JPS61502537A - アルファー、オメガ―ジカルボン酸、その製法及びこの化合物を含有する脂質低下剤 - Google Patents

アルファー、オメガ―ジカルボン酸、その製法及びこの化合物を含有する脂質低下剤

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ルファー、オメガーゾカルボン醗、その製法及びこの化合物を＠有する医薬品 ヨーロッパ特許出願公開（ＥＰ−Ｏ８）第００８１９３［］号明！ｌＩｌ書には 、一般式Ｉ：ｒ式中Ｒ】及びＲ２はそれぞれ非置換の又は置換された炭化水葉基 又はヘテロ環を表わし、Ｘ及びＹはそれぞれ水素、場合により＃換されたアルキ ル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はカルバモ イルを表わし、Ｑは不活性［換分で＃換されていてよいか又ｒ１１個以上のＣ− 原子もしくはヘテロ原子が場合により４全形成していてよい炭素原子数８〜１４ の線状連鎖よりなるジラジカルを表わす〕の長鎖α、ω−ゾカルボン叡並びにこ のカルボン僚類の生体内加水分解可能な誘導体のいくつかが記載されている。
これら化合物は、脂肪過多症、過リポイド血症又はｓ！尿病の治療用の医薬とし て使用される。
例として、＃轡針出願忙おいては、単に式中のＸが水素、エトキシカルボニル、 臭素、シアン又はメチルを表わし、Ｙが水素を表わし、Ｒ】及びＲ２はそれぞれ メチルを表わし、ｑが−（ｃＨ２）ｓ−１（ＣＨ２））。−又は（ＣＨ２）】２ ’＃を表わす１式の化合物のみが開示されている。
ところで、ヨーロッパ特許出願公開（ｉｐ−ｏｓ）第００８１９３０号明細誓の 式■の広い定義に入る多くの化合物は優れた脂質低下作用を有することが判明し た。付加的に、これらは抗糖尿病作用を示す。
従って、本発明の目的物は、一般式１′：〔式中Ｒ１及びＲ２は、同−又は異な るものであってよく、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン又は７エ二ル（こ のフェニル基は更にヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンで 置換されていてよい）で置換されていてよい低級アルキル基；低級アルケニル又 はアルキニル基：Ｃ３〜７−シクロアルキル基又は場合によりヒドロキシ、ハロ ケ′ン、低級アルキル又は低級アルコキシにより言換されたフェニル基を表わし 、Ｘ及びＹは同−又は異なるものであってよく、水素、低級アルキル、低級アル コキシ、ヒドロキシ、シアン、ハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボ ニル又はカルバモイルを表わし、ＱはＣ−原子数８〜１４を有する非分枝の飽和 又は不飽和のアルキレン鎖を表わし、これはａ）酸素、ハロゲン、ヒドロキシ又 は低級アルコキシで置換されていてよく、ｔ＋）　１個以上のへテロ原子で中断 されていてよくかつｃ）　０３〜フーシクロアルキル又はフェニル基の１〜４連 鎖分であってよく、ＱがＣ−原子数８〜１４を有する非分枝の飽和アルキレン鎖 であり、Ｒ１及びＲ２が同時にメチルであり、Ｙが水素である場合には、Ｘは水 素、エトキシカルボニル、臭素、シアノ又はメチルであってはならず、Ｒ１及び Ｒ２がメチルで、Ｘ及びＹが水素であるならない】の長鎖α、ω−ジカルボン酸 並びにその生体内加水分解可能なカルボン敵誘導体である。
化合物１．４−フェニレン−ビス−（３，３−１’メチル−５−イル−ペンタン 酸）は、Ａ、Ｔ、ゾロムキス）　（Ｂｌｏｍｑｕｉｓｔ　）、４により〔アメリ カン・ンサエテイ（Ａｍ、　８ｏｃ、　）　８０　（１９５８）　３４０５負ｌ 、薬物学的作用効果の記載のない中間体として記載されている。
置換分Ｒ□ｓ　Ｒ２、Ｘ及びＹの低級アルキル基とは、Ｃ−原子数１〜６殊に１ 〜４０基と理解すべきである。
メチル−及びエチル−基が有利である。
置換分Ｒ□、Ｒ２、Ｘ、Ｙの低級アルコキシ及びＱ中に存在しうるアルコキシ基 とは、Ｃ−原子数１〜６殊に１〜４の基と理解すべきである。メトキシ−及びエ トキシ基が有利である。
置換外Ｘ及びＹの低級アルコキシカルボニル基は、Ｃ−原子ｔ！１１〜６の基で ある。メトキシカルボニル−及びエトキシカルボニル基が有利である。
置換外Ｒ１及びＲ２の低級アルキルは、Ｃ−原子数２〜６を有する。アリル基が 有利である。
置換外Ｒ１及びＲ２の低級アルキニル基は、Ｃ−原子数２〜６を有する。プロピ ニル基が有利である。
ハロゲンとは、すべての場合に弗素、塩素及び臭素と理解すべきである。
フェニルで置換された低級アルキルは、ベンゾルー又は７エネチル基が有利であ り、この際、フェニル基は前記置換外で置換されていてよい。
置換外Ｒ】、Ｒ２又は部分構造Ｑ中に存在しうるＣ３〜？−シクロアルキル基は 、シクローグロビル、−ヘキシル及び−へブチＡ−基が有利である。
基Ｑは、本発明の化合物の合成に基づき一般に対称的忙構成された基を表わす。
線状連鎖のうち、−（ＣＨｇ）ａ−１（”１１２）１０−１−（ＣＢ２ｈ２−及 び−（ｃａ、）ｘ４−が有利である。
不飽和の連鎖は、−（ＯＨ，）、−０Ｈ−ＯＨ−（Ｃｋ１２）４−及び−（ＣＨ ２）ｓ−ａＨ−ａｌｉ−（ａＨ２）ｓ−が有利である。
これらの連鎖は、オキシ酸素で置換されていてよく、即ちケト基を有していてよ い。有利な基は、これらの連鎖は、ヘテロ原子、例えば酸素、硫黄又は場合によ りアルキル化されたか又はベンジル化された窒素の１個以上で中断されていても よい。硫黄原子は、　ＳＯもしくは５ｏ２１で散化されていてもよい。有利な基 は、−（ＣＨ２）５−０−（ＣＨ２）５−１　（ｆＪｈ）ｓ　Ｓ　（ＯＨ２）ｓ −１連ＳＣｔの１部は有利に、環系の成分であってもよい。
この環系は、飽和されていてもよく（シクロアルキリデン）、不飽和であっても よい（フェニレン）。シクロアルキリデン環の有利なものは、１，１−１１，２ −１１，６−又は１，４−位で連鎖を構成しているシクロプロピリデン−及びシ クロヘキシリデン−環系、例えば−（ＣＨ，）、−シクロヘキシリデン−又はシ クログルビリデン−（ＯＨ２）４−である。
全連鎖のｃ−原子数は、一般に１，１−及び１，６−結合により奇数である。こ のことは、１個のへテロ原子で中断されている連鎖にもあてはまる。フェニル環 系は、１，２−１１，６−又は１，４−位を介して連鎖中に取囲まれていてよく 、例えば、−（ＣＨ２）ｓ−フェニレン−（ＯＨａ）３−１−（Ｏ１ｉ２Ｊ、− フェニレン−（ＯＨ，）　ｔ−１−ａＨ２−（！Ｈ−ＯＨ−７Ｌ二Ｌ／　７−Ｃ ｉＨＪｌｌＩＣＨ−（Ｈ，−又は−ＣＨ２０Ｈ−ＯＨ−ＯＨ２７ｘ　二Ｌ／　７ −ＣＨ２０Ｈ＝（ｊＨ−ＯＨ２−］場合である。
全体的な前記連鎖Ｑの有利なものは、置換外Ｒ１，Ｒ，、Ｘ及びＹの次のもので ある。Ｒ１とＲ２は同−又は異なるもので、メチル、エチル、ヒドロキシメチル 又はフェニルであり、Ｘ及びＹは同−又は異なるもので、水素、ハロゲン、メト キシ、ヒドロキシ、エトキシカルボニル、シアン、カルバモイル又はカルボキシ ルであｒノ、エトキシカルボニル、ヒドロキシ、メトキシ、式■′の化合物の生 体内加水分解可能な誘導体は、例えば薬物学的ＫＭ容性のアルカリ−、アルカリ 土印−又はアンモニウム−塩基との塩：エステル殊に低級アルキルエステル例え ばメチル−、エチル−及びイソグロビルエステル；アミｒ：モノー又はジアルキ ル化されたアミド例えばジメチルアミド：又は式１′のＯＨ−置換外で形成され うるラクトンである。
本発明の目的物は、不飽和化付物のシス／トラン・スー異性体でもある。
式１′の化合物の製造は、自体公知の方法で行なう＝即ち、 ａ）式■： Ｈａｄ　−Ｑ　−Ｍａｌ　（１） 〔式中Ｍａｌは塩素又は臭素を表わし、ｑは前記のものｔａｂす］のジハロｒニ ドをビスーグリニアル化合物に変じ、これを弐■： ｃ式中Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わし、Ｒ３は低級アルキル基を表わし、υ はＣ！０ＯＲ３−基又は−〇〇ＮＨ２−又はＣＮ−基を表わす〕の化合物２モル °と反応させ、得られる化合物を所望の場合には鹸化し、所望の場合には脱カル ボキシル化し、所望の場合にはα及びω−位で置換外アルキル、アルコキシ、ヒ ドロキシ又ハへロｒンを導入するか又は Ｘ及びＹが水素、ハロダン、ヒドロキシ、アルキル又はアルコキシを表わす場合 には、 ｂ）式■： 〔式中２は塩素又はＪｌｅ素であり、ＱｌはＣ−原子数２〜１２０直鎖の飽和又 は不飽和のアルキレン鎖であり、これは、 ａａ）酸ｘ、ハロゲン、ヒドロキシ又は低級アルコキンで置換されていてよく、 ｂｂ）　１個以上のへテロ原子で中断されていてよく、ｈ）つ ｃｃ）　Ｃ５−７−シクロアルキル−又はフェニル−環の１〜４連鎖成分であっ てよい〕のビス−トリフェニルホスホニウム−化合物を式■： ｒ式中Ｒ１、Ｒ２は前記のものを表わし、Ｒ３＃′ｉ低級アルキル基を表わし、 Ｑは偽像又はＣ−原子数１〜５のアルキレン＠を表わし、Ｑｌ及び２個のＣ２が 一緒になって、８より少なくないかつ１４より多＼くないＣ−原子数を有する〕 のカルボン酸エステル２モルと反応させ、得られる化合物（Ｘ及びＹは水系であ る）中のα及びω−位に所望の場合に置換外アルキル、アルコキシ、ハロゲン及 びヒドロキシを導入し、かつ所望の場合には、引続き、得られるニスアル、アミ ド又は塩を遊離の酸に、又は遊離の酸を塩−エステル又はアミドに変じる。
ａ）法で、一般にテトラカルボン酸エステルが得られる。これら化合物は、アル カリで飯化され、加熱により脱カルボキシル化してジカルボン酸にされうる。
得られる化合物（Ｘ％Ｙは水素である）を次いで、α及びω−位でハロゲン化す ることができる。このことは、一般に、弗素、臭素又は塩素並びに相応するＮ− スクシンイミドで行なう。しかしながら、α及びω−ジクロル−化合物を適当な 弗素化剤例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させて、α及びω− ジフルオルー化合物にすることもできる。アルキル基の導入は、適当なアルキル ハロデニドを用い、例えばＤ−ブチルリチウムとの反応で行なう。
α及びω−位へのヒドロキシ基は、例えば相応するジクロル−化合物から、アル カリ性鹸化により導入することができる。
アルコキシ基は、相応するジクロル化合物とアルコレート（例えばナトリウムメ チレート）との反応によりα及びω−位に導入することができる。
ａ）法により、α及びω−位に１個のニトリル−又はカルバモイル−置換外を有 するジカルボン酸エステルも生じることができ、この際、引続き、ニトリル基金 鹸化して、カルバモイルに、かつ更にカルボキシル基にすることができるか又は 場合により、カルバモイル基金常法で脱水してニトリル基和することができる。
ｂ）法では、Ｘ及びＹが水素である化合物が得られ塩と式Ｖのカルボン酸エステ ル２モルとを強塩基例えばＫＯＨ又はナトリウムメチレートの存在で反応させ、 この際、少なくとも２個の不飽和ＭＱ’に有するジエステルが生じる。基Ｑ１は 、Ｑと同様に置換または中断されていてよいか、または環系の成分であってよい 。
式■のビス−ホスホニウム塩の代りに、相応するホスフィンオキシｒもしくはホ スホンエステル（ｐ−ｏ−活性化されたオレフィン形成反応）も使用できる。
ｂ）法を、フェニレン−またはシフアルキリデン基を有するかｊたはハロゲン原 子で中断されている基Ｑを有する化合物の製造のために使用するのが有利である 。得られる不飽和化合物は、引続き水素化して飽和化合物にすることができる。
同様に、フェニレン化合物を水素化してシクロヘキシリデン化合物にすることが できる。
フェニレン−またはシクロアルキリデン−化合物も製造でき、この際、式■： Ｍｅ／２−（（！Ｈ２）ｑ　Ａ　（ＯＨ２）ｑ　−Ｍｅ／２　（Ｖｌ）〔式中Ｍ ｅは２価の金属例えばカドミウムまたは亜鉛を表わし、Ａはフェニレンまたは０ ３〜７−シクロアルキリデンを表わし、ｑは１又は２の数である〕の化合物を、 式ｖｎ： 〔式中Ｔは活性カルボン酸官能基殊に酸）・口ｒニド−又は酸アンヒドリドー基 を表わし、Ｒ工、Ｒ２、ｑおよびＡ１には前記のものを表わす〕の化合物と反応 させ、こうして得たジケトカルボン酸エステルを常法で鹸化させ、引続き場合に より還元してケト基にする。
オレフィン形成のために、強塩基としてアルカリ金属アルコレート例えばリチウ ム−又はナトリウムメチレート、アルカリアミド例えばナトリウムアミド更にリ チウム−オルがニル例えばブチルリチウム並び忙水素化ナトリウムも効を奏した 。これらの反応は、低級アルコールまたはエーテル朔例えばジエチルエーテルま たはテトラヒドロ７ラン中で実施するのが有利である。
ｂ）法で生じたビス−アルクンの水素化は、この反応に慣用の条件下で、金属触 媒例えば活性炭上のパラジウムの存在で、常圧で有利には高めた圧力及び高めた 温度で行なう。
シクロヘキサン環の水素化のため忙は、白金、ロジウム又はルテニウムが特別に 好適な触媒であると判明した。
α及びω−位への置換外Ｘ及びＹの後の導入は、ａ）法に記載と同じ方法で行な う。
ａ）法で得られたジケト酸のケト基の還元のためには、ハンーミンロン（Ｈｕａ ｎｇ−Ｍｉｎｌｏｎ　）の方法（ケトン、水性アルカリ、グリコール及びヒドラ ジンからの混合物の加熱）が好適であるか、または、亜鉛もしくは銅含有亜鉛お よび塩酸を用いて還元する（クレメンゼンー還元）か、または相応するトシルヒ ドラゾンに変え、これを錯水素化ホウ素で還元することもできる。
式１′の酸のエステル化は、常法で相応する酸クロリドを経て行なう。このため に、遊離酸を塩化チオニルで酸クロリド忙変じ、これを相応するアルコールと反 応させる。
式■′の生成エステルの鹸化は常法で、アルコール溶液中のアルカリ土類用いて 行なう。これは、酸性媒体中で、清硫酸および発煙硫酸からの混合物を用いて実 施することもできる。
薬物学的に認容性の塩は、殊にアルカリ金属−、アルカリ土類金属−及びアンモ ニウム塩がこれに該当する。
塩は、常法で、例えば相応するアルカリまたは＋ｙｔ用いる式■の化合物の中和 により得られる。
医薬品の製造のために、一般式Ｉの化合物を公知方法で適当な製剤担持剤、芳香 剤、矯味剤及び色票と混合し、例えば錠剤または糖衣光に成形するかまたは、相 応する助剤の添加のもとに水または油例えばオリーブ油中ＫＷ＆濁または躊解さ せる。
一般式Ｉの物質は、液状または固体形で経口的および非経口的Ｋｍ用することが できる。注射溶媒としては、慣用の安定剤、溶解助剤および／または緩衝剤を含 有する水を使用する。このような添加物は、例えば治石酸塩−またはホウ酸塩− 緩衝液、エタノール、ツメチルスルホ午シト、錯形成体（例えばエチレンジアミ ン四酢５り、粘度調整用高分子ポリマ−（例えば液状ポリエチレンオキシｒ）ｔ たはソルビタンヒドリドのポリエチレン−防導体である。
固体担持剤は、例えば、デンプン、乳糖、マンニット、メチルセルロース、メル ク、高分散性珪酸、高分子ポリマー（例えば〆リエチレングリコール）である。
経口適用に好適な一剤のために、所望の場合には、矯味剤及びせ沫剤を含有して いてよい。外用のために、本発明の物質Ｉｔ粉末及び座部の形で使用することが できる。このために、これを粉状の、生理学的に認容性の稀釈剤もしくは慣用の 座部基剤と混合する。
投与量は、患者の年令、体重、病気の重さ、場合忙より同時に施こされる他の処 置の種類、処置の相変及び所望作用の種類に依り決まる。通例、この化合物の１ 日当りの投与量は０．１〜５０Ｗ／に９　（体ＭＬ）である。
通例、所望結果′を得るために、１日当り１〜数回適用で、０．５〜４０有利に １．０〜２０　Ｑ　／　ｋｇ／　ｄａｙである。
実験報告 この新規化合物に関する代表的に、例６〜６１））の化合物に関して、脂質低下 作用を測定し、ヨーロッパ特許出願公開（ｘｐ−ｏｓ）第８１９３０号明細書の 最良の化合物３，３，１４．１４−テトラメチル−へキサデカン−１，１６−ジ 酸（Ｍ１６）と比較した。
このために、それぞれ、雄スプラグーダウレイ　ラッテ（８ｐｒａｇｕｅ−Ｄａ ｗｌｅｙ　Ｒａｔｔｅ　）各々１０四忙、被験物質５０　ｍ９／に９／　ｄａｙ 及び５００Ｉｎ９／ｋｌｉｌ／　ｄａｙの量でメチルセルロースｍｚａとして２ ９日間施与した。実験終了時に、最後のゾンデ挿入の３時間前に血清中のコレス テリン−及びトリグリセリ−値を測定した。
次表に対照集団と比較した変化（係）を示す。
化合物　コレステリン低下率　トリグリセリド低下率（〜／に９／ｄａｙ）（憾 ）　（係） 例５　５０　５１　５１ 例６ｂ）　５０　４２　５１ Ｍ１６　５０　２４　４２ 本発明において、殊に次の化合物が有利である：１）　２．　３．　３．　１４ ．　１４．　１５−へキサメチル−ヘキサデカン−１，１６−ゾ酸 ２）２．１５−シカルパモイル−３，３，１４，１４−テトラメチル−ヘキサデ カン−１，１６−ゾ醒 ３）３．１４−ジエチル−６，１４−ジメチル−ヘキサデカン−１，１６−ゾ酸 ４）３，３，１４．１４−テトラ−（２−プロペニル）−ヘキサデカンー１．１ ６−ゾ敏 ５）３，３，１４．１４−テトラ−シクロへキシル−へキサデカン−１，１６− ジ酸 ６）２．１５−ジブロム−３，３，１４，１４−テトラフェニル−ヘキサデカン −１，１６−ゾ酸７）１．２−シクロｆなビリデン−ビス−（３，３−ジメチル −７−イル−ヘプタン酸） ８）９．９−ペンタメチレン−５，３，１５，１５−テトラメチル−ヘプタデカ ン−１，１フージ酸９）１．２−シクロヘキシリデン−ビス−（３，３−ジメチ ル−７−イル−ヘプタ／酸） １０）１．２−フ二二しンービスー（６，３−ジメチル−７−イル−ヘプタン酸 ） １１）３．　３．　１５．　１５−テトラメチル−９−チア−ヘノタデカフ−１ ，１フーゾ酸 １２）９−オキサ−３，３，１５，１５−テトラメチル−ヘプタデカン−１，１ ７−ジ酸 １３）９−７４７’−３，３，９，１５，１５−ペンタメチル−へゲタデカン− １，１７−ジ酸 １４）３．　３．　１４．　１４−テトラメチル−＜５．１１−チア−ヘキサデ カン−１，１６−ジ酸 １５）２．１５−ゾフルオル−３，３，１４，１４−テトラメチル−へキサデカ ン−１，１６−ジ酸１（５）２．　２．　１５．　１５−テトラフルオル−３， ６゜７４．１４−テトラメ、チル−ヘキサデカン−１゜１７）２，２，１５．１ ５−テトラクロル−３，３゜１４．１４−テトラメチル−ヘキサデカン−１゜１ ６−ジ酸 １８）２．　２．　１５．　１５−テトラフルオル−６，６゜１４．１４−テト ラメチル−ヘキサデカン−１゜１６−ジ酸 １９）３，３，１４，１４−テトラヒドロキシメチル−１，１６−ジ酸 ２０）２．１５−ジクロル−３，１４−ジー（クロルメチル）−３，１４−ジメ チル−ヘキサデカン−１，１６−ジ酸 ２１）２．１５−ジクロル−３，３，１４，１４−テトラ（クロルメチル）−ヘ キサデカン−１，１６−ゾ酸 ２２）３，５．１４．１４−テトラ−（４−ヒドロキシフェニル）−ヘキサデカ ン−１，１６−ジ酸２５）３．　３．　１４．　１４−テトラ−（４−クロル７ エ二ル）−へキサデカン−１，１６−ジ醗２４）３．　３．　１４．　１４−デ トラー（４−メチル−フェニル）−ヘキサデカン−１，１６−ジ酸２５）３．３ ．１４．１４−テトラ−（４−メトキシ−フェニル）−へキサデカン−１，１６ 一ジ酸次の実施例で本発明の化合物のいくつかの製法を詳述する： 例　１ １．４−フエニレ／−ビス−〔（１，１−ジメチル−ブチ−４−イル）−プロパ ンジ酸−ジメチルエステル〕 マグネシウム片３．３，９，１．４−ビス−（６−ブロムプロピル）−ペンゾー ル２０．０１　（６２−５ｍモル）及び無水テトラヒドロフラン１５０ＪＬｔか ら製造したグリニアル溶液を、インプロピリデン−マロン酸−ジメチルエステル ２５．６１１　（１２４ｍモル）からの−２０℃冷溶ｇ、に部族し、引続き２〜 ６時間還流温度に保持する。冷却したバッチを酸性にされた氷水上に注ぐ。水相 を分離し、これをエーテルで２回抽出し、集めた有機相を炭酸ナトリウム水で洗 浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発濃縮する。蒸発残分を揮発性副産物の除去 のために０．０１パールで約１５０℃に加熱し、その後、粘稠性油状残分２５． ６　ｇ（理論量の６７係）が残る。
ＨＰＬＯｆ用いる少量のａ製の結果、粘稠性油状物が得られ、これは、ＤＣ−既 製プレートメルク（Ｍａｒｋ　）ＫＧ６０／７２５４上で、０．８　（！ＩＩ− へゾタンー酢酸エステル１＋１）もしくは０．５　（ｎ−へブタン−酢酸エステ ル２＋１）のＲｆｆｌｉｔを有する。
ＮＭＲ（ＤＤＭ８０　）　二　δ　−１，０２（８，１２Ｈ）　；１．１２（ｔ ｒ。
１２Ｈ）：１．４０（ｍ、４Ｈ）；３．３０（ｌｉｔ。
２Ｈ）；４．０７　（ｑｕｅ　８Ｈ）ｅ　７−０３　（ｍ、４Ｈ）。
１．４−フェニレン−ビス−ｒ（１，１−ジメチル−グチ−４−イル）−プロパ ンジ酸１ 例１からのテトラエチルエステル２．５Ｊ　（４，４ｍ　−ｖ−ル）、メタノー ル２５１および水酸化ナトリウム１．０．９　（２５ｍモル）からの混合物を還 流温度に６０時間保持し、次いで、冷却し、いくらかの水を加え、エーテルで抽 出する。その後酸性にすると、酸がまず油状物として沈殿する。結晶化の後に吸 引ｆ１１１Ｎ！１シ、水で洗浄し、乾燥させる。収量１．８　ｇ（理論量の９０ 係）。
融点１８１〜１８３℃（分解）。
ＮＭＲ（ＤＤＭ［１ｌＯ）　：δ−１，０３（ｓ、１２Ｈ）、１．４０〜１．６ ０（ＩＱ、８Ｈ）：２．４８（！１１．４Ｈ）：３．１２（ｓ、２Ｈ）；７．０ ７（ｓ、４Ｈ）。
例　６ １．４−フェニレン−ビス−（６，６−ジメチル−６−イル−ヘキサン酸） これは、１，４−フェニレンービメー［（１，１−ジメチル−ブチ−４−イル） −プロパンジ酸］（例２）を窒素気下に１６０℃に２時間加熱することにより得 られる。
収率：理論量の６１％、 融点１１９〜１２１℃（シクロヘキサン）ｙＭＲＣＤＤＭｓｏ）　ａ−０，９３ （ｓ、１２Ｈ）　；　１．３０　（ｍ。
４Ｈ）　；　１．５３　（ｍ、４　Ｈ）　；　２−０８　（８，４Ｈ）：２．４ ９（ｔ、４Ｈ）；７．０７（４Ｈ）。
１．４−フェニレン−ビス−（６，３−ジメチル−６−イル−５−ヘキサン酸− メチルエステル）６．３−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸−メチルエステル ６．３９　（４０ｍモル）、無水’ｌｌ／−ル６Ｏｄ＆び１．４−フェニレ／− ビス−（メチルトリフェニル−ホスホニウムクロリド”）　１４．０μからの混 合物に、室温で、ナトリウム０．９２９（４０９原子）と無水メタノール５０１ ７から形成されたナトリウムメチレート溶液を部族し、更忙、室温で３時間撹拌 し、次いで蒸発和波させる。残分を塩化メチレン中に溶かし、濾過し、昇び蒸発 濃縮させる。ＣＨ２Ｃｌ２／シリカｒルを用いるカラムクロマトグラフィ（少量 の螢光物質の除去のため）の後に、無色油状物３．８　ｇ（理論量の４９係）が 得られる。異性体混合物。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ−１，０２（１２１（）　：　２．００〜２．５５ （８Ｈ）：３．５８及び５．６３　（６Ｈ）　：　５．２３〜６．８３（４Ｈ− ）；７．２７（４Ｈ）。
これと同様にして、次のものが得られる：ａ）３．３−ジメチル−５−オキソ− ペンタン酸−メチルエステル（！：１．　６−フニニレンービスー（メチルトリ フエニ、ルーホスホニウムクロリドから１，３−フェニレン−ビス−（６，６− シメチルー６−イルー５−ヘキセン酸−メチルエステル）が得られる。
収率二油状生成物理論量の６０％。
異性体混合物 ＮＭＲ（Ｃ！Ｄ（，１３）　：　δ−１，０５（１２Ｈ）；２．１　５〜２．５ ０（８Ｈ）：３．５８及び３−６７　（６Ｈ）　；　５．２５〜６．７３　（４ Ｈ）　：　７．２３　（４Ｈ）。
１．４−７エニレンービスー（３，３−ジメチル−６−イル−ヘキサン酸−メナ ルエステル）１．４−フェニレン−ビス−（３，３−ジメチル−６−イル−５− ヘキセン酸−メチルエステル）（例４）２．０ｇ、エタノール５０１及びスパー チル蓋の１０憾ｐａ−活性炭一触ばからの混合物を珈動装首中、常圧で、水素吸 収が終るまで水素添加する。触媒の吸引濾過の後に、蒸発濃縮させると、無色油 状物１．５９（理論量の７４係）が得られる。
ＮＭＲ（（１！ＤＣ’１３）　：δ−０，９７（ｓ、１２Ｈ）：１．１７〜１１ −７８（，８Ｈ）：２．１７（ｓ、４Ｈ）：２．３７〜２．７０　（ｍ、４Ｈ） 　；　５−６０　（ｓ、　４Ｈ）；７．０７（ａ、４Ｈ）。
同様な方法で、 ａ）１．３−フェニレン−ビス−（３，６−シメチルー６−イルー５−ヘキセン 酸−メチルエステル）（例４）の水素化化より、１．３−フェニレン−ビス−（ ３，３−ジメチル−６−イル−ヘキサン酸−メチルエステル）が得られる。
収率：理論量の９４俤。無色油状物。
ＮＭＲ（ＯＤＯ’：Ｌ３）　：δ−０，９８（ａ、１２Ｈ）：１．１０〜１．９ ３（ｍ、８Ｈ）：２．２ＤＣＢ、４Ｂ）：２．３８〜２．７３（ｍ、４Ｈ）；３ ．６３（６Ｈ）：６．８３〜７．２３　（ｍ、４　Ｈ）。
１．４−フェニレン−ビス−（６，３−ジメチル−６−イル−ヘキサン酸） メチルエステル（例５　）　０．５　、？、メタノール５ｍ７！及び２Ｎ　−Ｎ ａＯＨ５Ｒ／からの混合物’ｔ９０’ｃに３時間保持し、メタノールを溜去し、 水を添加し、エーテルで抽出し、エーテルエキスｔ　Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる 。蒸発濃縮の後に、融点１２０〜１２１℃（シクロヘキサン）を有する生成物０ ．４　＆　（理論量の８６係）が得られる。生成物は、例３で得られたものと同 じである。
同様にして、 ａ）そのメチルエステル（例５ａ）の鹸化により、１゜３−フェニレン−ビス− （６，３−ジメチル−６−イル−ヘキサン酸）が得られる。収率：理論蓋の９１ ％、無色油状物。
ＮＭＲ（ＤＤＭＳＯ）　：　δ−０，９５ＣＢ、１２１１１）；１．６０（ｍ、 ４Ｈ）：１．５３（ｍ、４Ｈ）：２．０７（８゜４Ｈ）；２．４９（ｔ、４Ｂ） ：６．９２〜７．００（ｍ、３ｇ）；７．１５（ｔ、１Ｈ）。
ｂ）メチルエステル（例４）の鹸化により１．４−フェニレン−ビス−（６，３ −ジメチル−６−イル−５−ヘキセン＃りが得られる。収率：理論蓋の６７％。
融点１４９〜１５１℃（アセトン）、異性体混合物。
ＮＭＲ（ＤＤＭＳＯ）　：δ−１，００（ａｔ　１２Ｈ）　；２．１０（ｓ、４ Ｈ）：２２−３８（，４Ｈ）；５．４７〜５．９２　（ｍ、２Ｈ）：　６．２４ 〜６．５７　（ｍ、２Ｈ）ニア、２７（ｍ、４Ｈ）； Ｃ）メチルエステル（例４ａ）の鹸化により、１，３−フェニレン−ビス−（３ ，３−ジメチル−６−イル−５−ヘキセン酸が得られる。数本：埋５ｉｉｉｊｆ ｔの９１１油状物。ｎＤ−１−５４３３、異性体混合物。
ＮＭＲ（ＤＤＭＳＯ）　：δ−１，００（ｓ、１２Ｈ）：２．１５（ａ、４Ｈ） ；２．２２〜２．ｂＯ（ｍ、４Ｈ）：５．５〜５−９５　（ｍ、２　Ｈ）　：　 ６．２２〜６．６５（ｍ。
２Ｈ）ニア、１８（ｍ、４Ｈ）。
１．４−シクロヘキシリデン−ビス−（３，３−ジメチル−６−イルーヘキサン 酸メチルエステル酸化ルテニウム（ＩＶ）の存在、９０℃および８０バールで、 １，４−フ二二しンービス−（３，６−ジメチル−６−イル−ヘキサン酸−メチ ルエステル）（例５）０．７ｙおよびメタノール５［Ｊｄからの混合物を水素化 し、濾過し、蒸発＠縮させる。
収ｉｋ：無色油状物０．７　、！／　（理論蓋の９８優）ＮｕＲ（ｃＤｃ１３） 　：δ−０，９７（８，１２１（）　；　１．１０〜１−５０　（ｍ＋　２２Ｈ ）：　２．１８　（ｓ、４Ｈ）　；３．６５　（６）１　）。
これと同様にして、次のものが得られる：ａ）相応する１、３−フェニレン類縁 体から１．６−シクロヘキジリデンービスー（３，３−ジメチル−６−イル−ヘ キサン酸メチルエステル） 収率：無色油状物理ｔａ１ｔの６９ｑｂＯＮＭＲ（ｃ＋Ｄｃ１３）　：　Ｊ−０ ，９８（８，１２Ｈ）　：　１．０７〜１．８８（ｍ、２２Ｈ）；２．２０（ａ 、４Ｈ）：３．６５（ｓ、６Ｂ）。
１．４−シクロヘキリデンービス−（３，３−ジメチル−６−イル−ヘキサン酸 ） 例６と同様忙メチルニスデル（例７）の鹸化による。
収率：理論量の７６％、融点１６７〜１６９℃（酢酸エステル） ＮＭＲ（ＤＤＩＪ８０）　：　δ−０，９４（ｓ、１２Ｈ）：　１．０６〜１． ７６（ｍ、２２Ｈ）：２−０７（ｓ、４Ｈ）同様な方法で、 ａ）例７ａ）の化合物から１，３−シクロヘキシリデン−ビス−（３，３−ジメ チル−６−イル−ヘキサン酸）が得られる。
収充二理論量の８９係、融点７４〜７６℃（酢酸エステル） ＮＭＲ（ＤＤＭＳＯ）　：δ−０，９４（ｓ、１２Ｈ）；１．０６〜１−７６　 （ｍ、２Ｈ）：２−０６（ｅ、４Ｈ）。
１．４−フェニレン−ビス−（６，６−シメチルー７−イルー５−ヘプテン酸） ａ）１．４−フェニレン−ビス−（エチルトリ７エ二ルーホスホニウムープロミ ト） １．４−ビス−（２−ブロムエチル）−ペンゾール５．８４　Ｊ　（２０，０ｍ モル）及びトリフェニルホスフィン１３．Ｉ　Ｊｉｌ　（５０−Ｌ１ｍモル）と からの混合物ｔＮｚ−雰囲気下に、１５分間２２０℃に、次いで６０分間２５０ ℃に加熱する。
冷却後に硬化した粗生成物をエタノールから再結晶させる。融点２６２〜２６３ ℃の無色結晶６．６ｇ（４０係）。
ｂ）１．４−フェニレン−ビス−（６，６−シメチルー７−イルー５−ヘプテン 酸） 無水エーテル３ＱＱｍ中の１．４−フェニレン−ビス−（エチル）　ＩＪフェニ ル−ホスホニウム−ゾロミド）８．１７．９　（１０，Ｏｎ＋モル）の攪拌懸濁 液に、室温、Ｎ２−雰囲気下にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．２Ｍ溶液 ２１ｆｆ１７を加え、１５分間後攪拝し、次いで、エーテル１０１１７中の６． ３−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸−メチルエステル２．６５．９　（２０ ，０１Ｈ１モル）ｔ−滴加し、引続き還流下に２時間加熱する。
冷却後に、沈殿を吸引濾過し、濾液ｔ−泊縮し、油状残分をＩＮＫＯＨ４ＱＩＬ ／及びエタノール１０紅中に入れ、５０℃忙２時間加温する。その後、半菫まで ＠縮し、ジクロルメタンで数回抽出し、水相ｔ−２Ｎ　ＨＯＩで酸性にし、これ をジクロルメタンで数回抽出する。有様相の乾燥及び訃縮の後に得られた油状物 をリグロインで結晶させる： 融点７８〜８０℃の無色結晶１．０９（２６％＞。
ＮＭＲ（ＤＤＭＳＯ）　：δ−０−９９（ｅ、１２Ｈ）：２．１３（ｓ、４Ｅ　 ）　：　２．１７　（ｄ、Ｊ−７，２Ｈｚ、　４Ｈ）；３．５５　（ｄ、：ｒ− ６，９Ｎ２．　４Ｈ）　；　５．５０〜５−＜５４（ｍ、４Ｈ）、７．０８（ａ 、４Ｍ）。
１．３−フェニレン−ビス−（３，６−シメチルー７−イルー５−ヘプテン酸） ａ）１．３−フェニレン−ビス−（エチルトリ７エ二ルーホスホニウムーブロミ Ｖ） 例９ａ）と同様に、１．３−ビス−（２−ブロムメチル）−ペンゾールとトリフ ェニルホスフィンから得られる。
収率：理論量の４２チ、無色結晶、融点２１９〜２２０℃（メタノール）。
ｂ）ｉ、３−フェニレン−ビス−（３，３−ジメチル−ツーイル−５−ヘプテン 酸） 例９　ｂ）と同様に、１．３−；ｙエニレンービス−（エチルトリフェニル−ホ スホニウム−プロミド）の使用下に得る。
収率：理論量の５１俤、無色油状物、ｎｐ　ａｍ　１−５２０２、Ｒｆ：　０． ５５　（Ｄ　Ｃ−既製プレートメルクＫＧ６０／トルオ−ルージオキサン−酢酸 ９０：２５：１０）もしくは０．２７　（ｎ−へブタン−酢酸エステル１：１） 。
１．４−フェニレン−ビス−（６，６−シメチルー７−イルーへブタン酸） １．４−フェニレン−ビス−（３，６−ジメチル−ツーイル−５−ヘプテン酸（ 例９）から、触媒としてのパラジウムを用いる常圧水素添加釦より得られる。
収塞：理論蓋の５２壬、融点１１７〜１１９℃。
ｎＭＲ（ａＤｅｘ、）　：δ−１，００（ｔｓ、１２Ｈ）　：　１．２７〜１． ４７　（ｍ、１２Ｈ）　＃　２．２０　（ｓｅ　４Ｈ）　；２．４７〜２．７３ 　（ｍ、４Ｈ）　：　７．０８　（ｓ、　４Ｈ）。
これと同様にして、 ａ）１．３−フェニレン−ビス−（６，３−ゾメチルー７−イルヘブタン酸）が 得られる。
収率：無色結晶、理論量の４１％ 融点＝６６〜６４℃ （ｍ、１２Ｈ）：２．２２（ｓ、４Ｈ）；２．４３〜２．７７　（ｍ、４Ｈ）； ６．８７〜７．２０（ｍ、４Ｈ）。
ロジウム触媒を用いる相応する１、４−フェニレン−ビスー酸モしくｈｉ、３− フェニレン−ビス−酸の水素添加により、例７と同様にして次のものが得られる 二 ａ）１．４−シクロヘキシリデン−ビス−（５，５−ジメチル−７−イル−ヘプ タン酸） 収率：理論量の７２俤、無色油状物 ＮＭＲ（ＣＤＣ！’１３）　：δ−０，８０〜１．８５（ｍ、２６Ｈ）：１．０ ２（ｓ、１２）：２．２２（ｓ、４Ｈ）ｂ）１．３−シクロヘキシリデン−ビス −（３，３−ゾメチルー７−イルーヘブタン酸） 収率二理論量の６６憾 融点：５２〜５５℃（水） ＮＭＲ（ＣＤ（！１３）　：δ−０，８０〜１．８０　（ｍ、２６Ｈ）：１−０ ２（１１，１２Ｈ）：２．２３（ｓ、４Ｈ）。
１．４−フェニレン−ビス−（３，３−ジメチル−５−オキソ−７−イル−へブ タン酸） マグネシウム片２．４０ｇ（０，１（１一原子〕に、攪拌下に無水エーテル１０ ０ｄ中の１，４−ビス−（２−ブロムメチル）−ペンゾール１４．＜５．９　（ ５０，０ｍモル）を、反応混合物が沸騰するように滴加する。添加終了後に、１ ．５時間還流させ、冷却し、迅速に塩化カドミウム１０．１　ｇ（５５，０ｍモ ル）を導入する。改めて４５分間還流させ、エステル全溜去し、ペンゾール１０ ０ｍｋ反応混合物に加える。こうして得た懸濁液を迅速に、かつ激しい攪拌下に ペンゾール２５１甲の３．３−ゾメ千−＋デル、’−１ｆｉ−メ千ルエステルー クＯＩＩゾｌ　７．３９　＜　５０．０　ｍモル）の溶液中しこ加え、４５分間 ′：！１流−１冷却Ｌ　、２　Ｎ　Ｈ２Ｓ０４＝Ｔｈ市加：二より分解させる。
、有機相５つか喀、乾燥及び遷酪・Ｄ後に得られた粗生成物テニメノーー１００ スｌ及びＪ　Ｎ　ＫＯＨ＋　ＯＱｍ中に溶か１２．００℃に３時間Ｊ熱する。
引ｄざ、半世箇で濃−Ｉ　Ｌ、エーテ５で数回抽出し、２　Ｎ　’Ｑ’−１で酸 性にする。水相をニーアルで数回抽出し、集め元抽出物を乾燥させ、濃縮する。
残留油状物をり・７′″コイン／エーテルと樽することにより結晶させる。
融点１１Φ〜１２０℃（インゾロパノール）の無色結晶＝、＋、ｕ（２０壬）。
：＋ＭＲ（’　ＣＤＣ１ｙ　）　：δ＝　１．０６．（θ、１２Ｈ）：２．５５ （日、広、８　Ｈ）　：　２．５０〜３．００　（ｍ、８Ｈ）：１．４−フエニ レ／−ビス−（６，６−ジメチル−ツーイル−へ７′メン酸） メチレンクリコール１０ｄ中の１．４−フ二一しンービス−（３，３−ジメチル −５−オキソ−７−イル−ヘプタン酸）（例１３　）　１．０５　＆　（２，５ ０ｍモル）、水酸化カリウム１．００，９　（１７，０ｍモル）およびヒドラジ ンヒトレート１．０３　ｇ（２０，０ｍモル）からの混合物を還流］に２時間加 熱し、次いで、２００℃に５時間加熱し、この際、水を溜云する。引続き冷却し 、水７Ｑｍｌ中に注入し、稀塩酸で５性にする。１時間後？ｆ拝し、析出沈殿全 集める。
＠＃１１８〜１２０℃（ドルオール）の無色結晶０．６０．’ｙ’ｔ６１壬）。
この化合物は例１１で得たものと同じである。
２．１５−ジクロル−６、３，１４，１４−テトラメチル−ヘキサデカン−１， １６−ジ酸ヨーロツパ特計出願公開（ＥＰ−Ｏ８）第［１０８１９３０号明細書 例４により製造した３、５，１４．１４−テトラメチル−ヘキサデカン−１，１ ６−ゾ酸０．１２８．９を５ＯＣ１２２Ｍｌ中に浴かす。混合物を還流下に２時 間煮沸し、引続き５ｏｃ１２２ｙ及びＮ−クロルスクシンイミド（Ｎｃｓ　）０ ．１６２９を添加する。この混合物を更（還流下に４．５時間煮沸し、蒸発乾詞 させ、粗生成物をＣＣ１，中に浴かし、濾過する。瀘准を蒸発濃縮させ、粗製ビ ス（α−クロル酸−クロリド）金、シリカデル上に施与し、石油エーテルで俗離 させる。
収率：８４係 ＮＭＲ（Ｃ！ＤＧＩ３）　：　４．４６　（８，２Ｈ）　：　１．３４　（ｍ、 　２０１（）：１−００（’＋　６Ｈ）：０−９７　（ｓ、６Ｈ）。
ビス−（α−クロル酸−クロリド）ｔ％建量的に、水と１６６時間煮沸より加水 分解する。次いで反応混合物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム抽出物を無 Ｘ硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾伍させる。狙住成物全１災液 ナト’）ラム溶液中に溶かし、ｐ）（２，Ｕまで酸性に−、クロロホルムで抽出 する。
クロロホルム抽出’ｉ２１を無Ｘ硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発ＪＪ縮さ せ、高度Ｘ壁中で更に２４時間■乾燥せる。固体生成物を石油エーテルで再結晶 させる。
ｔｄＡ：　１　Ｑ　３〜１１２℃。
＞ｔＭＲ（０Ｄｃ１３）　：　４．１７　（ｓ、２Ｅ　）　：　１．２６（ｒｎ 、　２０１（）；１．００（ｓ、１２Ｈ）。
分析：ｃ５８．１２％（計＄５８．３８）Ｈ８，７０％　（計算８．８２　） ２．１５−ジヒドロキシ−３，３，１４，１４−テトラメチル−ヘキサデカン− １，１６−ジ酸２．１５−ジクロル−３，３，１４，１４−テトラメチル−ヘキ サデカン−１，１６−ジ酸クロリド（例１５で製造）　０．２．９を６０係ＫＯ Ｈ蔭液１０咄中に溶かす。混合ｖｌＪを６時間煮沸し、冷却し、絹２．０まで酸 性にする。残分を濾過し、酢酸エステル中に溶かす。石油エーテルの添加により 固体生成物が晶出する。
融点８７〜１００℃。収率６１％ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　二　３．９　０　（ｓ、　２Ｈ）　：　１．１　８　（ ｍ、２ＤＪ（）；０．９０　（日、１２Ｈ）。　・ 分析：　（！　６４．２４嗟（計’ＪＬ６，１．１７）Ｈ１０，１５％（計算１ ０．１６　＞。
１．１４−シー（カルボメトキシ）−１，１４−シクロルー２．２，１３．１３ −アトラメチル−テトラデカン ２．５−シクロルー３．３，１４．１４−テトラメチル−ヘキサデカン−１，１ ６−ゾ酸−クロリドＣ例１５で製造）　１．２８９を無水メタノールｂＱｍｌ中 に酊かした。混合ｖＩＪを、還流下に１６６時間煮沸、次いで蒸発和讃させ、粗 生成物をクロロホルム中に浴かした。
クロロホルム相を重炭酸塩溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾 燥させ、蒸発乾詞させた。
収率：４０％ ＮＭＲ（ＣＤＣ！１３）　：　４．１５　（ｓ　、２　Ｈ）　：　５．７０　（ ８，６１：１．２０（ｍ、２０Ｈ）：　１．０５（ａ、１２Ｈ）。
例１８ ２．１５−ジメトキシ−３，３，１４，１４−テトラメチル−へキサデカ７−１ ，１６−ジ酸２．１５−ジブロム−３，５，１４，１４−テトラメチル−ヘキサ デカン−１，１６−シシ（ヨーロッパ特許出願公開（Ｅ　Ｐ　−Ｏｓ）第００８ １９３０号明細書例９　テ表造）　１．２１１１　ｋ、ナトリウムメチレートｏ 、５ａ　ｙ　を含有するメタノール５［１ｄ中に浴かした。
その後、水６４Ｉｎｌを添加し、混合＊を６０℃で４日間加熱した。俗剤を蒸発 φ詞させ、粗生成物を水中に溶かし、エーテルで洗浄し、ＨＣＩで数件にし、エ ーテルで抽出した。エーテル抽出物を無水硫酸マグ坏シウム上で乾燥させ、蒸発 接縮させた。
収不：６１％ ｈＭｕ（ｃＤｃｌ、＋）　：　３．４７　（ｓ、２Ｈ）；３．３９（ｓ、　６Ｈ ）：１．２４（ｍ、２０Ｈ）：０．９５（ｄ、１２Ｈ）。
工Ｒ：６０００．１７１２．１１２０ｃｒｎ”。
分析：　Ｃ６５，５１％（計算６５．６７　）Ｈ１０，６０％（計＄１０．４５ ）。
３．３．１４．１４−テトラメチル−８−へキサデセン−１，１６−ジ酸 ジメドｙ４０．０．９’ｒ２０％ＫＯＨｇｇ６０Ｉｄ中に溶かし、引続き１，４ −シブロムブテン−（２）５５．０Ｍ、銅粉末（ＯｕＯの還元により得た）１゜ ４ｇ及び２０優ＫＯＨｆｇｇ１４　ｍｌを添加する。混合物を４日間攪拌し、固 体生成物を１０　憾ＮａＯＨ中に溶かした。塩基性溶液全濾過し、濾液をエーテ ルで抽出し、酸性にすると、１．４−ビス−ジメドン−２−ゾテンー縮合生成物 が沈殿する。１，４−ビス−ジメドン−２−ブテン全アセトンで再結晶させた。
融点２０５〜２０６℃。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：　５−２０　（ｍ　ｅ　２　Ｈ）　；　２−７２　（ｍ ｅ　４　Ｈ）　；２．２０　（ｓ　＋　８　Ｅ　）　：　１−０２５　（ｅｙ　 ６　Ｈ）。
分析：　０７２．２９係（計算７２．１２　＞Ｈ８，４３％　（計算８．６９　 ＞ 質量スペクトル二分子−イオン−６６２゜特表昭６１−５０２５３７　（１１） １．４−ビス−ジメドン−２・−ブテンａ、ｏ　、ｙ　。
８５％ヒげラシンヒドレート６ゴ及びメタノール５１ヲトリエチレングリコール ５０ゴ中のＮａ０Ｅ　５−ＯｇのＩ＠液に添加した。混合物を１２０℃で３６時 間加熱し、その後、水を蒸発するために１９５℃に加熱し、引続き、還流下に２ ０時間煮沸した。混合物を冷却し、水で稀釈し、エーテルで抽出し、酸性にし、 塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ム上で乾燥させ、蒸発濃縮転調させ、更に精製するためにシリカゾルカラム上に 施与した。
塩化メチレン／メタノール（２０：　１　）での醗離により、表題化合物が得ら れるから、これを石油エーテルから再結晶させた。
融点　１００〜１０１℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）＝５．３８（クイント、２１；１．９９（ｑｌ　４Ｈ）： 　１．５１　（ｍ、１２１１１）：　１−０１（ａ、１２Ｈ）。
分析：　Ｃ！　７０．５４チ（計″＄７０．５９）、Ｈ１０，７８％（計算１０ ．５９　）。
例２０ ３．３，１４．１４−テトラフェニル−６，１１−ジケトヘキサデカン−１，１ ６−ジ酸 無水ＴＨＦ　２０−中の４，４−ジフェニルシクロヘキサノン〔ジャーナル・オ デ・オルガニックΦケミスト２．０ｇの懸濁液に、１，４−ジブロムブテン０． ４９．９及びマグネシウム片０．７．９から無水ＴＨＦ中で製造したグリニアル ー化合ｖＩＪを攪拌下に部族した。反応混合物を還流下に１６時間煮沸し、冷却 し、塩酸と氷の混合物中に注ぎ、その後、水で稀釈し、引続きジエチルエーテル で抽出した。エーテル抽出物を水で況浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ 、蒸発き縮和波させた。１，４−ビス−（４，４−ジフェニル−１−シクロヘキ サノール）−ブタンが得られた。
ＮＭＲ（Ｃ！ＤＯ１３）　：　７．０８〜７．３６　（ｍ、２０Ｈ）　：２．３ ８（ｍ、８Ｈ）＊　１．５５（ｍ、８Ｈ）：　１．２３（ｍ。
８１１）。
１．４−ビス−（４，４−ジフェニル−１−シクロヘキサノール）−ブタ７０． ５ｇを酢酸ｄＱｄ中に俗かし、引続き０ｒ０３　３−ＯＭ　ｋ少量宛添加し、た 。混合物を室温で１６時間保持し、氷上に注ぎ、引続きエーテルで抽出した。ニ ーデル抽出物を炭シナトリクム溶液で抽出した。水相を酸性にし、エーテルで抽 出した。エーテル抽出物を無水硫酸マグネシラ上止で乾燥させ、蒸発濃縮転調さ せた。
収車：５０係 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　９−９０　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）　：　７．１３　（ ｍ。
２０Ｈ）；１．９〜６．０（ｍ、２Ｈ）。
例２１ ５、　３．　１４．　１４−テトラフェニル−へキサデカン−１，１６−ジ酸 ３、　３．　１４．　１４−テトラフェニル−６，１１−ジケトへ中サブカン− １，１６−ジ酸（例２６で製造）０．２７．９及び８５係ヒｒラジンヒドレート ［１，２３１をトリエチレングリコール１〇−中のＫＯＨ０，４９の溶液に添加 した。混合物を１２０℃に２４時間加熱し、引続き、水の蒸発のために１９５℃ に加熱し、次いで還流下に７時間煮沸した。混合物を冷却し、水で稀釈し、エー テルで抽出し、酸性にし、エーテルで抽出した。
エーテル抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発濃縮転 調させた。
収率：５８憾 ＮＭＲ（（３Ｉ）（！１３）　：　９．７（ｔａｒ　２Ｈ）　；７．１６（ｍｅ 　２０Ｈ）；３−０５　（ａ、４　Ｈ）　：　１−２〜２−６　（ｍ−２０Ｈ） 。
工Ｒ：３０５０．１７００ｃｍ−１゜ ２．１５−シフールオル−３，５，１４，１４−テトラメチル−１，１６−へキ サデカフジ緻テトラブチルアンモニウムフルオリｒ９．２ＪＨ２９ｍモル）およ び２．１５−ジブロム−３，３，１４゜１４−テトラメチル−１，６−へキサデ カンジ酸３．４１　ｙ　６．４　ｍモル）からの混合物ｔ６０℃で４８時間攪拌 した。水の添加およびジクロルメタンでの有機物質の抽出の後に、有機相を水で 洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発濃縮した。蒸発残分を、濃硫酸０ ．６ＭＩｋ含有する無水メタノール５Ｑａ＋ｊ中に溶かした。次℃・で混合物を 還流温度ＶＣ１６時間保持する。
真空中でメタノールの除去および５優重炭酸ナトリウム水溶液で中和の後に、粗 製ジメチルエステル２．０　Ｉｉが得られるから、これをシリカゾルでのカラム クロマトグラフィ（溶離液としてエーテル１０係＋ヘキサン９０憾）で精製する 。
ＮＭＲ（ＣＤ（ｎ３）　：δ−０，９５９（ｄ、６Ｈ）、０．９５７（ｄ、６Ｈ ）：　１．２９４　（ｍ、２０Ｈ）；３．７７６（８，６Ｈ）；４．６１５（ｄ 、２Ｈ９Ｊ、−Ｆ−４３，８Ｈｚ　）。
テトラブチルアンモニウムフルオリｒ・６水和物２．５．９　（７，９ｍモル） とジエステル１２０１に９１Ｔ（０，２９６ｍモル）とからの混合物をアルコ９ ン気下に６０℃で１６時間攪拌する。次いで水を添加し、有機物質をエーテルで 抽出し、有機ｍ液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤全真空中で除去する。残 留無色物質を、少量のジクロルメタンを含有するヘキサンから２回再結晶させる 。
収量：無色ジカルボン酸４２〜（理論量の６８嗟）。
融点＝９６〜９８℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ−１，０２４（ａ、６Ｈ）；１．０３１（ａ、６Ｈ） ；　１．２５１　（ｍ、２０Ｅ）ｔ　４．６３（ｄｔ　２　Ｈｅ　ＪＨ−Ｆ　− ４８−６Ｈｚ　）　；　７−３５０　（８ｅｂｒ、２Ｈ）。
例２３ ２．１５−ジクロル−３，３，１４，１４−テトラメチルヘキサデカン−１，１ ６−ジ酸−ジイソプロピルエステル 塩化チオニルを用いる塩素化およびＮ−クロススクシンイミドを用いるα−クロ ル化による相応する酸から２．１５−ジクロル−６，３，１４，１４−テトラメ チルヘキサデカン−１，１６−ジ酸−ジクロリドの製造を、正確には例１５の記 載のように実施した。四塩化炭素中の酸クロリドの１＠液に０℃でイングロパノ ールを加え、反応混合物を室温で４８時間攪拌し、引続き蒸発１ｌＨＩすること によりインプロピルエステルｔａ造する。蒸発残分をクロロホルム中に入れ、水 、重炭酸す）ＩＪウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶 剤の蒸発の後に、フラッシュクロマトグラフィ（シリカダル、塩化メチレンとヘ キサンとの勾配溶剤を用い）により精製する。
収率：理論量の６９俤：これと共忙約２０９６のトリクロル誘導体約２０幅。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ−１，０１（ｓ、１２Ｈ）　：　１．２２（ｓ、ｂ、 ２０Ｈ）；１．２６（ｄｔ　１２Ｈ）；４．１８（ｓ、２Ｈ）；５．０１（セノ テット、２Ｈ）。
２．２，１５．１５−テトラクロル−３，３，１４゜１４−テトラメチルヘキサ デカン−１，１６−ジ酸無水ＴＨＦ　２　Ｑ　ｊｌｊ中の無水ジインプロピルア ミン０．６１２．９　（６，１ｍモル）からの溶液に、氷温度で窒素気下に、ヘ キサン（４，４８９ｗｔ、　６．１　ｍ　％ル）中のｎ−ブチルリチウムの溶液 を加える。更に、水浴温度で６０分間撹拌し、次いで一７８℃忙冷却し、徐々に 、無水ＴＨＦ　ｉ　５ｍｌ中の２，１５−ジクＨルー３，３ｔ１４゜１４−テト ラメチルヘキサデカン−１，１６−ゾ酸−ジインプロピルエステル１．５．ｌｉ ＋　（３，０３ｍモル）からの溶ａｔ徐々に部族する。−７８℃で３０分間撹拌 し、次いで、無水四塩化炭素３．Ｑａｕｉ滴加し部族の際黄色が褐色に変る。次 いで０℃に冷却し、−１になるまで３　Ｎ　ＨＣＩ　ｆｉ液を加える。ＴＩＰ　 １に真空中で溜去し、塩化メチレン及び水を加え、有機相を水及び重炭酸す）　 リウム水溶液で洗浄する。硫酸す）　ＩＪウムでの乾燥および溶剤の蒸発の後忙 、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ忙より、溶離剤として のヘキサン中の塩化メチレン勾配を用いて精製する。
収率：理論量の５７ｔｓ、無色油状物としてのテトラクロルインプロピルエステ ル。
ＮＭＲ（（！ＤＯＩ５）　：δ−１，１８（８，ｂ、２０１（）：１．２３（ａ 　＋　１８　Ｈ）　；　１−３５　（θ＊　６　Ｈ）　；　５．０３（セプテッ ト、２Ｈ）。
表題化合物の製造のために、同景の濃硫酸と発煙硫酸とからの水冷混合物を外部 冷迎下に粉状ジエステルに＠加し、水浴温度で１０分間攪拌し、場合によっては 更に硫酸−発煙硫酸−混合物を加えて、ジエステルを完全に溶かす。反応混合物 を一７８℃に冷却し、氷と塩化メチレンとの混合物を加える。氷の溶解後に、層 を分離し、水相を塩化メチレンで抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥 させる。溶剤の蒸発ｅ縮により、表題化合物が理論量の７８憾の収率で得られる 。融点１５４〜１５４．５℃（シクロヘキサンから）。
国ＶＡ調査報告 ＡＮＮＥＸ　”ＯＴ）ＥＥ　工ＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥ？ ＯＲＴ　０ＮＩＮＴｌ’１ＡＴＩＣＮＡＬ　ＡＰＰＩ：ＪＣＡＴＩＯＮ　Ｎｏ、 　ＰＣＴ／ＥＰ　８５１００２Ｅ１８　（ＳＡ　ＩＣ０１９）ＥＰ−Ａ−００８ １９３０２２１０６／８３　ＪＰ−Ａ−５８１３１９３４０６１０８／８３ＤＥ −Ａ−１２１０７８６Ｎｏｎｅ

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. １．一般式Ｉ′： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ′）〔式中Ｒ１およびＲ２は同一または 異なるものであってよく、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンまたはフエニ ル（この際フエニル基は更にヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルまたは ハロゲンで置換されていてよい）で置換されていてよい低級アルキル基；低級ア ルケニルーまたはアルキニルー基：Ｃ３〜７−シクロアルキル基またはヒドロキ シ、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されていてよいフエニ ル基を表わし、ＸとＹは同一または異なるものであってよく、水素、低級アルキ ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、低級アル コキシカルボニルまたはカルバモイルを表わし、ＱはＣ−原子教８〜１４を有す る非分枝の飽和または不飽和のアルキレン鎖であり、これは、ａ）酸素、ハロゲ ン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてよく、ｂ）１個以上のヘ テロ原子で中断されていてよく、かつｃ）Ｃ３〜７−シクロアルキル−またはフ エニル−環の１〜４鎖員成分であってよく、但し、ＱがＣ−原子数８〜１４の非 分枝飽和アルキレン鎖であり、Ｒ１とＲ２が同時にメチルであり、Ｙが水素であ る場合には、Ｘは水素、エトキシカルボニル、臭素、シアノまたはメチルであっ てはたらなく、Ｒ１とＲ２がメチルで、ＸとＹが水素である場合には、Ｑは▲数 式、化学式、表等があります▼基であつてはならない〕のα，ω−ジカルボン酸 並びにその生体内加水分解可能なカルボン酸誘導体。
  2. ２．式中のＲ１およびＲ２は同一または異なるもので、メチル、エチル、ヒドロ キシメチルまたはフエニルを表わし、ＸおよびＹは同一または異なるもので、水 素、ハロゲン、メトキシ、ヒドロキシ、シアノ、エトキシカルボニル、カルバモ イルまたはカルボキシルを表わし、Ｑは前記のものを表わす、請求の範囲第１項 記載の化合物。
  3. ３．式中のＲ１およびＲ２は、それぞれメチルを表わし、Ｙは水素を、Ｘは水素 、ハロゲン、メトキシ、ヒドロキシ、シアノ、エトキシカルボニル、カルバモイ ルまたはカルボキシルを表わし、Ｑは前記のものを表わす、請求の範囲第１項ま たは第２項に記載の化合物。
  4. ４．式中のＲ１およびＲ２はそれぞれメチルを表わし、ＸおよびＹはそれぞれ水 素を表わし、Ｑは前記のものを表わす、請求の範囲第１項から第３項のいずれか １項に記載の化合物。
  5. ５．式中のＱは−（ＣＨ２）ｎ−シクロヘキシリデン−（ＣＨ２）ｎ−、−（Ｃ Ｈ２）ｍ−フエニレン−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ２＝ＣＨ＝ＣＨ−フエニレン− ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−フエニレン−ＣＨ ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−基を表わし、ｎは２、３または４の数字でありｍは３ 又は４である、請求の範囲第１項から第４項までのいずれか１項に記載の化合物 。
  6. ６．１，４−フエニレン−ビス−（３，３−ジメチル−６−イル−ヘキサン酸） および１，４−フエニレン−ビス−（３，３−ジメチル−６−イル−ヘキサン酸 ）である、請求の範囲第１項から第５項までのいずれか１項に記載の化合物。
  7. ７．生体内で加水分解可能なカルボン酸誘導体は、生理学的に認容性のアルカリ 金属−、アルカリ土類金属−またはアンモニウム塩基との塩、低級アルコールと のエステル、アンモニアまたは低級アルキルアミンまたは場合によりラクトンと のアミドである、請求の範囲第１項から第６項までのいずれか１項に記載の化合 物。
  8. ８．一般式Ｉ′： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ′）〔式中Ｒ１およびＲ２は同一または 異なるものであってよく、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンまたはフエニ ル（この際フエニル基は更にヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルまたは ハロゲンで置換されていてよい）で置換されていてよい低級アルキル基；低級ア ルケニルーまたはアルキニルー基；Ｃ３〜７−シクロアルキル基またはヒドロキ シ、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されていてよいフエニ ル基を表わし、ＸとＹは同一または異なるものであつてよく、水素、低級アルキ ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、低級アル コキシカルボニルまたはカルバモイルを表わし、ＱはＣ−原子数８〜１４を有す る直鎖の飽和または不飽和のアルキレン鎖であり、これは、ａ）酸素、ハロゲン 、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてよく、ｂ）１個以上のヘテ ロ原子で中断されていてよく、かつｃ）Ｃ３〜７−シクロアルキルーまたはフエ ニル−環の１〜４鎖員成分であってよく、但し、ＱがＣ−原子数８〜１４の非分 枝飽和アルキレン鎖であり、Ｒ１とＲ２が同時にメチルであり、Ｙが水素である 場合には、Ｘは水素、エトキシカルボニル、臭素、シアノ、またはメチルであっ てはならなく、Ｒ１とＲ２がメチルで、ＸとＹが水素である場合には、Ｑは▲数 式、化学式、表等があります▼基であってはならない〕のα，ω−ジカルボン酸 並びにその生体内加水分解可能なカルボン酸誘導体を製造するため、自体公知の 方法で、ａ）式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔Ｈａ１は塩素または臭素を表わし 、Ｑは前記のものを表わす〕のジハロゲニドをビスーグリニアル化合物に変じ、 これを式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中Ｒ１およびＲ２は前記のも のを表わし、Ｒ３は低級アルキル基を表わし、ＵはＣＯＯＲ３−基または−ＣＯ ＮＨ２−またはＣＮ−基を表わす〕の化合物２モルと反応させ、得られる化合物 を所望の場合には鹸化し、所望の場合には脱カルボキシル化し、かつ所望の場合 にはα−およびω−位で置換分アルキル、アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲ ンを導入するか またはＸおよびＹが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシを 表わす場合には、ｂ）式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中Ｚはクロリドまたはブロミド を表わし、Ｑ１はＣ−原子数２〜１２の直鎖の飽和または不飽和のアルキレン鎖 を表わし、これは、 ａａ）酸素、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてよく 、 ｂｂ）１個以上のヘテロ原子で中断されていてよく、かつ ｃｃ）Ｃ３〜７−シクロアルキル−またはフエニル−環の１〜４鎖員成分であっ てよい〕のビストリフエニルホスホニウム−化合物と式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔式中Ｒ１、Ｒ２は前記のものを表わ し、Ｒ３は低級アルキル基を表わし、Ｑ２は価■またはＣ−原子数１〜５のアル キレン鎖を表わし、Ｑ１と２個のＱ２とは一緒になって８より少なくなく、１４ より多くないＣ−原子数を有する〕のカルボン酸エステル２モルとを反応させ、 得られるＸおよびＹが水素である化合物中に、所望の場合には、α−およびβ− 位に置換分アルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシを導入し、所望の 場合には引続き、得られるエステル、アミドまたは塩を遊離の酸に、または、遊 離の酸を塩、エステルまたはアミドに変じることを特徴とするα，ω−ジカルボ ン酸の製法。
  9. ９．一般式Ｉ′： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ′）［式中Ｒ１およびＲ２は同一または 異なるものであってよく、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンまたはフエニ ル（この際フエニル基は更にヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルまたは ハロゲンで置換されていてよい）で置換されていてよい低級アルキル基；低級ア ルケニルーまたはアルキニルー基；Ｃ３〜７−シクロアルキル基またはヒドロキ シ、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されていてよいフエニ ル基を表わし、ＸとＹは同一または異なるものであってよく、水素、低級アルキ ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、低級アル コキシカルボニルまたはカルバモイルを表わし、ＱはＣ−原子数８〜１４を有す る非分枝の飽和または不飽和のアルキレン鎖であり、これは、ａ）酸素、ハロゲ ン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてよく、ｂ）１個以上のヘ テロ原子で中断されていてよく、かつｃ）Ｃ３〜７−シクロアルキル−またはフ エニル−環の１〜４鎖員成分であってよく、但し、ＱがＣ−原子数８〜１４の直 鎖の、飽和アルキレン鎖であり、Ｒ１とＲ２が同時にメチルであり、Ｙが水素で ある場合には、Ｘは水素、エトキシカルボニル、臭素、シアノまたはメチルであ ってはならなく、Ｒ１とＲ２がメチルで、ＸとＹが水素である場合には、Ｑは▲ 数式、化学式、表等があります▼基であってはならない〕のα，ω−ジカルボン 酸並びにその生体内加水分解可能なカルボン酸誘導体を、慣用の担持剤および助 剤と共に含有する、脂質低下および抗糖尿病作用を有する医薬品。
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