas 2,2,4,4,8-pemtametylochramano-6karboksylowy (Związek Ai) i kwas 4,4-dimetylo-8-broma-chramama-6-karbaksylowy (Związek Bi) służąjako reagenty, zarówno per se, lub jako odpowiednie chlorki kwasowe (lub w innej „aktywnej” postaci), według wzoru 2 do syntezy związków karbamoilowych (amidowych) według obecnego wynalazku.

Odnosząc się ponownie do reakcji pomiędzy reagentem o wzorze 2 ze związkiem aminowym o wzorze 3, zauważa się, że związki aminowe, ogólnie mówiąc, są dostępne, zgodnie z aktualnym stanem wiedzy, jak opisano w naukowej i patentowej literaturze. Bardziej konkretnie, związki aminowe o wzorze 3 mogą być otrzymane, jak opisano w naukowej i patentowej literaturze, lub z tych znanych związków według literatury, w tych chemicznych reakcjach lub przekształceniach, które znajdują się w granicach umiejętności praktycznych chemika organika. Schemat reakcji Vl ilustruje przykłady otrzymywania związków aminowych o wzorze 3 (gdzie Y jest fenylem) z handlowo dostępnych materiałów wyjściowych (Aldrich Chemical Company lub Research Plus, Inc). Przedstawione związki o wzorze 3 są stosowane do syntezy licznych korzystnych związków według obecnego wynalazku.

1) Na₂Cr₂O₇,HOAc,H₂SO₄ , 90 C 2) SOC1₂

3) EtOH/Py, CH₂C1₂ H₂N

4) H₂, Pd/C

Związek Cl

Związek Dl

CO2C2H5

1) Na₂Cr₂O₇,HOAc,H₂SO₄ , 90 C

->

2) SOC1₂

3) EtOH/Py, CH₂C1₂ H₂N

4) H₂, Pd/C

Br

Związek G1

Schemat reakcji VI

co₂h

1) soci₂

2) CH₃OH/pirydyna

3) NaN₃/CH₃CN

4) H₂, Pd/C

CO₂CH

F

Schemat reakcji VI (ciąg dalszy)

Zatem, zgodnie ze schematem reakcji VI, 3-nitro-6-metylo-fluoroeenzen (Aldrich) jest poddano utlenianiu, konwersji otrzymanego kwasu karboksylowego do chlorku kwasowego i później do estru etylowego, a następnie redukcji grupy nitrowej do uzyskania 2-fluoro-4aminobenzoesanu etylu (Związek Ci). 3-Nitro-6-metylobromobenzen (Aldrich) i 3-nitro-6metylochlorobenzen (Aldrich) zostały poddane zasadniczo tej samej serii reakcji prowadząc, odpowiednio, do 2-bromo-4-tminobenzoesαnu etylu (Związek D1) i 2-raloro-4-tminobenzoesanu etylu (Związek Di). Kwas 2-nitro-4-tminobenzoeoowo (Research Plus) został przekształcony w swój ester metylowy (Związek F poprzez odpowiedni chlorek kwasowy. Kwas 2,3,5,6-tetrafluoro-4-ammobenzoeooRO (Aldrich) został zeoąrofikoRtno działaniem etanolu w obecności raloroRodorżu 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC) i 4dlmetoloamlnożlrodoⁿO w CH2G2 dając 2,3,5,6-tetrafluoro-4-ammoeenzoeoan etylu (Związek Gi). Kwas 2,4,6-trlfluoro-eenzoesoRO (Aldrich) został przekształcony w ester metylowy poprzez chlorek kwasowy i atom fluoru-4 został zastąpiony w reakcji z azydkiem sodowym, a następnie poddany ayąrogenolizle, prowadząc do 2,6-dlfluoro-4-aIninoeenzoeoanu metylu (Związek Hi). Związki Ci, Di, Ei, Fi, Gi i Hi są wykorzystywane jako reagenty aminowe według wzoru 3. Dalszymi przykładami reagentów według wzoru 3 są pochodne nitrowe, fluorowe, chlorowe, bromowe i trifluorometylowe amino-podstawionych aeteroaroloRorh kwasów karboksylowych, lub ich niższe estry alkilowe, takie jak ester etylowy kwasu 2-amino-4-chloro-pirydyno-2karboksylowego, ester etylowy kwasu 5-αmino-3-chloropirodyno-5-kαrbożsolowego i kwas 3,4dieromo-5-amino-tiofeno-2-karboksolowo. Te ostatnie przykłady mogą być otrzymane poprzez odpowiednie chlorowanie lub bromowanie kwasu 2-aminopirodono-5-karboksolowego lub jego estru, kwasu 3-amlnopirodono-6-ktrboksolowego lub jego estru (ujawnione w WO 93/06086) i kwasu 2-aminotiofeno-5-karboksolowego (ujawnionego w PCT/US92/06485).

Reakcja pomiędzy związkami o wzorze 2 i wzorze 3 lub pomiędzy związkami o wzorze 2a i 3a, opisanymi powyżej, obejmuje właściwą syntezę związków kareamolloRoch (amidowych) według wynalazku. Liczne przykłady tej reakcji są w szczegółach ujawnione poniżej w części eksperymentalnej. Związki karbamolloRe (amidowe) według wynalazku mogą być przekształcone w tiokareamollowe (tioamidowe) związki według wynalazku, w których w odniesieniu do wzoru 1 Z stanowi S, poprzez poddanie reakcji związku żαrbamoilowego (amidowego) z 2,4elo(4-metoksofenylol-l,3-ditlα-2,4-dlfosfetano-2,4-dioulfiąem (odczynnik Lawessona). Reakcja jest zilustrowana na schemacie reakcji VII, dla dwóch konkretnych przokładów związków według wynalazku.

Schemat reakcji VII

186 404

Związek

Ο

CO₂Et

F

Schemat reakcji VII (ciąg dalszy)

Na schemacie reakcji VII jeden z wyjściowych materiałów, 4-[5',6',7',8'-tetrahydro5',5',8\8'-tetrametylo-naftalen-2-ylo) karbαmcilo]benzoesαn etylu (Związek Ii) jest otrzymywany zgodnie z ujawnieniem Kagechika et al. J.Med. Chem. 1988 31, 2182-2192. Inny materiał wyjściowy 2-fluorc-4-[5',6',7',8'-tetrahydrc-5',5',8',8'-tetramletylo-naftalen-2-ylo) karbamoilc]benzcesαn etylu (Związek 1) otrzymano według obecnego wynalazku.

EDC, DMAP

->.

4-amino-2-fluorobenzoesan etylu

F K-jCO-i/aceton co₂c₂h₅

C-,Η,,Ι

Schemat reakcji VIII

co₂h

OMOM

EDC, DMAP

4-amino-2,6-difluorobenzoesan metylu

CO₂Me

Związek Ml

Związek N

l)NaOH/EtOH

2)HCl/MeOH

co₂h

Związek 36

Schemat reakcji IX

^C02^H 1) SOC1₂

2) 4-amino-2-fluorobenzoesan etylu, pirydyna

3) H,, Pd/C

CO₂C₂H5

Związek V

Schematy reakcji VIII, IX i X ujawniają przykłady otrzymywania związków karbamoilowych (amidowych) według wynalazku, najpierw poprzez reakcję sprzęgania związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3, a następnie jedną lub więcej reakcji przeprowadzanych na karbamoilowym (amidowym) związku, który był uprzednio otrzymany w reakcji sprzęgania. Zatem, jak przedstawiono na schemacie reakcji VIII, kwas 5,6,7,8-tetra-hycho-5,5,8,8-tetrametylo-3- metoksymetoksynaftaleno-2-karboksylowy (związek K) jest sprzęgany z 4-amino- 2-fluorobenzoesanem

186 404 etylu (Związek Ci) w CH₂Cl₂ w obecności chlorowodorku 1-(3-dimetyloamino-propylo)-3etylokarbodiimidu (EDC) i dimetyloaminopirydyny (DMAP), dając 2-fluoro-4-[5',6',7',8'tetrahydro-5',5',8',8'-tetrametylo-2'-metoksymetoksynaftalen-3'-ylo)karbamoilo]benzoesan etylu (związek K1). Zabezpieczająca grupa metoksymetylowa jest usuwana ze związku K1 działaniem tiofenolu i eteratu trifluorku boru, prowadząc do 2-fluoro-4-[5',6',7',8'-1etrα.hydro-5',5',8',8'-te1rame1ylo-2'-hydroksy-naftαien-3'-yio)karbαmoilo] benzoesanu etylu (związek 7). Funkcję hydroksylową związku 7 przekształcono w eter n-heksylowy działaniem jodku heksylu w obecności słabej zasady.

Zgodnie ze schematem reakcji IX, kwas 5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetrametylo-1-bromo-2mltoksymetoksynaf1aleno-3-karboksyiowy (Związek N) jest sprzęgany z 4-amino-2,6difluorobenzoesanem metylu (Związek Hi) w rozpuszczalniku, CH₂Cl₂, w obecności chlorowodorku ltylokαrbodπmidu (EDC) i DMAP, dając 2,6-difluoro-4-[5',6',7',8'-tetrahydro-5',5',8',8'tetrametyo-r-bromo-2'-metoksy-metoksynaftalen-3'-yo)karbamoilo]benzoesan metylu (związek M1, z którego usuwa się grupę metoksymetylowa, odpowiednio, działaniem zasady i kwasu.

Schemat reakcji X ujawnia przykład przekształcenia kwasu 2,2,4,4-tetrametylo-8nitrochromano-6-karboksyiowlgo (związek V) do odpowiadającego chlorku kwasowego poprzez działanie chlorkiem tionylu, a następnie sprzęganie z 4-amino-2-fluorobenzoesanem etylu (Związek Ci) i hydrogenolizę prowadzącą do 2-fluoro-4-[(2',2',4',4'-tetrametylo-8'-ammo-6'chromanylo)karbamoilo]benzoesanu etylu (związek Ni). Związek N1 przekształcono w odpowiedni związek 8-azydkowy, 2-fluoro-4-[(2',2',4',4'-te1xαmltylo-8'-azydo-6'-chromanylo)karbamoilo]benzoesanu etylu (związek 15) działaniem azotynu izoamylu i NaN3.

Schemat reakcji XI

186 404

Schemat reakcji XI ilustruje syntezę pierwszorzędowych aminowych związków o wzorze 2a z chlorków kwasowych (Xj = Cl) lub innej aktywowanej postaci kwasu o wzorze 2, jeśli pierwszorzędowa amina o wzorze 2a nie jest osiągalna według opublikowanej procedury literaturowej. Zatem, zasadniczo zgodnie z etapami przegrupowania Curtiusa, chlorek kwasowy o wzorze 2 jest poddawany reakcji z azydkiem sodowym w acetonie, prowadząc do azydozwiązku o wzorze 6. Azydek o wzorze 6 jest ogrzewany w polarnym, wysokowrzącym rozpuszczalniku, takim jak t-butanol, dostarczając pośredni izocyjanian o wzorze 7, który jest hydrolizowany dając związek o wzorze 2a.

1) EtOH/H₂SO₄

->

2) BuLi/CO₂

Sugawara et al Związek T1

Kogyo Kaguku Zasshi 1970, 73, 972-979

Reuman etat J Med Chem.

1995, 38, 2531-2540

Schemat reakcji XII

Schemat reakcji XII ilustruje przykłady otrzymywania związków o wzorze 3a, gdzie takie związki nie są dostępnie handlowo lub według opublikowanej literaturowej procedury. Zatem, przykładowo kwas 2,5-difluoro-4-bromobenzoesowy (dostępny według procedury literaturowej, Sugawara et al., Kogyo Kaguku Zasshi 1970, 73, 972-979) jest najpierw estryfikowany działaniem alkoholu etylowego i kwasu, dając odpowiedni ester, a następnie poddany reakcji z butylolitem i kolejno dwutlenkiem węgla, dając monoester kwasu 2,5-difluorotereftalowego (Związek Ti). Podobna sekwencja reakcji przeprowadzona na kwasie 2,3,5,6-difluoro-4bromobenzoesowym (dostępny według procedury literaturowej, Reuman et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 2531-2540), daje monoester kwasu 2,3,5,6-tetrafluorotereflalowego. Zilustrowana właśnie sekwencja reakcji może być, mówiąc ogólnie, wykorzystana do syntezy wszystkich związków o wzorze 3a, z takimi modyfikacjami, które są oczywiste dla specjalistów w dziedzinie, jeśli takie związki nie są dostępne według znanej procedury literaturowej.

186 404

Liczne inne reakcje odpowiednie do otrzymywania związków według wynalazku i do przekształcenia związków o wzorze 1 w obrębie zakresu obecnego wynalazku w dalsze związki według wynalazku, i również do otrzymywania reagentów o wzorze 2, wzorze 3,,wzorze.2a i wzorze 3a są oczywiste dla specjalistów w dziedzinie w świetle obecnego ujawnienia. W tym względzie podkreślona jest następująca ogólna metodologia syntetyczna, nadająca się do przekształcenia związków o wzorze 1 w dalsze homologi i/lub pochodne, i również do otrzymywania reagentów o wzorze 2 i 3 (jak również 2a i 3a).

Kwasy karboksylowe są typowo esteryfkowane poprzez ogrzewanie kwasu do wrzenia w roztworze odpowiedniego alkoholu w obecności katalizatora kwasowego, takiego jak chlorowodór lub chlorek tionylu. Alternatywnie, kwas karboksylowy może być kondensowany z odpowiednim alkoholem w obecności dicykloheksylokarbodiimidu i dimetyloaminopirydyny. Ester jest odzyskiwany i oczyszczany konwencjonalnymi środkami. Acetale i ketale są łatwo wytwarzane według sposobu opisanego wMarchu („Advanced Organic Chemistry”, 2-gie wydanie, McGraw-Hill Book Company, str. 810). Alkohole, aldehydy i ketony, wszystkie mogą być zabezpieczone poprzez utworzenie eterów i estrów, acetali lub ketali znanymi sposobami takimi jak opisane w McOmie, Plenum Publishing Press 1973 i Protecting Groups, ed. Greene, John Wiley & Sons, 1981.

Środkiem do wytworzenia związków gdy A jest (CH2)q (q jest 1-5) jest poddanie związków o wzorze 1, gdzie B jest kwasem lub inną, funkcją, homologacji z wykorzystaniem dobrze znanej reakcji homologacji Amdta-Eisterta lub innych znanych procedur homologacyjnych. Podobne homologacje (i kilka innych niniejszym wymienionych transformacji syntetycznych) mogą być przeprowadzone na reagentach o wzorze 3. Związki według wynalazku, gdzie A jest grupą alkenylową, mającąjedno lub więcej wiązań podwójnych, mogą być wytworzone, na przykład, mając wymaganą liczbę wiązań podwójnych wbudowanych w reagent o wzorze 3. Ogólnie mówiąc, związki takie, gdzie A jest nienasyconym łańcuchem węglowym, mogą być otrzymane zgodnie ze schematami reakcyjnymi dobrze znanymi preparatykom chemikom organikom; na przykład w reakcji Wittiga i podobnych, lub wprowadzenie podwójnego wiązania poprzez eliminację halogenu z kwasu alfa-halo-karboksylowego, estru lub podobnie aldehydu. Związki według wynalazku, gdzie grupa A posiada potrójne (acetylenowe) wiązanie, mogą być wytworzone z użyciem odpowiednich półproduktów, aldehydów arylowych lub heteroarylowych. Takie półprodukty mogą być otrzymane w reakcjach dobrze znanych w dziedzinie, na przykład, w reakcji odpowiedniego metyloketonu z silnią zasadą, takąjak diizopropyloamidek litowy.

Kwasy i sole pochodne związków o wzorze 1 są łatwe do otrzymania z odpowiednich estrów. Zasadowe zmydlanie zasadą metalu alkalicznego dostarcza kwas. Na przykład, ester o wzorze 1 może być rozpuszczony w polarnym rozpuszczalniku takim jak alkanol, korzystnie w obojętnej atmosferze, w temperaturze pokojowej z około trój-molowym nadmiarem zasady, na przykład, wodorotlenku potasowego lub litowego. Roztwór jest mieszany przez dłuższy okres czasu, między 15 i 20 godzin, chłodzony, zakwaszany i produkt hydrolizy odzyskiwany standardowymi środkami.

Amid (we wzorze 1 B stanowi CONR9R10) może być utworzony poprzez jakiekolwiek właściwe amidowanie znane w dziedzinie, z odpowiedniego estru lub kwasu karboksylowego. Jedną, z dróg otrzymania takich związków jest przekształcenie kwasu w chlorek kwasowy i następnie działanie na ten związek wodorotlenkiem amonowym lub odpowiednią aminą.

Alkohole są otrzymywane poprzez przekształcenie odpowiedniego kwasu w chlorek kwasowy z chlorkiem tionylu lub innymi środkami (J. March, „Advanced Organic Chemistry”, 2-gie wydanie, McGraw-Hill Book Company), następnie redukcję chlorku kwasowego borowodorkiem sodowym (March, tamże, str. 1124), która dostarcza odpowiednie alkohole. Alternatywnie, estry mogą być redukowane wodorkiem litowo-glinowym w obniżonej temperaturze. Alkilowanie tych alkoholi odpowiednimi halogenkami alkilu w waninkach reakcji Williamsona (March, tamże, str. 357) daje odpowiednie etery. Alkohole te mogą być przekształcone w estry w reakcji z odpowiednimi kwasami w obecności katalizatorów kwasowych lub dicykloheksylokarbodiimidu i dimetyloaminopirydyny.

Aldehydy mogą być otrzymane z odpowiednich alkoholi pierwszorzędowych z użyciem łagodnych czynników utleniających takich jak dwuchromian pirydyny w chlorku metylenu (Corey, E.J., Schmidt, G., Tetr. Lett., 399, 1979), lub sulfotlenek dimetylowychlorek oksalilu w chlorku metylenu (Omura, K., Swem, D., Tetrahedron, 1978,43, 1651).

Ketony mogą być otrzymywane z odpowiedniego aldehydu w wyniku działania na aldehyd reagentem Grignarda lub podobnym reagentem, a następnie utlenianie.

Acetale lub ketale mogą być otrzymane z odpowiedniego aldehydu lub ketonu sposobem opisanym w March, tamże, str. 810.

Związki o wzorze 1, gdzie B stanowi H mogą być otrzymane z odpowiednich halogenowaoych związków aromatycznych, korzystnie gdy halogen stanowi 1.

Poniżej przedstawiono przykłady wykonania wynalazku.

Przykład 1

4-Amino-2-fluorobemzoesan etylu (Związek Cj)

Do mieszaniny 2-fluoro-4-nitrotaluenu (1,0 g, 6,4 mmol, Aldrich) i Na2CnO7 (2,74 g, 8,4 mmol) w 13,7 ml HOAc dodano powoli 6,83 ml H 2SO4. Mieszaninę tę powoli ogrzewano do 90°C przez 1 godzinę, otrzymując zielonkawy heterogenny roztwór. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono octanem etylu. pH roztworu ustawiono na 4 za pomocą wodnego NaOH. Mieszaninę ekstrahowano następnie octanem etylu. Warstwę organiczną przemyło NaHCO3 (nasyć.), następnie solanką i suszono nad Na2SO4. Po przesączeniu, roztwór odparowano do sucha, po czym rozpuszczono w 6 ml SOCl2, i ogrzewano w 80°C przez 1 godzinę. Nadmiar SOCf usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 5 ml CH2Cl2, 2 ml EtOH i 2 ml pirydyny. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i zatężono do sucha. 2-Fluora-4-nitrobenzoesan etylu otrzymano jako białe ciało stałe po oczyszczaniu pozostałości na kolumnie chromatograficznej w octanie etylu/heksanie (1/9). Ciało stałe następnie rozpuszczono w 10 ml octanu etylu i dodano Pd/C (50 mg). Wodorowanie wodorem z balonu przekształca ester etylowy kwasu 2-fluoro-4-mitrobemzoesowega w tytułowy związek.

‘H NMR δ 7,77(t, J=8,4Hz, 1H), 6,41(dd, J,=8,6, J2=2,2Hz, 1H), 6,33(dd, Jr=13,0, J2=2,2Hz, 1H), 4,33(q, J=7,1Hz, 2H), 4,3(b, 2H), 1,37(t, J=7,1Hz, 3H).

Przykład 2

4-Amina-2,6-difluarobemzaesam metylu (Związek H₁)

Roztwór kwasu trifluarabenzaesawego (150 mg, 0,85 mmol, Aldrich) w 0,5 ml SOCl₂ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i nadmiar SOCl₂ usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 1 ml pirydyny ^a 0,2 ml metanolu. P o mieszaniu w temperaturze pokojćwej pszcz 30 minut, usunięto rozpuszczalnik i pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej (octan etylu/heksan 1 /10), otrzymując ester metylowy kwasu trifluorobenzoesowego jako bezbarwny ole_j. Olej ten rozpuszczono w 1 ml CH₃CN, następni e dodano rozzwór NaN₃ (100 mg, 1,54 mmol) w 0,5 ml wody. Mieszaninę reakcy3ną ogrzewano we wrzeniu przez dwa dni. Sól usunięto przez odsączenie i pozostały roztwór odparowano do oleju. Następnie olej ten rozpuszczuno w 1 ml metanolu, dodając kytali^jytzną ilość Pd/C (W%, w/w). Mieezaninę reakcyjną wodorowano przez 12 godzin. Katalizator usunięto i roztwór zatężono do oleju. Po chromatografii kolumnowej (octan e0yhr/heksjUj 1/31) otrzymano tyutowy związek jako bezbarwne kryształy^- ’H OowR δ 6,17(d, J=10,44Hz¹ 2Ho, 4,2(b, 2H), 3,87(s, 3H).

Przykład 3

Kwas 8-broma-2,2,4,4-tetrymetylo-6-chramanawy (Związek P)

Do roztwoou kwasu 2,2,4,4-tetrymetylo-6-chromayowego (200 mg, 0,85 mmol) w 0,5 ml AcOH dodano B^ (0,07 ml, 1,28 mmol). Otozymaoy c^jerofo^gamyrańazowy roztwór mieszyyo w temperaturze pokojowej przez moc. Nadmiar bromu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie roztwór przelano do 5 ml wody i ekstrahowano octanem etylu (3x3 ml). Połączone warstwy octanu etylu następnie przemyto NaHCO₃ (nasyć.), solanką i suszono nad MgSO₄. Po zatężeoiu, pozostałość oczyszczano oa kolumnie chromayograficzoej (żel krzemiaokyw^s, octao etylu/heksan 1/3), otrzymując oczekiwany produkt (170 mg, w postaci białego ciała stałego.

186 404 ’H NMR δ 8,11(d, J=2,2Hz, 1H), 8,00(d, J=2,2Hz, 1H), 1,90(s, 2H), 1,43(s, 6H), 1,39(s, 6 H).

Przykład 4

Kwas 8-jodo-2,2,4,4-tetrametylo-6-chromanowy (Związek X)

Do roztworu kwasu 2,2,4,4-tetrametylo-6-chromanowego (66 mg, 0,28 mmol) w 0,8 ml AcOH dodano ICl (0,07 ml, 1,4 mmol). Otrzymany barwny roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Postępowano według tej samej procedury jak przy syntezie kwasu 8-bromo2,2,4,4-tetrametylo-6-chromanowego (Związek P), i otrzymano tytułowy związek (107 mg) w postaci białego ciała stałego.

^!H NMR δ 8,35(d, J=2,2Hz, 1H), 8,03(d, J=2,2Hz, 1H), 1,87(s, 2H), 1,43(s, 6H), 1,38(s, 6 H).

Przykład 5

Kwas 2,2,4,4-tetrametylo-8-trifluorometylochroman-6-owy (Związek S)

Roztwór kwasu 8-bromo-2,2,4,4-tetrametylo-6-chromanowego (Związek R, 150 mg, 0,48 mmol) w 1 ml SOCl2 ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, nadmiar SOCb usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 1 ml pirydyny i 0,2 ml metanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min. Usunięto rozpuszczalnik, a pozostałość przepuszczono przez kolumnę (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan 1 /10), otrzymując ester metylowy kwasu 8-bromo-2,2,4,4-tetrametylochromanowego (158 mg) jako bezbarwnego oleju. Do roztworu estru metylowego w 3 ml Nmetylopirolidonu (NMP) dodano NaCO2CF3 (502 mg, 3,7 mmol) i Cul (350 mg, 1,84 mmol). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do 175°C przez 2 godziny. Otrzymaną mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano na lód-wodę. Produkt ekstrahowano octanem etylu (3x3 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono i zatężono do sucha. Surowy materiał był oczyszczany na kolumnie chromatograficznej (octan etylu/chloroform 1 /10), dając tytułowy związek jako bezbarwny olej (120 mg), który hydrolizowano według standardowych warunków uzyskując tytułowy związek.

’H NMR δ 8,21(d, J=2,1Hz, 1H), 8,17(d, J=2,lHz, 1H), 1,92(s, 2H), 1,41(s, 12H).

Przykład 6

Ester etylowy kwasu 8-nitro-2,2,4,4-tetrametylo-6-chromanowego (Związek W)

Ester etylowy kwasu 2,2,4,4-tetrametylo-6-chromanowego (150 mg, 0,57 mmol) dodano powoli do 0,3 ml stężonego H2SO4 w 0°C. Do tej mieszaniny dodano powoli 0,03 ml HNO3. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 min. i wylano na lód z wodą. Produkt ekstrahowano 5 ml octanu etylu, przemyto NaHCO3 (nasyc.), solanką i suszono nad MgSO4. Po zatężeniu, produkt oczyszczano na kolumnie chromatograficznej (octan etylu/heksan 1 /10) otrzymując 74 mg jasnożółtego oleju.

Ή NMR δ 8,24(d, J=2,1Hz, 1H), 8,17(d, J=2,1Hz, 1H), 4,38(q, J=7,1Hz, 2H), 1,95(s, 2H), 1,43(s, 6H), 1,42(s, 6H), 1,40(t, J=7,1Hz, 3H).

Przykład 7

2-Okso-4,4,8-trimetylochroman (Związek Pi)

W 500 ml okrągłodennej kolbie, NaH (1,66 g, 60% zawiesina w oleju, 0,046 mol) przemyto suchym heksanem. Następnie dodano suchy THF (22 ml), a następnie o-krezol (5 g, 0,046 mol) w 10 ml suchego THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 min, po czym dodano chlorek 3,3-dimetyloakryloilu w 10 ml THF. Otrzymaną białą papkę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godz., a następnie powoli zalewano wodą. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wodą i suszono nad MgSCO4. Po odsączeniu i usunięciu rozpuszczalnika, otrzymano żółtawy olej (10,44 g). Olej ten rozpuszczono w 50 ml suchego CH2O2, i przeniesiono strzykawką do roztworu AlCF (10,8 g, 0,069 mmol) w 10 ml CH2d2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godz. Następnie ostrożnie dodano lód z wodą i warstwę organiczną oddzielono i przemyto NaHCO3 (nasyc.), solanką, wodą i na zakończenia suszono nad MgSO4. Po usunięciu środka suszącego i rozpuszczalnika pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan 1/9) otrzymując tytułowy związek (4,408 g) w postaci oleju.

’H NMR δ 7,1(m, 3H), 2,62(s, 2H), 2,33(s, 3H), 1,36(s, 6H).

186 404

Przykład 8

2,4-Dimetylo-4-(2'-hydroksy-3'-metylofenylc)pentan-2-ol (Związek Ri)

Do roztworu 2-oksc-4,4,8-trimetylochrcmanu (Związek P1, 2,20 g, 11,5 mmol) w 40 ml suchego eteru etylowego dodano bromek metylowomagnezowy (12,67 ml, 38 mmol, 3M roztwór w THF). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godz, następnie dodano NH4CI (nasyc.) do momentu całkowitego rozpuszczenia osadu. Mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym i połączone warstwy organiczne rozdzielono, a następnie przemyto solanką, wodą i suszono nad MgSO4. Po odsączeniu i usunięciu rozpuszczalnika otrzymano tytułowy związek w postaci brązowawego ciała stałego (2,215 g).

’H NMR δ 7,16(d, J=7,88Hz, 1H), 7,00(d, J=6,72Hz, 1H), 6,81(t, J=7,6Hz, 1H), 5,89(b, 1H), 2,21(s, 3H), 2,17(s, 2H), 1,48(s, 6H), 1,10(s, 6H).

Przykład 9

2,2,4,4,8-Pentametylo-6-bromcchromαn (Związek Z)

Roztwór 2,4-dimetylc-4-(2'-hydroksy-3'-metylofenylc)-pentan-2-clu (Związek R1, 2,215 g, 9,98 mmol) w 30 ml 15% H2SO4 ogrzewano do 110°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem dietylowym. Warstwę organiczną przemyto NaHC03 (nasyc.), solanką i wodą. Po odsączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość przepuszczano przez kolumnę (żel krzemionkowy, czysty heksan), otrzymując tytułowy związek w postaci przezroczystego oleju (1,636 g). Następnie olej rozpuszczono w 1,5 ml HOAc, następnie dodano Br2 (0,4113 ml, 7,98 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godz. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano octan etylu, po czym otrzymaną mieszaninę przemyto NaHCO3 (nasyc.), solanką, wodą i suszono nad MgSO4. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość przepuszczono przez kolumnę (żel krzemionkowy, czysty heksan) i tytułowy związek otrzymano w postaci białego ciała stałego (2,227 g).

*H NMR δ 7,21(s, 1H), 7,06(s, 1H), 2,14(s, 3H), 1,79(s, 2H), 1,32(s, 6H), 1,31(s, 6H).

Przykład 10

Kwas 2,2,4,4,8-pentametylo-6-chrcmancwy (Związek A|)

Do roztworu 2,2,4,4,8-pentametylo-6-brcmo-chromanu (Związek Z) (1,2 g, 4,24 mmol) w 18 ml suchego THF w -78 °C pod azotem dodano powoli 5,48 ml t-BuLi (1,7 M w heksanie, 9,33 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78 °C przez 1 godzinę. Następnie przez roztwór przepuszczano CO2 przez 1 godzinę. Po zaprzestaniu przepuszczania CO2 mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo przez 1 godzinę w -78 °C. Następnie dodano 10% HCl. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto solanką i wysuszono Na2SO4. Po zatężeniu pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową (octan etylu/heksan 5/95) i tytułowy związek otrzymano w postaci białego ciała stałego (774 mg).

’H NMR δ 7,96(s, 1H), 7,75(s, 1H), 2,23(s, 3H), 1,88(s, 2H), 1,39(s, 6H).

Przykład 11

Kwas 8-brcmo-4,4-dimetylc-6-chrcmanowy (Związek Bi)

Wykorzystując ten sam sposób postępowania jak dla syntezy kwasu 8-bromo-2,2,4,4tetrametylcchromαnowego (Związek P), lecz używając kwasu 4,4-dimetylochromancwegc (100 mg, 0,49 mmol) tytułowy związek otrzymano w postaci białego ciała stałego.

'H NMR δ 8,10(d, J=2,l Hz, 1H), 7,98(d, J=2,1 Hz, 1H), 4,39(t, J=5,44 Hz, 2H), 1,89 (t, J=5,4 Hz, 1 H), 1,38(s, 6 H).

Przykład 12

2-Amino-1 -bromo-5,5,8,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-naftaleno-3-karboksylan etylu (Związek D)

Do roztworu 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-^e^:raimeit^]^i^-^:^^a]mi^o-^aftaleno-2-karboksylanu etylu (Związek C, 58 mg, 0,21 mmol) w 2 ml HOAc dodano Br2 (0,02 ml, 0,42 mmol). Pomarańczowy roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Nadmiar Br2 i HOAc usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przepuszczono przez kolumnę (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan 1 /10) i tytułowy związek otrzymano w postaci jasnopcmarańczowegc oleju (59 mg, 79,5%).

186 404 'H NMR δ 7,90(s, 1H), 6,41(b, 2H), 4,36(q, J=7,2 Hz, 2H), 1,70(m, 4H), 1,58(s, 6H), 1,40(t, J=7,2 Hz, 3H), 1,28(s, 6H).

Przykład 13

5.6.7.8- tetraaodro-5,5,8,8-teąrametylo-4-bromonafttleno-2-kαrbokoolίαn etylu (Związek E)

2-Amino-1-bromo-5,5,8,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra.metolo-naftaleno-3-żarbokoylan etylu (Związek D, 59 mg, 0,17 mmol) rozpuszczono w 2 ml EtOH w 0°C. Do tego roztworu dodano 1 ml kwasu trifluoroortowego 11 ml azotynu izoamylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 minut, a następnie dodano H3PO2 (0,325 ml, 3,14 mmol). Mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej i mieszano przez 12 godzin. Dodano nasyconego NaHCO3 i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto solanką i wysuszono MgSO. przesączono i zatężono uzyskując olej. Produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową (żel krzemionżoRO, octan etylu/heksan 1 /10) i tytułowy związek otrzymano w postaci bezbarwnego oleju.

'H NMR δ 8,02(d, J=2,0 Hz, 1H), 7,95(d, J=2,0 Hz, 1H), 4,35(q, J=7,1 Hz, 2H), 1,71 (m, 4H), 1,56(s, 6H), 1,38(t, J=7,1 Hz, 3H), 1,31(s, 6H).

Przykład 14

5.6.7.8- Tetraayąo-5,5,8,8-tetrametylo-3-fl.uoronaftjlen-2-ylo-ktrbokooltn etylu (Związek G)

W łaźni z lodem, do 5,6,7,8-tetrαaoąro-5,5,8,8-tetrtmetolo-3-αminonafąaleno-2kαrbokoolαnu etylu (Związek C, 150 mg, 0,55 mmol) dodano 0,24 ml HBF4 (48% roztwór w wodzie), a następnie roztwór NaNO2 (81 mg, 1,16 mmol) w 1 ml wody. Zawiesinę pozostawiono na 3 dni w lodówce. Mieszaninę reakcyjną przemywano octanem etylu dopóty, dopóki TLC nie pokazywało widzialnych w UV plamek na starcie. Warstwę octanu etylu wysuszono MgSO4 i roztwór zatężono uzyskując olej. Następnie olej rozpuszczono w 1 ml toluenu i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny. Po ochłodzeniu reakcji do temperatury pokojowej odparowano rozpuszczalnik i pozostałość przepuszczono przez kolumnę (żel krzemionżoRO, octan etylu/heksan 1 /10), otrzOmując tytułowy związek w postaci oleju.

*H NMR δ 7,85(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,04(d, J=12,3 Hz, 1H), 4,38(q, J=7,1 Hz, 2H), 1,69 (s, 4H), 1,38(t, J=7,1 Hz, 3H), 1,30(s, 6H), 1,28(s, 6H).

Przykład 15

2-Bromo-3-hyąokoo-5,5,8,8-tetraaydro-5,5,8,8-ąetrametylo-naftalen (Związek I)

Wykorzystując ten sam sposób postępowania jak dla syntezy kwasu 8-bromo-2,2,4,4tetrametOlo-6-raromanowego (Związek P), lecz używając 2-ay^okoy-5,5,8,8-tetrαhodro-5,5,8,8tetrametOlotetralino (700 mg, 3,43 mmol) i Br2 (0,177 ml, 3,43 mmol) w 1,5 ml HOAc, tytułowy związek otrzymano w postaci białego ciała stałego (747 mg).

*H NMR δ 7,36(s, 1H), 6,96(s, 2H), 5,32(b, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,25(s, 12H).

Przykład i6

5.6.7.8- Tetrahodro-5,5,8,8-tetrameąolo-3-metokoymetoksy-2-bromonaftalen (Związek J)

Do roztworu 2-bromo-3-hoąrokso-5,5,8,8-tetraaoąro-5,5,8,8-tetrametylo-nαftalenu (Związek 1600 mg, 2,12 mmol) i katalitycznej ilości Bu4NBr w 20 ml suchego CH2G2W 0°C dodano d11zoprożoloetoloaminę (1,138 ml, 12,75 mmol), a następnie chlorek metokoometylowo (0,484 ml, 6,39 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 45°C przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto 10% kwasem cytrynowym, następnie nasyconym NaHCO3, solanką i wysuszono MgSO₄. Po przesączeniu i usunięciu pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową (octan etylu/heksan 1/9) i tytułowy związek (722 mg) otrzymano w postaci białego ciała stałego.

’H NMR δ 7,43(s, 1H), 7,06(s, 1H), 5,21(s, 2H), 3,54(s, 3H), 1,66(s, 4H), 1,26(s, 6H), 1,25(s,6H).

Przykład 17

Kwas 3-metoksometoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetraaydro-nαfąjlen-2-ylo ktreokoolowO (Związek K)

Wykorzystując ten sam sposób postępowania jak dla syntezy kwasu 2,2,4,4,8-pentametolo6-raromαnowego (Związek A!), lecz używając 5,6,7,8-tetraaydro-5,5,8,8-tetrtmetolo-3metoksometoksy-2-eromonaftalenu (Związek J, 722 mg, 2,21 mmol) i 2,86 ml t-BuLi (4,87 mmol, 1,7 M roztwór w heksanie) tytułowy związek otrzymano w postaci białego ciała stałego (143 mg).

186 404 ’H NMR δ 8,12(s, 1H), 7,19(s, 1H), 5,40(s, 2H), 3,58(s, 3H), 1,70(s, 4H), 1,30(s, 12H).

Przykład 18

2-Fluoro-4-[(5',6',7',8'-tetrahydro-5',5',8',8'-tetra-metylonaftalen-2'ylo)karbamoilo]benzoesan etylu (Związek 1)

Do kwasu 5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftowego (46 mg, 0,2 mmol) dodano 1 ml chlorku tionylu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Nadmiar chlorku tionylu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 2 ml CH2O2. Do tego roztworu dodano 4-amino-2-fluorobenzoesan etylu (Związek C1, 37 mg, 0,2 mmol), a następnie 0,5 ml pirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową (octan etylu/ heksan 1 /10) i tytułowy związek otrzymano w postaci białego ciała stałego.

’H NMR δ 8,06(b, 1H), 7,93(t, J=8,4 Hz, 1H), 7,85(d, J=2,0 Hz, 1H), 7,78(dd, J1=2,0 Hz, J₂=12,9 Hz, 1H), 7,55(dd, h=2,0 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 7,40(d, J=8,3 Hz, 1H), 7,32(dd, J,=2,02 Hz, J2=8,8 Hz, 1H), 4,38(q, J=7,2 Hz, 2H), 1,71(s, 4H), 1,40(t, J=7,2 Hz), 1,32(s, 6H), 1,30(s, 6H).

Przykład 19

4-[(3'-Fluoro-5',6',7',8'-tetrahydro-5',5',8',8'-eerra-metylonaftalen-2'-ylo)karbamoilo]benzoesan etylu (Związek 3)

5,6,7,8 -Tetrahydro-5,5,8,8-tettametylo-3-fluoro-naftaleno-2-karboksylan etylu (Związek G, 75 mg, 0,27 mmol) rozpuszczono w mieszaninie 3 ml EtOH i 1 ml NaOH (1M w wodzie). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcję zobojętniono 5% HCl. Dodano wodę (2ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3x3ml). Połączone fazy organiczne przemyto jednokrotnie 3 ml solanki i wysuszono MgSO4. Po przesączeniu klarowny roztwór organiczny zatężono otrzymując kwas 3-fluoro-5,5,8,8-tetrahydro-5,5,8,8-metylonaftaleno-2-ylo karboksylowy. Wykorzystując ten sam sposób postępowania jak dla 2-fluoro-4[(5',6',7',8'-tetrahydro-5',5',8',8'-tetrametylonaftalen-2'-ylo)karbamoilo]benzoesanu etylu (wzór I), lecz używając 4-amino-benzoesanu etylu (45 mg, 0,27 mmol), kwas karboksylowy przeprowadzono w związek tytułowy (w postaci białego ciała stałego).

^JH NMR δ 8,66(b, 1H), 8,13(d, J=7,8 Hz, 1H), 8,05(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,76(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,07(d, J=12,3 Hz, 1H), 4,36(q, J=7,1 Hz, 2H), 1,70(s, 4H), 1,49(t, J=7,1 Hz, 3H), 1,32(s, 6 H), 1,30(s,6H).

Przykład 20

2-Fluoro-4-[(5',6',7',8'-tetrahydro-4'bromo-5',5',8',8'-tetrametylonaftalen-2'-ylo)karbamoilo]benzoesan etylu (Związek 5)

Wykorzystując ten sam sposób postępowania jak dla syntezy 2-fluoro-4-[(5',6',7',8'tetrahydro-5',5',8',8'-teframetylonjftalen-2'-ylo)karbamoilo]benzoesanu etylu (Związek 1), lecz używając kwasu 5,6,7,8-tetrahydto-5,5,8,8-tettametylo-4-br<.)monaftalene-2-karboksylowego (Związek F) związek tytułowy otrzymano w postaci białego ciała stałego.

Ή NMR δ 8,30(b, 1H), 7,92(t, J=8,4 Hz, 1H), 7,84(d, J=2,1 Hz, 1H), 7,81(d, J=2,1 Hz, 1H), 7,74(dd, Jp=2,1 Hz, J2=12,8 Hz, 1H), 7,35(dd, J=2,0 Hz, J2=8,4 Hz, 1H), 4,36(q, 1=1,2 Hz, 2H), 1,67(m, 4H), 1,55(s, 6H), 1,39(t, J=7,2 Hz, 3H), 1,31(s, 6H).

Przykład 21

2-Fluoro-4-[(3'-metoksymetoksy-5''6',7',8'-tetrOiydro-5',5',8',8'-tetrametylonaftalen-2'ylo)karbamoilo]benzoesan etylu (Związek Ki)

Wykorzystując ten sam sposób postępowania jak dla syntezy 2-fluoro-4-[(3'-metoksymetoksy-4'-bromo-5',6',7',8'-tettahydro-5',5',g',8'-tetrametylonaftalen-2'-ylo)katbamoilo] benzoesanu etylu (Związek Si), lecz używając kwasu 3-metoksymetoksy-5,5,8,8-tetrametylo5,6,7,8-tettahydro-naftalene-2-ylo-karboksylowego (Związek K, 143 mg, 0,49 mmol) i 4-amino2-fluorobenzoesan (Związek C, 98,5 mg, 0,54 mmol) związek tytułowy otrzymano w postaci białego ciała stałego.

’H NMR δ 10,1(b, 1H), 8,20(s, 1H), 7,93(t, J=8,8 Hz, 1H), 7,83(d, J=13,4 Hz, 1H), 7,29(d, J=8,0 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,39(q, J=7,1 Hz, 2H), 3,59(s, 3H), 1,70(s, 4H), 1,31(s, 12H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

186 404

Przykład 22

2-Fluon4-[(3'-hydIΌksy-5',6',7',8'-1e1rahydro-5',5',8',8'-tetrametylo-2-naftalenylo)karbamoilo] benzoesan etylu (Związek 7)

Do roztworu 2-fluoro-4-[(3'-metoksymetoksy-5',6',7',8'-te1rαhydro-5',5',8',8'-tetΓαme1ylonaftalen^-ylo) karbamoilo]benzoesanu etylu (Związek K1 50,7 mg, 0,11 mmol) w 2 ml CH2Cl₂dodano tiofenol (0,061 ml, 0,55 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 5 minut, a następnie dodano BF3Et2O (0,027 ml, 0,22 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 2 gocteiny, a następnie dodano nasyconego NaHCCy Fazę organiczną oddzielono i przemyto solanką, wodą i wysuszono MgSO4. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość przepuszczono przez kolumnę (żel krzemionowy, octan etylu/heksan 1/3) i tytułowy związek otrzymano w postaci białego ciała stałego (44,2 mg).

'łł NMR δ 8,61 (b, 1H), 7,94(t, J=8,42 Hz, 1H), 7,71(dd, J=10,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,53(s, 1H), 7,35(dd, J=6,4, 2,0 Hz, 1H), 6,96(s, 1H), 4,39(q, J=7,1 Hz, 2H), 1,69(s, 4H), 1,40(t, J=7,1 Hz, 3H), 1,29(s, 6H), 1,27(s, 6 H).

Przykład 23

2-Fluoro-4-[(4',4'-dimetylo-8'-bromochromam-6'-ylo)karbamoilo]benzoesαm (Związek 9)

W 10 ml okrągłodemmęj kolbie, do kwasu 4,4-dimetylo-8-bromo-6-chromamowego (Związek B1, 139 mg, 0,485 mmol) dodano SOCl₂ (1 ml, duży nadmiar). Otrzymany roztwór ogrzewano w90°C przez 2 godziny i pozwolono ochłodzić się do temperatury pokojowej. Nadmiar chlorku tionylu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 3 ml CH₂Cl2. Do tego roztworu dodano 4-amino-2-fluorobenzoesan etylu (Związek C„ 90 mg, 0,49 mmol), a następnie pirydynę (0,5 ml, duży nadmiar). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, a następnie zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową (octan etylu/ heksan 1/5) i tytułowy związek otrzymano w postaci białego ciała stałego (190 mg).

‘H NMR δ 7,95(t, J=8,31 Hz, 1H), 7,88(b, 1H), 7,83(d, J=2,2 Hz, 1H), 7,80(d, J=2,2 Hz, 1H), 7,75(dd, J=12,89 Hz, J=2,0 Hz, 1H), 7,30(dd, J=8,55 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,37(m, 5H), 1,89(t, J=5,49 Hz, 2H), 1,40(t, 1=7,1 Hz, 3H), 1,39(s, 6 H).

Przykład 24

2-Fluoro-4-[(2',2',4',4'-1e1raml1ylo-8'-bromochromam-6'-ylo)karbamoilo]blnzolsam etylu (Związek 11)

Wykorzystując ten sam sposób postępowania jak dla 2-fluoro-4-[(4',4'-dimetylo-8'bromochroman-6 '-ylo)karbamoilo]blmzolsanu etylu (Związek 9), lecz używając kwas 2,2,4,4tetrαml1ylo-8-bromo-6-chromanowy (Związek P, 70 mg, 0,22 mmol) i 4-amino-2fluoroblmzoesam etylu (Związek Cu 38 mg, 0,22 mmol) tytułowy związek otrzymano w postaci białego ciała stałego (80 mg, 76%).

’H NMR δ 8,25(b, 1H), 7,92(t, J=8,4 Hz, 1H), 7,83(s, 2H), 7,74(dd, J‘=2,0, J₂=13,0 Hz, 1H), 7,34(dd, J‘=2,0 J₂=8,7 Hz, 1H), 4,37(q, J=7,1 Hz, 2H), 1,88(s, 2H), 1,41(s, 6H), 1,39(t, J=7,1 Hz, 3H), 1,37(s, 6H).

Przykład 25

2-Fluoro-4-[(2',2',4',4'-tetrame1ylo-8'-1rifluorometylochroman-6'-ylo)kαrbamoilo]benzoesan etylu (Związek 13)

Wykorzystując ten sam sposób postępowania jak dla 2-fluoro-4-[(4',4'-dimetylo-8'bromochroman-6 '-ylo)karbamoilo]blnzolsamu etylu (Związek 9), lecz używając kwasu 2,2,4,4tetramltylo-8-tiritluorometylotó-chromanowego (Związek S, 57 mg, 0,19 mmol) i 4-amino-2fluoroblmzolsan etylu (Związek C‘35 mg, 0,19 mmol) tytułowy związek otrzymano w postaci białego ciała stałego.

*HNMR δ 8,06(d, J=2,2 Hz, 1H), 7,99(b, 1H), 7,95(t, J=8,55 Hz,1H), 7,81(d, J=2,2 Hz, 1H), 7,76(dd, J=12,8, 2,1 Hz, 1H), 7,33(dd, J=8,55, 1,9 Hz, 1H), 4,37(q, J=7,1 Hz, 2H), 1,93(s, 2H), 1,41 (s, 12H), 1,40(t, J=7,2 Hz, 3H).

Przykład 26

2-Fluoro-4-[(2',2',4',4'-1ltraml1ylo-8'-ammochromαm-6'-ylo)-karbamoilo]benzoesan etylu (Związek Nj)

Stosując kwas 8-mitro-2,2,4,4-1ltrametylochromam-6-karboksylowy (Związek V) i wykurtystując ten stan sposób postępowania jak dla synnezy 2-fluoro-4-[(4''4'-dimetylo-8'186 404 bromochroman-6'-ylo)karbamoilo]benzoesanu etylu (Związek 9), otrzymano 2-fluoro-4[(2',2',4',4'-tetrametylo-8'-nitrochroman-6'-ylo)karbamoilo]benzoesan w postaci białego ciała stałego. Związek ten (50 mg, 0,12 mmol) rozpuszczono w 2 ml metanolu. Do roztworu dodano katalityczną ilość Pd/C i roztwór utrzymywano w atmosferze H2 (balon z wodorem) przez noc. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano uzyskując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego.

*H NMR δ 7,93(t, J=8,43 Hz, 1H), 7,90(b, 1H), 7,73(dd, J=12,9, 2,0 Hz, 1H), 7,29(dd, J=8,43, 1,96 Hz, 1H), 7,23(d, J=2,14, Hz, 1H), 7,01(d, J=2,2Hz, 1 H), 4,35(q, J=7,1 Hz, 2H), 1,88(s, 2H), 1,39(s, 6H), 1,38(t, J=7,1 Hz, 3H), 1,37(s, 6H).

Przykład 27

2-Fluoro-4-[(2',2',4',4'-tetrametylo-8'-azydochroman-6'-ylo)-karbamoilo]benzoesan etylu (Związek 15)

Do roztworu 2-fluoro-4-[(2',2',4',4'-tetrametylo-8'-aminochroman-6'-ylo)karbamoilo]benzoesanu etylu (Związek N‘, 32 mg, 0,077 mmol) w 3 ml EtOH dodano 0,5 ml kwasu trifluorooctowego (TFA) i 0,5 ml azotynu izoamylu w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, a następnie dodano roztwór NaN3 (5mg) w 0,2 ml wody. Mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową (żel krzemiokowy, octan etylu/heksan 1 /10) i tytułowy związek otrzymano w postaci bezbarwnego oleju.

‘H NMR δ 8,0(b, 1H), 7,94(t, J=7,8 Hz, 1H), 7,73(d, J=12,1 Hz, 1H), 7,64(s, 1H), 7,31(dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,21(d, J=2,0 Hz, 1H), 4,37(q, J=7,1 Hz, 2H), 1,90(s, 2H), 1,39(t, J=7,1 Hz, 3H), 1,45(s, 6H), 1,40(s, 6H).

Przykład 28

2,6-Difluoro-4-[(2',2',4',4'-tetrametylo-8'-trifluorometylo-chroman-6'-ylo)karbamoilo] benzoesan metylu (Związek 17)

Wykorzystując ten sam sposób postępowania jak dla 2-fluoro-4-[(4',4'-dimetylo-8'bromochroman-6 '-ylo)karbamoilo]benzoesanu etylu (Związek 9), lecz używając kwasu 2,2,4,4tetrametylo-8-trifluorometylochromanowego (Związek S, 1‘,2 mg, 0,037 mmol) i 4-amino-2,6difluorobenzoesanu metylu (Związek H‘, 6,6 mg, 0,035 mmol) otrzymano związek tytułowy w postaci białego, krystalicznego ciała stałego.

'H NMR δ 8,2 1(b, 1H), 8,05(s, 1H), 7,82(s, 1H), 7,36(d, J=10,20 Hz, 1H), 3,93(s, 3H), 1,92(s, 2H), 1,40(s, 12H).

Przykład 29

2-Fluoro-4-[(2''2',4',4'-tetrametylo-8'-jodo-chroman-6'-ylo)-karbamoilo]benzoesan etylu (Związek 19)

Wykorzystując ten sam sposób postępowania jak dla 2-fluoro-4-[(4',4'-dimetylo-8'bromochroman-6'-ylo)karbamoilo]benzoesanu etylu (Związek 9), lecz używając kwasu 2,2,4,4tetrametylo-8 -jodochromanowego (Związek X, 81 mg, 0,25 mmol) i 4-amino-2-fluorobenzoesan etylu (Związek C‘ 55 mg, 0,30 mmol) tytułowy związek otrzymano w postaci białego ciała stałego.

’H NMR δ 8,05(b, 1H), 8,01(d, J=2,2 Hz, 1H), 7,94(t, J=8,4 Hz, 1H), 7,86(d, J=2,2 Hz, 1H), 7,75(dd, J=12,88, 2,1 Hz, 1H), 7,33(dd, J=8,8, 2,1 Hz, 1H), 4,37(q, J=7,1 Hz, 2H), 1,89 (s, 2H), 1,42(s, 6H), 1,38(s, 6H).

Przykład 30

2-Fluoro-4-[(2',2',4',4',8'-pentamietylochroman-6'-ylo)-karbamoilo]benzoesan etylu (Związek 21)

Wykorzystując ten sam sposób postępowania jak dla 2-fluoro-4-[(4',4'-dimetylo-8'bromochroman-6 '-ylo)karbamoilo]benzoesanu etylu (Związek 9), lecz używając kwasu 2,2,4,4,8pentametylo-6-chromanowego (Związek A‘, 92 mg, 0,37 mmol) i 4-amino-2-fluorobenzoesan etylu (Związek C‘, 75 mg, 0,41 mmol) tytułowy związek otrzymano w postaci białego ciała stałego (1θ0 mg).

’H NMR δ 8,31(b, 1H), 7,90(t, J=8,24 Hz, 1H), 7,76(dd, J=14,29,1,7 Hz, 1H), 7,74(s,lH), 7,43(s, 1H), 7,35(dd, J=8,67, 1,7 Hz, 1H), 4,32(q, J=7,1 Hz, 2H), 2,18(s, 3H), 1,84(s, 2H), 1,38 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,35(s, 6H), 1,34(s, 6H).

186 404

Przykład 31

2-Fluoro-4-[(2' ,2' ,4' ,4'-tetrametylotiachromyn-ó'-ylo)łka'bί:ayoilo]benzoesan etylu (Związek 23)

Wykorzystując tez sam sposób postępowania jak dla syntezy 2-fluoro-4-[(4',4'-dimetylo-8'bromochramyn-6'-ylo)eyrbamoila] benzoesanu etylu (Związek 9), lecz używając kwasu 2,2,4,4tetlametyla-6-tiachramyzowega (15 mg, 0,06 mmol) i 2-fluaro-4-yminabeozaesao etylu (Związek C1 11,2 mg, 0,06 mmol) tytułowy związek otrzymano w postaci bezbarwnego oleju.

’H NMR δ 7,95(m, 2H), 7,75(d, J=12,75 Hz, 1H), 7,58(m, 2H), 7,50(d, J=8,8 Hz, 1H), 7,28(dd, J=10,6, 1,9 Hz, 1H), 4,38(q, J=7,1 Hz, 2H), 1,99(s, 2H), 1,44(s, 6H), 1,42(s, 6H), 1,40(t, J=7,1 Hz, 3H).

Przykład 32

4-[(5',6',7',8'-Tetrahydro-5',5',8',8'tltlrametylo-2-naflalenylo)tiokarbama.ila]bezzal:syz etylu (Związek 25)

Do roztworu 4-[(5',6',7',8'-tetrahydra-5',5',8',8't1ela;m^etylonffja1en-2-ylo)karbymaila'] benzoesanu etylu (Związek I1, 61 mg, 0,16 mmol) w 2 ml bezwodnego bezzezu dodano odczynnik Lawessazy (45 mg, 0,112 mmol).

Otrzymamy żółty roztwór ogrzewano we wrzeniu, pod N2 przez 2 godzimy. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono oa kolumnie chromatograficznej (żel erjemlaeawy, octam etylu/heksan 1/5) i tytułowy związek otrzymano w postaci żółtego ciała stałego (55 mg, 87%).

’H NMR δ 9,04(b, 1H), 8,1 1(d, J=8,70 Hz, 2H), 7,85(b, 2H), 7,75(b, 1H), 7,55(dd, J=8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,36(d, J=8,3 Hz, 1H), 4,38(q, J=7,1 Hz, 2H), 1,71(s, 4H), 1,40(t, J=7,1 Hz, 3H), 1,30(s, 12H).

Przykład 33

2-I^;Ίroro-4-[(5',6',7',8'-tetryhydro-5',r',8’,8'-1etjayletyla-oa.ftylez-2'-ylo)^,ia)karbymoila] benzoesan etylu (Związek 27)

Wykorzystując ten sam sposób postępowania jak dla syntezy 4-[(5',6',7',8'-tetrahydro5',5',8',8'-tetτametyla-2-oaίtaleoyla)tiakyrbymaila]bemzaesamιr etylu (Związek 25), lecz używając 2-fluolo-4-[(5',6',7',8’-tetrahydro-5',5',8',8'-tetrametylamyftaleo-2'-ylo)kyrbamaila]benjaesynr etylu (Związek 1, 167 mg, 0,42 mmol) w 8 ml bemzemu i odczynnika Lawessamy (220 mg, 0,544 mmol) otrzymano związek tytułowy w postaci jasoożółtego ciała stałego (127,5 mg).

’H NMR δ 9,30(b, 1 H), 8,05(b, 1 H), 7,95(t, J=8,37 Hz, 1 H), 7,77(d, J=1,89 Hz, 1 H), 7,53(dd, J=8,24, 2,1 Hz, 1H), 7,49(b,1H), 7,35(d, J=8,24 Hz, 1H), 4,33(q, J=7,1 Hz, 1H), 1,71(s, 4H), 1,32(s, 6H), 1,30(s, 6H).

Przykład 34

Kwas 3-hydraksy-5,5,8,8-tetrametyla-5,6,7,8-tetryhydro-nyftylen-2-yla-kyrbaksylawy (Związek L)

Do roztworu 2-brama-3-metaksymetaksy-5,5,8,8-tetrybydro-5,5,8,8-tetrymetylamyftylemu (Związek J, 722 mg, 2,2 mmol) w 10 ml suchego THF w -78°C pod azotem dodano powoli 2,86 ml t-BuLi (1,7 M w heksanie, 4,8 mmol). Mieszanizę reakcyjną mieszano w -78 °C przez 1 godzinę. Następnie przez roztwór przepuszczano CO2 przez 1 godzinę. Po zaprzestaniu przepuszczania CO2 mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo przez 1 godzinę w -78 °C. Następnie dodano 10% HCl. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej miesjyoinn reakcyjną pozostawiono ma moc, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto solanką i wysuszono Na2SO4. Po zatężeniu pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową (octam etylu/heksym 1/3) i tytułowy związek otrzymano w postaci białego ciała stałego.

’HNMR δ 7,85(s, 1H), 6,93(s, 1H), 1,68(s,4H), 1,28(s, 12H).

Przykład 35

Kwas 4-bramo-3-bydraksy-5,5,8,8-tetrametyla-5,6,7,8-tetra-bydraoyίtyleo-2-yla-karbaksylowy (Związek M)

Kwas 3-bydlaksy-5,5.8,8-tetrametyla-r,6,7,8-tetrahydro-oaftaleo-2-ylawy (Związek L, 155 mg, 0,62 mmol) rozpuszczono w 1 ml HOAc. Do tego roztworu dodano Br2 (0,033 ml, 0,62 mmol). Mieszanizę reakcyjną pozostawiono przez moc w temperaturze pokojowej. Przez mieszaoimę przepuszczono strumień powietrza, aby usunąć oieprj.creygowyoy Br2. Pozostałe ciało stałe rozpuszczono w małej ilości THF i oczyszczono przez chromatografię kolumnową (octam etylu/heksam 1/1) i pożądany związek otrzymano w postaci ciała stałego w kolorze kremowym.

186 404 ^lH NMR δ 7,91(s, 1H), 1,75(m, 2H), 1,64(m, 2H), 1,62(s, 6H), 1,30(s, 6H).

Przykład 36

Kwas 4-bromo-3-metoksymetoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylokarboksylowy (Związek N)

Do roztworu kwasu 4-bromo-3-hydroksy-5,5,8,8-tetrOiydro-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2ylowego (Związek M, 233 mg, 0,71 mmol) w 6 ml CH2Cl dodano eter metylochlorometylowy (0,162 ml, 2,1 mmol), diizopropyloetyloaminę (0,764 ml, 4,2 mmol) i katalityczną ilość bromku tetrabutyloamonowego. Mieszaninę reakcyjną.ogrzewano w temperaturze 45°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową (octan etylu/ heksan 1/9) i otrzymano ester metoksymetylowy tytułowego związku w postaci białego ciała stałego (200 mg). Następnie rozpuszczono to ciało stałe w 20 ml EtOH. Dodano wodny roztwór NaOH (0,5 ml, 1M). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Usunięto EtOH, a do pozostałości dodano 2 ml octanu etylu i 3 ml wody. Otrzymaną mieszaninę bardzo powoli zakwaszono 10% HCl do pH = 7. Oddzielono fazę octanu etylu i przemyto solanką, wysuszono Na2SO4. Po odsączeniu środka suszącego i usunięciu rozpuszczalnika tytułowy związek otrzymano w postaci białego ciała stałego (155 mg).

H NMR δ 7,99(s, 1H), 5,20(s, 2H), 3,66(s, 3H), 1,74(m, 2H), 1,67(m, 2H), 1,60(s, 6H), 1,32(s, 6 H).

Przykład 37

2-F<uoro-4-[(3'-metoksymetoksy-4'-bromo-5',6',7',8'-tetra-hydro-5',5',8',8'-tetramety<onaftaleno-2 '-ylojkarbamoik^benzoesan etylu (Związek S‘

Do roztworu kwasu 4-bromo-3-metoksymetoksy-5,5,8,8-tetramety<o-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylowego (Związek N, 80 mg, 0,22 mmol) w 4 ml CH2O2 dodano DmAP (60 mg, 0,26 mmol), 2-fluoro-4-aminobenzoesan etylu (Związek Ci 43 mg, 0,24 mmol) i EDC (50 mg, 0,26 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową (octan etylu/ heksan 1/3) i otrzymano tytułowy związek w postaci jasnego oleju (45 mg).

’H NMR δ 9,92(b, 1H), 8,10(s, 1H), 7,94(t, J=8,4 Hz, 1H), 7,81(dd, J=12,9, 1,9 Hz, 1H), 7,35(dd, J=8,5,1,8 Hz, 1H), 5,20(s,2H), 4,39(q, J=7,1 Hz, 2H), 3,61(s, 3H), 1,74(m, 2H), 1,64(m, 2H), 1,60(s, 6H), 1,40(t, J=7,1 Hz, 3H), 1,34(s, 6H).

Przykład 38

2,6-Dif<uoro-4-[(3'-metoksymetoksy-4'-bromo--',6',7',8'-tetrahydro-5',5',8',8'-tetraInety<onaftaleno-2'-ylo)ka:rba:moilo]benzoesan metylu (Związek Mi)

Wykorzystując ten sam sposób postępowania jak dla syntezy związku 2-fluoro-4-[(3'metoksymetoksy-4'-bromo-5',6',7',8'-tetrahydro-5',5',8',8'-tetrametylonaftaleno-2'-ylo)karbamoilo]benzoesanu etylu (Związek Si), lecz używając kwasu 4-bromo-3-metoksymetoksy-5,5,8,8tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-ylowego (Związek N, 80 mg, 0,22 mmol), DMAP (60 mg, 0,26 mmol), 2,6-difluoro-4-aminobenzoesan metylu (Związek Hi, 52 mg, 0,24 mmol) i EDC (50 mg, 0,26 mmol) tytułowy związek otrzymano w postaci jasnego oleju.

Ή NMR δ 10,01(b, 1H), 8,11(s, 1H), 7,42(d, J=10,0 Hz, 2H), 5,2(s, 2H), 3,95(s, 3H), 3,63(s, 3H), 1,75(m, 2H), 1,65(m, 2H), 1,61(s, 6H), 1,35(s, 6H).

Ogólny sposób syntezy pochodnych kwasu benzoesowego przez hydrolizę odpowiednich estrów metylowych lub etylowych.

Do roztworu estru (3,0 mmol) w 20 ml EtOH dodano 5 ml 1N NaOH w wodzie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i zobojętniono 10% HCl do pH=5. Alkohol usunięto przez odparowanie i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (3x10 ml). Połączone fazy octanu etylu przemyto NaHCO3 (nasyc.), solanką i wysuszono MgSO4. Po zatężeniu otrzymano pożądany kwas, który można przekrystalizować z octanu etylu lub acetonitrylu.

Przykład 39

Kwas 2-fluoro-4-[(5' ,6' ,7',8'-tetrahydro-5',5' ,8' ,8'-tetra-metylonaftaleno-2' -ylo)karbamoilo] benzoesowy (Związek 2) ‘H NMR δ (aceton-De) 9,86(b, 1H), 7,95(m, 3H), 7,75(dd, J=7,9, 2,2 Hz, 1H), 7,62(dd, 1,6 Hz, 1H), 7,50(d, J=8,3 Hz, 1H), 1,73(s, 4H), 1,32(s, 6H), 1,30(s, 6H).

186 404

Przykład 40

Kwas 4-[(3'-fluorc-5',6',7',8'-tetrahydrc-5',5',8',8'-tetra-metylonaftalenc-2'-ylc)karbamoilo]benzcescwy (Związek 4)

Ή NMR 8 (aceton-Dć) 9,50(b, 1H), 8,04(b, 2H), 7,9(b, 2H), 7,78(d, J=7,81 Hz, 1H), 7,19(d, J=12,3 Hz, 1H), 1,72(s, 4H), 1,30(s, 12H).

Przykład 41

Kwas 2-fluorc-4-[(4'-brcmc-5',6',7',8'-tetrahydro-5',5',8',8'-tetrametylonaftalenc-2'ylc)karbαmcilc] benzoesowy (Związek 6) ‘H NMR δ (aeeton-D_ć) 9,97(b, 1H), 8,04(d, J=l,89 Hz, 1H), 8,01(d, J=1,90 Hz, 1H), 7,95 (t, J=8,55 Hz, 1H), 7,90(dd, J=12,28, 2,0 Hz, 1H), 7,59(dd, J=8,67, 1,50 Hz, 1H), 1,76(m, 4H), 1,58(s, 6H), 1,35(s, 6H).

Przykład 42

Kwas 2-flucIΌ-4-[(3'-h.ydIΌksy-5''6',7',8'-tetrahydro-5',5',8',8'-tetrametylonaftalenc-2'ylo)karbamcilc]benzcescwy (Związek 8)

1)NMR δ (aceton-Dó) 11,3(b, 1H), 10,2(b, 1H), 7,94(m, 2H), 7,85(dd, J=11,4, 1,95 Hz, 1H), 7,53(dd, J=6,59, 2,08 Hz, 1H), 6,94(s, 1H), 2,85(b, 1H), 1,70(s, 4H), 1,29(s, 6 H), 1,28(s, 12H).

Przykład 43

Kwas 2''f'luoIΌ-4-[(8'-bromo-4',4'-dimetylcchroman-6-ylo)-karbαmcilo]benzcescwy (Związek 10) ’H NMR δ (aceton-De) 9,87(b, 1H), 8,04(d, J=2,1 Hz, 1H), 8,03(d, J=2,1 Hz, 1H), 7,94(t, J=8,66 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=13,8, 2,0 Hz, 1H), 7,57(dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,37(t, J=5,44 Hz, 2H), 1,92(t, J=5,44 Hz, 2H), 1,40(s, 6H).

Przykład 44

Kwas 2-f'luoro-4-[(2',2',4',4'-tetrametylc-8'-bromc-chrcmαn-6'-ylc)kαrbamoilc]benz.oesowy (Związek 12) ’H NMR δ (aceton-D6) 9,87(b, 1H), 8,06(d, J=2,2 Hz, 1H), 8,04(d, J=2,1 Hz, 1H), 7,94(t, J=8,54 Hz, 1H), 7,91(dd, J=14,0,2,0 Hz, 1H), 7,59(dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1H), 1,96(s, 2H), 1,42(s, 6H), 1,41(s, 6H).

Przykład 45

Kwas 2-Ωucrc-4-[(2',2',4',4'-tetrametylo-8'-trifluorometylcchrcman-6-ylc)karbamcilcj benzoesowy (Związek 14) ^lH NMR δ (aceton^) 10,02(b, 1H), 8,31(s, 1H), 8,09(s.1H), 7,92(m, 2H), 7,56(d, J=7,69 Hz, 1H), 2,00(s, 2H), 1,44(s, 6H), 1,41 (s, 6H).

Przykład 46

Kwas 2-flucro-4-[(2',2',4',4'-tetrametylc-8'-azydochroman-6'-ylo)karbamoilc]benzoescwy (Związek 16)

Ή NMR δ 8,03(t, J=8,4 Hz, 1H), 7,87(b, 1H), 7,79(dd, J=13, 2,0 Hz, 1H), 7,64(d, J=2,2 Hz, 1H), 7,32(dd, J=8,66, 1,9 Hz, 1H), 7,22(d, J=2,1 Hz, 1H), 1,91 (s, 2H), 1,45(s, 6H), 1,41(s, 6H).

Przykład 47

Kwas 2,6-difluoro-4-[(2',2',4',4'-tetrametylc-8'-triflucrΌ-metylcchroman-6'-ylc)karbamoilc]benzcescwy (Związek 18)

Ή NMR δ (aceton-D₆) 8,30(d, J=2,3 Hz, 1H), 8,06(d, J=2,2 Hz, 1H), 7,59(d, J=10,32 Hz, 2H), 1,954(s, 2H), 1,44(s, 6 H), 1,41 (s, 6 H).

Przykład 48

Kwas 2-flucrc-4-[(2',2',4',4'-tetrametylc-8'-jcdcchroman-6'-ylc)karbamoilc]benzcesowy (Związek 20) ³HNMR δ (aceton-D6) 10,00(b, 1H), 8,24(s, 1H), 8,07(s, 1H), 7,94(m, 2H), 7,57(d, J=8,67 Hz, 1H), 1,95(s, 2H), 1,41(s, 12H).

Przykład 49

Kwas 2-fluoro-4-[(2',2',4',4',8'-pent^mletylochrcman-6'-ylc)karbamoilc]benzcescwy (Związek 22)

Ή NMR δ (aceton-D6) 9,77(b, 1H), 7,90(m, 3H), 7,65(d, J=2,0 Hz, 1H), 7,56(dd, J=8,61, 2,0 Hz, ΙΗΧ 2,19^, 3ΗΧ l‘90(s, 2H), l‘38(s, 6H), l‘37(s, 6H).

186 404 moilo]eenzoeooRO (Związek 28) Ή NMR δ (aceton-DG) 11

Przykład 50

Kwas 2-fluoro-4- [(2' ,2' i4' ,4'-tetrametylotiocaroman-6' -olo)żarbtmoilo]benzoeoowy (Związek 24) *HNMR δ 7,95(171, 2H), 7,75(d, J=12,75 Hz, 1H), 7,58(m, 2H), 7,50(d, J=8,8 Hz, 1H), 7,28(dd, J=10,6, 1,9 Hz, 1H), 1,99(s, 2H), 1,44(s, 6H), 1,42(s, 6H).

Przykład 51

Kwas 4-[(5',6',7',8·ttetrzalydro-5',5',8',8·ttetrametylo-nα(ltleno-2'-ylo)żtreanκlilo]eenlzoesowy (Związek 26) ^lH NMR δ 9,08(b, 1H), 8,17(d, J=8,61 Hz, 2H), 7,95(b, 2H), 7,77(b, 1H), 7,57(dd, J=8,1 2,1 Hz, 1H), 7,37(d, J=8,2 Hz, 1H), 1,72(s, 4H), 1,32(s, 6H), 1,31(s, 6H).

Przykład 52

Kwas 2-fluoro-4-[(5',6',7',8'-tetrjbodro-5',5',8',8'-tetra-metylonαfttleno-2'-ylo)t1ożtreα,1(b, 1H), 8,27(b, J=13,2 Hz, 1H), 8,02(t, J=8,3 Hz, 1H),

7,89(s, 1H), 7,86(d, J=10,0 Hz, 1H), 7,62(d, J=8,3 Hz, 1H), 7,41(d, J=8,37 Hz, 1H), 1,72(s, 4H), 1,30(5, 12H).

Przykład 53

Kwas 2-fluoro-4-[(3'-aodrokoy-4'-bromo-5''6',7',8'-tetra-hydro-5',5',8',8'-tetrtmetolonaftaleno^-ylo) żareamoilo]eenzoeooRo (Związek 34)

Do roztworu 2-fluoro-4-[(3'-metokoonetoksy-4'-bromo-5''6',7',8'-tetrαaodro-5’,5’,8',8'tetrametylonaftaleno-2'-olo)karbamoilo] benzoesanu etylu (Związek 8145 mg, 0,084 mmol) w 1 ml EtOH dodano 1 ml wodnego roztworu NaOH (1M). Mieszaninę reakcyjną. mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i zobojętniono 10% HCl do pH=1. Usunięto EtOH i do roztworu dodano jeszcze wody i octanu etylu. Fazę organiczną oddzielono i przemyto NaHCO3 (nasoc.), solanką i wysuszono MgSO₄. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymano kwas 2-fluoro-4[(3'-metoksonetoksy-4'-bromo-5',6',7',8'-tetraaoąo-5',5',8',8'-tetrjmetylonaftaleno-2'-ylo)ktrbtmoilo^enzoesowo w postaci białego ciała stałego. Grupę metoksometylową usunięto przez rozpuszczenie białego ciała stałego w 2 ml MeOH, zawierającego 3 krople HCl (stęż.). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie zatężono do sucha. Pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną oddzielono, przemyto NaHCO3 (nasyc.), solanką i wysuszono MgSO.. Po przesączeniu i zatężeniu pozostało osad oczyszczono na mini kolumnie (pipeta) ^z octanem etylu/heksanem (1/1) i totułowo związek otrzymano w postaci białego ciała stałego (5,0 mg).

*H NMR δ (aceton-De) 10,19φ, 1H), 8,01(s, 1H), 7,96(t, J=8,6 Hz, 1H), 7,76(dd, J=11,2, 2,0 Hz, 1H), 7,54(dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1H), 1,75(m, 2H), 1,65(m, 2H), 1,61(s, 6H), 1,32(s, 6H).

Przykład 54

Kwas 2,6-difluoro-4-[(3'-hodroksy-4'-b]lΌmo-5''6',7',8'-teąra-hoąo-5',5',8',8'-tetrtmetylonaftaleno^-ylo) karbamoilo] benzoesowy (Związek 36)

Wykorzystując ten sam sposób postępowania jak dla syntezy kwasu 2-fluoro-4-[(3'aydroksy-4'-bromo-5',6',7',8'-tetrαhodro-5',5',8',8'-tetrtmetolontftαleno-2'-ylo-ktreαmoilo] benzoesowego (Związek 34) totułowo związek otrzymano w postaci białego ciała stałego.

*H NMR δ (aceton-De) 10,23(b, 1H), 8,01(s, 1H), 7,52(d, J=10,2 Hz, 2H), 4,8(b, 1H), 1,75(m, 2H), 1,65(m, 2H), 1,60(s, 6H), 1,31(s, 6H).

Przykład 55

Kwas 2,6-difluoro-4-[(5',f)',7',8'-tetrthydro-5',5',8',8'-tetrtmetylontf't:αleno-2'-ylo)żαretmoilo]benzoesowo (Związek 38)

Do kwasu 5,5,8,8-tetrametolo-5,6,7,8-tetraaoąro-2-naftowego (43 mg, 0,19 mmol) dodano 1 ml chlorku tionylu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Nadmiar chlorku tionylu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 2 ml CH2CI21 Do tego roztworu dodano 4-am1no-2,6-d1fluoroeenzoesan metylu (Związek Hi, 7 mg, 0,2 mmol), a następnie 0,5 ml pirydony. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową (octan etylu/ heksan 1/5) i otrzymano ester metylowy pożądanego związku w postaci bezbarwnego oleju.

186 404 ‘H NMR δ 8,11 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,05(b, 1H), 7,86(dd, J=6,2, 2,2 Hz, 1H), 7,41(m, 3H), 3,93(s, 3H), 1,69(s, 4H), 1,29(s, 6H), 1,28(s, 6H). Ten bezbarwny olej zhydrolizowano do pożądanego produktu z NaOH/H^O/EtO H według ogólnej metody.

’H NMR δ (aceton-D' 9,74(b, 1H), 7,95(s, 1H), 7,70(d, J=6,8 Hz, 1H), 7,43(d, J=8,4 Hz, 3H), 1,71 (s, 4H), 1,29(s, 6H), 1,28(s, 6 H).

Przykład 56

2-NitiO-4-[(4'-bromo-5',6',7',8'-tetrahydro-5',5',8',8'-tetrametylonaftalen-2'-ylo)karbamoilo]benzoesan metylu (Związek 29)

Wykorzystując ten sam sposób postępowania jak dla syntezy Związku 1, lecz używając związku F i związku F‘ otrzymano pożądany produkt w postaci białego ciała stałego.

^]HNMR δ 9,24(b, 1H), 9,23(d, J=1,8 Hz, 1H), 7,92(dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,87(d, J=2,1 Hz, 1H), 7,84(d, J=2,1 Hz, 1H), 7,80(d, J=8,7 Hz, 1H), 3,91(s, 3H), 1,75(m,2H), 1,65(m, 2H), 1,58(s, 3H), 1,33(s, 3H).

Przykład 57

Kwas 2-nitro-4-[(4-bromo-5''6',7',8'-tetrahydro-5',5',8',8'-tetrametylonaftalen-2'-ylo)karbamoilo]benzoesowy (Związek 30)

Ή NMR δ (aceton-D₆) 10,16(b,1H), 8,42(d, J=2,0Hz, 1H), 8,09(dd, J=8,6,2,1 Hz, 1H), 8,06(d, J=2,2 Hz, 1H), 8,04(d, J=2,2 Hz, 1H), 7,93(d, J=8,6 Hz, 1H), 1,75(m, 2H), 1,65(m, 2H), 1,57(s, 3H), 1,34(s, 3H).

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 70 egz.

Claims

1 Arylowe i heteroarylowe amidy kwasów karboksylowych posiadające czynność retynopodobną, o wzorze 1 wzór 1 w którym X stanowi S, O; NR', gdzie R' jest H lub alkilem o 1 do 6 węglach, lub X stanowi [C(Ri)2]n, gdzie n jest liczbą całkowitą między 0 i 2;

Rt stanowi niezależnie H lub alkil o 1 do 6 węglach;

R2 stanowi wodór lub niższy alkil o 1 do 6 węglach;

R3 stanowi wodór, niższy alkil o 1 do 6 węglach lub F; m jest liczbą całkowitą mającą wartość 0-2; o jest liczbą całkowitą mającą wartość 0-4; p jest liczbą całkowitą mającą wartość 0-2;

r jest liczbą całkowitą mającą wartość 0-2; pod warunkiem że gdy Z oznacza O, p wynosi 1 albo 2 i r wynosi 1 albo 2, a podstawnik (W)p nie jest prostym alkilem;

Y stanowi grupę fenylową lub naftylową, lub heteroaryl w^rrany z grupy obejmującej pirydyl, tienyl, furyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, tiazolil, oksazolil, imidazolil i pirazolil, przy czym rzeczone grupy fenylowa, naftylowa i heteroarylowa są ewentualnie podstawione jedną lub dwiema grupami R2;

W stanowi podstawnik wybrany z grupy obejmującej F, Br, Cl, I, C1 -salki, podstawiony fluorem C1-salkil, NO2, N3, OH, OCH2OCH3, OCuoalkil, tetrazol, Cn, sO2C1-salkil, SO2Cb6alkil podstawiony fluorem, SO-Ci-6alkil, CO-C^alkil, COORg, fenyl, fenyl podstawiony grupą W inną niż fenyl lub podstawiony fenyl,

L _st_ano_wi _-(C=Z)-NH- l_ub -HN_-(C=Z)_-;

Z stanowi O lub Si;

A stanowi (CH₂)_q, gdzie q wynosi 0-5, niższy rozgałęziony łańcuch alkilowy posiadający

3-6 węgli, cykloalkil posiddający 3-6 węgli, alkenyl posiadający 2-6 węgli i 1 lub 2 wiązania podwójne, alkinyl posiadający 2-6 węgli i 1 lub 2 wiązania potrój ne, i

B stanowi COOH lub fa2mareutyrznie prz^l^ętίą jej sól, COORg, CONR₉R₁₀, -CH₂OH, CH^Rn, CH₂OCOR^a, CHO, CH(ORi2)2, CHOR13O, -COR7, CROO8RCO, CR7OR13O, gdzie R7 stanowi grupę alkilową, cykloalkilowąlub alkenylOwą, zawierającą 1 do 5 węgli, Re stanowi grupę aRUowąo 1 do 10 węglach lub trimetylosililoaUdl gdzie grupa a^tkilow5 ma 1 do 1 0 węgb, lub grupę cykloolkilową o 5 do 10 węglach, lub R stanowi fe;nyl lub niższy alkilofenyl, R9 i Rio niezależnie stanowią wo dór, grupę alkilową o 1 do 10 węglach, lub grupę cykloalkHową o 5-10 węglach, lub fenoHub niższy' alkihofenyl, Rn stanowi niższy alkil, fenyl lub niższy alkilofenyl, Ri₂ stanowi mżsoy alkil, a R 3 stanowi dReRalenrRny rodnik kUdowo o 2-5 węglach

2. Amid według zastrz. 1, gdzie Y stanowi fenyl.

186 404

3. Amid według zastrz. 2, gdzie grupa fenylowąjest 1,4 podstawiona przez grupy L i A-B.

4. Amid według zastrz. 1, gdzie Y stanowi pirydyl.

5. Amid według zastrz. 4, gdzie Y jest 2,5 podstawiony przez grupy L i A-B.

6. Amid według zastrz. 1, gdzie X stanowi [C(R02]_n, a n oznacza 1.

7. Amid według zastrz. 1, gdzie X stanowi O.

8. Amid według zastrz. 1, gdzie X stanowi S.

9. Amid według zastrz. 1, gdzie A-B stanowi (CH2)q-COOH lub farmaceutycznie akceptowalną sól, (CH2)q-COORs lub (CH2)q-CONR9Rio.

10. Amid według zastrz. 1, gdzie podstawnik W przy grupie Y jest wybrany z grupy obejmującej F, NO2, Br, I, CF3, N3 i OH.

11. Amid według zastrz. 1, gdzie podstawnik W skondensowanego pierścienia jest wybrany z grupy zawierającej F, NO2, Br, I, CF3, N3 i OH.

12. Amid według zastrz. 1, gdzie Z stanowi O.

13. Arylowe i heteroarylowe amidy kwasów karboksylowych posiadające czynność retyno- w którym

Ri stanowi niezależnie H lub alkil o 1 do 6 węglach;

R2 stanowi wodór lub niższy alkil o 1 do 6 węglach;

Wi, W2, W3 i W4, każdy niezależnie, jest wybrany z grupy obejmującej H, F, Br, Cl, I, CF3, NO2, N3, OH, OCH2OCH3, OC1.10 alkil i C1- alkil, z zastrzeżeniem, że gdy Z jest O to co najmniej jedna z grup W1 i W2 nie jest H ani alkilem i co najmniej jedna z grup W3 i W4 nie jest wodorem;

Z stanowi O lub S;

B stanowi COOH lub farmaceutycznie przyjętąjej sól, COORg, CONR9R10, -CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(ORn)2, CHOR,3O, -COR7, CRy(ORi2)2, CR7OR13O, gdzie R7 stanowi grupę aikilową, cykloalkilową lub alkenylową, zawierającą 1 do 5 węgli, Rg stanowi grupę alkilową o 1 do 10 węglach lub trimetylosililoalkil gdzie grupa alkilowa ma 1 do 10 węgli, lub grupę cykloalkilową o 5 do 10 węglach, lub Rg stanowi fenyl lub niższy alkilofenyl, R9 i R10 niezależnie stanowią wodór, grupę alkilową o 1 do 10 węglach, lub grupę cykloalkilową o 5-10 węglach, lub fenyl lub niższy alkilofenyl, R11 stanowi niższy alkil, fenyl lub niższy alkilofenyl, R12 stanowi niższy alkil, a R13 stanowi dwuwalencyjny rodnik alkilowy o 2-5 węglach.

14. Amid według zastrz. 13, gdzie A stanowi (CH2)q i q wynosi 0 a B stanowi COOH lub farmaceutycznie akceptowalną sól, COORg lub CONR9R10.

15. Amid według zastrz. 14, gdzie Ri jest niezależnie CH3, R2 jest H i R3 jest H.

16. Amid według zastrz. 15 gdzie Z stanowi O

17. Amid według zastrz. 16 gdzie B stanowi COORg.

186 404

18. Amid według zastrz. 17, którym jest:

2-fluoro-4-[(5',6',7',8'-tetrahydro-5',5',8',8'-te1iametylo-naftalen-2'- ylo)karbamoilo]benzoesan etylu;

4-[(3'-fluoro-5',6',7',8'-tetrahydro-5',5',8',8'tterrimietylo-naftalen-2'-ylo)karbamoilo]benzoesan etylu;

2-fl^<^l^t^^-[[(4'^ł^l^<^l^<^-^',^’,7^,,8' tetrahydro-5',5',8',8'-tetrametylonaftalen-2'-ylo)karbamoilo]benzoesan etylu;

2-fluoro-4-[(3'-hydroksy-5',6',7',8'-te1rahydro-5',5',8',8'-tebαmιeylonaf1alen-2'-ylo)kαrbamoilo]benzoesan etylu;

2-fluoro-4-[(3'-hy<iroksy-4'-bromo-5',6',7',8'-1etrahydro-5',5',8',8'-te1rα.me1ylonaf1alen-2'ylo)karbamoilo]benzoesan etylu; 2,6-difluoro-4-[(3'-hydroksy-4'-bromo-5',6',7',8'-tetrahydro5',5',8',8'-1e1rrLmetylo naftalen-2'-ylo)karbamoilo]benzoesan etylu; lub

2,6-difluoro-4-[(5',6',7',8'-tetrahydro-5',5',8',8'-tetrametylonaftalen-2'-ylo)karbamoilo] benzoesan etylu.

19. Amid według zastrz. 16, gdzie B stanowi COOH lub farmaceutycznie akceptowalną sól.

20. Amid według zastrz. 19, którym jest:

kwas 2-fluoro-4-[(5',6',7',8'-1l1rrhydro-5',5',8',8'-tetrίmletylo-naf1rleno-2'-ylo)karbamoilo]benzoesowy;

kwas 4-[(3'-fluoro-5',6',7',8'-1etra.hydro-5',5',8',8'1tetIrm^etylo-naftrleno-2'-ylo)krrbrmoilo] benzoesowy, kwas 2-fluoro-4-[(4'-bromo-5',6',7',8'-1etrahydro-5',5',8',8'-tetrrmιetylonaftrlen-2'-ylo)krrbamoilo]benzoesowy;

kwas 2-fluoro-4-[(3'-hy<bΌksy-5''6',7',8'-te1rahydro-5',5',8',8'-tetrameylonaf1alen-2'-ylo) karbamoilo]benzoesowy;

kwas 2-fluoro-4-[(3'-hydroksy-4'-bromo-5',6',7',8'-tetrahy<bO-5',5',8',8'-tetrametylonaftaleno-2 '-ylo)karbamoilo]benzoesowy;

kwas 2,6-difluoro-4-[(3'-hydroksy-4'-bromo-5',6',7',8'-1l1rahydro-5',5',8',8'-tetraml1ylonaftalen-2'-ylo)karbamoilo]benzoesowy, lub kwas 2,6-difluoro-4-[(5',6',7',8'-te1rahydro-5',5',8',8'-te1ramleylonaftaleno-2'-ylo)karbamoilo^enzoesowy.

21. Amid według zastrz. 15 gdzie Z stanowi S.

22. Amid według zastrz. 21, którym jest:

4-[(5',6',7',8'-tetrahydro-5',5',8',8'-terameylonaftalen-2'-ylo)tiokarbamoilo]benzoesan etylu;

2-fluoro 4-[(5',6',7',8'-te1rαhydr·o-5',5',8',8'tteramteylonaftalen-2'-ylo)tiokarbamoilo]benzoesan etylu;

kwas 4-[(5',6',7',8'-tetrahydro-5',5',8',8'tteramletylo-naftalen-2'-ylo)tiokarbamoilo]blnzoesowy; lub kwas 2-fluoro-4-[(5',6',7',8'-tetrahydro-5',5',8',8'ttetra-meylonaftalen-2'-ylo)tiokarbamoilojbenzoesowy.

23. Arylowe i heteroarylowe amidy kwasów karboksylowych posiadające czynność reynopodobną o wzorze 5

R

B wzór 5

186 404 w którym:

Ri stanowi niezależnie H lub alkil o 1 do 6 węglach;

R2 stanowi wodór lub niższy alkil o 1 do 6 węglach;

W1, W2, W3 i W4, każdy niezależnie, jest wybrany z grupy obejmującej H, F, Br, Cl, I, CF3, NO2, N3, OH, OCH2OCH3, OC1.i0alkil i C1-alkil, z zastrzeżeniem, że gdy Z jest O to co najmniej jedna z grup Wi, W 2, W3 i W4 nie jest H, i z dalszym zastrzeżeniem, że gdy Z jest O i X jest O wtedy W 2 nie jest chlorem;

X stanowi O lub S;

Z stanowi O lub S;

A stanowi (CH2)q gdzie q wynosi 0-5, niższy rozgałęziony łańcuch alkilowy posiadający

3-6 węgli, cykloalkil posiadający 3-6 węgli, alkenyl posiadający 2-6 węgli i 1 lub 2 wiązania podwójne, alkinyl posiadający 2-6 węgli i 1 lub 2 wiązania potrójne, i

B stanowi COOH lub farmaceutycznie przyjętą jej sól, COORg, CONR9R10, -CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(ORi2)2, CHOREO, -COR7, CRjCORnh, CR7OR13O, gdzie R7 stanowi grupę aikilową, cykloalkilową lub alkenylową, zawieraj ącą 1 do 5 węgli, Rg stanowi grupę alkilową o 1 do 10 węglach lub trimetylosililoalkil gdzie grupa alkilowa ma 1 do 10 węgli, lub grupę cykloalkilową o 5 do 10 węglach, lub Rg stanowi fenyl lub niższy alkilofenyl, R9 i R10 niezależnie stanowią wodór, grupę alkilową o 1 do 10 węglach, lub grupę cykloalkilową o 5-10 węglach, lub fenyl lub niższy alkilofenyl, R11 stanowi niższy alkil, fenyl lub niższy alkilofenyl, R12 stanowi niższy alkil, a R13 stanowi dwuwalencyjny rodnik alkilowy o 2-5 węglach.

24. Amid według zastrz. 23, gdzie A stanowi (CH2)q i q wynosi 0, a B stanowi COOH lub farmaceutycznie akceptowalną sól, COORg lub CONR9R10.

25. Amid według zastrz. 24, gdzie R1 est niezależnie H lub CH3 i R2 jest H.

26. Amid według zastrz. 25 gdzie Z stanowi O.

27. Amid według zastrz. 26 gdzie B stanowi COORg.

28. Amid według zastrz. 27, którym jest:

2-nuoro-4-[(2',2',4',4'-tetrametylo-8'-bromochroman-6'-ylo)karbamoilo]benzoesan etylu;

2-fluoro-4-[(2',2',4',4'-tetrametylo-8'-trifluorometylochroman-6'-ylo)karbamoilo]benzoesan etylu;

2-fluoro-4-[(2',2',4',4'-tetramietylo-8'-axydochroman-6'-ylo)karbamoilo]benzoesan etylu;

2,6-difluoro-4-[(2',2',4',4'-tetrametylo-8'-trifluorometylochroman-6'-ylo)karbamoilo]benzoesan etylu;

2-fluoro-4-[(2' ,2' ,4' ,4' -tetrametylo-8 '-jodochroman-6' -ylo)-karbamoilo]benzoesan etylu;

2-fluoro-4-[(2',2',4',4',8'-pentametylochroman-6'-ylo)karbamoilo]benzoesan etylu;

2-fluoro-4-[(2',2',4',4'-tetrametylotiochrom.an-6'-ylo)karbamoilo]benzoesan etylu, lub

2-fluoro-4-[(8'-bromo-4',4'-dimetylochroman-6'-ylo)karbamoilo]benzoesan etylu.

29. Amid według zastrz. 26, gdzie B stanowi COOH lub jej farmaceutycznie akceptowalną sól.

30. Amid według zastrz. 29, którym jest:

kwas 2-fluoro-4-[(2',2',4',4'-tetrametylo-8'-btomoehroman-6'-ylo)karbamoilo]benzoesowy; kwas 2-fluoro-4-[(2',2',4',4'teetr^mletylo-8'-trffluorometylo-ehroman-6'-ylo)karbamoilo] benzoesowy;

kw&>2-fluoro-4-[(2',2',4',4'-tehamietylo-8'-azydoehroman-6'-ylo)karbamoilo]benzoesowy; kwas 2,6-difluoro-4-[(2' ,2' ,4' ,4' -tetrametylo-8 '-trifluoro-metylochroman-6' -ylo)karbamoilo] benzoesowy;

kwas 2-fluoro-4-[(2',2',4',4'-tetrametylo-8'-jodoehroman-6'-ylo)karbamoilo]benzoesowy; kwas 2-fluoro-4-[(2',2',4',4',8'-pent^mletyloehroman-6'-ylo)karbamoilo]benzoesowy; kwas 2-fluoro-4-[(2',2',4',4'-tetr£mletylotioehroman-6'-ylo)karbamoilo]benzoesowy, lub kwas 2-fluoro-4-[(8'-bromo-4',4'-dimetyloehroman-6'-ylo)karbamoilo]benzoesowy.