ES2642216T3 - Compuestos de hidroxilo y composiciones para el control del colesterol y utilizaciones correspondientes - Google Patents

Compuestos de hidroxilo y composiciones para el control del colesterol y utilizaciones correspondientes Download PDF

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Jean-Louis Henri Dasseux
Daniela Carmen Oniciu
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Esperion Therapeutics Inc
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Description

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hipolipidémicas, y antihipertensivas. Sin embargo, la administración de estos compuestos a los pacientes puede producir efectos colaterales tales como la depresión de la médula ósea, y ambas citotoxicidades; del hígado y cardiaca. Además, los compuestos descritos por la patente US nº 4.287.200 estimulan la ganancia de peso en los pacientes obesos.
5 Está claro que ninguno, de los fármacos de gestión del colesterol disponibles comercialmente tiene una utilidad general regulando los niveles del lípido, de la lipoproteína, de la insulina y de la glucosa en la sangre. Así, se necesitan claramente los compuestos que tienen una o más de estas utilidades. Además, existe una clara necesidad de desarrollar fármacos más seguros que sean eficaces en bajar el colesterol del suero,
10 incrementando los niveles de HDL en suero, previniendo el padecimiento coronario del corazón, y/o tratando las enfermedades existentes tal como la arterioesclerosis, obesidad, diabetes, y otras enfermedades que son afectadas por el metabolismo del lípido y/o niveles del lípido. Existe también una clara necesidad de desarrollar fármacos que puedan usarse con otros regímenes del tratamiento de lípidos alterados de una manera sinergística. Existe todavía una gran necesidad de proporcionar agentes terapéuticos útiles cuya solubilidad y
15 balance hidrófilo/lipófilo (HLB) pueda variarse fácilmente.
3. Sumario de la invención
La invención comprende los compuestos de hidroxilo útiles en el tratamiento de varios trastornos. 20 En un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I:
imagen6
25 o una sal, hidrato, solvato o mezcla de los mismos farmacéuticamente aceptables, en el que:
(a)
cada vez que se presenta m es independientemente un número entero comprendido entre 0 y 5;
(b)
cada vez que se presenta n es independientemente un número comprendido entre 3 y 7;
30 (c)Xes(CH2),enlaquezesO;
(d) cada vez que se presenta R1, R2, R11 y R12 es independientemente H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), fenilo, o bencilo, en el que R1, R2, R11 y R12 no son cada uno simultáneamente H; y
35 (e) cada vez que se presenta Y1 y Y2 es independientemente OH o COOH.
En una forma de realización del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según el primer aspecto de la invención, m es 0 o 1. En una forma de realización del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según el primer aspecto de la invención, n es 4 o 5. En una forma de realización, el compuesto o sal farmacéuticamente 40 aceptable según el primer aspecto de la invención es seleccionado/a de entre un grupo que consiste en compuesto 331, compuesto 332, compuesto 333, compuesto 334, compuesto 335, compuesto 336, compuesto 337, compuesto 338, compuesto 339, compuesto 340, compuesto 341, compuesto 342, compuesto 343, compuesto 344, compuesto 345, compuesto 346, compuesto 347, compuesto 348, compuesto 367, compuesto 368, compuesto 369, compuesto 370, compuesto 371, compuesto 372, compuesto 373, compuesto 374, 45 compuesto 375, compuesto 376, compuesto 377, compuesto 378, compuesto 379, compuesto 380, compuesto 381, compuesto 382, compuesto 383, compuesto 384, compuesto 385, compuesto 386, compuesto 387, compuesto 388, compuesto 389, compuesto 390, compuesto 391, compuesto 392, compuesto 393, compuesto 394, compuesto 395, compuesto 396, compuesto 397, compuesto 398, compuesto 399, compuesto 400, compuesto 401, compuesto 402, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una forma de
50 realización, el compuesto según el primer aspecto de la invención es
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En una forma de realización, el compuesto según el primer aspecto de la invención es
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En una forma de realización, el compuesto según el primer aspecto de la invención es
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En una forma de realización, el compuesto según el primer aspecto de la invención es
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En una forma de realización, la sal farmacéuticamente aceptable según el primer aspecto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto
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15 En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, excipiente
o diluyente farmacéuticamente aceptables. En una forma de realización, la composición farmacéutica según el
segundo aspecto de la invención comprende el compuesto 20
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En una forma de realización, la composición farmacéutica según el segundo aspecto de la invención comprende una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto
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En un tercer aspecto, la presente invención proporciona el compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica según el segundo aspecto, para la 30 utilización en el tratamiento o la prevención del envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, cáncer, enfermedad cardiovascular, nefropatía diabética, retinopatía diabética, un trastorno del metabolismo de la glucosa, dislipidemia, dislipoproteinemia, la hipertensión, la impotencia, la inflamación, la resistencia de insulina, la eliminación de lípidos en la bilis, la obesidad, la eliminación del oxisterol en la bilis, la pancreatitis, la pancreatitius, la enfermedad de Parkinson, un trastorno asociado al receptor activado de proliferador de 35 peroxisoma, la eliminación de fosfolípidos en la bilis, la enfermedad renal, la septicemia, el Síndrome X, un trastorno trombótico, una enfermedad o un trastorno neurodegenerativa/o, trastorno de síndrome metabólico, o una enfermedad o un trastorno que puede ser tratada/o o prevenida/o mediante el incremento de los niveles de HDL, la reducción de los niveles de LDL, la modulación de la proteína C reactiva, el aumento de la producción de bilis, la inhibición de la síntesis de ácidos grasos saponificados o no saponificados, o la inhibición de la síntesis
40 de esterol en un paciente, preferentemente para la utilización en el tratamiento o la prevención de una enfermedad cardiovascular o para la utilización en el tratamiento o la prevención de la dislipidemia. En una forma de realización del tercer aspecto de la invención, el compuesto es
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preferentemente para la utilización en el tratamiento o la prevención de una enfermedad cardiovascular o para la utilización en el tratamiento o la prevención de la dislipidemia. En una forma de realización del tercer aspecto de la invención, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto
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preferentemente para la utilización en el tratamiento o la prevención de una enfermedad cardiovascular.
En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, excipiente
o diluyente farmacéuticamente aceptables para la utilización en combinación con una estatina.
Un vehículo farmacéuticamente aceptable puede comprender un portador, excipiente, diluyente o una mezcla de los mismos.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la invención son útiles en un procedimiento para tratar o prevenir el envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, cáncer, enfermedad cardiovascular, nefropatía diabética, retinopatía diabética, un trastorno del metabolismo de la glucosa, dislipidemia, dislipoproteinemia, refuerzo de la producción de la bilis, refuerzo del transporte inverso de lípidos, hipertensión, impotencia, inflamación, resistencia de insulina, eliminación del lípido en la bilis, modulación de la proteína C reactiva, obesidad, eliminación del oxisterol en la bilis, pancreatitis, enfermedad de Parkinson, un trastorno asociado al receptor activado proliferador de peroxisoma, eliminación del fosfolípido en la bilis, enfermedad renal, septicemia, trastorno de síndrome metabólico (por ejemplo, Síndrome X), y un trastorno trombótico, comprendiendo la administración a un paciente que necesite dichos tratamiento o prevención de una cantidad eficaz terapéuticamente del compuesto de la invención o la composición farmacéutica que comprenda el compuesto de la invención y un vehículo, excipiente,
o diluyente farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la invención son asimismo útiles en un método para inhibir la síntesis de ácido graso hepático y esterol comprendiendo la administración a un paciente que lo necesite, de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención o la composición farmacéutica que comprenda un compuesto de la invención y un vehículo, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la invención son asimismo útiles en un método para tratar
o prevenir una enfermedad o un trastorno que puede ser tratado o prevenido aumentando los niveles de HDL, que comprende la administración a un paciente que necesite dichos tratamiento o prevención de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención y un vehículo, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la invención son asimismo útiles en un método para tratar
o prevenir una enfermedad o un trastorno que puede ser tratado o prevenido bajando los niveles de LDL, que comprende la administrando a tal paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención y un vehículo, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención alteran favorablemente al menos en parte el metabolismo del lípido en modelos animales de dislipidemia reforzando la oxidación de los ácidos grasos a través del eje regulador ACC/malonil-CoA/CPT-I. Por lo tanto los compuestos de la invención son asimismo útiles en métodos de tratamiento o prevención de trastornos del síndrome metabólico.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la invención son útiles en un método para reducir el contenido de grasa de la carne en el ganado comprendiendo la administración al ganado que necesite tal reducción del contenido de grasa, de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención o la composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la invención son útiles en un método para reducir el contenido de colesterol de un huevo de ave comprendiendo la administración a unas especies de aves de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención o la composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención y un vehículo, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptables.
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La invención proporciona nuevos compuestos particularmente útiles para el tratamiento o la prevención de una variedad de enfermedades y afecciones, que incluyen pero no se limitan a, envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, cáncer, enfermedad cardiovascular, nefropatía diabética, retinopatía diabética, un trastorno del metabolismo de la glucosa, dislipidemia, díslipoproteinemia, reforzar la producción de la bilis, hipertensión,
5 impotencia, inflamación, resistencia de insulina, eliminación del lípido en la bilis, modulación de la proteína C reactiva, obesidad, eliminación del oxisterol en la bilis, pancreatitis, pancreatitius, enfermedad de Parkinson, un trastorno asociado al receptor activado proliferador de peroxisoma, eliminación del fosfolípido en la bilis, enfermedad renal, septicemia, Síndrome X, y un trastorno trombótico.
10 La invención comprende compuestos de fórmula I:
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o una sal, hidrato, solvato o mezcla de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde: 15
(a)
cada vez que se presenta m es independientemente un número entero comprendido entre 0 y 5;
(b)
cada vez que se presenta n es independientemente un número entero comprendido entre 3 y 7;
20 (c) X es (CH2)z, en la que z es O;
(d) cada vez que se presenta R1, R2, R11, y R12 es independientemente H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), fenilo, o bencilo, en el que R1, R2, R11, y R12 no son cada uno simultáneamente H; y
25 (e) cada vez que se presenta Y1 y Y2 es independientemente, OH, COOH.
Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que m es O.
30 Otros compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde m es 1.
Otros compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde n es 4.
Otros compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde n es 5.
35 La presente invención proporciona además unas composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención. Las composiciones farmacéuticas particulares además comprenden vehículos aceptables farmacéuticamente, que pueden comprenden un portador, excipiente, diluyente, o una mezcla de los mismos.
40 Los compuestos de la presente invención son útiles en un método para tratar o prevenir el envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, cáncer, enfermedad cardiovascular, neuropatía diabética, retinopatía diabética, un trastorno del metabolismo de la glucosa, dislipidemia, dislipoproteinemia, incremento en la producción de bilis, incremento reversible del transporte de lípidos, hipertensión, impotencia, inflamación, resistencia a la insulina,
45 eliminación de lípidos en bilis, modulación de la proteína reactiva C, obesidad, eliminación de oxisterol en bilis, pancreatitis, enfermedad de Parkinson, un trastorno proliferador de peroxisoma activado por un receptor asociado, eliminación de fosfolípidos en bilis, enfermedad renal, septicemia, trastornos del síndrome metabólico (por ejemplo, Síndrome X), y un trastorno trombótico, comprende la administración a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención.
50 Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles en un método para reducir el contenido graso de la carne de ganado que comprende la administración al ganado con necesidad de tal reducción de contenido graso con una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención o la composición farmacéutica.
55 Los compuestos de la presente invención son útiles en método para reducir el contenido de colesterol de un huevo de ave que comprende la administración a unas especies de aves una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención.
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Los compuestos de la invención son particularmente útiles cuando se incorporan en una composición farmacéutica que comprende un portador, excipiente, diluyente, o una mezcla de los mismos. Sin embargo, un compuesto de la invención no necesita administrarse con excipientes o diluyentes y puede suministrarse en una cápsula de gel o un dispositivo de suministro del fármaco.
5 En ciertas formas de realización de la invención, un compuesto de la invención se administra en combinación con otro agente terapéutico. El otro agente terapéutico proporciona valores relativos aditivos o sinérgicos a la administración de un compuesto solo de la invención. Ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, una lovastatina; una tiazolidinediona o fibrato; una resina enlazada a un ácido biliar; una niacina; un
10 fármaco antiobesidad; una hormona; una tirofostina; un fármaco a base de sulfonilurea; una biguanida; un inhibidor α-glucosidasa; un agonista apolipoproteína A-I; apolipoproteína E, un fármaco cardiovascular; un fármaco que eleva la HDL; un aumentador de la HDL; o un regulador de la apoliproteína A-I, apolipoproteína A-IV y/o genes de apolipoproteína.
15 Ejemplos ilustrativos de compuestos de la invención incluyen aquellos que se muestran a continuación, y sales, hidratos, enantiómeros, diastereameros, e isómeros geométricos de los mismos farmacéuticamente aceptables:
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1,7-13-trihidroxi-2,2,12,12-tetrametil-tridecano Compuesto 331
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Ácido 13,7-dihidroxi-2,2,12,12-tetrametil-tridecanoico Compuesto 332
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Ácido 2,2,12,12-tetrametil-7-hidroxi-tridecanodioico Compuesto 333
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1,7,11-trihidroxi-2,2,10,10-tetrametil-undecano Compuesto 334
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Ácido 6,11-dihidroxi-2,2,10,10-tetrametil-undecanoico Compuesto 335
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Ácido 2,2,10,10-tetrametil-6-hidroxi-undecanodioico Compuesto 336
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1,8,15-trihidroxi-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano Compuesto 337
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Ácido 8,15-dihidroxi-2,2,14,14-tetrametil-pentadecanoico Compuesto 338
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Ácido 2,2,14,14-tetrametil-8-hidroxi-pentadecanodeioico Compuesto 339
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1,8,15-trihidroxi-2,14-dimetil-2,14-difenil-pentadecano Compuesto 340
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Ácido 8,15-dihidroxi-2,14-dimetil-2,14-difenil-pentadecanoico Compuesto 341
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Ácido 2,14-dimetil-8-hidroxi-2,14-difenil-pentadecanodioico Compuesto 342
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1,7,13-trihidroxi-2,12-dimetil-2,12-difenil-tridecano Compuesto 343
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prevención son útiles los compuestos y composiciones de la invención son trastornos crónicos, en una forma de realización, la terapia de combinación implica alternar entre la administración de un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención y una composición que comprende otro agente terapéutico, por ejemplo, para minimizar la toxicidad asociada con un fármaco particular. La duración de la administración de cada fármaco o agente terapéutico puede ser, por ejemplo, un mes, tres meses, seis meses, o un año. En ciertas formas de realización, cuando una composición de la invención se administra concurrentemente con otro agente terapéutico que produce potencialmente efectos secundarios adversos incluyendo pero no limitados a toxicidad, el agente terapéutico se puede administrar ventajosamente a una dosis inferior al umbral en el cual el efecto adverso se produce como respuesta.
Las presentes composiciones se pueden administrar junto con estatina. Las estatinas para usarse en combinación con los compuestos y composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, lovastatina, simvastatina, y verivastatina.
Las presentes composiciones se pueden administrar también junto con un agonista de PPAR, por ejemplo, una tiazolidinodiona o un fibrato. Las tiazolidinodionas para usarse en combinación con los compuestos y composiciones de la ainvencion incluyen, pero no se limitan a 5-((4-(2-(metil-2-piridinilamino)etoxi)fenil)metil)-2,4tiazolidinodiona, troglitazona, pioglitazona, citaglitazona, WAY 120.744, englitazona, AD 5075, darglitazona, y rosiglitazona. Los fibratos para usarse en combinación con los compuestos y composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a gemfibrozil, fenofibrato, clofibrato, o ciprofibrato. Como se menciona anteriormente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un fibrato o tiazolidinodiona frecuentemente tiene efectos secundarios tóxicos. Por consiguiente, en una forma de realización preferida de la presente invención, cuando una composición de la invención se administra en combinación con un agonista de PPAR, la dosis del agonista de PPAR es menor que la que se encuentra acompañada por efectos secundarios tóxicos.
Las presentes composiciones se pueden administrar también junto con una resina de enlace de ácidos biliares. Las resinas de fijación de ácidos biliares para su utilización en combinación con los compuestos y composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a colestiramina y clorhidrato de colestipol. Las presentes composiciones se pueden administrar también junto con niacina o ácido nicotínico. Las presentes composiciones se pueden administrar junto con un agonista de RXR. Los agonista de RXR para usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen pero no se limitan a LG 100268, LGD 1069, ácido 9-cis-retinoico, ácido 2(1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)ciclopropil)piridin-5-carboxílico, o ácido 4-((3,5,5,8,8pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-carbonil)benzoico. Las presentes composiciones se pueden administrar también junto con un fármaco antiobesidad. Los fármacos antiobesidad para usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a agonistas del receptor β-adrenérgico, preferentemente los agonistas del receptor β-3, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, bupropion, fluoxetina, y fentermina. Las presentes composiciones se pueden administrar junto con una hormona. Las hormonas para su utilización en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a la hormona tiroides, estrógenos e insulinas. Las insulinas preferidas incluyen, pero no se limitan a insulina inyectable, insulina transdérmica, insulina inhalada, o cualquier combinación de las mismas. Como una alterativa a la insulina, se puede usar un derivado de insulina, secretogogo, sensibilizador o mimético. Los secretogogos de insulina para su utilización en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a forscolina, dibutril cAMP o isobutilmetilxantina (IBMX).
Las presentes composiciones se pueden administrar también junto con un inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5 ("PDE5") para tratar trastornos tales como, pero no limitados a, impotencia. En una forma de realización particular, la combinación es una combinación sinérgica de una composición de la invención y un inhibidor PDE5.
Las presentes composiciones se pueden administrar también junto con una tirofostina o un análogo de la misma. Las tirofostinas para usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a triofostina 51.
Las presentes composiciones se pueden administrar también junto con fármacos a base de sulfonilurea. Los fármacos con base de sulfonilurea para usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, glisoxepida, gliburida, acetohexamida, clorpropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, gliclazida, gliquidona, glihexamida, fenbutamida, y tolciclamida. Las presentes composiciones se pueden administrar también junto con una biguanida. Las biguanidas para usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a metformina, fenformina y buformina.
Las presentes composiciones se pueden administrar también junto con un inhibidor de a-glucosidasa. Los inhibidores de a-glucosidasa para usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a acarbosa y miglitol.
Las presentes composiciones se pueden administrar también junto con un agonista de apo A-I. en una forma de realización, el agonista de apo A-I es la forma Milano de apo A-I (apo A-IM). En un modo preferido de forma de realización, la apo A-IM para la administración en conjunción con los compuestos de la invención se produce
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ratones, ratas, conejos, cobayas, etc., y es más preferentemente un mamífero y más preferentemente un humano.
Los compuestos y composiciones de la invención se administran preferentemente de manera oral. Los compuestos y composiciones de la invención se pueden administrar también mediante cualquier otra vía conveniente, por ejemplo, por infusión intravenosa o inyección de bolo, por absorción a través de los recubrimientos epitelial y mucocutáneo (por ejemplo, la mucosa oral, rectal y la mucosa intestinal, etc.) y se pueden administrar junto con otro agente biológicamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de administración, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., y se pueden usar para administrar un compuesto de la invención. En ciertas formas de realización, más de un compuesto de la invención se administra a un paciente. Los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a intradérmico, intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, subcutáneo, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdérmico, rectal, por inhalación o tópico, en particular en los oídos, nariz, ojos, o piel. El modo de administración preferido se deja a la discreción de los profesionales, y dependerá en parte del lugar de la afección médica. En muchos casos, la administración resultará en la liberación de los compuestos de la invención en el flujo sanguíneo.
En formas de realización específicas, puede ser deseable administrar uno o más compuestos de la invención localmente en el área necesitada del tratamiento. Esto se puede lograr, por ejemplo, y no a manera de limitación, mediante infusión local durante la cirugía, aplicación típica, por ejemplo, en conjunción con un vendaje después de la cirugía, mediante inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio, o por medio de un implante, dicho implante es de un material poroso, no poroso, o gelatinoso, incluyendo las membranas, tales como las membranas sialásticas, o fibras. En una forma de realización, la administración puede ser mediante inyección directa en el sitio (o anterior al sitio) de un tejido de placa aterosclerótica.
En ciertas formas de realización, por ejemplo, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, puede ser deseable introducir uno o más compuestos de la invención en el sistema nervioso central por medio de una vía adecuada, incluyendo inyección intraventricular, intratecal y epidural. La inyección intraventricular se puede facilitar mediante un catéter intraventricular, por ejemplo, unido a un recipiente tal como un recipiente de Ommaya.
La administración pulmonar se puede emplear también, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o nebulizador, y la formulación con un agente aerosolizante, por medio de perfusión en un fluorocarburo o surfactante pulmonar sintético. En ciertas formas de realización, los compuestos de la invención se pueden formular como un supositorio, con los aglutinantes tradicionales y vehículos tales como los triglicéridos.
En otra forma de realización, los compuestos y composiciones de la invención se pueden administrar en un vehículo, en particular, liposomas (véase Langer, 1990, Science 249:1527 1533; Treat et al., en Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein y Fidler (Eds.), Liss, Nueva York, pp. 353 365 (1989); Lopez Berenstein, ibíd., pp. 317 327; véase en general ibíd.).
Todavía en otra forma de realización, los compuestos y composiciones de la invención se pueden administrar en un sistema de liberación controlada. En una forma de realización, se puede usar una bomba (véase Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507 Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574). En otra forma de realización, se puedne usar materiales poliméricos (véase Medical Applications of Controlled Release, Langer y Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen y Ball (eds.), Wiley, Nueva York (1984); Ranger y Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61; véase también Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71: 105). Todavía en otra forma de realización, se puede colocar un sistema de liberación controlada en la proximidad del área objetivo que debe ser tratada, por ejemplo, el hígado, requiriéndose por lo tanto sólo una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115 138 (1984)). Se pueden usar otros sistemas de liberación controlada expuestos en la revisión de Langer, 1990, Science 249:1527 1533).
Las presentes composiciones contendrán una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, opcionalmente más de un compuesto de la invención, preferentemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de un vehículo farmacéuticamente aceptable para proporcionar la forma de administración apropiada para el paciente.
En una forma de realización especifica, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno Federal o estatal o presentando en la U.S. Pharmacopeia de EE.UU u otra farmacopea reconocida en general para usarse en animales, y más particularmente en humano. El término "vehículo" se refiere a un diluyente, auxiliar, excipiente, o portador con el cual se administra un compuesto de la invención. Dichos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua o aceites, incluyendo aquellos de origen petrolero, animal vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuate, aceite de soja, aceite mineral,
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orgánicas son eliminadas mediante extracción con diclorometano (2 x 200 ml). La capa acuosa es acidificada a un pH 2 con ácido clorhídrico concentrado (50 ml) y se extrae con metil terc-butil éter (MTBE, 3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas son secadas en sulfato de magnesio y concentradas al vacío para proporcionar el producto en bruto (9,51 g) como un aceite. La cristalización a partir de los hexanos/MTBE (50 ml : 25 ml) proporciona ácido 8-oxo-2,2,14,14-tetrametilpentadecanodioico (6,92 g, 79%) como cristales blancos, cerosos. P.f.: 83 – 84ºC. 1H RMN (300 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 12,03 (s, 2 H), 2,37 (t, 4 H, J = 7,3 Hz), 1,52 – 1,34 (m, 8 H), 1,28 – 1,10 (m, 8 H), 1,06 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 210,5, 178,8, 41,7, 41,2, 29,1, 25,0, 24,4, 23,1. HRMS (LSIMS, gli) cal. para C19H35O5 (MH+): 343,2484, encontrado: 343,2485.
6.11 Ácido 8-hidroxi-2,2,14,14-tetrametilpentadecanodioico
En una atmósfera de nitrógeno, se añade borohidruro de sodio (0,06 g, 1,6 mmol) a una disolución agitada de ácido 8-oxo-2,2,14,14-tetrametilpentadecanodioico (1,18 g, 3,4 mmol) en metanol (50 ml) a 0ºC. El progreso de la reacción es monitorizado mediante cromatografía de capa fina (sílice; hexanos : acetato de etilo = 50 : 50). El borohidruro de sodio adicional es añadido tras 1 h (0,48 g, 13 mmol). Tras 8 h, la mezcla de reacción es hidrolizada con agua (50 ml) y acidificada con ácido clorhídrico concentrado (3 ml) a un pH 1. La disolución se diluye con agua (50 ml) y se extrae con diclorometano (4 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas son lavadas con una disolución de cloruro de sodio saturado (2 x 30 ml), secadas en sulfato de magnesio, concentradas al vacío, y secadas al vacío elevado para proporcionar ácido 8-hidroxi-2,2,14,14-tetrametil-pentadecanodioico (0,7 g, 60%) como un aceite muy viscoso. 1H RMN (300 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 7,42 (br. s, 3 H), 3,59 (br. s, 1 H), 1,65 – 1,00 (m, 20 H), 1,18 (s, 12 H).13C RMN (75 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 184,5, 71,8, 42,1, 40,5, 37,0, 29,8, 25,2, 25,1, 24,9, 24,8. HRMS (FAB) cal. para C19H37O5 (MH+): 345,2635, encontrado: 345,2646. HPLC: pureza de 83,8%.
6.12 Éster etílico de ácido 7-isociano-2,2-dimetil-7-(toluen-4-sulfonil)-heptanoico
En una atmósfera de nitrógeno, a una disolución de etil 6-bromo-2,2-dimetilhexanoato (Ackerley, N. J. Med. Chem. 1995, 38, 1608 – 1628) (36,60 g, 140 mmol), yoduro de tetra-n-butilamonio (4,23 g, 11 mmol) y isocianuro de p-toluensulfonil metilo (27,56 g, 140 mmol) en DMSO anhidro (500 ml) es añadido hidruro de sodio (5,80 g, 146 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral) a 5 – 10ºC. La mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante 20 h. La disolución enfriada es enfriada minuciosamente mediante la adición de agua con hielo (1000 ml). El producto se extrae con diclorometano (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas son lavadas con agua (200 ml) y una disolución de NaCl saturado (2 x 200 ml), secadas en MgSO4, y concentradas al vacío para obtener la mezcla de producto en bruto (40,9 g) como un aceite naranja. El producto en bruto (10,22 g) es sometido a una cromatografía en columna en gel de sílice con hexanos/acetato de etilo (10 : 1) para proporcionar éster etílico de ácido 7-isociano-2,2-dimetil-7-(toluen-4-sulfonil)-heptanoico (20,5 g, 15%) como un aceite amarillo tenue y éster dietílico de ácido 7-isociano-2,2,12,12-tetrametil-7-(toluen-4-sulfonil)-tridecanodioico (1,60 g, 8%) como un aceite incoloro, junto con una mezcla de ambos (2,50 g, éster etílico de ácido 7-isociano-2,2-dimetil-7(toluen-4-sulfonil)-heptanoico: éster dietílico de ácido 7-isociano-2,2,12,12-tetrametil-7-(toluen-4-sulfonil)tridecanodioico = 90 : 10). 1H RMN (300 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 7,86 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,43 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 4,48 (dd, 1 H, J = 7,2, 3,6 Hz), 4,11 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 2,49 (s, 3 H), 2,21 – 2,16 (m, 1 H), 1,90 – 1,78 (m, 1 H), 1,56 – 1,50 (m, 4 H), 1,25 (t, 5 H, J = 7,2 Hz), 1,16 (s, 6 H). 13C RMN (75 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 177,8, 165,0, 146,7, 131,3, 130,3, 130,2, 72,9, 60,5, 42,2, 40,2, 28,3, 25,8, 25,3, 25,2, 24,2, 21,9, 14,4. HRMS (LSIMS, nba) cal. para C19H28NO4S (MH+): 366,1739, encontrado: 366,1746.
6.13 Etil 12-hidroxi-2,2,11,11-tetrametil-7-oxo-dodecanoato
En una atmósfera de nitrógeno, a una disolución de éster etílico de ácido 7-isociano-2,2-dimetil-7-(toluen-4sulfonil)-heptanoico (1,72 g, 4,71 mmol), yoduro de tetra-n-butilamonio (0,17 g, 0,47 mmol) y 2-(5-bromo-2,2dimetilpentil)-tetrahidropirano (1,45 g, 4,95 mmol) en DMSO anhidro (20 ml) es añadido hidruro de sodio (0,20 g, 4,75 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral) a 5 – 10ºC. La mezcla de reacción es agitada durante 20 h a temperatura ambiente, y la disolución enfriada es enfriada minuciosamente mediante la adición de agua con hielo (1000 ml). 1H RMN (300 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 4,14 – 4,03 (m, 2 H), 3,31 (br. s, 2 H), 2,42 (br. s, 1 H), 2,39 (m, 4 H), 1,54 – 1,48 (m, 6 H), 1,24 – 1,18 (m, 7 H), 1,14 (s, 6 H), 0,86 (s, 6 H). 13C RMN (75 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 211,7, 178,0, 71,2, 60,3, 43,2, 42,7, 42,1, 40,4, 37,9, 35,1, 25,2, 24,6, 24,2, 24,1, 18,0, 14,3. HRMS (LSIMS, gli) cal. para C18H35O4 (MH+): 315,2535, encontrado: 315,2541.
6.14 Éster 1-etílico de ácido 2,2,11,11-tetrametil-7-oxo-dodecanodioico
Una mezcla de etil 12-hidroxi-2,2,11,11-tetrametil-7-oxo-dodecanoato (3,26 g, 10 mmol) y dicromato de piridinio (14,0 g, 36 mmol) en DMF (45 ml) es agitada a temperatura ambiente durante 46 h. La disolución se diluye con ácido sulfúrico acuoso al 48% (30 ml) y agua (ml). El producto se extrae con acetato de etilo (5 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas son lavadas con una disolución de NaCl saturado (5 x 100 ml), secadas en MgSO4, y concentradas para proporcionar el producto en bruto (3,19 g) como un aceite verde. El producto en bruto (3,1 g) es sometido a una cromatografía en columna en gel de sílice que eluye con hexanos/acetato de etilo (3 : 1, a continuación 2 : 1) para proporcionar éster 1-etílico de ácido 2,2,11,11-tetrametil-7-oxo-dodecanodioico puro
48
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Tabla 1: Ejemplos de los efectos del tratamiento oral diario de ratas de Zucker hembras, obesas con los compuestos A-I de la invención durante catorce días
Porcentaje de pretratamiento
Compuesto
Expt, # n Dosis (mg/kg/día) % en peso,ganancia HDL-C/ no-HDL-C TG TC No-HDL-C HDL-C Glucosa Insulina NEFA BHA
Vehículo
LR63 5 13 2 6 -17 7 -22 2 -1 50 211
A
4 100 12 5 -59 14 -41 50 -2 43 -11 231
Vehículo
LR92 4 7 2 1 -3 24 -10 -5 -9 11 62
B
4 100 1 35 -87 105 -81 237 -3 -52 -28 199
Vehículo
LR107 4 8 8 3 -4 3 -3 -14 -11 -13 139
C
4 100 3 40 -90 105 -80 169 -11 -57 -42 171
Vehículo
LR28 5 1 1 -41 -14 -39 58 -16 -43 -37 236
F
2 100 3 2 -46 53 -15 222 10 -4 -43 1056
Vehículo
LR98 5 9 2 23 1 116 -26 8 19 6 29
G
2 100 9 12 -80 21 -68 68 14 -38 -62 163
Vehículo
LR98 5 9 2 23 1 116 -26 8 19 6 29
H
3 100 9 3 -36 61 -5 115 19 -30 -30 97
53
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Tabla 3: Efecto del compuesto 3 en los hámsters alimentados con comida tras 3 semanas de dosificación
Compuesto
Expt. # n Dosis (mg/kg/día) Peso corporal(gm) VLDL-C(mg/dl) LDL-C (mg/dl) HDL-C (mg/dl) TG (mg/dl) Glucosa Insulina Ácidos biliares (ng/ml)
Vehículo
LR100 5 0 184±4 9±1 41±2 83±4 325± 122±4 30.600±
B
LR100 5 100 146±2 4±2 44±4 63±4 128±37 122±3 2,4±0,7 67.108±17.529

Claims (7)

  1. imagen1
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    imagen3
    imagen4
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    imagen6
    imagen7
    imagen8
    imagen9
    imagen10
  2. 15.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 10, que comprende el compuesto:
  3. 16.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 10, que comprende una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto:
  4. 17.
    Compuesto o composición farmacéutica para su utilización según la reivindicación 11, en el/la que el compuesto es:
  5. 18.
    Compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica para su utilización según la reivindicación 11 o 17 en el tratamiento o la prevención de una enfermedad cardiovascular.
    5
    imagen11
    10
    imagen12
    15
    imagen13
    20 19. Compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica para su utilización según la reivindicación 11 o 17 en el tratamiento o la prevención de la dislipidemia.
  6. 20. Sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica para su utilización según la reivindicación 11,
    en la que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto: 25
    imagen14
  7. 21. Sal farmacéuticamente aceptable para su utilización según la reivindicación 20 en el tratamiento o la prevención de una enfermedad cardiovascular.
    65
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