JP2744280B2

JP2744280B2 - 含窒素ヒドロキシエーテル類及びそれを有効成分とする脳機能改善剤

Info

Publication number: JP2744280B2
Application number: JP1064682A
Authority: JP
Inventors: 弘一吉田; 清彦庄; 浩一金平; 万蔵塩野; 條二山原
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1989-03-15
Filing date: 1989-03-15
Publication date: 1998-04-28
Anticipated expiration: 2013-04-28
Also published as: JPH02243658A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は医薬として有用な新規な含窒素ヒドロキシエ
ーテル又はその薬理学的に許容されるエステル若しくは
塩、及びそれを有効成分として含有する脳機能改善剤に
関する。

脳機能改善剤とは急性期又は慢性期の脳虚血、脳低酸
素症の処置、脳循環、脳代謝の改善及び抗痴呆のための
薬剤であつて、脳出血、脳血栓、脳塞栓、クモ膜下出
血、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症などの脳血管障害
すなわち脳卒中、脳浮腫、頭部外傷などに起因する脳虚
血、脳低酸素症による脳組織・機能の障害を改善もしく
は当該障害の進行を緩やかにし、当該障害の予後におけ
る慢性の脳循環・代謝障害もしくは老年性の痴呆を改善
する。

従来の技術近年、社会の高ストレス化にともない従来高齢者の疾
患とされていた高血圧、脳卒中、糖尿病などの患者層が
中年、若年層甚だしきは幼年層まで低年齢化してきてい
る。しかも人口構成は高年齢化の一途を辿つているの
で、これらの疾患の患者数は今後ますます増えていくも
のと見られる。このなかで、急性又は慢性期の脳循環・
代謝障害の改善薬として塩酸メクロフエノキサート、CD
P−コリン、ホパンテン酸カルシウム、ガンマアミノ酪
酸、塩酸ニカルジピン、塩酸イデベノンなどが臨床的に
使用されている。

本発明者らも種々の化合物を合成し、優れた脳機能改
善作用を有するアミノアルコール類を見出し、既に特許
出願している（特開昭63−60925号公報、特開昭63−179
850号公報）。また、２−アシロキシプロピルアミン誘
導体が心臓および循環器系疾患治療薬として開示されて
いる（特開昭63−48250号公報）。

発明が解決しようとする課題臨床的に使用されている脳循環・代謝改善薬は必ずし
もそれらの作用が顕著ではなく、また毒性の点で問題が
あるものもあり、優れた脳機能改善作用を有し、かつ安
全性の高い薬剤の開発が望まれているのが現状である。

また、前記特開昭63−48250号公報に記載された化合
物は、後述の試験例から明らかなように脳機能改善作用
を有していない。

しかして、本発明の１つの目的は、脳機能改善作用な
どの薬理作用を有し、かつ安全性の高い新規な化合物を
提供するにある。また、本発明の他の目的は、かかる新
規な化合物を有効成分とする脳機能改善剤を提供するに
ある。

課題を解決するための手段本発明者らは、前記特開昭63−60925号、特開昭63−1
79850号公報に記載されたアミノアルコール類の中間原
料を用いて種々の化合物を合成し、評価した結果、優れ
た脳機能改善作用を有する含窒素ヒドロキシエーテル類
を見出し、本発明に至つた。

本発明によれば、上記の目的は、一般式式中、X¹及びY¹はそれぞれ水素原子を表わすか、又は一
緒になって単結合を形成し、 X²及びY²はそれぞれ水素原子を表わすか、又は一緒にな
って単結合を形成し、 X³及びY³はそれぞれ水素原子を表わすか、又は一緒にな
って単結合を形成し、 X⁴及びY⁴はそれぞれ水素原子を表わすか、又は一緒にな
って単結合を形成し、Ａは水素原子又はメチル基を表わし、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表わし、 R¹及びR²は（１）それぞれヒドロキシル基、モルホリノ
基、フェニル基若しくはピリジル基で置換されていても
よい低級アルキル基；ヒドロキシル基若しくはメトキシ
基で置換されていてもよいアリール基；メチル基若しく
はベンジル基で置換されていてもよい４−ピペリジル
基；ピリジル基；ピリジルカルボニル基；又はイソキノ
リル基を表わすか、（２）一方が水素原子を表わし、他
方がヒドロキシル基若しくはメトキシ基で置換されてい
てもよいアリール基；メチル基若しくはベンジル基で置
換されていてもよい４−ピペリジル基；ピリジル基；ピ
リジルカルボニル基；又はイソキノリル基を表わすか、
又は（３）これらが結合している窒素原子と一緒になっ
て員数が５若しくは６である複素環を形成し、ここで、
該複素環は環内に−Ｏ−、−Ｓ−、からなる群から選ばれる基を１〜３個有していてもよ
く、R³は水素原子；フェニル基、２−メトキシフェニル
基若しくは3,4,5−トリメトキシフェニル基で置換され
ていてもよい低級アルキル基；又はヒドロキシル基若し
くはメトキシ基で置換されていてもよいアリール基を表
わし、ｎは０〜２の整数を表わし、ｍ、ｌ及びｋはそれぞれ０又は１の整数を表わす。〕で
示される含窒素ヒドロキシエーテル、又は該含窒素ヒド
ロキシエーテルと低級脂肪酸、高級脂肪酸、ニコチン
酸、安息香酸、リン酸及びモノマンノシルホスフェート
から成る群から選ばれる酸との薬理学的に許容されるエ
ステル若しくは塩〔以下、これらの化合物を含窒素ヒド
ロキシエーテル類（Ｉ）と総称することがある〕、及び
該含窒素ヒドロキシエーテル類を有効成分として含む
脳機能改善剤を提供することによつて達成される。

上記一般式（Ｉ）において、R¹及びR²が表わす低級ア
ルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、
ブチル基などが挙げられ、これらの低級アルキル基はヒ
ドロキシル基、モノホリノ基、フェニル基又はピリジル
基で置換されていてもよい。R¹及びR²が表わすアリール
基としては、フェニル基、ナフチル基などが挙げられ、
これらのアリール基はヒドロキシル基又はメトキシ基で
置換されていてもよく、置換されたアリール基として
は、４−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル
基、3,4,5−トリメトキシフェニル基などが例示され
る。また、R¹及びR²が表わす４−ピペリジル基はメチル
基又はベンジル基で置換されていてもよく、置換された
４−ピペリジル基としては、Ｎ−メチル−４−ピペリジ
ル基、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジル基などが例示され
る。またR¹とR²がこれらが結合している窒素原子と一緒
になつて形成する員数が５若しくは６である複素環とし
ては、などが挙げられる。R³が表わす低級アルキル基として
は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などが
挙げられ、これらの低級アルキル基はフェニル基、２−
メトキシフェニル基又は3,4,5−トリメトキシフェニル
基で置換されていてもよく、置換された低級アルキル基
としては、ジフェニルメチル基、２−メトキシベンジル
基、3,4,5−トリメトキシベンジル基などが例示され
る。また、R³が表わすアリール基としては、フェニル
基、ナフチル基などが挙げられ、これらのアリール基は
ヒドロキシル基又はメトキシ基で置換されていてもよ
く、置換されたアリール基としては、４−ヒドロキシフ
ェニル基、２−メトキシフェニル基、3,4,5−トリメト
キシフェニル基などが例示される。

一般式（Ｉ）で示される含窒素ヒドロキシエーテルの
代表例として次のものを挙げることができる。

１−（ジメチルアミノ）−３−〔（3,7−ジメチルオク
チル）オキシ〕−２−プロパノール〔化合物（１）〕１−（ジエチルアミノ）−３−〔（3,7−ジメチルオク
チル）オキシ〕−２−プロパノール〔化合物（２）〕１−〔（3,7−ジメチルオクチル）オキシ〕−３−（フ
エニルアミノ）−２−プロパノール〔化合物（３）〕１−〔（3,7−ジメチルオクチル）オキシ〕−３−（２
−ピリジニルアミノ）−２−プロパノール〔化合物
（４）〕１−〔（3,7−ジメチルオクチル）オキシ〕−３−（Ｎ
−メチル−Ｎ−ニコチノイルアミノ）−２−プロパノー
ル〔化合物（５）〕１−〔（3,7−ジメチルオクチル）オキシ〕−３−（１
−ピロリジニル）−２−プロパノール〔化合物（６）〕１−〔（3,7−ジメチルオクチル）オキシ〕−３−ピペ
リジノ−２−プロパノール〔化合物（７）〕１−〔（3,7−ジメチルオクチル）オキシ〕−３−モノ
ホリノ−２−プロパノール〔化合物（８）〕１−〔（3,7−ジメチルオクチル）オキシ〕−３−（４
−メチルピペラジン−１−イル）−２−プロパノール
〔化合物（９）〕１−〔（3,7−ジメチルオクチル）オキシ〕−３−（４
−ジフエニルメチルピペラジン−１−イル）−２−プロ
パノール〔化合物（10）〕１−〔（3,7−ジメチルオクチル）オキシ〕−３−〔４
−（Ｎ−ベンジル）ピペリジニルアミノ〕−２−プロパ
ノール〔化合物（11）〕１−〔（3,7−ジメチルオクチル）オキシ〕−３−（1H
−イミダゾール−１−イル）−２−プロパノール〔化合
物（12）〕１−〔（3,7−ジメチルオクチル）オキシ〕−３−（1H
−1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノー
ル〔化合物（13）〕１−〔（3,7,11−トリメチルドデシル）オキシ〕−３−
（1H−イミダゾール−１−イル）−２−プロパノール
〔化合物（14）〕１−〔（3,7,11,15−テトラメチルヘキサデシル）オキ
シ〕−３−（1H−イミダゾール−１−イル）−２−プロ
パノール〔化合物（15）〕１−〔（3,7−ジメチル−６−オクテニル）オキシ〕−
３−（1H−イミダゾール−１−イル）−２−プロパノー
ル〔化合物（16）〕１−〔（3,7−ジメチル−2,6−オクタジエニル）オキ
シ〕−３−（1H−イミダゾール−１−イル）−２−プロ
パノール〔化合物（17）〕１−〔（6,10−ジメチル−２−ウンデシル）オキシ〕−
３−（1H−イミダゾール−１−イル）−２−プロパノー
ル〔化合物（18）〕１−〔（6,10−ジメチル−２−ウンデシル）オキシ〕−
３−ピペリジノ−２−プロパノール〔化合物（19）〕１−〔（2,6,10−トリメチルウンデシル）オキシ〕−３
−（1H−イミダゾール−１−イル）−２−プロパノール
〔化合物（20）〕１−〔（4,8,12−トリメチルトリデシル）オキシ〕−３
−（1H−イミダゾール−１−イル）−２−プロパノール
〔化合物（21）〕１−〔（5,9,13−トリメチルテトラデシル）オキシ〕−
３−（1H−イミダゾール−１−イル）−２−プロパノー
ル〔化合物（22）〕１−〔（6,10−ジメチル−3,5,9−ウンデカトリエン−
２−イル）オキシ〕−３−（1H−イミダゾール−１−イ
ル）−２−プロパノール〔化合物（23）〕１−〔（3,7−ジメチル−2,6−オクタジエニル）チオ〕
−３−（1H−イミダゾール−１−イル）−２−プロパノ
ール〔化合物（24）〕１−〔（3,7−ジメチルオクチル）オキシ〕−３−（テ
トラヒドロ−2H−1,4−チアジン−４−イル）−２−プ
ロパノール〔化合物（25）〕１−〔（3,7−ジメチルオクチル）オキシ〕−３−（1,4
−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキノリン−１−イ
ル）−２−プロパノール〔化合物（26）〕一般式（Ｉ）で示される含窒素ヒドロキシエーテルの
薬理学的に許容されるエステルとしては、例えば酢酸、
プロピオン酸、酪酸、などの低級脂肪酸のエステル；パ
ルミチン酸、リノール酸、オレイン酸、ステアリン酸な
どの高級脂肪酸のエステル；ニコチン酸、安息香酸、リ
ン酸、モノマンノシルホスフエートなどのエステルなど
が挙げられ、また薬理学的に許容される塩としては塩
酸、硫酸などの鉱酸の塩；メタンスルホン酸、Ｐ−トル
エンスルホン酸などの有機スルホン酸の塩；酢酸、プロ
ピオン酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン
酸、フマル酸、マレイン酸などの有機カルボン酸などが
挙げられる。

一般式（Ｉ）で示される含窒素ヒドロキシエーテルは
例えば次の方法などによつて製造することができる。

（上記式中、X¹、Y¹、X²、Y²、X³、Y³、X⁴、Y⁴、Ａ、
Ｚ、R¹、R²及びｋ、ｌ、ｍ、ｎは前記定義のとおりであ
る。）この方法は、一般式（II）で示されるエポキシ化合物
と一般式（III）で示される含窒素化合物とを加熱下に
反応させるか、又は一般式（III）で示される含窒素化
合物をリチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ
金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどのアルカリ金属水酸化物；メチルリチウム、ｎ
−ブチルリチウム、フエニルリチウムなどの有機リチウ
ム；若しくはメチルマグネシウムブロマイド、メチルマ
グネシウムクロライド、エチルマグネシウムブロマイ
ド、エチルマグネシウムクロライドなどのグリニヤール
試薬と反応させることにより対応する金属含窒素化合物
に交換したのち、該金属含窒素化合物と一般式（II）で
示されるエポキシ化合物を反応させることにより行なわ
れる。一般式（II）で示されるエポキシ化合物と一般式
（III）で示される含窒素化合物との反応はメチルアル
コール、エチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、トルエン、ジメチルホルムアミドなどの不活性
溶媒の存在下又は不存在下に通常約80〜200℃の温度で
行なう。含窒素化合物の使用量はエポキシ化合物１モル
に対して約１〜５モル量である。使用される含窒素化合
物の沸点が反応温度よりも低い場合には加圧下に行なう
のが好ましい。また含窒素化合物は水を含む状態でも使
用できる。反応時間は反応温度により変動するが、通常
約１〜24時間である。一般式（III）で示される含窒素
化合物を対応する金属含窒素化合物に交換する反応は、
該含窒素化合物を常法に従つて等モル量のアルカリ金属
水酸化物、アルカリ金属、有機リチウム又はグリニヤー
ル試薬と反応させることにより行なわれる。得られた金
属含窒素化合物と一般式（II）で示されるエポキシ化合
物との反応は、一般式（II）で示されるエポキシ化合物
と一般式（III）で示される含窒素化合物との反応にお
いて反応温度として約０〜100℃の温度を採用する以外
は同様にして行なうことができる。

原料として使用される一般式（II）で示されるエポキ
シ化合物は例えば特開昭54−115307号公報に記載された
方法と同様の方法により製造することができる。この方
法は、一般式（上記式中、X¹、Y¹、X²、Y²、X³、Y³、X⁴、Y⁴、Ｚ、Ａ
及びｋ、ｌ、ｍ、ｎは前記定義のとおりである。）で示
されるテルペンアルコールを水素化ナトリウム、水素化
カリウム、ナトリウムアミド、LDA（リチウムジイソプ
ロピルアミド）などのアルカリ金属化剤を加えてアルコ
ラート化又はチオラート化し、これにエピクロロヒドリ
ン又はエピブロモヒドリンを反応させることにより一般
式（II）で示されるエポキシ化合物を製造することがで
きる。

上記の方法により得られた一般式（Ｉ）で示される含
窒素ヒドロキシエーテルを含む反応混合物からの該化合
物の分離は、例えば、反応混合物を水、飽和食塩水など
にあけ、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどで抽出
し、抽出液を水、重曹水などで洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムなどで乾燥し、溶媒を留去した後、その残渣を減
圧蒸留若しくはカラムクロマトグラフイーに付すること
により行なうことができる。

次に、含窒素ヒドロキシエーテル類（Ｉ）の薬理学的
特性についての試験例を示す。

試験例 KCN誘発アノキシアに対する作用 ddy系雄性マウス（５〜６週齢、１群10匹）を用い、
被験化合物の所定量をマウスに経口投与し、次いで60分
後にシアン化カリウム3.1mg/kgを静脈内に投与した。シ
アン化カリウム投与終了後、180秒以上経過しても呼吸
を停止しないマウスを生存例として数え、生存率を求め
た。比較化合物としては、特開昭63−48250号公報実施
例1a記載の（±）−１−オクタデシロキシ−３−ピペリ
ジノ−２−プロピルアセテートヒドロクロライドを
用いた。結果を第１表に示す。

第１表から明らかなように、本発明化合物は優れた抗
アノキシア作用を示す。

このように、含窒素ヒドロキシエーテル類（Ｉ）は脳
機能改善剤として優れた特性を有する。

含窒素ヒドロキシエーテル類（Ｉ）は毒性試験におい
て低毒性であることが確認された。例えば、化合物
（１）〜（26）の急性毒性値〔LD₅₀（ddy系マウス、体
重20〜30g、一群10匹、経口投与）〕はいずれも2000mg/
kg以上であつた。また、静脈内投与の場合も低毒性であ
り、短期連続投与による肝毒性も低かつた。

以上の試験結果により、含窒素ヒドロキシエーテル類
（Ｉ）は脳内の代謝調節異常に伴う各種の脳機能障害の
予防及び／又は処置のための薬剤、すなわち脳機能改善
剤として使用することができる。例えば、頭部外傷、脳
手術、脳血管障害などに起因する痴呆、ボケ；甲状腺機
能亢進または低下症、副甲状腺疾患、ウイルソン病、肝
疾患、高脂質血症、低血糖症、高カルシウム血症、低カ
ルシウム血症、クツシング症候群、下垂体機能低下症、
尿毒症などの内分泌、代謝性疾患に起因する痴呆、ボ
ケ；心・肺疾患、貧血などの低酸素症に起因する痴呆、
ボケ；脳膿瘍、細菌性髄膜炎、結核性髄膜炎、梅毒、脳
寄生虫症などの感染症に起因する痴呆、ボケ；アルツハ
イマー型老年痴呆、ピツク病、ハンチントン病、パーキ
ンソン病などの中枢神経系の広範な実質性病変に起因す
る痴呆、ボケなどの予防及び／又は処置に用いて優れた
治療効果を発揮する。

含窒素ヒドロキシエーテル類（Ｉ）を上記の如き脳機
能障害の予防及び／若しくは治療に使用するに際して、
その有効投与量は投与の目的、投与の方法、投与すべき
患者の症状、体重、年令、性別、治療処置にあたる医師
の判断等に応じて広範にわたり変えることができるが、
ヒトの場合、一般には30〜2000mg/日、好ましくは50〜6
00mg/日の範囲とすることができ、この投与量を１日１
回又は数回に分けて投与することができる。

投与の方法は経口又は非経口のいずれの方法であつて
もよく、非経口投与法としては静脈内、動脈内などの血
管内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、骨髄内投与、直腸
投与などの方法を用いることができる。

しかして、含窒素ヒドロキシエーテル類（Ｉ）を投与
するに際して、含窒素ヒドロキシエーテル類（Ｉ）は適
当な薬理学的に許容される希釈剤または担体と一緒に、
上記投与方法に適した剤型、例えば、錠剤、顆粒剤、散
剤、コーテイング錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、
シロツプ剤などの種々の剤形の経口投与に適した形態に
製剤化することができる。さらに、例えば懸濁液剤、溶
液剤、油性若しくは水性乳液剤などの注射又は点滴投与
に適した剤形（注射剤、点滴剤）に製剤化することがで
きる。

かかる剤型の薬剤を調製するために使用しうる、薬理
学的に許容しうる液体又は固体の希釈剤又は担体として
は、従来から上記の如き剤形の薬剤を製剤化するに際し
て通常用いられている補助剤を用いることができ、具体
的には、例えばシロツプ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビツト、トラガカント、ポリビニルピロリドン、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカ、乳糖、砂糖、とうもろこし殿粉、リン酸カ
ルシウム、グリシン、馬鈴薯殿粉、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水、エ
タノール、グリセリン、マンニトール、リン酸緩衝液な
どを例示することができる。

含窒素ヒドロキシエーテル類（Ｉ）を含有する薬剤は
上記例示の如き薬理学的に許容し得る稀釈剤若しくは担
体の他に、必要に応じて、調剤分野において慣用の他の
補助剤例えば着色剤、矯臭剤、矯味剤、防腐剤、溶解補
助剤、懸濁化剤、分散剤などの如き他の補助剤を、さら
に含有することができる。

含窒素ヒドロキシエーテル類（Ｉ）を含有する薬剤は
前記例示の如き錠剤、カプセル剤、コーテイング錠、ア
ンプル剤などの如き一定量投与形態の剤形であるほか
に、多投与量容器に収容した形態であることができる。

また薬剤はその形態等に依存して、含窒素ヒドロキシ
エーテル類（Ｉ）を一般に0.01〜50重量％、好ましくは
0.1〜20重量％の濃度で含有することができる。

実施例以下、実施例により本発明を説明する。なお、本発明
はこれらの実施例により限定されるものではない。

参考例１〜10 撹拌機、冷却器及び温度計を付けた200ml容三口フラ
スコを窒素置換した後、水素化ナトリウム1.52g（38mmo
l）とdryTHF100mlを仕込み、内温を０℃に保持しながら
3,7−ジメチル−オクチル−１−オール5g（31.6mmol）
を滴下し、さらに内温を０℃に保持したまま１時間撹拌
した。撹拌後、内温を50℃に保持しながらこのなかへエ
ピブロモヒドリン5.21g（38mmol）を30分間で滴下した
後さらに２時間撹拌を続け反応を行なつた。反応後、反
応液を氷水にあけ分液ロートに移しジエチルエールで抽
出した。抽出液は、等量の水で３回洗浄し無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち溶媒を留去した。釜残を、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し精製することに
より１−〔（2,3−エポキシプロピル）オキシ〕−3,7−
ジメチルオクタン4.06gを得た。

収率60％ FD−Massスペクトル（m/z）:214（M⁺）上記の方法において、3,7−ジメチル−オクチル−１
−オールの代りに第２表に示すテルペンアルコール（I
V）を用いて同様に反応及び精製操作を行なうことによ
り第２表に示したエポキシ化合物（II）を得た。生成物
の収率及び物性値を第３表に示した。

実施例１撹拌機、冷却器及び温度計を付けた、200ml容三口フ
ラスコにイミダゾール3.87g（56.9mmol）とトルエン50m
lを量り取り、反応器を加熱しトルエンを還流させた。
この中に１−〔（2,3−エポキシプロピル）オキシ〕−
3,7−ジメチルオクタン4.06g/19mmol）をトルエンで全
量20mlに希釈しこれを20分かけて滴下した。滴下終了後
さらに１時間撹拌し反応を行い、反応終了ののち反応液
を放冷しこれを水100mlにあけ等量のジエチルエーテル
で２回抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後溶媒を留去した。釜残はシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付すことにより１−〔（3,7−ジメチル
オクチル）オキシ〕−３−（1H−イミダゾール−１−イ
ル）−２−プロパノール〔化合物（14）〕を4.29g（15.
2mmol）得た。収率80％ FD−Massスペクトル（m/z）:282（M⁺）実施例２撹拌機、冷却器及び温度計を付けた、50ml三口フラス
コに１−〔（2,3−エポキシプロピル）オキシ〕−3,7−
ジメチルオクタン1.0g（4.67mmol）とイソプロピルアル
コール10mlを秤り取つた。反応器の内温を５℃〜15℃に
保ちながらジメチルアミン0.64g（7.01mmol 50％水溶
液）をゆつくりと滴下した。滴下終了後そのままの温度
を維持しながらさらに１時間撹拌し反応を行つた。反応
液は、溶媒を留去したのち、水にあけジエチルエーテル
30mlで３回抽出し、有機層は、等量の水で３回洗浄した
のち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層は、乾燥
後溶媒を留去し釜残をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付したのちクーゲルロールで蒸留することにより
１−（ジメチルアミノ）−３−〔（3,7−ジメルオクチ
ル）オキシ〕−２−プロパノール〔化合物（１）〕0.50
gを得た。収率41％ b.p.130℃〜150℃/0.2mmHg（クーゲルロールにて蒸留） FD−Massスペクトル（m/z）:259（M⁺）実施例３及び参考例11〜12 第４表に示されるエポキシ化合物（II）と含窒素化合
物（II）とをそれぞれ実施例２におけると同様にして反
応させたのちシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し精製することによりそれぞれ対応する一般式（Ｉ）で
示される含窒素テルペンアルコールを得た。生成物の収
率と物性値を第５表に示した。

実施例４撹拌機、冷却器及び温度計を付けた、100ml容三口フ
ラスコにイミダゾール1.05g（15.4mmol）、１−〔（2,3
−エポキシプロピル）オキシ〕−3,7,11−トリメチルド
デカン1.1g（4.82mmol）及びトルエン30mlを量り取り、
反応器を加熱しトルエン還流下で２時間反応を行なつ
た。反応終了ののち反応液は、放冷しこれを水100ml中
にあけ等量のジエチルエーテルで２回抽出した。有機層
は無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去した。
釜残はシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付したの
ちクーゲルロールで蒸留精製することにより１−〔（3,
7,11−トリメチルドデシル）オキシ〕−３−（1H−イミ
ダゾール−１−イル）−２−プロパノール〔化合物（1
4）〕1.05g（2.98mmol）得た。収率62％ b.p.200〜250℃/0.2mmHg（クーゲルロール浴温） FD−Massスペクトル（m/z）:352（M⁺）実施例５〜25 第６表に示されるエポキシ化合物（II）と含窒素化合
物（III）とをそれぞれ実施例３におけると同様にして
反応させた後第６表に示す分離操作を行なうことにより
それぞれ対応する一般式（Ｉ）で示される含窒素テルペ
ンアルコールを得た。生成物の収率と物性値及び分離操
作を第７表に示した。

実施例26 撹拌機と温度計を付けた、50ml容三口フラスコにエピ
ブロモヒドリン2.74g（20mmol）とエチルアルコール20m
lを計りとり、氷冷下で内温を０℃〜10℃に保持しなが
らこの中に3,7−ジメチル−2,6−オクタジエン−１−チ
オール3.0g（17.6mmol）、水酸化ナトリウム0.78g（19.
4mmol）、エチルアルコール10ml及び水10mlの混合溶液
をゆつくりと滴下し反応させた。滴下終了後、同温度で
１時間撹拌を続けた後、減圧下でエチルアルコールを留
去した。釜残は、水20ml中にあけジエチルエーテル30ml
で３回抽出した。有機層は、等量の水で２回洗浄を行な
つたのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
した。

釜残（1.0g）は、ピペリジン0.77g（8.84mmol）及
び、トルエン20mlと共に冷却器を付けた50ml容ナスフラ
スコに秤込み、トルエン還流下で3.5時間反応させた。
反応液は、放冷後水にあけ分液ロートに移し、ジエチル
エーテル30mlで３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し溶媒を留去した。釜残は、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付したのちクーゲルロールにて
蒸留を行うことにより１−〔（3,7−ジメチル−2,6−オ
クタジエニル）チオ〕−３−（1H−イミダゾール−１−
イル）−２−プロパノール〔化合物（24）〕0.91gを得
た。収率66％ b.p.170℃〜180℃/0.1mmHg（クーゲルロール釜温） FD−Massスペクトル（m/z）:311（M⁺）化合物（７）を活性成分とした製剤例を実施例として
示す実施例27 カプセル剤化合物（７） 5g 微結晶セルローズ 80g トウモロコシデンプン 20g 乳糖 22g ポリビニルピロリドン 3g 全量 130g 上記成分を常法により顆粒化したのち、ゼラチン硬カ
プセル1,000カプセルに充填した。１カプセル中に化合
物（７）5mgを含有する。

実施例28 散剤化合物（７） 50g 微結晶セルローズ 400g トウモロコシデンプン 550g 全量 1,000g 化合物（７）をアセトンに溶解し、次いでこれを微結
晶セルローズに吸着させたのち、乾燥した。これをトウ
モロコシデンプンと混合し、常法により散剤として、化
合物（７）の20倍散剤を調製した。

実施例29 錠剤化合物（７） 5g トウモロコシデンプン 10g 乳糖 20g カルボキシメチルセルローズカルシウム 10g 微結晶セルローズ 40g ポリビニルピロリドン 5g タルク 10g 全量 100g 化合物（７）をアセトンに溶解し、次いでこれを微結
晶セルローズに吸着させたのち、乾燥した。これにトウ
モロコシデンプン、乳糖、カルボキシメチルセルローズ
カルシウムを混合し、次いでポリビニルピロリドンの水
溶液を結合剤として加えて常法により顆粒化した。これ
に滑沢剤としてタルクを加えて混合したのち、１錠100m
gの錠剤に打錠した。１錠中には化合物（７）5mgを含有
する。

実施例30 注射剤化合物（７） 10g Nikkol HCO−60（日光ケミカル社製品名） 37g ゴマ油 2g 塩化ナトリウム 9g プロピレングリコール 40g リン酸緩衝液（0.1M,pH6.0） 100g 蒸留水全量 1,000g 化合物（７）、Nikkol HCO−60、ゴム油及び半量のプ
ロピレングリコールを混合して約80℃で加温溶解し、こ
れにリン酸緩衝液及び塩化ナトリウムとプロピレングリ
コールを予め溶解した蒸留水を約80℃に加温して加え、
全量1,000mlの水溶液とした。この水溶液を2mlのアンプ
ルに分注して熔閉したのち、加熱滅菌した。

１管中、化合物（７）20mgを含有する。

発明の効果本発明によれば、医薬として有用な新規な含窒素ヒド
ロキシエーテル類（Ｉ）が提供される。含窒素ヒドロキ
シエーテル類（Ｉ）は、前記の試験の結果から明らかと
おり、脳機能改善剤として優れた特性を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 31/47 ＡＢＮ 31/47 ＡＢＮＣ０７Ｃ 219/04 Ｃ０７Ｃ 219/04 323/25 323/25 Ｃ０７Ｄ 213/74 Ｃ０７Ｄ 213/74 213/82 213/82 215/22 215/22 217/22 217/22 233/60 １０３ 233/60 １０３ 249/08 ５１８ 249/08 ５１８ 295/08 295/08 ＺＣ０７Ｆ 9/09 Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｕ

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔式中、X¹及びY¹はそれぞれ水素原子を表わすか、又は
一緒になって単結合を形成し、 X²及びY²はそれぞれ水素原子を表わすか、又は一緒にな
って単結合を形成し、 X³及びY³はそれぞれ水素原子を表わすか、又は一緒にな
って単結合を形成し、 X⁴及びY⁴はそれぞれ水素原子を表わすか、又は一緒にな
って単結合を形成し、Ａは水素原子又はメチル基を表わし、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表わし、 R¹及びR²は（１）それぞれヒドロキシル基、モルホリノ
基、フェニル基若しくはピリジル基で置換されていても
よい低級アルキル基；ヒドロキシル基若しくはメトキシ
基で置換されていてもよいアリール基；メチル基若しく
はベンジル基で置換されていてもよい４−ピペリジル
基；ピリジル基；ピリジルカルボニル基；又はイソキノ
リル基を表わすか、（２）一方が水素原子を表わし、他
方がヒドロキシル基若しくはメトキシ基で置換されてい
てもよいアリール基；メチル基若しくはベンジル基で置
換されていてもよい４−ピペリジル基；ピリジル基；ピ
リジルカルボニル基；又はイソキノリル基を表わすか、
又は（３）これらが結合している窒素原子と一緒になっ
て員数が５若しくは６である複素環を形成し、ここで、
該複素環は環内に−Ｏ−、−Ｓ−、から成る群から選ばれる基を１〜３個有していてもよ
く、 R³は水素原子；フェニル基、２−メトキシフェニル基若
しくは3,4,5−トリメトキシフェニル基で置換されてい
てもよい低級アルキル基；又はヒドロキシル基若しくは
メトキシ基で置換されていてもよいアリール基を表わ
し、ｎは０〜２の整数を表わし、ｍ、ｌ及びｋはそれぞれ０又は１の整数を表わす。〕で示される含窒素ヒドロキシエーテル、又は該含窒素ヒ
ドロキシエーテルと低級脂肪酸、高級脂肪酸、ニコチン
酸、安息香酸、リン酸及びモノマンノシルホスフェート
から成る群から選ばれる酸との薬理学的に許容されるエ
ステル若しくは塩。
【請求項２】請求項１記載の含窒素ヒドロキシエーテ
ル、又は該含窒素ヒドロキシエーテルと低級脂肪酸、高
級脂肪酸、ニコチン酸、安息香酸、リン酸及びモノマン
ノシルホスフェートから成る群から選ばれる酸との薬理
学的に許容されるエステル若しくは塩を有効成分として
含む脳機能改善剤。