JPS60208975A - 血小板活性化因子拮抗剤である新規２，５−ジアリ−ルテトラヒドロチオフエン類及びその類縁体 - Google Patents
血小板活性化因子拮抗剤である新規２，５−ジアリ−ルテトラヒドロチオフエン類及びその類縁体Info
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- JPS60208975A JPS60208975A JP60037771A JP3777185A JPS60208975A JP S60208975 A JPS60208975 A JP S60208975A JP 60037771 A JP60037771 A JP 60037771A JP 3777185 A JP3777185 A JP 3777185A JP S60208975 A JPS60208975 A JP S60208975A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
血小板活性因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ａｃｔｉｖａｔｉ
ｎｇｆａｃｔｏｒ ） （ＰＡＦ ）は、最近、ホスホ
リフ１コリンのアセチルグリセリルエーテル （ＡＧＥＰＣ） 、即ち１−０−ヘキサデシル／オクタ
デシル−２−７セチルーｓｎ−グリセリル−３−ホスホ
リルコリンとして同定された〔ティー・シエー・ハナハ
：／ （Ｄ、 Ｊ、 Ｈａｎａｈａｎ ）ら、ジエー・
バイオ口・ケミ−（Ｊ、 Ｂｉｏｌ 。
ｎｇｆａｃｔｏｒ ） （ＰＡＦ ）は、最近、ホスホ
リフ１コリンのアセチルグリセリルエーテル （ＡＧＥＰＣ） 、即ち１−０−ヘキサデシル／オクタ
デシル−２−７セチルーｓｎ−グリセリル−３−ホスホ
リルコリンとして同定された〔ティー・シエー・ハナハ
：／ （Ｄ、 Ｊ、 Ｈａｎａｈａｎ ）ら、ジエー・
バイオ口・ケミ−（Ｊ、 Ｂｉｏｌ 。
ｒｂ、−）笛９Ｆｌ ｂ、Ｓ ： ５Ｆｓ １４酉、１
９８０年〕。その化学的同定以前から、ＰＡＦは血小板
の活性化または凝集、免疫複合体沈殿の病原性、平滑筋
の収縮、炎症、痛み、浮腫や呼吸系、心臓血管系、脈管
系の変質を含む種々の生理過程に関与する重要な伝達物
質（ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ）の１つとして種々の生物活
性及び経路に結合させられていた。これらの生理過程は
、その他多くの疾病、例えば、炎症性疾患、心臓血管系
の病気、喘息、肺浮腫、成人呼吸困難症候群に関係する
ため、これらの一般的な疾病を治療または予防するＰＡ
Ｆ−拮抗物質または阻害物質の探索に更なる科学的研究
の焦点が向けられた。さらに、本発明の化合物類はロイ
コトリエン阻害物質であることが見出される。
９８０年〕。その化学的同定以前から、ＰＡＦは血小板
の活性化または凝集、免疫複合体沈殿の病原性、平滑筋
の収縮、炎症、痛み、浮腫や呼吸系、心臓血管系、脈管
系の変質を含む種々の生理過程に関与する重要な伝達物
質（ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ）の１つとして種々の生物活
性及び経路に結合させられていた。これらの生理過程は
、その他多くの疾病、例えば、炎症性疾患、心臓血管系
の病気、喘息、肺浮腫、成人呼吸困難症候群に関係する
ため、これらの一般的な疾病を治療または予防するＰＡ
Ｆ−拮抗物質または阻害物質の探索に更なる科学的研究
の焦点が向けられた。さらに、本発明の化合物類はロイ
コトリエン阻害物質であることが見出される。
置換テトラヒドロチオフェン類は、図Ｉに示すように６
種の異なる立体異性体で存在することができる。
種の異なる立体異性体で存在することができる。
ｉｌｌ （２１（３１
＋４１ （５＋ １６１
図 ■
我々は異なった置換基を有するテトラヒドロチオフェン
類似体の可能なすべての異性体を合成することを可能に
し、Ｒ及びＲ１の両方水素である構造式 に示すトランス異性体が好適であるという構造−活性相
関が存在することを見出した。
類似体の可能なすべての異性体を合成することを可能に
し、Ｒ及びＲ１の両方水素である構造式 に示すトランス異性体が好適であるという構造−活性相
関が存在することを見出した。
従って、本発明の目的はＰＡＦ−拮抗物質及びロイコト
リエン阻害物質として最も強力な既知または新規テトラ
ヒドロチオフェン誘導体の異性体を合成し、血小板凝集
、高血圧、炎症、喘息、肺浮腫、成人呼吸困難症候群、
心臓血管系の疾患、他の関連する骨格筋の障害の予防を
含む種々の疾患の治療に該化合物を使用することである
。
リエン阻害物質として最も強力な既知または新規テトラ
ヒドロチオフェン誘導体の異性体を合成し、血小板凝集
、高血圧、炎症、喘息、肺浮腫、成人呼吸困難症候群、
心臓血管系の疾患、他の関連する骨格筋の障害の予防を
含む種々の疾患の治療に該化合物を使用することである
。
本発明の他の目的は、２．５−ジアリールテトラヒドロ
チオフェン類縁体の各々及びあらゆる異性体を合成する
方法の開発である。
チオフェン類縁体の各々及びあらゆる異性体を合成する
方法の開発である。
また本発明の目的は、１種またはそれ以上のテトラヒド
ロチオフェン誘導体及び／または類縁体を活性成分とし
て含む、許容される薬学的組成物を与えることである。
ロチオフェン誘導体及び／または類縁体を活性成分とし
て含む、許容される薬学的組成物を与えることである。
ＰＡＦ拮抗物質として、これらの新規組成物は種々の骨
格筋関連の疾患に対する治療に効果である。
格筋関連の疾患に対する治療に効果である。
最後に、本発明の究極的な目的は、該ＰＡＦ拮抗物質の
治療上充分量を、骨関節炎、変形関節炎、痛風のような
炎症、高血圧、痛み、肺浮腫、成人呼吸困難症候群また
は心臓血管系の疾患を含む種々の骨格筋の疾患に罹った
患者に投与することを含む治療法を提供することである
。
治療上充分量を、骨関節炎、変形関節炎、痛風のような
炎症、高血圧、痛み、肺浮腫、成人呼吸困難症候群また
は心臓血管系の疾患を含む種々の骨格筋の疾患に罹った
患者に投与することを含む治療法を提供することである
。
本発明は構造式：
〔式中、ＲとＲ１とは独立的に
（ａｌ 水素：
（ｂｌ 炭素数が１−６である低級アルキル、例えば、
メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ま
たはヘキシル； （ｃｌ ハロ低級アルキル、特にＣ，−、／％ロアＪＬ
。
メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ま
たはヘキシル； （ｃｌ ハロ低級アルキル、特にＣ，−、／％ロアＪＬ
。
キル、例えば、トリフルオロメチル
（ｄｉ 八日、特にフルオロ
（ｅ） ＣＯＯＨ
（＋） Ｒ” とＲ３とが独立的にｃ、−ａアルキル及
び水素であるＣ０ＮＲ”Ｒ” （ｇｌ Ｃ００Ｂ ” （ｈｌ 低級アルケニル、特にＣｌ−６フルケニノし、
例えば、ビニル、アリル、ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ，−
ＣＨ２、またはＣＨｓ （ＣＨｔ）ｓ ＣＨ＝ＣＨ−（
ｉ） −ＣＯＲ” （ｊｌ −ＣＨ，ＯＲ” （ｋｌ 低級アルキニル、特にｃ １−ａアルキニル、
例えば、−ＣＩＣＨ （１１−ＣＨ，ＮＲ２Ｒ” （＋ｎｌ −ＣＨｚＳＲ２ （ｎｌ ＝０ （ｏ） −０Ｒ２ であり、ＡｒとＡｒ’ とは互に同一でも異なるもので
もよ・く、 （ａｌ Ｒ’−Ｒ’が独立的にＨＸＲＯ−１Ｒ”５−１
Ｒ’ＳＯ，ＣＦ、０−１ＣＦ、５−１Ｒ”Ｒ３Ｎ−１−
ＯＣＨシＣＯ，Ｒ” 、−８ｏ、ＮＲ”Ｒ３、−ＣＯ２
Ｒ” 、ＮＲ”５Ｏ２Ｒ３、ＣＯＲ” 、ＮＯ２、ＣＮ
である構造式： のフェニルまたは置換フェニル、例えば３−メトキシー
４−メチルチオフェニル、４−トリフルオロメトキシフ
ェニル、３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェ
ニル、３．４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４
−ジメチルアミノフェニル、３．４．５−トリメトキシ
フェニル、またはＲ４−Ｒ５、Ｒ５−Ｒ６、Ｒ６−Ｒ７
、Ｈ？ −Ｂ ８が互に結合して架橋を形成している例
えば、−ＯＣＨ，０−１−０ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−１または
−ＯＣＲ，ＣＨ２Ｎ−を形成しているフェニルまたは置
換フェニル （ｂｌ ピリルまたは置換ピリル （ｃｌ フリルまたは置換フリル （ｄｌ ピリジルまたは置換ピリジル （ｅｌ チオフェンまたは置換チオフェン（ｆｌ シク
ロヘキシルまたは置換シクロヘキシル である〕を有する化合物に関する。また、テトラヒドロ
チオフェンの硫黄は対応するスルホキシドまたはスルホ
ンに容易に変換することができる。
び水素であるＣ０ＮＲ”Ｒ” （ｇｌ Ｃ００Ｂ ” （ｈｌ 低級アルケニル、特にＣｌ−６フルケニノし、
例えば、ビニル、アリル、ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ，−
ＣＨ２、またはＣＨｓ （ＣＨｔ）ｓ ＣＨ＝ＣＨ−（
ｉ） −ＣＯＲ” （ｊｌ −ＣＨ，ＯＲ” （ｋｌ 低級アルキニル、特にｃ １−ａアルキニル、
例えば、−ＣＩＣＨ （１１−ＣＨ，ＮＲ２Ｒ” （＋ｎｌ −ＣＨｚＳＲ２ （ｎｌ ＝０ （ｏ） −０Ｒ２ であり、ＡｒとＡｒ’ とは互に同一でも異なるもので
もよ・く、 （ａｌ Ｒ’−Ｒ’が独立的にＨＸＲＯ−１Ｒ”５−１
Ｒ’ＳＯ，ＣＦ、０−１ＣＦ、５−１Ｒ”Ｒ３Ｎ−１−
ＯＣＨシＣＯ，Ｒ” 、−８ｏ、ＮＲ”Ｒ３、−ＣＯ２
Ｒ” 、ＮＲ”５Ｏ２Ｒ３、ＣＯＲ” 、ＮＯ２、ＣＮ
である構造式： のフェニルまたは置換フェニル、例えば３−メトキシー
４−メチルチオフェニル、４−トリフルオロメトキシフ
ェニル、３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェ
ニル、３．４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４
−ジメチルアミノフェニル、３．４．５−トリメトキシ
フェニル、またはＲ４−Ｒ５、Ｒ５−Ｒ６、Ｒ６−Ｒ７
、Ｈ？ −Ｂ ８が互に結合して架橋を形成している例
えば、−ＯＣＨ，０−１−０ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−１または
−ＯＣＲ，ＣＨ２Ｎ−を形成しているフェニルまたは置
換フェニル （ｂｌ ピリルまたは置換ピリル （ｃｌ フリルまたは置換フリル （ｄｌ ピリジルまたは置換ピリジル （ｅｌ チオフェンまたは置換チオフェン（ｆｌ シク
ロヘキシルまたは置換シクロヘキシル である〕を有する化合物に関する。また、テトラヒドロ
チオフェンの硫黄は対応するスルホキシドまたはスルホ
ンに容易に変換することができる。
構造式（Ｉ）の化合物は図１に記したように６種の異性
体で存在する。これらの種々の異性体は本発明の範囲内
の化合物に観察されるＰＡＦ−拮抗活性に関し近い関係
にある。
体で存在する。これらの種々の異性体は本発明の範囲内
の化合物に観察されるＰＡＦ−拮抗活性に関し近い関係
にある。
好適には、本発明のＰＡＦ−拮抗物質は構し式中、Ａｒ
及びＡｒ’ は前記の定義に従う〕を有する化合物であ
る。
及びＡｒ’ は前記の定義に従う〕を有する化合物であ
る。
これまで我々が発明した最も活性を有するＰＡＦ−拮抗
物質は、トランス−２，５−ビス−（３，４−ジメトキ
シフェニル）テトラヒドロチオフェン及び２．５−ビス
−（３゜４．５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ
チオフェンのトランス異性体である。
物質は、トランス−２，５−ビス−（３，４−ジメトキ
シフェニル）テトラヒドロチオフェン及び２．５−ビス
−（３゜４．５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ
チオフェンのトランス異性体である。
本発明のＰＡＦ−拮抗物質は次回に示したシアロイルブ
タン類からの立体特異的反応により大部分合成できた。
タン類からの立体特異的反応により大部分合成できた。
シアロイルブタンからの合成例
本発明はＰＡＦ及び／″またはロイコトリエンに因ると
されることができる疾患に罹った患者（酪農、肉、毛皮
産業またはペットとして飼養されている哺乳動物）の治
療法、特に構造式Ｉ１１のＰＡＦ−拮抗物質を活性成分
として投与することを含む治療法に関する。
されることができる疾患に罹った患者（酪農、肉、毛皮
産業またはペットとして飼養されている哺乳動物）の治
療法、特に構造式Ｉ１１のＰＡＦ−拮抗物質を活性成分
として投与することを含む治療法に関する。
従って、構造式＋１）の化合物は痛み、炎症をやわらげ
、呼吸系、心臓血管系、及び脈管系の変質または障害を
癒し、血小板の活性化または凝集、免疫複合体沈殿の病
原性、平滑筋の収縮を制御する他の利用法についても使
用することができる。
、呼吸系、心臓血管系、及び脈管系の変質または障害を
癒し、血小板の活性化または凝集、免疫複合体沈殿の病
原性、平滑筋の収縮を制御する他の利用法についても使
用することができる。
炎症、心臓血管系の障害、喘息、ＰＡＦにより惹き起こ
される他の疾病の治療に関し、構造式（Ｉｌの化合物は
従来からの薬学的に許容される非毒性担体、補剤、及び
賦形剤 （ｖｅｈｉｃｌｅｓ ） を含む単位投与形態で経口、
局所、非経口、または吸入噴霧、または直腸を介して投
与できる。本発明において使用する非経口という用語は
皮下注射、静脈、筋肉、胸骨的注射、または注入技術を
含む。マウス、ラット、馬、牛、羊、犬、猫等の温血動
物の治療に加え、本発明の化合物は人間の治療にも効果
を有する。
される他の疾病の治療に関し、構造式（Ｉｌの化合物は
従来からの薬学的に許容される非毒性担体、補剤、及び
賦形剤 （ｖｅｈｉｃｌｅｓ ） を含む単位投与形態で経口、
局所、非経口、または吸入噴霧、または直腸を介して投
与できる。本発明において使用する非経口という用語は
皮下注射、静脈、筋肉、胸骨的注射、または注入技術を
含む。マウス、ラット、馬、牛、羊、犬、猫等の温血動
物の治療に加え、本発明の化合物は人間の治療にも効果
を有する。
活性成分を含む薬学的組成物は、例えば、錠剤、トロー
チ、 剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆
粒剤、乳剤、硬質カプセル剤、シロップ、エリキシール
のような経口使用に適した形態をとる。経口使用を目的
とする組成物は、薬学的組成物製造業者に、公知のいず
れの方法に従っても製造することができ、該組成物は薬
学的にすぐれた味のよい製品を与えるために甘味剤、芳
香剤、着色剤、保存剤から成る群から選択した１種また
はそれ以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の
製造に適した薬学的に許容される非毒性賦形剤（ｅｘｃ
ｉｐｉｅｎｔｓ ） と混合した活性成分を含む。該賦
形剤は例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、
リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムのような不活性希
釈剤；とうもろこし澱粉、アルギン酸のような顆粒化及
び崩壊剤：澱粉、ゼラチン、アラビアゴムのような結合
剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石の
ような滑沢剤である。錠剤は被覆を施さないか、または
胃腸管での崩壊、吸収を遅延させ、それによりより長期
にわたり持続した活性を与えるために公知の技術により
波長を施すことができる。
チ、 剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆
粒剤、乳剤、硬質カプセル剤、シロップ、エリキシール
のような経口使用に適した形態をとる。経口使用を目的
とする組成物は、薬学的組成物製造業者に、公知のいず
れの方法に従っても製造することができ、該組成物は薬
学的にすぐれた味のよい製品を与えるために甘味剤、芳
香剤、着色剤、保存剤から成る群から選択した１種また
はそれ以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の
製造に適した薬学的に許容される非毒性賦形剤（ｅｘｃ
ｉｐｉｅｎｔｓ ） と混合した活性成分を含む。該賦
形剤は例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、
リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムのような不活性希
釈剤；とうもろこし澱粉、アルギン酸のような顆粒化及
び崩壊剤：澱粉、ゼラチン、アラビアゴムのような結合
剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石の
ような滑沢剤である。錠剤は被覆を施さないか、または
胃腸管での崩壊、吸収を遅延させ、それによりより長期
にわたり持続した活性を与えるために公知の技術により
波長を施すことができる。
例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリ
ン酸グリセリンのような時間遅延性物質（ｔｉｍｅ ｄ
ｅｌａｙ ｍａｔｅｒｉａｌ ）６囲することができる
。該薬剤はまた制御した薬剤の放出を行うだめの浸透圧
療法錠剤を形成するために米国特許第４，２５６，１０
８号、第４，１６６．４５２号、及び第４，２６５，８
７４号に記載された方法により被覆することができる。
ン酸グリセリンのような時間遅延性物質（ｔｉｍｅ ｄ
ｅｌａｙ ｍａｔｅｒｉａｌ ）６囲することができる
。該薬剤はまた制御した薬剤の放出を行うだめの浸透圧
療法錠剤を形成するために米国特許第４，２５６，１０
８号、第４，１６６．４５２号、及び第４，２６５，８
７４号に記載された方法により被覆することができる。
経口使用の組成物はまた活性成分を炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウム、カオリンのような不活性固体希釈剤と
混合して内包した硬質ゼラチンカプセル、活性成分を落
花生油、流動パラフィン、オリーブ油のような油性基材
または水と混合して内包した軟質ゼラチンカプセルとし
ても与えることもできる。
ン酸カルシウム、カオリンのような不活性固体希釈剤と
混合して内包した硬質ゼラチンカプセル、活性成分を落
花生油、流動パラフィン、オリーブ油のような油性基材
または水と混合して内包した軟質ゼラチンカプセルとし
ても与えることもできる。
水性懸濁液は、活性物質を水性懸濁液の製造に適した賦
形剤との混合状態で含む。該賦形剤はカルボキシメチル
セルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポ
リビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム
のような懸濁剤であシ、分散または湿潤剤はレレチンの
ような天然産リン脂質、ポリオキシエチレンステアリン
酸エステルのよりなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮
合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのよう
なエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生
成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸
エステルのような脂肪酸とへキシトールとから誘導され
た部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、ポ
リエチレンソルビタンモノオレイン酸エステルのような
脂肪酸とへキシトール無水物とから誘導された部分エス
テルとエチレンオキシドとの縮合生成物である。水性懸
濁液はｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピ
ルのような保存剤の１種またはそれ以上、１種またはそ
れ以上の着色剤、１種またはそれ以上の芳香剤、砂糖ま
たはサッカリンのような甘味剤の１種またはそれ以上を
含むことができる。
形剤との混合状態で含む。該賦形剤はカルボキシメチル
セルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポ
リビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム
のような懸濁剤であシ、分散または湿潤剤はレレチンの
ような天然産リン脂質、ポリオキシエチレンステアリン
酸エステルのよりなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮
合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのよう
なエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生
成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸
エステルのような脂肪酸とへキシトールとから誘導され
た部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、ポ
リエチレンソルビタンモノオレイン酸エステルのような
脂肪酸とへキシトール無水物とから誘導された部分エス
テルとエチレンオキシドとの縮合生成物である。水性懸
濁液はｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピ
ルのような保存剤の１種またはそれ以上、１種またはそ
れ以上の着色剤、１種またはそれ以上の芳香剤、砂糖ま
たはサッカリンのような甘味剤の１種またはそれ以上を
含むことができる。
油性懸濁液は落花生油、オリーブ油、ゴマ油、ココナツ
ツ油のような植物油、または流動パラフィンのような鉱
物油に活性成分を懸濁させることによシ処方することが
できる。
ツ油のような植物油、または流動パラフィンのような鉱
物油に活性成分を懸濁させることによシ処方することが
できる。
油性懸濁液はみつろう、固型パラフィン、セチルアルコ
ールのような濃稠化剤を含むことができる。上記のよう
な甘味剤、芳香剤は味のよい経口用薬剤を与えるために
加えることができる。該組成物はアスコルビン酸のよう
な抗酸化剤を添加することにより保存することができる
。
ールのような濃稠化剤を含むことができる。上記のよう
な甘味剤、芳香剤は味のよい経口用薬剤を与えるために
加えることができる。該組成物はアスコルビン酸のよう
な抗酸化剤を添加することにより保存することができる
。
水を添加することにより水性懸濁液を調剤するために適
した分散性粉末及び顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤
、１種またはそれ以上の保存剤との混合状態で活性成分
を提供する。適当な分散または湿潤剤、及び懸濁剤は上
記のものにより示される。他の賦形剤、例えば甘味剤、
芳香剤、着色剤も既に記した。
した分散性粉末及び顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤
、１種またはそれ以上の保存剤との混合状態で活性成分
を提供する。適当な分散または湿潤剤、及び懸濁剤は上
記のものにより示される。他の賦形剤、例えば甘味剤、
芳香剤、着色剤も既に記した。
本発明の薬学的組成物はまた水中油滴型の乳剤の形態を
とることができる。油相はオリーブ油、落花生油のよう
な植物油、流動パラフィンのような鉱物油、またはこれ
らの混合物である。適当な乳化剤はアラビアゴム、トラ
ガカントゴムのような天然産の植物ゴム：大豆、レシチ
ンのような天然産のリン脂質：ソルビタンモノオレイン
酸エステルのような脂肪酸とへキシトール無水物とから
誘導されるエステルまたは部分エステル；ポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレイン酸エステルのようなエチ
レンオキシドと前記部分エステルとの縮合生成物である
。乳剤はまた甘味剤及び芳香剤を含むことができる。
とることができる。油相はオリーブ油、落花生油のよう
な植物油、流動パラフィンのような鉱物油、またはこれ
らの混合物である。適当な乳化剤はアラビアゴム、トラ
ガカントゴムのような天然産の植物ゴム：大豆、レシチ
ンのような天然産のリン脂質：ソルビタンモノオレイン
酸エステルのような脂肪酸とへキシトール無水物とから
誘導されるエステルまたは部分エステル；ポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレイン酸エステルのようなエチ
レンオキシドと前記部分エステルとの縮合生成物である
。乳剤はまた甘味剤及び芳香剤を含むことができる。
シロップ及びエリキシールはグリセリン、プロピレング
リコール、ソルビトール、砂糖のような甘味剤で調剤す
ることができる。該組成物はまた鎮痛剤、保存剤、芳香
剤、着色剤を含むことができる。薬学的組成物は注射用
の滅菌水性まだは油性懸濁液の形態をとることができる
。この懸濁液は上記の適当な分散または湿潤剤、及び懸
濁剤を用いて公知の技術により調剤することができる。
リコール、ソルビトール、砂糖のような甘味剤で調剤す
ることができる。該組成物はまた鎮痛剤、保存剤、芳香
剤、着色剤を含むことができる。薬学的組成物は注射用
の滅菌水性まだは油性懸濁液の形態をとることができる
。この懸濁液は上記の適当な分散または湿潤剤、及び懸
濁剤を用いて公知の技術により調剤することができる。
注射用滅菌調剤はまだ１．３−ブタンジオールに溶液の
ような、経口を許容されている非毒性希釈剤または溶剤
に溶解した注射用滅菌溶液またはＳ濁液である。使用す
ることができる許容される担体及び溶剤の中には水、リ
ンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、
滅菌不揮発性油が、常法として、溶剤または懸濁基材と
して使用される。この目的のために、合成モノ−または
ジ−グリセリドを含むいずれの甘口の不揮発性油でも使
用できる。
ような、経口を許容されている非毒性希釈剤または溶剤
に溶解した注射用滅菌溶液またはＳ濁液である。使用す
ることができる許容される担体及び溶剤の中には水、リ
ンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、
滅菌不揮発性油が、常法として、溶剤または懸濁基材と
して使用される。この目的のために、合成モノ−または
ジ−グリセリドを含むいずれの甘口の不揮発性油でも使
用できる。
さらに、オレイン酸のような脂肪酸が注射用の製剤にお
いて使用される。
いて使用される。
構造式ｆＩｌの化合物はまた薬剤の直腸からの投与のた
め座薬として投与することができる。
め座薬として投与することができる。
該組成物は常温で固体、直腸の温度で液体と ゛なる、
従って直腸で溶けて薬剤を放出する適当な非刺激性賦形
剤と薬剤とを混合することにより調剤される。該物質は
ココアバター及びポリエチレングリコール類である。
従って直腸で溶けて薬剤を放出する適当な非刺激性賦形
剤と薬剤とを混合することにより調剤される。該物質は
ココアバター及びポリエチレングリコール類である。
局所施用のため、構造式Ｉ１１の化合物を含むクリーム
、軟膏、ゼリー、溶液、懸濁液等が使用される。
、軟膏、ゼリー、溶液、懸濁液等が使用される。
体重Ｉ Ｋｇ当たり約０．１１Ｒｇから約１４０１１１
ｆ／日の程度の投与量が、上記条件の治療において有用
である（患者１人当たシ約５■から約７ｆｌ１日まで）
。例えば、炎症は体重Ｉ Ｋｆ当たり該化合物約０．２
から５０キ／日までを投与することにより効果的に治療
できる（患者１人当たり約２０ｑから約３．５．９ ／
日まで）。
ｆ／日の程度の投与量が、上記条件の治療において有用
である（患者１人当たシ約５■から約７ｆｌ１日まで）
。例えば、炎症は体重Ｉ Ｋｆ当たり該化合物約０．２
から５０キ／日までを投与することにより効果的に治療
できる（患者１人当たり約２０ｑから約３．５．９ ／
日まで）。
好適には体重ＩＫｆ当たシ約ｉｗｑから約２０■／日ま
での投与量が良好な結果をもたらすく患者１人当たり約
２５■から約１．！ｉ’／日まで）。
での投与量が良好な結果をもたらすく患者１人当たり約
２５■から約１．！ｉ’／日まで）。
単回投与形を製造するために、担体物質と混合する活性
成分の量は治療を受ける個体と投与形態とに依存する。
成分の量は治療を受ける個体と投与形態とに依存する。
例えば、人間に経口投与することを目的とする製剤は活
性物誓約０．５〜から約５■までを、全組成物の約５か
ら約９５％まで変化する適当で便利な量の担体物質と調
合して含む。単位投与形態は一般に活性成分を約ｉｍｑ
から約５００■までの間で含む。
性物誓約０．５〜から約５■までを、全組成物の約５か
ら約９５％まで変化する適当で便利な量の担体物質と調
合して含む。単位投与形態は一般に活性成分を約ｉｍｑ
から約５００■までの間で含む。
しかし、特別な患者に対する特別な投与量は、使用する
特定の化合物の活性、年令、体重、一般的な健康、性別
、食餌、投与時間、投与経路、排泄の割合、薬剤の組合
せ、治療する特定の病気の進行度を含む種々の因子に依
存していることは理解されるだろう。
特定の化合物の活性、年令、体重、一般的な健康、性別
、食餌、投与時間、投与経路、排泄の割合、薬剤の組合
せ、治療する特定の病気の進行度を含む種々の因子に依
存していることは理解されるだろう。
構造式＋１１の化合物がＰＡＦに対し生体外及び生体内
で拮抗活性を示すことを見出した：Ａ、生体外試験；
生体外で、該化合物は、細胞及び組織レベルの両方で、
ＰＡＦの特定の受容部位に結合することを妨害すること
によってＰＡＦにより誘導される機能を阻害する。構造
式（Ｉｌの化合物が兎血小板の細胞膜上のＰＡＦが結合
する特定の受容部位への結合を阻害する能力は、最近状
々により開発された方法により測定した。
で拮抗活性を示すことを見出した：Ａ、生体外試験；
生体外で、該化合物は、細胞及び組織レベルの両方で、
ＰＡＦの特定の受容部位に結合することを妨害すること
によってＰＡＦにより誘導される機能を阻害する。構造
式（Ｉｌの化合物が兎血小板の細胞膜上のＰＡＦが結合
する特定の受容部位への結合を阻害する能力は、最近状
々により開発された方法により測定した。
構造式ＴＩＩのＰＡＦ−拮抗物質による兎血小板の細胞
膜へのＨ’−ＰＡＦの結合阻害は、同位体標識及び濾過
技術により決定された。
膜へのＨ’−ＰＡＦの結合阻害は、同位体標識及び濾過
技術により決定された。
一般的には、予め決めだ濃度で選択した拮抗物質の一連
のトリス緩衝溶液を調製した。該溶液のそれぞれにはＨ
”−ＰＡＦＩピコモル、既知量の試験拮抗物質、全量を
１−にするためにｐＨ７，５のトリス緩衝液（水１ｍ当
たりトリス１０ミリモル、牛血清アルブミン０．２５％
、Ｎａｃ１１５０ミリモル）の充分量を含む。
のトリス緩衝溶液を調製した。該溶液のそれぞれにはＨ
”−ＰＡＦＩピコモル、既知量の試験拮抗物質、全量を
１−にするためにｐＨ７，５のトリス緩衝液（水１ｍ当
たりトリス１０ミリモル、牛血清アルブミン０．２５％
、Ｎａｃ１１５０ミリモル）の充分量を含む。
−組の試験管の各々に血小板細胞膜の懸濁液〔ニス・ビ
ー・ワンプ（Ｓ、Ｂ、Ｈｗａｎｇ ）ら、バイオケミス
トリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ） 、１９８３年
〕１００■と上記トリス緩衝液の１本とを加えた後、各
試験管中に得られた混合物を０℃で約１時間または反応
が完了するまで培養した。２本の対照試料〔その１本（
Ｃ２）は拮抗物質を除いた上記の成分のすべてを含み、
他の１本（Ｃ２）１はＣ，ＫｌｏｏＯ倍量過剰の未標識
ＰＡＦを含む〕をも調製し、試験試料と同時に培養した
。培養完了後、各試験管の内容物をワットマン（Ｗｈａ
ｔｍａｎ ） ＧＦ／Ｃガラス繊維Ｆ繊維上紙減圧濾過
し、残渣は手早く冷（０°−５°）トリス緩衝溶液で数
回、総量２０−を使用し洗浄した。そして各洗浄残渣は
シンチレーション溶液〔アクアツル２（Ａｑｕａｓｏｌ
２ ）、ニューイングランド ヌークリア（Ｎｅｗ
Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ ）社製１コネチカツ
ト（Ｃｏｎｎｅｔｉｃｕｔ ） ） １０ ｍｌに懸ｌ
蜀、放射活性はパラカード社製トリーカーブ４６０ＣＤ
液体シンチレーション装置（ＰａｃｋａｒｄＴｒｉ−Ｃ
ａｒｄ ４６０ ＣＤ Ｌｉｑｕｉｄ ５ａｉｎｔ目１
ａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ ） により測定した。各試験
試料からのカウントを１拮抗物質との結合総量」；対照
試料Ｃ３からのカウントを「結合総量ＣＩ」；対照試料
Ｃ２からのカウントを［非特異的結合量Ｃ２Ｊと定義す
ると、各試験拮抗物質のチ阻害率は次式によって決定す
ることができる： 我々の観察から、構造式ＣＩ＋の化合物はＨ２−レセプ
ターの拮抗物質ではないが□、生体外でＰＡＦ−誘導血
小板凝集（兎またはヒト血小板）：ＰＡＦ−誘導モルモ
ット腹膜ＰＭＮ（多形核白血球）凝集：ＰＡＦ−誘導ヒ
トＰＭＮ分ｉ１１？、：ＰＡＦ−誘導モルモット平滑筋
収縮を阻害する。該物質はまだこれらの阻害研究からＰ
ＡＦに対し非常に特異的であることが判明した。例えば
、該物質はモルモット脳膜へのＨ１拮抗物質（３）１−
ピリルアミン）の結合を阻害しないし、単離したラット
膵臓膜上の試験に基いたコレシストキニン（ＣＣＫ）レ
セプターの結合を阻害しない。さらに、該物質はモルモ
ット回腸のヒスタミン誘導収縮に対しごくわずかな阻害
を起こすかまたは全く阻害を起こさない。
ー・ワンプ（Ｓ、Ｂ、Ｈｗａｎｇ ）ら、バイオケミス
トリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ） 、１９８３年
〕１００■と上記トリス緩衝液の１本とを加えた後、各
試験管中に得られた混合物を０℃で約１時間または反応
が完了するまで培養した。２本の対照試料〔その１本（
Ｃ２）は拮抗物質を除いた上記の成分のすべてを含み、
他の１本（Ｃ２）１はＣ，ＫｌｏｏＯ倍量過剰の未標識
ＰＡＦを含む〕をも調製し、試験試料と同時に培養した
。培養完了後、各試験管の内容物をワットマン（Ｗｈａ
ｔｍａｎ ） ＧＦ／Ｃガラス繊維Ｆ繊維上紙減圧濾過
し、残渣は手早く冷（０°−５°）トリス緩衝溶液で数
回、総量２０−を使用し洗浄した。そして各洗浄残渣は
シンチレーション溶液〔アクアツル２（Ａｑｕａｓｏｌ
２ ）、ニューイングランド ヌークリア（Ｎｅｗ
Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ ）社製１コネチカツ
ト（Ｃｏｎｎｅｔｉｃｕｔ ） ） １０ ｍｌに懸ｌ
蜀、放射活性はパラカード社製トリーカーブ４６０ＣＤ
液体シンチレーション装置（ＰａｃｋａｒｄＴｒｉ−Ｃ
ａｒｄ ４６０ ＣＤ Ｌｉｑｕｉｄ ５ａｉｎｔ目１
ａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ ） により測定した。各試験
試料からのカウントを１拮抗物質との結合総量」；対照
試料Ｃ３からのカウントを「結合総量ＣＩ」；対照試料
Ｃ２からのカウントを［非特異的結合量Ｃ２Ｊと定義す
ると、各試験拮抗物質のチ阻害率は次式によって決定す
ることができる： 我々の観察から、構造式ＣＩ＋の化合物はＨ２−レセプ
ターの拮抗物質ではないが□、生体外でＰＡＦ−誘導血
小板凝集（兎またはヒト血小板）：ＰＡＦ−誘導モルモ
ット腹膜ＰＭＮ（多形核白血球）凝集：ＰＡＦ−誘導ヒ
トＰＭＮ分ｉ１１？、：ＰＡＦ−誘導モルモット平滑筋
収縮を阻害する。該物質はまだこれらの阻害研究からＰ
ＡＦに対し非常に特異的であることが判明した。例えば
、該物質はモルモット脳膜へのＨ１拮抗物質（３）１−
ピリルアミン）の結合を阻害しないし、単離したラット
膵臓膜上の試験に基いたコレシストキニン（ＣＣＫ）レ
セプターの結合を阻害しない。さらに、該物質はモルモ
ット回腸のヒスタミン誘導収縮に対しごくわずかな阻害
を起こすかまたは全く阻害を起こさない。
構造式（１１の化合物の拮抗活性を次表にまとめる：
Ｂ： 生体内試験：
ラットにおける動脈の血流量の減少、脈管の透過性上昇
、脱顆粒の増大を含むＰＡＦによシ誘導される徴候の阻
害におけるＰＡＦ−拮抗物質の経口活性試験法。
、脱顆粒の増大を含むＰＡＦによシ誘導される徴候の阻
害におけるＰＡＦ−拮抗物質の経口活性試験法。
動物：雌、ライストン（Ｗｉｓｔｏｎ ） ラット、１
９０−２２０．！９ 方法： ｌ）ラットを一晩絶食させる。
９０−２２０．！９ 方法： ｌ）ラットを一晩絶食させる。
２）絶食後の朝ラットを秤量する。
３）微細な懸濁液を得るために、必要ならば、１２オン
ス簡易ホモゲナイザーまたは超音波破砕器（５ｏｎｉｃ
ａｔｏｒ ）を用い試験化合物を０．５チメチルセルロ
ースに懸濁する。ラットの体重Ｉ Ｋｆ当たり２から５
０ｍ９までの間で予め決定した量の化合物をラットに与
えるよう懸濁液２−を各々のラットに経口で投与する。
ス簡易ホモゲナイザーまたは超音波破砕器（５ｏｎｉｃ
ａｔｏｒ ）を用い試験化合物を０．５チメチルセルロ
ースに懸濁する。ラットの体重Ｉ Ｋｆ当たり２から５
０ｍ９までの間で予め決定した量の化合物をラットに与
えるよう懸濁液２−を各々のラットに経口で投与する。
４）投与から１時間後、ラットをネンブタール（Ｎｅｍ
ｂｕｔａｌ ） ナトリウムで麻酔する（腹腔投与）。
ｂｕｔａｌ ） ナトリウムで麻酔する（腹腔投与）。
５）投与から１時間１５分後、ラットの左大腿静脈及び
動脈に外科的にカニユーレ （Ｃａｎｎｕｌａｔｅ ）を挿入する ６）投与から１時間３０分後、カニユーレを挿入した静
脈からラット体重２００Ｉ当たシ０．５ナノモル（ｎｍ
ｏｌ）を注入する。カニユーレを挿入した大腿動脈から
１．５，３，５゜８．１１．１５．２０．２５．３０分
間隔で血液試料を採取する。ＰＡＦ注入直前と同様にＰ
ＡＦ注入開始後、各血液試料に関し以下の３パラメータ
ーを測定する。
動脈に外科的にカニユーレ （Ｃａｎｎｕｌａｔｅ ）を挿入する ６）投与から１時間３０分後、カニユーレを挿入した静
脈からラット体重２００Ｉ当たシ０．５ナノモル（ｎｍ
ｏｌ）を注入する。カニユーレを挿入した大腿動脈から
１．５，３，５゜８．１１．１５．２０．２５．３０分
間隔で血液試料を採取する。ＰＡＦ注入直前と同様にＰ
ＡＦ注入開始後、各血液試料に関し以下の３パラメータ
ーを測定する。
ａ）動脈血流量：予め較正した１４μｔの毛細管を満た
す時間を測定することにより決定した ｂ） 脈管の透過性：脈管外を経ろ循環からの血漿損失
による、ヘマトクリット値の増加を計算してめた Ｃ）循環性脱顆粒：Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ、
リソシームの標識となる酵素の血漿中の濃度増加を測定
することにより決定した。
す時間を測定することにより決定した ｂ） 脈管の透過性：脈管外を経ろ循環からの血漿損失
による、ヘマトクリット値の増加を計算してめた Ｃ）循環性脱顆粒：Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ、
リソシームの標識となる酵素の血漿中の濃度増加を測定
することにより決定した。
７）ＰＡＦ投与前の血液の値と比較して、３０分の間隔
を含むＰＡＦ投与後の各間隔における血液試料の各パラ
メーターの百分率変化を決定する。
を含むＰＡＦ投与後の各間隔における血液試料の各パラ
メーターの百分率変化を決定する。
８）次式によりチ阻害率を計算する：
結果・：
代表的化合物の異なった経口投与量におけるＰＡＦ誘導
による応答のチ阻害率を次表にまとめた。
による応答のチ阻害率を次表にまとめた。
Ａ−脈管透過性の増加
Ｂ−脱顆粒の増加
方法Ｂ： ラットにおける動脈の血流量の減少、脈管の
透過性上昇、脱顆粒の増大を含む可溶性免疫複合体誘導
効果を阻害するＰＡＦ−拮抗物質の経口活性試験法。
透過性上昇、脱顆粒の増大を含む可溶性免疫複合体誘導
効果を阻害するＰＡＦ−拮抗物質の経口活性試験法。
動物：雌、ウィスター（ｗｉｓｔａｒ ）ラット、１９
０−２２（１ 方法： １）ラットを一晩絶食させる。
０−２２（１ 方法： １）ラットを一晩絶食させる。
２）絶食後の朝ラットを秤量する。
３）微細な懸濁液を得るために１２オンス簡易ホモゲナ
イザーを用い試験化合物を０．５％メチルセルロースに
懸濁する。ラットの体重ｌ Ｋｇ当たり２から５０＃ｖ
までの間で予め決定した量の化合物をラットに与えるよ
うに懸濁液２ｄを各々のラットに経口で投与する。
イザーを用い試験化合物を０．５％メチルセルロースに
懸濁する。ラットの体重ｌ Ｋｇ当たり２から５０＃ｖ
までの間で予め決定した量の化合物をラットに与えるよ
うに懸濁液２ｄを各々のラットに経口で投与する。
４）可溶性免疫複合体（１，Ｃ，）は、ヒト血清アルブ
ミン（Ｈ８Ａ）２．４■をラット抗Ｈ８Ａ抗血清から分
画した免疫グロブリン（Ｉｇ ）５１■と最終容量３．
４−になるよう混合、３７℃で１時間培養して調製した
。このＨ８Ａと抗体の比は予め抗原が等量から小過剰に
なるようにして可溶性１． Ｃ，を得ることにより決定
した。３７℃で培養後、１． Ｃ，をｉｏ、ｏｏ。
ミン（Ｈ８Ａ）２．４■をラット抗Ｈ８Ａ抗血清から分
画した免疫グロブリン（Ｉｇ ）５１■と最終容量３．
４−になるよう混合、３７℃で１時間培養して調製した
。このＨ８Ａと抗体の比は予め抗原が等量から小過剰に
なるようにして可溶性１． Ｃ，を得ることにより決定
した。３７℃で培養後、１． Ｃ，をｉｏ、ｏｏ。
Ｊで５分遠心し得られた可溶性１．Ｃ，含有上覧を水浴
中で保存した。
中で保存した。
５）投与から２時間牛後、ラットをネンブタール（Ｎｅ
ｗｂｕｔａｌ ） ナトリウムで麻酔する（腹腔投与）
。
ｗｂｕｔａｌ ） ナトリウムで麻酔する（腹腔投与）
。
６） 投与から２時間４５分後、ラットの左大田静脈及
び動脈に外科的にカニユーレを挿入する。カニユーレを
挿入した大腿動脈から１、Ｃ，注入前及び１．Ｃ，注入
後１．５，３，５゜８．１１．１５．２０．２５．３０
分の間隔で血液試料を採取する。各血液試料に関し以下
の３パラメーターを測定する。
び動脈に外科的にカニユーレを挿入する。カニユーレを
挿入した大腿動脈から１、Ｃ，注入前及び１．Ｃ，注入
後１．５，３，５゜８．１１．１５．２０．２５．３０
分の間隔で血液試料を採取する。各血液試料に関し以下
の３パラメーターを測定する。
ａ）動脈血流量：予め較正した１４μｔの毛細管を満た
す時間を測定することにより決定した。
す時間を測定することにより決定した。
ｂ）脈管の透過性：脈管外を経る循環からの血漿損失に
よるヘマトクリット値の増加を計算してめた。
よるヘマトクリット値の増加を計算してめた。
Ｃ）循環性脱顆粒二Ｎ−アセチルグルコサミンダーゼ、
リソシームの標識Ｃとなる酵素の血漿中の濃度増加を測
定することにより決定した。
リソシームの標識Ｃとなる酵素の血漿中の濃度増加を測
定することにより決定した。
７）次式によりチ阻害率を計算する：
結果ニ
ドランス−２，５−ビス−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）テトラヒドロチオフェンの５０ｑ／Ｋｇ経口
投与では以下の１． Ｃ。
フェニル）テトラヒドロチオフェンの５０ｑ／Ｋｇ経口
投与では以下の１． Ｃ。
誘導効果の阻害が得られた：
効 果 チ阻害率
動脈血流量の減少 ４０チ
脈管透過性の増大 ７３％
脱顆粒の増大 ４０％
以下の実施例は本発明を説明するものであって限定する
ものではない。
ものではない。
実施例１゜
工程Ａ：１．２−ビス（３，４−ジメトキシベンゾイル
）エタンの製造 攪拌機及びＮ２を備えた５００−フラスコで、ＬＤＡを
ＴＨＦ２０ゴ、ジイソプロピルアミン１０．１．９及び
１．７ Ｍ ｎ−ブチルリチウム６２ｍ７！から一１０
℃で調製した。温度を一４０℃に降げ、ＴＨＦ４０ｍｅ
に溶解した３、４−ジメトキシアセトフェノン１８ｇを
添加し、−晩攪拌を行った。
）エタンの製造 攪拌機及びＮ２を備えた５００−フラスコで、ＬＤＡを
ＴＨＦ２０ゴ、ジイソプロピルアミン１０．１．９及び
１．７ Ｍ ｎ−ブチルリチウム６２ｍ７！から一１０
℃で調製した。温度を一４０℃に降げ、ＴＨＦ４０ｍｅ
に溶解した３、４−ジメトキシアセトフェノン１８ｇを
添加し、−晩攪拌を行った。
（ａＣｔｓｏｏ−）を添加し得られた沈殿を濾過により
集めた。褐色沈殿を塩化メチレンに溶解し、シリカゲル
層を通して濾過した。
集めた。褐色沈殿を塩化メチレンに溶解し、シリカゲル
層を通して濾過した。
濃縮後酢酸エチルから結晶化すると無色の固体として１
，２−ビス−（３，４−ジメトキシベンソイル）エタン
４．９ｇを得た。融点１８１−１８２℃ＱＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ／！３）δ３．４０（４Ｈ，Ｓ、−ＣＯＣ）ｉ２ＣＨ
２Ｃｏ）、３．９２（１２Ｈ，Ｓ、ＯＣＨ，）、６．８
−７．９４（６Ｈ。
，２−ビス−（３，４−ジメトキシベンソイル）エタン
４．９ｇを得た。融点１８１−１８２℃ＱＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ／！３）δ３．４０（４Ｈ，Ｓ、−ＣＯＣ）ｉ２ＣＨ
２Ｃｏ）、３．９２（１２Ｈ，Ｓ、ＯＣＨ，）、６．８
−７．９４（６Ｈ。
ＡｒＨ）。
同様な方法により、１，２−ビス−（３゜４．５−）ジ
メトキシベンソイル）エタン２６．２．！１’を３．４
．５−トリメトキシアセトフェノン（６３ｇ）、ジイソ
プロピルアミン（３０，３Ｊ ）及びｎ−ブチルリチウ
ム（２，１Ｍ）３８．５＃Ｉ７！から製造した。
メトキシベンソイル）エタン２６．２．！１’を３．４
．５−トリメトキシアセトフェノン（６３ｇ）、ジイソ
プロピルアミン（３０，３Ｊ ）及びｎ−ブチルリチウ
ム（２，１Ｍ）３８．５＃Ｉ７！から製造した。
■程Ｂ：２，３−ビスー（３，４−ジメトキシベンゾイ
ル）ブタン ラセミ体の製造液体ＮＨ：＋１００ｍ／及
びｈα３１００■にナトリウムＩｇを加え、−４０℃で
１時間攪拌した。これに３，４−ジメトキシプロピオフ
ェノン７．７ｙを加え、３０分間攪拌した。α−ブロモ
−３，４−ジメトキシプロピオフェノン１１＆を加え、
攪拌を１時間半継続した。
ル）ブタン ラセミ体の製造液体ＮＨ：＋１００ｍ／及
びｈα３１００■にナトリウムＩｇを加え、−４０℃で
１時間攪拌した。これに３，４−ジメトキシプロピオフ
ェノン７．７ｙを加え、３０分間攪拌した。α−ブロモ
−３，４−ジメトキシプロピオフェノン１１＆を加え、
攪拌を１時間半継続した。
この時点で、塩化アンモニウム１１ｇ及び塩化メチレン
２００ゴを加え、温度を室温まで上げた。濾過、濃縮し
、残渣をメタノールから結晶化して２，３−ビス−（３
，４−ジメトキシベンゾイル）ブタン ラセミ体１４．
５Ｉを無色固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤα３）δ１．
３２ （６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ ）、３．９２及び３．
９４（各６Ｈ，，Ｓ、０ＣＨ３）、６．８−７．８ （
６ＨＳＡｒＨ） ：融点１４１−１４２℃工程Ｃ：２．
３−ビス−（３，４−ジメトキシベンゾイル）ブタン
メソ体の製造 ＴＨＦ２０−に（加温して）溶解しだ２゜３−ビス−（
３，４−ジメトキシベンゾイル）ブタン１ｇをナトリウ
ムメトキシド５０■を含むメタノール溶液２ゴ、次にエ
ーテル７〇−で処理し、−晩攪拌した。得られた沈殿を
濾過により集め、塩化メチレンに溶解し、シリカゲルカ
ラムによるクロマトグラフを行い、酢酸エチル−ヘキサ
ン（４０：６０）で溶出して２，３−ビス−（３，４−
ジメトキシベンゾイル）ブタン メソ体 融点１８８℃
（２０６マ）を得た。
２００ゴを加え、温度を室温まで上げた。濾過、濃縮し
、残渣をメタノールから結晶化して２，３−ビス−（３
，４−ジメトキシベンゾイル）ブタン ラセミ体１４．
５Ｉを無色固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤα３）δ１．
３２ （６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ ）、３．９２及び３．
９４（各６Ｈ，，Ｓ、０ＣＨ３）、６．８−７．８ （
６ＨＳＡｒＨ） ：融点１４１−１４２℃工程Ｃ：２．
３−ビス−（３，４−ジメトキシベンゾイル）ブタン
メソ体の製造 ＴＨＦ２０−に（加温して）溶解しだ２゜３−ビス−（
３，４−ジメトキシベンゾイル）ブタン１ｇをナトリウ
ムメトキシド５０■を含むメタノール溶液２ゴ、次にエ
ーテル７〇−で処理し、−晩攪拌した。得られた沈殿を
濾過により集め、塩化メチレンに溶解し、シリカゲルカ
ラムによるクロマトグラフを行い、酢酸エチル−ヘキサ
ン（４０：６０）で溶出して２，３−ビス−（３，４−
ジメトキシベンゾイル）ブタン メソ体 融点１８８℃
（２０６マ）を得た。
工程Ｄニドランス及びシス−２，５−ビス−（３，４−
ジメトキシフェニル）テトラヒドロチオフェンの製造 １．２−ビス−（３，４−ジメトキシベンゾイル）エタ
ン（ｓｏｏｍ９）を水素化アルミニウムリチウムでジオ
ールに還元し、次にピリジン７ｒｎｌに溶解し、Ｐ２Ｓ
、 ５００ Ｗで処理し、７０℃で２時間加熱した。反
応混合物を氷水に注ぎ、塩化メチレン３０ゴで３回抽出
した。有機層を水、５％Ｈα、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ｐ過、
濃縮を行い、固体残渣３６６キを得だ。この残渣１１０
１ｎをＨＰＬＣ［移動相３０チ酢酸エチルを含むヘキサ
ン、固体担体パーティシル（ｐａｒｔｉｓｉｌ ）１０
１５０１によシ分離精製してトランス−２，５−ビス−
（３，４−ジメトキシフェニル）テトラヒドロチオフェ
ン（４，１〜）、融点１０３−５℃、ＮＭＲ（ＣＤα３
）δ２．３−２．６ （４Ｈ。
ジメトキシフェニル）テトラヒドロチオフェンの製造 １．２−ビス−（３，４−ジメトキシベンゾイル）エタ
ン（ｓｏｏｍ９）を水素化アルミニウムリチウムでジオ
ールに還元し、次にピリジン７ｒｎｌに溶解し、Ｐ２Ｓ
、 ５００ Ｗで処理し、７０℃で２時間加熱した。反
応混合物を氷水に注ぎ、塩化メチレン３０ゴで３回抽出
した。有機層を水、５％Ｈα、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ｐ過、
濃縮を行い、固体残渣３６６キを得だ。この残渣１１０
１ｎをＨＰＬＣ［移動相３０チ酢酸エチルを含むヘキサ
ン、固体担体パーティシル（ｐａｒｔｉｓｉｌ ）１０
１５０１によシ分離精製してトランス−２，５−ビス−
（３，４−ジメトキシフェニル）テトラヒドロチオフェ
ン（４，１〜）、融点１０３−５℃、ＮＭＲ（ＣＤα３
）δ２．３−２．６ （４Ｈ。
ｍ 、 −ＣＨ２Ｃ）ｊ２ ）、３．９０及び３．９４
（各６ Ｈ，Ｓ、２ ｘｏＣＨ，）、４．８４ （２１
−ｔ、 ｔ。
（各６ Ｈ，Ｓ、２ ｘｏＣＨ，）、４．８４ （２１
−ｔ、 ｔ。
−ＣＨ−８−ＣＨ−）、６．８−７．４ （６Ｈ，ｍ。
Ａｒ−Ｈ）、及びＥ／／Ｃ−２，５−ビス−（３゜４−
ジメトキシフェニル）テトラヒドロチオフェン（５〜、
融点１０７−１０８℃）、ＮＭＲ（ＣＤα、）δ２．１
８−２．４４ （４Ｈ。
ジメトキシフェニル）テトラヒドロチオフェン（５〜、
融点１０７−１０８℃）、ＮＭＲ（ＣＤα、）δ２．１
８−２．４４ （４Ｈ。
ｍｓ −ＣＨ２ＣＨ２）、３．８８ （１２ＨＸ ｓ。
４ ｘ ＯＣＨ３）、４．６６ （２）ＩＸｔ、、Ｊ＝
５．５Ｈｚ 、−ＣＨ−８−ＣＨ−）、６．８４−６．
９２（６ＨＸｍ、Ａｒ−Ｈ）を得た。
５．５Ｈｚ 、−ＣＨ−８−ＣＨ−）、６．８４−６．
９２（６ＨＸｍ、Ａｒ−Ｈ）を得た。
同様な方法を用いて、１，２−ビス−（３゜４．５−ト
リメトキシベンゾイル）エタン２．０．９を水素化アル
ミニウムリチウムで還元し、ピリジン２０−に溶解した
Ｐ２Ｓ５２．０．！ｉ’と９０℃で処理してトランス−
２，５−ビス−（３，４，５−ｔ−ジメトキシフェニル
）テトラヒドロチオフェン、融点１３３−１３４℃、Ｎ
ＭＲ（ＣＤα、）δ２．０４−２．７０ （４ＨＸｍ
、−ＣＨ２ＣＨ２−）、Ｊ−８７（６ＨＸｓ −。
リメトキシベンゾイル）エタン２．０．９を水素化アル
ミニウムリチウムで還元し、ピリジン２０−に溶解した
Ｐ２Ｓ５２．０．！ｉ’と９０℃で処理してトランス−
２，５−ビス−（３，４，５−ｔ−ジメトキシフェニル
）テトラヒドロチオフェン、融点１３３−１３４℃、Ｎ
ＭＲ（ＣＤα、）δ２．０４−２．７０ （４ＨＸｍ
、−ＣＨ２ＣＨ２−）、Ｊ−８７（６ＨＸｓ −。
２ｘＯＣＨ３）、３．９２ （１２ＨＸ ｓ、４ｘＯＣ
Ｈ３）、４．８４ （ｔ 、 −ｃＨ−ｓ−ｃｎ−）、
６．７５ （２Ｈ，５ＸＡｒ−Ｈ）、８５．３ｑを得た
。
Ｈ３）、４．８４ （ｔ 、 −ｃＨ−ｓ−ｃｎ−）、
６．７５ （２Ｈ，５ＸＡｒ−Ｈ）、８５．３ｑを得た
。
実施例２
３α、４β−ジメチル−２β、５β−ビス−（３，４−
ジメトキシフェニル）テトラヒドロチオフェン ２．３−ビス−（３，４−ジメトキシベンゾイル）ブタ
ン１ｇを水素化アルミニウムリチウムでジオールに還元
し、脱水ピリジンｌＯゴに溶解しだＰ２Ｓ５１．０９と
共に１００℃、１時間加熱した。内容物を水１５０−に
注ぎ、塩化メチレン５０−で３回抽出した。集めた塩化
メチレン層を水、ＩＮＨα、ｌＯチＮａＯＨで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
ジメトキシフェニル）テトラヒドロチオフェン ２．３−ビス−（３，４−ジメトキシベンゾイル）ブタ
ン１ｇを水素化アルミニウムリチウムでジオールに還元
し、脱水ピリジンｌＯゴに溶解しだＰ２Ｓ５１．０９と
共に１００℃、１時間加熱した。内容物を水１５０−に
注ぎ、塩化メチレン５０−で３回抽出した。集めた塩化
メチレン層を水、ＩＮＨα、ｌＯチＮａＯＨで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
濃縮して無色油状物０．６５ｇを得た。この油状物１０
０〜をＨＰＬＣ［移動層３５％酢酸エチルを含むへ千サ
ン、固体担体パーティシル（ｐａｒＨａｉｌ ） １０
１５０３ により分画した。
０〜をＨＰＬＣ［移動層３５％酢酸エチルを含むへ千サ
ン、固体担体パーティシル（ｐａｒＨａｉｌ ） １０
１５０３ により分画した。
最初に溶出される成分（４，１〜）を集め、３α、４β
−ジメチル−２α、５β−ビス−（３，４−ジメトキシ
フェニル）テトラヒドロチオフェンと同定した。ＮＭＲ
（ＣＤα３）δ０．９７ （６Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８ Ｈｚ
、 ２ ｘｃＨ３）、３．８８及び３．９１（各６ Ｈ
，ａ 、 ２ ｘＯｃＨ３）、４．２５ （２Ｈ，ｄ、
Ｊ ＝ １２ Ｈｚ、−ＣＨ−８−ＣＨ−）、６．５−
７．２ （６Ｈ，ｍ、 Ａｒ−Ｈ）。次に主要画分（３
０，３ツ、融点９８−９９℃）を集め、３α、４β−ジ
メチル−２β、５β−ビス−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）テトラヒドロチオフェン、ＮＭＲ（ＣＤα３）δ
０．７０（３ＨＸ ｓ、ＣＨ，）、０．９０ （３ＨＸ
ｓ。
−ジメチル−２α、５β−ビス−（３，４−ジメトキシ
フェニル）テトラヒドロチオフェンと同定した。ＮＭＲ
（ＣＤα３）δ０．９７ （６Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８ Ｈｚ
、 ２ ｘｃＨ３）、３．８８及び３．９１（各６ Ｈ
，ａ 、 ２ ｘＯｃＨ３）、４．２５ （２Ｈ，ｄ、
Ｊ ＝ １２ Ｈｚ、−ＣＨ−８−ＣＨ−）、６．５−
７．２ （６Ｈ，ｍ、 Ａｒ−Ｈ）。次に主要画分（３
０，３ツ、融点９８−９９℃）を集め、３α、４β−ジ
メチル−２β、５β−ビス−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）テトラヒドロチオフェン、ＮＭＲ（ＣＤα３）δ
０．７０（３ＨＸ ｓ、ＣＨ，）、０．９０ （３ＨＸ
ｓ。
ＣＨ３）、３．８９及び３．９２（各６Ｈ，ｓ。
０ＣＲ５）、４．０３ （Ｉ ＨＸｄＸＪ＝１０ Ｈｚ
Ｎ５−■）、４．５０ （ＩＨ，ａ、Ｊ＝６．８Ｈ２゜
２−Ｈ）、 ６．８ ７．２ （６Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）
と同定した。
Ｎ５−■）、４．５０ （ＩＨ，ａ、Ｊ＝６．８Ｈ２゜
２−Ｈ）、 ６．８ ７．２ （６Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）
と同定した。
出 願 人：メルク エンド カムパニーインコーボレ
ーテツド
ーテツド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 構造式： 〔式中、 ＲとＲ１とは独立的に （ａｔ 水素； （ｂｌ 炭素数が１−６である低級アルキル；ｆｃｌ
ハロ低級アルキル； ｆｄｌ ハロ； ｔｅｌ Ｃ０ＯＨ： ｆｆｌ Ｒ” とＲ３とが独立的にＣ１−６アルキル及
び水素であるＣ０ＮＲ２Ｒ３； ｆｇｌ ＣＯＯＲ２： ｆｈｌ 低級アルケニル； （１１−ＣＯＲ２； （ｊｌ ＣＨ２０Ｂ” ： （ｋ＋ 低級アルキニル； （１１−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３； （Ｂｌ −ＣＨ３ＳＨ” ； （ｎｌ ＝Ｏ； ｆｏｌ −０Ｒ２ であり、ＡｒとＡｒＩとは互に同一でも異なるものでも
よく、 （ａｌ Ｒ’ −Ｒ８が独立的にＨ，ＲＯ−１Ｒ８−１
Ｒ２Ｓ ０−２Ｒ２ＳＯ２−１ＣＦ、０−１ＣＦ３Ｓ−
１Ｒ２Ｒ３Ｎ−１−ＯＣＨ２Ｃ０２Ｒ２、−８ｏ２ＮＲ
２Ｒ３、−Ｃｏ２Ｒ２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ｃｏＨ”
、Ｎｏ２、ＣＮ テあるか、もしくはＲ４Ｒ５、ＲＢ−
Ｒ６、Ｒ６−Ｒ７、Ｒ？ −Ｂ ８ が架橋を形成して
互に結合している構造式： のフェニルまたは置換フェニル （ｂｌ ピリルまたは置換ピリル ｌｃ） フリルまたは置換フリル （ｄｌ ピリジルまたは置換ピリジル （ｅｌ チオフェンまたは置換チオフェンｌｆｌ シク
ロヘキシルまたは置換シクロヘキシル である〕を有する化合物及びこの化合物のスルホキシド
またはスルホン。 ２、化合物が、構造式： を有する特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、ａｔ トランス−２，５−ビス−（３，４−ジメト
キシフェニル）テトラヒドロチオフェン、 ｂ）トランス−２，５−ビス−＋３．４゜５−トリメト
キシフェニル）テトラヒドロチオフェン である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４、構造式： 〔式中、 ＲとＲ１とは独立的に （ａｌ 水素； （ｂｌ 炭素数が１−６である低級アルキル；（ｃｌ
ハロ低級アルキル： ｉｄｌ ハロ； （ｅｌ Ｃ０ＯＨ； （ｆｌ Ｒ”とＲ３とが独立的にＣ１−６アルキル及び
水素であるＣ０ＮＲ”Ｒ３： （ｇ） ＣＯＯＲ２； （ｈｌ 低級アルケニル； （ｉｌ −ＣＯＲ” ： ｆｊｌ −ＣＨ２０Ｒ” ： Ｔｋｌ 低級アルキニル： ｆｉｌ −ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３； ｆｍｌ −ＣＨ２ＳＲ２； （ｎｌ 二〇 （ｏｆ −ＯＲ２ であり、ＡｒとＡｒＩとは互に同一でも異なるもので色
よく、 （ａｔ Ｒ’ −Ｒ８が独立的にＨ，、ＲＯ−１Ｒ８−
１Ｒ２ＳＯ，Ｒ２５Ｏ，−１ＣＦ３０−１ＣＦ３Ｓ−１
Ｒ” Ｒ２Ｈ−１−０ＣＨ，ＣＯ，Ｒ２、−８ｏ２ＮＲ
”Ｒ” 、−Ｃ０２Ｒ２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、Ｃ０Ｒ
２，Ｎｏ２、ＣＮであるか、もしくはＲ４Ｒ５、Ｒ５Ｒ
６、Ｒ６ｎｌ 、Ｒ７Ｒ８が架橋を形成して互に結合し
ている構造式： のフェニルまたは置換フェニル （ｂｌ ピリルまたは置換ピリル ｆｃｌ フリルまたは置換フリル （ａ） ピリジルまたは置換ピリジル （ｅｌ チオフェンまたは置換チオフェン（ｆ） シク
ロヘキシルまたは置換シクロヘキシル である〕を有する化合物及びこの化合物のスルホキシド
まだはスルホンの治療上有効な量と薬学的担体とを含む
ＰＡＦにより惹き起こされる病気の治療用薬学的組成物
。 ５、化合物が構造式（４）、（１）、（３）を有する立
体異性体である特許請求の範囲第４項に記載の組成物。 ６、活性化合物が （ａ）トランス−２，５−ビス−４３，４−ジメトキシ
フェニル）テトラヒドロチオフェン、 （ｂ）トランス−２，５−ビス−（３，４゜５−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロチオフェン である特許請求の範囲第４項に記載の組成物。 ７、構造式： 〔式中、 ＲとＲ１とは独立的に （ａ） 水素； （ｂｌ 炭素数が１−６である低級アルキル；（ｃｌ
ハロ低級アルキル； （ｄｌ ハロ； （ｅｌ Ｃ０ＯＨ： （ｆｌ Ｒ”とＲ３とが独立的にＣ８−、アルキル及び
水素であるＣ０ＮＲ２Ｒ’ ： （ｇｌ Ｃ０ＯＲ” ： （ｈｌ 低級アルケニル； （ｉｌ −ＣＯＲ２： （ｊｌ −ＣＨ，ＯＲ” ： （ｋｌ 低級アルキニル； ｉｌｌ −ＣＨ，ＮＲ”Ｒ” ； Ｔｍｌ −ＣＨ，ＳＲ２； （ｎｌ ＝０ （ｏｆ −ＯＲ” であ、？、ＡｒとＡｒ” とは互に同一でも異なるもの
でもよく、 （ａｌ Ｒ’−Ｒ’が独立的にＨＸＲＯ−１Ｒ８−１Ｒ
’５Ｏ−１Ｒ２ＳＯ，−１ＣＦ、０−１ＣＦ３Ｓ−１Ｒ
’Ｒ’Ｎ−１−０ＣＨ，ＣＯ２Ｒ２、−８ｏ２ＮＲ２Ｒ
３、−ＣＱ、Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ□Ｒ３、Ｃ０Ｒ２、Ｎ
ｏ２、ＣＮであるか、もしくはＲ４Ｒ５、Ｂ Ｓ −Ｈ
６、Ｒ６−Ｒ７、Ｒ？ Ｒ８’が架橋を形成して互に結
合している構造式： ノフェニルまたは置換フェニル （ｂ） ピリルまたは置換ピリル （ｃｌ フリルまたは置換フリル （ｄｉ ピリジルまたは置換ピリジル ｌｓｌ チオフェンまたは置換チオフェン（ｆｌ シク
ロヘキシルまたは置換シクロヘキシル である〕を有する化合物またはこの化合物のスルホキシ
ドまたはスルホンの治療上有効な量を治療を必要とする
哺乳類に投与することを包含する、ＰＡＦによシ惹き起
こされる病気または障害の治療法。 ８、 化合物が構造式： の立体異性体である特許請求の範囲第７項に記載の方法
。 ９、 活性化合物が （ａ）トランス−２，５−ビス＝（３，４−ジメトキシ
フェニル）テトラヒドロチオフェン （ｂ）トランス−２，５−ビス−（３，４゜５−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロチオフェン である特許請求の範囲第７項に記載の方法。 １０、構造式： 〔式中、 ＲとＡＩとは独立的に （ａｌ 水素 （ｂｌ 炭素数が１−６である低級アルキル；（ｃｌ
ハロ低級アルキル； （ｄｌ ハロ； （ｅしＣ０ＯＨ： （ｆｌ Ｒ’とＲ３とが独立的にｃ、−６アルキル及び
水素であるＣ０ＮＲ２Ｒ” ： （ｇｌ Ｃ０ＯＲ” ： （ｈｌ 低級アルケニル； … −〇〇Ｒ” ： （ｊｌ −ＣＨ２０Ｒ” ： （ｋｌ 低級アルキニル； （１１−ＣＨ２ＮＲ”Ｒ” ； （ｍｌ −ＣＨ２ＳＲ２： （ｎｌ ＝Ｏ ｆｏｌ −０Ｒ２ であり、ＡｒとＡｒ” とは互に同一でも異なるもので
もよく、 （ａ） Ｒ’−Ｒ”が独立的に）Ｉ、ＲＯ−１Ｒ８−１
Ｒ２ＳＯ−Ｒ”５Ｏ２−１ＣＦ、０−１ＣＦ、Ｓ−、Ｒ
”Ｒ３Ｎ−１−ＯＣＨ２ＣＯ，Ｒ２、−ＳＯ□ＮＲ２Ｒ
”、−ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ’ ５ｏ２Ｒ３、ＣＯＲ”、
ＮＯ２、ＣＮ であるか、もしくはＲ’ −Ｒ’ 、Ｒ
’ −Ｒ’ 、Ｒ６−Ｒ７、ＲＴ −Ｈ＆ が架橋を形
成して互に結合している構造式： のフェニルまたは置換フェニル （ｂｌ ピリルまだは置換ピリル （ｃｌ フリルまたは置換フリル （ｄｉ ピリジルまたは置換ピリジル （ｅｌ チオフェンまたは置換チオフェン（ｆｌ シク
ロヘキシルまたは置換シクロヘキシル である〕を有する化合物まだはこの化合物のスルホキシ
ドまたはスルホンの製造方法において、 を有する化合物を還元剤で処理し、そうして （ｂｌ 工程（ａ）からの生成物をｐ２ｓ、で処理する
ことを包含してなる製造方法。 １１、製造される化合物が構造式： を有する立体異性体である特許請求の範囲第１０項に記
載の方法。 １２、製造される化合物が （ａ）トランス−２，５−ビス−（３，４−ジメトキシ
フェニル）テトラヒドロチオフェン （ｂ）トランス−２，ｓ−ビス−（３，４゜５−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロチオフェン である特許請求の範囲第１０項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US58469384A | 1984-02-29 | 1984-02-29 | |
| US584693 | 1984-02-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60208975A true JPS60208975A (ja) | 1985-10-21 |
Family
ID=24338431
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60037771A Pending JPS60208975A (ja) | 1984-02-29 | 1985-02-28 | 血小板活性化因子拮抗剤である新規２，５−ジアリ−ルテトラヒドロチオフエン類及びその類縁体 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0154887B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60208975A (ja) |
| AU (1) | AU574436B2 (ja) |
| CA (1) | CA1266271A (ja) |
| DE (1) | DE3567865D1 (ja) |
| DK (1) | DK91885A (ja) |
| ES (1) | ES8607274A1 (ja) |
| GR (1) | GR850505B (ja) |
| IL (1) | IL74376A (ja) |
| NZ (1) | NZ211146A (ja) |
| PT (1) | PT79996B (ja) |
| ZA (1) | ZA851519B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0655673B2 (ja) * | 1988-04-27 | 1994-07-27 | シェリング・コーポレーション | Ｐａｆ拮抗薬‐抗ヒスタミン剤の組合せ及び使用方法 |
| JPH072665A (ja) * | 1991-08-29 | 1995-01-06 | Ind Technol Res Inst | チオフェン系化合物及びその薬理的に許容できる塩類よりなる医薬 |
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| US4757084A (en) * | 1984-02-29 | 1988-07-12 | Merck & Co., Inc. | 2,5-diaryl tetrahydrothiophenes and analogs thereof as PAF-antagonists |
| DE3873278T2 (de) * | 1987-09-22 | 1993-02-25 | Merck & Co Inc | Aryl-substituierte thiophen-3-ole, ihre derivate und analoge als lipoxygenase-inhibitoren. |
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| US5334592A (en) * | 1988-04-27 | 1994-08-02 | Schering Corporation | Certain PAF antagonist antihistamine combinations and methods |
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| US5011847A (en) * | 1989-06-08 | 1991-04-30 | Merck & Co., Inc. | 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF antagonists |
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| EE9600184A (et) * | 1994-06-27 | 1997-06-16 | Cytomed, Inc. | Kardiovaskulaar-, inflammatoor- ja immuunhaiguste raviühendid ja -meetodid |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1271082A (en) * | 1968-05-07 | 1972-04-19 | Wyeth John & Brother Ltd | Furan, pyrrole and thiophene derivatives |
| CA1086643A (en) * | 1976-06-01 | 1980-09-30 | Douglas I. Relyea | Thiophenes useful in control of certain arthropods |
| AU550928B2 (en) * | 1979-08-09 | 1986-04-10 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | 5-bromo-2,3-diarylthiophenes |
| DE3361812D1 (en) * | 1982-03-03 | 1986-02-27 | Du Pont | Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes |
-
1985
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