JPH02240050A - 含窒素化合物及びそれを有効成分とする脳機能改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬として有用な新規な含窒素化合物又はその
薬埋字的に許容されるエステル若しくは壇、及びそれを
有効成分として含有する脳機能改善剤に関する。

脳機能改善剤とは急性期又は慢性期の脳虚血、脳低酸素
症の処置、脳循環、脳代謝の改善及び抗痴呆のための薬
剤であって、脳出血、脳血栓、脳塞橙、クモ膜下出血、
一過性脳虚血発作、高血圧性脳症などの脳血管障害すな
わち脳卒中、脳浮腫、頭部外傷などに起因する脳虚血、
脳低酸素症による脳組織・機能の障害を改善もしくは当
該障害の進行を緩やかにし、当該障害の予後における慢
性の脳循環・代謝障害もしくは老年性の痴呆を改善する
。

従来の技術 近年、社会の高ストレス化にともない従来高齢者の疾患
とされてい念高血圧、脳卒中、糖尿病などの患者層が中
年、若年層甚だしきは幼年層まで低年齢化してきている
。しかも人口構成は高年齢化の一途を辿っているので、
これらの疾患の患者数は今後ますます増えていくものと
見られる。このなかで、急性又は慢性期の脳循環・代謝
障害の改善薬として塩酸メクロフエノキサ−１−、ＣＤ
Ｐ−コリン，ホバンテン酸カルシウム、ガンマアミノ酪
酸、塩酸二カルジビン、塩酸イデベノンなどが開発され
ている。

発明が解決しようとする味題 上記の脳循環・代謝改＠薬は必ずしもそれらの作用が顕
著ではなく．また′４Ｂ性の点で問題があるものもあシ
、優れた脳機龍改善作用を有し、かつ安全性の高い薬剤
の開発が望まれているのが現状である。

しかして，本発明の目的は、脳機能改善作用などの薬理
作用を有し、かつ安全性の高い新規な化合物を提供する
にある。また、本発明の他の目的は、かかる新規な化合
物を有効成分とする脳機ｉｊ目改讐剤を提供するにある
。

課題を解決するための手段 本発明Ｋよれば、上記の目的は、■一般式〔式中、ＸＩ
及びＹ１はそれぞれ水素原子を表わすか、又は一緒にな
って単結合を形成し、ｒ及びＹ２はそれぞれ水素原子を
表わすか、又は一緒になって単結合を形成し　ｙ３は水
素原子又はヒドロ中シル基を表わし、Ｒｌ及びＲ２は同
一若しくは異なシそれぞれ水素原子、置換されてｈても
よい低級アルキル基、置換されていてもよいアリー・ル
基、置換されていてもよい４−ビベリジル基、ビリジル
基、ビリジルカルボニル基若しくはイソキノリル基を表
わすか、又はこれらが結合している窒素原子と一緒にな
って員数が５若しくは６である複素環を形成し、ここで
，該複素環は 〜３個有してもよく、Ｒ３は水素原子、置換されていて
もよい低級アルキル基又は置換されていてもよいアリー
ル基を表わし、Ｒ４は低級アルキル基を表わし、では水
素原子又はメチル基を表わし、１，及びｎはそれぞれＯ
〜２の整数を表わし、ｍは０又は１の整数を表わす。〕 で示される含窒素化合物又はその薬理学的Ｋ許容される
エステル若しくは塩〔以下に、とれらの化合物を含窒素
化合物＠（Ｉ）と総称することがある〕、及び■含窒素
化合物類（１）を有効成分として含む脳機能改善剤を提
供するととくよって達成される。

上記一般式１’ｌ）Ｋおいて　Ｂｌ及びＷが表わす置換
されていてもよい低級アルキル基としてはメチル基、エ
チル基、プロビル基、プチル基などの低級アルキル基又
はヒドロキシル基、モルホルノ基、フエエル基、ビリジ
ル基などの置換基を有する前記低級アルキル基が挙げら
れ，マ念置換されていてもよいアリール基としてはフエ
ニル基、４−ヒドロキシフエニル基、２−メトキシフエ
ニル基、３，　４．　５−｝リメトキシフエニル基、ナ
フテル基などが例示され，置換されていてもよい４−ビ
ベリジル基としては、４−ビベリジル基、Ｎ−メチル−
４−ピペリジル基，Ｎ−ベンジル−４−ビペリジル基な
どが例示される。またＲ１とＲ２がこれらが結合してい
る窒素原子と一緒になって形成する員数が５若しくは６
である複素環としては，一〇、一〇、一Ｎ二〇、一〇、
一１’ＣＮ−Ｒ’、−６．エエル基、４−ヒドロキシフ
エニル基、２−メトキシ７エニル基，３，４．５−｝リ
メトキシフエニル基、ナフチル基などが例示される。Ｒ
４が表わす低級アルキル基としては、メチル基、エチル
基、プロビル基、プテル基などが例示される。

一般式（１）で示される含窒素化合物の代表例として次
のものを挙げることができる。なお、以下の式において
、Ｍｅはメチル基を，　Ｅｔはエチル基を、Ｂｕはプチ
ル基をそれぞれ表わす。

２−（２−アミノー１−ヒドロキシエチル）−２．６．
１０す置換されていてもよい低級アルキル基としては、
メチル基、エチル基、プロビル基、プチル基、ジフエニ
ｋｌｆル基、２−メトキシペンジル＆、３，４．　５　
−　｝リメトキシベンジル基などが例示され、また置換
されていてもよいアリール基としてはフ２−（２−メチ
ルアミノー１−ヒドロヤシエテル）−２．６．　１　０
　−　｝リメチルウンデカン酸エチルエステル〔化合２
−（２−ジメテルアミノー１−ヒドロキシエチル）−２
．６．１０−｝リメチルウンデカン酸エチルエステル〔
化合物（８）〕 ２−（２−ジエチルアミンー１−ヒドロキシエテル）一
２．６．１０−｝リメチノレクンデカン酸エチルエステ
ル〔化／ｌ，）　−２．６．１　０−トＩＪ　メチルウ
ンデカン酸エチルエステル〔化合物（Ｓ）〕 １０−トリメチルウンデカン醒エチルエステル〔化合物
２−（２−フエニルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−
２．６．１０−トリメテルウンデカン酸エチルエステル
〔化２−（２−モルホリノー１−ヒドロキシエチル）　
−　２．　６．１０−トリメチルウンデカン酸エチルエ
ステル〔化合物２−（２−（２−ビリジニルアミノ）−
１−ヒドロキシエチル）−２．６．１０−トリメチルウ
ンデカン酸エチルエ２−（２−（４−メチルピペラジン
−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２．６．１０
−トリメチルウンデカン酸エチルエステル〔化合物ＤＩ
）） １−ヒドロキシエチル）−２．６．１０−トリメチルウ
ンデカン酸エチルエステル〔化合物（γ）〕２−（２−
（４−ジフエニルメチルピペラジン−１−イル冫ー１−
ヒドロキシエチル）−２．６．１０−｝リメチルウンデ
カン酸エチルエステル〔化合物（自）〕２−（２−（１
−ビロリジニル）−１−ヒドロキシエテ２−［２−１：
（Ｎ−ベンジル−４−ビベリジル）アミン〕一１−ヒド
ロキシエチル）　−２．６．１　０　−　｝　リメチル
ウンデカン酸エチルエステル〔化合物α句〕２−［”２
−｛ＩＨ−１．２．４−｝リアゾーノレ−１−イノレ冫
ー１−ヒドロキシエチル）　−２．６．１　０−トリメ
テルウンデカン酸エチルエステル〔化合物（ロ）〕２−
［２−（テトラヒドロー２Ｈ−１．４−テアジン−４一
イル）−１−ヒドロキシエチル］−２．６．１０−｝リ
メテルウンデカン酸エチルエステル〔化合物（１→〕２
−（２−（ＩＨ−イミダゾールーｌ−イル）一１−ヒド
ロキシエテル）−２．６−ジメチルへブタン酸エチルエ
ステル〔化合物週〕 ２−１：２−（１，４−ジヒドロー２−メチル−４−オ
キソキノリン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）　
−　２．　６，２−（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−
イル）−１−ヒドロキシエチル〕−２．６，１　０，１
　４−テトラメチルベンタデカン酸エチルエステル〔化
合物（１呻〕２−（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イ
ル）一１−ヒドロキシエチル）−２．６．１０−トリメ
チルウンデカン酸エチルエステル〔化合物ヘ６）〕 ２−（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）一１−ヒ
ドロキシエチル）　−２．６．１　０　−　トリメチル
−５，９−ウンデ声ン酸エチルエステル〔化合物（イ）
〕２−（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）一１−
ヒドロキシエチル）−２．６．１０−｝リメテルウンデ
カン酸メチルエステル〔化合物（！ｌ）） ２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル〕エチル−５．９
−ジメチルデカン酸エチルエステル〔化合物（ニ）〕２
−Ｃ２−Ｃ　ＩＨ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕
一５，９−ジメチルデカン酸エチルエステル（化合物Ｉ
Ｘ））２−（２−（ＩＨ−イミダゾーノレ−１−イル冫
ー１−ヒドロキシエチル）−２．６．１０−トリメテル
ワンデカン酸ブチルエステル〔化合物靖〕 ２−（３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）プロビル
〕−５，９−ジメチルデカン酸二千ルエステル〔化合物
一〕２−（２−（　ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エ
チル〕−２．５．９−｝リメテルデカン酸エチルエステ
ル〔化合物２−（２−ジメチルアミノエチル）−２．５
．９−｝リメテルデカン酸エチルエステル〔化合物一〕
Ｅｔｏｏｃ 一般式（レで示される含窒素化合物の薬理学的に許容さ
れるエステルとしては、例えば酢酸、プロビオン酸、酪
酸、などの低級脂肪酸のエステル；バルミチン酸、リノ
ール酸、オレイン酸、ステアリン酸などの高級脂肪酸の
エステル；ニコチンｍ，安息ｗ酸、リン酸、モノマンノ
シルフホスフエードなどのエステルなどが楢げられ、ま
た薬理学的に許容される塩としては塩酸、硫酸などの鉱
酸の塩；メタンスルホン酸、Ｐ−｝ルエンスルホン酸な
どの有機スルホン酸の塩；酢酸、プロビオン酸、コハク
酸，乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マ
レイン酸などの有機カルボン酸などが挙げられる。

一般式（！）で示される含窒素化合物は次の２つのタイ
プに分けられる。

１：８ｅ式中、Ｘ１、Ｙ１、Ｘ”，　Ｙ”，　Ｒ’，Ｒ
”、几４、Ｒ８及びｌ％ｍ％　ｎは前記定義のとおりで
ある。）一般式（１−１）で示される含窒素化合物は例
えば次の方法などによって製造することができる。

（　Ｉｔ−１　） Ｃｍ） （上記式中、Ｘ１、Ｙ１、Ｘ２．Ｙ＊、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
４、Ｒ８及びｍ％ｎは前記定義のとおシであろ。）この
方法は、一般式（ｎ−１）で示されるエポキシ化合物と
一般式（ＩＩＩ）で示される含窒素化合物とを加熱下Ｋ
反応させるか、又は一般式（Ｉｆｆ）で示される含窒素
化合物をリチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカ
リ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどのアルカリ金属水酸化物；メテルリチウム％
　バープテル．リチウム、フエニルリチワムなどの有機
リテタム；若シくはメチルマグネシウムプロマイド、メ
チルマグネシクムクロライド、エチルマグネシウムプロ
マイド、エチルマグネシウムクロライドなどのグリニャ
ール試薬と反応させるζとＫより対応する金属含窒素化
合物に変換したのち、該金属含窒素化合物と一般式（　
ＩＩ−１　）で示されるエボキシ化合物を反応させるこ
とＫよシ行なわれる。一般式（！Ｉ一１）で示されるエ
ポキシ化合物と一般式（ＩＩ）で示される含窒素化合物
との反応はメチルアルコール，エチルアルコール、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジメチルホル
ムアミドなどの不活性溶媒の存在下又は不存在下に通常
約８０〜２００℃の温度で行なう。一般式（ＩＩ）で示
される含窒素化合物の使用看は一般式（ｎ−１）で示さ
れるエボキシ化合物１モルに対して約１〜５モル量であ
る。使用される一般式（ＩＩＩ）で示される含窒素化合
物の沸点が反応温度よりも低い場合には加圧下に行なう
のが好ましい。また一般式（ＩＩＩ）で示される含窒素
化合物は水を含む状態でも使用できる。反応時間は反応
温度により変動するが、通常約１〜２４時間である。一
般式Ｃｍ）で示される含窒素化合物を対応する金属含窒
素化合物Ｋ変換する反応は、該へ窒素化合物を常法に従
って等モル量のアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属、
有機リチウム又はグリニャール試薬と反応させることに
よシ行なわれる。得られた金属含窒素化合物と一般式（
Ｕ）で示されるエボキシ化合物との反応は、一般式（Ｉ
Ｉ−１）で示されるエボキシ化合物と一般弐（ＩＩＩ）
で示される含窒素化合物との反応において反応温度とし
て約０〜１００℃の温度を採用する以外は同様にして行
なうことができる。

一般式（１−２）で示される含窒素化合物は例えば次の
方法などによって製造することができる。

（ＩＩ−２）　　　　　　　　　（１）（Ｉ−２冫 （上紀式中、Ｘ１、Ｙ１、Ｘ２、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ
４，　Ｂ６及びｌ％ｍ，ｎは前記定義のとおシであシ、
Ｑハハロケン原子、アルキルスルホニルオキシ基、又は
置換されていてもよいアリールスルホニルオ中シ基を表
わす。） ζの方法は，一般式（１１−２）で示される化合物と一
般式（ＩＩ）で示される含窒素化合物とを水冷下、室温
又は加熱下κ反応させるか、又は一般式ＣＤＩ）で示さ
れる含窒素化合物をリチ９ム、ナトリウム、カＩＪ　’
７ムなどのアルカリ金属；水酸化リチウム，水酸化ナト
リタム、水酸化カリクムなどのアルカリ金属水酸化物：
メチルリテクム、ｎ−プチルリテクム、フエニルリチウ
ムなどの有機リテクム：若しくはメチルマグネシウムプ
ロマイド、メチルマグネシウムクロライド、エチルマグ
ネシウムブロマイド、エチルマグネシウムクロライドな
どのグリニャール試薬と反応させることによシ対応する
金属含窒素化合物に変換したのち、該金属含窒素化合物
と一般式（Ｈ−２＞で示される化合物を反応させること
によシ行々わｊ，る。一般式（ｌｌ−２）で示される化
合物と一般式（ｍ）で示される含窒素化合物との反応は
メチルアルコール、エチルアルコール、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミドな
どの不活性溶媒の存在下又は不存在下に通常約０〜２０
０℃の温度で行なう。一般式（ＩＩＩ）で示される含窒
素化合物の便用量は一般式（ｎ−２＞で示される化合物
１モルκ対して約１〜５モル貴である。使用される一般
式（Ｉｌｌ）で示される含窒素化合物の沸点が反応温度
よシも低い場合には加圧下に行なうのが好ましい。

また一般式（Ｉｎ，３で示される含窒素化合物は水を含
む状態でも筐用できる。反応時間は反応温度によシ変動
するが、通常１〜２４時間である。一般式（Ｉｌｌ）で
示される含窒素化合物を対応する金属含窒素化合物に変
換する反応は、該含窒素化合物を常法に従って等そル量
のアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属、有機リチクム
又はグリニャール試薬と反応させることによシ行なわれ
る。得られた金属含窒素化合物と一般式（ｎ−２）で示
される化合物との反応は、一般式（　ｎ−２　）で示さ
れる化合物と一般式ｃｍ，＋で示される含窒素化合物と
の反応において反応温度として約Ｏ〜１００℃の温度を
採用する以外は同様にして行なうことができる。

上記の方法で得られた一般式・（１）で示される含窒素
化合物を含む反応混合物からの該化合物の単離は、例え
ば、反応混合物を水、飽和食塩水溶液などにあけ、ジエ
チルエーテル、ジクロロメタンなどで抽出し、抽呂液を
水、重曹水などで洗浄後、無水硫酸マグネシクム，無水
硫酸ナトリウムなどで乾燥し、溶媒を留去したのち、そ
の残渣を減圧蒸留若しくはカラムクロマトグラフイーに
付することにより行なうことができる。

次に、含窒素化合物類（１）の薬理学的特性についての
試験例を示す。

試験例 ＫＣＮ＃発アノキシアに対する作用（１）ｃｉａｙ系雄
性マウス（５〜６週齢，１＃８〜１０匹冫を用い、被験
化合物の所定量をマウスに経口投与し、次いで６０分後
にシアン化カリウム３．２ｑ／呻を静脈内Ｋ投与し念。

シアン化カリウム投与終了後呼吸を停止するまでの時間
を測定し、コントロールの生存時間からの延命率を求め
た。結果を第１表に示す。

エ゛べ下余白 第 表 米を第２表に示す。

コントロール 化合物（３） 化合物（８冫 化合物（９） コントロール 化合物（１６） ４６．４±　２．７ ９９．１±２４．０ ８９．２±１７．０” ７９．０−ｔ−１７．１ ４２．７±　２．２ １　０　１．９±１７．７” Ｏ １１３，５ ９２．１ ７０．２ １３８．９ コントロール　　　　　　　　　３９．０±　３．５０
化合物（２３冫　　　２５　　　　７０．７±１８．４
　　　　　８１．３化合物（２４）　　　　２　５　　
　　６　３．７±１７，２　　　　　６３．５＊Ｐ（０
．Ｑ５　　　＊＊Ｐ（０．０１ＫＣＮ＃発アノキシアに
対する作用（２）ｃｉｃｉｙ系雄性マウス（５〜６週齢
、１群１０匹）を用い、被験化合物の所定量をマウスに
経口投与し、次いで６０分後にシアン化カリウム３．０
１９／輪を静脈内に投与しな。シアン化カリウム投４終
了後、１８０秒以上経過しても呼吸を停止しないマ９ス
な生存例として数え、生存率を求め九。結第　　　２　
　　表 被験イし合ウ　　投与量　　生存四数／　　生存率（η
／’Ｑ）　　　　　使用匹数　　（チ冫コントロール　
　　　　　　　　０／１０　　　　０化合物（５）　　
　　　２５　　　　４／１０　　　４０．０＊化合物（
７）　　　　　２５　　　　　５／１０　　　　５０．
０林化合物（１０）　　　　　２５　　　　３／１　０
　　　３０．０化合物（１２）　　　　　２５　　　　
　４／１０　　　４０．０＊化合物（１３）　　　　　
２５　　　　４／１０　　　４０．０＊化合物（１７）
　　　　　２５　　　　５／１０　　　５０、０林化合
物（２０）　　　　　２５　　　　５／１　０　　　　
５０．０”化合物（２２）　　　　　２５　　　　６／
１　０　　　８０．０”化合物Ｃ２Ｂ’）　　　　　２
５　　　　４／１０　　　４０．０＊第１表及び第２表
から明らかなように、含窒素化合物＠（Ｉ）は優れ九抗
アノキシア作用を示す。

このように含窒素化合物類（１）は脳機能改善剤として
優れた特性を有する。

含窒素化合物類（１）は毒性試験において低毒性である
ことが確認され九。例えば、化合物（１）〜（２７）の
急性毒性値（　ＬＤｓｏ　（　ｄｄｙ系雄性マウス、体
重２０〜３０Ｆ、１群１０匹、経口投与）〕はいずれも
２，０００１Ｗ／ｋｆ以上であった。また、静脈内投与
の場合も低毒性であシ、短期連続投与（ｈｊ．口）にお
ける肝毒性も低かった。

以上の試験結果よυ、含窒素化合物類（１）は脳内の代
謝調節の異常に伴う各種の脳機能障害の予防及び／又は
処置のための薬剤、すなわち脳機能改善剤として使用す
ることができる。例えば、頭部外傷、脳手術、脳血管障
害などに起因する痴呆、ボケ；甲状腺機能充進または低
下症、副甲状腺疾患、ウィルソン病、肝疾患、高脂質血
症、低血糖症、高カルシタム血症、低カルシウム血症、
クツシング症候群、下垂体機能低下症、尿毒症などの内
分泌、代謝性疾患に起因する痴呆、ボケ；心・肺疾患、
貧血などの低酸素症に起因する痴呆、ボケ；脳膿瘍、細
菌性髄膜炎、結核性髄膜炎、梅毒、脳寄生虫症などの感
染症に起因する痴呆、ポケ；アルツハイ−−ｍ老年痴呆
、ビック病、ハンデントン病、パーキンンン病などの中
枢神経系の広範な実質性病変に起因する痴呆、ボケなど
の予防及び／又は処置に用いて優れ九治療効果を発揮す
る。

含窒素化合物類（Ｉ）を上記の如き脳機能障害の予防及
び／若しくは治療に使用するに際して、その有効投与量
は投与の目的、投与の方法、投与すべき患者の症状、体
重、年令、性別、治療処置Ｋあ九る医師の判断等に応じ
て広範にわたシ変えることができるが、ヒトの場合，一
般には３０〜２０００ｑ／日、好ましくは５０〜ｓｏｏ
ａｖ／日の範囲とすることができ、この投与量を１日１
回又は数回に分けて投与することができる。

投与の方法は経口又は非経口のいずれの方法であっても
よく、非経口投与法としては静脈内、動脈内などの血管
内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、骨髄内投与、直腸投
与などの方法を用いることができる。

しかして、含窒素化合物類（１）を投与するに際して、
含窒素化合物類ＣＩ）は適当な薬理学的に許容される希
釈剤または担体と一緒に、上記投与方法Ｋ適した剤凰、
例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、コーティング錠剤、硬カ
プセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤などの種々の剤形
の経口投与に適した形態に製剤化することができる。さ
らＫ、例えば懸濁液剤、溶液剤、油性若しくは水性乳液
剤などの注射又は点滴投与に適しな剤形（注射剤、点滴
剤冫に製剤化することができる。

かかる剤型の薬剤を謂製するために使用しうる、薬理学
的に許容しつる液体又は固体の希釈剤又は担体としては
、従来から上記の如き剤形の薬剤を製剤化するに際して
通常用いられている補助剤を用いることができ、具体的
には、例えばシロップ、アラビアゴム，ゼラチン、ンル
ピット、トラガヵント、ポリビ已ルビロリドン、ステア
リン酸マグネシウム、メルク、ポリエチレングリコール
、シリカ、乳糖、砂ＩＩ１　　とうもろこし殿粉、リン
酸カルシウム，グリシン、馬鈴薯殿粉、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水
、エタノール、グリセリン、マンニトール、リン散緩衝
液などを例示することができる。

含窒素化合物類（１）を含有する薬剤は上記例示の如き
薬理学的に許容し得る希釈剤若しくは担体の他に、必要
に応じて、調剤分野Ｋおいて慣用の他の補助剤例えば着
色剤、矯臭剤、矯味剤、防腐剤、溶解補助剤、懸濁化剤
、分散剤などの如き他の補助剤を、さらに含有すること
ができる。

含窒素化合物類（１）を含有する薬剤は前記例示の如き
錠剤、カプセル剤、コーティング錠、アンプル剤などの
如き一定士投与形態の剤形であるほかに、多投与量容器
に収容した形態であることができる。

まな薬剤はその形態等に依存して、含？素化合物類（！
）を一般Ｋ０．０１〜５０！−ｆｆｉ％、好ましくは０
．　１〜２０重量慢の濃度で含有することができる。

実権例 以下、実権例により本発明を説明するが、本発明はこれ
らの実施列Ｋより限定されるもので｝ま々い。

実厖例１ 〔化合物〔３）〕 攪拌機、冷却器及び温度計を付けｆｅ、５０ｍｌ容三口
フラスコに２−（１，２−エポキシェチル）一２，　６
．　１　０−トリメチルクンデヵン酸エチルエステル１
．　０　ｆ　（　３．３　６ｍｍｏｌ　）とジメチルア
ミン１．５１（　１　６．　８　ｍｍｏｌ　、●５０％
水溶液）及びイングロビルアルコール１５−をｔｂ取り
宛温で２４時間反応させた。反応液は、反応終了後減圧
下で低沸点化合物を留去し水２０ｙｒｌにあけ分液ロ−
１・に移した後、等量のジエチルエーテルで３回抽出を
行なった。有機層は、飽和食塩水、水の屓で洗浄し無水
硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し念。

釜残は、シリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し精
製することで２−（２−ジメテルアミノーｌ−ヒドロキ
シエチル）−２．６．１０−｝リメチルウンデカン酸エ
チルエステル〔化合物（３）〕０．４９ｆを得念。収率
４２．５チ ＦＤ−Ｍａｓｓ　スヘクト／Ｉ／（　ｍ／ｚ　）　：　
３４　３　ｔ”Ｍ”）ＩＨ−ＮＭＲ（　９０ＭＨｚ）　
δＣＤα３ＨＭＳ ０．７７（　ｄ，　Ｊ　＝６．６Ｈｚ，　９Ｈ），　０
．８８　〜１．７０（ｍ，　２０Ｈ）／１．８　〜２．
５（ｍ，２Ｈ）＋　２．１８（ｓ，６Ｈ），３．０　〜
３．２５（　ｂｒｏａｄ，　ＩＨ），　３．５７　〜３
．８８（ｍ，　ＩＨ），３．９　〜４．２　５　（　ｍ
，　２Ｈ　）実権例２〜４ （　ｎ−１　） （ＩＩＩ） と同様に反応と後処理、精製を行なうことでそれぞれ対
応する一般式（１−１）で示される含窒素化合物を得た
。生成物の収率と物性を第２−２表Ｋ示し念。

第２−１表 第２ ２表 〔化合物（９）〕 攪拌機、冷却器及び温度計を付けた、５０ＷＬｌ容三口
フラスコＫ２−（１，２−エボキシエチル）一２．６．
１０−｝リメチルワンデカン酸エテルエステｋ　１，　
Ｏ　ｆ　（　３．３　６ｍｍｏＬ　）とピペリジン０．
５７ｆ（　６．７　ｍｍｏｌ　）　Ｉｌｔびベンゼン１
５ａ／を量シ取りベンゼン還流下で７時間反応をさせた
。反応液は、水２０ｍｌにあげ分液ロートに移した後、
等債のジエチルエーテルで３回抽出を行なった。有機層
は，飽和食塩水、水の順で洗浄し無水Ｘｌ．酸ナトｌ）
クムで乾燥後溶媒を留去した。

釜残は、シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し精
製することで２−（２−ピベリジノー１一ヒドロキシエ
チル）−２．６．１０−トリメチルクンデカン酸エチル
エステル〔化合物（９）１０．５８タを得た。収率４５
．２％ ＦＤ−Ｍａｓｓスペクトル（　ｍ／ｚ　）　：　３　８
　３　（Ｍ”）ＩＨ−ＮＭＲ（　９０ＭＨＺ）δＣＤα
３゜ＨＭＳ　　’ ０．７　８　（　ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ　，　９Ｈ）　，　
０．９２　〜１．８２（ｍ，　２６Ｈ），２．０　〜２
．３　８　（　ｍ，４　Ｈ　）　＋　２．３　８〜２．
７　５　（ｍ，２　Ｈ　）　，３．０２〜３．３５（ｂ
ｒｏａｄ，ＬＨ），３．６５〜：｛．９２（ｍ，ＩＨ）
，３．９２　〜４．３０（ｒＴ１，　２Ｈ）実殉例６〜
２２ ＣＨｓ　　　　？｛３ 金物を得念。生成物の収率と物性値を第２−４表Ｋ示し
た。

第２−３表 （　Ｉｔ−１　） と同様て反応と後処理、精製を行なうことでそれぞれ対
応する一般式（１−１）で示される含窒素化第２−３表
のつづき 第２−４表のつづき 第２−３表のつづき 第２−４表 第２−４表のつづき 第２−４表のつづき 〔化合物（２４）） 攪拌機と温度計を付け７’ｔ，５０ＷＬｌ容三ロフラス
コに２−（２−プロムエチル）　−　２．　６．　１　
０−｝リメチルデカン酸エチルエステル１．　Ｏ　ｆ　
（　２．８６ｍｍｏｌ）とジメチルアミン１．２　９　
１　（　１４．３ｍｍｏｌ　，５　０　Ｔｏ水溶液）％
ピリジン０．　２　３　Ｆ　（　２．９　ｍｍｏｌ　）
及び、イソプロビルアルコール１５ｍｊを量シ取シ室温
で２４時間反応をさせた。反応液は、反応終了後、減圧
下で低沸点化合物を留去し水５０ｄＫあけ分液ロートに
移した後、等量のジエテルエーテルで３回抽出を行なっ
た。有機層は、飽和食塩水、水の順で洗浄し無水技酸ナ
｝　リワムで乾燥後溶媒を留去した。

釜残は、シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し精
製することで２−（２−ジメテルアミノエｆ　／’　）
　−　２．　５．　９　−　｝　ＩＪメチルデカン酸エ
チルエステル〔化合物（２４）　）　０．３　６　ｆを
得た。収率４０．２％ ＦＤ　−Ｍａｓｓ　スヘク｝ル（　ｍ／ｚ　）　：　３
　１　３　（Ｍ”）’Ｈ−ＮＭＲ　（　９　０　ＭＨｚ
　）δＣＤα３゜ＨＭＳ　　’ ０．８０　（　ｄ，Ｊ　＝６Ｈｚ　ｔ　９Ｈ）　＋　２
．１　７　（　ｓ−　６Ｈ）　，１．９　３〜２．４　
０　（　ｍ−　２Ｈ　）　，４．０　５　（　ｑ　，Ｊ
　＝７．５　Ｈ　ｚ　ｔ　２　Ｈ　）〔化合物（２３）
　） 攪拌機、冷却器及び温変計を付けた，ｉｏｏｙ容三口７
　ラスコｌｃ２−（２−プロムエチル）　−２．６．　
１　０　−　｝　１ｊ　メチルデカン酸エチルエステル
３．１８？　（　９．０　７　ｍｍｏｌ　　）とイミダ
ゾール１．２３Ｆ（１８．１ｍｍｏ　１　）、ビリジン
１．　５　７　ｆ　（　１９．９ｍｍｏｌ　）及びベン
ゼン３０ｍ／を量り取りベンゼン還流下で４時間反応を
させた。反応液は、反応終了後水５０１Ｌｌにあけ分液
ロートに移した後、等量のジエテルエーテルで３回抽出
を行なクな。有機層は、飽和食塩水、水の順で洗浄し無
水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。

釜残は、シリカゲル力ラムクロマトグラフイーに付し精
製することで２−（２−（ＩＨ−イミダゾールー１−イ
ル）エチル〕−　２．　５．　１　０　−　｝リメチル
デカン酸エチルエステル〔化合物（２３）　３　１．６
４２を得な。収率４８．０チ ＦＤ−Ｍａａｓｘベクトル（　ｍ／　ｚ　）　：　３　
３　６　（Ｍ”）”Ｈ−ＮＭＲ（　９　０ＭＨｚ　）　
Ｊ　ＣＤα３・ＨＭＳ　　” ０．８５（　ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ，　９Ｈ）　，　１．１
　７（　ｓ，　３Ｈ），３．８５（　ｔ，　Ｊ＝１　５
Ｈｚ，　２Ｈ），　４．０７（　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ
，２Ｈ），６．８５（　Ｓ．　ＩＨ），　６。９９（　
ｓ，　ＩＨ），　７．７４（　ｓ，　ＩＨ）実織例２５
〜２７ （ｎ−２）， （Ｉ［［） （Ｉ−２冫 様Ｋ反応と後処理精製を行なうことによシ、それぞれ対
応する一般式（１−２）で示される含窒素テルペンアミ
ノアルコールを得た。生成物の収率と物性値を第２−６
表に示した。

第２−５表 第２−４表 次Ｋ１本発明の化合物のうち化合物（１６冫を活性成分
とし九製剤例を示す。

例１　カプセル剤 化合物（１６）　　　　　　　　　　　　　　　５　ｙ
微結晶セルローズ　　　　　　　　　　８０ｆトウモロ
コシデンプン　　　　　　　　　　　２０？乳　　　糖
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２９
全量 １３０ｆ 上記成分を常法に誹シ顆粒化しなのち、ゼラチン硬カプ
セルｔ，ｏｏｏカプセルに充填した。ｌカプセル中に化
合物（１６）　５　１１１９を含有する。

例２　散剤 化合物（１６）　　　　　　　　　　　　　　５　０　
ｆ微結晶セルローズ　　　　　　　　　４００ｆ全　　
　量　　　　　　　　　　　　　　　１，ＯＯＯｆ化合
物（１６）をアセトンに溶解し、次いでこれを微結晶七
ルローズに吸着させたのち，乾燥した。

これをトウモロコシデンプンと混合し、常法により散剤
として、化合物（１６冫の２０倍散剤を調製した。

例３　錠剤 化合物（１８）　　　　　　　　　　　　　　５Ｆトウ
モロコシデンプン　　　　　　　　　　１０Ｆ乳　　　
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０
２カルボキシメチルセルローズカルシ９ム　　　　　１
０ｆ微結晶セルローズ　　　　　　　　　　４０Ｆポリ
ビニルビロリドン　　　　　　　　　　　　５２メ　　
　ル　　　ク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１０？全　　　１ｋ　　　　　　　　
　　　　　　　　ｌ　００？化合物（１６）をア七トン
に溶解し、次めでとれを微結晶セルローズに吸着させた
のち、乾燥した。

これにトウモロコシデンプン、乳糖、カルボキシメチル
セルローズカルシウムを混合し、次いでポリビニルビロ
リドンの水溶液を結合剤として加えて常法によシ顆粒化
した。これに滑沢剤としてメルクを加光て混合したのち
、１錠１００ｑの錠剤に打錠した。１錠中には化合物（
１６）　５　Ｍダを含有する。

例４　注射剤 化合物（１６）　　　　　　　　　　　　　　１　０　
ｆＮｉｋｋｏｌ　ＨＣＯ−６０旧光ケミカル社　製品名
）　　　　　３７？ゴ　　マ　　油　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２ｖ塩化ナトリウム
　　　　　　　　　　　　９Ｆプロピレングリコール　
　　　　　　　　　４０９蒸　　留　水 全　　　量　　　　１．０　０　Ｏ　ｆ化合物（１６八
Ｎｉｋｋｏｌ　ＨＣＯ−６０　，ゴマ油及び半量のプロ
ピレングリコールを混合して約８０℃で加温溶解し、こ
れにリン酸緩衝液及び塩化ナトリクムとグロピレングリ
コールを予め溶解しｆｔＭｆｌ水を約８０℃に加温して
加え、全量１，ＱＱＯ＋７の水溶液とした。この水溶液
を２一のアンプルに分注して熔閉したのち、加熱滅菌し
た。

１管中、化合物（１６）　２　０　’ＩＰを含有する。

発明の効果 本発Ｆ！ＡＫよれば、医薬として有用な新規な含窒素化
合物類（１）が提供される。含窒素化合物類（！）は、
前記の試験の結果から明らかなとおシ、脳機能改碧剤と
して浸れた特性を有する。

特許出願人　株式会社　ク　ラ　レ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘ＾１及びＹ＾１はそれぞれ水素原子を表わす
   か、又は一緒になつて単結合を形成し、Ｘ＾２及びＹ＾
   ２はそれぞれ水素原子を表わすか、又は一緒になつて単
   結合を形成し、Ｙ＾３は水素原子又はヒドロキシル基を
   表わし、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一若しくは異なりそれぞ
   れ水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置
   換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい
   ４−ピペリジル基、ピリジル基、ピリジルカルボニル基
   若しくはイソキノリル基を表わすか、又はこれらが結合
   している窒素原子と一緒になつて員数が５若しくは６で
   ある複素環を形成し、ここで、該複素環は 環内に−Ｏ−、−Ｓ−、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＿２
   ＣＨ＿２−、▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｃ
   Ｈ＝Ｎ−、及び▲数式、化学式、表等があります▼から
   成る群から選ばれる基を１〜３個有してもよく、Ｒ＾３
   は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又は
   置換されていてもよいアリール基を表わし、Ｒ＾４は低
   級アルキル基を表わし、Ｒ＾５は水素原子又はメチル基
   を表わし、ｌ及びｎはそれぞれ０〜２の整数を表わし、
   ｍは０又は１の整数を表わす。〕で示される含窒素化合
   物又はその薬理学的に許容されるエステル若しくは塩。 ２、請求項１記載の含窒素化合物又はその薬理学的に許
   容されるエステル若しくは塩を有効成分として含む脳機
   能改善剤。