ES2594340T3 - Compuestos de hidroxilo y composiciones para el control del colesterol y utilizaciones correspondientes - Google Patents

Compuestos de hidroxilo y composiciones para el control del colesterol y utilizaciones correspondientes Download PDF

Info

Publication number
ES2594340T3
ES2594340T3 ES11005304.8T ES11005304T ES2594340T3 ES 2594340 T3 ES2594340 T3 ES 2594340T3 ES 11005304 T ES11005304 T ES 11005304T ES 2594340 T3 ES2594340 T3 ES 2594340T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
cyclopropyl
hydroxy
dimethyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES11005304.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Louis Henri Dasseux
Daniela Carmen Oniciu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Esperion Therapeutics Inc
Original Assignee
Esperion Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32825172&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2594340(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Esperion Therapeutics Inc filed Critical Esperion Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2594340T3 publication Critical patent/ES2594340T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/27—Polyhydroxylic alcohols containing saturated rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/07—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C07C309/08—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton containing hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/24—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/25—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/18—Polyhydroxylic acyclic alcohols
    • C07C31/20—Dihydroxylic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/18—Polyhydroxylic acyclic alcohols
    • C07C31/22—Trihydroxylic alcohols, e.g. glycerol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/18—Polyhydroxylic acyclic alcohols
    • C07C31/24—Tetrahydroxylic alcohols, e.g. pentaerythritol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/26—Polyhydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/19—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/28—Saturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/34—Saturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/10—Polyhydroxy carboxylic acids
    • C07C59/105—Polyhydroxy carboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. aldonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/11—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/285—Polyhydroxy dicarboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. saccharic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/29—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/46—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/54—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/12—Saturated polycyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/02—Saturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/02—Saturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C62/06—Saturated compounds containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/003—Esters of saturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/10—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having one or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/12—Beta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/093—Polyol derivatives esterified at least twice by phosphoric acid groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/094—Esters of phosphoric acids with arylalkanols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/11—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds without further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2408—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of hydroxyalkyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2416—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of cycloaliphatic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/242—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2425—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic containing the structure (RX)(RR'N)P(=Y)-Z-(C)n-Z'-P(=Y)(XR)2 (X = O, S, NR; Y = O, S, electron pair; Z = O, S; Z' = O, S)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4403—Amides thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4423—Amides of poly (thio)phosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Compuesto de la fórmula XVIII:**Fórmula** o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o mezcla de los mismos, en el que: (a) cada existencia de m es independientemente un número entero comprendido entre 0 y 5; (b) cada existencia de n es independientemente un número entero comprendido entre 3 y 7; (c) X es (CH2)z en la que z es 0; (d) cada existencia de R1 y R2 es independientemente alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), fenilo, bencilo, o R1 y R2 y el carbono al que ambos están unidos son tomados conjuntamente para formar un grupo cicloalquilo (C3-C7); (e) cada existencia de R11 and R12 y el carbono al que ambos están unidos son tomados conjuntamente para formar un grupo cicloalquilo (C3-C7); (f) cada existencia de Y1 e Y2 es independientemente OH, COOH o COOR3, en la que: R3 es alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), fenilo o bencilo y está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos halo, OH, alcoxi (C1-C6), o fenilo,

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Compuestos de hidroxilo y composiciones para el control del colesterol y utilizaciones correspondientes.
5 1. Campo de la invención
La invención se refiere a los compuestos de hidroxilo y sales, hidratos, solvatos, y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables; y a las composiciones que comprenden un compuesto hidroxilo o una sal, solvato, hidrato, o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos y las composiciones de la invención son útiles en métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno tal como, pero no limitado a, envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, cáncer, enfermedad cardiovascular, nefropatía diabética, retinopatía diabética, un trastorno del metabolismo de la glucosa, dislipidemia, dislipoproteinemia, mejoramiento de la producción de la bilis, mejoramiento del transporte inverso de lípidos, hipertensión, impotencia, inflamación, resistencia a insulina, eliminación del lípido en la bilis, modulación de la proteína C reactiva, obesidad, eliminación
15 de oxisterol en la bilis, pancreatitis, enfermedad de Parkinson, un trastorno asociado al receptor activado proliferador de peroxisoma, eliminación de fosfolípidos en la bilis, padecimiento renal, septicemia, trastornos del síndrome metabólico (por ejemplo, Síndrome X), y un trastorno trombótico, cuyos métodos comprenden la administración de un compuesto o composición de hidróxilo de la invención. Los compuestos de la invención pueden además tratar o prevenir procesos inflamatorios y padecimientos como el padecimiento gastrointestinal, síndrome del intestino irritable (IBS), padecimiento inflamatorio del intestino (por ejemplo, el padecimiento de Crohn, colitis ulcerativa), artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis), enfermedad autoinmunitaria (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico), escleroderma, espondilitis anquilosante, gota y pseudogota, dolor muscular: polimiositis/polimialgia fibrositis/reumática; infección y artritis, artritis reumatoide juvenil, tendinitis, bursitis y otros reumatismos de tejido blando.
25
2. Antecedentes de la invención
La obesidad, la hiperlipidemia, y la diabetes han mostrado jugar un papel causal en enfermedades cardiovasculares arterioscleróticas, que actualmente responden a una proporción considerable de morbosidad en la sociedad occidental. Además, una enfermedad humana, denominada "Síndrome X" o "Síndrome Metabólico", se manifiesta por un metabolismo de glucosa defectuoso (resistencia a la insulina), tensión arterial elevada (hipertensión), y desequilibrio de lípidos en la sangre (dislipidemia). Véase por ejemplo, Reaven, 1993, Annu. Rev. Med. 44: 121-131.
La evidencia que une el colesterol elevado en suero con la enfermedad coronaria del corazón es abrumante. El
35 colesterol circulante es transportado por lipoproteínas del plasma, que son partículas de lípido complejo y composición de proteína que transporta lípidos en la sangre. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las lipoproteínas de alta densidad (HDL) son las principales proteínas portadoras de colesterol. Se cree que la LDL es la responsable del suministro del colesterol desde el hígado, donde se sintetiza o se obtiene de fuentes dietéticas, a tejidos extrahepáticos en el cuerpo. El término "transporte de colesterol inverso "describe el transporte de colesterol de tejidos extrahepáticos al hígado, donde es catabolizado y eliminado. Se cree que las partículas del plasma HDL juegan un papel principal en el proceso de transporte inverso, actuando como depuradores de colesterol del tejido. La HDL es también responsable de remoción del lípido sin colesterol, colesterol productos oxidados del torrente sanguíneo.
45 La arterosclerosis, por ejemplo, es una enfermedad progresiva lentamente caracterizada por la acumulación de colesterol dentro de la pared, arterial. La evidencia convincente apoya la creencia de que los lípidos depositados en lesiones arterioscleróticas son derivados esencialmente de las lipoproteínas que contienen apolipoproteína B (apo B) del plasma, las cuales incluyen quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), y LDL. La lipoproteína que contiene apo B, y en particular la LDL, se ha vuelto popularmente conocida como el colesterol "malo". En contraste, los niveles de suero de HDL se correlacionan inversamente con el padecimiento coronario del corazón. De hecho, altos niveles de HDL en el suero son considerados como un factor de riesgo negativo. Se supone que los altos niveles de HDL en plasma no son sólo protectores contra el padecimiento de la arteria coronaria, pero puede inducir realmente la regresión de la placa arteriosclerótica (por ejemplo, véase Badimon et al., 1992, Circulation 86: (Supl. III), 86-94; Dansky y Fisher, 1999,
55 Circulation 100:1762 3.). Así, la HDL ha resultado popularmente conocida como el colesterol "bueno".
2.1 Transporte de colesterol
El sistema de transporte de grasa se puede dividir en dos vías: una exógena para el colesterol y los triglicéridos absorbidos del intestino y una endógena para el colesterol y los triglicéridos que penetran en el torrente sanguíneo del hígado y otro tejido no hepático.
En la vía exógena, se empaquetan las grasas alimenticias en las partículas de lipoproteínas llamadas quilomicrones que penetran en el torrente sanguíneo y entregan sus triglicéridos al tejido adiposo para el almacenamiento y al 65 músculo para la oxidación para proporcionar la energía. El remanente del quilomicrón que contiene los ésteres de colesterol es retirado de la circulación por un receptor específico sólo encontrado en las células del hígado. Este
imagen2
colesterol resulta de nuevo disponible para el metabolismo celular o para reciclarse a los tejidos extrahepáticos como lipoproteínas del plasma.
En la vía endógena, el hígado secreta una partícula de lipoproteína grande, de muy baja densidad (VLDL) en el
5 torrente sanguíneo. El núcleo de la VLDL consiste principalmente en triglicéridos sintetizados en el hígado, con una cantidad menor de ésteres de colesterol sintetizada en el hígado o reciclada de los quilomicrones. Se despliegan dos proteínas predominantes en la superficie de la VLDL, la apolipoproteína B-100 (apo B-100) y la apolipoproteína E (apo E), aunque otras apolipoproteínas están presentes, tal como la apolipoproteína CIII (apo CIII) y la apolipoproteína CII (apo CII). Cuando la VLDL alcanza los capilares del tejido adiposo o del músculo, se extrae su triglicérido. Esto produce la formación de un nuevo tipo de partícula llamada lipoproteína de densidad intermedia (IDL) o remanente de VLDL, disminuida en tamaño y enriquecida en ésteres colesterol relativo a una VLDL, pero reteniendo sus dos apoproteínas.
En los seres humanos, aproximadamente la mitad de las partículas de IDL son retiradas de la circulación
15 rápidamente, generalmente dentro de dos a seis horas de su formación. Esto es debido a que las partículas de IDL se enlazan herméticamente a las células del hígado, las cuales extraen el colesterol del IDL para realizar nuevos VLDL y ácidos biliares. La IDL que no es absorbida por el hígado es catabolizada por la lipasa hepática, una enzima enlaza al proteoglicano en las células del hígado. La Apo E se disocia de IDL conforme se transforma a LDL. La Apo B-100 es la única proteína de LDL.
Principalmente, el hígado absorbe y degrada el colesterol circulante a ácidos biliares que son los productos finales del metabolismo del colesterol. La captación de las partículas que contienen colesterol es mediada por receptores de LDL que están presentes en concentraciones altas en los hepatocitos. El receptor de LDL se enlaza a ambos apo E y apo B-100 y es responsable de enlazar y retirar ambos IDL y LDL dela circulación. Además, los receptores del
25 remanente son responsables de eliminar los quilomicrones y remanentes de VLDL (es decir, IDL). Sin embargo, la afinidad de la apo E para el receptor de LDL es mayor que la de la apo B-100. Como resultado, las partículas de LDL tienen una vida circulante mucho más larga que las partículas de IDL; La LDL circula en un promedio de dos y medio días antes de ligar a los receptores de LDL en el hígado y otros tejidos. Altos niveles de LDL en el suero, el colesterol "malo", son positivamente asociados con el padecimiento coronario del corazón. Por ejemplo, en la arteriosclerosis, el colesterol derivado de la LDL circulante se acumula en las paredes de arterias. Esta acumulación forma placas voluminosas que inhiben el flujo de sangre hasta que eventualmente se forma un coágulo, obstruyendo una arteria y causando un ataque cardíaco o apoplejía.
Finalmente, la cantidad de colesterol intracelular liberado de la LDL controla el metabolismo de colesterol celular. La
35 acumulación de colesterol celular derivado de la VLDL y la LDL controla tres procesos. Primero, reduce la habilidad de la célula de realizar su propio colesterol apagando la síntesis de reductasa de HMGCoA, una enzima clave en el camino de colesterol biosintético. Segundo, el colesterol LDL-derivado entrante promueve el almacenamiento de colesterol por la acción de aciltransferasa de colesterol ("ACAT"), la enzima celular que convierte el colesterol en ésteres de colesteril que se depositan en gotitas de almacenamiento. Tercero, la acumulación de colesterol dentro de las células acciona un mecanismo de retroalimentación que inhibe la síntesis celular de nuevos receptores de LDL. Por consiguiente, las células ajustan su complemento de receptores de LDL para que se traiga bastante colesterol para satisfacer sus necesidades metabólicas, sin sobrecargarse (para una revisión, véase Brown & Goldstein, en The Pharmacological Basis Of Therapeutics, 8ª Ed., Goodman & Gilman, Pergamon Press, New York, 1990, Ch. 36, pp. 874-896).
45 Los altos niveles de lipoproteínas que contienen apoB pueden ser atrapados en el espacio subendotelial de una arteria y experimentar oxidación. La lipoproteína oxidada es reconocida por los receptores de depuración en los macrófagos. El enlace de la lipoproteína oxidada a los receptores de depuración puede enriquecer los macrófagos con colesterol y ésteres de colesterilo independientemente del receptor de LDL. Los macrófagos también pueden producir ésteres de colesterilo por la acción de ACAT. La LDL también puede estar formando complejo con una glucoproteína de peso molecular alto llamada apolipoproteína(a), también conocida como apo(a), a través de un puente de disulfuro. El complejo LDL-apo(a) es conocido como lipoproteína(a) o Lp(a). Niveles elevados de Lp(a) son perjudiciales, después de haber sido asociados con la arterioesclerosis, el padecimiento coronario del corazón, el infarto del miocardio, apoplejía, el infarto cerebral, restenosis después de la angioplastia.
55
2.2 Transporte inverso de colesterol
Las células periféricas (no hepáticas) obtienen su colesterol predominantemente de una combinación de síntesis local y captación de esterol preformado de VLDL y LDL. Las células que expresan los receptores de depuración, tales como los macrófagos y las células de los músculos lisos, también pueden obtener el colesterol de las lipoproteínas que contengan el apo B oxidadas. En contraste, el transporte inverso de colesterol (RCT) es el camino por el cual el colesterol celular periférico puede devolverse al hígado para que se recicle a los tejidos extrahepáticos, almacenamiento hepático, o excreción hacia el intestino en la bilis. La vía RCT representa los únicos medios de eliminar el colesterol de la mayoría de los tejidos extrahepáticos y es crucial para el mantenimiento de la estructura y
65 función de la mayoría de las células en el cuerpo.
imagen3
La enzima en la sangre involucrada en el camino o trayectoria RCT, lecitina:colesterol aciltransferasa (LCAT), convierte el colesterol derivado de la célula en ésteres de colesterilo que se separan en el HDL destinados a retirarse. La LCAT se produce principalmente en el hígado y circula en el plasma asociado con la fracción de HDL. La proteína que transfiere el éster de colesterol (CETP) y otra proteína que transfiere lípido, proteína que transfiere
5 fosfolípido (PLTP), contribuyen a remodelar además la población de HDL circulante (véase por ejemplo Bruce et al., 1998, Annu. Rev. Nutr. 18: 297 330). La PLTP proporciona la lecitina a HDL, y la CETP puede mover los ésteres de colesteril realizados por LCAT a otras lipoproteínas, particularmente lipoproteínas que contienen apo B, tales como VLDL. Los triglicéridos de HDL pueden ser catabolizados por la lipasa triglicérida hepática extracelular, y el colesterol de la lipoproteína es retirada por el hígado por varios mecanismos.
Cada partícula de HDL contiene por lo menos una molécula, y usualmente dos a cuatro moléculas, de apolipoproteína A I (apo A I). La apo A I se sintetiza por el hígado y el intestino delgado como preproapolipoproteína, que se secreta como una proproteína que se escinde rápidamente para generar un polipéptido maduro que tiene 243 residuos de aminoácidos. La apo A I consiste principalmente en un segmento que se repite de 22 aminoácidos,
15 separado con residuos de prolina que rompen el hélice. La apo A I forma tres tipos de estructuras estables con los lípidos: los complejos pequeños, pobres en lípidos, llamados pre-beta-1 HDL; partículas discoidales aplanadas, llamadas pre-beta-2 HDL, que contienen sólo lípidos polares (por ejemplo, fosfolípido y colesterol); y partículas esféricas que contienen ambos lípidos polares y no polares, llamadas HDL esféricas o maduras (HDL3 y HDL2). La mayoría de los HDL en la población circulante contienen ambos apo A I y apo A II, una segunda proteína principal de HDL. Se hace referencia a esta fracción que contiene apo A I y apo A II en la presente memoria como la fracción AI/AII -HDL de HDL. Pero la fracción de HDL que contiene sólo apo A I, a la que se hace referencia en la presente memoria como la fracción AI HDL, parece ser más eficaz en. RCT. Ciertos estudios epidemiológicos apoyan la hipótesis de que la fracción AI-HDL es antiarterogénica (Parra et al., 1992, Arterioscler. Thromb.12: 701-707; Decossin et al., 1997, Eur. J. Clin. Invest. 27:299-307).
25 Aunque el mecanismo para la transferencia de colesterol de la superficie celular es desconocido, se cree que el complejo pobre en lípidos, pre-beta-1 HDL, es el aceptor preferido para colesterol transferido del tejido periférico involucrado en RCT. El colesterol recientemente transferido a pre-beta-1 HDL de la superficie celular aparece rápidamente en el Pre-beta-2 HDL discoidal. La PLTP puede aumentar la proporción de formación del disco (Lagrost et al., 1996, J.Biol. Chem. 271: 19058-19065), pero carece de los datos que indican un papel para la PLTP en RCT. La LCAT reacciona preferencialmente con el HDL discoidal y esférico, que transfiere el grupo 2-acilo de lecitina o fosfatidiletanolamina al residuo de hidróxido libre de alcoholes grasos, particularmente el colesterol, para generar ésteres de colesterilo (retenido en el HDL) y lisolecitina. La reacción de LCAT requiere una apolipoproteína como la apo AI o el apo A-IV como un activador. La apo A-I es uno de los cofactores naturales para LCAT. La conversión de
35 colesterol a su éster secuestrado por HDL previene el reingreso del colesterol en la célula, produciendo el último retiro de colesterol celular. Los ésteres de colesterilo en las partículas de HDL maduras de la fracción de AI-HDL son retirados por el hígado y procesados en la bilis más eficazmente que aquellos derivados de la fracción de AI/AII-HDL. Esto puede ser debido, en parte, al enlace más eficaz de AI-HDL a la membrana del hepatocito. Se han identificado varios receptores de HDL, la mayoría bien caracterizados de los cuales es el receptor de depuración clase B, tipo I (SR BI) (Acton et al., 1996, Science 271: 518-520). El SR-BI se expresa más abundantemente en los tejidos esteroidogénicos (por ejemplo, adrenales), y en el hígado (Landshulz et al., 1996, J. Clin. Invest. 98: 984-995; Rigotti et al., 1996, J Biol. Chem. 271: 33545-33549). Otros receptores de HDL propuestos incluyen HB1 y HB2 (Hidaka y Fidge, 1992, Biochem J. 15: 1617; Kurata et al., 1998, J. Atherosclerosis and Thrombosis 4: 112 7).
45 Aunque existe consenso de que la CETP está implicada en el metabolismo de los lípidos de VLDL y derivados de LDL, su papel en RCT permanece polémico. Sin embargo, cambios en la actividad de la CETP o sus aceptores, VLDL y LDL, juegan un papel en "remodelar" la población de HDL. Por ejemplo, en la ausencia de la CETP, el HDL se convierte en partículas agrandadas que son pobremente retiradas de la circulación (para revisiones en RCT y HDL, Véase Fielding & Fielding, 1995, J. Lipid Res. 36: 211-228; Barrans et al., 1996, Biochem. Biophys. Acta. 1300: 73-85; Hirano et al., 1997, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17: 1053-1059).
2.3 Transporte inverso de otros lípidos
El HDL no sólo está implicado en el transporte inverso de colesterol, sino también juega un papel en el transporte
55 inverso de otros lípidos, es decir, el transporte de lípidos de las células, órganos, y tejidos al hígado para el catabolismo y excreción. Tales lípidos incluyen esfingomielina, lípidos oxidados, y lisofosfatidilcolina. Por ejemplo, Robins y Fasulo (1997, J. Clin. Invest. 99: 380 384) han demostrado que el HDL estimula el transporte de esterol de las plantas por el hígado en las secreciones de la bilis.
2.4 Vía del receptor activado del proliferador de peroxisoma
Los proliferadores de peroxisoma son un grupo estructuralmente diverso de compuestos que, cuando se administra a los roedores, produce aumentos dramáticos en el tamaño y número de peroxisomas hepáticos y renales, así como aumentos concomitantes en la capacidad de los peroxisomas para metabolizar los ácidos grasos vía la expresión 65 incrementada de las enzimas requeridas para el ciclo de la β-oxidación (Lazarow y Fujiki, 1985, Ann. Rev. Cell Biol: 489 530; Vamecq y Draye, 1989, Essays Biochem. 24: 1115 225; y Nelali et al., 1988, Cancer Res. 48: 5316 5324).
imagen4
Los químicos incluidos en este grupo son la clase fibrato de fármacos hipolipidémicos, herbicidas, y plastificantes de ftalato (Reddy y Lalwani, 1983, Crit. Rev. Toxicol. 12:1 58). La proliferación de peroxisoma también puede provocarse por los factores dietéticos o fisiológicos, tales como una dieta alta en grasas y aclimatación al frio.
5 El conocimiento en el mecanismo por el que los proliferadores de peroxisoma ejercen sus efectos pleiotrópicos se proporcionó por la identificación de un miembro de la superfamilia de receptores de la hormona nuclear activada por estos químicos (Isseman y Green, 1990, Nature 347: 645 650). Este receptor, denominado receptor α activado proliferador de peroxisoma (PPARα), se mostró subsecuentemente como activado por una variedad de ácidos grasos de cadena media y larga. El PPARα activa la transcripción por la unión a los elementos de secuencia de ADN, denominados elementos de respuesta de proliferación de peroxisoma (PPRE), en la forma de un heterodímero con el receptor del retinoide X (RXR). El RXR es activado por el ácido 9-cis retinoico (véase Kliewer et al., 1992, Nature 358: 771 774; Gearing et al., 1993, Proc. Natt. Acad Sci. USA 90: 1440 1444, Keller et al., 1993, Proc. Natl. Acad Sci. USA 90: 2160 2164; Heyman et al., 1992, Cell 68:397 406, y Levin et al., 1992, Nature 355: 359 361). Desde el descubrimiento del PPARα se han identificado isoformas adicionales de PPAR, por ejemplo, PPARβ,
15 PPARγ y PPARδ tienen funciones similares y se regulan de manera similar.
Se han identificado PPARs en los mejoradores de un número de proteínas que codifican genes que regulan el metabolismo de lípidos. Estas proteínas incluyen las tres enzimas requeridas para la α-oxidación peroxisomal de ácidos grasos; la apolipoproteína A-I; la acil-CoA deshidrogenara de, cadena media, y una enzima clave en la (βoxidación mitocondrial; y aP2, una proteína enlazada a un lípido expresada exclusivamente en adipocitos (revisado Keller y Whali, 1993, TEM, 4: 291 296; véase también Staels y Auwerx, 1998, Atherosclerosis 137 Suppl: S19 23). La naturaleza de los genes diana del PPAR acoplados con la activación de PPARs por los ácidos grasos y los fármacos hipolipidémicos sugieren un papel fisiológico para los PPARs en la homeostasis de lípidos.
25 Se informa de que la pioglitazona, un compuesto antidiabético de la clase de la tiazolidinadiona, estimula la expresión de un gene quimérico que contiene el promotor/reforzador de la proteína aP2 que se enlaza al lípido corriente arriba del gen indicador de cloranfenicol acetiltransferasa (Harris y Kletzien, 1994, Mol. Pharmacol. 45:439 445). El análisis de eliminación condujo a la identificación de una región de aproximadamente 30 bp que se contabiliza para la responsividad de la pioglitazona. En un estudio independiente, se mostró que este fragmento de 30 bp contiene un PPRE (Tontonoz et al., 1994, Nucleic Acids Res. 22: 5628 5634). Considerados juntos, estos estudios hicieron pensaren la posibilidad de que las tiazolidinadionas modulan la expresión del gen al nivel transcripcional a través de las interacciones con un PPAR y refuerzan el concepto de la interrelación de los metabolismos de la glucosa y del lípido.
35 2.5 Terapias actuales de manejo del colesterol
En las últimas dos décadas o aproximadamente, la segregación de compuestos colesterolémicos en los reguladores de HDL y HDL y el reconocimiento del deseo de disminuir los niveles de la sangre del último, ha conducido al desarrollo de un número de fármacos. Sin embargo, muchos de estos fármacos tienen efectos colaterales indeseables y/o se contraindican en ciertos pacientes, particularmente cuando se administran en combinación con otros fármacos.
Las resinas que se unen o enlazan al ácido biliar son una clase de fármaco que interrumpe el reciclado de ácidos biliares del intestino al hígado. Ejemplos de resinas que se unen al ácido biliar son la colestiramina (QUESTRAN
45 LIGHT, Bristol-Myers Squibb), y clorhidrato de colestipol (COLESTID, Pharmacia & Upjohn Company). Cuando se toman oralmente, estas resinas cargadas positivamente se ligan a los ácidos biliares cargados negativamente en el intestino. Debido a que las resinas no pueden absorberse en el intestino, son excretadas, llevando los ácidos biliares con ellas. El uso de tales resinas, sin embargo, a lo sumo únicamente baja los niveles de colesterol en el suero aproximadamente 20%. Además, su uso está asociado con efectos colaterales gastrointestinales, incluyendo estreñimiento y ciertas deficiencias vitamínicas. Además, debido a que las resinas se ligan a los fármacos, deben tomarse otras medicaciones orales por lo menos una hora antes o cuatro a seis horas subsiguientes a la ingestión de la resina, complicando los regímenes de fármacos de los pacientes que padecen del corazón.
Las estatinas son inhibidores de síntesis de colesterol. A veces, las estatinas se usan en terapia de combinación con
55 resinas que se unen al ácido biliar. La lovastatina (MEVACOR, Merck & Co., Inc.), un producto natural derivado de una cepa de Aspergillus; la pravastatina (PRAVACHOL, Bristol-Myers Squibb Co.); y la atorvastatina (LIPITOR, Warner Lambert) bloquean la síntesis de colesterol por la inhibición de la reductasa HMGCoA, la enzima principal involucrada en la vía o camino biosintético de colesterol. La lovastatina reduce significativamente los niveles de colesterol y LDL en suero. Sin embargo, los niveles, de HDL en suero sólo aumentan ligeramente siguiendo la administración de lovastatina. El mecanismo del efecto de reducir la LDL puede involucrar tanto la reducción de concentración de VLDL como la inducción de la expresión celular del receptor de LDL, llevando a la producción reducida y/o el catabolismo aumentado de LDL. Los efectos colaterales, incluyendo la disfunción del hígado y del riñón están asociados con el uso de estos fármacos.
65 El ácido nicotínico, también conocido como la niacina, es un complejo de vitamina B soluble en agua, usado como un suplemento dietético y agente antihiperlipidémico. La niacina disminuye la producción de VLDL y resulta eficaz para reducir la LDL. Se usa en la combinación con resinas que se unen al ácido biliar. La niacina puede aumentar los HDL cuando se administra en dosis terapéuticamente eficaces; sin embargo, su utilidad está limitada por serios efectos colaterales.
imagen5
5 Los fibratos son una clase de fármacos que reducen los lípidos utilizados para el tratamiento de varias formas de hiperlipidemia, triglicéridos elevados en suero, el cual también puede ser asociado con la hipercolesterolemia. Los fibratos parecen reducir las fracciones de VLDL e incrementar modestamente el HDL; sin embargo, los efectos de estos fármacos en el colesterol del suero son variables. En los Estados Unidos, los fibratos han sido aprobados para el uso como fármacos antilipidémicos, pero no han recibido la aprobación como agentes de hipercolesterolemia. Por ejemplo, el clofibrato (ATROMID-S, Wyeth-Ayerst Laboratories) es un agente antilipidémico que actúa para disminuir los triglicéridos del suero por la reducción de la fracción de VLDL. Aunque ATROMID-S puede reducir los niveles de suero de colesterol en ciertas subpoblaciones de pacientes, la respuesta bioquímica al fármaco es variable, y no siempre es posible predecir qué pacientes obtendrán resultados favorables. ATROMID-S no ha mostrado ser eficaz para la prevención del padecimiento coronario del corazón. El fármaco relacionado químicamente y
15 farmacológicamente, gemfibrozil (LOPID, Parke-Davis), es un agente que regula los lípidos, que disminuye moderadamente el suero de triglicéridos y el colesterol VLDL. LOPID también aumenta el colesterol HDL, particularmente las subfracciones HLD2 y HDL3, así como ambas fracciones de AI/AII-HDL. Sin embargo, la respuesta del lípido al LOPID es heterogénea, especialmente entre diferentes poblaciones de pacientes. Es más, mientras la prevención del padecimiento coronario del corazón se observó en pacientes masculinos entre las edades de 40 y 55 años sin historia o síntomas de un padecimiento coronario del corazón existente, no está claro hasta qué punto estos resultados pueden extrapolarse a otras poblaciones de pacientes (por ejemplo, mujeres, varones más viejos y más jóvenes). De hecho, no se observó eficacia alguna en pacientes con el padecimiento coronario del corazón establecido. Los efectos colaterales serios son asociados con el uso de fibratos, incluyendo la toxicidad; la malignidad, particularmente la malignidad de cáncer gastrointestinal; el padecimiento de la vesícula; y una incidencia
25 aumentada en la mortalidad no coronaria. Estos fármacos no se indican para el tratamiento de pacientes con alta LDL o baja HDL como su única anormalidad del lípido.
La terapia de reemplazo del estrógeno oral puede ser considerada para la hipercolesterolemia moderada en mujeres postmenopáusicas. Sin embargo, los aumentos en los HDL pueden estar acompañados con un aumento en los triglicéridos. El tratamiento del estrógeno está, por supuesto, limitado a una población de pacientes específica, las mujeres postmenopáusicas, y está asociado con serios efectos colaterales, incluyendo la inducción de neoplasmas malignos; el padecimiento de la vesícula; el padecimiento tromboembólico; el adenoma hepática; la presión arterial elevada; la intolerancia a la glucosa; y la hipercalcemia.
35 Los ácidos carboxílicos de cadena larga, particularmente los ácidos α,ω-dicarboxílicos de cadena larga con los modelos de sustitución distintivos, y sus derivados simples y sales, se han descrito para el tratamiento de la arterioesclerosis, obesidad, y diabetes (véase por ejemplo, Bisgaier et al., 1998, J. Lipid Res. 39: 17-30, y referencias citadas en el mismo; publicación internacional de patente WO 98/30530; patente US nº 4.689.344; publicación de patente internacional WO 99/00116; y patente US nº 5.756.344). Sin embargo, algunos de estos compuestos, por ejemplo, los ácidos α-ω-dicarboxílicos sustituidos en sus carbonos-α,α' (patente US nº 3.773.946), mientras tengan actividad de disminuir los triglicéridos del suero y el colesterol del suero, no tienen valor para el tratamiento de la obesidad y la hipercolesterolemia (patente US nº 4.689.344).
La patente US nº 4.689.344 describe los ácidos β,β,β,β-tetrasustituido-α,ω-alcanodioicos que se sustituyen
45 opcionalmente a sus posiciones α,α,α',α', y alega que son útiles para tratar la obesidad, la hiperlipidemia, y la diabetes. Según esta referencia, ambos; los triglicéridos y el colesterol disminuyen significativamente por los compuestos tales como el ácido 3,3,14,14-tetrametilhexadecano-1,16-dioico. La patente US nº 4.689.344 describe además que los β,β,β,β-tetrametil-alcanodioles de la patente US nº 3.930.024 tampoco son útiles para tratar la hipercolesterolemia o la obesidad.
Se divulgan otros compuestos en la patente US nº 4.711.896. En la patente US nº 5.756.544, se describe que los éteres de dialcanos terminados en ácido α,ω-dicarboxílicos tienen actividad de reducir ciertos lípidos del plasma, incluyendo Lp(a), triglicéridos, VLDL-colesterol, y LDL-colesterol, en los animales, y elevando otros, tales como el HDL-colesterol. Se indica también que los compuestos aumentan la sensibilidad a la insulina. Se indica en la patente
55 US nº 4.613.593, que los fosfatos de dolicol, un poliprenol aislado del hígado del cerdo, son útiles en la regeneración del tejido del hígado, y en el tratamiento de la hiperuricuria, hiperlipemia, diabetes, padecimientos hepáticos en general.
En la patente US nº 4.287.200 se divulgan los derivados de la azolidinadiona con propiedades antidiabéticas, hipolipidémicas, y antihipertensivas. Sin embargo, la administración de estos compuestos a los pacientes puede producir efectos colaterales tales como la depresión de la médula ósea, y ambas citotoxicidades; del hígado y cardiaca. Además, los compuestos descritos por la patente US nº 4.287.200 estimulan la ganancia de peso en los pacientes obesos.
65 Está claro que ninguno, de los fármacos de gestión del colesterol disponibles comercialmente tiene una utilidad general regulando los niveles del lípido, de la lipoproteína, de la insulina y de la glucosa en la sangre. Así, se necesitan claramente los compuestos que tienen una o más de estas utilidades. Además, existe una clara necesidad de desarrollar fármacos más seguros que sean eficaces en bajar el colesterol del suero, incrementando los niveles de HDL en suero, previniendo el padecimiento coronario del corazón, y/o tratando las enfermedades existentes tal como la arterioesclerosis, obesidad, diabetes, y otras enfermedades que son afectadas por el metabolismo del lípido
imagen6
5 y/o niveles del lípido. Existe también una clara necesidad de desarrollar fármacos que puedan usarse con otros regímenes del tratamiento de lípidos alterados de una manera sinergística. Existe todavía una gran necesidad de proporcionar agentes terapéuticos útiles cuya solubilidad y balance hidrófilo/lipófilo (HLB) pueda variarse fácilmente.
La cita o la identificación de cualquier referencia en la Sección 2 de la presente solicitud no es una admisión de que tal referencia esté disponible como técnica anterior a la presente invención.
3. Sumario de la invención
La invención proporciona los compuestos de hidroxilo útiles en el tratamiento de varios trastornos. 15
imagen7
o una sal, hidrato, solvato o mezcla de los mismos farmacéuticamente aceptables, en el que:
(a)
cada vez que se presenta m es independientemente un número entero comprendido entre 0 y 5;
(b)
cada vez que se presenta n es independientemente un número comprendido entre 3 y 7;
25 (c)Xes (CH2),enlaquezes O;
(d)
cada vez que se presenta R1, R2 es independientemente alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), fenilo, bencilo, o R1 y R2 y el carbono al que están unidos son tomados conjuntamente para formar un grupo cicloalquilo (C3-c7);
(e)
cada vez que se presenta R11, R12 y el carbono al que están unidos son tomados conjuntamente para formar un grupo cicloalquilo (C3-c7);
(f)
cada vez que se presenta Y1 y Y2 es independientemente, OH, COOH, o COOR3, en la que R3 es alquilo (C1
35 C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), fenilo o bencilo y está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos halo, OH, alcoxi (C,-C6), o fenilo.
En una forma de realización del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según el primer aspecto de la invención, m es 0, 1, 4 o 5. En una forma de realización del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según el primer aspecto de la invención, cada presencia de R1 y R2 y el carbono al que están unidos son tomados conjuntamente para formar un grupo cicloalquilo (C3-C7). En una forma de realización el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según el primer aspecto de la invención es seleccionado/a de entre el grupo que consiste en compuesto 463, compuesto 464, compuesto 465, compuesto 466, compuesto 467, compuesto 468, compuesto 469, compuesto 470, compuesto 471, compuesto 473, compuesto 474, compuesto 475, compuesto 479,
45 compuesto 480, compuesto 481, compuesto 484, compuesto 485, compuesto 486, compuesto 487, compuesto 488, compuesto 489, compuesto 490, compuesto 491, compuesto 492, compuesto 493, compuesto 494, compuesto 495, compuesto 496, compuesto 497, compuesto 498, compuesto 499, compuesto 500, compuesto 501, compuesto 521, compuesto 522, compuesto 523, compuesto 524, compuesto 525, compuesto 526, compuesto 527, compuesto 528, compuesto 529, compuesto 530, compuesto 531, compuesto 532, compuesto 533, compuesto 534, compuesto 535, compuesto 536, compuesto 537, compuesto 538, compuesto 539, compuesto 540, compuesto 541, compuesto 542, compuesto 543 y compuesto 544; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una forma de realización, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según el primer aspecto de la invención es seleccionado/a de entre el grupo que consiste en compuesto N, compuesto O, compuesto P, compuesto Q, compuesto R y compuesto S; o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
55 En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona el compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la utilización en el tratamiento o la prevención del envejecimiento, la enfermedad de Alzheimer, cáncer, enfermedad cardiovascular, nefropatía diabética, retinopatía diabética, un trastorno del metabolismo de la glucosa, dislipidemia, dislipoproteinemia, hipertensión, impotencia, inflamación, resistencia a insulina, eliminación del lípido en la bilis, obesidad, eliminación del oxisterol en la bilis, pancreatitis, pancreatitius, enfermedad de Parkinson, un trastorno asociado al receptor activado proliferador de peroxisoma,
imagen8
5 eliminación del fosfolípido en la bilis, enfermedad renal, septicemia, Síndrome X, trastorno trombótico, una enfermedad o un trastorno neurodegenerativa/o, trastorno del síndrome metabólico, o una enfermedad o un trastorno que puede ser tratada/o o prevenida/o aumentando los niveles de HDL, reduciendo los niveles de LDL, modulando la proteína reactiva C, aumentando la producción de bilis, inhibiendo la síntesis de ácidos grasos saponificados o no saponificados, o inhibiendo la síntesis de esterol en un paciente.
En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto según el primer aspecto, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptables para su utilización en un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad o un trastorno, en la que la composición farmacéutica es administrada en combinación con una estatina.
15 Un vehículo farmacéuticamente aceptable puede comprender un portador, excipiente, diluente, o una mezcla de los mismos.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención resultan útiles en un procedimiento para el tratamiento o la prevención del envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, cáncer, enfermedad cardiovascular, nefropatía diabética, retinopatía diabética, un trastorno del metabolismo de la glucosa, dislipidemia, dislipoproteinemia, refuerzo de la producción de la bilis, refuerzo del transporte inverso de lípidos, hipertensión, impotencia, inflamación, resistencia de insulina, eliminación del lípido en la bilis, modulación de la proteína C reactiva, obesidad, eliminación del oxisterol en la bilis, pancreatitis, enfermedad de Parkinson, un trastorno asociado
25 al receptor activado proliferador de peroxisoma, eliminación del fosfolípido en la bilis, enfermedad renal, septicemia, trastorno de síndrome metabólico (por ejemplo, Síndrome X), y un trastorno trombótico, comprendiendo la administración a un paciente que necesite dichos tratamiento o prevención de una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprenda un compuesto de la invención y un vehículo, excipiente, o diluente farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la invención resultan asimismo útiles en un método para inhibir la síntesis de ácido graso hepático y esterol comprendiendo la administración a un paciente que lo necesite, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprenda un compuesto de la invención y un vehículo, excipiente, o diluente farmacéuticamente aceptables.
35 Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la invención resultan asimismo útiles en un método para tratar o prevenir una enfermedad o un trastorno que puede ser tratado o prevenido aumentando los niveles de HDL, que comprende la administración a un paciente que necesite dichos tratamiento o prevención de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y un vehículo, excipiente, o diluente farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la invención resultan asimismo útiles en un método para tratar o prevenir una enfermedad o un trastorno que puede ser tratado o prevenido bajando los niveles de LDL, que comprende la administrando a tal paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención de una cantidad
45 terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y un vehículo, excipiente, o diluente farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención alteran favorablemente al menos en parte el metabolismo del lípido en modelos animales de dislipidemia reforzando la oxidación de los ácidos grasos a través del eje regulador ACC/malonil-CoA/CPT-I. Por lo tanto, los compuestos de la invención resultan asimismo útiles en métodos de tratamiento o prevención de trastornos del síndrome metabólico.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la invención resultan asimismo útiles en un método para reducir el contenido de grasa de la carne en el ganado comprendiendo la administración al ganado que necesite tal
55 reducción del contenido de grasa, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo, excipiente, o diluente farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la invención resultan asimismo útiles en un método para reducir el contenido de colesterol de un huevo de ave comprendiendo la administración a unas especies de aves de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo, excipiente, o diluente farmacéuticamente aceptables.
La presente invención puede entenderse más claramente haciendo referencia a la descripción detallada y los 65 ejemplos, destinados a ejemplificar las formas de realización de la invención.
imagen9
4. Definiciones y abreviaciones
Apo(a): apolipoproteína(a) Apo A-I: apolipoproteína A-I
5 Apo B: apolipoproteína B Apo E: apolipoproteína E FH: Hipercolesterolemia familiar FCH: Hiperlipidemia combinada familiar GDM: Diabetes mellitus gestacional HDL: Lipoproteína de alta densidad IDL: Lipoproteína de densidad intermedia IDDM: Diabetes mellitus dependiente de insulina LDH: Lactato deshidrogenasa LDL: Lipoproteína de baja densidad
15 Lp(a): Lipoproteína (a) MODY: Madurez inicial de la diabetes en los jóvenes MIDAN: Diabetes mellitus no dependiente de insulina PPAR: Receptor activado proliferador de peroxisoma RXR: Receptor retinoide X VLDL: Lipoproteína de muy baja densidad
Como se utiliza en la presente memoria, la frase "compuestos de la invención" se refiere a los compuestos descritos en la presente memoria. Los compuestos particulares de la invención son compuestos de fórmula XVIII y sales, hidratos, enantiómeros, diastereomeros, racematos o mezclas de estereoisómeros de estos farmacéuticamente
25 aceptables. Así, "compuesto de la invención" colectivamente significa compuesto de fórmula XVIII y sales, hidratos, enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas de estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención son identificados en la presente memoria por su estructura química y/o su nombre químico. Cuando un compuesto se identifica por ambos; una estructura química y un nombre químico, y la estructura química y nombre químico entran en conflicto, la estructura química será de acuerdo al más pesado.
Los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros quirales y/o enlaces dobles y, por consiguiente, existen como estereoisómeros, tales como los isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros, o diastereómeros. De acuerdo con la invención, las estructuras químicas representadas en la presente memoria, y por consiguiente los compuestos de la invención, comprenden todos los compuestos
35 enantiómeros y estereoisómeros correspondientes, es decir, ambos; la forma pura estereoméricamente (por ejemplo, geométricamente puro, enantioméricamente puro, o diastereoméricamente puro) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas.
Como se utiliza en la presente memoria, una composición que "sustancialmente" comprende un compuesto se refiere a que la composición contiene más de aproximadamente 80% en peso, más preferentemente más de aproximadamente 90% en peso, aún más preferentemente más de aproximadamente 95% en peso, y todavía más preferentemente aproximadamente 97% en peso del compuesto.
Como se utiliza en la presente memoria, una reacción que es "sustancialmente completa" se refiere a que la
45 reacción contiene más de aproximadamente 80% en peso del producto deseado, más preferentemente más de aproximadamente 90% en peso del producto deseado, más aun preferentemente más de aproximadamente 95% en peso del producto deseado, y todavía más preferentemente aproximadamente 97% en peso del producto deseado.
Un compuesto de la invención es considerado ópticamente activo o enantioméricamente puro (es decir, sustancialmente la forma R o sustancialmente la forma S) con respecto a un centro quiral cuando el compuesto es aproximadamente 90% ee (exceso enantiomérico) o mayor, preferentemente, mayor o igual que 95% ee con respecto a un centro quiral particular. Se considera que un compuesto de la invención está en la forma enantioméricamente enriquecida cuando el compuesto tiene un exceso enantiomérico mayor a aproximadamente 1% ee, preferentemente mayor que aproximadamente 5% ee, más preferentemente mayor que aproximadamente 55 10% ee con respecto a un centro quiral particular. Un compuesto de la invención es considerado diastereoméricamente puro con respecto a los centros quirales múltiples cuando el compuesto es aproximadamente 90% de (exceso diastereomérico) o mayor, preferentemente, mayor o igual que 95% de con respecto a un centro quiral particular. Se considera que un compuesto de la invención está en la forma diastereoméricamente enriquecida cuando el compuesto tiene un exceso diastereomérico mayor que aproximadamente 1%, preferentemente mayor que aproximadamente 5%, más preferentemente mayor que aproximadamente 10% de con respecto a un centro quiral particular. Como se utiliza en la presente memoria, una mezcla racémica significa aproximadamente 50% de un enantiómero y aproximadamente 50% de su correspondiente enantiómero relativo a todos los centros quirales en la molécula. Así, la invención comprende todas las mezclas de compuestos enantioméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos, diastereoméricamente puros, diastereoméricamente enriquecidos, y mezclas
65 racémicas de compuestos de Fórmula XVIII.
imagen10
Pueden resolverse las mezclas enantioméricas y diastereoméricas en sus componentes enantiómeros o estereoisómeros por los métodos bien conocidos, tales como la cromatografía gaseosa de fase quiral, la cromatografía líquida de alto funcionamiento, de fase quiral, cristalización del compuesto como un complejo de sal quiral, o cristalización del compuesto en un solvente quiral. Los enantiómeros y diastereómeros también pueden
5 obtenerse de productos intermedios diastereoméricamente o enantioméricamente puros, reactivos, y catalizadores por métodos sintéticos asimétricos bien conocidos.
Los compuestos de la invención son definidos en la presente memoria por sus estructuras químicas y/o los nombres químicos. Cuando un compuesto se indica por ambos; una estructura química y un nombre químico, y la estructura química y nombre químico entran en conflicto, la estructura química determina la identidad del compuesto.
Cuando se administra a un paciente, por ejemplo, a un animal para uso veterinario o para la mejora de ganado, o a un humano para uso clínico, se administran los compuestos de la invención en forma aislada o como forma aislada en una composición farmacéutica. Como se utiliza en la presente memoria, "aislado" significa que los compuestos de
15 la invención están separados de otros componentes o de cualquier(a) una fuente natural, tal como una planta o célula, preferentemente cultivo bacteriano, o (b) una mezcla de reacción química orgánica sintética. Preferentemente, vía técnicas convencionales, los compuestos de la invención son purificados. Como se utiliza en la presente memoria, "purificado" se refiere a que cuando se aísla, el aislado contiene por lo menos 95%, preferentemente por lo menos 98%, de un solo compuesto hidroxi de la invención en peso del aislado.
La frase "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", Como se utiliza en la presente memoria incluye, pero no se limita a, las sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la invención. Los compuestos que son básicos de naturaleza pueden formar una amplia variedad de sales con los varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden utilizarse para preparar sales ácidas de adición farmacéuticamente 25 aceptables de tales compuestos básicos son los que forman sales ácidas de adición no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, incluyendo pero no limitado a sales sulfúricas, cítricas, maléicas, acéticas, oxálicas, clorhidrato, bromhidrato, yodohidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinata, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos de la invención que incluyen un radical amino también pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con varios aminoácidos, además de los ácidos expresados anteriormente. Los compuestos de la invención que son ácidos de naturaleza pueden formar las sales base con varios cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen sales alcalinometálicas o de
35 metales alcalinotérreos y, particularmente, calcio, magnesio, sodio litio, cinc, potasio, y sales férricas.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "hidrato" significa un compuesto de la invención o una sal del mismo, que además incluye una cantidad de agua estequiométrica o no estequiométrica unida por fuerzas intermoleculares no covalentes. El término hidrato incluye solvatos, que son cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un solvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Los solventes preferidos son volátiles, no tóxicos, y/o aceptables para la administración a los humanos en cantidades mínimas.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "alteración en el metabolismo del lípido" indica un cambio notable (medible) en por lo menos un aspecto del metabolismo del lípido, incluyendo pero no limitado a, el contenido total de
45 lípido en la sangre, colesterol HDL en la sangre, colesterol LDL en la sangre, colesterol VLDL en la sangre, triglicéridos en la sangre, Lp(a) en la sangre, apo A-I en la sangre, apo E en la sangre Y ácidos grasos no esterificados en la sangre.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "alteración del metabolismo de la glucosa" indica un cambio notable (medible) en por lo menos un aspecto del metabolismo de glucosa, incluyendo pero no limitado a, el contenido total de glucosa en la sangre, insulina en la sangre, la insulina de la sangre a la proporción de glucosa en la sangre, sensibilidad de insulina, y consumo de oxígeno.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "grupo alquilo" se refiere a la cadena de hidrocarburos saturada,
55 monovalente ramificada o no ramificada. Ejemplos de grupos alquil incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo (C1-C6), tales como, el metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1-propilo, 2-metil 2-propilo, 2-metil-1-butilo, 3-metil-1butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2 dimetil 1-propilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3metil-2-pentilo, 4-metilo 2-pentilo, 2,2-dimetilo 1-butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, y hexilo, y grupos alquilo más largos, tales como, heptilo, y octilo. Un grupo alquil puede ser sustituido o insustituido con un o dos sustituyentes convenientes.
Como se utiliza en la presente memoria, el término un "grupo alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos monovalente ramificada o no ramificada que tienen uno o más enlaces dobles en los mismos. El enlace doble de un grupo alquenilo puede ser conjugado o no conjugado a otro grupo no saturado. Los grupos alquenilo convenientes 65 incluyen, pero no se limitan a grupos alquenilo (C2-C6), tales como el vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etilhexenilo, 2-propil-2-butenilo, 4-(2-metil-3-buteno)-pentenilo. Un grupo
imagen11
alquenil puede ser sustituido o insustituido con un o dos sustituyentes convenientes.
Como se utiliza en la presente memoria, el término un "grupo alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos monovalente ramificada o no ramificada que tienen uno o más enlaces triples en estos. El triple enlace de un grupo
5 alquinilo puede ser conjugado o no conjugado a otro grupo no saturado. Los grupos alquinilo convenientes incluyen, pero no se limitan a, grupos alquinilo (C2-C6), tales como el etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, 4-metil-1-butinilo, 4-propil-2-pentinilo, y 4-butil-2-hexinilo. Un grupo alquinil puede ser sustituido o insustituido con un o dos sustituyentes convenientes.
Como se utiliza en la presente memoria, el término un "grupo arilo" se refiere a un radical aromático monocíclico o policíclico que comprende átomos de carbono y de hidrógeno. Los ejemplos del grupos aril convenientes incluyen, pero no se limitan a, fenilo, tolilo, antacenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, y naftilo, así como radicales carbocíclicos benzo-fusionados tales como 5,6,7,8-tetrahidronaftilo. Un grupo arilo puede ser sustituido o no sustituido con uno o dos sustituyentes convenientes. Preferentemente, el grupo arilo es un anillo monocíclico, en el que el anillo
15 comprende 6 átomos de carbono, a los que se hace referencia en la presente memoria como "(C6)arilo".
Como se utiliza en la presente memoria, el término "grupo heteroarilo" se refiere a un anillo aromático monocíclico o policíclico que comprende átomos de carbono, átomos de hidrógeno, y uno o más heteroátomos, preferentemente 1 a 3 heteroátomos, independientemente seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. Los ejemplos ilustrativos de los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazilo, triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, (1,2,3)-y (1,2,4)-triazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, furilo, tiofenilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, fenilo, isoxazolilo, y oxazolilo. Un grupo heteroarilo puede ser sustituido o no sustituido con un o dos sustituyentes convenientes. Preferentemente, un grupo heteroaril es un anillo monocíclico, en el que el anillo comprende de 2 a 5 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos, a los que se hace referencia en la presente
25 memoria como "(C2-C5) heteroarilo".
Como se utiliza en la presente memoria, el término "grupo cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado monocíclico o policíclico comprendiendo átomos de carbono y de hidrógeno y que no tiene enlaces múltiples carbono-carbono. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos cicloalquilo (C3-C7), tales como el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo, y terpenos saturados cíclicos y bicíclicos. Un grupo cicloalquilo puede ser sustituido o no sustituido por uno o dos sustituyentes convenientes. Preferentemente, el grupo cicloalquilo es un anillo monocíclico o un anillo bicíclico.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "grupo heterocicloalquilo" se refiere a una anillo monocíclico o
35 policíclico que comprende átomos de carbono y de hidrógeno y al menos un heteroátomo, preferentemente, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, y sin presentar ninguna insaturación. Los ejemplos de los grupos heterocicloalquil incluyen pirrolidinilo, pirrolidino, piperidinilo, piperidino, piperazinilo, piperazino, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, y piranilo. Un grupo heterocicloalquilo puede ser sustituido o no sustituido con uno o dos sustituyentes convenientes. Preferentemente, el grupo del heterocicloalquilo es un anillo monocíclico o bicíclico, más preferentemente, un anillo monocíclico, en el que el anillo comprende de 3 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos, haciéndose referencia en la presente memoria como (C1-C6) heterocicloalquilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "radical heterocíclico" o "anillo heterocíclico" se refiere a un grupo 45 heterocicloalquilo o a un grupo heteroarilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "grupo alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquil en el que el alquilo es como se definió anteriormente. Un grupo aldoxi puede ser sustituido o no sustituido con uno o dos sustituyentes convenientes. Preferentemente, la cadena alquilo de un grupo alquiloxi es de 1 a 6 átomos de carbono de longitud, a la que se hace referencia en la presente memoria como "(C1-C6) alcoxi".
Como se utiliza en la presente memoria, el término "grupo ariloxi" se refiere a un grupo -O-arilo, en el que el arilo es como se definió anteriormente. Un grupo ariloxi puede ser sustituido o insustituido con uno o dos sustituyentes convenientes. Preferentemente, el anillo arilo de un grupo ariloxi es un anillo monocíclico, en el que el anillo
55 comprende 6 átomos de carbono, al que se hace referencia en la presente memoria como "(C6)ariloxi".
Como se utiliza en la presente memoria, el término "bencilo" se refiere al -CH2-fenilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "fenilo" se refiere al -C6H5. Un grupo fenilo puede ser sustituido o no sustituido con uno o dos sustituyentes convenientes, en el que el sustituyente remplaza un H del grupo fenilo. Como se utiliza en la presente memoria, el término, "Ph", representa un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido.
Como se utiliza en la presente memoria, el término grupo "hidrocarbilo" se refiere a un grupo monovalente seleccionado de (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, y (C2-C8)alquinilo, sustituido opcionalmente con un o dos
65 sustituyentes convenientes. Preferentemente, la cadena de hidrocarburos de un grupo hidrocarbilo es de 1 a 6 átomos de carbono de longitud, a la que se hace referencia en la presente memoria como "(C1-C6) hidrocarbilo".
imagen12
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo "carbonilo" es un grupo divalente de la fórmula C(O).
Como se utiliza en la presente memoria, el término grupo "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo monovalente de la 5 fórmula -C(O)-alcoxi. Preferentemente, la cadena de hidrocarburos de un grupo alcoxicarbonilo es de 1 a 8 átomos de carbono de longitud, al que se hace referencia en la presente memoria como grupo "alcoxicarbonilo inferior".
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo "carbamoílo" se refiere al radical -C(O)N(R')2, en donde R' es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y arilo.
Como se utiliza en la presente memoria, "halógeno" se refiere al flúor, cloro, bromo, o yodo. De acuerdo con el significado de los términos "halo" y "Hal" comprende flúor, cloro, bromo, y iodo.
Como se utiliza en la presente memoria, un "sustituyente conveniente" se refiere a un grupo que no anula la utilidad
15 sintética o farmacéutica de los compuestos de la invención o los productos intermedios útiles para prepararlos. Los ejemplos de sustituyentes conveniente incluyen, pero no se limitan a: (C1-C8)alquilo; (C1-C8)alquenilo; (C1C8)alquinilo; (C6)arilo; (C2-C5)heteroarilo; (C3-C7)cicloalquilo; (C1-C8)alcoxi; (C6) ariloxi; -CN; -OH; oxo; halo, -CO2H; -NH2; -NH((C1-C8) alquilo); -N((C1-C8)alquilo)2; -NH((C6)arilo); -N((C6)arilo)2; -CHO; -CO((C1C8)alquilo); -CO((C6)arilo); -CO2((C1-C8) alquilo); y -CO2((C6)arilo). Un experto en la materia puede seleccionar fácilmente un sustituyente conveniente basado en la estabilidad y la actividad farmacológica y sintética del compuesto de la invención.
Como se utiliza en la presente memoria, una composición que es "sustancialmente libre" de un compuesto se refiere a que la composición contiene menos de aproximadamente 20% en peso, más preferentemente menos de
25 aproximadamente 10% en peso, más aun preferentemente menos de aproximadamente 5% en peso, y todavía más preferentemente menos de aproximadamente 3% en peso del compuesto.
5. Descripción detallada de la invención.
Los compuestos de la invención son útiles en las aplicaciones médicas para el tratamiento o la prevención de una variedad de enfermedades y trastornos tales como, pero no limitados a, enfermedad cardiovascular, apoplejía, y enfermedad periférica vascular; dislipidemia; dislipoproteinemia; un trastorno del metabolismo de la glucosa; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson, nefropatía diabética, retinopatía diabética, resistencia de insulina, trastorno del síndrome metabólico (por, ejemplo, Síndrome X); un trastorno asociado al receptor activado 35 proliferador de peroxisoma; septicemia; un trastorno trombótico; obesidad; pancreatitis; hipertensión; enfermedad renal; cáncer; inflamación; enfermedades inflamatorias del músculo, tales como polimilagia reumática, polimiositis, y fibrositis; impotencia; enfermedad gastrointestinal; síndrome del intestino irritable; enfermedad inflamatoria del intestino; trastornos inflamatorios, tales como el asma, vasculitis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Kawasaki, granulomatosis de Wegener, (RA), lupus sistémico eritematoso (SLE), esclerosis múltiple (MS), y hepatitis crónicas autoinmunitaria; artritis, tales como la artritis reumatoidea, artritis reumatoidea juvenil, y osteoartritis; osteoporosis, reumatismo del tejido blando, tal como la tendinitis; bursitis; enfermedad autoinmunitaria, tal como lupus sistémico y eritematoso; escleroderma; espondilitis anquilosante; gota; pseudogota; diabetes mellitus no dependiente de insulina; enfermedad ovárica poliquística; hiperlipidemias, tales como la hipercolesterolemia familiar (FH), hiperlipidemia combinada familiar lipoproteína lipasa, tales como la hipoalfalipoproteinemia,
45 anormalidades y la (FCH); deficiencias de hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia; anormalidades lipoproteínicas asociadas con la diabetes; anormalidades lipoproteínícas asociadas con la obesidad; y anormalidades lipoproteínicas asociadas con la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos y composiciones de la invención son útiles para el tratamiento o la prevención de altos niveles de triglicéridos en la sangre, altos niveles de colesterol de lipoproteína de baja densidad, altos niveles de apolipoproteína B, altos niveles de colesterol de lipoproteína Lp(a), altos niveles de colesterol de lipoproteína de muy baja densidad, altos niveles de fibrinógeno, altos niveles de insulina, altos niveles de glucosa, y bajos niveles de colesterol lipoproteína de alta densidad. Los compuestos y composiciones de la invención también tienen utilidad para el tratamiento de NIDDM sin la creciente ganancia de peso. También pueden utilizarse los compuestos de la invención para reducir el contenido de grasa de la carne en el ganado y reducir el contenido de colesterol de los huevos.
55 La invención proporciona nuevos compuestos particularmente útiles para el tratamiento o la prevención de una variedad de enfermedades y afecciones, que incluyen pero no se limitan a, envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, cáncer, enfermedad cardiovascular, nefropatía diabética, retinopatía diabética, un trastorno del metabolismo de la glucosa, dislipidemia, díslipoproteinemia, reforzar la producción de la bilis, hipertensión, impotencia, inflamación, resistencia de insulina, eliminación del lípido en la bilis, modulación de la proteína C reactiva, obesidad, eliminación del oxisterol en la bilis, pancreatitis, pancreatitius, enfermedad de Parkinson, un trastorno asociado al receptor activado proliferador de peroxisoma, eliminación del fosfolípido en la bilis, enfermedad renal, septicemia, Síndrome X, y un trastorno trombótico.
65 La invención comprende compuestos de fórmula XVIII: o una sal, hidrato, solvato o mezcla de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde:
imagen13
5 (a) cada vez que se presenta m es independientemente un número entero comprendido entre 0 y 5;
(b) cada vez que se presenta n es independientemente un número entero comprendido entre 3 y 7;
(c) X es (CH2)z, en la que z es O; 10
(d)cada vez que se presenta R1, R2 es independientemente alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), fenilo, bencilo o R1 y R2 y el carbono al que están unidos son tomados conjuntamente para formar un grupo cicloalquilo (C3-C7);
15 (e) cada vez que se presenta R11, R12 y el carbono al que están unidos son tomados conjuntamente para formar un grupo cicloalquilo (C3-C7);
(f) cada vez que se presenta Y1 y Y2 es independientemente, OH, COOH, o COOR3,
20 en la que;
R3 es alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), fenilo, o bencilo y está sin sustituir o sustituido con uno
o más grupos halo, OH, (C1-C6) alcoxi, o fenilo.
25 En un compuesto ejemplificativo de la fórmula XVIII, m es O.
Otros compuestos de la fórmula XVIII son aquellos en donde m es 1.
Otros compuestos de la fórmula XVIII son aquellos en donde n es 4. 30 Otros compuestos de la fórmula XVIII son aquellos en donde n es 5.
Otros compuestos de la fórmula XVIII son aquellos en donde cada vez que se presentan R1 y R2 y el carbono al cual ambos están unidos se toman juntos para formar un grupo (C3-C7) cicloalquilo.
35 La presente invención proporciona además unas composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención. Las composiciones farmacéuticas particulares además comprenden vehículos aceptables farmacéuticamente, que pueden comprenden un portador, excipiente, diluyente, o una mezcla de los mismos.
40 Los compuestos de la presente invención resultan útiles en un método para tratar o prevenir el envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, cáncer, enfermedad cardiovascular, neuropatía diabética, retinopatía diabética, un trastorno del metabolismo de la glucosa, dislipidemia, dislipoproteinemia, incremento en la producción de bilis, incremento reversible del transporte de lípidos, hipertensión, impotencia, inflamación, resistencia a la insulina,
45 eliminación de lípidos en bilis, modulación de la proteína reactiva C, obesidad, eliminación de oxisterol en bilis, pancreatitis, enfermedad de Parkinson, un trastorno proliferador de peroxisoma activado por un receptor asociado, eliminación de fosfolípidos en bilis, enfermedad renal, septicemia, trastornos del síndrome metabólico (por ejemplo, Síndrome X), y un trastorno trombótico, comprende la administración a un paciente con necesidad de tal tratamiento
o prevención de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
50 Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención resultan útiles en un método para reducir el contenido graso de la carne de ganado que comprende la administración al ganado con necesidad de tal reducción de contenido graso con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica.
55 Los compuestos de la presente invención resultan útiles en método para reducir el contenido de colesterol de un huevo de ave que comprende la administración a unas especies de aves una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
60 Los compuestos de la invención son particularmente útiles cuando se incorporan en una composición farmacéutica que comprende un portador, excipiente, diluyente, o una mezcla de los mismos. Sin embargo, un compuesto de la
invención no necesita administrarse con excipientes o diluyentes y puede suministrarse en una cápsula de gel o un dispositivo de suministro del fármaco.
En ciertas formas de realización de la invención, un compuesto de la invención se administra en combinación con
5 otro agente terapéutico. El otro agente terapéutico proporciona valores relativos aditivos o sinérgicos a la administración de un compuesto solo de la invención. Ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, una lovastatina; una tiazolidinediona o fibrato; una resina enlazada a un ácido biliar; una niacina; un fármaco antiobesidad; una hormona; una tirofostina; un fármaco a base de sulfonilurea; una biguanida; un inhibidor α-glucosidasa; un agonista apolipoproteína A-I; apolipoproteína E, un fármaco cardiovascular; un fármaco que eleva
10 la HDL; un aumentador de la HDL; o un regulador de la apoliproteína A-I, apolipoproteína A-IV y/o genes de apolipoproteína.
Ejemplos ilustrativos de compuestos de la invención incluyen aquellos que se muestran a continuación, y sales, hidratos, enantiómeros, diastereameros, e isómeros geométricos de los mismos farmacéuticamente aceptables:
15
1,9-bis-(1-hidroximetil-ciclopropil)-nonan-5-ol Compuesto 463
Ácido 1-[5-bidroxi-9-(1-hidroximetil-ciclopropil)-nonil]ciclopropanocarboxílico Compuesto 464
1,9-bis-(1-carboxi-ciclopropil)-nonan-5-ol Compuesto 465
1,7-bis-(1-hidroximetil-ciclopropil)-heptan-4-ol Compuesto 466
Ácido 1-[4-hidroxi-7-(1-hidroximetil-ciclopropil)-heptil]-ciclopropanocarboxílico Compuesto 467
1,7-bis-(1-carboxi-ciclopropil)-heptan-4-ol Compuesto 468
imagen14
1,11-bis-(1-hidroximetil-ciclopropil)-undecano-6-ol Compuesto 469
Ácido 1-[6-hidroxi-11-(1-hidroximetil-ciclopropil)-undecil]ciclopropanoceboxílico Compuesto 470
1,11-bis-(1-carboxi-ciclopropil)-undecano-6-ol Compuesto 471
1,9-bis-(1-carbometoxi-ciclopropil)-nonan-5-ol Compuesto 473
1,9-bis-(fenoxicarbonil-ciclopropil)-nonan-5-ol Compuesto 474
1,9-bis-(1-benciloxicarbonil-ciclopropil)-nonan-5-ol Compuesto 475
1,11-bis-(1-carbometioxi-ciclopropil)-undecan-6-ol Compuesto 479
1,11-bis-(1-benciloxicarbonil-ciclopropil)-undecan-6-ol Compuesto 480
imagen15
1,11-bis-(1-fenoxicarbonil-ciclopropil)-undecan-6-ol Compuesto 481
1,9-bis-[1-(2-hidroxi-etil)-ciclopropil]-nonan-5-ol Compuesto 484
Ácido (1-{5-hidroxi-9-[1-(2-hidroxi-etil)-ciclopropil]-nonil}-ciclopropil)-acético Compuesto 485
Ácido {1-[9-(1-carboximetil-ciclopropil)-5-hidroxi-nonil]ciclopropil}-acético Compuesto 486
1,7-bis-[1-(2-hidroxi-etil)-ciclopropil]-heptan-4-ol Compuesto 487
Ácido (1-{4-hidroxi-7-[1-(2-hidroxi-etil)-ciclopropil]-heptil}-ciclopropil)-acético Compuesto 488
Ácido (1-{7-(1-carboximetil-ciclopropil)-4-hidroxi-heptil]-ciclopropil}-acético Compuesto 489
1,11-bis-[1-2-hidroxi-etil)-ciclopropil]-undecano-6-ol Compuesto 490
imagen16
Ácido (1-{6-hidroxi-11-[1-(2-hidroxi-etil)-ciclopropil]-undecil}-ciclopropil)-acético Compuesto 491
Ácido {1-11-(1-carboximetil-ciclopropil)-6-hidroxi-undecil]-ciclopropil}-acético Compuesto 492
1,9-bis-[1-(3-hidroxi-propil)-ciclopropil]-nonan-5-ol Compuesto 493
Ácido 3-(1-{5-bidroxi-9-[1-(3-hidroxi-propil)-ciclopropil]-nonil}-ciclopropil)-propiónico Compuesto 494
Ácido 3-(1-{9-[1-(3-carboxi-etil}-5-hidroxi-ciclopropil]-nonil}-ciclopropil)-propiónico Compuesto 495
1,7-bis-[1-(3-hidroxi-propil)-ciclopropil]-heptan-4-ol Compuesto 496
Ácido 3-(1-{4-hidroxi-7-[1-(3-hidroxi-propil)-ciclopropil]-heptil}-ciclopropil)-propiónico Compuesto 497
Ácido 3-(1-{7-[1-(2-carboxi-etil}-ciclopropil]-4-hidroxi-heptil}-ciclopropil)-propiónico Compuesto 498
imagen17
1,11-bis-[1-(3-hidroxi-propil)-ciclopropil]-undecan-6-ol Compuesto 499
Ácido 3-(1-{6-hidroxi-[1-11-(3-hidroxi-propil)-ciclopropil]-undecil}-ciclopropil)-propiónico Compuesto 500
Ácido 3-(1-{11-[1-(2-carboxi-etil}-ciclopropil]-6-hidroxi-undecil]-ciclopropil)-propiónico Compuesto 501
11-(1-Hidroximetil-ciclopropil)-2,2-dimetil-undecano-1,7-diol Compuesto 521
Ácido 7-Hidroxi-11-(1-hidroximetil-ciclopropil)-2,2-dimetil-undecanoico Compuesto 522
Ácido 1-(5-11-Dihidroxi-10,10-dimetil-undecil)-ciclopropanocarboxílico Compuesto 523
Ácido 1-(10-carboxi-5-hidroxi-10-metil-undecil)-ciclopropanocarboxílico Compuesto 524
13-(1-Hidroximetil-ciclopropil)-2,2-dimetil-tridecano-1,8-diol Compuesto 525
Ácido 8-Hidroxi-13-(1-hidroximetil-ciclopropil)-2,2-dimetil-tridecanoico Compuesto 526
Ácido 1-(6,13-Dihidroxi-12,12-dimetil-tridecil)-ciclopropanocarboxílico Compuesto 527
Ácido 1-(12-Carboxi-6-hidroxi-12-metil-tridecil)-ciclopropanocarboxílico Compuesto 528
12-[1-(2-Hidroxi-etil)-ciclopropil]-3,3-dimetil-dodecano-1,8-diol Compuesto 529
Ácido 8-hidroxi-12-[1-(2-hidroxi-etil)-ciclopropil]-3,3-dimetil-dodecanoico Compuesto 530
Ácido [1-(5,12-Dihidroxi-10,10-dimetil-dodecil)-ciclopropil]-acético Compuesto 531
Ácido 12-(1-Carboximetil-Ciclopropil)-8-hidroxi-3,3-dimetil-dodecanoico Compuesto 532
14-[1-(2-Hidroxi-etil)-ciclopropil]-3,3-dimetil-tetradecano-1,9-diol Compuesto 533
Ácido 9-Hidroxi-14-[1-(2-hidroxi-etil)-ciclopropil]-3,3-dimetiltetradecanoico Compuesto 534
Ácido [1-(6,14-Dihidroxi-12,12-dimetil-tetradecil)-ciclopropil]-acético Compuesto 535
Ácido 14-(1-Carboximetil-ciclopropil)-9-hidroxi-3,3-dimetil-tetradecanoico Compuesto 536
13-[1-(3-Hidroxi-propil)-ciclopropil]-4,4-dimetil-tridecano-1,9-diol Compuesto 537
Ácido 4,4-Dimetil-9-hidroxi-13-[1-(3-hidroxipropil)-ciclopropil]-tridecanoico Compuesto 538
Ácido 3-[1-(5,13-Dihidroxi-10,10-dimetil-tridecil)-ciclopropil]-propiónico Compuesto 539
Ácido 13-[1-(2-Carboxietil)-ciclopropil]-9-hidroxi-4,4-dimetil-tridecanoico Compuesto 540
15-[1-(3-Hidroxi-propil)-cilopropil]-4,4-dimetil-pentadecano-1-10-diol Compuesto 541
Ácido 4,4-Dimetil-10-hidroxi-15-[1-(3-hidroxi-propil)-ciclopropil]-pentadecanoico Compuesto 542
imagen18
Ácido 3-[1-(6,15-dihidroxi-12,12-dimetil-pentadecil)-ciclopropil]-propiónico Compuesto 543
Ácido 15-[1-(2-Carboxietil)-ciclopropil]-10-hidroxi-4,4-dimetiltridecanoico Compuesto 544
5.1 Síntesis de los compuestos de la invención
Los compuestos de la invención se pueden obtener por medio de la metodología de síntesis ilustrada en los
5 Esquemas de Reacción 1-13. Los materiales de partida útiles para preparar los compuestos de la invención y los productos intermedios de los mismos, están disponibles comercialmente o se pueden preparar a partir de materiales disponibles comercialmente usando los métodos de síntesis y los reactivos conocidos.
Esquema 1: Síntesis de los compuestos de fórmula X 10
imagen19
imagen20
El esquema 1 ilustra la síntesis de los dioles monoprotegidos de la fórmula X, en donde n es un entero que varía desde 0 hasta 4 y R1 y R2 son como se definen anteriormente, y E es un grupo saliente como se define en la presente memoria. El Esquema 1 esboza primero la síntesis de los dioles monoprotegidos X, en donde n es 0, donde los ésteres 4 se hacen reaccionar sucesivamente con un primer reactivo organometálico ((R1)p-M), después 5 con un segundo reactivo organometálico ((R2)p-M) proporcionando hidroxilos 5 y alcoholes 6, respectivamente. M es un grupo metálico y p es el valor de valencia del metal (por ejemplo, la valencia del Li es 1 y la del Zn es 2). Los metales adecuados incluyen, pero no se limitan a Zn, Na, Li, y -Mg-Hal, en donde Hal es un haluro seleccionado a partir de yodo, bromo, o cloro. Preferiblemente, M es -Mg-Hal, en cuyo caso los reactivas organometálicos (R1)p-Mg-Hal y (R2)p-Mg-Hal, son conocidos en la técnica como reactivos de Grignard. Los ésteres 4 están disponibles comercialmente (por ejemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) o se pueden preparar mediante los métodos de síntesis bien conocidos, por ejemplo, por medio de esterificación del ácido 5-halovalérico apropiado (disponible comercialmente, por ejemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin). Tanto el (R1)p-m y el (R2)p-M están disponibles comercialmente (por ejemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) o se pueden preparar por medio de los métodos bien conocidos, (véase, por ejemplo, Kharasch et al., Grignard Reactions of Non-Metallic 15 Substances; Prentice-Hall, Englewood Cliffs, NJ, pp. 138-528 (1954) y Hartley; Patai, The Chemistry of the Metal-Carbon Bond, Vol. 4, Wiley: Nueva York, pp. 159-306 y pp. 162-175 (1989). La reacción de un primer reactivo organometálico ((R1)p-M) y después un segundo ((R2)p-M) con los ésteres 4 se puede llevar a cabo usando los procedimientos generales mencionados en March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª ed., 1992, pp. 920-929 y Eicher, Patai, The Chemistry of the Carbonyl Group, pt. 1, pp. 621-693; Wiley: Nueva York, (1966). Por ejemplo, se puede usar el procedimiento sintético descrito en Comins et al., 1981, Tetrahedron Lett. 22:1085. Como un ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo agregando una solución orgánica de (R1)p-M (aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1 equivalentes) a una solución agitada, enfriada (aproximadamente 0°C a aproximadamente -80°C) que c omprende los ésteres 4, bajo una atmósfera inerte (por ejemplo, de nitrógeno) para dar una mezcla de reacción que comprende las cetonas 5. Preferiblemente, (R1)p-M se 25 agrega a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción permanece dentro de aproximadamente uno a dos grados de la temperatura inicial de la mezcla de reacción. El progreso de la reacción se puede seguir usando un método analítico apropiado, tal como cromatografía de capa fina o cromatografía de líquidos de alta resolución. A continuación, una solución orgánica de (R2)p-M (aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1 equivalente) se agrega a la mezcla de reacción que comprende las cetonas 5 en la misma manera que la usada para agregar (R1)p-M. Después que la reacción que proporciona los alcoholes 6 está sustancialmente completa, la mezcla de reacción se puede refrescar y el producto puede ser aislado mediante tratamiento. Los solventes adecuados para obtener los alcoholes 6 incluyen, pero no se limitan a diclorometano, dietil éter, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, xileno, solventes (por ejemplo pentano, hexano y heptano) y sus mezclas. Preferiblemente, el solvente orgánico es dietil éter o tetrahidrofurano. A continuación, los alcoholes protegidos 6 se convierten en dioles mono-X, en donde n es O, 35 usando la síntesis de éteres de Williamson bien conocida. Esto implica hacer reaccionar los alcoholes 6 con -O-PG en donde -PG es un hidroxi. Para una discusión general de la síntesis de éteres de Williamson, Véase March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure 4ª ed., 1992, pp. 386-387, y para una lista de procedimientos, y reactivos útiles en la síntesis de éteres de Williamson, véase, por ejemplo, Larock Comprehensive Organic Transformations; VCH: Nueva York, 1989, pp. 446-448. Como se usa en la presente memoria, el término "grupo protector de hidroxi" significa un grupo que se enlaza reversiblemente a una porción hidroxilo proporciona una porción de hidroxi no reactiva durante la(s) reacción(es) subsecuentes y que se puede dividir selectivamente para regenerar la porción de hidroxi una vez que su propósito protector ha sido servido. Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi se encuentran en Greene, T .W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición 17-237 (1999). Preferiblemente, el grupo protector de hidroxi es estable en un medio de reacción básico, pero puede ser 45 dividido por ácidos. Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi, lábiles a los ácidos, estables a las bases, adecuados para usarse con la invención incluyen, pero no se limitan a éteres, tales como el metílico, metoxi metílico, metiltiometílico, metoxietoximetílico, bis(2-clorometoxi)metílico, tetrahidropiranílico, tetrahidrofuranílico, tetrahidrotiofuranílico, 1-etoxietílico, 1-metil-1-metoxietílico, t-butílico, alílico, bencílico, o-nitrobencílico, trifenilmetílico, α-naftildifenilmetílico, p-metoxifenildifenimetílico, 9-(9-fenil-10-oxo)antranílico, trimetilsilílico, tbutildimetilsilílico, t-butildifenilsilílico, tribencilsilílico, y triisopropilsilílico; y los ésteres tales como de pivaloato, adamantoato, y 2,4,6-trimetilbenzoato. Se prefieren los éteres, en particular, los éteres de cadena lineal, tales como el éter metílico, el éter metoximetílico, éter metiltiometílico, éter metoxietoximetílico, éter bis(2-cloroetoxi)metílico. Preferiblemente, -PG es metoximetil (CH3OCH2-). La reacción de los alcoholes 6 con -O-PG bajo las condiciones de la síntesis de éteres de Williamson involucra agregar una base con una solución orgánica que comprende HO-PG 55 (por ejemplo, metoximetanol), mantenida a una temperatura constante dentro del rango de aproximadamente 0°C a hasta aproximadamente 80°C, preferentemente a la te mperatura ambiente. Preferiblemente, la base se agrega a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción permanece dentro de aproximadamente uno a dos grados de a temperatura inicial de la mezcla de reacción. La base se puede agregar como una solución orgánica o en forma no diluida. Preferiblemente, la base tendrá una fuerza básica suficiente para desprotonar un protón, en donde el protón tiene un pKa, mayor que aproximadamente 15, preferentemente mayor que aproximadamente 20. Como es bien conocido en la técnica, el pKa es una medida de la acidez de un ácido H-A, de acuerdo con la ecuación pKa=-log Ka, en donde Ka es la constante de equilibrio para la transferencia del protón. La acidez de un ácido H-A es proporcional a la estabilidad de su base conjugada -A. En cuanto a las tablas que presentan los valores de pKa para varios ácidos orgánicos y una discusión sobre la medición del pKa, véase March, J. Advanced Organic
65 Chemistry; Reaction Mechanisms, and Structure, 4ª ed., 1992, pp. 248-272. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a las base de alquilmetálicas tales como metilitio, n-butilitio, terc-butilitio, sec-butilitio, fenilitio, fenil sodio, y fenil potasio; las bases de amidas metálicas tales como amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, tetrametilpiperidida de litio, diisopropilamida de litio, dietilamida de litio, diciclohexilamida de litio, hexametildisilazida de sodio, y hexametildisilazida de litio; y base de hidruro tales como hidruro de sodio diisopropilamida e hidruro de potasio. La base preferida en la de litio. Los solventes adecuados para preparar alcoholes 6 con -OPG incluyen pero
imagen21
5 no se limitan a sulfóxido de dimetilo, diclorometano, éteres y de los mismos, preferentemente tetrahidrofurano de la adición de la base, la mezcla de reacción se puede ajustar dentro de un intervalo de temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatur a ambiente y los alcoholes 6 se pueden agregar, preferentemente a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción permanece dentro de aproximadamente uno a dos grados de la temperatura inicial de la mezcla de reacción. Los alcoholes 6 se pueden diluir en un solvente orgánico o se agregan en su forma no diluida. La mezcla de reacción resultante se agita hasta que la reacción esté sustancialmente completa, según se determine usando un método analítico apropiado, preferentemente mediante cromatografía de gases, después, los dioles X monoprotegidos se pueden aislar mediante tratamiento y purificación.
15 A continuación, el Esquema 1 esboza un método útil para sintetizar los dioles X monoprotegidos, en donde n es 1. Primero, los compuestos 7, en donde E es un grupo saliente adecuado, se hacen reaccionar con los compuestos 8, en donde R1 y R2 son como se definen arriba y R8 es H, (alquilo de (C1-C6) o arilo de C6, proporcionando los compuestos 9. Los grupos salientes adecuados son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, pero no limitados a haluros, tales como cloruro, bromuro, y yoduro; aril o alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi sustituido (por ejemplo, tosiloxi o mesiloxi), alquilsulfoniloxi sustituido (por ejemplo, haloalquilsulfoniloxi); ariloxi de (C6) o arilo de (C6) sustituido; y los grupos ariloxi, Los compuestos 7 están comercialmente disponibles (por ejemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) o se pueden preparar por medio de los métodos bien conocidos tales como la halogenación o sulfonación de butanodiol. Los compuestos 8 también están disponibles comercialmente (por ejemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) o se pueden preparar por medio de los métodos bien conocidos, tales como
25 aquellos presentados en Larock Comprehensive Organic Transformations; Wiley-VCH: Nueva York, 1999, pp. 17541755 y 1765. Una revisión sobre la alquilación de ésteres del tipo 8 se da por J. Mulzer en Comprehensive Organic Functional Transformations, Pergamon, Oxford 1995, pp. 148-151 y los procedimientos de síntesis ejemplares para hacer reaccionar los compuestos 7 con los compuestos 8 se describen en la patente US nº 5.648.387, columna 6 y Ackerly, et al., J. Med. Chem. 1995, pp. 1608. La reacción requiere la presencia de una base adecuada. Preferiblemente, una base adecuada tendrá un pKa mayor que aproximadamente 25, más preferentemente mayor que aproximadamente 30. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, las bases alquilmetálicas tales como metilitio, n-butilitio, terc-butilitio, sec-butilitio, fenilitio, fenil sodio, y fenil potasio; las bases de amidas metálicas tales como amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, tetrametilpiperidida de litio, diisopropilamida de litio, dietilamida de litio, diciclohexilamida de litio, hexametildisilazida de sodio, y hexametildisilazida de litio; y base de
35 hidruro tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio. Se prefieren las bases de amidas metálicas tales como diisopropilamida de litio. Preferiblemente, para hacer reaccionar los compuestos 7 con los compuestos 8, una solución de aproximadamente 1 a 2 equivalentes de una base adecuada se agregan a una solución agitada que comprende los ésteres 8 y un solvente orgánico adecuado, bajo una atmósfera inerte, la solución se mantiene a una temperatura constante dentro del intervalo de aproximadamente -95°C hasta aproximadamente la temperatu ra ambiente, preferentemente a aproximadamente -78°C h asta aproximadamente -20°C. Preferiblemente, la bas e se diluye en un solvente orgánico adecuado antes de la adición. Preferiblemente, la base se agrega a una velocidad de aproximadamente 1,5 moles por hora. Los solventes orgánicos adecuados para la reacción de los compuestos 7 con los compuestos 8 incluyen pero no se limitan a, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, benceno, tolueno, xileno, solventes hidrocarburos (por ejemplo, pentano, hexano, y heptano), y
45 mezclas de los mismos. Después de la adición de la base, se permite a la mezcla de reacción agitarse durante aproximadamente 1 a aproximadamente 2 horas, y se agrega un compuesto 7, preferentemente disuelto en un solvente orgánico adecuado, preferentemente a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción permanece dentro del intervalo de uno a dos grados de la temperatura inicial de la mezcla de reacción. Después de la adición de los compuestos 7, la temperatura de la mezcla de reacción se puede ajustar a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20°C a aproximadament e la temperatura ambiente, preferentemente a aproximadamente la temperatura ambiente, y se permite agitar la mezcla de reacción hasta que la reacción está sustancialmente completa, según se determine usando un método analítico apropiado, preferiblemente, cromatografía de capa fina o cromatografía de líquidos de alta resolución. Después, la mezcla de reacción se refresca y los compuestos 9 en donde n es 1 se pueden aislar por medio de tratamiento. Los compuestos 10 se
55 sintetizan entonces haciendo reaccionar los compuestos 9 con -O-PG de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente para hacer reaccionar los alcoholes 6 con -O-PG. A continuación, los compuestos 10 se pueden convertir en los dioles X monoprotegidos, en donde n es 1, mediante la reducción del grupo éster de los compuestos 10 a un grupo alcohol con un agente reductor adecuado. Una amplia variedad de reactivos esta disponible para la reducción de tales ésteres a alcoholes, por ejemplo, véase M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, 2ª ed., 1996 pp. 212-217. Preferiblemente, la reducción se efectúa con un agente reductor del tipo hidruro, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio, trietil borohidruro de litio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de litio trimetoxialuminio, o hidruro de bis(2-metoxi)aluminio sódico. Para los procedimientos ejemplificativos para reducir los ésteres, véase Nystrom et al., 1947, J. Am. Chem. Soc. 69:1197; y Moffet et al., 1963, Org. Synth., Collect. 834(4), hidruro de litio y aluminio; Brown et al., 1965, J. Am. Chem. Soc. 87:5614; hidruro de litio trimetoxialuminio; Cerny et
65 al., 1969, Collect. Czech. Chem. Commun. 34:1025, hidruro de bis(2-metoxi)aluminio sódico; Nystrom et al., 1949, J. Am. Chem. 71:245, borohidruro de litio; y Brown et al., 1980, J. Org. Chem. 45:1, trietil borohidruro de litio.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Preferiblemente, la reducción se conduce agregando una solución orgánica de los compuestos 10 a una mezcla agitada que comprende un agente reductor, preferentemente hidruro de litio y aluminio, y un solvente orgánico. Durante la adición, la mezcla de reacción se mantiene a una temperatura constante dentro del intervalo de aproximadamente -20°C a aproximadamente 80°C, prefe rentemente a aproximadamente la temperatura ambiente. Los solventes orgánicos adecuados para hacer reaccionar 9 con -OPG incluyen, pero no se limitan a, diclorometano, dietil éter, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos. Preferentemente tetrahidrofurano. Después de la adición, la mezcla de reacción se agita a una temperatura constante dentro del intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente 60°C, hasta que la r eacción esta sustancialmente completa según se determine mediante un método analítico apropiado, preferiblemente, cromatografía de capa fina o cromatografía de líquidos de alta resolución. Después la mezcla de reacción puede ser refrescada y los dioles monoprotegidos X, en donde n es 1; pueden ser aislados mediante tratamiento y purificación.
El Esquema 1 ilustra a continuación una secuencia sintética de tres pasos para homologar los dioles X monoprotegidos, que comprende: (a) halogenación (convertir -CH2OH en -CH2-Hal); (b) carbonilación (reemplazar -Hal con -CHO); y (c) reducción (convertir -CHO en CH2OH), en donde una secuencia de reacción de (a), (b) y (c) aumenta el valor de n en 1. En el paso (a) los halo-alcoholes protegidos 11, en donde Hal es un haluro seleccionado a partir del grupo de cloro, bromo, o yodo, preferentemente yodo, se pueden preparar halogenando los dioles X monoprotegidos, usando los métodos bien conocidos (para una discusión de varios métodos para la conversión de los alcoholes a haluros véase March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª ed., 1992, pp. 431-433). Por ejemplo, los yodoalcoholes 11 se pueden sintetizar iniciando a partir de los dioles X monoprotegidos mediante el tratamiento don Ph2/I2/imidazol (Garegg et al., 1980, J. C. S. Perkin 12866); fosforocloridita de 1,2-difenileno/I2 (Corey et al., 1967, J. Org. Chem. 82:4160); o preferentemente con Me3SiCl/NaI (Olah et al., 1979, J. Org. Chem. 44:8, 1247). Paso (b); la carbonilación de los haluros de alquilo, tales como por ejemplo los halo-alcoholes 11, se repasa en Olah et al., 1987, Chem Rev. 87:4, 671; y March, J., Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª ed., 1992, pp. 483-484). Los halo-alcoholes protegidos 11 pueden ser carbonilados con Li(BF3-Et2O)/HCONMe2 usando el procedimiento descrito en Maddaford et al., 1993, J. Org. Chem. 58:4132; Becker et al., 1982, J. Org. Chem. 3297; o Myers et al., 1992, J. Am. Chem. Soc. 114:9369 o, alternativamente con un organometálico/N-formilmorfolina usando el procedimiento descrito en Olah et al., 1984, J. Org. Chem. 49:3856 o Vogtle et al., 1987, J. Org. Chem. 52:5560. Se prefiere el método descrito en Olah et al., 1984, J. Org. Chem. 49:3856. La etapa de reducción (c) útil para sintetizar los dioles X monoprotegidos a partir de los aldehídos 12, se puede ejecutar por medio de los métodos bien conocidos en la técnica para la reducción de los aldehídos a los alcoholes correspondientes (para una discusión véase M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, 2ª ed., 1996 pp 137-139), por ejemplo, mediante la hidrogenación catalítica (véase, por ejemplo, Carothers, 1949, J. Am. Chem Soc. 46: 1675), o preferentemente haciendo reaccionar los aldehídos 12 con un agente reductor de hidruro, tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio, borohidruro de sodio (véase, por ejemplo, los procedimientos descritos en Chaikin et al., 1949, J. Am. Chem. Soc. 71:3245; Nystrom et al, 1947, J. Am. Chem. Soc. 69:1197; y Nystrom et al., 1949, J. Am. Chem. 71:3245). Se prefiere la reducción con hidruro de litio y aluminio.
Esquema 2: Síntesis de los compuestos de fórmula 12a, los cuales corresponden a los compuestos W(1)(2)-Zm-OH, en donde W(1)(2) es C(R1)(R2)-Y
imagen22
El Esquema 2 esboza el método para la síntesis de los alcoholes 12a protegidos en donde Y, R1, R2, Z y m se definen como arriba. Los alcoholes 12a corresponden a los compuestos de la fórmula W(1)(2)Zm-OPG, en donde W(1)(2) es C(R1)(R2)-Y.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Los alcoholes protegidos 16, en donde Y comprende un grupo -C(O)OH), se pueden sintetizar oxidando los dioles mono-protegidos X con un agente adecuado para oxidar un alcohol primario a un ácido carboxílico (para una discusión véase M. Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, 1990, pp. 127-130). Los agentes oxidantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, dicromato de piridinio (Corey et al., 1979, Tetrahedron Lett. 399); dióxido de manganeso (Ahrens et al., 1967, J. Heterocycl. Chem. 4:625); monohidrato de permanganato de sodio (Menger et al., 1981, Tetrahedron Lett. 22: 1655); y permanganato de potasio (Sam et al., 1972, J. Am. Chem. Soc. 94:4024). El reactivo oxidante preferido es el dicromato de piridinio. En un procedimiento de síntesis alternativo, los alcoholes protegidos 16, en donde Y comprende un grupo -C(O)OH, se pueden sintetizar mediante el tratamiento con CO o CO2, de los halo-alcoholes protegidos 15, en donde X es yodo, como se describe en Bailey et al., 1990, J. Org. Chem. 55:5404 y Yanagisawa et al., 1994, J. Am. Chem. Soc. 116:6130. Los alcoholes protegidos 16, en donde Y comprende -C(O)OR5, en donde R5 es como se define anteriormente, se pueden sintetizar mediante la oxidación de los dioles monoprotegidos X en presencia de R5OH (véase de manera general, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª ed., 1992, p. 1196). Un procedimiento ejemplificativa para tal oxidación se describe en Stevens et al., 1982, Tetrahedron Lett. 23:4647 (HOCl); Sundararaman et al., 1978, Tetrahedron Lett. 1627 (O3/KOH); Wilson et al., 1982, J. Org. Chem. 47:1360 (t-BuOOH/Et3N); y Williams et al., 1988, Tetrahedron Lett. 29:5087 (Br2). Preferiblemente, los alcoholes protegidos 16, en donde Y comprende un grupo -C(O)OR5 se sintetizan a partir del ácido carboxílico correspondiente (es decir, 16, en donde Y comprende -C(O)OH) mediante la esterificación con R5OH (por ejemplo, véase, March, J., Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª ed., 1992, p. 393-394). En otra síntesis alternativa, los alcoholes 16 protegidos, en donde Y comprende -C(O)OR5, se pueden preparar a partir de los halo-alcoholes 14 protegidos mediante carbonilación con complejos de metales de transición (véase, por ejemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms and Structure, 4ª ed., 1992, p. 484-486; Urata et al., 1991, Tetrahedron Lett. 32:36, 4733); y Ogata et al., 1969, J. Org. Chem. 3985).
Los alcoholes 16 protegidos, en donde Y comprende -OC(O)R5, en donde R5 es como se define anteriormente, se pueden preparar mediante acilación de los dioles X mono-protegidos con un equivalente de carboxilato, tal como un haluro de acilo (es decir, R5C(O)-Hal, en donde Hal es yodo, bromo, o cloro, véase, por ejemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª ed., 1992, p. 392 y Org. Synth. Coll. Vol. III, Wiley, NY, pp. 142, 144, 167, y 187 (1955)) o un anhidrido (es decir, R5C(O)-O-(O)CR5, véase, por ejemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª ed., 1992, p. 392-393 y Org. Synth. Coll. Vol. III, Wiley, NY, pp. 11, 127, 141, 169, 237, 281, 428, 432, 690, y 833 (1955). Preferiblemente, la reacción se conduce agregando una base a una solucion que comprende los dioles X mono-protegidos, un equivalente de carboxilato, y un solvente orgánico, tal solución se mantiene preferentemente a una temperatura constante dentro del intervalo de 0°C hasta aproximadamente la temperatura ambiente. Los solventes adecuados para hacer reaccionar los dioles X mono-protegidos con un equivalente de carboxilato incluyen, pero no se limitan a diclorometano, tolueno, y eter, preferentemente diclorometano. Las base adecuadas incluyen, pero no se limitan a, las fuentes de hidroxido, tales como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, carbonato de sodio, o carbonato de potasio; o una amina, tal como trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, se prefieren las aminas. El progreso de la reaccion se puede seguir usando una tecnica analítica apropiada, tal como cromatografía en capa fina o cromatografía de líquidos de alta resolución y cuando está sustancialmente completa, el producto se puede aislar mediante tratamiento purificado si se desea.
Los alcoholes 16 protegidos, en donde Y comprende uno de los siguientes grupos fosfato éster
imagen23
en donde R6 se define como anteriormente, se pueden preparar mediante la fosforilación de los dioles X monoprotegidos de acuerdo a los métodos bien conocidos (para un repaso general, véase, Corbridge Phosphorus: An Outline of its Chemistry, Biochemistry, and Uses, Studies in Inorganic Chemistry, 3ª ed., pp. 357-395 (1985); Ramirez et al., 1978, Acc. Chem. Res. 11:239; y Kalckare Biological Phosphorylations, Prentice-Hall, Nueva York (1969); J. B. Sweeny en Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn y
C.W. Rees, Eds. Pergamon: Oxford, 1995, vol 2, pp. 104-109). Los alcoholes 16 protegidos en donde Y comprende un grupo monofosfato de la fórmula:
imagen24
imagen25
en donde R6 es como se define anteriormente, se pueden preparar mediante el tratamiento de los dioles X monoprotegidos con oxicloruro de fósforo en un solvente adecuado, tal como xileno o tolueno, a una temperatura constante, dentro del intervalo de aproximadamente 100°C a aproximadamente 150°C durante aproximadamen te 2 horas a aproximadamente 24 horas. Después que la reacción se considera sustancialmente completa, usando un 5 método analítico apropiado, la mezcla de reacción se hidroliza con R6-OH. Los procedimientos adecuados se indican en Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964, vol. XII/2, pp. 143-210 y 872-879. Alternativamente, cuando ambos R6 son hidrógeno, se pueden sintetizar haciendo reaccionar los dioles X mono-protegidos con polifosfato de sililo (Okamoto et al., 1985, Bull Chem. Soc. Jpn. 58:3393) o mediante la hidrogenolisis de sus ésteres bencílico o fenílico (Chen et al., 1998, J. Org. Chem. 63:6511). En otro procedimiento 10 alternativo, cuando R6 es alquilo de (C1-C6), alquenilo de (C2-C6), o alquinilo de (C2-C6), los monofosfato ésteres se pueden preparar haciendo reaccionar los dioles X mono-protegidos con fosforamiditas sustituidas apropiadamente seguido por la oxidación del intermediario con ácido m-cloroperbenzoico (Yu et al., 1988, Tetrahedron Lett. 29:979) o haciendo reaccionar los dioles X monoprotegidos con fosforocloridatos sustituidos con diarilo (Pop, et al, 1997, Org. Prep. and Proc. Int. 29:341). Las fosforamiditas se encuentran disponibles comercialmente (por ejemplo, Aldrich 15 Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) o se preparan fácilmente de acuerdo con los procedimientos de la literatura (véase, por ejemplo, Uhlmann et al. 1986, Tetrahedron Lett. 27:1023 y Tanaka et al., 1988, Tetrahedron Lett. 29:199). Los fosforocloridatos también están disponibles comercialmente (por ejemplo, en Aldrich Chemical Co. Milwaukee, Wisconsin) o se preparan de acuerdo a los métodos de la literatura (por ejemplo, Gajda et al., 1995, Synthesis 25:4099). En aun otra síntesis alternativa, los alcoholes 16 protegidos, en donde Y comprende un grupo
20 monofosfato y R6 es, alquilo o arilo, se pueden preparar haciendo reaccionar IP+(OR6)3 con los de acuerdo al procedimiento descrito dioles X mono-protegidos en Stowell et al., 1995, Tetrahedron Lett. 36:11, 1825 o mediante alquilación de los haloalcoholes 14 protegidos con los fosfatos de dialquilo o diarilo apropiados (véase, por ejemplo, Okamoto, 1985, Bull Chem. Soc. Jpn. 58:3393).
25 Los alcoholes 16 protegidos en donde Y comprende un grupo difosfato de la fórmula
imagen26
en donde R* se define igual que anteriormente, se pueden sintetizar haciendo reaccionar los monofosfatos 30 expuestos anteriormente de la fórmula:
con un fosfato de la fórmula
imagen27
(disponible comercialmente, por ejemplo, Co., Milwaukee, Wisconsin), en presencia de carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida, como se describe en Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie Georg Thieme 40 Verlag, Stuttgart 1964, vol. XII/2, pp. 881-885. De la misma manera, los alcoholes 16 protegidos, en donde Y comprende un grupo trifosfato de la fórmula:
imagen28
45 se pueden sintetizar haciendo reaccionar los alcoholes protegidos por difosfato expuestos anteriormente, de la fórmula:
imagen29
con un fosfato de la fórmula:
5
imagen30
como se describe anteriormente. Alternativamente, cuando R6 es H, los alcoholes 16 protegidos en donde Y comprende el grupo trifosfato, se pueden preparar haciendo reaccionar los dioles X mono-protegidos con salicil fosforocloridita y después pirofosfato y la escisión subsecuente del aducto así obtenido con yodo en piridina como se
10 describe en Ludwig et al., 1989, J. Org. Chem. 54:631.
Los alcoholes 16 protegidos, en donde Y es -SO3H o un grupo heterocíclico seleccionado a partir del grupo que consiste en:
imagen31
se pueden preparar mediante desplazamiento de haluro de los halo-alcoholes 14 protegidos. Por lo tanto, cuando Y es -SO3H, los alcoholes 16 protegidos se pueden sintetizar haciendo reaccionar los halo-alcoholes 14 protegidos con 20 sulfito de sodio como se describe en Gilbert Sulfonation and Related Reactions; Wiley: Nueva York, 1965, pp. 136148 y pp. 161-163; Org. Synth. Coll. Vol. II, Wiley, NY, 558,564 (1943); y Org. Synth. Coll. Vol. IV, Wiley, NY, 529 (1963). Cuando Y es uno de los heterociclos mencionados anteriormente, los alcoholes 16 protegidos se pueden preparar haciendo reaccionar los halo-alcoholes 14 protegidos con el heterociclo correspondiente en presencia de una base. Los heterociclos están disponibles comercialmente (por ejemplo, de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, 25 Wisconsin) o se preparan mediante los métodos de síntesis bien conocidos (véanse los procedimientos descritos en Ware, 1950, Chem. Rev. 46:403-470). Preferiblemente, la reacción se conduce agitando una mezcla que comprende 14, el heterociclo, y un solvente a una temperatura constante dentro del intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente 100°C, p referentemente dentro del intervalo de aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 70°C durante aproximadam ente 10 hasta aproximadamente 48 horas. Las bases 30 adecuadas incluyen las bases de hidróxido tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio
o carbonato de potasio. Preferiblemente, el solvente usado para formar los alcoholes 16 protegidos se selecciona a partir de dimetilformamida; formamida, dimetil sulfóxido; alcoholes tales como metanol o etanol; y mezclas de los mismos. El progreso de la reacción se puede seguir usando una técnica analítica apropiada, tal como cromatografía en capa fina o cromatografía de líquidos de alta resolución y cuando está sustancialmente completa, el producto se
35 puede aislar mediante tratamiento y se purifica si se desea.
Los alcoholes 16 protegidos, en donde Y es un anillo heteroarilo seleccionado a partir de
imagen32
se pueden preparar metalizando el anillo heteroarilo adecuado haciendo reaccionar después el anillo heteroarilo metalizado resultante con los halo-alcoholes 14 protegidos (para un repaso, véase Katritzky Handbook of 5 Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press: Oxford 1985). Los anillos heteroarilos están disponibles comercialmente o se preparan mediante los métodos de síntesis bien conocidos (véase, por ejemplo, Joule et al., Heterocyclic Chemistry. 3ª ed, 1995; De Sarlo et al., 1971, J. Chem. Soc. (C) 86; Oster et al., 1983, J. Org. Chem. 48:4307; Iwai et al., 1966, Chem. Pharm. Bull. 14:1277; y la patente US nº 3.152.148). Como se usa en la presente memoria, el término "metalizar" significa la formación de un enlace carbono-metal, el cual enlace puede ser de carácter 10 sustancialmente fónico. La metalización se puede lograr agregando aproximadamente 2 equivalentes de una base organometálica fuerte, preferentemente con un pKa, de aproximadamente 25 o más, más preferentemente con un pKa, mayor que aproximadamente 35, a una mezcla que comprende un solvente orgánico adecuado y el heterociclo. Se requieren dos equivalentes de la base: un equivalente de la base desprotona el grupo -OH o el grupo -NH, y el segundo equivalente metaliza el anillo heteroarilo. Alternativamente, el grupo hidroxi del anillo de heteroarilo se 15 puede proteger con un grupo protector como se describe en Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición 17-237 (1999). Cuando se protege el grupo hidroxi, sólo se requiere un equivalente de la base. Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo, lábiles a los ácidos, estables a las bases, incluyen, pero no se limitan a, éteres, tales como el metílico, metoxi metílico, metilmetílico, metoxietoximetílico, bis(2-clorometoxi)metílico, tetrahidropiranílico, tetrahidrotiopiranílico, tetrahidrofuranílico, tetrahidrotiofuranílico, 1-etoxietílico, 1-metil-120 metoxietílico, t-butílico, alílico, bencílico, o-nitrobencílico, trifenilmetílico, α-naftildofenilmetílico, pmetoxifenildifenilmetílico, 9-(9-fenil-10-oxo)antranílico, trimetilsilílico, isopropildimetilsilílico, t-butildimetilsilílico, tbutildifenilsilílico, tribencilsilílico, triisopropilsilílico; y ésteres, tales como pivaloato, adamantoato, y 2,4,6trimetilbenzoato. Se prefieren los éteres, en particular los éteres de cadena lineal, tales como el éter metílico, el éter metoximetílico, éter metiltiometílico, éter metoxietoximetílico, éter bis(2-cloroetoxi)metílico. Preferiblemente, el pKa, 25 de la base es mayor que el pKa del protón del heterociclo a ser desprotonado. Para un listado de los pKas para varios anillos heteroarilos, véase Fraser et al., 1985, Can. J. Chem. 63:3505. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, las bases alquilmetálicas tales como metilitio, n-butilitio, terc-butilitio, sec-butilitilo, fenilitio, fenil sodio, y fenil potasio; las bases de metal amida tales como litio amida, sodio amida, potasio amida, litio tetrametilpiperidida, litio diisopropilamida, litio dietilamida, litio diciclohexilamida, sodio hexametildisilazida, y litio hexametildisilazida, y las 30 bases de hidruro tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio. Si se desea, la base organometálica se puede activar con un agente acomplejante, tal como N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina o hexametilfosforamida (1970, J. Am. Chem. Soc. 92:4664, incorporado por esto expresamente a la presente memoria como referencia). Los solventes adecuados para sintetizar los alcoholes 16 protegidos, en donde Y es un anillo de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, dietil éter; tetrahidrofurano; e hidrocarburos, tales como pentano. Por lo general, la metalización ocurre en 35 la posición alfa con respecto al heteroátomo debido al efecto inductivo del heteroátomo, sin embargo, la modificación de las condiciones, tales como la identidad de la base y los solventes, el orden de la adición de reactivos, los tiempos de adición de los reactivos, y las temperaturas de reacción y de adición pueden ser modificadas por un experto en la materia para lograr la posición de metalización deseada (véase, por ejemplo, Joule et al., Heterocyclic Chemistry, 3ª ed., 1995, pp 30-42). Alternativamente, la posición de metalización se puede controlar mediante el uso 40 de un grupo heteroarilo halogenado, en donde el halógeno se localiza en la posición del anillo de heteroarilo donde se desea la metalización (Joule et al., Heterocyclic Chemistry, 3ª ed., 1995, p. 33 y Saulnier et al., 1982, J. Org. Chem. 47:757). Los grupos heteroarilos halogenados están disponibles comercialmente (por ejemplo, de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) o se pueden preparar por medio de los métodos de síntesis bien conocidos (véase, por ejemplo, Joule et al., Heterocyclic Chemistry, 3ª ed., 1995, pp. 78, 85, 122, 193, 234, 261, 280, 308). 45 Después de la metalización, la mezcla de reacción que comprende el anillo de heteroarilo metalizado se ajusta a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente la temperatura ambiente y se agregan los halo-alcoholes 14 protegidos (diluidos con un solvente o en forma no diluida), preferentemente a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción permanece dentro en un intervalo de uno a dos grados de la temperatura inicial de la mezcla de reacción. Después de la adición de los halo-alcoholes 14 protegidos, la mezcla 50 de reacción se agita a una temperatura constante dentro del intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente la temperatura de ebullición del solvente y el progreso de la reacción puede ser monitoreado mediante la técnica analítica apropiada, preferiblemente, cromatografía en capa fina o cromatografía de líquidos de alta resolución. Después que la reacción esté sustancialmente completa, los alcoholes 16 protegidos se pueden aislar mediante tratamiento u purificación. Se debe entender que las condiciones, como por ejemplo la identidad del 55 halo-alcohol 14 protegido, la base, los solventes, el orden de adición de los reactivos, los tiempos, y las temperaturas, pueden ser modificadas por un experto en la materia para optimizar el rendimiento y la selectividad. Los procedimientos ejemplificativos que pueden ser usados en tal transformación se describen en Shirley et al., 1995, J. Org. Chem. 20:225; Chadwick et al., 1979, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2845: Newcastle, 1993, Adv. Het. Chem. 56:208; Katritzky et al., 1993. Adv. Het. Chem. 56:155; y Kessar et al., 1997, Chem. Rev. 97:721. Cuando Y
60 es
imagen33
los alcoholes 16 protegidos se pueden preparar a partir de sus derivados de ácido carboxílico correspondientes (16,
5 en donde Y es -CO2H) como se describe en Belletire et al, 1988, Synthetic Commun. 18:2063 o a partir de los acilcloruros correspondientes (16, en donde Y es -CO-halo) como se describe en Skinner et al., 1995, J. Am. Chem. Soc. 77:5440. Los acilhaluros se pueden preparar a partir de los ácidos carboxílicos por medio de los procedimientos bien conocidos tales como los descritos en March, J., Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª ed., 1992, pp. 437-438. Cuando Y es
10
imagen34
en donde R7 es como se define anteriormente, los alcoholes 16 protegidos se pueden preparar haciendo reaccionar primero los halo-alcoholes 15 protegidos con un fosfito de trialquilo de acuerdo al procedimiento descrito en 15 Kosolapoff, 1951, Org. React. 6:273, seguido por la reacción del diéster fosfónico derivado con amoniaco de acuerdo con el procedimiento descrito en Smith et al., 1957, J. Org. Chem. 22:265.
Cuando y es
20
imagen35
los alcoholes 16 protegidos se pueden preparar haciendo reaccionar los derivados de ácido sulfónico (es decir, 16, en donde Y es SO3H) con amoniaco, como se describe en Sianesi et al., 1971. Chem. Ber. 104:1880 y Campagna et al., 1994, Farmaco, Ed. Sci. 49:653.
25 Como se ilustra en el Esquema 2, los alcoholes 16 protegidos se pueden desproteger para proporcionar los alcoholes 12a. El método de desprotección depende de a identidad del grupo protector de alcohol, véase, por ejemplo, los procedimientos listados en Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición 17-237 (1999), en particular véanse las paginas 48-49. Un experto en la materia será capaz de seleccionar con facilidad el
30 procedimiento de desprotección apropiado. Cuando el alcohol está protegido como una función éter (por ejemplo, metoximetiléter), et alcohol se desprotege preferentemente con un ácido acuoso o alcohólico. Los reactivos de desprotección adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico acuoso, ácido p-toluensulfónico en metanol, p-toluensulfonato de piridinio en etanol, Amberlyst H-15 en metanol, ácido bórico en etilenglicol monoetiléter, ácido acético en una mezcla de agua-tetrahidrofurano, se prefiere el ácido clorhídrico acuoso. Los
35 ejemplos de tales procedimientos se describen, respectivamente, en Bernady et al., 1979, J. Org. Chem. 44:1438; Miyashita et al., 1977, J. Org. Chem. 42:3772; Johnston et al., 1988, Synthesis 393: Bongini et al., 1979, Synthesis
618: y Hoyer et al., 1986, Synthesis 655: Gigg et al., 1967, J. Chem. Soc. C, 431: y Corey et al., 1978, J. Am. Chem. Soc. 100: 1942.
Esquema 3: Síntesis de los compuestos de fórmula 13a, los cuales corresponden a W(1)(2)-Zm-OH, en donde W(1)(2) es un grupo lactona
imagen36
5 El Esquema 3 representa la síntesis de, los lactona alcoholes 20 protegidos y los lactona alcoholes 13a. Los compuestos 20 y 13a corresponden a los compuestos de la fórmula W(1)(2)-Zm-OPG y W(1)(2)-Zm-OH, respectivamente, en donde W(1)(2) es un grupo lactona seleccionado de:
10
imagen37
imagen38
Los lactona alcoholes 20 protegidos se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula 17, 18, o 19 usando las reacciones de condensación bien conocidas y las variaciones de la reacción de Michael.
15 Los métodos para la síntesis de lactonas se describen en Multzer en Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn y C.W. Rees, Eds. Pergamon: Oxford, 1995, vol 5, pp. 161-173, incorporado así expresamente a la presente memoria como referencia. Los dioles 19 mono-protegidos, los alcoholes 18 electrofílicos protegidos, y los aldehídos 19 se encuentran fácilmente disponibles ya sea comercialmente (por ejemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) o mediante los procedimientos de síntesis bien conocidos.
20 Cuando W(1)(2) es un grupo beta-lactona de la fórmula:
imagen39
25 3-beta-lactona 4-beta-lactona
los lactona alcoholes 20 protegidos se pueden preparar a partir de los aldehídos 19 y los alcoholes 18 electrofílicos protegidos, respectivamente, mediante lactonización en un recipiente de acuerdo al procedimiento de Masamune et al.,1976, J. Am. Chem. Soc. 98:7874 y Danheiser et al., 1991, J. Org. Chem. 56: 1176. Esta lactonización en un
30 recipiente ha sido revisada por Multzer en Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn y C.W. Rees, Eds. Pergamon: Oxford, 1995, vol 5, pp. 161. Cuando W(1)(2) es un grupo gamma-o delta-lactona de la fórmula:
imagen40
gamma-lactona delta-lactona
los lactona alcoholes 20 protegidos se pueden preparar a partir de los aldehídos 19 de acuerdo con la métodología
5 de síntesis bien conocida. Por ejemplo, la métodología descrita en Masuyama et al., 2000, J. Org. Chem. 65:494; Eisch et al., 1978, J. Organo. Met. Chem. C8 160; Eaton et al., 1947, J. Org. Chem. 37:1947; Yunker et al., 1978, Tetrahedron Lett. 4651; Bhanot et al., 1977, J. Org. Chem. 42:1623; Ehlinger et al., 1980, J. Am. Chem. Soc. 102:5004; y Raunio et al., 1957, J. Org. Chem. 22:570. Por ejemplo, como se describe en Masuyama et al., 2000, J. Org. Chem. 65:494, los aldehídos 19 se pueden tratar con aproximadamente 1 equivalente de una base
10 organometálica fuerte preferentemente con un pKa de aproximadamente 25 o más, más preferentemente con un pKa mayor que aproximadamente 35, en un solvente orgánico adecuado para proporcionar una mezcla de reacción. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, las bases alquilmetálicas tales como metilitio, n-butilitio, tercbutilitio, sec-butilitio, fenilitio, fenil sodio, y fenil potasio; las bases de amidas metálicas tales como amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, tetrametilpiperidida de litio, diisopropilamida de litio, dietilamida de litio,
15 diciclohexilamida de litio, hexametildisilazida de sodio, y hexametildisilazida de litio; y bases de hidruro tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio, preferentemente tetrametilpiperidida de sodio. Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, dietil éter y tetrahidrofurano. La temperatura de la mezcla de reacción se ajusta a un intervalo en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferentemente de aproximad amente la temperatura ambiente hasta aproximadamente 50°C, y un se agrega haluro de la fórmula:
20
imagen41
en donde z es 1 o 2 (diluido con un solvente o en forma no diluida). La mezcla de reacción se agita durante un periodo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 48 horas, preferentemente durante aproximadamente 5 a
25 aproximadamente 10 horas, durante cuyo tiempo el progreso de la reacción se puede seguir usando una técnica analítica apropiada, tal como cromatografía en capa fina o cromatografía de líquidos de alta resolución. Cuando la reacción se considera sustancialmente completa, los lactona alcoholes 20 protegidos se pueden aislar y se purifican si se desea. Cuando W(1)(2) es un grupo gamma-o delta-lactona de la fórmula:
imagen42
30 gama-lactona delta-lactona
los lactona alcoholes 20 protegidos se pueden sintetizar desprotonando la lactona correspondiente con una base fuerte proporcionando el enolato de lactona y haciendo reaccionar el enolato con los alcoholes 20 electrófilos 35 protegidos (para una discusión detallada de la formación del enolato de los compuestos de metileno activos tales como lactona, véase House Modern Synthetic Reactions; W. A. Benjamin, Inc. Filipinas 1972 pp. 492-570, y para una discusión de la reacción de los enolatos de lactona con electrófilos tales como compuestos de carbonilo, véase March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª ed., 1992, pp. 944-945. La formación de enolato de lactona se puede lograr agregando aproximadamente 1 equivalente de una base 40 organometálica fuerte, preferentemente con un pKa de aproximadamente 25 o más, más preferentemente con un pKa mayor que aproximadamente 35, a una mezcla que comprende un solvente orgánico adecuado y la lactona. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, las bases alquilmetálicas tales como metilitio, n-butilitio, tercbutilitio, sec-butilitio, fenilitio, fenil sodio, y fenilpotasio; las bases de amidas metálicas tales como amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, tetrametilpiperidida de litio, diisopropilamida de litio, dietilamida de litio, 45 diciclohexilamida de litio, hexametildisilazida de sodio, y hexametildisilazida de litio; y base de hidruro tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio, preferentemente tetrametilpiperidida de litio. Los solventes adecuados para la formación de enolato de lactona incluyen, pero no se limitan a, dietil éter y tetrahidrofurano. Después de la formación del enolato, la temperatura de la mezcla de reacción se ajusta a un intervalo en el intervalo de aproximadamente 78°C a aproximadamente la temperatura ambiente, pre ferentemente aproximadamente -50°C a aproximadament e 50 0°C, y se agregan los alcoholes 18 electrófilos pro tegidos (diluidos con un solvente o en forma no diluida), preferentemente a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción permanece en un intervalo de uno
o dos grados de la temperatura inicial de la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita por un periodo de
imagen43
imagen44
los lactona alcoholes 20 protegidos se pueden preparar a partir de los aldehídos 19 de acuerdo con el procedimiento 10 descrito en la patente US nº 4.622.338.
Cuando W(1)(2) es un grupo gamma-o delta-lactona de la fórmula:
imagen45
15 gamma-lactona delta-lactona
los lactona alcoholes 20 protegidos se pueden preparar de acuerdo a una secuencia de tres pasos. El primer paso comprende la reacción mediada por una base de los alcoholes 18 electrofílicos protegidos con ésteres de ácido
20 succínico (es decir, R9O2CCH2CH2CO2R9, en donde R9 es alquilo) o ésteres de ácido glutárico (es decir, R9O2CCH2CH2CH2CO2R9, en donde R9 es alquilo) proporcionando un producto intermedio de diéster de la fórmula
21:
imagen46
25 en donde x es 1 o 2 dependiendo de si se desea el grupo gamma o delta lactama. La reacción se puede llevar a cabo agregando aproximadamente 1 equivalente de una base organometálica fuerte, preferentemente con un pKa, de aproximadamente 25 o más, o más preferentemente con un pKa mayor que aproximadamente 35, a una mezcla que comprende un solvente orgánico adecuado y el éster de ácido succínico o glutárico. Las bases adecuadas
30 incluyen, pero no se limitan a, las bases alquilmetálicas tales como metilitio, n-butilitio, terc-butilitio, sec-butilitio, fenilitio, fenil sodio, y fenil potasio; las bases de amidas metálicas tales como amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, tetrametilpiperidida de litio, diisopropilamida de litio, dietilamida de litio, diciclohexilamida de litio, hexametildisilazida de sodio, y hexametildisilazida de litio; y base de hidruro tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio, preferentemente tetrametilpiperidida de litio. Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, dietil
35 éter y tetrahidrofurano. Después de la formación de enolato, la temperatura de la mezcla de reacción se ajusta dentro del intervalo de aproximadamente -78ºC a aproximadamente la temperatura ambiente, preferentemente aproximadamente -50°C a aproximadamente 0°C, y se a gregan los alcoholes 18 electrofílicos protegidos (diluidos con un solvente o en forma no diluida), preferentemente a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción permanece en el intervalo de aproximadamente uno a dos grados de la temperatura inicial de la mezcla de
40 reacción. La mezcla de reacción se agita por un periodo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 5 horas, tiempo durante el cual el progreso de la reacción se puede seguir usando una técnica analítica apropiada, tal como cromatografía en capa fina o cromatografía de líquidos de alta resolución. Cuando se considera que la reacción está sustancialmente completa, el producto intermedio de diéster se aísla mediante tratamiento y se purifica si se desea. En la segunda etapa, el diéster intermedio puede ser reducido, con un agente reductor de hidruro, para
45 proporcionar un diol de la fórmula 22:
imagen47
La reducción se puede llevar a cabo de acuerdo a los procedimientos mencionados en March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª ed., 1992, p. 1214). Los agentes reductores adecuados
imagen48
incluyen, pero no se limitan a, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, borohidruro de sodio, y borohidruro de litio. En la tercera etapa, el diol se puede ciclizar oxidativamente con RuH2(PPh3)4 para producir lactona alcoholes 20 protegidos de acuerdo con el procedimiento de Yoshikawa et al et al., 1983, Tetrahedron Lett. 26:2677. Cuando W(1)(2) es un grupo lactona de la fórmula:
imagen49
los lactona alcoholes 20 protegidos se pueden sintetizar haciendo reaccionar sales de Grignard de los alcoholes electrófilos 18 protegidos, donde E es un haluro, con 5,6-dihidro-2H-piran-2-ona, disponible comercialmente (por
10 ejemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin), en presencia de cantidades catalíticas de complejo de 1dimetilaminoacetil)pirolidin-2-il)metil-diarilfosfina-yoduro de cobre (I) como se describe en Tomioka et al., 1995, Tetrahedron Lett. 36:4275.
imagen50
El Esquema 4 esboza la métodología de la síntesis de los alcoholes 14 protegidos. Los compuestos 14, en donde n es un entero que varía desde 1 hasta 5, se pueden preparar a partir de los compuestos 11 usando la estrategia
sintética general representada y adaptando los protocolos de síntesis a partir de aquellos discutidos para el Esquema 1.
A continuación, el esquema 4 representa la estrategia general para la síntesis de los compuestos 14 en donde n es
5 0. Primero, los ésteres 27, en donde R8 es como se define anteriormente, se sintetizan mediante la oxidación de los dioles X mono-protegidos en presencia de R8OH (véase en general, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª ed., 1992, p. 1196). Un procedimiento ejemplificativo para tal oxidación se describe en Stevens et al., 1982, Tetrahedron Lett. 23:4647 (HOCl); Sundararaman et al., 1978, Tetrahedron Lett. 1627 (O3/KOH); Wilson et al., 1982, J. Org. Chem. 47:1360 (t-BuOOH/Et3N); y Williams et al., 1988, Tetrahedron
10 Lett. 29:5087 (Br2). Los compuestos 28 se convierten a los compuestos 14 en donde n es 0 adaptando los procedimientos sintéticos representados en el Esquema 1.
Esquema 5: Síntesis de los compuestos de la fórmula 15a, los cuales corresponden a los compuestos W(1)(2)-Zm-OH, donde W(1)(2) es C(R1)(R2)-(CH2)cC(R3)(R4)-Y
15
imagen51
El Esquema 5 esboza la métodología para la síntesis de los alcoholes 29 protegidos y los alcoholes 15a, los cuales corresponden a W(1)(2)-Zm-OPG y W(1)(2)-Zm-OH, respectivamente, en donde W(1)(2) es C(R1)(R2)-(CH2)o(C(R3)(R4)-Y. la 20 síntesis de los materiales iniciales 14, 26, y 28 se representan en el Esquema 4 y los métodos de síntesis y los procedimientos se pueden adaptar a partir de aquellos descritos para el Esquema 2.
Esquema 6: Síntesis de los compuestos de la Fórmula 16, los cuales corresponden a los compuestos W(1)(2)-Zm-OH, en dondeW(1)(2) es C(R1)(R2)(CH2)c-VdondeV es un grupolactona
imagen52
El Esquema 6 representa la síntesis de los lactonas alcoholes 30 protegidos y los lactona alcoholes 16a. Los compuestos 30 y 16a corresponden a los compuestos de la fórmula, la cual corresponde a los compuestos W(1)(2)-Zm-OH en donde W(1)(2) es C(R1)(R2)-(CH2)c-V y V es un grupo seleccionado de:
imagen53
Como se muestra en el Esquema 6, los lactona alcoholes 30 protegidos y los lactona alcoholes 16a se pueden sintetizar a partir de los compuestos de la fórmula X, 11, o 12 mediante la adaptación de los métodos y los 15 procedimientos discutidos anteriormente para el Esquema 3.
Esquema 7: Conversión de los alcoholes 18 en los haluros 18e
imagen54
20 El Esquema 7 representa la síntesis de los haluros 18e. Los haluros 18 se pueden sintetizar por medio de varios métodos. Un método involucra la conversión del alcohol en un grupo saliente tal como un éster sulfónico, tales como por ejemplo, tosilato, mesilato, o nosilato. Este producto intermedio se trata entonces con una fuente de X-, en donde X-es I-, Br-, o Cl-en un solvente tal como THF o éter. Un método general para convertir los alcoholes vinílicos o
25 fenílicos a tioles involucra inicialmente convertir et alcohol en un grupo saliente (por ejemplo, un tosilato) después el
imagen55
tratamiento con un nucleófilo de haluro. Esquema 8: Síntesis de los compuestos de la fórmula I
imagen56
El Esquema 8 esboza la síntesis de los compuestos I. En la primera etapa, los compuestos I se sintetizan haciendo reaccionar los compuestos 17 (los compuestos X, 11, 12, 13, 14, 15, y 16 están comprendidos por 17) con los compuestos 31 bajo las condiciones adecuadas para la formación de los compuestos I'. Las condiciones y los 10 métodos discutidos en el Esquema 1 anterior para la síntesis de los dioles X mono-protegidos a partir de los alcoholes 6, se pueden adaptar para la síntesis de los compuestos 17. Los compuestos 31, en donde Y es un grupo saliente adecuado como se definen anteriormente, preferentemente un grupo anhídrido, un éster, o una amida, se obtienen a la venta en el mercado (por ejemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) o por medio de los métodos sintéticos bien conocidos. Los compuestos I' se obtienen haciendo reaccionar los compuestos 31 con los 15 compuestos 17 bajo las condiciones adecuadas para la sustitución alquil-des-aciloxi. Los compuestos I' se pueden preparar como se describe en la solicitud de patente US nº 09/976.938, presentada el 11 de octubre del 2001, la cual se incorpora a la presente memoria como referencia en su totalidad. (Para un repaso, Véase Kharasch: Reinmuth, Grignard Reactions of Nonmetallic Substances; Prentice Hall: Englewood Cliffs, NJ, 1954, pp. 561-562 y 846-908). En un procedimiento preferido, la conversión de los anhídridos, ésteres carboxílicos, o amidas en cetonas se puede 20 lograr con compuestos organometálicos. En un procedimiento particular, los anhídridos y los ésteres carboxílicos proporcionan cetonas cuando se tratan usando la adición inversa de los reactivos de Grignard a baja temperatura con un solvente en presencia de HMPA. Véase Newman, J. Org. Chem. 1948, 13, 592: Huet: Empotz: Jubier Tetrahedron 1973, 29, 479; y Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH: Nueva York, 1989, pp. 685686, 693-700. Las cetonas se pueden preparar también por medio del tratamiento de la tioamidas con compuestos 25 de organolitio (de alquilo o arilo). Véase Tominaga; Kohra; Hosomi Tetrahedron Lett. 1987, 28, 1529. Además, se han usado los compuestos de alquilitio para proporcionar cetonas a partir de ésteres carboxílicos. Véase Petrov; Kaplan; Tsir J. Gen. Chem. USSR 1962, 32, 691. La reacción se debe llevar a cabo en un solvente con alto punto de ebullición tal como el tolueno. Las amidas disustituidas se pueden usar también para sintetizar las cetonas. Véase Evans J. Chem. Soc. 1956, 4691; y Wakefield Organolithium Methods; Academic Press: Nueva York, 1988, pp. 8230 88. Finalmente, los compuestos I' se reducen usando los métodos conocidos por el experto en la materia para proporcionar el diol I. Véase Comprehensive Organic Transformations; VCH: Nueva York, 1989. Se reconoce fácilmente que el compuesto de diol I es esteroisomérico y por lo tanto puede existir como enantiómeros y diastereómeros. La separación de los estereoisómeros (es decir, los enantiómeros o diastereómeros) se puede lograr por medio de los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, la conversión en una sal quiral y cristalización,
35 cromatografía quiral, o HPLC quiral.
imagen57
Esquema 9: Síntesis de los compuestos 38
imagen58
El Esquema 9 ilustra la α-disustitucion de un éster que contiene una porción de hidroxilo protegida terminal. Los
5 compuestos que contienen grupos extractores de electrones fuertes se convierten fácilmente en los enolatos correspondientes. Estos iones enolato pueden atacar fácilmente a un electrófilo resultando en la sustitución alfa. Para un repaso, véase Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3ª Ed.; Cambridge University Press; Cambridge, 1986, pp. 1-26. Los procedimientos típicos se describen en Juaristi et al., J. Org. Chem., 56, 1623 (1991) y Julia et al., Tetrahedron, 41, 3717 (1985). La reacción es exitosa para alquilas primarios y secundarios, alílicos, y
10  et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1987, 2159.
La conversión a un ácido carboxílico con un carbono adicional se logra tratando un haluro de aculo con diazometano
15 para generar un producto intermedio diazo cetona, el cual en presencia de agua y óxido de plata se rearregla a través de un producto intermedio de ceteno a un ácido carboxílico con un átomo de carbono adicional 37. Si se hace la reacción en un alcohol en lugar de agua, se recupera un éster. Véase, Vogel's Textbook of Practical Chemistry, Longman: Londres, 1978, pp. 483; Meier et al. Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1975, 14, 32-43. Alternativamente, el ácido carboxílico se puede esterificar por medio de las técnicas conocidas. La reacción se puede repetir para
20 generar grupos metileno adyacentes al ácido carboxílico.
imagen59
imagen60
5 El Esquema 10 esboza la métodología para la síntesis de los alcoholes 42a protegidos en donde Y, R1, R2, Z y m se definen igual que arriba. Los alcoholes 42a protegidos corresponden a los compuestos de la fórmula W(1)(2)-Zm-OPG en donde W(1)(2) es C(R1)(R2)-Y.
Los alcoholes 42, en donde Y comprende un grupo -C(O)OH, se pueden sintetizar oxidando los dioles 39 mono
10 protegidos con un agente adecuado para oxidar un alcohol primario a un ácido carboxílico. (M. Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, 1990, pp. 127-130). Los agentes oxidantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, dicromato de piridinio (Corey et al., 1979, Tetrahedron Lett. 399); dióxido de manganeso (Ahrens et al., 1967, J. Heterocycl. Chem. 4:625); monohidrato de permanganato de sodio (Menger et al., 1981, Tetrahedron Lett. 22:1655); y permanganato de potasio (Sam et al., 1972, J. Am. Chem. Soc. 94:4024). El reactivo oxidante preferido
15 es dicromato de piridinio. En un procedimiento de síntesis alternativo, los alcoholes 42 protegidos en donde Y comprende un grupo -C(O)OH, se pueden sintetizar mediante el tratamiento de los halo-alcoholes 40 protegidos, en donde X es yodo, con CO o CO2, como se describe en Bailey et al., 1990, J. Org. Chem. 55:5404 y Yanagisawa et al., 1994, J. Am. Chem. Soc. 116:6130. Los alcoholes 42 protegidos en donde Y comprende -C(O)OR5, en donde R5 es como se define anteriormente, se pueden sintetizar mediante la oxidación de los dioles 39 monoprotegidos en
20 presencia de R5OH (véase en general, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª ed., 1992, p. 1196). Un procedimiento ejemplificativo para tal oxidación se describe en Stevens et al., 1982, Tetrahedron Lett. 23:4647 (HOCL); Sundararaman et al., 1978, Tetrahedron Lett. 1627 (O3/KOH); Wilson et al., 1982, J. Org. Chem. 47:1360 (t-BuOOH/Et3N); y Williams et al., 1988, Tetrahedron Lett. 29:5087 (Br2). Los alcoholes 42 protegidos, en donde Y comprende un grupo -C(O)OR5 se sintetizan a partir del ácido carboxílico
25 correspondiente (es decir, 42, en donde Y comprende -C(O)OH), mediante la esterificación con R5OH (por ejemplo, véase March, J., Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª ed., Wiley, Nueva York, 1992, p. 393-39). En otra síntesis alternativa, los alcoholes protegidos 42, en donde Y comprende -C(O)OR5, se pueden preparar a partir de los halo-alcoholes 40 protegidos mediante carbonilación con complejos de metales de transición (véase, por ejemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª
30 ed., Wiley, Nueva York, 1992, p. 484-486; Urata et al., 1991, Tetrahedron Lett. 32:36, 4733); y Ogata et al., 1969, J. Org. Chem. 3985).
Los alcoholes 42 protegidos, en donde Y comprende -OC(O)R5, en donde R5 es como se define anteriormente, se pueden preparar mediante acilación de los dioles 39 mono-protegidos con un equivalente de carboxilato tal como un 35 haluro de asilo (es decir, R5C(O)-Hal, en donde Hal es yodo, bromo, o cloro, véase, por ejemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª. ed., Wiley, Nueva York, 1992, p. 392 y Org. Synth. Coll. Vol. III, Wiley, NY, pp. 142, 144, 167, y 187 (1955)) o un anhídrido (es decir, R5C(O)-O-(O)CR5, véase, por ejemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª ed., 1992, p. 392-393 y Org. Synth. Coll. Vol. III, Wiley, NY, pp. 11, 127, 141, 69, 237, 281, 428, 432, 690, y 833 (1955). Preferiblemente, la 40 reacción se conduce agregando una base a una solución que comprende los dioles 39 mono-protegidos, un equivalente de carboxilato, y un solvente orgánico, tal solución se mantiene preferentemente a una temperatura constante dentro del intervalo de 0°C a aproximadam ente la temperatura ambiente. Los solventes adecuados para hacer reaccionar los dioles 39 mono-protegidos con un equivalente de carboxilato, incluyen, pero no se limitan a, diclorometano, tolueno, y éter, preferentemente diclorometano. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, 45 las fuentes de hidróxido, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, o carbonato de potasio, o una amina tal como trietilamina, piridina, o dimetilaminopiridina. El progreso de la reacción se puede seguir usando una técnica analítica apropiada tal como cromatografía en capa fina o cromatografía de líquidos de alta resolución y cuando está sustancialmente completa, el producto se puede aislar mediante tratamiento, y se
purifica si se desea. Los alcoholes 42 protegidos, en donde Y comprende uno de los siguientes grupos fosfato éster
imagen61
en donde R6 se define como anteriormente, se pueden preparar mediante fosforilación de los dioles X monoprotegidos de acuerdo a los métodos bien conocidos (para un repaso general, véase Corbridge Phosphorus: An Outline of its Chemistry, Studies Biochemistry, and Uses in Inorganic Chemistry, 3ª ed., pp. 357-395 (1985); 10 Ramirez et al., 1978, Acc. Chem. Res. 11:239; y Kalckare Biological Phosphorylations, Prentice-Hall, Nueva York (1969); J. B. Sweeny en Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn y
C.W. Rees, Eds. Pergamon: Oxford, 1995, vol 2, pp. 104-109). Los alcoholes 42 protegidos en donde Y comprende un grupo monofosfato de la formula:
imagen62
15
en donde R6 se define como anteriormente, se pueden preparar mediante el tratamiento del diol 39 mono-protegido con oxicloruro de fósforo en un solvente adecuado, tal como xileno o tolueno, a una temperatura constante dentro del intervalo de aproximadamente 100°C a aproximada mente 150°C, durante aproximadamente 2 horas hasta 20 aproximadamente 24 horas. Después que la reacción se considera sustancialmente completa, usando un método analítico apropiado, la mezcla de reacción se hidroliza con R6-OH. Los procedimientos adecuados se mencionan en Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart: 1964, vol. XII/2, pp. 143-210 y 872-879. Alternativamente, cuando ambas R6 son átomos de hidrógeno, se pueden sintetizar haciendo reaccionar los dioles X mono-protegidos con fosfato de sililo (Okamoto et al., 1985, Bull Chem. Soc. Jpn. 58:3393) o mediante 25 hidrogenólisis de sus bencil o fenil ésteres (Chen et al., 1998, J. Org. Chem. 63:6511). En otro procedimiento alternativo, cuando R6 es alquilo de (C1-C6), alquenilo de (C2-C6), o alquinilo de (C2-C6), los monofosfato ésteres se pueden preparar haciendo reaccionar los dioles 39 mono-protegidos con las fosforamiditas sustituidas apropiadamente seguido por la oxidación del producto intermedio con ácido m-cloroperbenzoico (Yu et al., 1988, Tetrahedron Lett. 29:979) o haciendo reaccionar los dioles 39 monoprotegidos con fosforocloridatos sustituidos con 30 dialquilo o diarilo (Pop, et al, 1997, Org. Prep. and Proc. Int. 29:341). Las foforamiditas están disponibles comercialmente (por ejemplo, de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) o se preparan fácilmente de acuerdo con los procedimientos de la literatura (véase, por ejemplo, Uhlmann et al. 1986, Tetrahedron Lett. 27:1023 y Tanaka et al., 1988, Tetrahedron Lett. 29:199). Los fosforoclorhidatos también están disponibles comercialmente (por ejemplo, de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) o se preparan de acuerdo con los métodos de la literatura
35 (por ejemplo, Gajda et al, 1995, Synthesis 25:4099. Todavía en otra síntesis alternativa, los alcoholes 42 protegidos, en donde Y comprende un grupo monofosfato y R6 es alquilo o arilo, se pueden preparar haciendo reaccionar IP+(OR6)3 con los dioles 39 mono-protegidos de acuerdo con el procedimiento descrito en Stowell et al., 1995, Tetrahedron Lett. 36:11, 1825 o mediante alquilación de los halo alcoholes 40 protegidos con los fosfatos de dialquilo o diarilo apropiados (véase, por ejemplo, Okamoto, 1985, Bull Chem. Soc. Jpn. 58:3393).
40 Los alcoholes 42 protegidos en donde Y comprende un grupo difosfato de la fórmula
imagen63
45 en donde R6 se define como anteriormente, se pueden sintetizar haciendo reaccionar los monofosfatos expuestos anteriormente de la fórmula:
imagen64
50 con un fosfato de la fórmula
imagen65
(disponible comercialmente, por ejemplo de Aldrich Chemical, Co., Milwaukee, Wisconsin), en presencia de carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiímida, como se describe en Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964, vol. XII/2, pp. 881-885. De la misma Manera, los alcoholes 42 protegidos en donde Y comprende un grupo trifosfato de la fórmula:
imagen66
10 se pueden sintetizar haciendo reaccionar los alcoholes protegidos con difosfato expuestos anteriormente, de la fórmula:
15 con un fosfato de la fórmula
imagen67
como se describe anteriormente. Alternativamente, cuando R6 es H, los alcoholes 42 protegidos en donde Y
20 comprende el grupo trifosfato, se pueden preparar haciendo reaccionar los dioles 39 mono-protegidos con salicil fosforocloridita y después pirofosfato y la división subsecuente del aducto así obtenidos con yodo en piridina: como se describe en Ludwig et al., 1989, J. Org. Chem. 54:631.
Los alcoholes 42 protegidos, en donde Y es -SO3H o un grupo heterocíclico seleccionado a partir del grupo que 25 consiste en:
imagen68
30 se pueden preparar por desplazamiento de haluro de los halo alcoholes 40 protegidos. Por lo tanto, cuando Y es -SO3H, los alcoholes 42 protegidos pueden ser sintetizados haciendo reaccionar los halo-alcoholes 40 protegidos con sulfito de sodio como se describe en Gilbert Sulfonation and Related Reactions; Wiley: Nueva York, 1965, pp. 136148 y pp. 161-163; Org. Synth. Coll Vol. II. Wiley, NY, 558, 564 (1943); y Org. Synth. Coll. Vol. IV, Wiley, NY, 529 (1963). Cuando Y es uno de los heterociclos mencionados anteriormente, los alcoholes 42 protegidos se pueden
35 preparar haciendo reaccionar los haloalcoholes 40 protegidos con el heterociclo correspondiente en presencia de una base. Los heterociclos están disponibles comercialmente (por ejemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) o se preparan por medio de los métodos de síntesis bien conocidos (véanse los procedimientos descritos en Ware, 1950, Chem. Rev. 46:403-470). Preferentemente, la reacción se conduce agitando una mezcla que comprende 40, el heterociclo, y un solvente a una temperatura constante dentro del intervalo de aproximadamente la
40 temperatura ambiente a 100°C, de aproximadamente 50 °C a 70°C durante aproximadamente 10 a aproximadame nte 48 horas. Las bases adecuadas incluyen las bases de hidróxido tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, o carbonato de potasio. Preferentemente, el solvente usado para formar los alcoholes 42 protegidos se selecciona a partir de dimetilformamida; formamida; dimetil sulfóxido alcoholes, tales como metanol o etanol; y mezclas de los mismos. El progreso de la reacción se puede seguir usando una técnica analítica apropiada, tal como cromatografía en capa fina o cromatografía de líquidos de alta resolución y cuando está sustancialmente completa, el producto se puede aislar mediante tratamiento y se purifica si se desea.
imagen69
Los alcoholes 42 protegidos, en donde Y es un anillo de heteroarilo seleccionado de
imagen70
10 se pueden preparar metalizando el anillo de heteroarilo adecuado, haciendo reaccionar después el anillo de heteroarilo metalizado resultante con los halo-alcoholes 40 protegidos (para un repaso, véase Katritzky Handbook of Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press: Oxford 1985). Los anillos heteroarilos están disponibles comercialmente o se preparan mediante los métodos de síntesis bien conocidos (véase, por ejemplo, Joule et al., Heterocyclic
15 Chemistry, 3ª ed., 1995; De Sarlo et al., 1971, J. Chem. Soc. (C) 86; Oster et al., 1983, J. Org. Chem. 46:4307; Iwai et al., 1966, Chem. Pharm. Bull. 14:1277; y la patente US nº 3.152.148). Como se usa en la presente memoria, el término "metalizar" significa la formación de un enlace carbono-metal, tal enlace puede ser de carácter sustancialmente iónico. La metalización se puede lograr agregando aproximadamente 2 equivalente de una base organometálica fuerte, preferentemente con un pKa de aproximadamente 25 o más, más preferentemente con un
20 pKa mayor que aproximadamente 35, a una mezcla que comprende un solvente orgánico adecuado y el heterociclo. Se requieren dos equivalentes de la base: un equivalente de la base desprotona el grupo -OH o el grupo -NH, y el segundo equivalente metaliza el anillo de heteroarilo. Alternativamente, el grupo hidroxi del anillo de heteroarilo puede ser protegido con un grupo protector, lábil a los ácidos, estable a las bases, como se describe en Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición 17-237 (1999), incorporado expresamente a la presente
25 memoria como referencia. Cuando se protege el grupo hidroxi, sólo se requiere un equivalente de la base. Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo, lábiles a los ácidos, estables a las bases incluyen, pero no se limitan a, éteres, tales como metílico, metoxi metílico, metoxitiometílico, metoxietoximetílico, bis(2-cloroetoxi)metílico, tetrahidropiranílico, tetrahidrotiopiranílico, tetrahidrofuranílico, tetrahidrotiofuranílico, 1-etoxietílico, 1-metil-1metoxietílico, t-butílico, alílico, bencílico, o-nitrobencílico, trifenilmetílico, α-haftildifenilmetílico, p
30 metoxifenildifenilmetílico, 9-(9-fenil-10-oxo)antranílico, trimetilsilílico, isopropildimetilsilílico, t-butildimetilsilílico, tbutildifenilsilílico, tribencilsilílico, triisopropilsiiílico; y ésteres tales como pivaloato, adamantoato, y 2,4,6trimetilbenzoato. Se prefieren los éteres, en particular los éteres de cadena lineal, tales como el éter metílico, éter metoximetílico, éter metiltiometílico, éter metoxietoximetílico, éter bis(2-cloroetoxi)metílico. Preferiblemente, el pKa de la base es mayor que el pKa del protón del heterociclo que debe ser desprotonado. Para un listado de los pKas para
35 varios anillos heteroarilos, véase Fraser et al., 1985, Can. J. Chem. 63:3505. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, bases alquilmetálicas tales como metilitio, n-butilitio, terc-butilitio, sec-butilitio, fenilitio, fenil sodio, y fenil potasio; las bases de amidas metálicas tales como amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, tetrametilpiperidida de litio, diisopropilamida de litio, dietilamida de litio, diciclohexilamida de litio, hexametildisilazida de sodio, y hexametildisilazida de litio; y bases de hidruro tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio. Si se
40 desea, la base organometálica puede ser activada con un agente complejante, tal como N,N,N',N'tetrametiletilendiamina o hexametilfosforamida (1970, J. Am. Chem. Soc. 92:4664). Los solventes adecuados para sintetizar los alcoholes 42 protegidos, en donde Y es un anillo heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, dietil éter; tetrahidrofurano; e hidrocarburos tales como pentano. Por lo general, la metalización ocurre en la posición alfa con respecto al heteroátomo, debido del efecto inductivo del heteroátomo, sin embargo, la modificación de las
45 condiciones, tales como la identidad de la base y los solventes, el orden de adición de los reactivos, los tiempos de adición de los reactivos, y las temperaturas de reacción y adición pueden ser modificados por un experto en la materia para lograr la posición de metalización deseada (véase, por ejemplo, Joule et al., Heterocyclic Chemistry, 3ª ed., 1995, pp. 30-42. Alternativamente, la posición de metalización se puede controlar mediante el uso de un grupo heteroarilo halogenado, en donde el halógeno se localiza en la posición del anillo heteroarilo donde se desea la
50 metalización (por ejemplo, Joule et al., Heterocyclic Chemistry, 3ª ed, 1995, p. 33 y Saulnier et al., 1982, J. Org. Chem. 47:757). Los grupos heteroarilos halogenados están disponibles comercialmente (por ejemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) o se pueden preparar mediante los métodos de síntesis bien conocidos (véase, por ejemplo, Joule et al., Heterocyclic Chemistry, 3ª ed., 1995, pp. 78, 85, 122, 193, 234, 261, 280, 308). Después de la metalización, la mezcla de reacción que comprende el anillo de heteroarilo metalizado se ajusta a un
55 intervalo de temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambie nte y los halo-alcoholes 40 protegidos (diluidos con un solvente o en forma no diluida), se agregan preferentemente a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción permanece en un intervalo de aproximadamente uno a dos grados de la temperatura inicial de la mezcla de reacción. Después de la adición de los halo-alcoholes 40 protegidos, la mezcla de reacción se agita a una temperatura constante dentro del intervalo de aproximadamente la
60 temperatura ambiente y aproximadamente la temperatura de ebullición del solvente y el progreso de la reacción se puede monitorear por medio de las técnicas analíticas apropiadas, preferiblemente, cromatografía en capa fina o
imagen71
cromatografía de líquidos de alta resolución. Después que la reacción está sustancialmente completa, los alcoholes 42 protegidos se pueden aislar mediante tratamiento y purificación. Se debe entender que las condiciones, tales como la identidad del halo-alcohol 40 protegido, la base, los solventes, los órdenes de adición de reactivos, los tiempos y las temperaturas, pueden ser modificados por un experto en la materia para optimizar el rendimiento y la 5 selectividad. Los procedimientos ejemplificativos que pueden ser usados en tal transformación se describen en Shirley et al., 1995, J. Org. Chem. 20:225; Chadwick et al., 1979, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2845: Rewcastle, 1993, Adv. Het. Chem. 56:208; Katritzky et al., 1993, Adv. Het. Chem. 56:155; y Kessar et al., 1997, Chem. Rev.
97:721.
10 Cuando Y es
imagen72
los alcoholes 42 protegidos se pueden preparar a partir de sus derivados de ácido carboxílico correspondientes (42
15 en donde Y es -CO2H) como se describe en Belletire et al, 1988, Synthetic Commun. 18:2063 o a partir de los cloruros de acilo correspondientes (42, en donde Y es -CO-halo) como se describe en Skinner et al., 1995, J. Am. Chem. Soc. 77:5440. Los haluros de acilo se pueden preparar a partir de los ácidos carboxílicos por medio de los procedimientos bien conocidos, tales como aquellos descritos en March, J., Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª ed., 1992, pp. 437-438. Cuando Y es
20
imagen73
en donde R7 es como se define anteriormente, los alcoholes 42 protegidos se pueden preparar haciendo reaccionar primero los halo-alcoholes 40 protegidos con fosfito de trialquilo de acuerdo al procedimiento descrito en Kosolapoff, 25 1951, Org. React. 6:273 seguido por la reacción del diéster fosfónico derivado con amoniaco, de acuerdo al procedimiento descrito en Smith et al., 1957, J. Org. Chem. 22:265. Cuando Y es
imagen74
30 los alcoholes 42 protegidos se pueden preparar haciendo reaccionar sus derivados de ácido sulfónico (es decir, 42 en donde Y es -SO3H) con amoniaco, como se describe en Sianesi et al., 1971, Chem. Ber. 104:1880 y Campagna et al., 1994, Farmaco, Ed. Sci. 49:653).
Como se ilustra adicionalmente en el Esquema 10, los alcoholes 42 se pueden desproteger proporcionando los
35 alcoholes 42a. El método de desprotección depende de la identidad del grupo protector de alcohol, véase, por ejemplo, los procedimientos listados en Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición 17-237 (1999), en particular véanse las paginas 48-49, incorporado a la presente memoria como referencia. Un experto en la materia fácilmente podrá seleccionar el procedimiento de desprotección apropiado. Cuando se desprotege et alcohol como una función éter (por ejemplo, éter metoximetílico), el alcohol se desprotege preferentemente con
40 ácido acuoso o alcohólico. Los reactivos de desprotección adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico acuoso, ácido p-toluensulfónico en Metanol, p-toluensulfonato de piridinio en etanol, Amberlyst H-15 en metanol, ácido bórico en etilenglicol monoetiléter, ácido acético en una mezcla de agua-tetrahidrofurano, se prefiere el ácido clorhídrico acuoso. Los ejemplos de tales procedimientos se describen, respectivamente, en Bernady et al., 1979, J. Org. Chem. 44:1438; Miyashita et al., 1977, J. Org. Chem. 42:3772; Johnston et al., 1988, Synthesis 393:
45 Bongini et al., 1979, Synthesis 618: y Hoyer et al., 1986, Synthesis 655: Gigg et al., 1967, J. Chem. Soc. C, 431: y Carey et al., 1978, J. Am. Chem. Soc. 100: 1942.
imagen75
imagen76
El Esquema 11 representa la síntesis de los lactona alcoholes 46 protegidos y lactona. El compuesto 46 corresponde a los compuestos e la fórmula W(1)(2)-Zm-OPG y, en donde W(1)(2) es un grupo lactona seleccionado a partir de:
imagen77
Los lactona alcoholes 46 protegidos se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula 43, 44, o 45 usando las reacciones de condensación bien conocidas y las variaciones de la reacción de Michael. Los métodos para la síntesis de lactonas se describen en Multzer en Comprehensive Organic Functional Group Transformations,
15 A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn y C.W. Rees, Eds. Pergamon: Oxford, 1995, vol 5, pp. 161-173. Los dioles 43 monoprotegidos, los alcoholes 44 electrófilos protegidos, y los aldehídos 45 están disponibles con facilidad ya sea comercialmente (por ejemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) o se pueden preparar mediante los procedimientos de síntesis bien conocidos.
20 Cuando W(1)(2) es un grupo beta lactona de la fórmula:
imagen78
3-beta-lactona 4-beta-lactona
los lactona alcoholes protegidos 46 se pueden preparar a partir de los aldehídos 45 y los alcoholes 44 electrófilos protegidos, respectivamente, mediante lactonización por adición en un recipiente de acuerdo al procedimiento de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Masamune et al., 1976, J. Am. Chem. Soc. 98; 7874 y Danheiser et al., 1991, J. Org. Chem. 56:1176. Esta métodología de lactonización por adición en un recipiente ha sido revisada por Multzer en Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn y C.W. Rees, Eds. Pergamon: Oxford, 1995, vol 5, pp. 161. Cuando W(1)(2) es un grupo gamma-o beta-lactona de la fórmula:
imagen79
gamma-lactona delta-lactona
los lactona alcoholes 46 protegidos se pueden preparar a partir de los aldehídos 45 de acuerdo con la métodología de síntesis bien conocida. Por ejemplo, la métodología descrita en Masuyama et al., 2000, J. Org. Chem. 65:494; Eisch et al., 1978, J. Organomet. Chem. C8 160; Eaton et al., 1947, J. Org. Chem. 37:1947; Yunker et al, 1978, Tetrahedron Lett. 4651; Bhanot et al., 1977, J. Org. Chem. 42:1623; Ehlinger et al., 1980, J. Am. Chem. Soc. 102:5004; y Raunio et al., 1957 J. Org. Chem. 22:570. Por ejemplo, como se describe en Masuyama et al., 2000, J. Org. Chem. 65:494, los aldehídos 45 se pueden tratar con aproximadamente 1 equivalente de una base organometálica fuerte, preferentemente con un pKa de aproximadamente 25 o más, más preferentemente con un pKa mayor que aproximadamente 35, en un solvente orgánico adecuado para proporcionar una mezcla de reacción. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, las bases alquilmetálicas tales como metilitio, n-butilitio, tercbutilitio, sec-butilitio, fenilitio, fenil sodio, y fenil potasio; las bases de amidas metálicas tales como amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, tetrametilpiperidida de litio, diisopropilamida de litio, dietilamida de litio, diciclohexilamida de litio, hexametildisilazida de sodio, y hexametildisilazida de litio; y bases de hidruro tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio, preferentemente tetrametilpiperidida de sodio. Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, dietil éter y tetrahidrofurano. La temperatura de la mezcla de reacción se ajusta a un intervalo dentro del intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferentemente aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 50°C, y se agrega un haluro de la fórmula:
imagen41
en donde z es 1 o 2 (diluido con un solvente o en forma no diluida) se añade. La mezcla de reacción se agita durante un periodo de aproximadamente 2 horas hasta 48 horas, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 horas, tiempo durante el cual, se puede seguir el progreso de la reacción usando una técnica analítica apropiada, tal como cromatografía en capa fina o cromatografía de líquidos de alta resolución. Cuando se considera que la reacción está sustancialmente completa, los lactona alcoholes 46 protegidos se pueden aislar mediante tratamiento y se purifican si se desea. Cuando W(1)(2) es un grupo gamma-o delta-lactona de la fórmula:
imagen80
gamma-lactona delta-lactona
los lactona alcoholes 46 protegidos se pueden sintetizar desprotonando la lactona correspondiente con una base fuerte, proporcionando el enolato de lactona y haciendo reaccionar el enolato con los alcoholes 44 electrófilos protegidos (para una discusión detallada de la formación del enolato de compuestos de metileno activo tales como lactonas, véase House Modern Synthetic Reactions; W. A. Benjamin, Inc. Philippines 1972 pp. 492-570, y para una discusión de la reacción de enolatos de lactona con electrófilos tales como los compuestos de carbonilo, véase March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª ed., 1992, pp. 944-945). La formación de enolato de lactona se puede lograr agregando aproximadamente 1 equivalente de una base organometálica fuerte, con un pKa de aproximadamente 25 o más, más preferentemente con un pKa mayor que aproximadamente 35, a una mezcla que comprende un solvente orgánico adecuado y la lactona. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, las bases alquilmetálicas tales como metilitio, n-butilitio, terc-butilitio, secbutilitio, fenilitio, fenil sodio, y fenil potasio; las bases de amidas metálicas tales como amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, tetrametilpiperidida de litio, diisopropilamida de litio, dietilamida de litio, diciclohexilamida de litio, hexametildisilazida de sodio, y hexametildisilazida de litio; y bases de hidruro tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio, preferentemente tetrametilpiperidida de sodio. Los solventes adecuados incluyen, para la formación de enolato de lactona incluyen pero no se limitan a, dietil éter y tetrahidrofurano. Después de la formación del enolato,
la temperatura de la mezcla de reacción se ajusta a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferentemente de aproximadamente -50°C a aproximadamente 0°C, y se agregan los alcoholes electrófilos 44 protegidos (diluidos con un solvente o en forma no diluida), preferentemente a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción permanece en aproximadamente 5 uno o dos grados de la temperatura inicial de la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita durante un periodo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 5 horas, tiempo durante el cual se puede seguir el progreso de la reacción usando una técnica analítica apropiada, tal como cromatografía en capa fina o cromatografía de líquidos de alta resolución. Cuando se considera que la reacción está sustancialmente completa, los lactona alcoholes 46 protegidos se pueden aislar mediante tratamiento y se purifican si se desea. Cuando W(1)(2) es un grupo
10 lactona de la fórmula
imagen44
los lactona alcoholes 46 protegidos se pueden preparar a partir de los aldehídos 45 de acuerdo con el procedimiento 15 descrito en la patente US nº 4.622.338, expresada en la presente memoria como referencia.
Cuando W(1)(2) es un grupo gamma-o delta-lactona de la fórmula:
imagen81
20 gamma-lactona delta-lactona
los lactona alcoholes 46 protegidos se pueden preparar de acuerdo con una secuencia de tres etapas. La primera etapa comprende la reacción mediada por una base de los alcoholes 44 electrófilos protegidos con ésteres de ácido
25 succínico por (es decir, R9O2CCH2CH2CO2R9 en donde R9 es alquilo) o ésteres de ácido glutárico (es decir, R9O2CCH2CH2CH2CO2R9, en donde R9 es alquilo), proporcionando un producto intermedio de diéster de la fórmula 44i:
imagen82
30 en donde x es 1 o 2 dependiendo de si se desea el grupo lactona gamma o delta. La reacción se puede llevar a cabo agregando aproximadamente 1 equivalente de una base organometálica fuerte, preferentemente con un pKa de aproximadamente 25 o más, más preferentemente con un pKa mayor que aproximadamente 35, a una mezcla que comprende un solvente orgánico adecuado y el éster de ácido succínico o glutárico. Las bases adecuadas incluyen,
35 pero no se limitan a, las bases alquilmetálicas tales como metilitio, n-butilitio, terc-butilitio, sec-butilitio, fenilitio, fenil sodio, y fenil potasio; las bases de amidas metálicas tales como amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, tetrametilpiperidida de litio, diisopropilamida de litio, dietilamida de litio, diciclohexilamida de litio, hexametildisilazida de sodio, y hexametildisilazida de litio; y bases de hidruro tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio, preferentemente tetrametilpiperidida de sodio. Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, dietil éter y
40 tetrahidrofurano. Después de la formación del enolato, la temperatura de la mezcla de reacción se ajusta dentro del intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadament e la temperatura ambiente, preferentemente aproximadamente -50°C a aproximadamente 0°C, y se a gregan los alcoholes 44 electrófilos protegidos (diluidos o en forma no diluida) a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción permanece dentro de aproximadamente uno a aproximadamente dos grados de la temperatura inicial de la mezcla de reacción. La mezcla
45 de reacción se agita por un periodo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 5 horas, tiempo durante el cual se puede seguir el progreso de la reacción usando una técnica analítica apropiada, tal como cromatografía en capa fina o cromatografía de líquidos de alta resolución. Cuando se considera que la reacción esta sustancialmente completa, el producto intermedio de diéster se puede aislar mediante tratamiento y se purifica si se desea. En la segunda etapa, se puede reducir el producto intermedio de diéster, con un agente reductor de hidruro, para
50 proporcionar un diol: La reducción se puede llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos mencionados en March, J. Advanced Organic Chemtstry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª ed., 1992, pp. 121). Los agentes reductores adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilalimunio, borohidruro de sodio y bornohidruro de litio. En el tercer paso, el diol se puede ciclizar con RuH2(PPh4) al producto protegido lactona alcoholes 46, de acuerdo con el procedimiento de Yoshikawa  ., 1986, J. Org. Chem. 51:2034 y Yoshikawa et al., 1983, Tetrahedron Lett. 26:2677. Cuando W(1)(2) es un grupo lactona de la fórmula:
imagen41
imagen83
imagen41
10 los lactonas alcoholes 46 protegidos se pueden sintetizar haciendo reaccionar las sales de Grignard de alcoholes electrófilos 44 protegidos, donde E es un haluro, con 5,6-dihidro-2H-piran-2-ona, disponible comercialmente (por ejemplo, Aldrich Chemical, Co., Milwaukee, Wisconsin), en presencia de cantidades catalíticas de complejo de yoduro de 1-dimetilaminoacetil)pirolidin-2-il)metil-diarilfosfino-cobre(I) como se describe en Tomioka et al., 1995,
15 Tetrahedron Lett. 36:4275.
Esquema 12: Síntesis de los compuestos de la fórmula II
imagen84
20 El Esquema 12 ilustra la síntesis del alcohol II. El alcohol 47 se convierte inicialmente a un halógeno 48. Véase Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH: Nueva York, 1989, pp. 360-362. El haluro 48 se convierte entonces en un ácido carboxílico 49 con la conversión subsecuente a un haluro de acilo 50, véase Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH: Nueva York, 1989, pp. 850-851, 855-856, 859-860, 977, 980, y 985.
25 El haluro de acilo 50 se acopla entonces con el haluro para proporcionar el compuesto II'. Véase Rappoport, The Chemistry of the Functional Groups, Supl. D, pt. 2; Wiley: Nueva York, 1983; House Modern Synthetic Reactions; 2ª Ed. Benjamin: Nueva York 1972, pp 691-694, 734-765. Finalmente, los compuestos II' se reducen usando los métodos conocidos por el experto en la materia para proporcionar el alcohol II. Véase Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH: Nueva York, 1989.
30 En un procedimiento típico, la cetona II' se disuelve en un solvente orgánico tales como, pero no limitados a tolueno, xileno, dietil éter, t-butil metil éter, diglima, metanol, etanol, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, preferentemente dietil éter, y después se trata con un agente reductor tales como, pero no limitados a, hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, preferentemente borohidruro de sodio. Cuando la reacción está completa,
35 según se determine mediante un método analítico tal como HPLC, cromatografía de gases, cromatografía en capa fina, o RMN, la mezcla de reacción se somete a tratamiento. El compuesto así obtenido se puede purificar mediante varios métodos de purificación conocidos en el campo, tales como cromatografía o recristalización. Se reconoce fácilmente que el compuesto de alcohol II puede existir como enantiómeros. La separación de los estereoisómeros (es decir, enantiómeros) se puede lograr mediante los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, la conversión
40 en una sal quiral y cristalización, cromatografía quiral, o HPLC quiral.
El Esquema 13 ilustra la síntesis de los compuestos de cicloalquilo-hidroxilo de las fórmulas 2 y 4 en donde n es un entero en el intervalo desde 3-12 y m es un entero en el intervalo desde 1-4.
imagen85
imagen86
5 Los compuestos X1 y X3 se preparan como se describe en los esquemas de reacción 1-22 mencionados anteriormente, así como en Dasseux et al. solicitud de patente US nº 09/976.938, presentada el 11 de octubre del 2001. Los compuestos X2 y X4 se preparan a partir de las cetonas del tipo X1 y X3, respectivamente, por medio de los métodos de reducción bien conocidos (véase, Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations; A Guide To Functional Group Preparations, 1989, pp 527-548, en cuanto a una discusión de varios métodos para la
10 conversión de las cetonas en alcoholes, véase March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4ª ed., 1992, pp. 910-918). Por ejemplo, las reducciones de metahidruro (por ejemplo, de hidruro de litio y aluminio (véase Takazawa, O.; Kogami, K.; Hayashi, K., Chem. Lett., 1983, 63-64), tri-tert-butoxialuminohidruro de litio, (véase Mander, L. N.; Palmer, L. T., Aust. J. Chem., 1979, 32, 823-832) o borohidruro de sodio (Kishimoto, S.; et al., Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 2231-2241, Mohr, P., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 7221-7224, Metzger, J. O.;
15 Biermann, U., Liebigs Ann. Chem., 1993, 6, 645-650, Kennedy, J.; et al, J. Chem. Soc. 1961, 4945-4948)), la hidrogenación catalítica catalizada por metales de transición (por ejemplo, Raney nickei, véase Zakharkin, L. I.; Guseva. V. V.; Churilova, I. M.; J. Org. Chem. URRS, 1983, 19, 1632-1634, platino, véase Ficini, J.; et al., J. Am. Chem Soc., 1974, 96, 1213-1214 o rutenio, véase Bowden, R. D.; Cooper, R. D. G.; Hanis, C. J.; Moss, G. P.; Weedon, B. C. L.; Jackman, L. M., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1983, 7, 1465-1474), reducciones metálicas o que
20 disuelven el metal (e.g. litio, véase Maiti, S. B.; Kundu, A. P.; Chatterjee, A; Raychaudhuri, S. R., Indian J. Chem. Sect. B, 1986, 15-21) y reducciones catalizadas por enzimas (por ejemplo, levadura de Baker, véase Utaka, M.; Watabu, H.; Takeda, A., J. Org. Chem., 1987, 52, 4363-4368).
En un ejemplo típico, el compuesto de fórmula X2 se prepara partiendo de la cetona XI correspondiente por medio
25 del tratamiento con hidruro de litio y aluminio (Takazawa, O.; Kogami, K.; Hayashí, K., Chem. Lett., 1983, 63-64), triterc-butoxialuminiohidruro de litio (Mander, L. N.; Palmer, L. T., Aust. J. Chem., 1979, 32, 823-832), o preferentemente borohidruro de sodio (Kishimoto, S.; et al., Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 2231-2241, Mohr, P., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 7221-7224, Metzger, J. O.; Biermann, U., Liebigs Ann. Chem., 1993, 6, 645-650, Kennedy, J.; et al., J. Chem. Soc., 1961, 4945-4948), preferentemente aunque no limitadas a las temperaturas entre
30 0°C y la temperatura ambiente. Preferentemente aunq ue no limitado, la reacción se ejecuta en solventes próticos donde el etanol o el isopropanol son los más preferidos. Además, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una solución acuosa básica; preferentemente una solución de hidróxido de sodio en agua o un catalizador de ácido de Lewis, preferentemente CeCl3 (Gemal, A. L.; Luche, J.-L., J. Am Cem. Soc., 1981, 103, 5454, Cooley, G.; Kirk, D. N., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1984, 6, 1205-1212).
35
5.2 Usos terapéuticos de los compuestos o las composiciones de la invención
De acuerdo con la invención, un compuesto de la invención o una composición de la invención, que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable se administra a un paciente, preferentemente 40 un humano, con o en riesgo de envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, cáncer, enfermedades cardiovasculares, neuropatía diabética, retinopatía diabética, un trastorno del metabolismo de la glucosa, dislipidemia, dislipoproteinemia, producción aumentada de bilis, transporte invertido de lípidos aumentado, hipertensión, impotencia, inflamación, resistencia a la insulina, eliminación de lípidos en la bilis, modulación de la proteína C reactiva, obesidad, eliminación de oxisterol en la bilis, pancreatitis, trastorno asociado con los receptores activados 45 por proliferadores de peroxisomas, eliminación de fosfolípidos en la bilis, enfermedades renales, septicemia, trastornos por síndrome metabólico (por ejemplo, Síndrome X), un trastorno trombótico, enfermedades gastrointestinales, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedades inflamatorias del intestino (por ejemplo, la Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis), enfermedades autoinmunitarias (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico), esclerodermia, espondilitis anquilosante, gota y 50 pseudogota, dolor muscular: polimiositis/polimialgia reumática/fibrositis; infecciones y artritis, artritis reumatoide juvenil, tendinitis, bursitis y otros reumatismos del tejido blando. En una forma de realización, "tratamiento" o "tratar" se refiere a una mejora de una enfermedad o trastorno, o al menos uno de los síntomas perceptibles de la misma. En otra forma de realización. "tratamiento" o "tratar" se refiere a inhibir la progresión de una enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, por ejemplo, la estabilización de un síntoma perceptible, fisiológicamente, por ejemplo, la
55 estabilización de un parámetro físico, o ambos.
imagen87
En ciertas formas de realización, los compuestos de la invención o las composiciones de la invención se administran a un paciente, preferentemente un humano, como una medida preventiva contra tales enfermedades. Como se usa en la presente memoria, "prevención" o "prevenir" se refiere a una reducción del riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno dados. En un modo preferido de forma de realización, las composiciones de la presente invención se 5 administran a un paciente como una medida preventiva, preferentemente un humano que tiene una predisposición genética a envejecer, la enfermedad de Alzheimer, cáncer, enfermedades cardiovasculares, neuropatía diabética, retinopatía diabética, un trastorno del metabolismo de la glucosa, dislipidemia, dislipoproteinemia, producción aumentada de bilis, transporte invertido de lípidos aumentado, hipertensión, impotencia, inflamación, resistencia a la insulina, eliminación de lípidos en la bilis, modulación de la proteína C reactiva, obesidad, eliminación de oxisterol en la bilis, pancreatitis, trastorno asociado con los receptores activados por proliferadores de peroxisomas, eliminación de fosfolípidos en la bilis, enfermedades renales, septicemia, trastornos por síndrome metabólico (por ejemplo, Síndrome X), un trastorno trombótico, procesos y enfermedades inflamatorias como enfermedades gastrointestinales, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedades inflamatorias del intestino (por ejemplo, la Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis), enfermedades
15 autoinmunitarias (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico), esclerodermia, espondilitis anquilosante, gota y pseudogota, dolor muscular: polimiositis/polimialgia reumática/fibrositis; infecciones y artritis, artritis reumatoide juvenil, tendinitis, bursitis y otros reumatismos del tejido blando. Los ejemplos de tales predisposiciones genéticas incluyen, pero no se limitan al alelo sil de la apolipoproteína E, el cual incrementa la probabilidad de la Enfermedad de Alzheimer; una pérdida de la función o mutación completa en la región codificante del gen de la lipoproteína lipasa o el promotor (por ejemplo, mutaciones en las regiones codificantes que resultan en las sustituciones D9N y N291S; para un repaso de las mutaciones genéticas en gen de la lipoproteína lipasa que incrementa el riesgo de enfermedades cardiovasculares, dislipidemias y dislipoproteinemias, véase Hayden y Ma, 1992, Mol. Cell Biochem. 113:171-176) e hiperlipidemia combinada familiar e hipercolesterolemia familiar.
25 En otro modo preferido de forma de realización, los compuestos o las composiciones de la invención se administran como una medida preventiva a un paciente que tiene una predisposición no genética a envejecer, la enfermedad de Alzheimer, cáncer, enfermedades cardiovasculares, neuropatía diabética, retinopatía diabética, un trastorno del metabolismo de la glucosa, dislipidemia, dislipoproteinemia, producción aumentada de bilis, transporte invertido de lípidos aumentado, hipertensión, impotencia, inflamación, resistencia a la insulina, eliminación de lípidos en la bilis, modulación de la proteína C reactiva, obesidad, eliminación de oxisterol en la bilis, pancreatitis, trastorno asociado con los receptores activados por proliferadores de peroxisomas, eliminación de fosfolípidos en la bilis, enfermedades renales, septicemia, trastornos por síndrome metabólico (por ejemplo, Síndrome X), un trastorno trombótico, procesos y enfermedades inflamatorias como enfermedades gastrointestinales, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedades inflamatorias del intestino (por ejemplo, la Enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa), artritis (por
35 ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis), enfermedades, autoinmunitarias (por ejemplo, lupus eritematoso sistemico), esclerodermia, espondilitis anquilosante, gota y pseudogota, dolor muscular: polimiositis/polimialgia reumática/fibrositis; infecciones y artritis, artritis reumatoide juvenil, tendinitis, bursitis y otros reumatismos del tejido blando. Los ejemplos de tales predisposiciones no genéticas incluyen, pero no se limitan a cirugía de derivación cardiaca y angioplastia coronaria transluminal percutánea, las cuales frecuentemente conducen a restenosis, una forma acelerada de aterosclerosis; diabetes en las mujeres, la cual frecuentemente conduce al síndrome de ovario poliquístico; y enfermedades cardiovasculares, las cuales frecuentemente conducen a la impotencia. Por consiguiente, las composiciones de la invención se pueden usar para la prevención de una enfermedad o trastorno y concurrentemente tratan otros (por ejemplo, la prevención del síndrome de ovario poliquístico en tanto se trata la diabetes; la prevención de la impotencia mientras se trata una enfermedad cardiovascular).
45
5.2.1 Tratamiento de las enfermedades cardiovasculares
Los compuestos y las composiciones de la presente invención resultan útiles en métodos para el tratamiento o la prevención de una enfermedad cardiovascular los cuales comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente memoria, el término "enfermedades cardiovasculares" se refiere a las enfermedades del corazón y el sistema circulatorio. Estas enfermedades se asocian frecuentemente con las dislipoproteinemias y/o las dislipidemias. Las enfermedades cardiovasculares en cuyo tratamiento o prevención son útiles las composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a
55 arteriosclerosis; aterosclerosis; apoplejía; isquemia; disfunciones endoteliales, en particular aquellas disfunciones que afectan la elasticidad de los vasos sanguíneos; enfermedad vascular periférica; enfermedad coronaria; infarto del miocardio; infarto cerebral y restenosis.
5.2.2 Tratamiento de dislipidemias
Los compuestos y las composiciones de la presente invención resultan útiles en métodos para el tratamiento o la prevención de una dislipidemia, los cuales comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
65 Como se usa en la presente memoria, el término "dislipidemias" se refiere a los trastornos que conducen a o se
5
15
25
35
45
55
65
manifiestan por niveles aberrantes de lípidos circulantes. Hasta el punto que los niveles de lípidos en la sangre son demasiado altos, las composiciones de la invención se administran a un paciente para restablecer los niveles normales. Se informa de los niveles normales de lípidos en los tratados médicos conocidos por el experto en la materia. Por ejemplo, los niveles sanguíneos recomendados de LDL, HDL triglicéridos libres y otros parámetros relacionado con el metabolismo de lípidos se pueden encontrar en el sitio web de la American Heart Association y la del National Cholesterol Education Program of the National Heart, Lung and Blood Institute (http://www.americanheart.org/cholesterol/about_level.html y http://www.nhlbi.nih.gov/health/public/heart/chol/hbc_what.html, respectivamente). En la actualidad, el nivel recomendado de colesterol de HDL en la sangre es superior a 35 mg/dl; el nivel recomendado de colesterol de LDL en la sangre es inferior a 130 mg/dl; la relación recomendada de colesterol de LDL:HDL en la sangre es inferior a 5:1, idealmente 3.5:1; y el nivel recomendado de triglicéridos en la sangre es inferior a 200 mg/dl.
Las dislipidemias para cuyo tratamiento prevención son útiles las composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a hiperlipidemia y niveles sanguíneos bajos de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL). En ciertas formas de realización, la hiperlipidemia para la prevención o tratamiento por los compuestos de la presente invención es la hipercolesterolemia familiar; hiperlipidemia combinafa familiar; niveles o actividad de la lipoproteína lipasa reducidos o deficientes, incluyendo reducciones o deficiencias que resultan de las mutaciones de la lipoproteína lipasa; hipertrigliceridemia; hiprcolesterolemia; niveles sanguíneos altos de cuerpos de urea (por ejemplo, ácido β-OH butirico); niveles sanguíneos altos de colesterol de Lp(a); niveles sanguíneos altos de colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL); niveles sanguíneos altos de colesterol de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) y niveles sanguíneos altos de ácidos grasos no esterificados.
Los compuestos y las composiciones de la presente invención resultan útiles en métodos para alterar el metabolismo de lípidos en un paciente, por ejemplo, reduciendo el LDL en la sangre de un paciente, reduciendo los triglicéridos libres en la sangre de un paciente, aumentando la relación de HDL a LDL en la sangre de un paciente, e inhibiendo la síntesis de ácidos grasos saponificados y/o no saponificados, dichos métodos comprenden administrar al paciente un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención en una cantidad efectiva para alterar el metabolismo de lípidos.
5.2.3 Tratamiento de dislipoproteinemias
Los compuestos y las composiciones de la presente invención resultan útiles en métodos para el tratamiento o prevención de una dislipoproteinemia los cuales comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en la presente memoria, el término "dislipoproteinemia" se refiere a los trastornos que llevan a, o se manifiestan por niveles aberrantes de lipoproteínas circulantes. En la extensión que esos niveles de lipoproteínas en la sangre son demasiado altos, las composiciones de la invención se administran a un paciente para restablecer los niveles normales. Por el contrario, en la extensión que los niveles de lipoproteínas en la sangre son demasiado bajos, las composiciones de la invención se administran a un paciente para restablecer los niveles normales. Los niveles normales de lipoproteínas se reportan en los tratados médicos conocidos por el experto en la materia.
Las dislipoproteinemias para cuyo tratamiento o prevención son útiles las composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a niveles sanguíneos altos de LDL; niveles sanguíneos altos de apolipoproteína B (apo B); niveles sanguíneos altos de Lp(a); niveles sanguíneos altos de apo(a); niveles sanguíneos altos de VLDL; niveles sanguíneos bajos de HDL; niveles o actividad de la lipoproteína lipasa reducidos o deficientes, incluyendo las reducciones o deficiencias que resultan de las mutaciones de la lipoproteína lipasa; hipoalfalipoproteinemia; anormalidades de lipoproteínas asociadas con la diabetes; anormalidades de la lipoproteína asociadas con la obesidad; anormalidades de lipoproteína asociadas con la enfermedad de Alzheimer; e hiperlipidemia combinada familiar.
Los compuestos y las composiciones de la presente invención resultan asimismo en métodos para reducir los niveles de apo C-II en la sangre de un paciente; reducir los niveles de apo C-III en la sangre de un paciente; elevar los niveles de las proteínas asociadas con HDL, incluyendo, pero no limitadas a la apo A-I, apo A-II, apo A-IV y apo E en la sangre de un paciente; elevar los niveles de apo E en la sangre de un paciente, y promover la eliminación de los triglicéridos de la sangre de un paciente, dichos métodos comprenden administrar al paciente un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención en una cantidad efectiva para causar dicha reducción, elevación o promoción, respectivamente.
5.2.4 Tratamiento de los trastornos del metabolismo de la glucosa
Los compuestos y las composiciones de la presente invención resultan útiles en métodos para el tratamiento o la prevención de un trastorno del metabolismo de la glucosa, los cuales comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente memoria, el término "trastornos
5
15
25
35
45
55
65
del metabolismo de la glucosa" se refiere a los trastornos que conducen a o se manifiestan por el almacenamiento y/o utilización aberrante de glucosa. Hasta el punto de los indicios del metabolismo de la glucosa (es decir, insulina sanguínea, la glucosa de la sangre) son demasiado altos, las composiciones de la invención se administran a un paciente para restablecer los niveles normales. Por el contrario, en el punto en que los indicios del metabolismo de la glucosa son demasiado bajos, las composiciones de la invención se administran a un paciente para restablecer los niveles normales. Se informa de los índices normales del metabolismo de la glucosa en los tratados médicos conocidos por el experto en la materia.
Los trastornos del metabolismo de la glucosa para cuyo tratamiento o prevención son útiles las composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, tolerancia deteriorada a la glucosa; resistencia a la insulina; cáncer de pecho, colon o próstata relacionado con resistencia a la insulina; diabetes, incluyendo pero no limitados a diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM), diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM), diabetes mellitus gestacional (GDM), y diabetes del adulto de comienzo infantil (MODY); pancreatitis; hipertensión; síndrome del ovario poliquístico; y niveles altos de insulina y/o glucosa de la sangre.
Los compuestos y las composiciones de la presente invención resultan asimismo útiles en métodos para alterar el metabolismo de la glucosa en un paciente, por ejemplo, para incrementar la sensibilidad a la insulina y/o el consumo de oxígeno de un paciente, dichos métodos comprenden administrar a un paciente un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención en una cantidad eficaz para alterar el metabolismo de la glucosa.
5.2.5 Tratamiento de los trastornos asociados con PPAR
Los compuestos y las composiciones de la presente invención resulta útiles en métodos para el tratamiento o prevención de un trastorno asociado con PPAR, los cuales comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente memoria, "tratamiento o prevención de los trastornos asociados con PPAR", comprende el tratamiento o prevención de la artritis reumatoide; esclerosis múltiple; psoriasis; enfermedades inflamatorias del intestino; cáncer de pecho; colon o próstata; niveles bajos de HDL de la sangre; niveles bajos de apo E en la sangre, linfa o fluido cerebroespinal; niveles bajos de apo A-I en la sangre, linfa o fluido cerebroespinal; niveles altos de VLDL, en la sangre; niveles altos de LDL en la sangre; niveles altos de triglicéridos en la sangre; niveles altos de apoB en la sangre; niveles altos de apo C-III en la sangre y relación reducida de la actividad de la lipasa hepática post-heparina a lipoproteína lipasa. La HDL se puede elevar en la linfa y/o el fluido cerebral.
5.2.6 Tratamiento de las enfermedades renales
Los compuestos y las composiciones de la presente invención resulta útiles en métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad renal, los cuales comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición que comprenden un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las enfermedades renales que se pueden tratar mediante los compuestos de la presente invención incluyen las enfermedades glomerulares (incluyendo pero no limitadas a glomerulonefritis, lesiones glomerulares asociadas con enfermedades sistémicas, tales como lupus eritematoso sistémico, síndrome de Goodpasture, mieloma múltiple, diabetes, neoplasia, anemia de células falsiformes, y enfermedades inflamatorias crónica), enfermedades tubulares (incluyendo, pero no limitadas, enfermedad renal aguda, enfermedad acidosis tubular, necrosis tubular aguda e insuficiencia renal aguda, enfermedad renal poliquística, poliquistoris renal medular, enfermedad cística medular, diabetes nefrogénica, y renal), enfermedades tubulointersticiales (incluyendo, pero no limitadas a pielonefritis, nefritis tubulointersticial inducida por fármacos o toxinas; nefropatía hipercalcémica, y nefropatía hipocalcémica) insuficiencia renal aguda y rápidamente progresiva, insuficiencia renal crónica, nefrolitiasis, o tumores (incluyendo pero no limitados a carcinoma de células renales y nefroblastoma). En una forma de realización más preferida, las enfermedades renales que son tratadas por los compuestos de la presente invención son las enfermedades vasculares, incluyendo, pero no limitadas a hipertensión, nefroesclerosis, anemia hemolítica microangiopática, enfermedad renal ateroembólica, necrosis cortical difusa, e infartos renales.
5.2.7 Tratamiento del cáncer
Los compuestos y las composiciones de la presente invención resulta útiles en métodos para el tratamiento o prevención del cáncer, los cuales comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los tipos de cáncer que se pueden tratar usando un compuesto de la invención incluyen, pero no se limitan a, los presentados en la Tabla 2.
TABLA 2
Los tumores sólidos incluyen, pero no se limitan a
fibrosarcoma mixosarcoma liposarcoma condrosarcoma sarcoma osteogénico
imagen88
5 condroma angiosarcoma endoteliosarcoma linfangiosarcoma linfangioendoteliosarcoma sinovioma mesotelioma tumor de Swing leiomiosarcoma rabdomiosarcoma
15 cáncer de colon cáncer colorrectal cáncer de riñón cáncer pancreático cáncer de hueso cáncer de pecho cáncer de ovarios cáncer de próstata cáncer de esófago cáncer de estómago
25 cáncer oral cáncer nasal cáncer de garganta carcinoma de células escamosas carcinoma de células basales adenocarcinoma carcinoma de las glándulas sudoríparas carcinoma de las glándulas sebáceas carcinoma papilar adenocarcinoma papilar
35 cistoadenocarcinoma carcinoma medular carcinoma broncógeno carcinoma de las células renales hematoma carcinoma de las vías biliares coriocarcinoma seminoma carcinoma embrionario tumor de Wilms
45 cáncer cervical cáncer uterino cáncer testicular carcinoma de pulmón microcítico carcinoma de vejiga cáncer de pulmón carcinoma epitelial glioma glioblastoma multiforme astrocitoma
55 meduloblastoma craneofaringioma ependioma pinealoma hemangioblastoma neuroma acústico oligodendroglioma meningioma cáncer de la piel melanoma
65 neuroblastoma retinoblastoma
5
15
25
35
45
55
65
Los cánceres de transmisión hemática, incluyen, pero no se limitan a:
leucemia de linfocitos B linfoblástica aguda leucemia de linfocitos T linfoblastica aguda leucemia miéloblástica aguda "AML" leucemia promielocítica aguda "APL" leucemia monoblástica aguda leucemia eritroleucémica aguda leucemia megacarioblástica aguda leucemia mielomonocítica aguda leucemia no linfocítica aguda leucemia no diferenciada aguda leucemia mielocítica crónica "CML" leucemia linfocítica crónica "CLL" tricoleucemia mieloma múltiple
Leucemias agudas y crónicas
Linfoblástica mielógena linfocítica leucemias mielocíticas
Linfomas:
Enfermedad de Hodgkin Linfoma no de Hodgkin mieloma múltiple macroglobulemia de Waldenstrom Enfermedad de la cadena pesada policitemia vera
Los cánceres, incluyendo, pero limitados a, tumores, metástasis, o cualquier enfermedad o trastorno caracterizado por el crecimiento descontrolado de las células, se pueden prevenir mediante la administración de un compuesto de la invención.
5.2.8 Tratamiento de otras enfermedades
Los compuestos y las composiciones de la presente invención resulta útiles en métodos para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, Síndrome X, septicemia, trastornos trombóticos, obesidad, pancreatitis, hipertensión, inflamación e impotencia, los cuales comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en la presente memoria, "tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer" comprende el tratamiento o la prevención de las anormalidades de lipoproteína asociadas con la Enfermedad de Alzheimer.
Como se usa en la presente memoria, "tratamiento o prevención del Síndrome X o el Síndrome metabólico" comprende el tratamiento o prevención de un síntoma de los mismos, incluyendo, pero no limitados a tolerancia a la lactosa deteriorada, hipertensión y dislipidemia/dislipoproteinema.
Como se usa en la presente memoria, "tratamiento o prevención de la septicemia" comprende el tratamiento o prevención del choque septicémico.
Como se usa en la presente memoria, "tratamiento o prevención de los trastornos trombóticos" comprende el tratamiento o prevención de los niveles altos de fibrinógenos y la promoción de la fibrinólisis.
Además, para tratar o prevenir la obesidad, las composiciones de la invención se pueden administrar a un individuo para promover la reducción de peso del individuo.
Como se usa en la presente memoria, "tratamiento o prevención de la nefropatía diabética" comprende el tratamiento o prevención de las enfermedades del riñón que se desarrollan como resultado de la diabetes mellitas (DM). La diabetes mellitus es un trastorno en el cual es cuerpo es incapaz de metabolizar los carbohidratos apropiadamente (por ejemplo, los almidones de la comida, azúcares, celulosa). La enfermedad se caracteriza por cantidades excesivas de azúcares en la sangre (hiperglicemia) y la orina; producción y/o utilización inadecuada de la insulina; y por sed, hambre y pérdida de peso. Por lo tanto, los compuestos de la invención se pueden usar también para tratar o prevenir la diabetes mellitus.
imagen89
5 Como se usa en la presente memoria, "tratamiento o prevención de la retinopatía diabética" comprende tratar o prevenir las complicaciones de la diabetes que conducen a o que causan ceguera. La retinopatía diabética ocurre cuando la diabetes daña los diminutos vasos sanguíneos dentro de la retina, los tejidos sensibles a la luz y el fondo del ojo.
Como se usa en la presente memoria, "tratamiento o prevención de la impotencia" incluye tratar o prevenir la disfunción eréctil, la cual comprende la incapacidad repetida para tener o mantener una erección suficientemente firme para el contacto sexual. La palabra "impotencia" se puede usar también para describir otros problemas que interfieren con el contacto sexual y la reproducción, tales como la carencia de deseo sexual y los problemas con la eyaculación o el orgasmo. El término "tratamiento o prevención de la impotencia incluye, pero no se limita a la
15 impotencia que resulta del daño a los nervios, arterias, músculos lisos y los tejidos fibrosos, o como resultado de enfermedades tales como, pero no limitadas a, diabetes, enfermedades renales, alcoholismo crónico, esclerosis múltiple, aterosclerosis, enfermedades vasculares, y enfermedades neurológicas.
Como se usa en la presente memoria, "tratamiento o prevención de la hipertensión" comprende tratar o prevenir el flujo sanguíneo a través de los vasos superior a la fuerza normal, lo cual constriñe el corazón; daña las arterias; e incrementa el riesgo de ataque del corazón, apoplejía, y problemas de riñones. El término hipertensión incluye, pero no se limita a, enfermedades cardiovasculares, hipertensión esencial, hiperpiesia, hiperpiesis, hipertensión maligna, hipertensión secundaria, o hipertensión de bata blanca.
25 Como se usa en la presente memoria, "tratamiento o prevención de la inflamación" comprende tratar o prevenir las enfermedades inflamatorias incluyendo, pero no limitadas a, trastornos inflamatorios crónicos de las articulaciones incluyendo la artritis, por ejemplo, artritis reumatoide y osteoartritis; enfermedad de la membrana hialina, enfermedades inflamatorias del intestino tales como ileítis, colitis ulcerosa; enfermedad de Crohn; y trastornos inflamatorios de los pulmones tales como asma y enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas, trastornos inflamatorios de los ojos tales como distrofia de la cornea, tracoma, oncocerciasis, uveítis, oftalmitis simpática, y endoftalmitis; trastornos inflamatorios de las encías, por ejemplo, peridontitis y gingivitis; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias de los riñones incluyendo glomerulonefritis y nefrosis; trastornos inflamatorios de la piel incluyendo acné, esclerodermatitis, psoriasis, eccema, fotoenvejecimiento; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo la neurodegeneración relacionada con el SIDA, apoplejía, neurotrauma, enfermedad de
35 Alzheimer, encefalomielitis y encefalitis viral o autoinmunitaria; enfermedades autoinmunitarias incluyendo vasculitis de complejo antígeno-anticuerpo; lupus sistemico y eritematoso; lupus eritematoso sistémico (SLB); y enfermedades inflamatorias del corazón, tales como cardiomiopatía.
5.3 Terapia de combinación
En ciertas formas de realización de la presente invención, los compuestos y composiciones de la invención se pueden usar en una terapia combinada con al menos otro agente terapéutico. El compuesto de la invención y el agente terapéutico puede actuar aditivamente, o más preferentemente, o en colaboración. En una forma de realización preferida, un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención se 45 administran concurrentemente con la administración de otro agente terapéutico, el cual puede ser parte de la misma composición como el compuesto de la invención o de una composición diferente. En otra forma de realización, un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención se administra antes o después de la administración de otro agente terapéutico. Muchos de los trastornos para cuyo tratamiento y prevención son útiles los compuestos y composiciones de la invención son trastornos crónicos, en una forma de realización, la terapia de combinación implica alternar entre la administración de un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención y una composición que comprende otro agente terapéutico, por ejemplo, para minimizar la toxicidad asociada con un fármaco particular. La duración de la administración de cada fármaco o agente terapéutico puede ser, por ejemplo, un mes, tres meses, seis meses, o un año. En ciertas formas de realización, cuando una composición de la invención se administra concurrentemente con otro agente terapéutico que produce
55 potencialmente efectos secundarios adversos incluyendo pero no limitados a toxicidad, el agente terapéutico se puede administrar ventajosamente a una dosis inferior al umbral en el cual el efecto adverso se produce como respuesta.
Las presentes composiciones se pueden administrar junto con estatina. Las estatinas para usarse en combinación con los compuestos y composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, lovastatina, simvastatina, y verivastatina.
Las presentes composiciones se pueden administrar también junto con un agonista de PPAR, por ejemplo, una tiazolidinodiona o un fibrato. Las tiazolidinodionas para usarse en combinación con los compuestos y composiciones 65 de la ainvencion incluyen, pero no se limitan a 5-((4-(2-(metil-2-piridinilamino)etoxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidinodiona, troglitazona, pioglitazona, citaglitazona, WAY 120.744, englitazona, AD 5075, darglitazona, y rosiglitazona. Los
5
15
25
35
45
55
65
fibratos para usarse en combinación con los compuestos y composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a gemfibrozil, fenofibrato, clofibrato, o ciprofibrato. Como se menciona anteriormente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un fibrato o tiazolidinodiona frecuentemente tiene efectos secundarios tóxicos. Por consiguiente, en una forma de realización preferida de la presente invención, cuando una composición de la invención se administra en combinación con un agonista de PPAR, la dosis del agonista de PPAR es menor que la que se encuentra acompañada por efectos secundarios tóxicos.
Las presentes composiciones se pueden administrar también junto con una resina de enlace de ácidos biliares. Las resinas de fijación de ácidos biliares para su utilización en combinación con los compuestos y composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a colestiramina y clorhidrato de colestipol. Las presentes composiciones se pueden administrar también junto con niacina o ácido nicotínico. Las presentes composiciones se pueden administrar junto con un agonista de RXR. Los agonista de RXR para usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen pero no se limitan a LG 100268, LGD 1069, ácido 9-cis-retinoico, ácido 2-(1-(3,5,5,8,8pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)ciclopropil)piridin-5-carboxílico, o ácido 4-((3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8tetrahidro-2-naftil)-2-carbonil)benzoico. Las presentes composiciones se pueden administrar también junto con un fármaco antiobesidad. Los fármacos antiobesidad para usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a agonistas del receptor β-adrenérgico, preferentemente los agonistas del receptor β-3, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, bupropion, fluoxetina, y fentermina. Las presentes composiciones se pueden administrar junto con una hormona. Las hormonas para su utilización en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a la hormona tiroides, estrógenos e insulinas. Las insulinas preferidas incluyen, pero no se limitan a insulina inyectable, insulina transdérmica, insulina inhalada, o cualquier combinación de las mismas. Como una alterativa a la insulina, se puede usar un derivado de insulina, secretogogo, sensibilizador
o mimético. Los secretogogos de insulina para su utilización en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a forscolina, dibutril cAMP o isobutilmetilxantina (IBMX).
Las presentes composiciones se pueden administrar también junto con un inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5 ("PDE5") para tratar trastornos tales como, pero no limitados a, impotencia. En una forma de realización particular, la combinación es una combinación sinérgica de una composición de la invención y un inhibidor PDE5.
Las presentes composiciones se pueden administrar también junto con una tirofostina o un análogo de la misma. Las tirofostinas para usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a triofostina 51.
Las presentes composiciones se pueden administrar también junto con fármacos a base de sulfonilurea. Los fármacos con base de sulfonilurea para usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, glisoxepida, gliburida, acetohexamida, clorpropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, gliclazida, gliquidona, glihexamida, fenbutamida, y tolciclamida. Las presentes composiciones se pueden administrar también junto con una biguanida. Las biguanidas para usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a metformina, fenformina y buformina.
Las presentes composiciones se pueden administrar también junto con un inhibidor de a-glucosidasa. Los inhibidores de a-glucosidasa para usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a acarbosa y miglitol.
Las presentes composiciones se pueden administrar también junto con un agonista de apo A-I. en una forma de realización, el agonista de apo A-I es la forma Milano de apo A-I (apo A-IM). En un modo preferido de forma de realización, la apo A-IM para la administración en conjunción con los compuestos de la invención se produce mediante el método de la patente US nº 5.721.114 de Abrahamsen. En una forma de realización más preferida, el agonista de apo A-I es un agonista peptídico. En un modo preferido de forma de realización, el agonista de péptido de A-I para la administración en conjunción con los compuestos de la invención es un péptido de la patente US nº
6.004.925 o nº 6.037.323 de Dasseux.
Las presentes composiciones se pueden administrar también junto con apolipoproteína E (apo E). En un modo preferido de forma de realización, la ApoE para la administración en conjunción con los compuestos de la invención se produce mediante el método de la patente US nº 5.834.596 de Ageland.
Todavía en otras formas de realización, las presentes composiciones se pueden administrar junto con un fármaco que eleva el HDL; un aumentador de HDL; o un regulador de la apolipoproteína A-I, la apolipoproteína A-IV y/o los genes de apolipoproteína.
En una forma de realización, el agente terapéutico puede ser un agente antiemético. Los agentes antieméticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorprometazina, trimetobenzamida, ondansetrona, granisetrona, hidroxizina, acethileucina monoetanolamina, alizaprida, azasetrona, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dímenhidrinato, difenidol, dolastrona, meclizina, metalatal, metopimazina, babilona, oxiperdinlo, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinoles, tietilperazina, tioproperazina y tropisetrona.
En otra forma de realización, el otro agente terapéutico puede ser un factor estimulante de la colonia hematopoyética. Los factores estimulantes de la colonia hematopoyética incluyen, pero no se limitan a filgrastim, sargramostim, molgramostim, y eritropoyetina alfa.
5 Todavía en otra forma de realización, el otro agente terapéutico puede ser un agente analgésico opioide o no opioide. Los agentes analgésicos opioides incluyen, pero no se limitan a, morfina, heroína, hidromorfona, hodrocodona, oximorfona, oxicodona, metopona, apomorfina, normorfina, etorfina, buprenorfina, meperidina, lopermida, anileridina, etoheptazina, piminidina, betaprodina, difenoxilato, fentanil, sufentanil, alfetanil, remifentanil, levorfanol, dextrometofan, fenazocina, pentazocina, ciclazocina, methadona, isometadona, y propoxifeno. Los agentes analgésicos no opioides incluyen, pero no se limitan a aspirina, celecoxib, rofecoxib, diclofenaco, diflusinal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, indometacina, cetorolac, meclofenamato, ácido mefanámico, nabumetona, naproxeno, piroxicam, y sulindac.
15 5.3.1 Terapia combinada de las enfermedades cardiovasculares
Las presentes composiciones se pueden administrar junto con un fármaco cardiovascular conocidos. Los fármacos cardiovasculares para usarse en combinación con los compuestos de la invención para prevenir o tratar las enfermedades cardiovasculares incluyen, pero no se limitan a los fármacos antiadrenérgicos periféricos, los fármacos antihipertensores que actúan centralmente (por ejemplo, metildopa, HCl de metildopa), los vasodilatadores directos antihipertensores (por ejemplo, diazoxida, HCl de hidralazina), los fármacos que afectan el sistema reninaangiotensina, los vasodilatadores periféricos, fentolamina, fármacos antianginales glicósidos cardiacos, inodilatadores (por ejemplo, amrinona, milrinona, enoximona, fenoximona, imanzodan, sulmazol), fármacos antidisrítmicos, bloqueadores de la entrada de calcio, ranitidina, bosetano y rezulina.
25
5.3.2 Terapia combinada del cáncer
La presente invención incluye métodos para tratar el cáncer, los cuales comprenden administrar a un animal en necesidad de los mismos una cantidad eficaz de un compuesto de la invención y otro agente terapéutico que es un agente anticáncer. Los agentes anticáncer incluyen, pero no se limitan a, los presentados en la Tabla 3.
TABLA 3
Agentes alquilantes
35 gases nitrógeno: Ciclofosfamida Ifosfamida trofosfamida Clorambucilo Treos
Nitrosoureas: carbustina (BCNU) Lomustina (CCNU) Alquilsulfonatos Busulfano Treosulfano Triazenos: Dacarbazina 45 Compuestos que contienen platino: Cisplatino
carboplatino Alcaloides de plantas Vinca alcaloides: Vicristina
Vinblastina Vindesina Vinorrelbina
Taxoides: paclitaxel Docetaxol Inhibidores de ADN Topoisomerasa
55 Epipodofilinas: Etopósido Tenipósido Topotecano 9-aminocamtotecina campototecina crisnatol Mitomicinas: Mitomicina C Antimetabolitos Antifolatos: Inhibidores del DHFR: METOTREXATO
65 Trimetexato Inhibidores de IMP deshidrogenasa: ácido micofenólico En una forma de realización especifica, una composición de la invención comprende además uno o más agentes quimioterápicos y/o se administra concurrentemente con terapia de radiación. En otra forma de realización especifica, la quimioterapia o la terapia de radiación se administra antes o después de la administración de una presente composición, preferentemente al menos una hora, cinco horas, 12 horas, un día, una semana, un mes, más preferentemente varios meses (por ejemplo, hasta tres meses) después de la administración de una composición de la invención.
imagen90
Tiazofurina
Ribavirina
EICAR
Inhibidores de ribonucleótido reductasa
Hidroxiurea
5
deferoxamina
Análogos de pirimidina: Análogos de uracilo
5-Fluorouracilo Floxuridina
Doxifluoridina
Ratitrexed
Análogos de citosina
citarabina (ara C) Citosina arabinósido
fludarabina
15
Análogos de purina: Terapias hormonales: Antagonistas de receptores: Antiestrógenos mercaptopurina Tioguanina Tamoxifeno Raloxifeno
Agonistas de LHRH:
megestrol goscrelina Acetato de Leuprolida flutamida bicalutamida
25
Retinoides/Deltoides Análogos de vitamina D3: EB 1089 CB 1093
KH 1060
Terapias Fotodinámicas:
verteporfin (BDP-MA) Ftalocianina
fotosensibilizador Pc4
Citosinas:
Desmetoxi-hipocrelinina A (2BA-2-DMHA) Interferona-α
35
Interferona-γ
Factor de necrosis tumoral
Otros:
Inhibidores de isoprenilacion: Neurotoxicos dopaminérgicos: Inhibidores del ciclo celular: Actinomicinas
Lovastatina ion 1-metil-4-fenilpiridinio estaurosporina Actinomicina D
Dactinomicina
Bleomicinas:
bleomicina A2
Bleomicina B2
45
Antraciclinas: Peplomicina daunorrubicina
Doxorrubicina (adriamicina) Idarrubicina
Epirrubicina Pirarrubicina
Zorrubicina
Mitoxantrona
55
Inhibidores del MDR Inhibidores de Ca2+ATPasa verapramilo tapsigargina
En otras formas de realización, los compuestos de la invención resultan útiles en métodos para tratar o prevenir el cáncer, los cuales comprenden administrar a un animal en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un 65 compuesto de la invención y un agente quimioterápico. En una forma de realización el agente quimioterápico es aquel con cuyo tratamiento el cáncer no se ha encontrado que es resistente. En otra forma de realización, el agente
5
15
25
35
45
55
65
quimioterapéutico es aquel con el cual el tratamiento del cáncer no se ha encontrado que es resistente. Los compuestos de la invención se pueden administrar a un animal que ha sufrido cirugías como tratamiento para el cáncer.
En una forma de realización, el método de tratamiento adicional es la terapia de radiación.
En una forma de realización especifica, el compuesto de la invención se administra concurrentemente con el agente quimioterápico o con terapia de radiaciones. En otra forma de realización especifica, el agente quimioterápico o la terapia radiológica se administran antes o después de la administración de un compuesto de la invención, preferentemente al menos una hora, cinco horas, 12 horas, un día, una semana, un mes, más preferentemente varios meses (por ejemplo, hasta tres meses), antes o después de la administración de un compuesto de la invención.
Un agente quimioterápico se puede administrar durante una serie de sesiones, alguno o una combinación de los agentes quimioterápicos presentados en la Tabla 3 se pueden administrar. Con respecto a la radiación, se pueden usar cualquier protocolo de terapia radiológica dependiendo del tipo de cáncer que debe ser tratado. Por ejemplo, pero no a manera de limitación, se puede administrar radiación de rayos X; en particular, se puede usar megavoltaje de alta energía (radiación con una energía mayor que 1 MeV) para los tumores profundos, y la radiación de haz de electrones y rayos X de ortovoltaje se pueden usar para los cánceres de la piel. También se pueden administrar los radioisótopos de emiten rayos gamma, tales como los isótopos radioactivos de radio, cobalto y otros elementos.
Adicionalmente, los compuestos de la invención resultan útiles en métodos para el tratamiento del cáncer con un compuesto de la invención como una alternativa a la quimioterapia o la terapia radiológica donde la quimioterapia o la terapia radiológica han demostrado ser demasiado tóxicas, por ejemplo, resultan en efectos secundarios inaceptables o insoportables, para el sujeto que está siendo tratado. El animal que está siendo tratado, puede ser tratado opcionalmente con otro tratamiento para el cáncer tales como cirugía, terapia radiológica o quimioterapia dependiendo de qué tratamiento se ha descubierto que resulta aceptable o soportable.
Los compuestos de la invención se pueden usar también en un modo in vivo o ex vivo, como por ejemplo para el tratamiento de ciertos cánceres, incluyendo, pero no limitados a leucemias y linfomas, tal tratamiento involucra trasplantes de células madre antólogas. Esto puede involucrar un proceso de varias etapas en el cual se cosechan las células madre hematopoyéticas antólogas del animal y se purgan de todas las células cancerígenas, la población de células de la médula ósea restante del paciente se extirpa por medio de la administración de una dosis alta de un compuesto de la invención con o sin una alta dosis de radiación adicional, y el injerto de células madre se infunde de regreso en el animal. Se proporciona entonces cuidado de apoyo en tanto que se restablece la función de la médula ósea y el animal se recupera.
5.4 Usos quirúrgicos
Las enfermedades cardiovasculares tales como la aterosclerosis requieren frecuentemente procedimientos quirúrgicos tales como la angioplastia. La angioplastia está acompañada frecuentemente por la colocación de una estructura conformada en tubo metálico de refuerzo conocida como "estent” o molde para sostener un injerto quirúrgico" en una arteria coronaria dañada. Para las afecciones más serias, se puede requerir una cirugía a corazón abierto como por ejemplo una cirugía de derivación de coronaria. Estos procedimientos quirúrgicos conllevan el uso de dispositivos quirúrgicos invasivos y/o implantes, y están asociadas con un alto riesgo de restenosis y trombosis. Por consiguiente, los compuestos y composiciones de la invención se pueden usar como revestimientos sobre los dispositivos quirúrgicos (por ejemplo, catéteres) e implantes (por ejemplo, estents o moldes para injertos quirúrgicos) para reducir el riesgo de restenosis y trombosis asociado con los procedimientos invasivos usados en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.
5.5 Usos veterinarios y en el ganado
Una composición de la invención se puede administrar a un animal no humano para un uso veterinario para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno descrito en la presente memoria.
En una forma de realización especifica, el animal no humano es una mascota doméstica. En otra forma de realización especifica, el animal no humano es un animal de granja. En una forma de realización preferida, el animal no humano es un mamífero, más preferentemente una vaca, caballo, oveja, cerdo, gato, perro, ratón, rata, conejo, o cobaya. En otra forma de realización preferida, el animal no humano es una especie de ave de corral, más preferentemente un pollo, pavo, pato, ganso, o codorniz.
Además de los usos veterinarios, los compuestos y composiciones de la invención se pueden usar para reducir el contenido de grasa del ganado para producir carnes magras. Alternativamente, los compuestos y composiciones de la invención se pueden usar para reducir el contenido de colesterol de los huevos administrando los compuestos a las gallinas de pollos, codornices, o patos. Para usos no animales, los compuestos y composiciones de la invención se pueden administrar por medio del alimento de los animales u oralmente como una composición saturada.
imagen91
5.6 Administración y composiciones terapéuticas/profilácticas
Debido a la actividad de los compuestos y composiciones de la invención, son útiles en la medicina veterinaria y
5 humana. Como se describe anteriormnete, los compuestos y composiciones de la invención son útiles para el tratamiento o prevención del envejecimiento, la enfermedad de Alzheimer, cáncer, enfermedades cardiovasculares, nefropatía diabética, retinopatía diabética, un trastorno del metabolismo de la glucosa, dislipidemia, dislipoproteinemia, hipertensión, impotencia, inflamación, resistencia a la insulina, eliminación de lípidos en la bilis, proteína C reactiva modulante, obesidad, eliminación de oxisterol en la bilis, pancreatitis, enfermedad de Parkinson, un trastorno asociado con los receptores activados por proliferadores de peroxisomas, eliminación de fosfolípidos en la bilis, enfermedades renales, septicemia, trastornos del síndrome metabólico (por ejemplo, Síndrome X), un trastorno trombótico, producción aumentada de bilis, transporte invertido de lípidos aumentado, procesos y enfermedades inflamatorias como enfermedades gastrointestinales, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedades inflamatorias del intestino (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), artritis (por ejemplo,
15 artritis reumatoide, osteoartritis), enfermedades autoinmunitarias (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico), esclerodermia, espondiolitis anquilosante, gota y pseudogota, dolor muscular; polimiositis/polimialgia reumática/fibrositis; infecciones y artritis, artritis reumatoide juvenil, tendinitis, bursitis y otros reumatismos del tejido blando.
Los compuestos y las composiciones de la invención resultan útiles en métodos para el tratamiento y profilaxis mediante la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención. El paciente es un animal, incluyendo, pero no limitados a, animales tales como vacas, caballos, ovejas, cerdos, pollos, pavos, codornices, gatos, perros, ratones, ratas, conejos, cobayas, etc., y es más preferentemente un mamífero y más preferentemente un humano.
25 Los compuestos y composiciones de la invención se administran preferentemente de manera oral. Los compuestos y composiciones de la invención se pueden administrar también mediante cualquier otra vía conveniente, por ejemplo, por infusión intravenosa o inyección de bolo, por absorción a través de los recubrimientos epitelial y mucocutáneo (por ejemplo, la mucosa oral, rectal y la mucosa intestinal, etc.) y se pueden administrar junto con otro agente biológicamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de administración, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., y se pueden usar para administrar un compuesto de la invención. En ciertas formas de realización, más de un compuesto de la invención se administra a un paciente. Los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a intradérmico, intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, subcutáneo, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal,
35 transdérmico, rectal, por inhalación o tópico, en particular en los oídos, nariz, ojos, o piel. El modo de administración preferido se deja a la discreción de los profesionales, y dependerá en parte del lugar de la afección médica. En muchos casos, la administración resultará en la liberación de los compuestos de la invención en el flujo sanguíneo.
En formas de realización específicas, puede ser deseable administrar uno o más compuestos de la invención localmente en el área necesitada del tratamiento. Esto se puede lograr, por ejemplo, y no a manera de limitación, mediante infusión local durante la cirugía, aplicación típica, por ejemplo, en conjunción con un vendaje después de la cirugía, mediante inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio, o por medio de un implante, dicho implante es de un material poroso, no poroso, o gelatinoso, incluyendo las membranas, tales como las membranas sialásticas, o fibras. En una forma de realización, la administración puede ser mediante inyección directa en el sitio
45 (o anterior al sitio) de un tejido de placa aterosclerótica.
En ciertas formas de realización, por ejemplo, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, puede ser deseable introducir uno o más compuestos de la invención en el sistema nervioso central por medio de una vía adecuada, incluyendo inyección intraventricular, intratecal y epidural. La inyección intraventricular se puede facilitar mediante un catéter intraventricular, por ejemplo, unido a un recipiente tal como un recipiente de Ommaya.
La administración pulmonar se puede emplear también, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o nebulizador, y la formulación con un agente aerosolizante, por medio de perfusión en un fluorocarburo o surfactante pulmonar sintético. En ciertas formas de realización, los compuestos de la invención se pueden formular como un supositorio,
55 con los aglutinantes tradicionales y vehículos tales como los triglicéridos.
En otra forma de realización, los compuestos y composiciones de la invención se pueden administrar en un vehículo, en particular, liposomas (véase Langer, 1990, Science 249:1527 1533; Treat et al., en Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein y Fidler (Eds.), Liss, Nueva York, pp. 353 365 (1989); Lopez Berenstein, ibíd., pp. 317 327; véase en general ibíd.).
Todavía en otra forma de realización, los compuestos y composiciones de la invención se pueden administrar en un sistema de liberación controlada. En una forma de realización, se puede usar una bomba (véase Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507 Saudek et al., 1989, N. 65 Engl. J. Med. 321:574). En otra forma de realización, se puedne usar materiales poliméricos (véase Medical Applications of Controlled Release, Langer y Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug
5
15
25
35
45
55
65
Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen y Ball (eds.), Wiley, Nueva York (1984); Ranger y Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61; véase también Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71: 105). Todavía en otra forma de realización, se puede colocar un sistema de liberación controlada en la proximidad del área objetivo que debe ser tratada, por ejemplo, el hígado, requiriéndose por lo tanto sólo una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115 138 (1984)). Se pueden usar otros sistemas de liberación controlada expuestos en la revisión de Langer, 1990, Science 249:1527 1533).
Las presentes composiciones contendrán una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, opcionalmente más de un compuesto de la invención, preferentemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de un vehículo farmacéuticamente aceptable para proporcionar la forma de administración apropiada para el paciente.
En una forma de realización especifica, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno Federal o estatal o presentando en la U.S. Pharmacopeia de EE.UU u otra farmacopea reconocida en general para usarse en animales, y más particularmente en humano. El término "vehículo" se refiere a un diluyente, auxiliar, excipiente, o portador con el cual se administra un compuesto de la invención. Dichos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua o aceites, incluyendo aquellos de origen petrolero, animal vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuate, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, y los similares. Los vehículos farmacéuticos pueden ser solución salina, goma de acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea, y similares. Además, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes. Cuando se administran a un paciente, los compuestos y composiciones de la invención y los vehículos farmacéuticamente aceptables son preferentemente estériles. El agua es un vehículo preferido cuando el compuesto de la invención se administra intravenosamente. Las soluciones salinas y la dextrosa acuosa y las soluciones de glicerol se pueden emplear también como vehículos líquidos, en particular para soluciones inyectables. Los vehículos farmacéuticamente aceptables también incluyen excipientes tales como almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoesterearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propileno, glicol, agua etanol y los similares. Si se desea, las presentes composiciones también contienen pequeflas cantidades de agentes humidificantes o emulsificantes, o agentes amortiguadores de pH.
Las presentes composiciones pueden adoptar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, gránulos, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, nebulizadores, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para su uso. En una forma de realización, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula (véase, por ejemplo, la patente US nº 5.698.155). Otros ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E. W. Martin.
En una forma de realización preferida, los compuestos y composiciones de la invención se formulan de acuerdo con los procedimientos de rutina como una composición farmacéutica adaptada para la administración intravenosa a los seres humanos. Típicamente, los compuestos y composiciones de la invención para administración intravenosa son soluciones en amortiguador acuoso isotónico. Cuando sea necesario, las composiciones pueden incluir también un agente solubilizante. Las composiciones para administración intravenosa pueden incluir típicamente un anestésico local, tal como lidocaína para aliviar el dolor en el sitio de la inyección. En general, los ingredientes se suministran por separado o se mezclan juntos en la forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado o concentrado libre de agua en un recipiente sellado herméticamente tal como una ampolla o bolsita indicando la cantidad del agente activo. Cuando el compuesto de la invención se debe administrar por infusión intravenosa, se puede distribuir, por ejemplo, con una botella de infusión que contiene agua o solución salina de grado farmacéutico estéril. Cuando el compuesto de la invención se administra por inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril para inyección o solución salina de modo que los ingredientes se pueden mezclar antes de la administración.
Los compuestos y composiciones de la invención para administración oral pueden estar en forma de comprimidos, grageas, suspensiones acuosas o en aceite, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes, o elixires. Los compuestos y composiciones de la invención para administración oral también se pueden formular en alimentos o mezclas de alimentos. Las composiciones administradas oralmente pueden contener uno o más agentes opcionales, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo, o sacarina; los agentes saborizantes tales como menta, aceite de gualteria, o cereza; agentes colorantes; y agentes conservadores, para proporcionar una preparación farmacéuticamente apetitosa. Además, cuando están en forma de comprimidos y píldoras, las composiciones se pueden revestir para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando por ello una acción continua durante un periodo prolongado de tiempo. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto conductor osmóticamente activo también están disponibles para los compuestos y composiciones de la invención administrados oralmente. En estas últimas plataformas, el fluido del ambiente que rodea la cápsula está impregnado por el compuesto conductor, el cual se hincha para desplazar el agente o la composición del agente a través de una abertura. Estas plataformas de administración pueden proporcionar un perfil de administración esencialmente de orden cero a diferencia de los perfiles elevados de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
la formulación de liberación intermedia. Se puede usar también un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir vehículos estándares tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Tales vehículos son preferentemente de grado farmacéutico.
La cantidad de un compuesto de la invención que resultará eficaz en el tratamiento de un trastorno o una afección particular descritos en la presente memoria dependerá de la naturaleza del trastorno o afección y se puede determinar por medio de las técnicas clínicas estándares. Además, se pueden emplear opcionalmente ensayos in vivo para ayudar a identificar los intervalos de dosificación óptimos. La dosis precisa que debe ser empleada en las composiciones dependerá también de la ruta de administración, y la seriedad de la enfermedad o trastorno, y se decidirá de acuerdo al juicio del profesional y las circunstancias de cada paciente. Sin embargo, los intervalos de dosificación adecuados para la administración oral son por lo general desde aproximadamente 0,001 miligramos a 2000 miligramos de un compuesto de la invención por kilogramo de peso corporal. En formas de realización específicas de la invención, la dosis oral es de 0,01 miligramos a 1000 miligramos por kilogramo de peso corporal, más preferentemente 0,1 miligramos a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, más preferentemente de 0,5 miligramos a 25 miligramos por kilogramo de peso corporal, y todavía más preferentemente 1 miligramo a 10 miligramos por kilogramo de peso corporal. En una forma de realización más preferida, la dosis oral es de 5 miligramos de un compuesto de la invención por kilogramo de peso corporal. Las cantidades de dosificación descritas en la presente memoria se refieren a las cantidades totales administradas; es decir, si se administra más de un compuesto de la invención, las dosificaciones preferidas corresponden a la cantidad total administrada de los compuestos de la invención. Las composiciones orales contienen preferentemente 10% hasta 95% de los principios activos en peso.
Los intervalos de dosificación adecuados para administración intravenosa (i.v.) son de 0,01 miligramos a 1000 miligramos por kilogramo de peso corporal, 0,1 miligramos a 350 miligramos por kilogramo de peso corporal, y 1 miligramos a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal. Los intervalos de dosificación adecuados para administración intranasal son por lo general de aproximadamente 0,01 pg/kg de peso corporal a 1 mg/kg de peso corporal. Los supositorios contienen por lo general 0,01 miligramos a 50 miligramos de un compuesto de la invención por kilogramo de peso corporal y comprende el principio activo en el intervalo de 0,5% a 10% en peso. Las dosificaciones recomendadas para la administración intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, epidural, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, o la administración por inhalación están en el intervalo de 0,001 miligramos a 200 miligramos por kilogramo de peso corporal. Las dosis adecuadas de los compuestos .de la invención para la administración tópica están en el intervalo de 0,001 miligramos a 1 miligramo, dependiendo del área a la cual se administra el compuesto. Las dosis efectivas se pueden extrapolar de las curvas de dosisrespuesta derivadas de los sistemas de prueba en modelos animales. Tales modelos animales y sistemas son bien conocidas en la técnica.
La invención también proporciona paquetes o equipos farmacéuticos que comprenden uno o más recipientes llenos con uno o más compuestos de la invención opcionalmente, asociada con tal(es) recipiente(s) se encuentra una notificación en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de los productos farmacéuticos o biológicos, dicha notificación refleja la aprobación por la agencia para la fabricación, uso
o venta para la administración humana. En cierta forma de realización, el equipo contiene más de un compuesto de la invención, en otra forma de realización, el equipo comprende un compuesto de la invención y otro compuesto que mediador de lípido, incluyendo, pero no limitados a una estatina, una tiazolidinodiona, o un fibrato.
Los compuestos de la invención se ensayan preferentemente in vitro e in vivo, para su actividad terapéutica o profiláctica deseada, antes de su uso en humanos. Por ejemplo, los ensayos in vitro se pueden usar para determinar si la administración de un compuesto específico de la invención o una combinación de los compuestos de la invención se prefiere para disminuir la síntesis de ácidos grasos. Se puede demostrar también que los compuestos y compiosiciones de la invención son eficaces y seguros, usando los sistemas de modelos animales.
Otros métodos serán bien conocidos por los expertos en la materia y están comprendidos dentro del alcance de la invención.
Los siguientes ejemplos se proporcionan a título ilustrativo y no limitativo.
imagen92
6. Ejemplos sintéticos
imagen93
5 6.1 1-(4-bromo-butil)-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo
Bajo una atmósfera de N2 a -60°C, una solución de ciclopropanocarboxilato d e terc-butilo (80,05 g, 0,507 mol) y 1,4dibromobutano (219,3 g, 1,01 mol) en THF seco (800 ml) se agregó gota a gota a LDA (2M en THF/heptano/etilbenceno, 380 ml, 0,76 mol) en 1,5 h. La agitación continuó durante 5 h, tiempo durante el cual, se 10 permitió a la mezcla alcanzar la temperatura ambiente. Después de eso, la mezcla de reacción se vertió en NH4Cl saturado acuoso (1 l). La capa orgánica se separó y se concentró in vacuo a un volumen menor. La capa acuosa se extrajo con Et2O (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4Cl acuoso saturado (2 x 400 ml) y salmuera (400 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío. El residuo restante se purificó mediante destilación fraccionada a presión reducida para proporcionar el 1-(4-bromo-butil)-ciclopropanocarboxilato de terc
15 butilo (51,4 g, 94% puro por CG, 34%) como un aceite ligeramente amarillo. P.eb.: T = 93-96°C (p = 0, 075-0,087 Torr), 1H RMN (CDCl3): δ = 3,40 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 1,85 (quinteto, J= 7,1 Hz, 2H), 1,65-1,46 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 1,12 (q, J= 3,5 Hz, 2H), 0,60 (g, J= 3,5 Hz, 2H), 13C RMN (CDCl3): δ = 174,0, 79,8, 33,6, 33,2, 32,8, 27,9 (3x), 26,3, 23,9, 15,1 (2x), HRMS cal. para C12H22BrO2 (MH+): 277,0803, encontrado: 277,0807.
20 6.2 1-[9-[1-(terc-butoxicarbonil)ciclopropil]-5-oxononil]-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo
Bajo una atmósfera de N2, se agregó NaH (60% (p/p)) en aceite mineral, 2,91 g, 72,8 mmol) en porciones a una solución de TOsMIC (5,85 g, 30,0 mmol) y Bu4Ni (1,10 g, 2,98 mmol) en DMSO seco (100 ml) mientras se agitaba vigorosamente y se enfrió con un baño de agua. Después de 10 min, se agregó gota a gota 1-(4-bromo-butil)25 ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (16,56 g, 94% puro por CG, 56,2 mmol) en 20 min y se continuó la agitación por 1 h y 50 min. Después, se agregó gota a gota H2O (100 ml) y la mezcla resultante se extrajo con Et2O (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron (Na2SO9) y se evaporaron in vacuo. El aceite restante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, heptano:EtOAc=6:1) para proporcionar el 1-{9-[1-(tertbutoxicarbonil)ciclopropil]-5-isociano-5-[(4-metilfenil)sulfonil]nonil}-130 ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (10,00 g) como un aceite ligeramente amarillo. El aceite mencionado anteriormente (10,00 g) se disolvió en CH2Cl2 (200 ml) y se agregó HCl acuoso concentrado (4 ml). Después de agitar vigorosamente por 1 h, se agregó H2O (100 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (3 x 100 ml), se secó con (Na2SO4) y se evaporó al vacío. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice,
35 heptano:etoac=10:1) para proporcionar el 1-[9-[1-(terc-butoxicarbonil)ciclopropil]-5-oxononil]-1ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (5,80 g, 49%) como un aceite incoloro, 1H RMN (CDCl3): δ = 2,39 (t, J = 7,3 Hz,4H), 1,63-1,38 (m, 30H), 1,10 (dd, J = 6,6, 3,9 Hz, 4H), 0,59 (dd, J = 6,7, 3,9 Hz, 4H). 13C RMN (CDCl3): δ = 211,1, 174,4 (2x), 79,9 (2x), 42,7 (2x), 33,9 (2x), 28,0 (6x), 27,4 (2x), 24,1 (2x), 24,0 (2x), 15,2 (4x). HRMS cal. para C25H43O5 (MH1: 423,3111, encontrado: 423,3111.
40
6.3 Ácido 1-[9-(1-carboxiciclopropil)-5-oxononil]-1-ciclopropanocarboxílico
Una solución de 1-[9-[1-(terc-butoxicarbonil)-ciclopropil]-5-oxononil]-1-ciclopropanecarboxilato de terc-butilo (5,31 g, 12,6 mmol) en HCO2H (50 ml) se agitó por 3 h, se evaporó al vacío y se coevaporó a partir de tolueno (3 x 25 ml)
45 para proporcionar el ácido 1-[9-(1-carboxiciclopropil)-5-oxononil]-1-ciclopropanocarboxílico (3,89 g, 99%) como un sólido blanco. Se obtuvo una muestra analítica después de la recristalización a partir de iPr2O/heptano. P.f. 132134°C. 1H RMN (CD3OD): δ= 2,45 (t, J=6,9 Hz, 4H), 1,58-1,39 (m, 12H), 1,14 (dd, J = 6,61, 3,7 Hz, 4H), 0,70 (dd, J=6,8, 3,9 Hz, 4H). 13C RMN(CD3OD): δ=214,4, 179,4 (2x), 43,5 (2x), 34,9 (2x), 28,5 (2x), 25,1 (2x), 24,2 (2x), 16,2 (4x). Anal. calc. para C17H26O5: C, 65,78; H, 8,44, encontrado: C, 65,40; H, 8,37.
50
6.4 Ácido 1-[9-(1-carboxiciclopropil)-5-hidroxinonil]-1-ciclopropanocarboxílico
A una suspensión de ácido 1-[9-(1-carboxiciclopropil)-5-oxononil]-1-ciclopropanocarboxílico (6,95 g, 22,4 mmol) en iPrOH (40 ml) y H2O (40 ml), se le agregó NaOH (1,80 g, 45,0 mmol). Después de 30 min de agitación, se agregó 55 NaBH4 (0,45 g, 11,8 mmol) a la solución transparente resultante. Después de 3 h y 15 min, la mezcla se acidificó a pH~1 con HCl acuoso (1M) y se extrajo con Et2O (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se secaron (Na2SO4) y se
imagen94
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
evaporaron al vacío para proporcionar el ácido 1-[9-(1-carboxiciclopropil)-5-hidroxinonil]-1-ciclopropanocarboxílico (6,02 g, 86%) como un aceite ligeramente amarillo. 1H RMN (CD3OD): δ = 3,49 (br s, 1H), 1,57-1,25 (m, 16H), 1,14 (dd, J= 3,6, 6,3, 4H), 0,70 (dd, J= 3,3, 6,3, 4H). 13C RMN (CD3OD): δ = 178,9 (2x), 72,2, 38,4 (2x), 35,1 (2x), 28,9 (2x), 27,0 (2x), 24,3 (2x), 16,3 (2x), 16,2 (2x).
imagen95
6.5 1-(5-cloropentil)-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo.
Bajo una atmósfera de Ar a 0°C, se agregó gota a go ta a BuLi (2,5 M en hexanos, 80 ml, 0,20 mol) a una solución de iPr2NH (27,2 ml, 194 mmol, destilado a partir de NaOH) en THF seco (200 ml) en 30 min. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, se enfrió a -70°C y después, se agregó gota a gota ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (preparado de acuerdo con Kohlrausch, K. W. F.; Skrabal, R., Z. Elelctrochem. Angew. Phys. Chem, 1937, 43, 282285, 25,0 g, 176 mmol) en 30 min. Se permitió a la mezcla resultante calentarse hasta -35°C, se enfrió otra vez a 70°C y después se agregó 1-bromo-5-cloropentano (36 ml, 50,7 g, 273 mmol) en 15 min. Se permitió a la mezcla de reacción alcanzar los -5°C, se agitó durante 3 h, s e vertió en una mezcla de hielo (100 ml), H2O (100 ml), salmuera (200 ml) y HCl acuoso (2M, 200 ml) y se extrajo con Et2O (2 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una mezcla de salmuera y NaHCO3 acuoso saturado (10:1, 300 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío. El aceite resultante se purificó mediante destilación fraccionada a presión reducida para proporcionar el 1-(5cloropentil)-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (31,5 g, 73%) como un líquido incoloro. P.eb. T=67-74°C (p = 0,001 mbar). 1H RMN (CDCl3): δ = 3,52 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,77 (quinteto, J = 6,8 Hz, 2H), 1,48-1,38 (m, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,10 (dd, J= 6,5 Hz, 3,8 Hz, 2H), 0,59 (dd, J= 6,6, 3,9 Hz, 2H), 13C RMN (CDCl3),: δ = 174,1, 79,9, 45,2, 34,2, 32,7, 28,2 (3x), 27,20, 27,17, 24,3, 15,4 (2x). HRMS cal. para C13H24ClO2 (MH+): 247,1465, encontrado: 247,1465.
6.6 1-(5-yodopentil)-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo
A una solución de 1-(5-cloropentil)-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (31 g g, 128 mmol) en 2-butanona (150 ml) se le agregó NaI (24,9 g, 166 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 24 h, se diluyó con heptano (220 ml) y se filtró a través de una capa de sílice (~2 cm) en un filtro de vidrio. El residuo se eluyó con una mezcla de heptano y EtOAc (3:1, 5 x 100 ml. El filtrado combinado y los eluidos se evaporaron al vacío para proporcionar el 1-(5-yodopentil)-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (42,3 g, 99%) como un líquido ligeramente amarillo 1H RMN (CDCl3): δ = 3,18 (t, J=7,1 Hz, 2H), 1,82 (quinteto, J= 7,1 Hz, 2H), 1,48-1,33 (m, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,10 (dd, J= 6,8 Hz, Hz, 2H), 0,58 (dd, J= 6,6, 3,9 Hz, 2H), 13C RMN (CDCl3): δ = 174,0, 79,9, 34,1, 33,6, 30,8, 28,2 (3x), 26,8, 24,3, 15,4 (2x), 7,4. HRMS calc. para C13H23IO2 (M+): 338,0743, encontrado: 338,0743.
6.7 1-11-[1-(terc-butoxicarbonil)ciclopropil]-6-oxodecil-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo
Bajo una atmósfera de N2 a 0°C, se agregó KOtBu (8,35 g, 74,6 mmol) a una s olución de TosMIC (13,84 g, 70,9 mmol) en DMAc (100 ml). Después, se agregó gota a gota en 15 min 1-(5-yodopentil)-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (24,0 g, 71,0 mmol) y se permitió a la mezcla de reacción calentarse a la temperatura ambiente, se agitó durante 0,5 h y se enfrió otra vez a 0°C. Se agregó otra porción de KOtBu (8,35 g, 74,6 mmol) y 1-(5-yodopentil)-1ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (24 g, 71 mmol en 15 min.) y se permitió a la mezcla resultante calentarse a la temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo/H2O (300 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 150 ml). A las capas orgánicas combinadas se les agregó EtOAc (100 ml) y la solución resultante se lavó con una mezcla de salmuera (100 ml), H2O (100 ml) y Na2SO2 acuoso (10%, 50 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. El residuo restante se recuperó en EtOAc (100 ml) y se filtró a través de una capa de sílice en un filtro de vidrio (elusión:heptano:EtOAc=1:1, 5x80 ml). El filtrado y los lavados combinados se evaporaron al vacío. El aceite restante se disolvió en CH2Cl2 (400 ml) y se agregó HCl acuoso concentrado (11,4 ml). Después de 0,5 h, la mezcla de reacción se trató con NaHCO3 acuoso saturado (250 ml) y se agitó durante 0,5
h. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío. El residuo restante se disolvió en heptano y se puso a un lado durante 3 d durante los cuales ocurrió la precipitación. El residuo se separó mediante decantación y se lavó con heptano (3 x 75 ml). Las capas de heptano combinadas se evaporaron al vacío y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, heptano:EtOAc = 12:1) para proporcionar el 1-11-[1-(tercbutoxicarbonil)ciclopropil]-6-oxoundecil-1-ciclopropano carboxilato de terc-butilo (16,3 g, >90% puro por 1H RMN, 46%) como un aceite incoloro. 1H RMN (CDCl3): δ = 2,37 (t, J= 7,4 Hz, 4H), 1,62-1,49 (quinteto, 3= 7,4Hz, 4H), 1,48
imagen96
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1,36 (m, 8H), 1,41 (s, 18H), 1,33-1,20 (m, 4H) 1,09 (dd, J= 6,5, 3,8 Hz, 4H), 0,58 (dd, J= 6,6, 3,9 Hz, 4H). 13C RMN (CDCl3): δ = 210,9, 174,1 (2x), 79,8 (2x),42,9 (2x), 34,1 (2x), 29,6 (2x), 28,2 (6x), 27,7 (2x), 24,4 (2x), 24,0 (2x), 15,4 (4x). HRMS cal. para C27H46O5Na (MNa+): 473,3243, encontrado 473,3233.
6.8 1-11-[1-(terc-butoxicarbonil)ciclopropil]-6-hidroxiundecil-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo
Una solución de 1-11-[1-(terc-butoxicarbonil)-ciclopropil]-6-oxoundecil-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (7,87 g, 17,4 mmol) en EtOH (40 ml) se trató con porciones de NaBH4 (0,726 g, 19,2 mmol) en ~2 min a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 h, y después se vertió en una mezcla de H2O y hielo (200 ml). La mezcla resultante se extrajo con Et2O (2 x 200 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, heptano:EtOAc = 8:1) para proporcionar 1-11-[1-(terc-butoxicarbonil)ciclopropil]-6-hidroxiundecil-1-ciclopropanocarboxilato de tercbutilo (7,00 g, 89%) como un aceite incoloro. 1H RMN(CDCl3) δ = 3,61-3,51 (m, 1H), 1,49-1,21 (m, 394) 1,09 (dd, J= 6,5, 3,8 Hz, 4H), 0,58 (dd, J= 6,5, 3,8 Hz, 4H), 13C RMN (CDCl3) δ = 174,2 (2x), 79,7 (2x), 71,9, 37,6 (2x), 34,2 (2x), 30,0 (2x), 28,2 (6x), 27,9 (2x), 25,8 (2x), 24,4 (2x), 15,4 (2x), 15,3 (2x). HRMS cal. para C27H49O5 (M+H)+: 453,3580, encontrado 453,3550.
6.9 Ácido 1-[11-(1-carbociclopropil)-6-hidroxiundecil]-1-ciclopropanocarboxílico.
Una solución de 1-11-[1-(terc-butoxicarbonil)-ciclopropil]-6-hidroxiundecil-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (6,49 g, 14,4 mmol) en 1,4-dioxano (70 ml) se trató con HCl conc (70 ml) y se agitó durante toda la noche. Después, la mezcla se trató con una mezcla de hielo y H2O (1:1, 300 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), y se concentraron al vacío. El aceite restante se coevaporó al vacío a partir del tolueno (2 x 50 ml), CH2Cl2 (50 ml) y Et2O (3 x 50 ml), y finalmente se concentró al vacío a 65°C durante 3 h, para prop orcionar el ácido 1-[11-(1-carboxiciclopropil)-6-hidroxiundecil]-1ciclopropanocarboxílico (5,08 g, 100%) como un aceite ligeramente amarillo, contaminado con Et2O (4% (p/p)) y tolueno (0,5% (p/p)). El aceite espeso comenzó a cristalizarse espontáneamente después de 10 d, después de lo cual se agregó H2O (100 ml). La mezcla resultante se dejó reposar por 3 d, y el material cristalino así obtenido se filtró y se secó al aire para proporcionar el ácido 1-[11-(1-carboxiciclopropil)-6-hidroxiundecil]-1ciclopropanocarboxílico (4,64 g, 95%) como cristales incoloros. P.f.: 87-91°C. 1H RMN (CDCl3) δ = 5,50 (br s, 38), 3,58, (br s, 1H), 1,53-1,22 (m, 20H) 1,25 (dd, J= 6,6, 3,9 Hz, 4H), 0,74 (dd, J=6,9, 3,9 Hz, 4H). 13C RMN (CDCl3) δ = 181,6 (2x), 72,0, 37,3 (2x), 33,7 (2x), 29,9 (2x), 27,6 (2x), 25,6 (2x), 23,5 (2x), 16,7 (2x), 16,6 (2x). Anal. Cal. para C19H32O5: C, 67,03; H, 9,47. Encontrado: C, 66,83; H, 9,24.
imagen97
6.10 {7-Etoxi-6,6-dimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxoheptil}(metilidin)amonio.
A una mezcla de K2CO3 (13,18 g, 95,6 mmol) y Bu4Ni (2,35 6,36 mmol) en DMF seco (50 ml) se le agregó una solución de, 2,2-dimetil-6-bromohexanoato de etilo (preparado de acuerdo con Ackerley, N.; Brewster, AG.; Brown,
G. R; Clarke, D. s.; Foubister, A. J., Griffin, S. J.; Hudson, J. A; Smithers, M. J.; Whittamore, P. R. O., J. Med. Chem., 1995, 38, 1608-1628, 24,00 g, 95,6 mmol) y TosMIC (12,41 g, 63,7 mmol) en DMF seco (50 ml) en 20 min bajo una atmósfera de N2 mientras se agitaba vigorosamente. Después de 4 d, se agregó H2O (100 ml) gota a gota mientras se mantenía la temperatura inferior a 25°C mediante enfriamiento con un baño de hielo. La mezcla resultante se extrajo con Et2O (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 200 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío. El residuo restante se purificó mediante cromatogratía en columna (sílice; heptanotEtOAc = 6:1; una capa de NaHCO3 se colocó en la base la columna) para proporcionar {7etoxi-6,6-dimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxopentil}(metilidin)amonio (15,68 g, 42,8 mmol, 67%) como un aceite ligeramente amarillo el cual solidificó lentamente tras el rEposo. Se obtuvo una muestra analítica después de la recristalización (0,43 g) a partir de iPr2O/heptano a ~4°C para proporcionar el {7-etoxi-6,6-dimetil-1-[(4metilfenil)sulfonil]-7-oxoheptil}(metilidin)amonio (0,30 g) como un sólido blanco. P.f. 38-39°C. 1H RMN. (CDCl3): δ = 7,84 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J=7,8 Hz, 2H), 4,43 (dd, J-3,3, 10,8 Hz, 1H), 4,10 (q, J=7,1 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,23-2,12 (m, 1H), 1,90-1,77 (m, 1H), 1,66-40 (m, 4H), 1,38-1,22 (m, 2H), 1,24 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,15 (s, 6H), 13C RMN (CDCl3): δ -177,3, 164,6, 146,3, 131,0, 129,93 (2x), 129,87 (2x), 72,8, 60,4, 42,2, 40,2, 28,4, 26,0, 25,35, 25,30, 24,2, 22,0, 14,5. Anal. Cal. para C19H27NO4S: C, 62,44; H, 7,45; N, 3,83, encontrado: C, 62,57; H, 7,57; N, 3,96.
imagen98
6.11 1-(4-Clorobutil)-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo.
Bajo una atmósfera de Ar a 0°C, BuLi (2,5M en hexan os, 37 ml, 92,5 mmol) se agregó gota a gota a una solución de iPr2NH (12,3 ml, 88 mmol, destilado a partir de NaOH) en THF seco (150 ml) en 10 min. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, se enfrió a -70°C y después, se agregó gota a gota ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (preparado de acuerdo a Kohlrausch, K. W. F.; Skrabal, R., Z. Elektrochem. Angew. Phys. Chem, 1937, 43, 282-285, 12,5 g, 88 mmol) en 20 min. Después de 3 min, se agregó gota a gota 1-bromo-4-clorobutano (13,7 ml, 20,1 g, 117 mmol) en 15 min. Se permitió a la mezcla de reacción alcanzar la temperatura ambiente, se vertió en una mezcla de NH4Cl saturado acuoso (200 ml) y hielo (50 ml) y se extrajo con Et2O (1 x 200 ml, 1 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío. El aceite resultante se purifico mediante destilación fraccionada para proporcionar el 1-(4-clorobutil)-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (10,73 g, 52%) como un aceite incoloro. P.eb.: T = 57-61°C (p = 0,001 robar). 1H RMN. (CDCl3): δ = 3,52 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,76 (quinteto, J= 6,8 Hz, 2H), 1,64-1,54 (m, 2H), 1,51-1,46 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,12 (dd, J= 6,6, 3,9 Hz, 2H), 0,60 (dd, J= 6,6, 3,9 Hz, 2H). 13C RMN (CDCl3): δ = 173,9, 80,0, 45,1, 33,6, 32,9, 28,2 (3x), 25,3, 24,2, 15,4 (2x). HRMS cal. para C12H22ClO2 (MH): 233,1308, encontrado: 233,1308.
6.12 1-(4-yodobutil)-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo
A una solución de 1-(4-clorobutil)-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (10,6 g, 45,7 mmol) en 2-butanona (50 ml) se le agregó NaI (8,23 g, 54,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante toda la noche, se diluyó con Et2O (100 ml), se lavó con una mezcla de H2O (100 ml) y Na2S2O4 (0,5M, 10 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío para proporcionar 1-(4-yodobutil)-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (14,8 g, 94% puro mediante CG, 94%) como un líquido ligeramente amarillo. 1H RMN. (CDCl3): δ = 3,18 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 1,76 (quinteto, J= 7,1 Hz, 2H), 1,62-1,45 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 1,12 (dd, J= 6,7 Hz, 3,8 Hz, 2H), 0,60 (dd, J= 6,6 Hz, 3,9 Hz, 2H). 13C RMN (CDCl3): δ = 173,9, 80,0, 33,8, 33,3, 28,9, 28,2 (3x), 24,2, 15,5 (2x), 7,2. HRMS cal. para C12H21IO2 (M+): 324,0587, encontrado: 324,0587.
6.13 11-[1-(t-butoxicarbonil)ciclopropil]-2,2-dimetil-7-oxoundecanoato de etilo
Bajo una atmósfera de N2 a 0°C, se agregó gota a gota una solución de {7-et oxi-6,6-dimetil-1-[(4-metilfenil)-sulfonil]7-oxoheptil}(metilidin)amonio (20,5 g, 55,9 mmol) en N,N-dimetilacetamida (DMAc, 125 ml) seguido por una solución de 1-(4-yodobutil)-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (18,11 g, 55,9 mmol) en DMAc (125 ml) en 30 y 20 min, respectivamente a una solución de KOtBu (6,57 g, 58,7 mmol) en DMAc (250 ml). Se permitió a la mezcla alcanzar la temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 100 min. Después, la mezcla de reacción se refrescó mediante la adición gota a gota de H2O (250 ml) en tanto que se enfriaba con un baño de hielo. La mezcla resultante se extrajo con Et2O (3 x 250 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 250 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite amarillo (31,79 g). Parte de este aceite (30,63 g) se disolvió en CH2Cl2 (300 ml) y se agregó HCl acuoso cono (23 ml). Después de 2 h de agitación vigorosa, se agregó H2O (250 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 250 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado acuoso (250 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío. A la suspensión restante de un aceite amarillo con un sólido blanco se le agregó heptano (~50 ml) y el sólido blanco se filtró y se lavó con heptano (~50 ml). El filtrado se almacenó a la temperatura ambiente por 2 d y se formó más sólido blanco, el cual se filtró a través de una capa de sílice (~1 cm) y se lavó con heptano (~50 ml). Los filtrados combinados se evaporaron al vacío para proporcionar el 11-[1-(t-butoxicarbonil(ciclopropil]-2,2-dimetil-7oxoundecanoato de etilo impuro (17,90 g) como un aceite incoloro. Este lote se purificó posteriormente mediante cromatografía en columna (sílice, heptano:EtOAc = 40:1) para proporcionar el 11-[1-(t-butoxicarbonil)ciclopropil]-2,2dimetil-7-oxoundecanoato de etilo (9,83 g, >90% puro mediante RMN, 43%) como un aceite incoloro, 1H RMN (CDCl3): δ =4,09 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 2,38 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 1,62-1,35 (m, 10H), 1,41 (s, 9H), 1,26-1,17 (m, 2H), 1,24 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,14 (s, 6H), 1,09 (dd, J= 6,9, 4,2 Hz, 2H), 0,59 (dd, J= 6,3, 3,6 Hz, 2H). 13C RMN: 210,5, 177,4, 174,0, 79,8, 60,2, 42,8, 42,6, 42,1, 40,5, 34,0, 28,2 (3x), 27,5, 25,2 (2x), 24,7, 24,3, 24,2, 24,1, 15,3 (2x), 14,4. HRMS calc. para C22H41O5 (MH+): 397,2954, encontrado: 397,2956.
6.14 Ácido 11-(1-carboxiciclopropil)-2,2-dimetil-7-oxoundecanoico.
Una solución de 11-[1-(t-butoxicarbonil)ciclopropil]-2,2-dimetil-7-oxoundecanoato de etilo (9,27 g, >90% puro mediante RMN, 21,0 mmol) en HCO2H (50 ml) se agitó durante 1,5 h, se evaporó al vacío y se coevaporó a partir de tolueno (10 ml). El residuo restante se disolvió en una mezcla de EtOH y H2O (2:1, 100 ml) y se agregó NaOH (5,33 g, 132 mmol). La solución clara resultante se calentó a 80°C y después de 5 h se evaporó el EtOH al va cío. La solución resultante se diluyó con H2O a ~100 ml, se extrajo con Et2O (3 x 100 ml), se acidificó a pH ~1 con HCl acuoso conc (~9 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 100 ml). Las últimas capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice,
imagen99
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
heptano:EtOAc = 2:1 (conteniendo 1% (p/p) de HOAc)) para proporcionar el ácido 11-(1-carboxiciclopropil)-2,2dimetil-7-oxoundecanodioico (5.83 g, >90% puro mediante 1H RMN, 80%) como un aceite ligeramente amarillo el cual resultó sólido cuando se almacenó a -18°C dura nte varios días. P.f.: 49-52 °C. 1H RMN (CD3OD): δ = 2,44 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 1,57-1,42 (m, 10H), 1,30-1,19 (m, 2H), 1,17-1,07 (m, 2H), 1,14 (s, 6H), 0,59 (dd, J=6,6, 3,9 Hz, 2H). 13C RMN (CD3OD): δ = 213,5, 181,4, 178,9, 43,5, 43,4, 43,0,41,7, 34,9, 28,5, 25,9 (3x), 25,5, 25,2, 24,3, 16,4 (2x). Anal. Cal. para C17H28O5: C, 65,36; H, 9,03, encontrado: C. 65,06; H. 9,02.
6.15 Ácido 11-(1-carboxiciclopropil)-7-hidroxi-2,2-dimetilundecanoico.
A una mezcla se ácido 11-(1-carboxiciclopropil)-2,2-dimetil-7-oxoundecanoico (3,63 g, >90% puro mediante RMN, 10,4 mmol) en iPrOH (20 ml) y H2O (20 ml) se le agregó NaOH (0,94 G, 23,5 mmol). Después de 5 min de agitación, se agregó NaBH4 (0,24 g, 6,3 mmol) a la solución clara resultante. Después de 19 h, la mezcla se acidificó a pH~1 con HCl acuoso (2M) y se extrajo con Et2O (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 50 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío. El residuo restante se coevaporó al vacío a partir de EtOAc para proporcionar el ácido 11-(1-carboxiciclopropil)-7-hidroxi-2,2-dimetilundecanoico (3,43 g, 93%, contiene el 8% (p/p) de EtOAc y 3% (p/p) de iPrOH) como un aceite viscoso. 1H RMN. (CD3OD): δ = 3,5 (br s, 1H), 1,56-1,27 (m, 16H), 1,16 (s, 6H), 1,16-1,14 (m, 2H), 0,72 (dd, J = 3,4, 6,6 Hz, 2H). 13C RMN (CD3OD): δ -181,6, 179,1, 72,3,43,1, 42,0, 38,5, 38,4, 35,2, 29,0, 27,5, 27,1, 26,4, 26,0, 25,9, 24,4, 16,43, 16,38. HRMS cal. para C17H31O5 (M+H+): 315,2171, encontrado 315,2175.
imagen100
6.16 7-Bromo-2,2-dimetilheptanoato de etilo.
Bajo una atmósfera de Ar a -78°C, a una solución de isobutirato de etilo (124,0 g, 1,06 mol) y DMPU (5 ml) en THF (160 ml) se le agregó LDA (750 ml 2M). Después de 30 min, se agregó 1,5-dibromopentano (313 g, 1,32 mol) en una sola porción. Se permitió a la mezcla de reacción agitarse durante toda la noche, calentándola gradualmente a la temperatura ambiente. La mezcla se hidrolizó con hielo (500 g), NH4Cl saturado (400 ml) y HCl acuoso (6M, 400 ml), y la solución se extrajo con Et2O (3 x 300 ml). Las capas orgánicas se lavaron con NaCl medio saturado (2 x 300 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron al vacío. El residuo restante se purificó mediante destilación a presión reducida para proporcionar el 7-bromo-2,2-dimetilheptanoato de etilo (97,4 g, 32%) como un aceite incoloro. P.eb.: T = 109110ºC (p = 1,5-2 Torr). 1H RMN (CDCl3): δ = 4,15 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,40 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 1,90-1,83 (m,2H), 1,551,37 (m, 4H), 1,25 (t, J= 6,9 Hz, 3H), 1,30-1,22 (m, 2H), 1,16 (s, 6H), 13C RMN (CDCl3): δ = 177,9, 60,3, 42,2, 40,5, 33,7, 32,7, 28,6, 25,2, 24,2, 14,3. HRMS cal. para C11H22BrO2 (MH+): 265,0803, encontrado: 265,0816.
6.17 {8-Etoxi-7,7-dimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-8-oxooctil}(metilidin)amonio.
Bajo una atmósfera de N2, TosMIC (10,01 g, 51,3 mmol) y 7-bromo-2,2-dimetilheptanoato de etilo (20,41 g, 77,0 mmol) se disolvieron en DMF seco (100 ml) y se agregaron Bu4Ni (1,89 g, 5,12 mmol) y K2CO3 (10,62 g, 76,8 mmol) mientras se agitaba vigorosamente. Después de 5 d, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo/H2O (500 ml), se extrajo con Et2O (1 x 200 ml, 2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron (Na2SO4), y se evaporaron al vacío. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, heptano; EtOAc = 3:1) para proporcionar en orden de elusión 7-bromo-2,2-dimetilheptanoato de etilo (5,67 g, 90% puro mediante CG), un lote impuro de {8-etoxi-7,7-dimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-8-oxooctil}(metilidin)amonio (0,94 g), y {8-etoxi-7,7-dimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-8-oxooctil}(metilidin)amonio (11,83 g, 61%) como un aceite incoloro. 1H RMN.(CDCI3): δ =7,86 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,45 (dd, J= 10,9, 3,5 Hz, 1H), 4,11 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,22-2,11 (m, 1H), 1,90-1,77 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 1H), 1,53-1,42 (m, 3H), 1,24 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,39-1,20 (m, 4H), 1,15 (s, 6H), 13C RMN (CDCl3): δ = 177,8, 164,8, 146,5, 131,1, 130,1 (2x), 130,0 (2x), 72,8, 60,2, 42,0, 40,3, 29,0, 28,3, 25,12, 25,06 (2x), 24,5, 21,7, 14,2. HRMS cal. para C20H29NaO4S (M+): 402,1715, encontrado: 402,1736.
imagen101
6.18 13-[1-(t-butoxicarbonil)ciclopropil]-2,2-dimetil-8-oxotridecanoato de etilo
Bajo una atmósfera de N2 a 0°C, se agregaron gota a gota una solución de {8 -etoxi-7,7-dimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-8-oxooctil}(metilidin)amonio (24,8 g, 75,0 mmol) en N,N-dimetilacetamida (DMAc, 125 ml) seguida por una solución de 1-(5-yodopentil)-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (B3, 25,4 g, 750 mmol) en DMAc (125 ml) en 60 y 30 min, respectivamente a una solución de KOtBu (8,83 g, 79,0 mmol) en DMAc (250 ml). Se permitió a la mezcla alcanzar la temperatura ambiente y continuó la agitación durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se refrescó mediante la adición gota a gota de H2O (250 ml) en tanto que se enfriaba con un baño de hielo. La mezcla resultante se extrajo con Et2O (3 x 250 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 250 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite amarillo (43,02 g). Parte de este aceite (42,50 g) se disolvió en CH2Cl2 (250 ml) y se agregó HCl acuoso conc. (34 ml). Después de 1,5 h de agitación vigorosa, se agregó H2O (250 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 250 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (250 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío. Al residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, heptano:EtOAc = (8:1) para proporcionar el 13-[1-(t-butoxicarbonil)ciclopropil]-2,2-dimetil-8-oxotridecanoato de etilo (19,0 g, 95% puro) mediante1H RMN, 57%) como un aceite ligeramente amarillo. 1H RMN( CDCl3): δ = 4,09 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,37 (1, J= 7,2 Hz, 2H), 2,36 (1, J= 7,2 Hz, 2H), 1,62-1,35 (m, 10H), 1,41 (s, 9H), 1,30-1,21 (m, 6H), 1,24 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,14 (s, 6H), 1,09 (dd, J=6,6, 3,9 Hz, 2H), 0,58 (dd, J= 6,3, 3,6 Hz, 2H). 13C RMN (CDCl3): δ = 210,8, 177,6, 174,1, 79,8, 60,2, 42,9, 42,8, 42,2, 40,6, 34,1, 29,8, 29,6, 28,2 (3x), 27,6, 25,3 (2x), 24,9, 24,3, 23,9, 23,8, 15,3 (2x), 14,4. HRMS cal. para C25H45O5 (MH+): 425,3267, encontrado: 425,3267.
6.19 Ácido 13-(1-carboxiciclopropil)-2,2-dimetil-8-oxotridecanoico
Una solución de 13-[1-(t-butoxicarbonil)ciclopropil]-2,2-dimetil-8-oxotridecanoato de etilo (18,34 g, 43,3 mmol) en HCO2H (50 ml) se agitó durante 1,5 h, se evaporó al vacío y se coevaporó al vacío a partir de tolueno (10 ml). El residuo restante se disolvió en una mezcla de EtOH y H2O (2:1, 250 ml) y se agregó NaOH (9,68 g, 241 mmol). La solución clara resultante se calentó a 80°C y despu és de 5 h se evaporó el EtOH al vacío. La solución restante se diluyó con H2O a ~250 ml, se extrajo con Et2O (3 x 250 ml), se acidificó a pH ~1 con HCl acuoso concentrado (~18 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 250 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite amarillo el cual solidificó durante toda la noche. El residuo restante se recristalizó a partir de iPr2O/heptano para proporcionar el ácido 13-(1-carboxiciclopropil)-2,2-dimetil-8-oxotridecanoico (9,47 g, 57%) como un sólido blanco. El licor madre se evaporó al vacío y el residuo restante se purificó por cromatografía en columna (heptano:EtOAc = 2:1 (conteniendo 1% (v/v) de HOAc)) recristalización a partir de iPr2O/heptano para proporcionar un segundo lote de ácido 13-(1-carboxiciclopropil)-2,2-dimetil-8-oxotridecanoico (2,23 g, 14%) como un sólido blanco, P.f.= 65-66°C, 114 RMN: (CD 3OD): δ = 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,58-1,42 (m, 10H), 1,35-1,20 (m, 6H), 1,14 (s, 6H), 1,15-1,06 (m, 2H), 0,70 (dd, J= 6,6, 3,9 Hz, 2H). 13C RMN: (CD3OD): δ = 213,8, 181,6, 179,0, 43,6, 43,5, 43,1, 41,9, 35,1, 31,0, 30,6, 28,7, 26,2, 25,9 (2x), 25,02, 24,96, 24,4, 16,4 (2x). Anal. Cal. para C19H32O5: C. 67,03; H, 9.47. Encontrado: C. 66,86; H, 9,50.
6.20 Ácido 13-(1-carboxiciclopropil)-8-hidroxi-2,2-dimatiltridecanoico.
A una mezcla de ácido 13-(1-carbociclopropil)-2,2-dimetil-8-oxotridecanoico (3,67 g, 10,8 mmol) en iPrOH (20 ml) y H2O (20 ml) se le agregó NaOH (0,90 g, 22,5 mmol). Después de 5 min de agitación, se agregó NaBH4 (0,20 g, 5,3 mmol) a la solución transparente resultante. Se agregó NaBH4 adicional (0,10 g) después de 100 min de agitación. Después de 16 h, la mezcla se acifició a pH ~1 con HCl acuoso (1M) y se extrajó con Et2O (3 x 50 mil). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron (Na2SO4), se evaporaron al vacío y se coevaporaron al vacío a partir de EtOAc (2 x 15 ml) para proporcionar ácido 13-(1-carboxiciclopropil)-8-hidroxi-2,2dimetiltridecanoico (3,99 g, 97%, contiene 10% (p/p) de EtOAc) como un aceite incoloro. 1H RMN (CD3OD): δ = 3,48 (m, 1H), 1,50-1,21 (m, 20H), 1,14 (s, 6H), 1,14-1,12 (m, 2H), 0,70 (dd, J= 3,9, 6,3 Hz, 2H), "C RMN (CD3OD) o = 181,6, 179,0, 72,4, 43,2, 42,0, 38,6, 38,5, 35,2, 31,5, 31,2, 28,9, 26,94, 26,87, 26,3, 25,94, 25,92, 24,4, 13,67, 16,36. HRMS cal. para C19H3O5 (M+H)+: 343,2484, encontrado 343,2487.
imagen102
imagen103
6.21 1-(4-clorobutil)-1-ciclobutanocarboxilato de etilo
Bajo una atmósfera de N2 a ~7°C, se agregó gota a gota BuLi (2,5M en hexano s, 52,8 ml, 132 mmol) a una solución de iPr2NH (18,52 ml, 132 mmol, destilado a partir de NaOH) en THF seco (70 ml) en 10 min. Se permitió a la mezcla de reacción calentarse a la temperatura ambiente, se agitó durante 0,5 h, se enfrió a -60°C y después de agregó gota a gota en 20 min 1-ciclobutanocarnoxilato de etilo (preparado de acuerdo a Török, B.; Molnár, Á., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 7, 801-804, 14,05 g, 110 mmol) en THF seco (30 ml). Se permitió a la mezcla resultante calentarse a 0°C en 20 min, se enfrió otra vez a -6 0°C y después, se agregó gota a gota en 20 min una solución de 1-bromo-4-clorobutano (19,1 g, 165 mmol) en THF seco (30 ml), después de lo cual se elevó la temperatura a -20°C en 15 min. Después de 1,5 h, la temperatura se elevó a -10°C y se continuó la agitación durante 1 h. S e permitió a la mezcla de reacción alcanzar la temperatura ambiente, se vertió en una mezcla de NH4Cl saturado acuoso (200 ml) y hielo (50 ml) y se extrajo con Et2O (500 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (250 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. El aceite resultante se purificó mediante destilación fraccionada a presión reducida para proporcionar 1-(4-clorobutil)-1-ciclobutanocarboxilato de etilo (20,53 g, 86%) como un aceite incoloro, aguado. 1H RMN. (CDCl3): δ = 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,51 (1, J= 6,8 Hz, 2H), 2,50-2,32 (m, 2H), 1,96-1,70 (m, 8H), 1,40-1,20 (m, 2H), 1,26 (1, J=7,2 Hz, 3H), 13C RMN, (CDCl3): δ = 176,6, 60,3, 47,6, 44,8, 37,3, 32,8, 30,1 (2x), 22,4, 15,8, 14,4. HRMS cal. para C11H20(37Cl)O2 (MH+): 221,1122, encontrado: 221,1116.
6.22 1-(4-yodobutil)-1-ciclobutanoearboxilato de etilo
A una solución de 1-(4-clorobutil)-1-ciclobutanocarboxilato de etilo (21,21 g, 97,0 mmol) en 2-butanona (125 ml) se le agregó Nal (19,07 g, 127 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 20 h y se diluyó con Et2O (500 ml). La mezcla resultante se lavó con Na2S2O3 (10% (p/p), 250 ml), salmuera (250 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío para proporcionar el 1-(4-yodobutil)-1-ciclobutanocarboxilato de etilo (29,91 g, 99%) como un aceite ligeramente amarillo. 1H RMN (CDCl3): δ=4,14 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,17 (1, J= 6,9 Hz, 2H), 2,49-2,32 (m,2H), 1,98-1,69 (m, 8H), 1,37-1,19 (m, 2H), 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3H). 13C RMN (CDCl3): δ = 176,5, 60,3, 47,5, 36,9, 33,7, 30,1 (2x), 26,0, 15,7, 14,5, 6,8. HRMS cal. para C11H20IO2 (MH+): 311,0508, encontrado: 311,0511.
6.23 1-9[1-(etoxicarbonil)ciolobutil]-5-oxononil-1-ciclobutanocarboxilato de etilo
Bajo una atmósfera de N2 a 0°C se agregó KOtBu (8,61 g, 76,7 mmol), a una s olución de 1-(4-yodobutil)-1cicloburanocarboxilato de etilo (24,83 g, 80.1 mmol) y TosMIC (7,26 g, 36,4 mmol) en DMAc (150 ml). Después de 30 min, se permitió a la mezcla de reacción calentarse a la temperatura ambiente, se agitó durante 1,5 h se diluyó con DMAc (10 ml). Después se agregaron 1-(4-yodobutil)-1-ciclobutanocarboxilato de tilo (2,01 g, 6,5 mmol) y KOtBu (0,81 g, 7,2 mmol) seguidos por otra porción de 1-(4-yodobutil)-1-ciclobutanocarboxilato de etilo (1,00 g, 3,2 mmol) y KOtBu (0,86 g, 7,7 mmol) después de 1 h. Después de 1 h, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de Et2O (700 ml) y NaCl acuoso (10%, 500 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 500 ml, 1 x 300 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, heptano:EtOAc = 6:1) para proporcionar el 1-9-[1-(etoxicarbonil)ciclobutil]-5-isociano-5-[(4metilfenil)-sulfonil]nonil-1-ciclobutanocarboxilato de etilo (18,35 g) como un aceite ligeramente amarillo. Parte de este aceite (15,62 g, 27,9 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (200 ml) y se agregó HCl acuoso concentrado (75 ml). Después de agitar vigorosamente durante 2 h, se agregó H2O (300 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 100 ml) y las capas de CH2Cl2 combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 250 ml) y salmuera (250 ml). Todas las capas acuosas se combinaron y se extrajeron con Et2O (2 x 200 ml). Las capas de Et2O se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (200 ml) y salmuera (200 ml). Las capas de CH2Cl2 y Et2O se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío. Al residuo restante se le agregó heptano (150 ml), y la mezcla se filtró a través de dos papeles de filtro plegados, apilados. El filtrado oscuro se filtró otra vez para proporcionar un filtrado claro, el cual se evaporó al vacío. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, heptano:EtOAc=6:1) para proporcionar el 1-9-1-(etoxicarbonil)ciclobutil1-5-oxononil-1ciclobutanocarboxilato de etilo (9,99 g, 82%) como un líquido ligeramente amarillo, después de la evaporación del CH2Cl2 (100 ml). 1H NMR (CDCl3): δ = 4,12 (q, J=7,1 Hz, 4H), 2,44-2,32 (m, 8H), 1,93-1,79 (m, 8H), 1,77-1,72 (m, 4H), 1,55 (quinteto, J= 7,5 Hz, 4H), 1,25 (t, J= 7,1 Hz, 6H), 1,21-1,10 (m, 4H), 13C RMN (CDCl3): δ = 210,2, 176,7 (2x), 60,2 (2x), 47,6 (2x), 42,6 (2x), 37,9 (2x), 30,1 (4x), 24,7 (2x), 24,1 (2x), 15,7 (2x), 14,4 (2x). HRMS cal. para C23H38O5 (M+): 394,2719, encontrado: 394,2703.
6.24 Ácido 1-[9-(1-carboxiciclobutil)-5-oxononil]-1-ciclobutanocarboxílico
LiOH: H2O (3,94 g, 93,9 mmol) y H2O (30 ml) se agregaron a una solución de 1-9-[1-(etoxicarbonil)ciclobutil)-5oxononil-1-ciclobutanocarboxilato de etilo (9,20 g, 23,3 mmol) en EtOH (90 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo por 17 h, se permitió enfriarse a la temperatura ambiente y se concentró al vacío a un volumen menor. Se agregó H2O (150 ml) y la mezcla resultante se extrajo con Et2O (50 ml), se acidificó con HCl acuoso (6M, 25 ml) y se extrajo con Et2O (1 x 100 ml, 2 x 50 ml). Las últimas capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío. El residuo restante se recristalizó a partir de una mezcla de iPr2O y heptano para proporcionar el ácido 1-[9-(1-carboxiciclobutil)-5-oxononil]-1-ciclobutanocarboxilioo (4,41 g, 56%) como gránulos blancos, pequeños. P.f. 69-70°C. 1H RMN (CDCl3): δ = 11,2 (br s, 2H), 2,50-2,37 (m, 4H), 2,39 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 1,96-1,84 (m, 8H), 1,81-1,75 (m, 4H), 1,57 (quinteto, J= 7,4 Hz, 4H),
imagen104
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1,26-1,12 (m, 4H). 13C RMN, (CDCl3): δ= 210,6, 183,4 (2x), 47,6 (2x), 42,7 (2x), 37,8 (2x), 30,1 (4x), 24,7 (2x), 24,1 (2x), 15,7 (2x). Anal. Calc. para C19H30O5: C, 67,43; H, 8,93, encontrado: C, 67,19; H, 8,97.
6.25 Ácido 1-(9-(1-carboxiciclobutil)-8-hidroxinonilj-1-ciclobutanocarboxílico
A una solución de ácido 1-[9(1-carboxiciclobutil)-5-oxononil]-1-ciclo-butanocarboxílico (7,83 g, 23,1 mmol) en NaOH acuoso (1M, 70 ml) e i-PrOH (70 ml) se le agregó NaBH4 (0,659 g, 17,3 mmol). Después de la agitación por 3,5 h, la mezcla de reacción se acidificó a pH~1 con HCl concentrado y se extrajo con Et2O (1 x 250 ml, 2 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (250 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo restante se secó al alto vacío para proporcionar el ácido 1-[9-(1-carboxiciclobutil)-5-hidroxinonil]-1ciclobutanocarboxílico (8,17 g, 97%, contiene 7% (p/p) de Et2O) como un aceite incoloro, espeso. 1H RMN (CDCl3): δ= 8,56 (br s, 3H), 3,58 (br s, 1H), 2,55-2,30 (m, 4H), 2,00-1,80 (m, 8H), 1,78 (t, J= 7,7 Hz, 4H), 1,52-1,15 (m, 12H).13C RMN (CDCl3): δ 183,0 (2x), 71,7, 47,7 (2x), 38,0 (2x), 37,1 (2x), 30,2 (2x), 30,1 (2x), 25,9 (2x), 25,0 (2x), 15,7 (2x).
imagen105
6.26 1-(4-bromo-butil)-ciclopentanocarboxilato de butilo
Bajo una atmósfera de N2 a -60°C, una solución de ciclopentanocarboxilato d e butilo (preparada de acuerdo a Payne, G. B.; Smitb, C. W., J. Org. Chem., 1957, 22, 1680-1682, 80,0 g, 0,42 mol) y 1,4-dibromobutano (183,3 g, 0,84 mol) en THF seco (700 ml) se agregó gota a gota a una mezcla de LDA (2M en THF/heptano/etilbenceno, 250 ml, 0,50 mol) y THF seco (250 ml) en 1,5 h. Después de eso, se permitió a la mezcla de reacción alcanzar lentamente la temperatura ambiente durante 3,5 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada enfriada con hielo de NH4Cl. (1 l). La capa orgánica se decantó y se concentró al vacío a un volumen menor. La capa acuosa se extrajo con Et2O (3 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4Cl acuoso saturado (250 ml) y salmuera (2 x 250 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante destilación fraccionada para proporcionar el 1-(4-bromobutil)-ciclopentanocarboxilato de butilo (62,8 g, 49%) como un líquido amarillo claro. P.eb. T = 116-117°C (p=0,040-0,051 Torr). 1H RMN (CDCl3): δ=4,07 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,38 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 2,16-2,10 (m, 2H), 1,83 (quinteto, J= 7,1 Hz, 2H), 1,65-1,59 (m, 8H), 1,50-1,31 (m, 6H), 0,94 (t, J= 7,2 Hz, 3H). 13C RMN (CDCl3): δ = 177,6, 64,1, 53,9, 38,2, 36,0 (2x), 33,3, 33,0, 30,6, 24,8 (2x), 24,6, 19,1, 13,6. HRMS cal. para C14H25BrO2 (M+): 304,1038, encontrado: 304,1042.
6.27 1-9-[1-(butoxicarbonfl)ciclopentil]-5-oxononil-1-ciciopentanocarboxilato de butilo
Bajo una atmósfera de N2, NaH (60% (p/p) en aceite mineral, 3,20 g, 80,0 mmol). Se agregó en porciones a una solución de TosMIC (6,58 g, 33,0 mmol) y Bu4Ni (1,31 g, 3,55 mmol) en DMSO seco (100 ml) mientras se agitaba vigorosamente y con enfriamiento con un baño de agua. Después de 30 min, 1-(4-bromo-butil)ciclopentanocarboxilato de butilo (21,59 g, 67,2 mmol) se agregó gota a gota a la mezcla en 20 min y después de 1 h de agitación, se agregó otra porción de NaH (60% (p/p) en aceite mineral, 0,56 g, 14 mmol). Después de 20 min, se agregó gota a gota H2O (250 ml, enfriada con hielo) mientras se enfriaba con un baño de agua y la mezcla resultante se extrajo con Et2O (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron (Na2SO4) y se filtraron a través de una capa de sílice. El residuo se lavó con Et2O (200 ml) y el filtrado y los lavados combinados se evaporaron al vacío. El aceite restante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, heptano/EtOAc=8:1) para proporcionar 1-(9-(1-(butoxicarbonil)ciclopentil]-5-isociano-5-[(4-metilfenil)-sulfonil]nonil}-1ciclopentanocarboxilato de butilo como un aceite amarillo (13,38 g). Este aceite (13,38 g) se disolvió en CH2Cl2 (250 ml), y se agregó HCl acuoso concentrado (75 ml). Después de agitación vigorosa durante 18 h, se agregó H2O (300 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 250 ml) y salmuera (250 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío. El residuo restante se suspendió en heptano (100 ml) y se filtró. El filtrado se evaporó al vacío. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, heptano/EtOAc = 6:1) para proporcionar el 1-9-[1(butoxicarbonil)ciclopentil]-5-oxononil-1-ciclopentanocarboxilato de butilo (9,05 g, 56%) como un líquido ligeramente amarillo. 1H RMN (CDCl3): δ = 4,05 (t, J = 6,5 Hz, 4H), 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,14-2,05 (m, 4H), 1,65-1,32 (m, 28H), 1,24-1,16 (m, 4H), 0,96 (t, J= 7,2 Hz, 6H). 13C RMN (CDCl3): δ = 210,8, 177,8 (2x), 64,1 (2x), 54,0 (2x), 42,6
imagen106
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(2x), 39,0 (2x), 36,0 (4x), 30,7 (2x), 25,6 (2x), 24,9 (4x), 24,1 (2x), 19,1 (2x), 13,6 (2x). HRMS cal. para C29H50O5 (M+): 478,3658, encontrado 478,3663.
6.28 Ácido 1-[9-(1-carbociciclopentil)-5-oxononil]-1-ciclopentanocarboxílico
LiOH: H2O (3,21 g, 76.4 mmol) y H2O (40 ml) se agregaron a una solución de 1-9-[1-(butoxicarboxnil)ciclopentil]-5oxononil-1-ciclopentanocarboxilato de butilo (7,25 g, 15,0 mmol) en EtOH (120 ml). Y la mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 25 h, se le permitió enfriarse a la temperatura ambiente y se concentró al vacío a un volumen menor. Se agregó H2O (100 ml) y la mezcla resultante se extrajo con Et2O (25 ml), se acidificó con HCl. acuoso (6M, 15 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 50 ml). Las últimas capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), para evitar la pérdida de material, se usó una cantidad mínima de Na2SO4, con el desecante que devino una pasta aceitosa, blanca. La capa orgánica se decantó del desecante) y se evaporó al vacío para proporcionar el ácido 1-[9-(1-carboxiciclopentil)-5-oxononil]-1-ciclopentanocarboxílico (5,46 g, 95% puro mediante 1H RMN, 94%, p.f.= 99-103°C) como un sólido blanco. Se obtuvo un a muestra analítica después de la recristalización a partir de iPr2O/heptano. p.f. = 104-106°C, 1H RMN (CDCl3): δ = 2,39 (t, J= 6,9 Hz, 4H), 2,18-2,10 (m, 4H), 1,69-141 (m, 20H), 1,27-1,14 (m, 4H). 13C RMN (CDCl3): δ = 211,1, 184,6 (2x), 53,9 (2x), 42,5 (2x), 39,0 (2x), 35,9 (4x), 25,7 (2x), 24,9 (4x), 24,0 (2x). Anal. Cal. para C21H34O5: C, 68,82; H, 9,35, encontrado: C, 68,78; H, 9,47.
6.29 Ácido 1-[9-(1-carboxiciclopentil]-5-hidroxinonil]-1-ciclo-pentanocarboxílico.
A una mezcla de ácido 1-[9-(-carboxiciclopentil)-5-oxononil]-l-ciclopentanocarboxílico (4,70 g, 11.5 mmol) en iPrOH (30 ml) y H2O (30 ml) se le agregó NaOH (1,10 g, 27 mmol). A la solución transparente resultante se le agregó NaBH4 (0,242 g, 6,4 mmol). Después de 23 h, el análisis TLC reveló que la reacción fue incompleta, y se agregó una porción adicional de NaBH4 (0,36 g, 0,95 mmol). La agitación continuó durante 17 h y después, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo restante se disolvió en H2O (80 ml) y se lavó con Et2O (20 ml). La capa acuosa se acidificó con HCl acuoso (6M, 15 ml) y después se extrajo con Et2O (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para proporcionar el ácido 1-9-(1-carboxiciclopentil)-5-hidroxinonil]-1-ciclo-pentano-carboxílico (4,45 g, 98%, contiene 7% (p/p) de Et2O) como un aceite amarillo claro, ligeramente nebuloso, espeso. 1H RMN (CDCl3) δ = 3,56 (br s, 1H), 2,16-2,10 (m, 4H), 1,65-1,60 (m, 12H), 1,51-1,18 (m, 16H). 13C RMN (CDCl3): δ = 184,1 (2x), 71,1, 54,2 (2x), 39,4 (2x), 37,1 (2x), 36,1 (2x), 35,7 (2x), 26,0 (2x), 25,8 (2x), 25,03 (2x), 25,00 (2x).
imagen107
6.30 1-(5-bromo-pentil)-ciclopentanocarboxilato de butilo
Bajo una atmósfera de N2 a -60°C, una solución de ciclopentanocarboxilato d e butilo (preparado de acuerdo con Payne, G. B.; Smith, C. W., J. Org. Chem., 1957, 22, 1680-1682, 40,2 g, 0,236 mol) y 1,5-dibromopentano (64 ml,
0.45 mol) en THF seco (400 ml) se agregó gota a gota a una solución de LDA (2M en THF/heptano/etilbenceno, 200 ml, 0,40 mol) en 30 min. Después de 3 h, se permitió a la mezcla de reacción alcanzar la temperatura ambiente en 30 min. Después, la mezcla de reacción se vertió en NH4Cl acuoso saturado (1 l) enfriado con hielo. La capa orgánica se decantó y se concentró in vacuo a un volumen menor. La capa acuosa se extrajo con Et2O (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4Cl acuoso saturado, salmuera (150 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío. El residuo restante se purificó mediante destilación fraccionada para proporcionar el 1-(5bromo-pentil)-ciclopentanocarboxilato de butilo (49,1 g, >90% puro mediante CG, 59%) como un líquido amarillo brillante, P. eb.: T = 123°C (p = 0,001 Torr), 1H RMN (CDCl3): δ = 4,06 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,38 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 2,15-2,07 (m, 2H), 1,89-1,79 (quinteto, J= 7,1 Hz, 2H), 1,69-1,56 (m, 8H), 1,49-1,32 (m, 6H), 1,28-1,17 (m, 2H), 0,94 (t, J= 7,4 Hz, 3H). 13C RMN (CDCl3): δ= 177,7, 64,0, 54,0, 39,0, 36,0 (2x), 33,6, 32,5, 30,7, 28,5, 25,1, 24,8 (2x), 19,1, 13,6. HRMS cal. para C15H27BrO2 (M+): 318,1195, encontrado: 318,1192.
6.31 1-(11-[1-(butoxicarbonil)ciclopentilj-6-oxoundecil}-1-ciclopentanocarboxilato de butilo
Bajo una atmósfera de N2, se agregó en porciones NaH (60% (p/p) en aceite mineral, 7,55 g, 189 mmol) a una solución de TosMIC (12,48 g, 62,6 mmol) y Bu4Ni (2,56 g, 6,93 mmol) en DMSO seco (200 ml) mientras se agitaba vigorosamente y se enfriaba con un baño de agua. Después de 30 min, se agregó gota a gota a la mezcla 1-(5bromo-pentil)-ciclopentanocarboxilato de butilo (44,46 g, >90% puro mediante CG, 125 mmol) en 20 min y después de 1 h de agitación, se agregó otra porción de NaH (60% (p/p) en aceite mineral, 1,20 g, 30,0 mmol). Después de 1 h, la mezcla de reacción se vertió lentamente en H2O (500 ml) enfriado con hielo y la mezcla resultante se extrajo con Et2O (3 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso (10%, 250 ml) y salmuera (2 x 200 ml), se secaron (Na2SO4) y se filtraron a través de una capa de sílice (150 g). El residuo se lavó con Et2O (250 ml) y el filtrado y los lavados combinados se evaporaron al vacío. El aceite restante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, heptano:EtOAc = 8:1) para proporcionar el 1-{11-[1-(butoxicarbonil)ciclopentil]-6isociano-6-[(4-metilfenillsulfonil]undecil)-1-ciclopentanocarboxilato de butilo como un aceite amarillo (32,79 g). Este aceite (32,79 g) se disolvió en CH2Cl2 (400 ml) y se agregó HCl acuoso concentrado (150 ml). Después de agitación vigorosa durante 4,5 h, se agregó H2O (500 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O saturado (200 ml), NaHCO3 acuoso saturado (500 ml) y salmuera (500 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, heptano:EtOAc = 6:1) para proporcionar el 1-{11-[1-(butoxicarbonil)ciclopentil]-6oxoundecil]-1-ciclopentanocarboxilato de butilo (24,11 g, 90% puroby 1H RMN, 69%) como un líquido ligeramente amarillo. 1H RMN (CDCl3): δ = 4,06 (t, J = 6,6 Hz, 4H), 2,36 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,15-2,06 (m, 4H), 1,65-1,52 (m, 20H), 1,49-1,32 (m, 8H), 1,27-1,19 (m, 8H), 0,94 (t, J = 7,4Hz, 6H). 13C RMN (CDCl3): δ= 210.9, 177.6 (2x), 63.8 (2x),
imagen108
54.0 (2x), 42.5 (2x), 38.9 (2x), 35.8 (4x), 30.6 (2x), 29.5 (2x), 25.6 (2x), 24.7 (4x), 23.4 (2x), 19.0 (2x), 13.5 (2x). HRMS cal. para C31H54O5 (M+): 506,3971, encontrado: 506,3981.
6.32 Ácido 1-[11-(1-carboxiciclopentil)-6-oxoundecil-1-ciclopentanocarboxílico
LiOH-H2O (7,83 g, 187 mmol) y H2O (100 ml) se agregaron a una solución de 1-(11-[1-(butoxicarbonil)ciclopentil]-6oxoundecil}-1-ciclopentanocarboxilato de butilo (21,03 g, 90% puro mediante 1H RMN, 37,3 mmol) en EtOH (300 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 d, se permitió enfriarse a la temperatura ambiente y se concentró al vacío a un volumen menor. Se agregó H2O (100 ml) y la mezcla resultante se extrajo con Et2O (100 ml), se acidificó con HCl acuoso concentrado (25 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 150 ml). Las últimas capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) para evitar la pérdida de material, se utilizó una cantidad mínima de Na2SO4, con el desecante que devino una pasta aceitosa, blanca. La capa orgánica se decantó del desecante y se evaporaron al vacío. El residuo restante se purificó mediante recristalización a partir de una mezcla de iPr2O y heptano para proporcionar el ácido 1-[11-(1-carboxiciclopentil)-6-oxoundecil]-1-ciclopentanocarboxílico (12,15 g, 83%) como gránulos blancos. Pf = 78-85°C. 1H RMN (CDCl3): δ = 2,37 (t, J= 7,4 Hz, 4H), 2,18-2,10 (m,4H), 1,651,45 (m, 20H), 1,29-1,25 (m, 8H). 13C RMN (CDCl3): δ = 211,5, 184,8 (2x), 54,0 (2x), 42,4 (2x), 38,9 (2x), 35,9 (4x), 29,2 (2x), 25,5 (2x), 24,9 (4x), 23,5 (2x). Anal. Cal. para C23H38O5: C, 70,02; H, 9,71, encontrado: C, 70,37; H, 9,72.
6.33
Ácido 1-(11-(1-carboxiciclopentil)-6-hidroxiundecil-1-ciclopentanocarboxílico
A una mezcla de ácido 1-[11-(1-carboxiciclopentil)-6-oxoundecil]-1-ciclopentanocarboxílico (5,00 g, 12,7 mmol) en iPrOH (30 ml) y H2O (30 ml) se le agregó NaOH (1,07 g, 26,3 mmol). A la solución clara resultante se le agregó NaBH4 (0,38 g, 10,0 mmol). Después de 19 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en H2O (50 ml) y se acidificó con HCl acuoso (6M, 15 ml). La mezcla resultante se extrajo con Et2O (100 ml, 2 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para proporcionar el ácido 1-[11-(1-carboxiciclopentil)-6-hidroxiundecil]-1ciclopentanocarboxílico (5,18 g, 99%, contiene 4% (p/p) de Et2O) como un aceite amarillo claro, espeso, que cristaliza lentamente por reposo. Pf =: 76-77°C. 1H RMN (CDCl3); δ = 3,56 (br s, 1H), 2,16-2,11 (m, 4H), 1,64-1,61 (m, 12H), 1,51-1,18 (m, 20H). 13C RMN (CDCl3): δ = 184,3 (2x), 71,4, 54,2 (2x), 39,2 (2x), 36,9 (2x), 36,2 (2x), 35,7 (2x), 29,5 (2x), 25,9 (2x), 25,2 (2x,), 25,1 (2x), 25,0 (2x).
7.
ENSAYOS BIOLÓGICOS
7.1 Efectos de los compuestos ilustrativos de la invención sobre el colesterol no HDL, el colesterol de HDL, los niveles de triglicéridos, los indicadores de control glicémicos y el control del peso corporal en ratas de Zucker obesas hembras
En varios experimentos diferentes, se administraron los compuestos ilustrativos de la invención a una dosis diaria de hasta 100 mg/kg para alimentar ratas de Zucker obesas hembras durante catorce días en la mañana mediante alimentación por sonda oral en 1,5% de carboximetilcelulosa/0,2% de Tween 20 o 20% de etanol/80% de polietilenglicol (vehículos de dosificación). Los animales se pesan diariamente. Se permite libre acceso al alimento de roedores y al agua a los animales durante el estudio excepto en los días de muestreos de sangre en los que el alimento se restringe durante seis horas antes de los muestreos de sangre. La glucosa en la sangre se determina después de 6 horas de ayuno durante la tarde sin anestesia, por una vena de la cola. También se prepara el suero de las muestras de sangre antes del tratamiento obtenidas subsecuentemente del plexo venoso orbital (con anestesia de O2/CO2) y a continuación de la decimocuarta dosis en el sacrificio del corazón tras la anestesia con O2/CO2. Los sueros se analizaron en cuanto a los perfiles de colesterol de lipoproteína, triglicéridos, colesterol total; colesterol no de HDL, colesterol de HDL, la relación de colesterol de HDL a colesterol no de HDL, insulina, ácidos grasos no esterificados, y ácido beta-hidroxi butírico. También se determinan la ganancia porcentual de peso corporal y la relación de pesos del hígado a corporal. Estos se muestran como valores absolutos o como un cambio porcentual de los valores de pretratamiento en la Tabla 1
imagen109
imagen110
imagen111
72
Tabla 1: Ejemplos de los efectos del tratamiento oral diario de ratas de Zucker hembras, obesas con los compuestos ilustrativos N-Q durante catorce días
Porcentaje de pretratamiento
Compuesto
Expt, # n Dosis (mg/kg/día) % en peso,ganancia HDL-C/ no-HDL-C TG TC No-HDL-C HDL-C Glucosa Insulina NEFA BHA
Vehículo
LR132 4 10,50% 4 3 5 -8 10 -2 42 -3 78
N
4 30 12,3 4 -23 37 -20 76 -1 -8 -30 150
Vehículo
LR132 4 10,5 4 3 5 -8 10 -2 42 -3 78
O
4 100 4,2 153 -91 13 -94 54 -24 -51 -23 254
Vehículo
LR132 4 10,5 4 3 5 -8 10 -2 42 -3 78
P
4 100 -1,7 785 -97 -11 -98 15 -13 -70 -44 195
Vehículo
LR132 4 10,5 4 3 5 -8 10 -2 42 -3 78
Q
3 100 10,4 5 -34 101 1 162 -2 2 -24 223
n es el número de animales por experimento
imagen112
imagen113
7.2 Efectos de los compuestos ilustrativos de la invención sobre la síntesis de lípidos in vitro en hepatocitos aislados
Los compuestos se evaluaron en cuanto a la inhibición de la síntesis de lípidos en cultivos primarios de hepatocitos de rata. Unas ratas de Sprague-Dawley machos se anestesiaron con inyección intraperitoneal de pentobarbital 5 sódico (80 mg/kg). Los hepatocitos de las ratas se aislaron esencialmente como se describe por el método de Seglen (Seglen, P.O. Hepatocyte suspensions and cultures as tools in experimental carcinogenesis. J. Toxicol. Environ, Health 1979, 5, 551-560). Los hepatocitos se suspendieron en medio Eagles modificado de Dulbecco que contiene D-glucosa 25 mM, HEPES 14 mM, L-glutamina 5 mM, leucina 5 mM, alanina 5 mM, lactato 10 mM, piruvato 1 mM, 0.2% de albúmina de suero de bovino, aminoácidos no esenciales 17,4 mM, 20% de suero de bovino fetal, 10 insulina 100 nM, y 20 µg/ml de gentamicina) y se colocaron en placas a una densidad de 1,5 x 105 células/cm2 en placas de 96 pocillos revestidas con colágeno. Cuatro horas después de la colocación en las placas, el medio se reemplazó con el mismo medio sin suero. Las células se cultivaron durante toda la noche para permitir la formación de cultivos monocapa. Las condiciones de síntesis de lípidos se evaluaron inicialmente para asegurar la linealidad de la incorporación de [1-14C]-acetato en los lípidos de los hepatocitos hasta durante 4 horas. La actividad inhibidora 15 de la síntesis de lípidos de los hepatocitos se evaluó durante las incubaciones en presencia de 0,25 µCi [1-14C]/pozo (la actividad radioespecífica final en los ensayos es de 1 Ci/mol) y 0, 1, 3, 10, 30, 100 o 300 pM de los compuestos durante 4 horas. Al final del periodo de incubación de 4 horas, el medio se desechó y las células se lavaron dos veces con solución salina amortiguada con fosfato enfriada con hielo y se almacenaron en el congelador antes del análisis. Para determinar la síntesis total de lípidos, se agregaron 170 µl de MicroScint-E® y 50 µl de agua a cada
20 pocillo para extraer y fraccionar los productos solubles en lípidos a la fase orgánica más superior que contiene el centellante. La radioactividad de los lípidos se evaluó mediante espectroscopia de centelleador en un Packard TopCount NXT. Las velocidades de síntesis de lípidos se usaron para determinar el IC50 de los compuestos que están presentes en la tabla 2
25 Tabla 2. Efecto de los compuestos Ilustrativos N, O, y Q-S sobre la síntesis de lípidos en hepatocitos primarios de ratas
Compuesto
IC50 (µM) Intervalo de 95% de Confianza r2
Inferior
Superior
N
12,0 5,4 26,3 0,98
O
0,9 0,8 1,1 0,99
Q
1,4 1,2 1,6 0,99
R
3,0 2,6 3,4 0,98
S
1,8 1,4 2,3 0,96

Claims (11)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de la fórmula XVIII:
    imagen2
    5
    o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o mezcla de los mismos, en el que:
    (a) cada existencia de m es independientemente un número entero comprendido entre 0 y 5; 10
    (b)
    cada existencia de n es independientemente un número entero comprendido entre 3 y 7;
    (c)
    Xes (CH2)zenlaquezes 0;
    15 (d) cada existencia de R1 y R2 es independientemente alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), fenilo, bencilo, o R1 y R2 y el carbono al que ambos están unidos son tomados conjuntamente para formar un grupo cicloalquilo (C3-C7);
    (e) cada existencia de R11 and R12 y el carbono al que ambos están unidos son tomados conjuntamente para 20 formar un grupo cicloalquilo (C3-C7);
    (f) cada existencia de Y1 e Y2 es independientemente OH, COOH o COOR3, en la que: R3 es alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), fenilo o bencilo y está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos halo, OH, alcoxi (C1-C6), o fenilo,
    25
  2. 2.
    Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el/la que m es 0.
  3. 3.
    Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el/la que m es 1.
    30 4. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el/la que n es 4.
  4. 5. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el/la que n es 5.
  5. 6. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el/la que cada existencia de R1 y R2 y 35 el carbono al que ambos están unidos son tomados conjuntamente para formar un grupo cicloalquilo (C3-C7).
  6. 7. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el/la que el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable es seleccionado/a de entre un grupo que consiste en:
    imagen3
    1,9-bis-(1-hidroximetil-ciclopropil)-nonan-5-ol Compuesto 463
    imagen4
    Ácido 1-[5-hidroxi-9-(1-hidroximetil-ciclopropil)-nonil]-ciclopropanocarboxílico Compuesto 464
    imagen5
    1,9-bis-(1-carboxi-ciclopropil)-nonan-5-ol Compuesto 465
    1,7-bis-(1-hidroximetil-ciclopropil)-heptan-4-ol Compuesto 466
    Ácido 1-[4-hidroxi-7-(1-hidroximetil-ciclopropil)-heptil]-ciclopropanocarboxílico Compuesto 467
    1,7-bis-(1-carboxi-ciclopropil)-heptan-4-ol Compuesto 468
    1,11-bis-(1-hidroximetil-ciclopropil)-undecano-6-ol Compuesto 469
    Ácido 1-[6-hidroxi-11-(1-hidroximetil-ciclopropil)-undecil]-ciclopropanoceboxílico Compuesto 470
    1,11-bis-(1-carboxi-ciclopropil)-undecano-6-ol Compuesto 471
    1,9-bis-(1-carbometoxi-ciclopropil)-nonan-5-ol Compuesto 473
    imagen6
    1,9-bis-(1-fenoxicarbonil-ciclopropil)-nonan-5-ol Compuesto 474
    1,9-bis-(1-benciloxicarbonil-ciclopropil)-nonan-5-ol Compuesto 475
    1,11-bis-(1-carbometioxi-ciclopropil)-undecan-6-ol Compuesto 479
    1,11-bis-(1-benciloxicarbonil-ciclopropil)-undecan-6-ol Compuesto 480
    1,11-bis-(1-fenoxicarbonil-ciclopropil)-undecan-6-ol Compuesto 481
    1,9-bis-[1-(2-hidroxi-etil)-ciclopropil]-nonan-5-ol Compuesto 484
    Ácido (1-{5-hidroxi-9-[1-(2-hidroxi-etil)-ciclopropil]-nonil}-ciclopropil)-acético Compuesto 485
    Ácido {1-[9-(1-carboximetil-ciclopropil)-5-hidroxi-nonil]-ciclopropil}-acético Compuesto 486
    imagen7
    1,7-bis-[1-(2-hidroxi-etil)-ciclopropil]-heptan-4-ol Compuesto 487
    Ácido (1-{4-hidroxi-7-[1-(2-hidroxi-etil)-ciclopropil]-heptil}-ciclopropil)-acético Compuesto 488
    Ácido (1-{7-(1-carboximetil-ciclopropil)-4-hidroxi-heptil]-ciclopropil}-acético Compuesto 489
    1,11-bis-[1-2-hidroxi-etil)-ciclopropil]-undecano-6-ol Compuesto 490
    Ácido (1-{6-hidroxi-11-[1-(2-hidroxi-etil)-ciclopropil]-undecil}-ciclopropil)-acético Compuesto 491
    Ácido {1-11-(1-carboximetil-ciclopropil)-6-hidroxi-undecil]-ciclopropil}-acético Compuesto 492
    1,9-bis-[1-(3-hidroxi-propil)-ciclopropil]-nonan-5-ol Compuesto 493
    Ácido 3-(1-{5-hidroxi-9-[1-(3-hidroxi-propil)-ciclopropil]-nonil}-ciclopropil)-propiónico Compuesto 494
    imagen8
    Ácido 3-(1-{9-[1-(3-carboxi-etil}-5-hidroxi-ciclopropil]-nonil}-ciclopropil)-propiónico Compuesto 495
    1,7-bis-[1-(3-hidroxi-propil)-ciclopropil]-heptan-4-ol Compuesto 496
    Ácido 3-(1-{4-hidroxi-7-[1-(3-hidroxi-propil)-ciclopropil]-heptil}-ciclopropil)-propiónico Compuesto 497
    Ácido 3-(1-{7-[1-(2-carboxi-etil}-ciclopropil]-4-hidroxi-heptil}-ciclopropil)-propiónico Compuesto 498
    1,11-bis-[1-(3-hidroxi-propil)-ciclopropil]-undecan-6-ol Compuesto 499
    Ácido 3-(1-{6-hidroxi-11-[1-(3-hidroxi-propil)-ciclopropil]-undecil}-ciclopropil)-propiónico Compuesto 500
    Ácido 3-(1-{11-[1-(2-carboxi-etil)-ciclopropil]-6-hidroxi-undecil}-ciclopropil)-propiónico Compuesto 501
    imagen9
    11-(1-Hidroximetil-ciclopropil)-2,2-dimetil-undecano-1,7-diol Compuesto 521
    Ácido 7-Hidroxi-11-(1-hidroximetil-ciclopropil)-2,2-dimetil-undecanoico Compuesto 522
    Ácido 1-(5,11-Dihidroxi-10,10-dimetil-undecil)-ciclopropanocarboxílico Compuesto 523
    Ácido 1-(10-carboxi-5-hidroxi-10-metil-undecil)-ciclopropanocarboxílico Compuesto 524
    13-(1-Hidroximetil-ciclopropil)-2,2-dimetil-tridecano-1,8-diol Compuesto 525
    Ácido 8-Hidroxi-13-(1-hidroximetil-ciclopropil)-2,2-dimetil-tridecanoico Compuesto 526
    Ácido 1-(6,13-Dihidroxi-12,12-dimetil-tridecil)-ciclopropanocarboxílico Compuesto 527
    Ácido 1-(12-Carboxi-6-hidroxi-12-metil-tridecil)-ciclopropanocarboxílico Compuesto 528
    imagen10
    12-[1-(2-Hidroxi-etil)-ciclopropil]-3,3-dimetil-dodecano-1,8-diol Compuesto 529
    Ácido 8-hidroxi-12-[1-(2-hidroxi-etil)-ciclopropil]-3,3-dimetil-dodecanoico Compuesto 530
    Ácido [1-(5,12-Dihidroxi-10,10-dimetil-dodecil)-ciclopropil]-acético Compuesto 531
    Ácido 12-(1-Carboximetil-Ciclopropil)-8-hidroxi-3,3-dimetil-dodecanoico Compuesto 532
    14-[1-(2-Hidroxi-etil)-ciclopropil]-3,3-dimetil-tetradecano-1,9-diol Compuesto 533
    Ácido 9-Hidroxi-14-[1-(2-hidroxi-etil)-ciclopropil]-3,3-dimetil-tetradecanoico Compuesto 534
    Ácido [1-(6,14-Dihidroxi-12,12-dimetil-tetradecil)-ciclopropil]-acético Compuesto 535
    Ácido 14-(1-Carboximetil-ciclopropil)-9-hidroxi-3,3-dimetil-tetradecanoico Compuesto 536
    13-[1-(3-Hidroxi-propil)-ciclopropil]-4,4-dimetil-tridecano-1,9-diol Compuesto 537
    imagen11
    Ácido 4,4-Dimetil-9-hidroxi-13-[1-(3-hidroxipropil)-ciclopropil]-tridecanoico Compuesto 538
    Ácido 3-[1-(5,13-Dihidroxi-10,10-dimetil-tridecil)-ciclopropil]-propiónico Compuesto 539
    Ácido 13-[1-(2-Carboxietil)-ciclopropil]-9-hidroxi-4,4-dimetil-tridecanoico Compuesto 540
    15-[1-(3-Hidroxi-propil)-cilopropil]-4,4-dimetil-pentadecano-1,10-diol Compuesto 541
    Ácido 4,4-Dimetil-10-hidroxi-15-[1-(3-hidroxi-propil)-ciclopropil]-pentadecanoico Compuesto 542
    Ácido 3-[1-(6,15-dihidroxi-12,12-dimetil-pentadecil)-ciclopropil]-propiónico Compuesto 543 y
    Ácido 15-[1-(2-Carboxietil)-ciclopropil]-10-hidroxi-4,4-dimetil-tridecanoico Compuesto 544
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  7. 8. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el/la que el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de entre un grupo que consiste en:
    imagen12
    y
    10
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 9. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el/la que el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable es:
    15 20
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
    imagen13
  8. 11. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el/la que el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable es:
    imagen14
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 12.
    Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una 5 sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables.
  10. 13.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento o la prevención del envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, cáncer, enfermedades cardiovasculares, nefropatía diabética, retinopatía diabética, un trastorno del metabolismo de la glucosa, 10 dislipidemia, dislipoproteinemia, hipertensión, impotencia, inflamación, resistencia de insulina, eliminación de lípidos en la bilis, obesidad, eliminación del oxisterol en la bilis, pancreatitis, pancreatitius, enfermedad de Parkinson, un trastorno asociado al receptor activado de proliferador de peroxisoma, eliminación de fosfolípidos en la bilis, enfermedad renal, septicemia, Síndrome X, trastorno trombótico, una enfermedad o un trastorno neurodegenerativa/o, trastorno de síndrome metabólico, o una enfermedad o un trastorno que pueda ser tratado o
    15 prevenido incrementando los niveles de HDL, reduciendo los niveles de LDL, modulando la proteína C reactiva, aumentando la producción de bilis, inhibiendo la síntesis de ácidos grasos saponificados o no saponificados o inhibiendo la síntesis de esterol en un paciente.
  11. 14. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una
    20 sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptables para su utilización en un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad o un trastorno, en la que la composición farmacéutica es administrada en combinación con una estatina.
ES11005304.8T 2003-01-23 2003-12-23 Compuestos de hidroxilo y composiciones para el control del colesterol y utilizaciones correspondientes Expired - Lifetime ES2594340T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44179503P 2003-01-23 2003-01-23
US441795P 2003-01-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2594340T3 true ES2594340T3 (es) 2016-12-19

Family

ID=32825172

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11005304.8T Expired - Lifetime ES2594340T3 (es) 2003-01-23 2003-12-23 Compuestos de hidroxilo y composiciones para el control del colesterol y utilizaciones correspondientes
ES11005303.0T Expired - Lifetime ES2642216T3 (es) 2003-01-23 2003-12-23 Compuestos de hidroxilo y composiciones para el control del colesterol y utilizaciones correspondientes
ES03800258.0T Expired - Lifetime ES2625429T3 (es) 2003-01-23 2003-12-23 Compuestos de hidroxilo y composiciones para el control del colesterol y utilizaciones correspondientes

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11005303.0T Expired - Lifetime ES2642216T3 (es) 2003-01-23 2003-12-23 Compuestos de hidroxilo y composiciones para el control del colesterol y utilizaciones correspondientes
ES03800258.0T Expired - Lifetime ES2625429T3 (es) 2003-01-23 2003-12-23 Compuestos de hidroxilo y composiciones para el control del colesterol y utilizaciones correspondientes

Country Status (16)

Country Link
US (24) US7335689B2 (es)
EP (3) EP1597223B1 (es)
JP (2) JP4931349B2 (es)
AU (1) AU2003299993A1 (es)
BE (1) BE2020C534I2 (es)
BR (1) BRPI0318046B8 (es)
CA (1) CA2513660C (es)
CY (2) CY1119404T1 (es)
DK (1) DK2404890T3 (es)
ES (3) ES2594340T3 (es)
FR (1) FR20C1041I2 (es)
HU (2) HUE036646T2 (es)
MX (2) MXPA05007674A (es)
PT (1) PT2404890T (es)
SI (1) SI2404890T1 (es)
WO (1) WO2004067489A2 (es)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9655865B2 (en) 2002-07-29 2017-05-23 Veroscience, Llc Therapeutic treatment for metabolic syndrome, type 2 diabetes, obesity, or prediabetes
US20080200453A1 (en) * 2002-07-29 2008-08-21 Cincotta Anthony H Methods of treating metabolic syndrome using dopamine receptor agonists
US8821915B2 (en) 2002-08-09 2014-09-02 Veroscience, Llc Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders
PT2404890T (pt) * 2003-01-23 2017-10-23 Esperion Therapeutics Inc Compostos de hidroxilo e composições para gestão do colesterol e utilizações relacionadas
JP2007525408A (ja) 2003-12-24 2007-09-06 エスペリオン セラピューティクス，インコーポレイテッド コレステロール管理および関連使用のためのケトン化合物および組成物
WO2007016099A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 Musc Foundation For Research Development Protection of transplanted stem cells with hmg-coa reductase inhibitors
KR20090038471A (ko) * 2006-08-04 2009-04-20 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 알킬에테르 유도체 또는 그 염을 함유하는 프로테인키나제 ｃ 활성촉진제
US20080249156A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-09 Palepu Nageswara R Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
CN105250285B (zh) * 2007-04-11 2019-09-06 奥默罗斯公司 预防和治疗成瘾的组合物和方法
ES2763873T3 (es) 2007-06-21 2020-06-01 Veroscience Llc Método de tratamiento de trastornos metabólicos y depresión con agonistas del receptor de dopamina
US8741918B2 (en) * 2007-06-21 2014-06-03 Veroscience Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
US20100035886A1 (en) 2007-06-21 2010-02-11 Veroscience, Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
US9352025B2 (en) 2009-06-05 2016-05-31 Veroscience Llc Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders
US8623897B2 (en) 2010-09-20 2014-01-07 Kareus Therapeutics, Sa Methods and compositions for treatment of diabetes and dyslipidemia
US8431155B1 (en) 2012-04-30 2013-04-30 Veroscience Llc Bromocriptine formulations
WO2015002818A1 (en) 2013-07-01 2015-01-08 Emory University Treating or preventing nephrogenic diabetes insipidus
WO2015143276A1 (en) * 2014-03-20 2015-09-24 Esperion Therapeutics, Inc. Carboxy-cyclopropyl undecanol compounds for treatment of liver disease and other medical disorders
KR20170003611A (ko) 2014-05-02 2017-01-09 세레니스 쎄라퓨틱스 홀딩 에스에이 Ｈｄｌ 요법 마커
WO2016149191A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 Esperion Therapeutics, Inc. Fixed dose combinations and formulations comprising etc1002 and ezetimibe and methods of treating or reducing the risk of cardiovascular disease
MA41793A (fr) 2015-03-16 2018-01-23 Esperion Therapeutics Inc Associations de doses fixes comprenant du etc1002 et une ou plusieurs statines permettant de traiter ou de réduire un risque cardiovasculaire
CN107118098B (zh) * 2016-02-25 2020-07-14 中国科学院上海药物研究所 一类脂肪酸类化合物、其制备方法及其用途
EP3824906A1 (en) 2016-12-21 2021-05-26 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
CA3071385A1 (en) * 2017-01-31 2018-08-09 Emory University Substituted cycloalkanes for managing nephrogenic diabetes insipidus
SG11201906163TA (en) 2017-02-01 2019-08-27 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis c virus
US20180338922A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Esperion Therapeutics, Inc. Fixed dose formulations
CA3064132C (en) * 2017-07-07 2024-06-04 Gregory Keyes Fatty acid derivatives and their use
CN109721486A (zh) * 2017-10-31 2019-05-07 鲁南制药集团股份有限公司 一种8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸的合成方法
AU2019221765A1 (en) 2018-02-16 2020-09-10 Esperion Therapeutics, Inc. Sustained release formulations of bempedoic acid
WO2019179494A1 (zh) * 2018-03-23 2019-09-26 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的十五烷二酸化合物及药物组合物及其用途
EP3666750A1 (en) 2018-12-10 2020-06-17 Sandoz AG Crystalline form of bempedoic acid
CA3125384A1 (en) * 2018-12-31 2020-07-09 Lupin Limited Novel salts and polymorphic form of bempedoic acid
WO2020213010A1 (en) 2019-04-16 2020-10-22 Celagenex Research (India) Pvt. Ltd. Synergistic lipid controlling compositions
US12344578B2 (en) * 2019-06-21 2025-07-01 Esperion Therapeutics, Inc. Salt forms of bempedoic acid and methods for using the same
TW202532387A (zh) 2019-07-26 2025-08-16 美商艾斯佩維他治療學公司 官能化的長鏈烴一元及二元羧酸及其用於預防或治療疾病的用途
CN114746389A (zh) 2019-10-03 2022-07-12 斯索恩有限公司 贝派地酸的晶形
CN112679492B (zh) * 2019-10-17 2022-03-18 中国科学院上海药物研究所 小檗碱衍生物、其制备方法和用途
WO2021110929A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Synthon B.V. Crystalline forms of sodium salt of bempedoic acid
CN111170855B (zh) * 2019-12-31 2023-04-07 奥锐特药业(天津)有限公司 一种化合物及采用该化合物合成8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的方法
CN111285760B (zh) * 2020-05-12 2020-08-25 南京佰麦生物技术有限公司 一种贝派地酸的合成方法及中间体
WO2021255180A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Synthon B.V. Salts of bempedoic acid
CN111675614B (zh) * 2020-07-14 2022-11-29 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种合成7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的方法
CN112047840A (zh) * 2020-08-31 2020-12-08 山东药品食品职业学院 一种7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的合成方法及合成得到的产品
CN112521282A (zh) * 2020-12-02 2021-03-19 苏州汉德创宏生化科技有限公司 一种贝派地酸中间体及其合成方法
WO2022149161A1 (en) * 2021-01-05 2022-07-14 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of bempedoic acid and its intermediates
CA3209453A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Espervita Therapeutics, Inc. Functionalized long-chain hydrocarbon mono- and di-carboxylic acids and derivatives therof, and their use for the prevention or treatment of disease
TW202245804A (zh) 2021-01-25 2022-12-01 美商艾斯佩維他治療學公司 官能化長鏈烴單羧酸及二羧酸及其衍生物以及其於預防或治療疾病之用途
CN115108904A (zh) * 2021-03-20 2022-09-27 上海鼎雅药物化学科技有限公司 贝派度酸原料药的合成方法
CN113233975B (zh) * 2021-04-07 2023-05-23 海化生命(厦门)科技有限公司 一种贝派地酸的制备方法
JPWO2022224962A1 (es) 2021-04-20 2022-10-27
US20240366625A1 (en) 2021-06-02 2024-11-07 Esperion Therapeutics, Inc. Compositions containing and therapies using bempedoic acid and tolvaptan
CN115504914B (zh) * 2021-06-23 2024-05-07 武汉武药科技有限公司 一种贝派地酸中间体的制备方法
KR20240055103A (ko) 2021-09-13 2024-04-26 신톤 비.브이. 벰페도산의 약학 조성물
CN114436837B (zh) * 2021-12-27 2024-02-20 甘李药业股份有限公司 一种贝派地酸中间体的纯化方法
CN116120163B (zh) * 2022-12-30 2024-05-28 安徽艾立德制药有限公司 一种贝派地酸的合成方法及其中间体
WO2024151311A1 (en) 2023-01-09 2024-07-18 Esperion Therapeutics, Inc. Methods of treatment using bempedoic acid
WO2024212248A1 (en) * 2023-04-14 2024-10-17 Meta Pharmaceuticals (Hk) Limited Substituted alkanoic-diacids compound and composition and use thereof

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3152148A (en) * 1963-01-03 1964-10-06 Dow Chemical Co Preparation of comenic and pyromeconic acids
US3441605A (en) * 1965-02-17 1969-04-29 Wallace & Tiernan Inc Diketo-dicarboxylic acids and salts and preparation thereof by alkaline oxidation
GB1196594A (en) 1966-12-21 1970-07-01 Geigy Uk Ltd Improvements in and relating to the production of Sebacic Acid
FR1545224A (fr) 1966-12-21 1968-11-08 Geigy Ag J R Procédé de préparation de l'acide sébacique
GB1196597A (en) 1966-12-21 1970-07-01 Geigy Uk Ltd Preparation of an Oxido-Cyclodecene
GB1196595A (en) 1966-12-21 1970-07-01 Geigy Uk Ltd Preparation of a Lactone
GB1196598A (en) 1966-12-21 1970-07-01 Geigy Uk Ltd Preparation of a Ketosebacic Acid
GB1196596A (en) 1966-12-21 1970-07-01 Geigy Uk Ltd Preparation of a hydroxysebacic acid
US3773946A (en) * 1969-09-02 1973-11-20 Parke Davis & Co Triglyceride-lowering compositions and methods
US3930024A (en) 1969-09-02 1975-12-30 Parke Davis & Co Pharmaceutical compositions and methods
US4066692A (en) * 1972-10-30 1978-01-03 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
IT1060366B (it) * 1974-08-07 1982-07-10 Istituto Biochimico Italiano Acidi 19.20 bis nor prostanoici come composti ipolipemici
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
US4281200A (en) * 1979-08-30 1981-07-28 The Dow Chemical Company Catalytic process for converting oxazolidinones to their corresponding aminoalcohols
JPS5639033A (en) 1979-09-04 1981-04-14 Kao Corp Alpha-mono(methyl-branched alkyl glyceryl ether and skin cosmetic containing the same
US4518809A (en) * 1981-06-11 1985-05-21 Monsanto Company Preparation of pentyl nonanols
IL64542A0 (en) 1981-12-15 1982-03-31 Yissum Res Dev Co Long-chain alpha,omega-dicarboxylic acids and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
IT1164254B (it) 1983-05-30 1987-04-08 Luso Farmaco Inst 3-(3-idrossibutossi)-1-butanolo e suo metodo di preparazione
JPS59232811A (ja) 1983-06-16 1984-12-27 Sumitomo Chem Co Ltd 芳香族ポリアミドイミド樹脂成形体の製造方法
JPS60136512A (ja) 1983-12-26 1985-07-20 Eisai Co Ltd 脂質代謝改善剤
DE3423166A1 (de) 1984-06-22 1986-01-02 Epis S.A., Zug Alpha-, omega-dicarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US4896344A (en) * 1984-10-15 1990-01-23 Grady John K X-ray video system
US4622338A (en) 1985-03-11 1986-11-11 G. D. Searle & Co. Substituted glutaric acid lactones in the treatment of hyperlipidemia
US4634119A (en) * 1985-07-11 1987-01-06 Pesthy Paul K Resilient exercise machine with body support platform
US4714762A (en) 1986-10-31 1987-12-22 Warner-Lambert Company Antiarteriosclerotic substituted benzimidazol-2-yl-and 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-phenoxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US5166174A (en) 1987-01-28 1992-11-24 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti-ulcers containing same
US5225439A (en) * 1987-01-28 1993-07-06 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti ulcers containing same
US5380709A (en) * 1987-01-28 1995-01-10 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti ulcers containing same
US4758880A (en) 1987-03-27 1988-07-19 The Grass Valley Group, Inc. Video matte generator
JP2711893B2 (ja) * 1989-04-25 1998-02-10 長谷川香料株式会社 ケトン類およびアルコール類
JP2999579B2 (ja) 1990-07-18 2000-01-17 武田薬品工業株式会社 Ｄｎａおよびその用途
US5698155A (en) 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
US5254589A (en) 1991-10-15 1993-10-19 Warner-Lambert Company Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors
SE9203753D0 (sv) 1992-12-11 1992-12-11 Kabi Pharmacia Ab Expression system for producing apolipoprotein ai-m
IL109431A (en) 1993-05-14 2001-01-11 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds
US5420339A (en) * 1993-11-22 1995-05-30 Warner-Lambert Company Alpha-aryl or heteroaryl-substituted amide ester ACAT inhibitors
JP2937012B2 (ja) * 1994-04-08 1999-08-23 時久 増田 角筒包装袋の製造方法及び装置
US5578639A (en) 1994-07-01 1996-11-26 Warner-Lambert Company PLA2 inhibitors and their use for inhibition of intestinal cholesterol absorption
US5504073A (en) 1994-07-01 1996-04-02 Warner-Lambert Company PLA2 inhibitors and their use for inhibition of intestinal cholesterol absorption
SE9500778D0 (sv) 1995-03-03 1995-03-03 Pharmacia Ab Process for producing a protein
US5648387A (en) 1995-03-24 1997-07-15 Warner-Lambert Company Carboxyalkylethers, formulations, and treatment of vascular diseases
KR0163909B1 (ko) * 1995-09-12 1999-10-01 김광호 충전 형태 변환 제어형 니켈카드뮴/니켈금속수소화물 전지 충전회로
CN1679953A (zh) * 1995-11-02 2005-10-12 沃尼尔·朗伯公司 用于调节脂浓度的联合用药
GB9614991D0 (en) 1996-07-17 1996-09-04 Kverneland Kleep As Integrated soil cultivating apparatus
US5807846A (en) 1996-11-14 1998-09-15 Warner-Lambert Company Phosphonamide ACAT inhibitors
IL119971A (en) * 1997-01-07 2003-02-12 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing dicarboxylic acids and derivatives thereof and some novel dicarboxylic acids
FR2758279B1 (fr) 1997-01-13 1999-02-26 Pechiney Recherche Support de catalyseur a base de carbure de silicium a surface specifique elevee sous forme de granule ayant des caracteristiques mecaniques ameliorees
US6093744A (en) 1997-04-21 2000-07-25 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters useful as hypocholesterolemic agents
IL121165A0 (en) 1997-06-26 1997-11-20 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing carboxylic acids and derivatives thereof
US6037323A (en) 1997-09-29 2000-03-14 Jean-Louis Dasseux Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders
US6004925A (en) * 1997-09-29 1999-12-21 J. L. Dasseux Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders
CN1160068C (zh) 1997-11-25 2004-08-04 沃尼尔·朗伯公司 脂蛋白氧化的抑制剂
MXPA01009893A (es) * 1999-04-01 2003-07-28 Esperion Therapeutics Inc Compuestos con eter, composiciones y usos de estos.
JP2001280908A (ja) * 2000-03-29 2001-10-10 Sony Precision Technology Inc 位置検出装置
MXPA03003021A (es) * 2000-10-11 2003-07-14 Esperion Therapeutics Inc Compuestos de eter y composiciones para el control del colesterol y usos relacionados.
CN1962596A (zh) * 2000-10-11 2007-05-16 埃斯佩里安医疗公司 用于控制胆固醇以及相关用途的酮化合物以及组合物
US7304093B2 (en) * 2000-10-11 2007-12-04 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
EP1363879A2 (en) 2000-10-11 2003-11-26 Esperion Therapeutics Inc. Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
AU2002211667A1 (en) 2000-10-11 2002-04-22 Esperion Therapeutics, Inc. Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
NO315791B1 (no) 2001-11-21 2003-10-27 Sintef Materialteknologi Fremgangsmåte og anordning for sammenföyning av bearbeidede metaller og legeringer
US7053046B2 (en) * 2001-12-21 2006-05-30 Mcgrath Kevin Peptide activators of VEGF
PT2404890T (pt) 2003-01-23 2017-10-23 Esperion Therapeutics Inc Compostos de hidroxilo e composições para gestão do colesterol e utilizações relacionadas
US20050124887A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-09 Koninklijke Philips Electronics N.V. Three dimensional scan conversion of data from mechanically scanned array probes
JP2007525408A (ja) 2003-12-24 2007-09-06 エスペリオン セラピューティクス，インコーポレイテッド コレステロール管理および関連使用のためのケトン化合物および組成物
JP4553181B2 (ja) 2004-03-25 2010-09-29 株式会社サタケ 残留農薬分析方法
US8209479B2 (en) 2007-07-18 2012-06-26 Google Inc. Memory circuit system and method

Also Published As

Publication number Publication date
DK2404890T3 (en) 2017-10-16
PT2404890T (pt) 2017-10-23
US20150344389A1 (en) 2015-12-03
EP1597223B1 (en) 2017-02-22
US20040209847A1 (en) 2004-10-21
US9452964B2 (en) 2016-09-27
US20110003860A1 (en) 2011-01-06
JP5593303B2 (ja) 2014-09-17
BE2020C534I2 (es) 2023-03-07
EP2402300A1 (en) 2012-01-04
SI2404890T1 (sl) 2017-12-29
ES2625429T3 (es) 2017-07-19
US20210395175A1 (en) 2021-12-23
JP2012097105A (ja) 2012-05-24
HUE036646T2 (hu) 2018-07-30
US9624152B2 (en) 2017-04-18
MX349134B (es) 2017-07-12
US20050043278A1 (en) 2005-02-24
ES2642216T3 (es) 2017-11-15
EP2404890A1 (en) 2012-01-11
EP1597223A2 (en) 2005-11-23
US20190263742A1 (en) 2019-08-29
US20200189999A1 (en) 2020-06-18
US7405226B2 (en) 2008-07-29
EP2402300B1 (en) 2016-05-25
US20120035141A1 (en) 2012-02-09
US20170073286A1 (en) 2017-03-16
FR20C1041I1 (fr) 2021-06-18
CA2513660A1 (en) 2004-08-12
US8497301B2 (en) 2013-07-30
WO2004067489A8 (en) 2005-02-17
US7576130B2 (en) 2009-08-18
CA2513660C (en) 2012-05-08
BRPI0318046B8 (pt) 2021-05-25
WO2004067489A3 (en) 2004-11-25
US20150344388A1 (en) 2015-12-03
BRPI0318046B1 (pt) 2019-03-12
EP2404890B1 (en) 2017-07-26
HUS2000033I1 (hu) 2020-09-28
US8623915B2 (en) 2014-01-07
US7812199B2 (en) 2010-10-12
US20080249166A1 (en) 2008-10-09
US9006290B2 (en) 2015-04-14
CY2020031I1 (el) 2020-11-25
US20130040916A1 (en) 2013-02-14
US20080064661A1 (en) 2008-03-13
WO2004067489A2 (en) 2004-08-12
FR20C1041I2 (fr) 2021-06-18
US20040214887A1 (en) 2004-10-28
US20120225908A1 (en) 2012-09-06
US7335689B2 (en) 2008-02-26
CY1119404T1 (el) 2018-03-07
CY2020031I2 (el) 2020-11-25
AU2003299993A8 (en) 2004-08-23
US20170349516A1 (en) 2017-12-07
US9000041B2 (en) 2015-04-07
JP2006513251A (ja) 2006-04-20
MXPA05007674A (es) 2005-09-22
US10047028B2 (en) 2018-08-14
US20060229281A1 (en) 2006-10-12
US20120172337A1 (en) 2012-07-05
AU2003299993A1 (en) 2004-08-23
US20130289117A1 (en) 2013-10-31
US20140235723A1 (en) 2014-08-21
BR0318046A (pt) 2005-12-20
US8153690B2 (en) 2012-04-10
US7335799B2 (en) 2008-02-26
US8309604B2 (en) 2012-11-13
US10118881B2 (en) 2018-11-06
US20090247489A1 (en) 2009-10-01
US7119221B2 (en) 2006-10-10
US10941095B2 (en) 2021-03-09
JP4931349B2 (ja) 2012-05-16
US8067466B2 (en) 2011-11-29
US20070179120A1 (en) 2007-08-02
US20190084908A1 (en) 2019-03-21
US20230210800A1 (en) 2023-07-06
US7838554B2 (en) 2010-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2594340T3 (es) Compuestos de hidroxilo y composiciones para el control del colesterol y utilizaciones correspondientes
EP1701931B1 (en) Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US7304093B2 (en) Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
HK1165405A (en) Hydroxyl compounds and compositions for cholesterol management and related uses
MXPA06007386A (es) Compuestos de cetona y composiciones para manejo de colesterol y usos relacionados