JPS58167561A - 第二級アミン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗肥満症及び／又は抗過血糖症及び／又は抗
炎症の活性を有するエタノ−ルアオンの誘導体に関し、
それらの製法に関し、そして製薬組成物としての使用に
関する。 ヨーロッパ公開出願第６７３５号は、式（ただし、式中
Ｂｌは水素、弗素、塩素、とドロキシ、ヒドロキシルメ
チル、メチル、メトキシ。 アミン、ホルムアミド、アセトアミド、メチルスル＊−
ｒミｙ＊ニトロ、ペン・クルオキシ、メチルスルホニル
メチル、ウレイド、トリフルオロメチル又はｐ−メトキ
シベンジルアミノであり　Ｂｌは水素、弗素、塩素又は
ヒドロキシであり、Ｂｌは水素、弗素、塩素又はヒドロ
キシであＬ１２はカルゼン酸基又はその塩、エステル又
はアミドであり、Ｒ１は水素、弗素、塩素、メチル、メ
トキシ、ヒドロキシ又はカル子ン酸基或いはその塩、エ
ステル或いはアミドであり、Ｒφけ水素、メチル、エチ
ル又はプロピルであり　ＢＴは水素、メチル、エチル又
はプロピルであり、Ｘは酸素又は結合であり、ＹはＣＩ
−＠ｌアルキレン基又は結合である）で示される化合物
を開示し、それらは抗肥満症及び／又は血糖低下の活性
を有する。 新規なエタノールアミン誘導体の一群が、抗肥満症及び
／又は抗過血糖症及び／又は抗炎症の活性を有すること
が、見出された。この活性は、これらの化合物の特定の
ものについて、低い心臓刺従って１本発明は、式（Ｉ） （ただし、式中水素、ハロゲン又はトリフルオロメチル
であシ、Ｒ２は水素又はハロゲンであり。 Ｒｓは水素又はメチルであシ　Ｒ４は水素又はメチルで
あり、ｎはｌ又は２であり％Ｘは−Ｙ−８Ｒ″。 １ は置換していてもよいシンジル、又はときにはカルジキ
シ。０１−６アルコキシカルゼニル、ページルオキシ力
ルデニル、アンノカルゼニル、七ノー或はジー（Ｏｓｓ
）アルキルアミノーカルゼニル。 ヒドロキシ、０１−　　アルコキシ、ベンジルオキシ。 フェノキシ、アミノ、七ノー或いはジー（０１−ｍ）ア
ルキルアミノ５Ｃ１−アルキルチオ、（フリルチオ或い
はフェニルチオにより置換されていてもよい０１−１鵞
直鎖或いは枝分れ鎖のアルキルであって、ただしＲ５が
ヒドロキシ、アルコキシ、アル＃ｋｆｔ、フェニルチオ
、ベンジルチオ、アミノ。 アルキルアミノ又はベンジルオキシにより置換されたア
ルキルのとぎは、ｆｌｌｌｌｌｌ多基とも２箇の炭素原
子によ゛シ硫黄原子から離れており、Ｙはメチレン又は
結合である］で示される化合物又はその塩を提供する。 好ましくは、Ｒ１はｍ−０／又はｍｍ−０Ｆであり％Ｒ
３は水素である。 −の好ましい値は、ｌであり　Ｂｍ及びＲ４は好ましく
は同時には異なる。 Ｒ１がアルキルのとき、それは好ましくは０鳳−・直鎖
又は枝分れ鎖のアルキルである。 ｉ　（Ｉ）の化合物の塩は、好ましくは製薬上許容しう
るものであり、そして塩酸、臭化水素Ｗ、オルソ燐酸、
　ＩＥＩＩ、　メタンスルホン酸、トルエンスルホン醒
、酢酸、ゾロピオン陵、乳酸、蓚酸、フマールＪ　りん
ご酸、こは（酸、サルチル酸又はアセチルサルチル酸の
如き製薬上許容しうる酸により形成される酸付加塩を含
む、そしてＲ５がカルゼキシルを含むときは、その基の
塩は、ナトリウム及びカリウムの塩を含むアルカリ金属
塩、カルシウム及びマグネシウムの塩を含むアルカリ土
類金属塩並にアンモニウム塩などである。 式（Ｉ）の化合物の塩は、文武（Ｉ）の他の化合物の製
造に有用であり、そして塩のイオンが又光学活性を有す
るとき式（Ｉ）の化合物の立体異性体の分離に有用であ
るので、製薬上許容される必要はない。 式（Ｉ）の化合物は、少くとも１箇の不せい炭素原子、
即ちヒドロキシと置換したフェニルとを有する炭素原子
を有し、そしてＲ８及びＲ４が異なるとぎに　Ｂｌ及び
Ｒ４ｔ−有する炭素原子は、父子せいである。それ故、
化合物は、少くとも４箇そしてしばしば４箇の立体異性
の形で存在する０本発明は、他の立体異性体と分れてい
ようと又は他の立体異性体と任意の割合で混合していよ
うと。 式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体を包含し、それ
故１例えば、鏡像異性体のラセミ混合物を含む。 好ましくは、ヒ゛ドロキシ及び置換したフェニルを有す
る炭素原子は、几−配置を有する。 式（Ｉ）の最も有力な化合物は　Ｂｍ及びＲ４が異なシ
そして両方の不せい炭素原子がＲ−配置にあるものある
。 式（Ｉｌの任意の化合物の絶対的な配置は、通常のＸ−
線結晶学上の手法により求められる。 本発明は、式（至） （３） （ただし１式中Ｒ１，Ｒ″、Ｒ”、Ｘ　及びｎは式（Ｉ
）において規定した通りであり、Ｒ＠は式（Ｉ）におい
て規にしたＲ４か又は几７とともに結合を形成し、Ｒ１
は水素又は４ンジルか又はＲ６或いはＲ−とともに結合
管形成し　Ｂｌは水素か又はＲ１とオキソ基を形成する
か又はＲ７とともに結合を形成し、Ｒ”は水素か又はＢ
ｓとオキソ基を形成し、Ｒ１・はヒドロヤシか又は几■
とともにオキソ基を形成し　Ｂ　１１は水素か又は几１
°とともにオキソ基を形成し、そしてＢ・乃至Ｂ　ｌ　
１の任意の基により示されるオキソ基は１箇である）で
示される化合物のオキソ基及び／又は二重結合の還元及
び／又はそのＮ−ベンジル基の解裂よりなり、そしてと
きには次に形成された式（Ｉ）の化合物の塩の形成及び
／又は形成された式（Ｉ）の化合物の式（Ｉｌの他の化
合物への転換を行ってもよい式（Ｉ）の化合物又はその
塩の製法を提供する。 式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の他の化合物への転換は、
例えば、通常のやり方を用いて、エステルを相当するア
ルコールに還元するか、又はエステルからアミドを形成
することによシ行われる。 式卯の化合物中に２箇又はそれ以上の還元しつる部分が
あれば、これらは任意の順序で別々に又は同時に還元さ
れる。 上述の還元は、通常の化学的方法により又は触媒的方法
により行われる。好適には、化学的還元は、リチウムア
ルミニウムハイドライド、ナトリウムシアノゼロバイド
ライド又はナトリウムｌロー＾イドライドとともに行わ
れる。接触水素化は、木炭上のパラジウム又は酸化白金
の如き白金の如き触媒を用いて行われる。 好ましくは、式（２）のチオエーテルの還元は１通常の
イビ　式薬を用いて行われる。 ナト　ラムゼロハイドライドによる還元は、好ましくは
、低級アルカノール溶媒例えばメタノール或いはエタノ
ール中で行われる０反応は、一般に、０−２０℃で行わ
れる。 リチウムアルミニウムハイドライドによる還元は、好ま
しくは、室温又は高温で、無水のエーテル溶媒例えばジ
エチルエーテル又はテトラヒドロ７ラン中で行われる。 接触還元は、好ましくは、普通の水素化溶媒例えば低級
アルカノール例えばエタノール中で行われる。水素化は
、一般に、室温又は高温で約１気圧で水素ガス下で行わ
れる。 Ｒ７がベンジルである式（６）の化合物の還元は。 Ｘがスルホキサイド又はスルポンであるとき、触媒とし
て好ましくは木炭上のノぞラジウムを用いる接触水素化
により都合よく行ゎ名る。 工程の好ましいものは１式（Ｉ［Ａ） で示される化合物を還元するか、又は式（Ｉ［Ｂ）８″
　　　　　　　　　　　　　　　（ＭＢ）で示される化
合物を還元するか、又は式（ＩＩＯ）Ｒ１ ν　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｒ０）で示さ
れる化合物を還元するか、又は式（ＩＩＤ）で示される
化合物を還元するか、又は式（ＩＩＩ）で示される化合
物を還元するかよシ成タ１式中Ｒ１、Ｒ雪、Ｒ”　、Ｒ
４、Ｘ及びａ　ハ式（Ｉ）　Ｋｔｄイテ規定した通りで
あｐ、１１１及びＢｌｌは式■において規定した通夛で
ある。 本発明は、文武（２） （ただし１式中Ｒ”、Ｒ’、Ｘ及びｎ　ｉｔ式（Ｉ）　
Ｋ　ｎ　イて規定した通りである）で示される化合物と
式弼（次だし、式中Ｒ１及びＢ２は式（Ｉ）において規
定した通りであシ、■は式（ト）のアミンと反応して式
（Ｉ）の化合物を形成しうる基である）と反応させ、と
きには次に形成された式（Ｉ）の化合物の塩を形成させ
てもよいことより成る式（Ｉｌの化合物又はその塩の他
の製法を提供する。 式（財）の化合物の代表的な例は１式（■Ａ）韮に（Ｗ
Ｂ） １ （ただし１式中Ｒ１及びＲｚは式ｔＩｌにおいて規定し
た通りであり　ｚｌは脱離基で好ましくはノーロダン又
はトシルオキシである）で示される化合物である。 弐−の化合物と式（Ｒ７Ａ）の化合物との反応は、低級
アルカノール好ましくはエタノールの如き溶媒中で都合
よく行われる。 式（２）の化合物と式（ＷＢ）の化合物との反応は、約
３日間高温好ましくは約５０℃で、ジメチルスルホキサ
イドの如き溶媒中で都合よく行われる。 本発明は、式閏 （ただし、式中Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）において規定し
た通りである）で示される化合物と、式（ロ）（ただし
、式中Ｒ３、ｎ及びＸは式（Ｉ）において規定した通り
であｆ）、Ｚ２は脱離基で好ましくはハロゲン又はトシ
ルオキシである）で示される化合物とを反応させること
よりなる１式（１）の化合−又はその塩の他の製法を提
供する。 式（１）の化合物の製造は、公開されたＭ　−ｏツバ特
許出願第００２１６３６号に記載されている。 弐Ｍの化合物と式（Ｖｌ）の化合物との反応は、約２乃
至３日間、高温好ましくは約５０℃でジメチルスルホキ
サイドの如き溶媒中で都合よく行われる。 式（Ｉ）の化合物１の好ましい方法は、特に室温でメタ
ノール中でナトリウムゼロハイドライドを用いる式（■
人）の化合物の還元より成る。 式（Ｉｌの化合物の場は、式（Ｉ）の化合物を適当な酸
により処理するか、又は化合物がカルミン酸のとき適当
な塩基による処理によって製造される。 上述の方法により製造された式（Ｉ）の化合物並にその
塩は１通常の方法により回収される。 式（２）の化合物は、前述の式（至）の化合物と式（ｖ
ｆｆ）（ただし、式中Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）において
規定した通りであり　Ｚ　Ｓは式（２）のアミンと反応
して式■の化合物を形成しつる基である）とを反応さ（
ることによ少製造される６式四の化合物の代表的な例は
、 ３１′ 又はその水和物又は低級アルカノールのへンアセタール
； Ｒ冨 （ただし１式中ｚ４は脱離基好ましくは臭素である）； であって１式中Ｒ１及びＢｌは式（Ｉ）において規定し
た通９である。 式−の特定の化合物について用いるのが好適な通常の条
件は、この反応に用いられる。従って。 式（ｆｆｉ）の化合物と式（至）の化合物との反応は、
反応中に形成される水の除去をもたらす条件の下で高温
で都合よく行われる。特に好適な方法は、還流下ベンゼ
ンの如き溶媒中で反応を行い、ゾーン・アンド・スター
クのトラップ管用いて共沸的に水を除去することである
。 式（■Ｂ）の化合物と式（至）の化合物との反応は、例
えば還流下、高温で、アセトニトリル又はブタノンの如
き極性有機溶媒中で都合よく行われる。 式（■Ｃ）の化合物と式（至）の化合物との反応は、標
準のベゾチド形成反応条件下で都合よく行われる。 一方、式■の化合物は１式（■ン （友だし２式中Ｂｌ　、　Ｂｊ　、　Ｒ１・及びＲ１１
は式■において規定した通りであり　ｚｉは脱離基好ま
しくはハロゲン又はトシルオキシである］で示される化
合物と式（Ｋ） （ただし、式中Ｒ”　　、Ｒ’　、ｎ　及びＸは式（Ｉ
）Ｋｍいて規定し九通りである）で示される化合物とｔ
反応させることにより製造される。 式（ＩＩＤ）の化合物の特に好ましい製法は、前述の式
（７）の化合物と式■ ｓ （ただし、式中Ｂａ、Ｘ及びｎは式（Ｉ）において規定
した過多である）で示される化合物とを反応させること
である。 式（至）の化合物と大国の化合物との反応は、反応中に
形成され良木の除去を生じさせる条件の下で都合よく行
われる。特に好適な方法は、還流下ベンゼンの如き溶媒
中で反応を行いそしてディーン・アンド嚇スタークのト
ラップを用いて共沸的に水を除去することである。 式（２）の化合物を作り次にその場でそれを還元して１
式（至）の化合物の単離なしで式＋１３の所望の化合物
を得るのが、しばしば都合が良い。 単一の不せい炭素原子を有する式（Ｉ）の化合物は、も
し所望ならば、通常のやり方例えば分解剤としての光学
的に活性な酸の使用により、個々のｌ＠１Ｉｆｓ異性体
に分けられる。２箇の不せい炭素原子含有する式σ）の
化合物は、例えば、酢陵エチルの如き好適な溶媒からの
分別結晶により、鏡像異性体のジアステレオ異性体の対
に分けられる。このようにして得られた鏡像異性体の対
は、通常のや９方例えば分解剤としての光学的に活性な
酸の使用により、個々の立体異性体に分けられる。 分解剤として用いられる好適な光学的に活性な酸は、＠
Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　８ｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
’、　Ｖｏｌ、　＠。 ＊ＮＭｙ　ＩａｔｓｒｓｃｉｅｎＭｅ；”１９７１’、
　ＡｌｌＡｌ１１ｏ　。 Ｋ　Ｉｈ　、ａｎｄ　Ｋｌ　ｉｅｌ、Ｗ　、　Ｌ、　Ｅ
ｄｓ。 に記載されている。 一方、式（Ｉ）の化合物の任意の鏡像異性体は、公知の
配置の光学的に純粋な出発原料を用いる立体特異的合成
によシ得られる。 式−〇化合物の単一の鏡像異性体並に式（■Ｃ）の化合
物の単一の鏡像異性体を用いることにより。 式（ト）の化合物の立体特異的合成が達成される。これ
は、次に、２箇の不せい炭素原子の配置を変えること１
：り１式（Ｉ）の化合物に還元される。従って、例えば
、几−絶対配置を有する式［相］の化合物とＲ−絶対配
ｆを有する式（■Ｃ）の化合物との反応により、式（２
）の化合物を得、そして還元すると、ＲＲ−絶対配置含
有する式（Ｉｔの化合物を得る。 式（２）の化合物の単一の鏡像異性体と式（ＭＡ）又は
（ＷＢ）の化合物の単一の鏡像異性体とを反応させるこ
とにより５式（Ｉ）の化合物の単一の鏡像異性体の直接
の立体特異的合成が行われる。従って、例えば、Ｒ−絶
対配置を有する大側の化合物とＲ−絶対配置を有する式
（■ム）の化合物との反応によｆｉ、ＲＲ−絶対配ｆ！
を含有する式（Ｉ）の化合物を得る。 式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容しうる塩（以
後、「薬」とい５］は、純粋な薬として投与されるが、
薬は製薬上許容しうる担体ともなる製薬組成物として投
与されるのが好ましい。 従って、本発明は、文武（Ｉ）の化合物又はその製薬上
許容し５る塩とそれに対する製薬上許容しうる担体とよ
り成る裏薬組成物を提供する。 本明細書において用いられている「製薬組成物」並に「
製薬上許容しうる」は１人間並に獣医学上の用途に用い
られる組成物差に成分を包含する。 普通、本発明の組成物は、経口投与に用いられるが、他
のルート例えば注射による投与のための組成物も考えら
れる。 経口投与に特に適し次組酸物は、錠剤並にカプセルの如
き単位投与量の形である。他の固定した単位投与量の形
例えば袋に入れられた粉末もま九用いられる・ 通常の製薬の実際に従って、担体は、希釈剤、充填剤、
崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、着色剤、香料などを含む。 それ故、代表的な担体は、微結晶性セルローズ。 でん粉、ナトリウムでん粉グリコレート、？リビニルピ
ロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリンｆｌ
ｌｑグネシウム、ナトリウムラウリルサルフェート、し
よ糖なとより成る。 最も好適には１組成物は単位投与量の形で提供される。 このような単位投与量は、通常、１１〜５００１１ｇ、
さらに普通にはαｌ−２５０〜、好ましくはα１〜１０
０＃の薬より成る。 本発明は、肥満の又は過血糖の人間又はは乳動物へ、有
効且非毒性の童の式（Ｉ）の化合物又は七の製薬上許容
し５る塩を投与することより成る、人間又はは乳動物の
肥満症又は過血糖症を治療する方法も又提供する。 過血糖症の又は肥満症の人間を治療するに当って、薬は
１日１乃至６回上述したような投与形態で投与されて、
例えば７０Ｋｇの成人に対する１日の全投与量は、一般
に、約０．１〜３０００〜．そしてさらに普通には約１
−１５００＃である。 過崩糖症の又は肥満症の動物特に犬を治療するには、薬
は約０．０２５１１１＆／＃乃至ｌＯ〜／り例えば０．
１１９／ｌ’ｌ乃至２ｍｇ／Ｑで普通１日１乃至２回で
口から投与される。 本発明は、また人間の炎症を治療する方法を提供し、そ
れはそのような治療を必要とする人間に、有効且非毒性
の量の式（Ｉ）の化合物又はその裏薬上許容しうる塩を
局所的に投与する方法である。 都合よいことに、薬は上述の如き製薬組成物として投与
され、そしてこれは本発明の特別な面をなす。 本発明は、下記の実施例により説明され、中間体の羨造
は、記載例により説明される。 実施例中において用いられている「ジアステレオ異性体
」とは、鏡像異性体のラセミ体の対を意味する。 実施例１ 無水ベンゼン中の１−（４−（２−カルぎメトキシエチ
ルチオ）フェニル〕プロノぞノー２−オン（３，０５Ｎ
　）並に２−ヒドロキシ−２−（３−）リフルオロメチ
ルフェニル」エタンアミン（２，４８，９）の混合物を
、２時間ディーンΦアンド・スターク装置を用いて還流
下加熱し、冷却しそして溶媒を蒸発させた。残渣をメタ
ノール（１００ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、そして攪
拌しつつナトリウムヂロハイドライド（１，５ｊｌ）に
より部分的に処理した。混合物を０℃でさらに攪拌し、
溶媒を減圧下除去した。水を残渣に加え、次に酢酸エチ
ルで抽出した。合わせた有機の抽出物を乾燥し、蒸発濃
縮した。シリカ上の残渣のクロマトグラフイ（ジクロロ
メタン中の５％メタノールによる溶離）により、Ｎ−（
２−（４−（２−カル〆メトキシエチルチオ）フェニル
）−１−メチルエチル〕２−ヒドロキシ−２−（３−）
リフルオロメチルフェニル）エタンアミン、融点７ｇ−
８２℃（酢酸エチル・ヘキサン）をジアステレオ異性体
の８Ｕ：２０混合物として得た。 ｌＨｎｍｒ；τ（ＯＤｏｌＢ）８．９５（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６Ｈｘ）。 ａ７−７．８（１１）１．コンブｖｙクス；ＤＩＯ付加
ｆ）ＺＨ交換　）　　　、　　６．３５（３Ｈ，ｓ）、
５．４（ＩＨ，ｄｄ）、　　Ｚ２−４０（８Ｈ，コンプ
レックス）。 実施例２ ごりｉ３ 無水ベンゼン中の１−（４−メチルチオ７エ二ル］プロ
パン−２−オン（３，ＯＮ）並に２−ヒドロキシ−２−
（３−クロロフェニル）エタンアミン（＆０．９）の混
合物を２時間ディーン・ア７ド・スターク装ｒ１ｔヲ用
いて還流下加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発
させた。残渣をメタノール（１００Ｒｔ）中に溶解し、
ナトリウム／ロバイド之イド（５，０ＩＩ）　ｆｆｉ室
温で部分的に加え友。 反応混合物をさらに３０分間室温で攪拌した。水を加え
、懸濁物をジクロロメタンにより抽出した。 有機の抽出物を乾燥（硫酸マグネシウムフシ、溶媒を蒸
発させた。シリカゲル上の残渣のクセマドグラフィ（５
％メタノール・ジクロロメタンによる溶離）次にエーテ
ル拳ヘキサンからの結晶化により、Ｎ−（２−（４−メ
チルチオフェニル）−１−メチルエチルツー２−ヒドロ
キシ−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン（Ｌｌ
、ｌ＋）、１１点９７−１０５℃をジアステレオ異性体
の３８＝６２混合物として得た。 ＩＨａｍｒｓτ（ＣＤＯ１ｍＪ＆９（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ）。 ７．５（３Ｈ，ｓ）、６．８−７．４（７Ｈ，：ｆンプ
レックス。 ＤｓＯ付加ｆ）２Ｈ交換−５，３（Ｉ　Ｈ−ａ＋　）　
ｓ　２−５−３−１（８１，ｍ）。 実施例３ ｌ−（４−イソプロピルチオフェニル）プロパン−２−
オン（１８ＩＩ）並に２−ヒドロキシ−２−（３−１０
ロフエニル）エタンアミン（１，５８ｇ）を、実施例２
において述べたやり方に従って。 ともに反応させた。シリカゲル上のカラム・クロマトグ
ラフィにより、油を得、それをそのｊ！ｆＩｔ塩に転換
し、そしてメタノール／酢潔エチ＃／ジエチルエーテル
から結晶させて、Ｎ−（２−（４−イソフロヒルチオフ
ェニル）−１−メチルエチルツー２−ヒドロキシ−２−
（３−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩、融点７ｇ
−８６℃をジアステレオ異性体の５２：４Ｈ混合物とし
て得た。 ｌＨｎｍｒ：τ（ｄａ−ＤＭ８０）８．８（９Ｈ，ｍ）
。 ６．３−７．４（６Ｈ，ｍ）、４．９（１）１．ｍ）、
３．６５（ＩＨ。 交換可能）、Ｚ　４−Ｚ　９　（８Ｈ＃　ｍ　）　−（
１６（２Ｈ＊交換可能）。 実施例４ Ｎ−（２−（４−ベンジルチオフェニル）−１−メチル
エチルクー２−ヒドロキシ−ｚ−ｔｍ−クロロフェニル
）エタンアミンは、実施例２に記載されたのと同様なや
り方によりｓ　１−（４−ベンジルチオフェニル）フロ
パン−２−オン（１５４９］及び２−ヒドロキシ−２−
（３−りａロフェニル）エタンアミン（′Ｌ３７ｊｌ）
から作られた。 シリカゲルのクロマトグラフィにより得られる生成物即
ち油をエーテル・ベトロールにより粉砕して、Ｎ−（２
−（４−ベンジルチオフェニル）−１−メチルエチルク
ー２−ヒドロキシ−２−

【３−クロロフェニル】エタン
アミン、１１１点１１０−−１１５℃をジアステレオ異
性体の４５：５５混合物として得た。 ”Ｈｎｍｒ；ｒ（ＣＤＯＩＩ　＋ｄ＠　−ＤＭＳＯＪ９
．０（３８゜ｄ）、７．０−７．６（７Ｈ，ｍ；２ＨＤ
＊Ｏと交換可能）。 ５．９５（２１（、ｓ）、ａ４（ＩＨ，ｍ）、Ｚ５−１
２５（１３８゜ｍ）。 実施例５ Ｎ−（２−（４−ｔ−ブチルチオフェニル）−１−メチ
ルエチルクー２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニ
ル］エタンアミンは、実施例２にお−いて記載さｎたの
と似たやり方により、１−（４−ｔ−１チルチオフエニ
ル）−フロパン−２−オン（Ｚ３８ｊ’Ｊ及び２−ヒド
ロキシ−２−（３−クロロフェニル〕エタンアミン（１
，７１１９３カら作られ次、エーテル中のカラムクロマ
トグラフィから得られた油からその臭化水素ａｔ塩への
転換により、Ｎ−（２−（４−ｔ−ブチルチオ７エ二ル
）　−１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（３
−クロロフェニルＪエタンアミン臭化水素酸塩を、ジア
ステレオ異性体の８６：１４混合物として白色の固体、
融点１７２−８２℃として得た。 ”Ｈｎｍｒ：τ（ｄ＠　−ＤＭ８０　）　８．６５−９
．０　（１２Ｈ，ａｏ　ｎ　　ｄ　）　＃　ａ２−７．
３５　（６Ｈ、コンプレックス：ＩＨＤ２０と交換可能
）　＃　４．９　（Ｉ　Ｈｓ　ｍ　）　ｍ　Ａ　３５−
２８（８Ｈ−ｍ　）　ａα８−１．５　（２Ｈ＃　Ｄ　
冨０と交換可能］。 実施例６ Ｎ−［２−（４−＠−へプチルチ第２エエル］−１−メ
チルエチル〕−２−ヒドロキシ−２−（３−１０ロフエ
ニル）エタンアミンハ、実ｍｆ１２に記載されたのと同
じやり方で、１−（４−ａ−へブチルチオ７エール）−
ソロ・ぞノー２−オン＜７．８１）及び２−ヒドロキシ
−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン（１７１，
９）かう作うれた。カラムクロマトグラフィから得られ
た池畔。 その臭化水素酸塩へ転換されて、Ｎ−（２−（４−ｎ−
へブチルチオフェニル）−１−メチルエチル〕−２−ヒ
ドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン臭
化水素酸塩、！’Ｉｔ点１２５−１３４℃をジアステレ
オ異性体の９１：９混合物となった。 ”Ｈｏｍｒ；ｒ（ｃｌＢ−ＤＭＳＯＪ＆２°−ａａ（ｘ
ｓｓｉ。 コンプレックス）　、　６．４−７．３５　（７１（、
コンプレックス）、４．９（ＩＨ，ｍ）、３．７（ＩＨ
，ＤｓＯと交換可能）、Ｚ３−２．８５（８Ｈ，コンプ
レックス）、Ｃ９−１４（２Ｈ，Ｄ、０と交換可能）。 実施例７ ３υ鵞　−υｔｇ Ｎ−（２−（＋−／＋ルスルホニルフェニル）−１−メ
チルエチルツー２−ヒドロキシ−２−（３−）ＩＪフル
オロメチルフェニル】エタンアミン。 融点１０１−３℃（ヘキサン）は、実施例１に記載され
たのと同じゃり方により、１−（４−メチルスルホニル
フェニル）プロＡン−２−ｔ％ｌ、７１及び２−ヒドロ
キシ−２−（３−）リフルオロメチルフェニル）エタン
アミン（１６４Ｆｌ’ら作られ、そしてジアステレオ異
性体の４８：５２混合物として得られた。 ”Ｈｎｍｒ；（ｄ＠−ＤＭＳＯ）９．Ｃ１５（３ｆｌ、
ｄ）、８．３５（ｌ　Ｈ、Ｄ、０と交ｆ４　’ｏＪ能）
−Ｃ９７，４（５Ｈ，ｍ）＊６．８　（３Ｈ，ｓ　）　
、　５．３　（ＩＨ，ｍ）　、４．５５　（ｉｆ（。 ＤｚＯと交換可能）、Ｚ５５（２１（、ｄ）、２．２−
４５（４Ｂ、ｍ）、Ｚ１５（２Ｈ，ｄ）一 実施例８ ミン Ｎ−（２−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）　
−１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ−２−″（３−
）　ＩＪ　フルオロメチルフェニル）エタンアミン、融
点８８−９４℃（ヘキサン］は、実施例１に記載された
のと同じやり方により、１−＜４−イソプロピルスルホ
ニルフェニル）フロノぞノー２−オン（ＺＯＩ９）及び
２−ヒドロキ７−２−（３−）　リフルオロメチルフェ
ニル）エタンアミン（Ｌ）ｇ）から作られ、セしてジア
ステレオ異性体の４６：５４混合物として得られた。 ’Ｈｎｍｒ　：　（ＣＤＣ１ｇ）８．９５　（３８，ｄ
　）、８．７（６Ｈ，ｄ）、７．７（２Ｈ，ブロード８
　、Ｄ！０と交換可能）、ａａ−７，５（６１（、ｍ）
、５．３５（１Ｂ、ｍ）。 １６５（２Ｈ，ｄ）、Ｚ３−１６（４Ｈ，ｍ）、′Ｌ２
（２８，ｄ）。 実施例９ ニル）エタンアミン Ｎ−（２−（４−（３−ヒドロキシゾロビルスルホニル
）フェニル）−１−１チルエチル）−２−ヒドロキシ−
２−（３−）リフルオロメチルフェニル）エタンアミン
、融点８４−９℃（ｆｆ［！チル１１ジエチルエーテル
）は、実施例１に記載したのと同じやり方（大過剰のナ
トリウムぎロバイドライド（Ｌｓｙ）ｔ−用いた；反応
は室温で行われた）によ４７％（（４−（２−カルｌメ
トキシエチルスルホニル）−フェニル〕フロパンー２−
オン（１，６Ｎ）及び２−ヒドロキシ−２−（３−）９
フルオＵメチルフエニル）エタンアミン＜１．２１】か
ら作られた。 １Ｈｎｒｎ「：τ（ＯＤＯＩ、　）＆８　（３Ｈ，ｄ　
）　、　＆１　（２Ｈ、ｍ　）　ｅ　ｆＬ　６−７．７
　（ｌ　Ｕ　Ｈ−コンプレックス；３ＨＤ、０と交換）
　＃　６．４　（２Ｈ、＋ｎ　）　−５，４（ｉ　Ｈ−
ｍ　）　５２３−２．７５（６Ｂ、コンプレックス）、
２．１５（２Ｈ。 ｄ）。 実施例１０ ンアミン ベンゼン中の１−（４−（２−カルｌメトキシエチルス
ルホニル）−フェニル〕フロパンー２−オン＜４．２１
１）及び２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）
エタンアミン（ｚｙｙ）ｏ１合物を、１時間ディ〜ン・
アンド・スターク装置を用いて還流下加熱し１次に冷却
し、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール（１００ν）
中に溶解し、大気圧下で白金上で水素化した。水素の吸
収が終った後に、溶液ｔＰ遇し、蒸発乾固した。シリカ
ゲル上の残渣のクロマトグラフィ（溶離液としてジクロ
ロメタン中の５％メタノール）により、Ｎ（３−りａａ
：ｙエニル）エタンアミンｍ［１ｙｓ−９０’Ｃ（酢酸
エチル・ジエチルエーテル）を得た。 ”Ｈｎｍｒ：ｆ（ＣＤＯＩＩ　Ｊ　＆９５（３８，ｄ）
。 ６．９　７．７　（９１（ｊ　ンルッｌｘ　；　２　Ｈ
ＤＩＯト交換）。 ＆　６５　（２Ｈ−ｔ　）　＃　６−４　（３Ｈ＊　ｓ
　）　ａ　５−４５　（ｉ　Ｈ−ｗｓ）、Ｚ５−Ｚ９５
（６Ｈ，コンプレックス）、Ｚ２（２８，ｄ）。 実施例１１ Ｎ−（２−（４−メチルスルホニルメチルフェニル）−
１−メチルエチルツー２−ヒドロキシ−２−（３−）　
ＩＪ　フルオロメチルフェニル】エタンアミン、融点１
３０−４２℃（メタノール）を。 実施例１に記載されたのと同じゃり方によシ％　ｌ−＜
４−ｆｉｆメチルスルホニルメチルフェニルロパン−２
−オン（５，２Ｎ　）及び２−ヒドロキシ−２−（３−
）リフルオロメチルフェニル）エタンアミン（４，２，
９）からジアステレオ異性体の５７：４３混合物として
得た。 ”Ｈｎｍｒ；Ｔ（ＯＤＯＩｓ７８．９５（３Ｈ，ｄ）、
７．０−Ｚ　７　（ｌ　Ｑ　Ｈ＃　：ｙ　ンプｖｙ　ｐ
ス；　２　ＨＤｌｏにヨり交１Ｂ）　＃５．８（２Ｈ，
ｆｉ　）、５．４（ＩＨ，ｔｎ）、２．３−４９５（８
Ｈ、コンプレックス）。 実施例１２ タンアミン ＼ ＯＨ。 Ｎ−（２−（４−イソゾロビルスルボニルメチルフェニ
ル）−１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（３
−）　＋７　フルオロメチル】エニル】エタンアミン、
融点１２９−４ＱＣを、実施例１に記載したのと同じや
り方により、１−（４−イ’）−ＩＨピに一スルホニル
メチルフェニル）フロノぞノー２−オン（１，０，９）
及び２−ヒドロキシ−２−（３−）　ＩＪ　フルオロメ
チルフェニル）エタンアミン（０，８＃）から、ジアス
テレオ異性体の５２：４８混合物として得た。 ”Ｈａｍｒ；ｆ（ｄｓ−ＤＭ８０）９．Ｕ５（３Ｈ，ｄ
）、８．７（ｓＨ，ｄ）、６．６５−７．５（８Ｈ，コ
ンプレックス＝２日り、０　　色交換可能）、５．６（
２８，ｓ）、５．３（ＩＨ。 ｔ）、Ｚ６−２．９５（４８，ｄｄ）、２．１５−２５
（４Ｈ，コンプレックス）＋ 実施例１３ Ｎ−（２−（ａ−イ：／ｆｏピルチオメチル７エ二ル）
−１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（−一ク
ロロフェニル）エタンアミン、融点８５−９７℃（ヘキ
ナン）を、実施例２に記載しているのと同じやり方にょ
Ｃ１ｔ−（４−イソゾロヒルチオメチルフェニル］プロ
パン−２−ｉ　ン（０，４７＃）及び２−ヒドロキシ−
２−（３−クロロフェニル）エタンアミン（０，３６ｊ
ｌ）から、ジアステレオ異性体の２５ニア５混合物とし
て得た。 ＩＨｔｓｍｒ　；τ（ＯＤ　０１３”Ｄｌ　０　）　：
＆９（３Ｈ，ｄ）、＆７２（６１（、ｄ）、ａ９−７．
５（６Ｈ、ｍ　）　＝　６．２５　（２Ｈ、ｓ　）　＊
　５．４５　（Ｉ　Ｈ。 ｍ）’、Ｚ５−！９５（８Ｈ，ｍＪ。 他のジアステレオ異性体が多いサンプルの合成は、実施
例１４に記載されている。 実施例１４ ａ＋塩 実施例１２からカラムクロマトグラフィ後油とし、て得
られｆｃＮ−（２−（４−インプロピルチオメチルフェ
ニル）−１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（
３−クロロフェニル）エタンアミンをエーテル中でその
臭化水素酸塩に転換して白色固体、融点１６８−１７０
℃（ＥｔＯＡＣ！−メタノール］のＮ−（２−（４−イ
ソプロピルチオメチルフェニル）−１−メチルエチル）
−２−ヒドロｄｒシー２−＜３−クロロフェニル）エタ
ンアミン臭化水素酸塩をジアステレオ異性体の９６＝４
混合物として得た。 ”Ｈｎｍｒ；τ（ｄ、−ＤＭ８０）： ＆９（３日、ｄ）、８．８（６Ｈ，ｄ）、６．４−７．
４（６Ｈ，ｍ）、６．２５（２Ｈ，ｓ）、４．９５（Ｉ
Ｈ，ｍ）。 ３．７（１Ｂ、ｂ島、Ｄ意Ｏにより交代可能、２．４−
２．９（８１（、ｒｒ＋）、０．８−１．６（２１４，
ブロード８　、Ｄ、０により交代可能）。 実施例１５ Ｎ−（２−（４−ｔ−ブチルスルホニルフェニルツー１
−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロ
フェニル）エタンアミンｔ、’ＩＪ施例２に記載された
のと同じやり方により％　　１−（４−ｔ−−ブチルス
ルホニルフェニル）ソロパ：ｙ　−２−オン（２，９７
，９）及び２−ヒドロ中シー２−（３−クロロフェニル
）エタンアミン（ｚｏ、９）から作った。カラムクロマ
トグラフィから得られた油をエーテル中でその臭化水素
酸塩に転換することにより、白色固体、融点１７ｔＪ−
１７３℃（ＥｔＯ人Ｃ・メタノール）のＮ−（２−（４
−ｔ−ブチルスルホニルフェニル）−１−メ＋ルエチル
〕−２−ヒドロキシ−２−（３−１０ロフエニル）エタ
ンアミン臭化水素１！塩をジアステレオ異性体の４５：
５５混合物として得た。 ＩＨａｍｒ；τ（ａ、−ＤＭ８０）； ８．５−９．１（１２Ｈ，ｓ　、ｏｎ　ｄ）、６．２−
７．３（５Ｈ。 １１１）ｅ４．８５（ＩＨ，ｍ）、１６６（１８，Ｄｚ
Ｏと交換可能）、ＺＯ−Ｚ７（８１（、ｍ）、α５−１
５（２１（。 ブロード、Ｄ、０と交換可能］。 実施例１６ Ｎ−（２−（４−ｎ−へブチルスルホニルフェニル）−
１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロ
四フェニル）エタンアミン、１１１点６５−８０℃（ヘ
キサン）を、実地例２に記載したのと同じやり方で、１
−（４−ａ−へブチルスルホニルフェール）フロノぞノ
ー２−オン（λ５６ｔ）及Ｕ２−ヒドロキシ−２−（３
−クロロフェニル）エタンアミン（２，，０６ｆ）から
作り、ジアステレオ異性体の４５：５５混合物として得
た。 ’Ｈｎｍｒ；τ（ＣＤＣｌ２）： ９．１５（３８，ｔ）、＆９（３Ｈ，ｄ）、＆０−８．
８（１０Ｈ、ｍ）　、　ａｓ−ｓ、ｏ　（７Ｈ、ｍ＋２
ＨＩｈＯと交換可能、５．．４（ｉＨ，ｍ）、Ｚ５−１
８５（６Ｈ。 ｍ）、１１（２Ｈ，ｄ）。 ＩＩ！織例１７ ０　ＨＭｅ ｌ−（４−イソプロピルチオフェニル）プロパン−２−
オン（４１５ＩＩ）及び２−ヒドロキシ−２−フェニル
エタンアミン（′Ｌ７４１１）ｉ実Ｎ１ｆ１２に記載さ
れたやり方に従って、ともに反応させた。シリカゲル上
のカラムクロマトグラフィにより固体を得、それをジエ
チルエーテル／ヘキサンからの結晶化にかけて５Ｎ−（
２−（４−イソプロピルチオフェニル）−１−メチルエ
チル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタンアンン、
融点８２−８９℃ｔジアステレオ異性体の１９：８１混
合物として得た。 ”ＨＢｍｒ　　τ　（ＯＤＯ鳳１１　）　：−７，８０
（８Ｈ，コンプレックス、２Ｈ１交換可Ｉ＠］。 Ｒ３５（ＩＨ，唱）、２−５−３．ｔ）（９Ｈ，コンプ
レックス）・ 実施例１８ Ｎ−（２−（４−メチルチオフェニル）−１−メチルエ
チル）−２−ヒドロキシ−２−（３−／Ｑロフェニル）
エタンアミンを、実施例２に記載され友やり方により、
ジアステレオ異性体の混合物として得た。ジエチルエー
テル／へｄＦ＋ンからの結晶化法にジエチルエーテルか
らの再結晶化により、（Ｒ８，８Ｒ）−Ｎ−（２−（４
−メチルチオフェニル）−１−メチルエｆ　＃　Ｊ　−
２−ヒドロキ７−２−（３−クロロフェニル）エタンア
ミン、融点１１２−５Ｃをジアステレオｒ性体の６：９
４混合物として得九。 実施・ガ１９ −　（３−１０ロフエニル）エタン７（７ｔｌ酸ｋｌ実
施例１８の結晶母液を集め、溶媒を減圧下除去し危、ジ
エチルエーテルに溶解し友残漬會、ジエチルエーテル中
、の塩化水素の溶液で処理した。溶媒を減圧下除去し、
残渣をジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化して、ジ
アステレオ異性体純ｌ〉９５％の（ＲＲ，８８）−Ｎ−
（２−（４−メチルチオフェニル）−１−メチルエチル
ツー２−ヒドロキシ−２−（３−１０ロフェニＪ−）エ
タンアミン塩酸塩、融点１２７−９℃を得た。 実施例２υ １−（４−／＋ルスルフイニルフェニル）フロパン−２
−オン＜３．２９＞及び２−ヒドロキシ−２−（３−り
ＣＩ　Ｏ７エニ／ｌ／　）　Ｚタンア（ン（３，０ＪＦ
）を、実施例２に記載されたやシ方に従って、ともに反
応させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ及び
酢酸エチル／ジエチルエーテル／ヘキナンからの結晶化
によ、？、Ｎ−（２−（４−メチルスルフィニルフェニ
ル）−１−メチルエチル〕−２−区Ｆロキシ−２−（３
−クロロフェニル）エタンアミン、融点１０１−１０８
℃をジアステレオ異性体の２９ニア１混合物として得友
。 ”）ｌｎｍｒτ（ＯＤＯＩｓ　）： Ｒ９５（３１（、ｄ）、６．８５−７．６０（１０）１
．コンプレックス、　２ｔ＋交換可能）、５．４０（Ｉ
Ｈ，ｑ）、！２５−３．０（８８，コンプレックス）。 実施例２１ エニル）−１−メチルエチルツー２−ヒトΩキシＳＯＨ
，ＣＪＨ，υＭｅ １−（４−（２−メ）＊ジエチルチオ）フェニル〕プロ
パンー２−オン（３，５，９）及び２−ヒドロキシ−２
−（３−／ロロフェニル）エタンアミン（２，７，９）
を、実施例２に記載され次やｐ方に従って、ともに反応
させた。カラムクロマドグチフィにより油を得、それを
その塩酸塩に転換し次に酢酸エチル／ジエチルエーテル
から結晶化して。 Ｎ−（２−（４−（２−メトキシエチルチオ）フェニル
）−１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−
１０ロフエニル）エタンアミン塩酸塩、融点１３６−１
４１Ｃをジアステレオ異性体の３４：６ｇ混合物として
得た。 ”Ｈｎｍｒ　　τ（（ＯＤｓＪｘ　Ｓｏ）　：＆８０（
３Ｈ，ｄ）、６．３５−７．４５（１２Ｈ，コンプレッ
クス）、４．８ｏ（ＩＨ，ｑ）、３．５（ＩＨ，ブロー
ドＳ、交換可能）、１３−ｚｓｓｔｓｕ、コンプレック
ス）、０．２−Ｌ２（２１４＃ブロードｌ、交換可能）
。 ≠ＩＭ倒２２ シー２−（３−りロロフェニル）エタンアミン１−（４
−（２−フェノキシエチルチオ）フェニル〕プロパンー
２−オン＜４．８９）及び２−ヒドロキシ−２−（３−
１０ａフエニル）エタンアミン（２，９ｇ）を、実施例
２に記載されたやり方に従って、ともに反応させ次、シ
リカゲル上のクロマトグラフィにより油を得、それをジ
エチルエーテルから結晶化して、Ｎ−（２−（４−（２
−フェノキシエチルチオ）フェニル）−１−メチルエチ
ルツー２−ヒドロキシ−２−（３−クロａ７エ二ル）エ
タンアミン、融点１００−１０８℃を。 ジアステレオ異性体の２７：７３混合物として得た。 ”Ｈｎｍｒ　　ｆ（ＯＤＣ１３）： ＆９５（３Ｈ，ｄ）、６．２０−８．０Ｏ（７Ｈ，コン
プレックス、２８　　交換可能）、６．８０（２）１．
ｔ）。 ＆９０（２Ｈ，ｉ、５．４５（ＩＨｓｑ）、Ｚ５−＆３
（１２ｔ−１，コンプレックス） 実施例２３ 塩漬塩 １−（４−（２−メチルアミノエチルチオ］フェニル〕
プロパン−２−オン（３，０ｇ）及び２−ヒドロキシ−
２−（３−１０ロフエニル）エタンアミン（２，５，９
）を、実施例２に記載されたやや方に従って、ともに反
応させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィによ
り油を得、七′に１をその二塩酸基に転換Ｌ／％　メタ
ノール／酢酸エチルから結晶化すると、Ｎ−（２−（４
−（２−メチルア１）Ｚｆルチオ）フェニル）−１−メ
チルエチルツー２−ヒドロキシ−２−（３−クロロ７エ
ール）エタンアきン二塩ａ塩、融点１８８−１９２℃を
得た。 ｌＨｎｒｎｒ　　ｆ（（ＯＤＩ）１８０）　：８．９０
（３Ｈ，ｄ）、７．５５（３８，ｓ）、６．４０−７、
４５　（９）１　、コンプレックス）、４．９０（ＩＨ
，Ｑ）１３．６０（ＩＨ，ａ、交換可能）、Ｚ４０−Ｚ
８０（８Ｈ。 コンプレックス）、０．４０−０．８５（４Ｈ，ブロー
ド協、交換可能）。 ｏＥｔ　　　　　　　ｃＨ３ １−〔４−（２−フェニルチオエチルチオ）フェニル〕
プロパンー２−オン（５，２Ｎ）及び２−ヒドロキシ−
２−（３−クロロフェニル）エタンアミン（３，０ｊｌ
）を、実施例２に記載されたやり方に従って、ともに反
応させ次。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ及び
ジエチルエーテルからの結晶化により、Ｎ−（２−（４
−（２−７エ二ｋｆｔ工ｆｋｆオ）７ｊ−＝ル）−１−
１チルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフ
ェニル）エタンアミン、融点９７−１０４℃を、ジアス
テレオ異性体の３２：６Ｂ混合物として得た。 ｌＨａ＋ｎｒ　　ｆ　（ＩＪＤＯ１３）　：＆９５　（
３Ｈ，ｄ　）、６．８０−７．５５（ｌ　Ｉｔ（、’＝
ｆンプレツクス、２Ｈ，父換可能〕、　５．４０　（］
　ＩＨ＊　ｑ　）　−２、５０−３，ｌ　５　（１３）
ｉ　、コンプレックス】。 Ｉｔ＠１４１１　１ ヒト Ｓ−０Ｈｚ　−ＯＨｇ　−００１−Ｈ ジメチルスルホキサイド（８０−）中の４−フルオロベ
ンズアルデヒド（３−７２’？　）％　３−メルカプト
プロピオン酸（３，１Ｂ　ｙ　）及び戻酸カリウム（７
，ｏｔ）の混合物を１時間１２０℃で攪拌し、冷却した
。反応混合物を水（３００ｍ）に注ぎ、ジクロロメタン
で洗い、酸性化し、ジエチルエーテルにより抽出した。 エーテル性抽出物を水洗し、乾燥（硫酸マグネシウム）
し、沖過し、溶媒を減圧上除去して％　　４−　（２−
カルゼキシエチルチオ）−ベンズアルデヒド、融点１０
１−３℃を得た。 ｌＨｎｍｒτ（ＯＤＯＩｇ　）７．３５（２Ｈ，ｔ）、
６．７（２Ｈ。 ｔ）、ｚｓ５（２ｎ、ｄ）、２．２（ｌ（、ｄ）、０．
１（ｔＨ，ｓ）。 餌１ｆ例２ ルデヒド ４−（２−カルゼキシエチルチオ）ベンズアルデヒド（
ｌｓ、ｏ　ｔ　）　、濃硫酸（２−）及びメタノール（
３５０ｓ／）の混合物を２時間還流上加熱し、冷却し、
溶媒を真空下除去した。残渣を水（３０〇−）に注ぎ、
ジクロロメタンによシ抽出した。抽出物を重炭酸す）　
ＩＪウム水溶液によシ洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）
した。溶媒を減圧上除去すると、油として４−（２−カ
ルゼメトキシチオ）ベンズアルデヒドを得、それをさら
にｎ製することなく用いた。 ＩＨｎｍｒ　；ｆ（ＯＤＯＩｇ　）７．３（２Ｈ，１）
、６．７（２Ｈ。 ｔ）、６．３（３Ｈ，ａ）、２．６（２Ｈ，ｄ）、２．
２（２Ｈ，ｄ）。 ０．０５（１１１，ｓ）。 ｉｅ蓋倒３ Ｓ−ＯＨ２−０１１２−０（−）雪−０Ｈ３無水ベンゼ
ン（２００ｍｌ　）中の４−（２−カルデメトキシエチ
ルチオ）−ベンズアルデヒド（１７，１ｆ）及びｎ−ブ
チルアミン（１０＋ｌｌ）の混合物を、必要量の水が集
められるオで、ディーン会アンド・スターク装置を用い
て、層流上加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下昨
去した。残渣を酢酸（６０耐）に溶解し、ニトロエタン
（１２＋＋ｔｌりを加え、混合物を２時間１００−１１
０℃で攪拌し、冷却し、水に注いだ。混合物の粉砕、濾
過及び乾燥により、１−（４−（２−カルボメトキシエ
チルチオ）フェニルクー２−ニトロプロペ−１−エン、
融点４９−５１１：を得た。 ＩＨｎｍｒ：ｒ（ＣＤＣ１Ｂ　）７．５（３Ｈ，ｓ）、
７．２５（２Ｈ。 ｔ）、６．７（２Ｈ，ｔ）、６−２５（３Ｈ，ｓ）＋２
−５（４Ｈ，ｓ）。 １．９（ＩＨ，ｓ）。 市を噂［、顯４ ８−　ＣＨ＊−ＯＨ２−〇〇！　−ＣＨ３１−［４−（
２−カルデメトキシエチルチオ）フェニルクー２−ニト
ロプロペ−１−エン（２０ｆ）を、反応が完了するまで
、氷冷しつつアルミニウムアマルガム（アルミニウム（
１８１及び塩化第二水銀（９ｆ）から作った）とともに
、ウートラヒドロフラン（２５０ｗｊ）中で攪拌した。 スラリーをけいそう土を通して濾過し、Ｆ液を蒸発する
と、油として１−（４−（２−カルボメトキシエチルチ
オ）フェニル〕フロノぐノー２−オンオキシムを得た。 ｌＨｎｍｒ；Ｔ（ＣＤＣｌ２　）８．２（３Ｈ，ｓ）、
７．４（２Ｈ。 ｍ）、６．８５（２Ｈ，ｍ）、６．３（５Ｈ，二線重複
　　Ｓ）。 ２．５−３．０　（５Ｈコンプレツクス）。 を箪ＩＪ壇５ 水（１２０ｍ）中のピロ邪（ｍｆｆｉ酸ナトリウム（５
ｏｒ）の溶液をメタノール（ｌｏＯｍｅ）中の１−（４
−（２−カルデメトキシエチルチオ）フェニル〕フロノ
？ンー２−オンオキシム（１７，４９）にプｊＩＩえ、
混合物を１６時間還流下に加熱した。反応混合物を０℃
に冷却し、濃塩酸（５０ｍｌ　）を加え、混合物を酢酸
エチルにより抽出した。抽出物を水性重炭酸ナトリウム
（５回）により洗い、水洗し、乾燥（硫酸マグネシウム
）シ、蒸発乾固して、１−（４−（２−カルデメトキシ
エチルチオ）フェニル〕ゾロノぞ／−２−オンを油とし
て得た。 ”Ｈｎｍｒ：Ｔ（ＣＤＯＩＩ　）７．８（３Ｈ，ｓ）、
７．３５（２１１゜ｔ）、６．８（２Ｈ，ｔ）、６．３
（５Ｈ，ｓ）、２．５−３．０（４Ｈ。 コンプレックス　ｄｄ）。 訳筆例１６ ジメチルスルホキサイド（８０ｔｔｒｌ　）中σ）メチ
ルカリウムチオレート（８，６ｆ　）の溶液に４−フル
オロベンズアルデヒド（１２，４９）を加え、混合物を
２時間１１０℃で攪拌した。反応混合物を冷却し、氷水
（２０ｏｇＩｔ）を加えた。水性混合物をエーテルによ
り抽出し、エーテル性抽ＩＢ物を飽オロ塩水で洗い、乾
燥（硫酸マグネシウム）Ｌ、溶媒を蒸発させた。残渣の
蒸留により、４−メグールプ−オベンズアルデヒド（７
，６ｓ　ｙ　）、沸点１２４−６℃（５篇）を得た。 ＩＨｎ　ｒｎ　ｒ　：　ｒ　（０１１Ｃｌ　ｓ　）　６
−１５　（３Ｈ、ｓ　）　ｒ　：３−１　（２Ｈ＋ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）、２．２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、０．
１５（ＩＨ。 Ｓ）・ １也＠９．１７ ４−イノプロピルチオベンズアルデヒド炭酸カリウム（
２２Ｆ）を含むジメチルスルホキサイｒ（７ｓ−）中の
２−プロ、ｏンチオール（１２，２６ｙ　）の溶液に、
４−フルオロベンズアルデヒド（２０Ｆ）を加え、混合
物を攪拌しつつ３時間１００℃で加熱した。冷却後、反
応混合物を水に注ぎ、そして混合物をエーテルで抽出し
た。 抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）シ、蒸発乾固した。 蒸留により４−イソプロピルチオベンズアルデヒド（２
４，５ｆ　）、沸点９８−１００℃（０，６ｗＩ）を得
た。 ｌＨｎｍｒ；ｒ（ＯＤ０１３）８．６５（６Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６Ｈｚ）。 ６．４（ＩＨ，（ｎ）、２−７（２Ｈ，ｃｌ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、２−２５（２Ｈ。 ｄ　、　Ｊ＝８１１ｚ　）　、　０．１　（ＩＨ，ｓ　
）　・を蓋＠８ ４−−！ンジルチオベンズアルデヒド ４−ベンジルチオベンズアルデヒドを、白色固体、融点
６３−４℃（ジエチルエーテル／６〇−８０°石油エー
テル）トシて、４−フルオロベンズアルデヒｐ　（９，
９２ｔ　）及びベンジルメルカプタン（１０，９３ｔ　
）から、診嘴例７のやり方に従って作った。 ＩＨｎｍｒ：ｆ（０１）０１３　）５．８（２Ｈ，ｓ）
、２．７（５Ｈ。 ｓ）、２−６５（２）（、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．３（
２１ｒ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、０−１５（ＩＨ，ｓ）− 紐輩的９ １−　（４−メチルチオフェニル）−２−二トロプロペ
ーｌ−エンを、黄色の固体（５，６Ｆ）、融点３８−４
０℃として、４−メチルチオベンズアルデヒド（５，Ｏ
ｆ　）から、鉢１１例３に記載されたや勺方に従って、
作られた。 ’Ｈｎｍｒ：ｒ（ＯＤＯＩｇ　）７．６（３１（、ｓ）
、７．５（３Ｈ。 ｓ）、２．７（４Ｈ，ｓ）、２．０（ＩＨ，ｓ）−蓼事
８ｆ１１゜ １−（４−イソプロピルチオフェニル）−２−二トロプ
ロペ−１−エンを赤色の油（３１，１１）として、４−
イソプロピルチオベンズアルデヒド（２４，ｓｒ）から
、机筆例３に記載されたやり方に従って作った。 ’Ｈｎｍｒ：Ｔ（ＯＤＯＩｇ　）８．６５（６’Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６Ｈｚ）。 ７．５５（３Ｈ，ｓ）、６．４５（ＩＨ，ｍ）、２．５
（４Ｈ，ｓ）。 １．９５（ＩＨ，ｓ）。 ＊＊＊　１１ ｌ−（４−ベンジルチオフェニル）−２−二トロプロペ
−１−エンを、黄色の固体、融点９２−５℃として、４
−ベンジルチオベンズアルデヒド（１３，５ｒ゛）から
、倉むＩハ３に記載されたやり方に従って作った。 １Ｈｎｍｒ：τ（Ｏｒ）Ｏｌｓ　）７−６（３Ｈ，ｓ）
、５．８５（２８゜ｓ）　、２−７　（９Ｈ、ｓ　）　
＊　２−０５　（Ｉ　Ｈ、ｓ　）　。 ヤ尊りＱ１２ 杢ヱー 還流下加熱されたテトラヒドロフラン（１００ｍ）中の
１−（４−メチルチオフェニル）−２−ニトロプロペ−
１−エン（１０ｆ）及び鉄粉（ｌｏｆ）の混合物に、濃
塩酸（３０ｍ）を還流が保たれる速度で加えた。反応混
合物をさらに１時間還流し、冷却し、濾過し、水を加え
、多くの有機溶媒を蒸発により除去した。残渣をエーテ
ルにより抽出し、抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）１
７、溶媒を蒸発すると、無色の油として１−（４−メチ
ルチオフェニル）プロパン−２−オン（７，１ｆ　）を
得、それはさらに精製することなく用いられた。 ”Ｈｎｍｒ：Ｔ（Ｏｆ）０１ｇ　）７．８（３Ｈ，ｓ）
、７．５（３Ｈ。 ｓ）、６．３（２Ｈ，ｓ）、２−８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ）、２．２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。 一資伊７１３ １−（４−イソゾロビルチオフェニル）フロノぞノー２
−オン １−（４−イソプロピルチオフェニル）フロパン−２−
オンを、無色の油（１９ｆ）、沸点１１２−２０℃（０
，５館）として％　　１−（４−イソプロピル−１−オ
フェニル）−２−二トロプロペ−１−エン（３］２）か
ら、参考例１２に記載されたやり方に従って作った。 ’Ｈｎｍｒ：τ（Ｏｒ）０１３　）　Ｈ−７（６Ｈ、ｄ
　、　Ｊ＝５Ｈｚ　）。 ７．８５（３Ｈ，ｓ）、６−６（１＋Ｉ、ｍ）、６．３
（２Ｈ，ｓ）、２．９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．
６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。 −１−１呪９イ　１　４ 一オン １−（４−ベンジルチオフェニル）７ｐロパンー２−オ
ンを、黄色の油（ｌｔ、６　ｆ　）として、１−（４−
ベンジルチオフェニル）−２−二トロプロペ−１−エン
（１３，６ｙ　）から、今′Ｌ覧１刺１１２に記載され
たやり方に従って作り、それはざらに精製することなく
用いられた。 ”Ｈｎｍｒ：τ（ＣＤＯｌＢ　）７−９（３Ｈ，ｓ）、
６−４（２Ｈ。 ｓ）、５．９（２Ｈ，ｓ）、２．６−３．２（９Ｈ，、
η）。 曾＄？／１ｓ ４−１−ブチルチオベンズアルデヒド ４−１−ブチルチオベンズアルデヒド、沸点９６−８℃
１０．６■を、ψｔ％ｉＨ７にｉ己叔されたのと同じや
シ方により、ｔ−ブチルメルカプタン（１４，５２２）
及び４−フルオロベンズアルデヒド（２ｏｒ）から作っ
た。 ’Ｈｎｍｒ　：ｒ（Ｃｒ）０１３　）８．６５（９Ｈ，
ｓ　）、２．１−２．４５（４Ｈ，ｄｄ）、−０，０５
（ＩＨ，ｓ）。 ｔと１摩【イν“１１　６ ４−ｎ−へブチルチオベンズアルデヒド４−ｎ−へブチ
ルチオベンズアルデヒド、沸点１４５−８”Ｃ／　０．
４諺を、蝦馳９７にＨ己載きれたのと似たやり方により
、ｎ−へブチルメルカプタフ（２１，３Ｆ）及び４−フ
ルオロベンズアルデヒド（２ｏｆ）から作った。 ”Ｈｎｍｒ；τ（ＣＤＯｌＢ　）９．０５−９．２５（
３）１．ｊＬ８．１５−８．９５（ＩＯＨ，コンプレッ
クス　）、７．ｏ５（ｚ＋＋。 ｔ）、２．６５（２Ｈ，ｄ）、２．２５（２Ｈ，ｄ）、
０．０５（ＩＨ。 Ｓ）・ １を領伊１１７ １−（４−ｔ−ブチルチオフェニル）−２−ニトロプロ
ペ−１−エンを、凱奪移Ｖ３に記載さねだのと似たやり
方により、４−１−プチルチオペンズアルデヒＰから赤
色の油として作った。 ＩＨｎｍｒ；τ（ＣＤＯｌＢ　）８−６５（９Ｈ，ｓ）
、７．５５（３Ｈ，ｓ）、２．２−２．８（４Ｈ，ｄｄ
）、１．９５（ＩＨ，ｓ）。 製置り１１８ １−（４−ｎ−へブチルチオフェニル）−２−二トロプ
ロベ−１−エンを、暫’！９−）＋　３に記載されたの
と似たやり方により、４−ｎ−へブチルチオベンズアル
デヒドから、油として作った。 ｌＨｎｍｒ：τ（ＣｉＤｏ　１３）　）（，１−９，３
（１３Ｈ、コンプレックス）、７．５５（３Ｈ，ｓ）、
７Ｊ＋（２Ｈ，ｔ）、２．４−２．９（４Ｈ，コンプレ
ックス）、、１−９５（１）（、ｓ　）。 曾贅例１９ ２−オン １−（’４−ｔ−ブチルチオフェニル）フロＡンー２−
オン、沸点１３６−８℃７０．５ｍを、叡個例１２に記
載されたのと似たやり方により、１−（４−ｔ−ブチル
チオフェニル）−２−二トロツロベー１−エンから作っ
た。 ｌＨ’ｎｍｒ：τ（ＣＤＯｌＢ　）　８．７　（９１１
、ｓ　）　、　７−８５　（３１１゜ｓ）＋６．３（２
Ｈ，ｓ）　、２．２−２−９（４１４，ｄｄ）。 １１己賃イン１２　〇 −２−オン １−（４−ｎ−へブチルチオフェニル）フロノξンー２
−オン、沸点１７８−’８０℃１０．５−を、１４１１
Ｊ　ｌ　２に記載されたのと似たやり方により、１−、
（４−ｎ−ヘプチルチオフェニル）−２−二トロプロペ
−１−エンから作った。 ｌＨｎｍｒ：τ（０１）０１．）８．１−９．２（１３
Ｈ，コンールツクス）　＋　７−８　（３Ｈ，ｓ　）　
、　７−１　（２Ｈ，ｔ　）　、６．３　（２１−１゜
ｆｉ　）　、　２．４’Ｉ　−３，０（４Ｈ、ｄ　ｄ　
）　。 朴贅イ３１２１ １−（４−メチルスルボニルフェニル）−２−二トロプ
ロペ−１−エンを、軒Ｊ＃ｆ１３に記載さｔｌだのと似
たやり方により、４−メチルスルボニルベンズアルデヒ
ドから作った。 ＩＩＩ　ｎ　ｍｒ　：　ｒ　（ＯＤ　ＯＩ　３　）　７
．５　（３Ｈ＋　ｓ　）　、６．７　（３ｆｌ　。 ’　）　、２−２　Ｃ２Ｈ、ｄ　）　、Ｌ９　（２Ｈ、
ｄ　）　ｔ　１−８　（Ｉ　Ｈ、、ｓ、　）　。 叡塙伊１．２２ −２−オン １−（４−メチルスルボニルフェニル）ソ’０ノξンー
２−オンを、ｋｌ（インリ１２に山：載されたのとイ以
だやり方により％　　ｔ　−（４、，７，メチルスルホ
ニルフェニル）−２−ニトロプロペ−１−エンカラ作っ
た。 ’Ｉｔ　　ｎｍｒ：τ（（月）ＯＬ３　）７．７５（３
Ｈ，ｓ）、６．９０（３Ｔ（、ｓ）、６．１５（２Ｈ，
ｓ）、２−６５（２Ｈ，ｄ）、２．０５（２Ｈ，ｄ）。 前贅倒２３ ベンゼン中の１−（４−イソプロピルチオフェニル）プ
ロノぐノー２−オン（９，５ｆ　）　、　ｊＭｌｌノｚ
タンジオール、ｐ−トルエンスルホン酸（触１８％）の
混合物を２時間ディーン・アンド・スターク装置を用い
て還流下加熱し、冷却し７、水洗し　ｌ、慄（硫酸マグ
ネシウム）シ、沖過しそし、て蒸発乾固した。残渣の蒸
留によシ黄色の液体（７，６ｆ　）、沸点１２４−８℃
１０．８鯛として１−（４〜インプロピルチオフエニル
）フロノξンー２−オン　エチレンケタールを得た。 ｌＨｎｍｒ：τ（Ｃｆ、＋０１３　）　８−６５　（６
ｔ［、（１）　、　８．６　（：（ＩＩ。 ｓ　）　＋　７．１　（２Ｈｒ　ｓ　）　＋　６．５　
（Ｉ　ＨＴ　ｒｎ　）　６．０−６．３　（４Ｈ。 Ｉｎ）、２．７（４Ｈ，ｍ）、。 を事例２４ ０ノぞノー２−オン 過酸化水素（１００容：８ｒｎ／）を、氷酢酸（１５−
）中の１−（４−イソプロピルチオフェニル）ゾロノぞ
ノー２−オン　エチレンケタール（３，６ｆ）に加え、
１時間０−５℃で攪拌し、次に１晩室温で攪拌した。溶
液を水に注ぎ、酢酸エチルによシ抽出した。抽出物を重
炭酸ナトリウム水溶液によシ洗い、乾燥し、蒸発乾固し
た。残渣をアセトンに溶解し、希塩酸を加え、混合物を
２４時間攪拌した、減圧下アセトンを除いた後、重炭酸
ナトリウム水溶液によシ中和、酢酸エチルによる抽出及
び抽出物の蒸発を行い、無色の油として１−（４−イソ
ーｆロピルスルホニルフェニル）フロノぐノー２−オン
を得、それをさらに精製することなく用いた。 令ｔ＊Ｎ２５ ｌ−４４−（２−カルボメトキシエチルスルホニル）フ
ェニル〕フロパンー２−オンヲｓ　ｉｔ噸例２３及び２
４に記載されたのと同じやシ方により、１−［４−（２
−カルゼメトキシエチルチオ）フエ＝　ル）ｆロパンー
２−オンカラ作った。 ’Ｈ，ｎｍｒ：τ（ＯＤＯＩｇ　）７．７’０（３Ｈ，
ｓ）７．２５（２Ｈ。 ｔ）、５．７（２Ｈ，ｔ）、６−４５（３Ｈ，ｓ）、６
−３（２Ｈ＋’）ｐ２．６（２Ｈ，ｄ）、２．２（２Ｈ
，ｄ）。 幹事９１２６ 二酸化硫黄のガスを、２０分間無水ジエチルエーテル（
１００ｄ）中の沃化イソプロピルマグネシウム（沃化イ
ンプロピル（１２，５８ｆ　）及びマグネシウム（１，
７９２）から作った）の溶液に通した。氷及び水を得ら
れた混合物に加えた。エーテル性相をデカントした後、
水性相をメタノール（７５ｍ）中のｘ−（４−ブロモメ
チルフェニル）プロノぞノー２−オン　エチレンケター
ル（１ｏ　ｆ）の混合物に加え、６時間還流下加熱し、
１晩放置した。静媒をＪＩＩＧ空下で除去し、残渣を酢
酸エチルによシ抽田し、乾燥し、蒸発乾固した。シリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィ（溶離液としてのエー
テル・ヘキサン）により、白色固体として１−（４−イ
アプロピルスルホニルメチルフェニル）プロパン−２−
オンを得た。 ”Ｈｎｍｒ：ｒ（ＯＤＣ！１３　）８−６０（６Ｈ，ｄ
）、７．９（３Ｈ。 ’　）　、７’０　（ｌ　ＨＦ　ｍ　）　−６，３０（
２Ｈ、ｓ　）　ｐ　５Ｊ　（２Ｈ、ｓ　）　。 ２．５−３−０（４Ｈ，ｍ）　。 勧簀例２７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ジク【１−（４−メチルスルホニルメチルフェニ
ル）　　　ンチ〉プロノξンー２−オンを、沃化イソプ
ロピルの化リート〈に沃化メチルを用いること以外は、
扛貧タジ２６に　　温で七記載されたのと同様なやり方
により作った。　　　　　それ苓暫餉例。８　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　上でう８．７５１ ６．３５　（ ｍ）・ １０メタン（２０ｄ）中の１−（４−ヒドロチルフェニ
ル）プロノぞノー２−：ｔン　エチタール（２，０８Ｆ
　）の溶液に、２−プロパ゛−ル（０，９−）、三弗化
はう素・ニーテレ２−）を加え、得られた混合物を３日
間室１拌した。減圧下溶媒を蒸発させると油を得、・溶
離液としてジクロロメタンを用いシリヵロマトグラフす
ると、１−（４−インゾロオフェニル）プロノξンー２
−オンヲ得り。 ｍｒ　　ｒ（０１）０１３　）　： ６Ｈ，ｄ）、７．８６（３Ｈ，ｓ）、７．２（ＩＨ，ｍ
）。 ２Ｈ，ｓ）、６−３（２Ｈ，ｓ）、２．５−２−９５（
４Ｈ。 ｉｔ玖例２９ １−　（４−ｎ−ヘソｆルスルポニルフェニル）フロノ
ぐノー２−オンを％　柾誓’ｔ＞１２３及び２４に記載
されたのと同様なやり力により、１−（４ｎ−へブチル
チオフェニル）プロノξンー２−オンから作った。 ’Ｈｎｍｒ　　ｆ（ｃＤＯＩ３　）： ９．１（３Ｈ，ｔ）、８．０−９．０（ＩＯＨ，ｍ）、
７−７（３Ｈ，ｓ）。 ６．９（２）（、ｔ）、６．１（２Ｈ，ｓ）、２−６（
２Ｈ，ｄ）、２．１５（２Ｈ，ｄ）。 ｋｊＩ４°９１３゜ ２−オン ロロメタン（５ｏ−）中の４−（メチルチオフェニル）
フロノぞノー２−オン（３，Ｏｆ　）　ノ溶ｉに、攪拌
及び氷冷しつつメタクロロ過安息香酸（３，１？　）を
部分的に加えた。混合物を０℃で３０分間、室温で３０
分間攪拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗い、乾
燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発すると、油として４−
（メチルスルフィニルフェニル）フロノぞノー２−オン
ヲ得り。 ’Ｈｎｍｒ　　τ（Ｏｆ）Ｃ１３）ニ ア、８５（３Ｈ，ｓ）、７．３０（３Ｈ，ａ）、６−２
０（２Ｈ，ｓ）。 ２．６５（２Ｈ，ｄ）、２．４０（２Ｈ，ｄ）。 會ｅ＊ｖｉ　３　１ ヒト Ｓ　ＯＨ！Ｏ）（，０Ｈ ４−フルオロベ／ズアルデヒｒ（ｘｚ、４ｆ）と２−メ
ルカゾトエタノール（７，８Ｆ　）とｔ’、ｓ嗜信７に
記載した如く、ともに反応させて、　４−（２−ヒドロ
キシエチルチオ）ヘンズアルデヒド、融点５９−６２℃
を得た。 ｌＨｎｍｒ　　Ｔ（ＣＤＣ１３）ニ ア、１　（Ｉ　Ｈ、、ｂｒｏａｄ　ｓ　、交換可能）、
６．７５（２Ｈ，ｔ）。 ６．１５（２８，ｔ）、２．６５（２Ｈ，ｄ）、２．３
０（２Ｈ，ｄ）。 ０．２　（ｌ　Ｈ＋　ｓ　）　− ＊ξ繁９１３２ ８０ｔｂＯＨＩＯＨ １−（４−（２−ヒドロキシエチルチオ）フェニルクー
ニトロプロペ口ペ−１−エンを、４−（２−ヒドロキシ
エチルチオ）−ベンズアルデヒｒから、宴已量＃ｌＩ３
に記載されたやり方に従って作った。 ＩＨｎｍｒ　　ｒ（ＣＤＣＩｇ　　） ７．６０（３Ｈ，ｓ）、？−２０（ＩＨ，ｓ、交換可能
）　、　６．８５（２ｔ−１，ｔ）、６．２５（２Ｈ，
ｔ）、２．７０（４Ｈ，ｓ）、２．００（ＩＨ，Ｓ）・ 麩Ｓ例３３ ＳＯＨ２（ＪｈＯＨ １−（４−（２−ヒドロキシエチルチオ）フェニル〕プ
ロノξンー２−オンを、幀Ｉ￥ＩＰ１３に記載されたや
り方に従って１−［４−（２−ヒドロキシエチルチオ）
フェニル）−２−ニトロプロペ−１−エンから作り、そ
して］−（４−（２−とドロキシエチルチオ）フェニル
〕フロノにノー２−オンエチレン　ケタールを、柾貧イ
％１２３に記載されたのと同様なやり方により得た。 １Ｈｎｍｒ　　τ（ＣＤＣ１３）： ８．７２（３Ｈ，ｓ）７．２０（２Ｈ，ｓ）、６．９−
７．２（３Ｈ，コンプレックス、ＩＨ交換可能）、６．
０−６．５５（６Ｈ，コンプレックス）、２．６０−３
．００（４Ｈ，コンプレックス）軌鵞例３４ ビリ・ジン（７０ｍ）中の１−［４−（２−とドロキシ
エチルチオ）フェニル〕フロノξンー２−オンエチレン
　ケタノール（２７ｔ）の氷冷した溶液に、攪拌しつつ
４−トルエンスルホニルクロライド＜２８１）を部分的
に加えた。添加完了後、混合物を１時間室温で攪拌した
。混合物を水に加え、１０％塩酸により酸性化し、ジク
ロロメタンで２回抽出した。有機の抽出物を１０％塩酸
で洗い、乾燥（侭酸マグネシウノ、）シ１、蒸発す乙と
、放置して固化する油を得た。 コンプレックス）　、　２．０−３．６　（８Ｈ，コン
プレックス）。 ｉ１騎伊）３５ ＳＯｆ４１Ｌｊ）１１００１１３ メタノール（５０ｙｌ　）中の１−［４−（２−トシル
オキシエチルチオ）フェニル〕フロノセンー２−オン　
エチレン　ケタール　（８，ｉ　６　ｔ　）の溶液を、
メタノール（３０ｇＲｔ）中のナトリウム（０，５９）
の溶液に加えた。混合物を５時間還流下加熱し、冷却し
、蒸発乾固した。水（１００−）を加え、酢酸エチルに
より抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ｐ過し、減
圧下蒸る＾して油を得た。アセトン（５０ｔ／）中のこ
の油を１０％塩酸により処理し、１時間室温で放置した
。溶媒を減圧上除去し、水（１００−）を加え、混合物
を酢酸エチルにより３回抽出した。集めた有機の抽出物
を乾燥（ｆｃ酸マグネシウム）Ｌ、Ｐｉし、蒸発すると
、油として１−［４−（２−メトキシエチルチオ）フェ
ニル〕プロパンー２−オンを得、それはさらに精製する
ことなく用いられた。 ＩＨｎｍｒ　　τ（ＯＤＯ＋、）ニ ア、８７（３Ｈ，ｓ）、７．０１ｌ（２Ｈ，ｔ）、６．
５７（２Ｈ，ｓ）。 ６．３＝ｆｉ、７　（５Ｈ、コンプレックス）、２．９
５（２Ｈ，ｄ）。 ２、ｔｏＣ２Ｈ，ｄ）。 エタノール（ｓ　□ｍ７り中の１−（４−（２−）シル
オキシエチルチオ）フェニル〕フロノξンー２−オン　
エチレン　ケタール（８，１６ｆ）の溶液を、エタノー
ル（ｓ　ｏａｔ）中の五酸化ナトリウム（２３２２）の
溶液に加え、４時間還流下加熱した。冷却後、溶媒を蒸
発し、残渣を水（１００＋ｄ）に懸濁し、混合物をエー
テルで２回抽出した。合わせた有機の抽出物を乾燥（硫
酸マグネシウム）シ、Ｐ遇し、蒸発して油を得、それを
鯵ｊ１９Ｊ　３５における如く脱ケタール化してｌ−［
４−（２−フェノキシエチルチオ）フェニル〕クロノξ
ンー２−オン、融点３５−３８℃を得た。 ｌＨｎ　ｍ　ｒ　　ｒ　（０１）　０１３　）　ニア、
８５（３Ｈ，ｓ）、６．９５（２Ｈ，ｔ）、６．３５（
２Ｈ，ｓ）。 ５．９０（２Ｈ，ｔ）、２．５−３．３（９Ｈ，コンプ
レックス）５籠＠貴３７ メチルアミンを、３時間ジメチルスルホキサイド中の１
−（：４−（２−）シルオキシエチルチオ）フェニル〕
フロノξンー２−オン（８，５ｔ　）の溶液に通した。 溶液を１晩室温で攪拌した。混合物を氷水（２５０＋ｄ
）に注ぎ、エーテルで抽出し、有機の抽出物を飽和塩化
ナトリウム溶液で洗い、乾録（硫酸マグネシウム）シ、
蒸発乾固した。アセトン（１００ｍ／）中の生Ｊ戎物ｆ
５％塩酸（５０ｍｅ）で処理し％　１時間室温で放置し
た。水（１００ｍ／）を加え、混合物をエーテルにより
抽出した。水性相を飽和重炭酸ナトリウム溶液によりア
ルカリ性とし、エーテルにより２回抽出し、合わせた有
機の抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸
発すると、油として１−（４−（２−メチルアミノエチ
ルチオ）フェニル〕フロノξンー２−オンを得た。 ｌ）（ｎｍｒ　　τ（ＯＤＯＩｇ　）’７．８５（３Ｈ
，ｓ）、７．６（ＩＨ，ｓ、交換可能）　、　６．８−
７．３（５Ｈ，コンプレックス）、６．２−６．５（４
８，コンプレックス）。 ２．９５（２Ｈ，ｄ）、２．７０（２Ｈ，ｄ）。 セ鷺例３８ １−（４−（２−７エニルチオエチルチオ）フェニル〕
プロパンー２−オン、融点６０−６２℃を、書ｊｆｉｆ
ｉ１３ｓに記載されたのと同様なやシ方で、１−［４−
（２−）シルオキシエチルチオ）フェニル〕フロノぐノ
ー２−オン及ｏ：ナトｖｔムチオフエノレートから作っ
た。 ’Ｈｎｍｒ　　ｔ（ｃｎｃｌ、）ニ ア、８５（３Ｈ，ｓ）６．９（１（４）１．ｓ）、６．
３５（２Ｈ，ｓ）。 ２．３０−３．１０　（９Ｈ、コンプレックス）マウス
のエネルギー消費における化合物の効果は、下記のやシ
方にょシ計明された。 それぞれ約２４９のメスＣＦ　Ｌ　Ｐマウスに、実験の
間及び前に任意に飼料及び水を与えた。化合物を、化合
物１モル当り１モルの塩酸を加えることにより、水に溶
解し、これらの浴液を１２匹のマウスのそれぞれに経口
的に投与した。他の１２匹のマウスには、水を経口的に
投与した。マウスを空気が吸い出される箱に人ｆ’、１
Ｆを出る空気の酸臭含有量を測定した。マウスのエネル
ギー消費を、Ｊ、　Ｂ、　ｄｅ　Ｖ、　Ｗｅｉｒ、Ｊ、
　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　（Ｌｏｎｄｏｎ）刊ｂ１−９（１
９４９）にょシ記載された原則に従って、箱を出る空気
の容積及びその酸素含有量から投与後２１時間にわたっ
て計算された。結果は、水を投与されたマウスのエネル
ギー消費の比率として示されている。 （１１）心臓の活性 ラットの心臓を、ランゲンドルフ（Ｌａｎｇｅｎｄｏｒ
ｆｆ）法によ＃）潅流された。心臓日死亡後３０秒以内
に解剖して取シ出され、８−１２ｃＰＩ／分の流速で９
５％酸累：５Ｎ二酸化炭素によりガス処理されたクレブ
ス・リンガ−（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ）　　３ｉ炭
酸塩溶液によって大動脈及び冠状血管を通して逆潅流さ
れた。反応は、等張性塩水に溶解された薬を潅流媒体に
注入した後、観察された。心臓の心拍数及び張力は、張
力トランスデュサー及び心拍計により、オーメツド（Ｏ
ｒｍｅｄ）　Ｍ　Ｘ　２　Ｐ　ｇＬｌ録計で示された。 結果は、サルブタモルによる最大の反応の、ｏ−セント
として示される 約２５ｔのメス０ＦＬＰマウスは、研究前に２４時間絶
食させられた。研究するだめの化合物を、６匹のマウス
のそれぞれに、水溶液として経口的に投与した。３０分
後、血液のサンプル（１０μｔ）を、血、糖の分析のた
めに尾から得た。この血液サンプルを取った直後、グル
コース（ＩＰ／ｋｆ体重）を各マウスの皮下に投与した
。６匹のマウスにはコントロールとして水を与えた。血
液のサンプルは、次に１２０分間３０分間隔で各マウス
から得られた。 任意の時間間隔において、水を与を与えられたコントロ
ールのマウスに比べて血　糖の顕著（Ｐｏ、０５）な減
退を生じた化合物は、活性と考えられた。グルコース投
与後２時間を超えた血　糖の曲線の下の面積を、各化合
物について計算し、そしてコントロールの動物について
の値と比較した。 喘ψ抗炎症活性 用いられた方法は、Ｇ、Ｔｏｎｅｌｌｉ　ｅｔ　（Ｅｎ
ｄｏｃｒｉｎｏ−１ｏｑｙ、７７．６２５−６３４．１
９６５）、により記載されたのに基づく。炎症は、テト
ラヒドロフラン中のクロトンの１％溶液５０μｔの適用
により、ラットの耳に発生させ、テスト化合物は炎症を
起させる左薬中に溶解させる。６時間後、炎症Ｆｉ動物
を殺しそして耳を計量することによシ測定される。化合
物の局部的な抗炎症活性は、耳の重量の顕著（５％水準
）の減少が薬なしで処理されたコントロールに比べて観
察されるとき、一般に示されると考えられる。 毒性 上述の実験中、毒性は何も観察されなかった。 代理人　弁理士　秋　沢　政　尤 他　　名 １、事件の表示 ）ｊ耳　願昭幻−第ｑσｒ／〆　号 ２、Ｗθａの名称 オ二ネ及アミン ３、補正をする者 事件との関係　出厘ＩＡ ４、代　理　人 居　所　東京都中央区日本橋兜町１２番１号大洋ビル７
１６′の日付昭和　　年　　月　　日（発送）５°　拒
絶理由通知

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　式（Ｉ） （ただし、式中Ｒ１は水素、ハロゲン又はトリフルオロ
   メチルであ夛、几：は水素又はハロゲンであ？）、ＲＲ
   は水素又はメチルであ）、Ｒ４は水素又はメチルであり
   、ｏはｌ又は２であり、Ｘは１ はときには置換されていてもよいベンジル又はときには
   カルボキシ。 Ｃ１−・アルコキシカルぎニル、ペンジルオキシ力ルメ
   ニル、アミノカルゼニル、モノ又はジー（０１−＠）ア
   ルキルアミノーカルデニル、ヒドロキシ、Ｃ１４アルコ
   キシ。 ベンジルオキシ、フェノキシ、アξノ、モノ−又はジー
   （Ｏｓ→　）アルキルアミノ＠　Ｏｌ−８アルキルチオ
   。 ベンジルチオ、又はフェニルチオにより置換されていて
   もよいｃｔｔｇ直鎖又は枝分れ鎖アルキル−ｃｈＤ、ｆ
   ：してＲ″がヒトミキシ、アルコキシ。 アルキルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、アミノ。 アルキルアミノ又は（フリルオキシにより置換されたア
   ルキルであるときは、この置換基に硫黄原子から少くと
   も２箇の炭素原子によりへだてられており、Ｙはメチレ
   ン又は結合である）罠より示され良化合物又はその塩。
2. （２）　　Ｒ１がｍ　−０１又はｍ　　ＯＦ３　　であ
   り、Ｒ８が水素である特許請求の範囲第（１）項記載の
   化合物。
3. （３）　　Ｒ”及び几４の一つが水素であシ、他がメチ
   ル基である特許請求の範囲第（１）又は（２）項記載の
   化合物。
4. （４）　　Ｎ−（２−（４−（２−カル／ｌ　ト＃シｘ
   チルチオ）フェニル）−１−１ｆルエチル）−２−ヒド
   ロキシ−２−（３−）リフルオロメチルフェニル）エタ
   ンアミン；Ｎ−（２−（４−メチルチオフェニル）−ｉ
   −メチルエチル、１−２−ヒＦ’ロキシー２−（３−ク
   ロロフェニル）エタンアミン；Ｎ−（２−（４−イソ；
   ／’ｔピルチオフェニル）−１−メチルエチルクー２−
   ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン
   ［酸塩；　Ｎ　−（２−（４−ベンジルチオフェニル）
   −１−メ５’−ルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（３
   −１０ロフエニル）エタンアミン；Ｎ−（ｚ−（４−ｔ
   −ブチルチオフェニル）−１−メチルエチル、１−２−
   ヒドロキシ−２−（３−１０ロフエニル）エタンアミン
   臭化水素酸塩二Ｎ　（２−（４−ｎ−ヘフチルチオフェ
   ニル）−１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（
   ３−クロロフェニル）エタンアミン臭化水素酸塩；Ｎ−
   （２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−メチル
   エチル）−２＝ヒドロキシ−２−（３−）リフルオロメ
   チルフェニル）エタンアミン；Ｎ−（２−（４−イソゾ
   ロビルスルホニル７エール）−１−メチルエチルクー２
   −ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル
   ］エタンアミン；Ｎ−（２−４−（３−ヒトロキシプロ
   ピルスルホニルフエニル）−１−メチルエチルクー２−
   ヒドロキシ−２−（３−）ＩＪフルオロメチル−フェニ
   ル）エタンアミン二Ｎ−（２−（４−２−カル−メトキ
   シエチルスルホニルフェニル）−１−メチルエチル）−
   ２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エタンア
   ミン：Ｎ−（２−（４−メチルスルホニルメチルフェニ
   ル）−１−メチルエチル）−２−ヒドロギ：７−２−（
   ３−）ｔＪ：ｙルオロメチルフェニル）エタンアミン；
   Ｎ−（２−（４−イソゾロビルスルホニルメチルフエ匡
   ル）−１−メチルエチル〕−２、−ヒドロキシ−２−（
   ３−）リフルオロメチルフェニル）エタンアミン：Ｎ−
   （２−（４−インプロピルチオメチルフェニル）−１−
   メチルエチルクー２−ヒドロキシ−２−（３−クロロ７
   エ二ル）エタンアミン；Ｎ−（２−（４−イソゾロビル
   チオメチルフェニル］−１−メチルエチルクー２−ヒド
   ロキシ−２−（３−ｊロロフェニル）エタンアミン臭化
   水素酸塩：Ｎ−（２−（４−ｔ−ブチルスルホニルフェ
   ニル）−１−メチルエチル〕−２−ヒＦ’Ｏ−＋シー２
   −（３−１０ロフエニル）エタンアミン臭化水素酸［；
   Ｎ−［：２−（４−ｎ−へブチルスルホニルフェニル）
   −１−／’Ｆ−ルエチル〕−２−ヒドロキシ−２−（３
   −１０ロフエニル）エタンアミン；Ｎ−［：２−（４−
   イ／プロピルチオフェニル）　−１−、ｄチルエチル）
   −２−ヒドロキシ−２−フェニルエタンアミン：（Ｒ８
   ：８Ｒ）　−Ｎ　−（２−（４−メチルチオフェニル）
   −１−メチルエチルクー２−ヒドロキシ−２−（３−ク
   ロロフェニル）エタンアミン；（ＲＲ。 ８８）−Ｎ−（２−（４−メチルチオフェニル）−１−
   メチルエチルクー２−ヒドロキシ−１−（３−クロロフ
   ェニル］エタンアミン［酸塩；　Ｎ　（２−＜４−ｆｉ
   ｆメチルフイニルフェニル）−１−１チルエチル）　−
   ２−ヒドロキシ−２−（３−１０ロフエニル）エタンア
   ミン；Ｎ−（２−（４−（２−メトキシエチルチオ）フ
   ェニル）−１−メチルエチルクー２−ヒドロキシ−２−
   （３−１０ロフエニル］エタンアミンｔｉ酸［；　Ｎ　
   −（２−（４−（２−フェノキシエチルチオ）フェニル
   ）−１−メチルエチルクー２−ヒドロキシ−２−（３−
   ／ロロフェニル）エタンアミン；Ｎ−（２−（４−（２
   −メチルアミノエチルチオ）フェニル）−１−メチルエ
   チルクー２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）
   エタンアミン二ｊ３ＮＦｔｔｉ；Ｎ−（２−（４−（２
   −フェニルチオエチルチオ）フェニル）−１−メチルエ
   チル）−２−に：Ｆ’ロキシー２−（３−クロロフェニ
   ル）エタンアミンである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。
5. （５）　　（ａ）式（社） （ただし１式中Ｒ１、ｆ％２　、１％ｍ　、　Ｘ及びｎ
   は式ｔＩｊにおいて規定した通りであり、Ｒ＠は式（Ｉ
   ）において規定したＲ４であるか又はＲ７とともに結合
   を形成し、Ｒ１は水素又はベンジルであるか又はＲ６又
   は鏝とともに結合を形成し、Ｒ−は水素であるか又はＲ
   １とともにオキソ基を形成するか又はＲ１とと４に結合
   を形成し　Ｂ９は水素であるか又はＢ１とともにオキソ
   基を形成し　Ｂ　ｌ　＠はヒドロキシルであるか又はＢ
   　ｌ　１とともにオキソ基を形成し、Ｒ１１は水素であ
   るか又は几１とともにオキソ基を形成し、そしてＢｓ乃
   至Ｂ　１１の任意の基により示されるオキソ基は１箇で
   ある）で示される化合物のオキソ基及び／又は二重結合
   を還元し及び／又はそのＮ−にフリル基を分解し、そし
   てとぎにはその後形成された式（Ｉ）の化合物の塩の形
   成及び／又は形成された式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の
   他の化合物への転換を行ってもよく、又は（ｂ）式側 島 で示される化合物と式（Ｗ） １ で示される化合物とを反応させ（ただし、式中Ｒ１，）
   Ｌ雪、Ｒ３，Ｒ’　、ｎ及びｘｔｔ式（Ｉ）において規
   定した通シであり、■は式−〇化合物゛と反応して式（
   Ｉ）の化合物を形成しつる基である）、そしてときには
   その後形成された式（Ｉ）の化合物の増ｔ−形成しても
   よく、又は（Ｃ）式（ト） Ｒ冨 で示される化合物と式（ロ） ′ｖＬｓ で示される化合物とを反応させ、（ただし、式中Ｒ”　
   ＃　Ｒ”　ａ　”−及びＸは式（Ｉ）において規定した
   通りであ夛、Ｚｌは脱離基であるハモしてときにはその
   後形成された式（Ｉ）の化合物の塩を形成してもよいこ
   とより成る、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物又
   はその塩の製法。
6. （６）％許請求の範囲第（１）〜（４）項のいずれか一
   つの項記載の化合物及び製薬上許容しうる担体よりなる
   製薬組成物。
7. （７）　　単位投与量の形の特許請求の範囲第（６）項
   記載の組成物。
8. （８）人間又は動物の体を治療するのに用いられる特許
   請求の範囲第（１）〜（４）項のいずれか一つの項記載
   の化合物。