BRPI0318046B1 - Compostos de hidroxila, seu usos, e composições farmacêuticas - Google Patents

Compostos de hidroxila, seu usos, e composições farmacêuticas Download PDF

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Jean-Louis H. Dasseux
Daniela Carmen Oniciu
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Esperion Therapeutics, Inc.
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Abstract

"compostos de hidroxila e composições para controle de colesterol e empregos relacionados". a presente invenção refere-se a novos compostos de hidroxila, composições compreendendo compostos de hidroxila, e métodos úteis para tratar e prevenir uma variedade de doenças e condições tal como, porém não limitadas a envelhecimento, doença de alzheimer, câncer, doença cardiovascular, nefropatia diabética, retinopatia diabética, um distúrbio de metabolismo de glicose, dislipidemia, dislipoproteinemia, hipertensão, impotência, inflamação, resistência à insulina, eliminação de lipídeo em bílis, obesidade, eliminação de oxisterol em bílis, pancreatite, doença de parkinson, um distúrbio associado ao receptor ativado por proliferador de peroxissoma, eliminação de fosfolipídeo em bílis, doença renal, septicemia, distúrbios de síndrome metabólica (por exemplo, síndrome x), distúrbio trombótico. compostos e métodos da invenção podem também ser empregados para modular proteína c reativa ou realçar a produção de bílis em um paciente. em certas modalidades, os compostos, composições, e métodos da invenção são úteis em terapia de combinação com outros terapêuticos, tal como agentes hipocolesterolêmicos e hipoglicêmicos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS DE HIDROXILA, SEU USOS, E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS.
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dos Estados Unidos n° 60/441.795, depositado em 23 de janeiro de 2003, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
1. CAMPO DA INVENÇÃO [002] A presente invenção se refere a compostos de hidroxila e sais, hidratos, solvatos e misturas destes farmaceuticamente aceitáveis; composições compreendendo um composto de hidroxila ou um sal, hidrato, solvato, ou misturas destes farmaceuticamente aceitáveis; e métodos para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio tal como, porém não limitados a, envelhecimento, Doença de Alzheimer, câncer, doença cardiovascular, nefropatia diabética, retinopatia diabética, um distúrbio de metabolismo de glicose, dislipidemia, dislipoproteinemia, realce da produção de bílis, realce do transporte de lipídeo reverso, hipertensão, impotência, inflamação, resistência à insulina, eliminação de lipídeo em bílis, modulação da Proteína C reativa, obesidade, eliminação de oxisterol em bílis, pancreatite, Doença de Parkinson, distúrbio associado ao receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma, eliminação de fosfolipídeo em bílis, doença renal, septicemia, distúrbios de síndrome metabólica (por exemplo, Síndrome X), e um distúrbio trombótico, cujo método compreende administrar composto de hidroxila ou composição da invenção. Os compostos da invenção podem também tratar ou prevenir processos inflamatórios e doenças como doença gastrointestinal, síndrome do intestino irritável (IBS), doença do intestino inflamatório (por exemplo, Doença de Crohn, colite ulcerativa), artrite (por exemplo, artrite reumatóide, osteoartrite), doença autoimune (por exemplo, lúpus sistêmico eritematoso ), escleroderma, espondilite anquilosante, gota e pseudo gota, dor no músculo: polimiosite
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 8/399
2/371 /polimialgia reumática/fibrosite; infecção e artrite, artrite reumatóide juvenil, tendinite, bursite e outro reumatismo de tecido mole.
2. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [003] Obesidade, hiperlipidemia, e diabetes têm sido mostrado desempenhar um papel causal em doenças cardiovasculares ateroscleróticas, que atualmente são responsáveis por uma considerável proporção de morbidez na sociedade Ocidental. Além disso, uma doença humana, denominada Síndrome X ou Síndrome Metabólica, é manifestada por metabolismo defectivo de glicose (resistência à insulina), pressão sangüínea elevada (hipertensão), e um desequilíbrio de lipídeo sangüíneo (dislipidemia). Veja, por exemplo, Reaven, 1993, Annu. Rev. Med. 44: 121-131.
[004] A evidência ligando colesterol de soro elevado à doença cardíaca coronariana é esmagadora. O colesterol circulante é realizado por lipoproteína de plasma, que são partículas de composição de proteína e lipídeo complexa que transportam lipídeos no sangue. A lipoproteína de baixa densidade (LDL) e lipoproteína de alta densidade (HDL) são as principais proteínas transportadoras de colesterol. LDL acredita-se ser responsável pela liberação de colesterol do fígado, onde ele é sintetizado ou obtido de fontes de dietas, para tecidos extrahepáticos no corpo. O termo transporte de colesterol reverso descreve o transporte de colesterol de tecidos extrahepáticos para o fígado, onde ele é catabolizado e eliminado. Acredita-se que partículas de HDL de plasma desempenham um papel principal no processo de transporte reverso, agindo como seqüestrantes de colesterol do tecido. HDL é também responsável pela remoção de não lipídeo de colesterol, colesterol oxidado e outros produtos oxidados da corrente sangüínea.
[005] Aterosclerose, por exemplo, é uma doença lentamente progressiva caracterizada pelo acúmulo de colesterol dentro da parede arterial. Evidência convincente sustenta crenças de que os lipídeos depositados em lesões ateroscleróticas são derivadas primariamente de
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3/371 lipoproteínas contendo a apolipoproteína B de plasma (apo B), que incluem quilomícrons, muitas lipoproteínas de baixa densidade (VLDL), lipoproteínas de densidade intermediária (IDL), e LDL. A lipoproteína contendo a apo B, e em particular LDL, tornou-se popularmente conhecida como colesterol ruim. Ao contrário, os níveis de soro HDL correlacionam-se inversamente com a doença cardíaca coronariana. Realmente, os níveis de HDL de soro elevado são considerados como um fator de risco negativo. É hipotetizado que os níveis elevados de HDL de plasma são não apenas protetores contra doença de artéria coronariana, porém podem de fato induzir a regressão de placa aterosclerótica (por exemplo, veja Badimon e outros, 1992, Circulation 86: (Supl. III) 86-94; Dansky e Fisher, 1999, Circulation 100: 1762-3. ). Desse modo, HDL tornou-se popularmente conhecido como o bom colesterol.
2.1. Transporte de colesterol [006] O sistema de transporte de gordura pode ser dividido em duas vias: uma exógena para colesterol e triglicerídeos absorvidos a partir do intestino e uma endógena para colesterol e triglicerídeos entrando na corrente sangüínea a partir do fígado e outro tecido não hepático.
[007] Na via exógena, gorduras de dieta são envolvidas dentro de partículas de lipoproteína chamadas quilomícrons, que entram na corrente sangüínea e liberam seus triglicerídeos para o tecido adiposo para armazenagem e para o músculo para oxidação para suprimento de energia. Os remanescentes do quilomícron, que contêm ésteres de colesterila, são removidos da circulação por um receptor específico encontrado apenas nas células do fígado. Este colesterol então torna-se disponível novamente para o metabolismo celular ou para reciclagem para os tecidos extrahepáticos como lipoproteína de plasma.
[008] Na via endógena, o fígado segrega uma grande partícula de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) dentro da corrente san
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4/371 güínea. O núcleo de VLDL consiste principalmente em triglicerídeos sintetizados no fígado, com uma pequena quantidade de ésteres de colesterila ou sintetizados no fígado ou reciclados de quilomícrons. Duas proteínas predominantes são mostradas sobre a superfície de VLDL, a polipoproteína B-100 (apo B-100) e apolipoproteína E (apo E), embora outras apolipoproteínas estejam presentes, tal como apolipoproteína CIII (apo CIII) e apolipoproteína CII (apoCII). Quando o VLDL atinge os capilares de tecido de adipose ou de músculo, seu triglicerídeo é extraído. Isto resulta na formação de um novo tipo de partícula chamado lipoproteína de densidade intermediária (IDL) ou VLDL remanescente, diminuído em tamanho e enriquecido de ésteres de colesterila relativos a um VLDL, porém retendo suas duas apoproteínas.
[009] Em seres humanos, cerca de metade das partículas de IDL são removidas das circulação rapidamente, geralmente dentro de duas a seis horas a partir de sua formação. Isto é porque as partículas de IDL ligam-se firmemente às células do fígado, que extraem o colesterol IDL para formar novo VLDL e ácidos de bílis. O IDL não capturado pelo fígado é catabolizado pela lipase hepática, uma enzima ligada ao proteoglicano sobre células do fígado. A Apo E dissocia-se de IDL quando é transformada em LDL. A Apo B-100 é a única proteína de LDL.
[0010] Primariamente, o fígado captura e degrada o colesterol circulante para os ácidos de bílis, que são os produtos finais do metabolismo de colesterol. A captura de partículas contendo colesterol é mediada pelos receptores de LDL, que estão presente em concentrações elevadas sobre os hepatócitos. O receptor de LDL liga-se tanto à apo E quanto à apo B-100 e é responsável pela ligação e remoção tanto de IDL quanto LDL da circulação. Além disso, os receptores remanescentes são responsáveis pela limpeza de quilomícrons e VLDL remanescentes (isto é, IDL).
[0011] Entretanto, a afinidade de apo E para o receptor de LDL é superior àquela de apo B-100. Como um resultado, as partículas de
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LDL têm um ciclo de vida circulante muito superior às partículas de IDL; o LDL circula durante uma média de dois dias e meio antes de ligar-se aos receptores de LDL no fígado e outros tecidos. Os níveis elevados de LDL no saco, o mau colesterol, são positivamente associados com doença cardíaca coronariana. Por exemplo, em aterosclerose, o colesterol derivado do LDL circulante acumula-se nas paredes das artérias. Este acúmulo forma placas volumosas que inibem o fluxo de sangue até um coágulo eventualmente formar-se, obstruindo uma artéria e causando um ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral. [0012] Finalmente, a quantidade de colesterol intracelular liberada do LDL controla o metabolismo de colesterol celular. O acúmulo de colesterol celular derivado de VLDL e LDL controla três processos. Primeiramente, ele reduz a capacidade da célula formar seu próprio colesterol desligando a síntese de HMGCoA redutase, uma enzima chave na via biossintética de colesterol. Em segundo lugar, o colesterol derivado de LDL entrante promove a armazenagem de colesterol pela ação de colesterol aciltransferase (ACAT ), a enzima celular que converte colesterol em ésteres de colesterila que são depositados em gotículas de armazenagem. Em terceiro lugar, o acúmulo de colesterol dentro da célula aciona um mecanismo de realimentação que inibe a síntese celular de novos receptores de LDL. As células, portanto, ajustam seu complemento de receptores de LDL de modo que colesterol suficiente seja produzido para atender a suas necessidades metabólicas, sem sobrecarregar (para uma revisão, observe Brown & Goldstein, em The Pharmacological Basis Of Therapeutics, 8a Edição, Goodman & Gilman, Pergamon Press, Nova Iorque, 1990, Capítulo 36, pp. 874-896).
[0013] Níveis elevados de lipoproteínas contendo apo B podem ser capturados no espaço subendotelial de uma artéria e sofrer oxidação. A lipoproteína oxidada é reconhecida pelos receptores seqüestrantes nos macrófagos. A ligação de lipoproteína oxidada aos receptores se
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6/371 qüestrantes pode enriquecer os macrófagos com colesterol e ésteres de colesterila independentemente do receptor de LDL. Os macrófagos podem também produzir ésteres de colesterila pela ação de ACAT. Os LDL podem também ser complexados em uma glicoproteína de peso molecular elevado chamada apolipoproteína (a), também conhecida como apo (a), por meio de uma ponte de dissulfeto. O complexo de LDL-apo (a) é conhecido como Lipoproteína (a) ou Lp (a). Os níveis elevados de Lp (a) são prejudiciais, tendo sido associados com aterosclerose, doença cardíaca coronariana, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, infarto cerebral, e restenose seguindo angioplastia.
2.2. Transporte de colesterol reverso [0014] As células periféricas (não-hepáticas) predominantemente obtêm seu colesterol de uma combinação de síntese local e a captura de esterol pré-formado de VLDL e LDL. As células expressando receptores seqüestrantes, tal como macrófagos e células de músculo liso, podem também obter colesterol de lipoproteínas contendo apo B oxidadas. Ao contrário, o transporte de colesterol reverso (RCT) é a via pela qual o colesterol de célula periférica pode ser retornado para o fígado para reciclagem para os tecidos extrahepáticos, armazenagem hepática, ou excreção dentro do intestino em bílis. A via de RCT representa o único método de eliminar colesterol da maioria dos tecidos extrahepáticos e é crucial para a manutenção da estrutura e função da maioria das células no corpo.
[0015] A enzima no sangue envolvida na via de RCT, lecitina: colesterol aciltransferase (LCAT), converte o colesterol derivado de célula em ésteres de colesterila, que são seqüestrados em HDL destinado para remoção. LCAT é produzido principalmente no fígado e circula em plasma associado com a fração de HDL. A proteína de transferência de éster de colesterol (CETP) e outra proteína de transferência de lipídeo, a proteína de transferência de fosfolipídeo (PLTP), contribui também para a remodelagem da população de HDL circulante (veja, por exem
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7/371 plo, Bruce e outros, 1998, Annu. Rev. Nutr. 18: 297-330). PLTP supre lecitina para HDL, e CETP pode mover os ésteres de colesterila fabricados por LCAT para obter lipoproteínas, particularmente lipoproteínas contendo apo B, tal como VLDL. Os triglicerídeos de HDL podem ser catabolizados pela triglicerídeo lipase hepática extracelular, e o colesterol de lipoproteína é removido pelo fígado por meio de diversos mecanismos.
[0016] Cada partícula de HDL contém pelo menos uma molécula, e normalmente duas a quatro moléculas de apolipoproteína A I (apo A1). A Apo A I é sintetizada pelo fígado e intestino delgado como pré-próapolipoproteína, que é segregada como uma pro-proteína que é rapidamente clivada para gerar um polipeptídeo maduro tendo 243 resíduos de aminoácido. A Apo A I consiste principalmente em um segmento de repetição de 22 aminoácidos, espaçado com resíduos de prolina que rompem a hélice. A Apo A I forma três tipos de estruturas estáveis com lipídeos: complexos de lipídeo ruíns, pequenos referidos como pré-beta-1 HDL; partículas discoidais planas, referidas como prébeta-2 HDL, que contêm apenas lipídeos polares (por exemplo, fosfolipídeos e colesterol ); e partículas esféricas contendo tanto lipídeos polares quanto não polares, referidos como HDL(HDL3 e HDL2) maduro ou esférico. A maior parte do HDL na população circulante contém tanto apo A I quanto apo A II, uma segunda maior proteína de HDL. Esta fração contendo apo A I e apo A II é referida aqui como a fração de AV/AII- HDL de HDL. Porém a fração de HDL contendo apenas apo A I, referida aqui como a fração de AI HDL, parece ser a mais eficaz em RCT. Certos estudos epidemiológicos sustentam a hipótese de que a fração de AI-HDL é antiarterogênica (Parra e outros, 1992, Arterioscler. Tromb. 12: 701-707; Decossin e outros, 1997, Eur. J. Clin. Invest. 27: 299-307).
[0017] Embora o mecanismo para transferência de colesterol da superfície celular seja desconhecido, acredita-se que o complexo fraco
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8/371 de lipídeo, pré-beta-1 HDL, seja o aceptor preferido para colesterol transferido de tecido periférico envolvido em RCT. O colesterol recentemente transferido para o pré-beta-1 HDL da superfície celular rapidamente aparece no pré-beta-2 HDL discoidal. A PLTP pode aumentar a taxa de formação de disco (Lagrost e outros, 1996, J. Biol. Chem. 271: 19058-19065), porém os dados indicando um papel para PLTP em RCT são deficientes. LCAT reage preferencialmente com HDL discoidal e esférico, transferindo o grupo de 2-acila de lecitina ou fosfatidiletanolamina para o resíduo de hidroxila livre de álcoois graxos, particularmente colesterol, para gerar ésteres de colesterila (retidos no HDL) e lisolecitina. A reação de LCAT requer uma apolipoproteína tal como apo A I ou apoA-IV como um ativador. A ApoA-1 é um dos cofatores naturais para LCAT. A conversão de colesterol em seu éster seqüestrado por HDL previne a reentrada de colesterol na célula, resultando na remoção final de colesterol celular. Os ésteres de colesterila nas partículas de HDL maduras da fração de AI-HDL são removidos pelo fígado e processados na bílis mais eficazmente do que aqueles derivados da fração de AI/AII-HDL. Isto pode ser devido, em parte, para a ligação mais eficiente de AI-HDL para a membrana de hepatócito. Diversos receptores de HDL foram identificados, o melhor caracterizado dos quais é o receptor limpador classe B, tipo I(SR BI) (Acton e outros, 1996, Science 271: 518-520). O SR-BI é expresso mais abundantemente em tecidos esteroidogênicos (por exemplo, os adrenais), e no fígado (Landshulz e outros, 1996, J. Clin. Invest. 98: 984-995; Rigotti e outros, 1996, J BioL Chem. 271: 33545-33549). Outros receptores de HDL propostos incluem HB1 e HB2 (Hidaka e Fidge, 1992, Biochem J. 15: 161 7; Kurata e outros, 1998, J. Atherosclerosis e Thrombosis 4: 112 7).
[0018] Enquanto existe um consenso de que CETP está envolvida no metabolismo de lipídeos derivados de VLDL e LDL, seu papel em RCT permanece controverso. Entretanto, alterações em atividade de
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CETP ou seus aceptores, VLDL e LDL, desempenham um papel em remodelagem da população de HDL. Por exemplo, na ausência de CETP, o HDL torna-se partículas aumentadas que são mal removidas da circulação (para revisões sobre RCT e HDL, Veja Fielding & Fielding, 1995, J. Lipid Res. 36: 211-228; Barrans e outros, 1996, Biochem. Biophys. Acta. 1300: 73-85; Hirano e outros, 1997, Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. 17: 1053-1059).
2.3. Transporte Reverso de Outros Lipídeos [0019] O HDL não é apenas envolvido no transporte reverso de colesterol, porém também desempenha um papel no transporte reverso de outros lipídeos, isto é, o transporte de lipídeos de células, órgãos e tecidos para o fígado para catabolismo e excreção. Tais lipídeos incluem esfingomielina, lipídeos oxidados, e lisofosfatidilcolina. Por exemplo, Robins e Fasulo (1997, J. Clin. Invest. 99: 380 384) mostraram que o HDL estimula o transporte de esterol de planta para o fígado em secreções de bílis.
2.4 Via de Receptor Ativado de Proliferador de Peroxissoma [0020] Os proliferadores de peroxissoma são um grupo estruturalmente diverso de compostos que, quando administrados a roedores, eliciam aumentos dramáticos no tamanho e número de peroxissomas hepáticas e renais, bem como aumentos concomitantes na capacidade de peroxissomas metabolizarem ácidos graxos por meio de expressão aumentada das enzimas requeridas para o ciclo de β-oxidação (Lazarow e Fujiki, 1985, Ann. Rev. Cell Biol. 1: 489-530; Vamecq e Draye, 1989, Essays Biochem. 24: 1115-225; e Nelali e outros, 1988, Cancer Res. 48: 5316-5324).
[0021] Químicas incluídas neste grupo são a classe de fibrato de drogas hipolipidêmicas, herbicidas, e plasticizantes de ftalato (Reddy e Lalwani, 1983, Crit. Rev. Toxicol. 12: 158). A proliferação de peroxissoma pode também ser eliciada por fatores de dieta ou fisiológicos, tais como uma dieta de gordura elevada e aclimatização fria.
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10/371 [0022] Em discernimento, o mecanismo pelo qual os proliferadores de peroxissoma exercem seus efeitos pleiotrópicos foi fornecido pela identificação de um membro da superfamília de receptor de hormônio nuclear ativada por estas químicas (Isseman e Green, 1990, Nature 347: 645 650). Este receptor, denominado receptor ativado por proliferador de peroxissoma α (PPARa), foi subseqüentemente mostrado ser ativado por uma variedade de ácidos graxos de cadeia média e longa. PPARa ativa a transcrição por ligação a elementos de seqüência de DNA, denominados elementos de resposta de proliferador de peroxissoma (PPRE), na forma de um heterodímero com o receptor X de retinóide (RXR). RXR é ativado por ácido retinóico 9-cis (see Kliewer e outros, 1992, Nature 358: 771 774; Gearing e outros, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 1440 1444, Keller e outros, 1993, Proc. Natl. Acad Sci. USA 90: 2160-2164; Heyman e outros, 1992, Cell 68: 397-406, e Levin e outros, 1992, Nature 355: 359-361). Portanto a descoberta de isoformas adicionais de PPARa de PPAR foi identificada, por exemplo, PPARp, PPARy e PPARô, que têm funções similares e são similarmente reguladas.
[0023] Os PPARs foram identificados nos realçadores de um número de proteínas codificando gene que regulam o metabolismo de lipídeo. Estas proteínas incluem as três enzimas requeridas para a βoxidação peroxissômica de ácidos graxos; apolipoproteína A-1; acilCoA desidrogenase de cadeia média, uma enzima chave em βoxidação de mitocôndria; a; a P2, uma proteína de ligação de lipídeo expressa exclusivamente em adipócitos (revista em Keller e Whali, 1993, TEM, 4: 291-296; ver também Staels e Auwerx, 1998, Atherosclerosis 137 Suppl) p: S 19-23). A natureza de genes alvo de PPAR acoplados com a ativação de PPARs por ácidos graxos e drogas hipolipidêmicas sugere um papel fisiológico para os PPARs em homeostase de lipídeo.
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11/371 [0024] Pioglitazona, um composto antidiabético da classe de tiazolidinadiona, foi reportada estimular a expressão de um gene quimérico contendo o realçador/promotor da proteína de ligação de lipídeo aP2 a montante do gene reporter cloranfenicol acetil transferase (Harris e Kletzien, 1994, Mol. Pharmacol. 45: 439-445). A análise de deleção induziu à identificação de uma região de aproximadamente 30 pares de base estimando a sensibilidade à pioglitazona. Em um estudo independente, este fragmento de 30 pares de base foi mostrado conter um PPRE (Tontonoz e outros, 1994, Nucleic Acidos Res. 22: 5628-5634). Juntos, estes estudos sugerem a possibilidade de que as tiazolidinadionas modulem a expressão de gene no nível transcricional por meio de interações com um PPAR e reforcem o conceito do correlacionamento de metabolismo de glicose e lipídeo.
2.5 Terapias Atuais do Controle de Colesterol.
[0025] Nas últimas duas décadas ou equivalente, a segregação dos compostos colesterolêmicos em reguladores HDL e LDL e o reconhecimento da ânsia de diminuir os níveis de sangue do último tem induzido ao desenvolvimento de diversas drogas. Entretanto, muitas destas drogas têm efeitos colaterais indesejáveis e/ou são contraindicados em certos pacientes, particularmente quando administrados em combinação com outras drogas.
[0026] As resinas de ligação de ácido-bílis são uma classe de drogas que interrompem a reciclagem de ácidos biliares do intestino para o fígado. Exemplos de resinas de ligação de ácido-bílis são a colestiramina (QUESTRAN LIGHT, Bristol-Myers Squibb), e cloridrato de colestipol (COLESTID, Pharmacia & Upjohn Company). Quando tomados oralmente, estas resinas positivamente carregadas ligam-se a ácidos biliares negativamente carregados. Por que as resinas não podem ser absorvidas do intestino, elas são excretadas, transportanto os ácidos biliares com elas. O uso de tais resinas, entretanto, na melhor das hipóteses apenas diminui os níveis de colesterol de soro em cerca de
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20%. Além disso, seu uso é associado com efeitos colaterais gastrointestinais, incluindo constipação e certas deficiências de vitamina. Além disso, visto que as resinas ligam-se às drogas, outras medicações orais devem ser tomadas pelo menos uma hora antes ou quatro a seis horas subseqüentes à ingestão da resina, complicando regimes de droga do paciente cardíaco.
[0027] As estatinas são inibidores de síntese de colesterol. Algumas vezes, as estatinas são empregadas em terapia de combinação com resinas de ligação de ácido de bílis. A Lovastatina (MEVACOR, Merck & Co., Inc.), um produto natural derivado de uma cepa de Aspergillus; pravastatina (PRAVACHOL, Bristol-Myers Squibb Co. ); e atorvastatina (LIPITOR, Wamer Lambert) bloqueiam a síntese de colesterol inibindo-se HMGCoA redutase, a enzima chave envolvida na via biossintética de colesterol. A Lovastatina reduz significantemente os níveis de soro de LDL e colesterol de soro. Entretanto, os níveis de HDL de soro são apenas ligeiramente aumentados seguindo administração de lovastatina. O mecanismo do efeito de redução de LDL pode envolver tanto a redução da concentração de VLDL quanto a indução de expressão celular de receptor de LDL, induzindo à produção reduzida e/ou catabolismo aumentado de LDL. Os efeitos colaterais, incluindo disfunção do fígado e rim, são associados com o uso destas drogas.
[0028] O ácido nicotínico, também conhecido como niacina, é um complexo de vitamina B solúvel em água empregado como um suplemento de dieta e agente anti-hiperlipidêmico. A niacina diminui a produção de VLDL e é eficaz na redução do LDL. Ela é empregada em combinação com resinas de ligação de ácido-bílis. A niacina pode aumentar o HDL quando administrada em doses terapeuticamente eficazes; entretanto, sua utilidade é limitada por sérios efeitos colaterais.
[0029] Os fibratos são uma classe de drogas de redução de lipídeo empregadas para tratar várias formas de hiperlipidemia, triglicerídeos
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13/371 de soro elevado, que pode também ser associado com hipercolesterolemia. Os fibratos parecem reduzir a fração de VLDL e modestamente aumentar o HDL; entretanto, os efeitos destas drogas sobre o colesterol de soro são variáveis. Nos Estados Unidos, os fibratos foram aprovados para uso como drogas antilipidêmicas, porém não receberam a aprovação como agentes de hipercolesterolemia. Por exemplo, clofibrato (ATROMID-S, Whyeth-Ayerst Laboratories) é um agente antilipidêmico que age para reduzir os triglicerídeos de soro reduzindo a fração de VLDL. Embora o ATROMID-S possa reduzir os níveis de colesterol de soro em certas subpopulações de paciente, a resposta bioquímica à droga é variável, e não é sempre possível predizer que pacientes obterão resultados favoráveis. ATROMID-S não foi mostrado ser eficaz para a prevenção de doença cardíaca coronariana. A droga quimicamente e farmacologicamente relacionada, gemfibrozil (LOPID, Parke-Davis), é um agente de regulação de lipídeo que moderadamente reduz os triglicerídeos de soro e colesterol VLDL. O LOPID também aumenta o colesterol HDL, particularmente as subfrações HDL2 e HDL3, bem como ambas as frações de HDL-AI/AII. Entretanto, a resposta de lipídeo ao LOPID é heterogênea, especialmente entre populações diferentes de paciente. Além disso, enquanto a prevenção de doença cardíaca coronariana foi observada em pacientes macho entre as idades de 40 e 55 sem história ou sintomas de doença cardíaca coronariana existente, não está claro em qual extensão estas descobertas podem ser extrapoladas para obter populações de paciente (por exemplo, mulheres, machos mais velhos e mais jovens). De fato, nenhuma eficácia foi observada em pacientes com doença cardíaca coronariana estabelecida. Efeitos colaterais sérios são associados com o uso de fibratos, incluindo toxidade; malignidade, particularmente malignidade de câncer gastrointestinal; doença de vesícula biliar; e uma incidência aumentada em mortalidade não coronariana. Estas drogas
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14/371 não são indicadas para o tratamento de pacientes com LDL elevado ou HDL baixo como sua única anormalidade de lipídeo.
[0030] A terapia oral de substituição de estrogênio pode ser considerada para moderar a hipercolesterolemia em mulheres na pósmenopausa. Entretanto, aumentos em HDL podem ser acompanhados com um aumento em triglicerídeos. O tratamento com estrogênio é, evidentemente, limitado a uma população de paciente específica, mulheres pós-menopaus, e é associado com sérios efeitos colaterais, incluindo a indução de neoplasmas malignos; doença da vesícula biliar; doença tromboembólica; adenoma hepático; pressão sangüínea elevada; intolerância à glicose; e hipercalcemia.
[0031] Os ácidos carboxílicos de cadeia longa, particularmente ácidos α,ω-dicarboxílicos de cadeia longa ou com padrões de substituição distinta, e seus derivados simples e sais, foram descritos para tratar aterosclerose, obesidade, e diabetes (Ver, por exemplo, Bisgaier e outros, 1998, J. Lipid Res. 39: 17-30, e referências aqui citadas; Publicação de Patente Internacional WO 98/30530; Patente dos Estados Unidos no 4.689.344; Publicação de Patente Internacional WO 99/00116; e a Patente dos Estados Unidos no 5.756.344). Entretanto, alguns destes compostos, por exemplo, os ácidos -α,ω-dicarboxílicos substituídos em seus carbonos- α, α' (Patente dos Estados Unidos no 3.773.946), ao mesmo tempo que tendo atividades de redução de triglicerídeo de soro e colesterol de soro, não têm nenhum valor para o tratamento de obesidade e hipercolesterolemia (Patente dos Estados Unidos no 4.689.344).
[0032] A Patente dos Estados Unidos no 4.689.344 descreve ácidos α,ω-alcanodióico sss, β, β, β', β',-tetrassubstituído que são opcionalmente substituídos em suas posições α, α', α', e alérgenos que são úteis para tratar obesidade, hiperlipidemia, e diabetes. De acordo com esta referência, tanto os triglicerídeos quanto o colesterol são reduzi
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15/371 dos significantemente por compostos tal como ácido 3,3,14,14tetrametilexadecano-1,16-dióico. A Patente dos Estados Unidos no 4.689.344 também descreve que os β, β, β', β'-tetrametil-alcanodióis de Patente dos Estados Unidos no 3.930.024 também não são úteis para tratar hipercolesterolemia ou obesidade.
[0033] Outros compostos são descritos na Patente dos Estados Unidos no 4.711.896. Na Patente dos Estados Unidos no 5.756.544, os éteres de dialcano terminados por ácido α,β-dicarboxílico são descritos terem atividade em redução de certos lipídeos de plasma, incluindo Lp (a), triglicerídeos, colesterol VLDL, e colesterol LDL, em animais, e elevando outros, tais como colesterol HDL. Os compostos são também estabelecidos aumentarem a sensibilidade à insulina. Na Patente dos Estados Unidos no 4.613.593, fosfatos de dolicol, um poliprenol isolado de fígado de suíno, são estabelecidos serem úteis na regeneração de tecido de fígado, e no tratamento de hiperuricúria, hiperlipemia, diabetes, e doenças hepáticas em geral.
[0034] A Patente dos Estados Unidos no 4.287.200 descreve derivados de azolidinadiona com propriedades anti-diabéticas, hipolipidêmicas e anti-hipertensivas. Entretanto, a administração destes compostos a pacientes pode produzir efeitos colaterais tais como depressão da medula óssea, e a citotoxidade tanto do fígado quanto cardíaca. Além disso, os compostos descritos pela Patente dos Estados Unidos no 4.287.200 estimulam o ganho de peso em pacientes obesos.
[0035] Está claro que nenhuma das drogas de controle do colesterol comercialmente disponíveis tem a utilidade geral na regulação dos níveis de lipídeo, lipoproteína, insulina e glicose no sangue. Desse modo, os compostos que têm uma ou mais destas utilidades são claramente necessários. Além disso, existe uma necessidade clara de desenvolver drogas mais seguras que sejam eficazes na redução de colesterol de soro, aumentando os níveis de soro de HDL, prevenindo a
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16/371 doença cardíaca coronariana, e/ou tratar a doença existente tal como aterosclerose, obesidade, diabetes, e outras doenças que são afetadas por metabolismo de lipídeo e/ou níveis de lipídeo. Existe também uma clara necessidade de desenvolver drogas que podem ser empregadas com outros regimes de tratamento de alteração de lipídeo de uma maneira sinérgica. Existe ainda uma outra necessidade de fornecer agentes terapêuticos úteis cuja solubilidade e Equilíbrio Hidrófilo/Lipófilo (HLB) pode facilmente ser variada.
[0036] A citação ou identificação de qualquer referência na Seção 2 deste pedido não é uma admissão de que tal referência é disponível como técnica anterior para a presente invenção.
3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0037] A invenção abrange os compostos de hidroxila úteis no tratamento de vários distúrbios.
[0038] A invenção também abrange composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos da invenção e um veículo, excipiente, ou diluente farmaceuticamente aceitável. Um veículo farmaceuticamente aceitável pode compreender um veículo, excipiente, diluente, ou uma mistura destes.
[0039] A invenção abrange um método para tratar ou prevenir envelhecimento, Doença de Alzheimer, câncer, doença cardiovascular, nefropatia diabética, retinopatia diabética, um distúrbio de metabolismo de glicose, dislipidemia, dislipoproteinemia, realce da produção de bílis, realce do transporte de lipídeo reverso, hipertensão, impotência, inflamação, resistência à insulina, eliminação de lipídeo em bílis, modulação da Proteína C reativa, obesidade, eliminação de oxisterol em bílis, pancreatite, Doença de Parkinson, distúrbio associado ao receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma, eliminação de fosfolipídeo em bílis, doença renal, septicemia, distúrbios de síndrome metabólica (por exemplo, Síndrome X), distúrbio trombótico que compreende administrar a tal paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção uma
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17/371 quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável, excipiente, ou diluente.
[0040] A invenção também abrange um método para inibir ácido graxo hepático e síntese do esterol, compreendendo administrar a um paciente, em necessidade disso, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção e um veículo, excipiente, ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0041] A invenção também abrange um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio que é capaz de ser tratada ou prevenida pelo incremento dos níveis de HDL, o qual compreende administrar ao paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e um veículo, excipiente, ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0042] A invenção também abrange um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio que é capaz de ser tratada ou prevenida pela redução dos níveis de LDL, o qual compreende administrar ao paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e um veículo, excipiente, ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0043] Os compostos da invenção favoravelvente alteram o metabolismo de lipídeo em modelos de animal de dislipidemia pelo menos em parte realçando a oxidação de ácidos graxos por meio do eixo regulador de ACC/malonil-CoA/CPT-I e portanto a invenção também abrange métodos de tratamento ou prevenção de distúrbios de síndrome metabólica.
[0044] A invenção também abrange um método para reduzir o conteúdo de gordura da carne em criação de gado, compreendendo administrar uma criação de gado em necessidade de tal redução de conte
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18/371 údo de gordura uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção e um farmaceuticamente aceitável veículo, excipiente, ou diluente.
[0045] A invenção fornece um método para reduzir o teor de colesterol de um ovo de galinha compreendendo administrar a uma espécie de ave uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção e um veículo, excipiente, ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0046] A presente invenção pode ser entendida mais totalmente por referência à descrição detalhada e exemplos, que são destinados a exemplificar modalidades da invenção não limitantes.
4. DEFINIÇÕES E ABREVIAÇÕES
Apo (a): apolipoproteína (a)
Apo A-I: apolipoproteína A-I
Apo B: apolipoproteína B
Apo E: apolipoproteína E
FH: Hipercolesterolemia Familiar
FCH: Hiperlipidemia Combinada Familiar
GDM: Diabetes melito gestacional
HDL: Lipoproteína de alta densidade
IDL: Lipoproteína de densidade intermediária
IDDM: Diabetes melito dependente de insulina
LDH: Lactato desidrogenase
LDL: Lipoproteína de baixa densidade
Lp (a): Lipoproteína (a)
MODY: Diabetes do jovem de início na maturidade
NIDDM: Diabetes melito não dependente de insulina
PPAR: Receptor ativado por proliferador de peroxissoma RXR: Receptor X de Retinóide
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VLDL: Lipoproteína de densidade muito baixa.
[0047] Como aqui empregado, a frase compostos da invenção significa compostos aqui descritos. Os compostos particulares da invenção são compostos de fórmulas I - XXII e sais, hidratos, enantiômeros, diastereômero, racematos ou misturas destes farmaceuticamente aceitáveis. Desse modo, composto da invenção coletivamente significa composto de fórmulas I - XXII e sais, hidratos, enantiômeros, diastereômero, racematos, ou misturas destes farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da invenção são identificados aqui por sua estrutura química e/ou nome químico. Onde o composto é referido tanto por uma estrutura química quanto um nome químico, e a estrutura química e nome químico conflitam-se, a estrutura química deve ser de ajustado para mais peso.
[0048] Os compostos da invenção podem conter um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e, portanto, existem como estereoisômeros, tal como isômeros de ligação dupla (isto é, isômeros geométricos), enantiômeros ou diastereômeros. De acordo com a invenção, as estruturas químicas aqui representadas, e portanto os compostos da invenção, abrangem todos os enantiômeros e estereoisômeros dos compostos correspondentes, isto é, tanto a forma estereomericamente pura (por exemplo, geometricamente pura, enantiomericamente pura, ou diastereomericamente pura) e misturas enantioméricas e estereoisoméricas.
[0049] Como aqui empregado, a composição que substancialmente compreende um composto significa que a composição contém mais do que cerca de 80% em peso, mais preferivelmente mais do que cerca de 90% em peso, ainda mais preferivelmente mais do que cerca de 95% em peso, e mais preferivelmente mais do que cerca de 97% em peso do composto.
[0050] Como aqui empregado, uma reação que é substancialmente completa significa que a reação contém mais do que cerca de 80%
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20/371 em peso do produto desejado, mais preferivelmente mais do que cerca de 90% em peso do produto desejado, ainda mais preferivelmente mais do que cerca de 95% em peso do produto desejado, e o mais preferido mais do que cerca de 97% em peso do produto desejado.
[0051] Um composto da invenção é considerado oticamente ativo ou enantiomericamente puro (isto é, substancialmente a forma R ou substancialmente na forma S) com respeito a um centro quiral quando o Composto é de cerca de 90% ee (excesso enantiomérico) ou maior, preferivelmente, igual a ou superior a 95% ee com respeito a um centro quiral particular.
[0052] Um composto da invenção é considerado ser na forma enantiomericamente enriquecida quando o composto tem um excesso enantiomérico superior a cerca de 1% ee, preferivelmente superior a cerca de 5% ee, mais preferivelmente, superior a cerca de 10% ee com respeito a um centro quiral particular. Um composto da invenção é considerado diastereomericamente puro com respeito a centros quirais múltiplos quando o Composto é de cerca de 90% de (excesso diastereomérico) ou maior, preferivelmente, igual a ou superior a 95% com respeito a um centro quiral particular. Um composto da invenção é considerado ser em forma diastereomericamente enriquecida quando o composto tem um excesso diastereomérico superior a cerca de 1% de, preferivelmente superior a cerca de 5% de, mais preferivelmente, superior a cerca de 10% com respeito a um centro quiral particular. Como aqui empregado, uma mistura racêmica significa cerca de 50% de um enantiômero de cerca de 50% de seu correspondente enantiômero relativo a todos os centros quirais na molécula. Desse modo, a invenção abrange todos os compostos enantiomericamente puros, enantiomericamente enriquecidos, diastereomericamente puros, diastereomericamente enriquecidos, e misturas racêmicas de compostos de Fórmulas I a XXII.
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21/371 [0053] Misturas enantioméricas e diastereoméricas podem ser resolvidas em seus enantiômeros ou estereoisômeros componentes por métodos bem conhecidos, tal como cromatografia de gás de fase quiral, cromatografia líquida de desempenho elevado de fase quiral, cristalizando o composto como um complexo de sal quiral, ou cristalizando o composto em um solvente quiral. Enantiômeros e diastereômeros podem também ser obtidos de intermediários, reagentes e catalisadores diastereomericamente ou enantiomericamente puros por métodos sintéticos assimétricos bem conhecidos.
[0054] Os compostos da invenção são definidos aqui por suas estruturas químicas e/ou nomes químicos. Onde um composto é referido tanto a uma estrutura química quanto um nome químico, e a estrutura química e o nome químico conflitam-se, a estrutura química é determinativa da identidade do composto.
[0055] Quando administrado a um paciente, por exemplo, a um animal para uso veterinário ou para melhora da criação de gado, ou um ser humano para uso clínico, os compostos da invenção são administrados em forma isolada ou como a forma isolada na composição farmacêutica. Como aqui empregado, isolado significa que os compostos da invenção são separados de outros componentes de ou (a) uma fonte natural, tal como uma planta ou célula, preferivelmente cultura bacteriana, ou (b) uma mistura de reação química orgânica sintética. Preferivelmente, por meio de técnicas convencionais, os compostos da invenção são purificados. Como aqui empregado, purificado significa que quando isolado, o isolado contém pelo menos 95%, preferivelmente pelo menos 98%, de um composto da invenção de hidróxi simples em peso do isolado.
[0056] A frase sal(is) farmaceuticamente aceitável(is), como aqui empregado inclui, porém não está limitada a, sais de grupos acídicos ou básicos que podem estar presente nos compostos da invenção. Os compostos que são básicos em natura são capazes de formar um am
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22/371 pla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser empregados para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmacologicamente aceitáveis, incluindo, porém não são limitadas a sulfúrico, cítrico, maléico, acético, oxálico, cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2hidróxi-3- naftoato) ) sais. Compostos da invenção que incluem uma porção de amino pode também formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos, em adição aos ácidos mencionados acima. Os compostos da invenção que são acídicos em natura são capazes de formar sais de base com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem sais de metal de alcalino ou sais de metal alcalino-terroso e, particularmente, sais de cálcio, magnésio, sódio, lítio, zinco, potássio e ferro.
[0057] Como aqui empregado, o termo hidrato significa um composto da invenção ou um sal deste, que também inclui uma quantidade estoiquiométrica ou não estoiquiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes. O termo hidrato inclui solvatos, que são quantidades estoiquiométricas ou quantidades não estoiquiométrica de um solvente ligado por forças intermoleculares não covalentes. Os solventes preferidos são voláteis, não-tóxicos, e/ou aceitáveis para administração a seres humanos em quantidades de traço.
[0058] Como aqui empregado, o termo alterando o metabolismo de lipídeo indica uma alteração observável (mensurável) em pelo menos um aspecto de metabolismo de lipídeo, incluindo porém não limita
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23/371 das a teor de lipídeo de sangue total, colesterol de HDL de sangue, colesterol de LDL de sangue, colesterol de VLDL de sangue, triglicerídeo de sangue, Lp (a) de sangue, apoA-1 de sangue, apo E de sangue e ácidos graxos não esterificados de sangue.
[0059] Como aqui empregado, o termo alterando o metabolismo de glicose indica uma alteração observável (mensurável) em pelo menos um aspecto do metabolismo de glicose, incluindo porém não limitadas ao teor de glicose do sangue total, insulina do sangue, a relação de insulina do sangue para glicose de sangue, sensibilidade à insulina, e consumo de oxigênio.
[0060] Como aqui empregado, o termo grupo de alquila significa uma cadeia de hidrocarboneto ramificada ou não ramificada monovalente, saturada. Exemplos de grupos de alquila incluem, porém não estão limitados a, grupos de (C1-C6) alquila, tais como metila, etila, propila, isopropila, 2-metil-1-propila, 2-metil- 2-propila, 2-metil-1-butila,
3- metil-1-butila, 2-metil-3-butila, 2,2-dimetil-1-propila, 2-metil-1-pentila, 3 metil-1-pentila, 4 metil-1-pentila, 2-metil-2-pentila, 3- metil-2-pentila,
4- metil-2-pentila, 2,2-dimetil-1-butila, 3,3-dimetil-1-butila, 2-etil-1-butila, butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila, e hexila, e grupos de alquila maiores, tal como heptila, e octila. Um grupo de alquila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados.
[0061] Como aqui empregado, o termo um grupo de alquenila significa um cadeia de hidrocarboneto ramificada ou não ramificada monovalente tendo uma ou mais ligações duplas neste particular. A ligação dupla de um grupo de alquenila pode ser não conjugada ou conjugada a outro grupo não saturado.
[0062] Os grupos de alquenila adequados incluem, porém não estão limitados a grupos de (C2-C6) alquenila, tal como vinila, alila, butenila, pentenila, hexenila, butadienila, pentadienila, hexadienila, 2etilhexenila, 2- propil-2-butenila, 4-(2-metil-3-buteno)-pentenila. Um
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24/371 grupo de alquenila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados.
[0063] Como aqui empregado, O termo um grupo de alquila significa cadeia de hidrocarboneto não ramificada ou ramificada monovalente tendo uma ou mais ligações triplas nela. A ligação tripla de um grupo de alquinila pode ser não conjugada ou conjugada a outro grupo não saturado. Os grupos de alquinila adequados incluem, porém não estão limitados a, grupos de (C2-C6) alquinila, tal como etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, metilpropinila, 4-metil-1-butinila, 4-propil-2- pentinila, e 4-butil-2-hexinila. Um grupo de alquinila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados.
[0064] Como aqui empregado, o termo um grupo de arila significa um radical aromático monocíclico ou policíclico compreendendo átomos de carbono e hidrogênio. Exemplos de grupos de arila adequados incluem, porém não estão limitados a, fenila, tolila, antracenila, fluorenila, indenila, azulenila, e naftila, bem como porções carbocíclicas benzo-fundidas tal como 5,6,7,8-tetrahidronaftila. Um grupo de arila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, o grupo de arila é um anel monocíclico, onde o anel compreende 6 átomos de carbono, referido aqui como (C6) arila.
[0065] Como aqui empregado, o termo um grupo de heteroarila significa um anel aromático monocíclico ou policíclico compreendendo átomos de carbono, átomos de hidrogênio, e um ou mais heteroátomos, preferivelmente 1 a 3 heteroátomos, independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Exemplos ilustrativos de grupos de heteroarila incluem, porém não estão limitados à, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazila, triazinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, (1,2,3)- e (1,2,4)-triazolila, pirazinila, pirimidinila, tetrazolila, furila, tiofenila, isoxazolila, tiazolila, furila, fenila, isoxazolila, e oxazolila. Um grupo de heteroarila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois
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25/371 substituintes adequados. Preferivelmente, um grupo de heteroarila é um anel monocíclico, onde o anel compreende 2 a 5 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos, referido aqui como (C2-C5) heteroarila. [0066] Como aqui empregado, o termo grupo de cicloalquila significa um anel saturado monocíclico ou policíclico compreendendo átomos de carbono e hidrogênio e não tendo nenhuma ligação múltipla carbono-carbono. Exemplos de grupos de cicloalquila incluem, porém não estão limitados a, grupos de (C3-C7) cicloalquila, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, e cicloeptila, e terpenos cíclicos e bicíclicos saturados. Um grupo de cicloalquila pode ser não substituído ou substituído por um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, o grupo de cicloalquila é um anel monocíclico ou anel bicíclico.
[0067] Como aqui empregado, o termo grupo de heterocicloalquila significa um anel monocíclico ou policíclico compreendendo átomos de carbono e hidrogênio e pelo menos um heteroátomo, preferivelmente, 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e não tendo nenhuma insaturação. Exemplos de grupos de heterocicloalquila incluem pirrolidinila, pirrolidino, piperidinila, piperidino, piperazinila, piperazino, morfolinila, morfolino, tiomorfolinila, tiomorfolino, e piranila. Um grupo de heterocicloalquila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, o grupo de heterocicloalquila é um anel monocíclico ou bicíclico, mais preferivelmente, um anel monocíclico, onde o anel compreende 3 a 6 átomos de carbono e forma 1 a 3 heteroátomos, referido aqui como (C1-C6) heterocicloalquila.
[0068] Como aqui empregado, os termos radical heterocíclico ou anel heterocíclico significam um grupo de heterocicloalquila ou um grupo de heteroarila.
[0069] Como aqui empregado, o termo grupo de alcóxi significa um grupo de -0-alquila, onde a alquila é como acima definida. Um gruPetição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 32/399
26/371 po de alcóxi pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, a cadeia de alquila de grupo alquilóxi é de 1 a 6 átomos de carbono de comprimento, referido aqui como (C1-C6) alcóxi.
[0070] Como aqui empregado, o termo grupo de arilóxi significa um grupo de -o-arila, onde a arila é como acima definida. Um grupo de arilóxi pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, o anel de arila de um grupo de arilóxi é um anel monocíclico, onde o anel compreende 6 átomos de carbono, referido aqui como (C6) arilóxi.
[0071] Como aqui empregado, o termo benzila significa -CH2fenila.
[0072] Como aqui empregado, o termo fenila significa -C6H5. Um grupo de fenila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados, onde o substituinte substitui um H do grupo de fenila. Como aqui empregado, Ph representa um grupo de fenila ou um grupo de fenila substituída.
[0073] Como aqui empregado, o termo grupo de hidrocarbila significa um grupo monovalente selecionado de (C2-C8) alquila, (C2-C8) alquenila, e (C2-C8) alquinila, opcionalmente substituída com um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, a cadeia de hidrocarboneto de um grupo de hidrocarbila é de 1 a 6 átomos de carbono de comprimento, referido aqui como ''(C1-C6) hidrocarbila.
[0074] Como aqui empregado, um grupo de carbonila é um grupo divalente da fórmula C(O).
[0075] Como aqui empregado, o termo grupo de alcoxicarbonila significa um grupo monovalente da fórmula -C(O)-alcóxi. Preferivelmente, a cadeia de hidrocarboneto de um grupo de alcoxicarbonila é de 1 a 8 átomos de carbono de comprimento, referido aqui como um grupo de alcoxicarbonila inferior.
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27/371 [0076] Como aqui empregado um carbamoíla significa o radical C(O)N(R')2, onde R' é escolhido do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, e arila.
[0077] Como aqui empregado, halogênio significa flúor, cloro, bromo, ou iodo. Consequentemente, o significado dos termos halo e Hal abrange flúor, cloro, bromo, e iodo.
[0078] Como aqui empregado, um substituinte adequado significa um grupo que não anula a utilidade sintética ou farmacêutica dos compostos da invenção ou os intermediários úteis para prepará-los. Exemplos de substituintes adequados incluem, porém não estão limitados a: (C1-C8) alquila; (C1-C8) alquenila; (C1-C8) alquinila; (C6) arila;(C2-Cõ) heteroarila; (C3-C7) cicloalquila; (C1-C8) alcóxi; (C6) arilóxi; -CN; -OH; oxo; halo, -CO2H; -NH2; -NH ((C1-C8) alquila); -N((C1-C8) alquila)2; NH((C6) arila); -N((C6) arila)2; -CHO;
-CO((C1-C8) alquila), -CO((C6) arila); -CO2((C1-C8) alquila); e -CO2((C6) arila). Alguém versado na técnica pode facilmente escolher um substituinte adequado com base na estabilidade e atividade farmacológica e sintética do composto da invenção.
[0079] Como aqui empregado, uma composição que é substancialmente livre de um composto significa que a composição contém menos do que cerca de 20% em peso, mais preferivelmente menos do que cerca de 10% em peso, ainda mais preferivelmente menos do que cerca de 5% em peso, e mais preferivelmente menos do que cerca de 3% em peso do composto.
5. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0080] Os compostos da invenção são úteis em aplicações médicas para tratar ou prevenir uma variedade de doenças e distúrbios tal como, porém não limitados a, doença cardiovascular, acidente vascular cerebral, e doença vascular periférica; dislipidemia; dislipoproteinemia; um distúrbio de metabolismo de glicose; Doença de Alzheimer; Doença de Parkinson, nefropatia diabética, retinopatia diabética, resistência à
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28/371 insulina, distúrbios de síndrome metabólica (por exemplo, Síndrome X); distúrbio associado ao receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma; septicemia; um distúrbio trombótico; obesidade; pancreatite; hipertensão; doença renal; câncer; inflamação; doenças inflamatórias de músculo, tal como polimialgia reumática, polimiosite, e fibrosite; impotência; doença gastrointestinal; síndrome do intestino irritável; doença do intestino inflamatório; distúrbios inflamatório, tal como asma, vasculite, colite ulcerativa, Doença de Crohn, doença de Kawasaki, granulomatose de Wegener, (RA), lúpus sistêmico eritematoso (SLE), esclerose múltipla (MS), e hepatite crônica auto-imune; artrite, tal como artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, e osteoartrite; osteoporose, reumatismo de tecido mole, tal como tendinite; bursite; doença autoimune, tal como lúpus sistêmico eritematoso; escleroderma; espondilite anquilosante; gota; pseudo gota; diabetes melito não dependente de insulina; doença do ovário policístico; hiperlipidemias, tal como hipercolesterolemia familiar (FH), hiperlipidemia combinada familiar (FCH); deficiência de lipoproteína lipase, tal como hipertrigliceridemia, hipoalfalipoproteinemia, e hipercolesterolemia; anormalidades de lipoproteína associadas com a diabetes; anormalidades de lipoproteína associadas com obesidade; e anormalidades de lipoproteína associadas com a Doença de Alzheimer. Os compostos e composições da invenção são úteis para tratamento ou prevenção de níveis elevados de triglicerídeos sangüíneos, níveis elevados de lipoproteína de colesterol de baixa densidade, níveis elevados de apolipoproteína B, níveis elevados de lipoproteína Lp (a) de colesterol, níveis elevados de lipoproteína de colesterol de densidade muito baixa, níveis elevados de fibrinogênio, níveis elevados de insulina, níveis elevados de glicose, e baixos níveis de lipoproteína de colesterol de alta densidade. Os compostos e composições da invenção também têm utilidade para o tratamento de NIDDM sem aumentar o ganho de peso. Os compostos da invenção
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29/371 podem também ser empregados para reduzir o teor de gordura da carne de gado e reduzir o teor de colesterol de ovos.
[0081] A invenção fornece novos compostos particularmente úteis para tratar ou prevenir uma variedade de doenças e condições, que incluem, porém não estão limitadas a envelhecimento, Doença de Alzheimer, câncer, doença cardiovascular, nefropatia diabética, retinopatia diabética, um distúrbio de metabolismo de glicose, dislipidemia, dislipoproteinemia, realçando a produção de bílis, hipertensão, impotência, inflamação, resistência à insulina, eliminação de lipídeo em bílis, modulação da Proteína C reativa, obesidade, eliminação de oxisterol em bílis, pancreatite, Doença de Parkinson, um distúrbio associado ao receptor ativado por proliferador de peroxissoma, eliminação de fosfolipídeo em bílis, doença renal, septicemia, Síndrome X, e um distúrbio trombótico.
[0082] A invenção abrange compostos de fórmula I:
,oh
Figure BRPI0318046B1_D0001
i ou um sal, hidrato, solvato, farmaceuticamente aceitáveis, ou mistura destes, em que:
(a) cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro variando de 0 a 5;
(b) cada ocorrência de n é independentemente um número inteiro variando de 3 a 7;
(c) X é (CH2)z ou PH, onde z é um número inteiro de 0 a 4;
(d) cada ocorrência de R1, R2, R11, e R12 é independente- mente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila, onde R1, R2, R11, e R12 não são cada qual simultaneamente H; e
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30/371 (e) cada ocorrência de Y1 e Y2 é independentemente (CiCe) alquila, OH, COOH, COOR3, SO3H,
Figure BRPI0318046B1_D0002
Figure BRPI0318046B1_D0003
or = ou em que:
(i) Y1 e Y2 não são cada qual simultaneamente (Ci-Ce) alquila;
(ii) R3 é (Ci-Ce) alquila, (C2-Ce) alquenila, (C2-Ce) alquinila, fenila, ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais
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31/371 halo, OH, (Ci-Ce) alcóxi, ou grupos de fenila, (iii) cada ocorrência de R4 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila e é não substituído ou substituído com um ou dois halo, OH, C1-C6 alcóxi, ou grupos de fenila; e (iv) cada ocorrência de R5 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila.
[0083] Preferivelmente na fórmula I, cada ocorrência de Y1 e Y2 é independentemente OH, COOR3, ou COOH.
Outros compostos preferidos
Outros
Outros
Outros
Outros
Outros
Outros de formula são aqueles em preferidos compostos preferidos compostos preferidos compostos preferidos compostos preferidos compostos preferidos compostos de fórmula de fórmula de fórmula de fórmula de fórmula de fórmula são são são são são são aqueles aqueles aqueles aqueles aqueles aqueles [0084] que m é 0.
[0085] que m é 1.
[0086] que n é 4.
[0087] que n é 5.
[0088] que z é 0.
[0089] que z é 1.
[0090] que Y1 é (C1- C6) aquila e Y2 é OH.
[0091] Outros preferidos compostos de fórmula que Y1 é metila e Y2 é OH.
[0092] Em outra modalidade, a invenção abrange compostos são aqueles em em em em em em em de fórmula II:
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32/371
Figure BRPI0318046B1_D0004
II ou um sal, hidrato, solvato ou misturas destes, farmaceuticamente aceitáveis, em que: (a) cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro variando de 3 a 7; (b) cada ocorrência de n é independentemente um número inteiro variando de 0 a 5; (c) X é (CH2)z ou PH, onde z é um número inteiro de 0 a 4; (d) cada ocorrência de Y1 e Y2 independentemente (C1-C6) alquila, OH, COOH, COOR7, SO3H,
Figure BRPI0318046B1_D0005
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33/371
Figure BRPI0318046B1_D0006
or = ou em que:
(i) R7 é (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais halo, OH, (C1-C6) alcóxi, ou grupos de fenila, (ii) cada ocorrência de R8 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2- C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila e é não substituído ou substituído com um ou dois halo, OH, C1-C6 alcóxi, ou grupos de fenila, (iii) cada ocorrência de R9 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-
C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila;
(e) R3 e R4 são (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila;
(f) R5 e R6 são H, halogênio, (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcóxi, (C6) arilóxi, CN, ou NO2, N(R5)2 onde R é H, (C1-C6) alquila, fenila, ou benzila;
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34/371 (g) C*1 e C*2 representam independentes centros de carbono-quirais onde cada centro pode independentemente ser R ou S. [0093] Compostos exemplares de fórmula II são aqueles em que cada ocorrência de Y1 e Y2 é independentemente OH, COOR7, ou COOH.
[0094] Outros compostos de fórmula II são aqueles em que m é 4.
[0095] Outros compostos de fórmula II são aqueles em que m é 5.
[0096] Outros compostos de fórmula II são aqueles em que X é (CH2)z e z é 0.
[0097] Outros compostos de fórmula II são aqueles em que X é (CH2)z e z é 1.
[0098] Outros compostos de fórmula II são aqueles em que Y1 e/ou Y2 é C(O)OH ou CH2OH.
[0099] Outros compostos de fórmula II são aqueles em que R3 e R4 são cada qual independentemente (C1-C6) alquila.
[00100] Outros compostos de fórmula II são aqueles em que R3 e são cada qual metila.
[00101] Outros compostos de fórmula II são aqueles em que C*1 é da configuração estereoquímica R ou substancialmente R.
[00102] Outros compostos de fórmula II são aqueles em que C*1 é da configuração estereoquímica S ou substancialmente S.
[00103] Outros compostos de fórmula II são aqueles em que C*2 é da configuração estereoquímica R ou substancialmente R.
[00104] Outros compostos de fórmula II são aqueles em que C*2 é da configuração estereoquímica S ou substancialmente S.
[00105] Em uma modalidade particular, compostos de fórmula II são aqueles em que C*1 C*2 são da configuração estereoquímica (S1, S2) ou substancialmente (S1, S2).
[00106] Em outra modalidade particular, compostos de fórmula II são aqueles em que C*1 C*2 são da configuração estereoquímica (S1, R2) ou substancialmente (S1, R2).
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35/371 [00107] Em outra modalidade particular, compostos de fórmula II são aqueles em que C*1 C*2 são da configuração estereoquímica (R1, R2) ou substancialmente (R1, R2).
[00108] Em outra modalidade particular, compostos de fórmula II são aqueles em que C*1 C*2 são da configuração estereoquímica (R1, S2) ou substancialmente (R1, S2) [00109] Em outra modalidade, a invenção abrange compostos de fórmula III:
Figure BRPI0318046B1_D0007
ou um sal, hidrato, solvato ou misturas destes, farmaceuticamente aceitáveis, onde (a) cada ocorrência de R1, R2, R6, R7, R11, ou R12 é independentemente hidrogênio, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila;
(b) cada ocorrência de n é independentemente um número inteiro variando de 1 a 7;
(c) X é (CH2)z ou PH, onde z é um número inteiro de 0 a 4;
(d) cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro variando de 0 a 4;
(e) cada ocorrência de Y1 e Y2 é independentemente (C1C6) alquila, CH2OH, C(O)OH, OC(O)R3, C(O)OR3, SO3H,
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Figure BRPI0318046B1_D0008
Figure BRPI0318046B1_D0009
em que:
(i) R3 é (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais halo, OH, (C1-C6) alcóxi, ou grupos de fenila, (ii) cada ocorrência de R4 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila e é não substituído ou substituído com um ou dois halo, OH, C1-C6 alcóxi, ou grupos de fenila;
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37/371 (iii) cada ocorrência de R5 é independentemente H, (Ci-Ce) alquila, (C2- Ce) alquenila, ou (C2-C6) alquinila; e (f) b é 0 ou 1 e opcionalmente o anel contém a presença de uma ou mais ligações adicionais de carbono-carbono que quando presentes completam uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono tal que quando b é 0, o número máximo de ligações de carbonocarbono é dois ou quando b é 1, o número máximo de ligações de carbono-carbono é três.
[00110] Em outra modalidade, a invenção abrange compostos de fórmula IV:
Figure BRPI0318046B1_D0010
ou um sal, hidrato, solvato ou misturas destes, farmaceuticamente aceitáveis, onde (a) cada ocorrência de R1, R2, R6, R7, R11, ou R12 é independentemente hidrogênio, (C1- Ce) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila;
(b) cada ocorrência de n é independentemente um número inteiro variando de 1 a 7;
(c) X é (CH2)z ou PH, onde z é um número inteiro de 0 a 4;
(d) cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro variando de 0 a 4;
(e) cada ocorrência de Y1 e Y2 é independentemente (C1Ce) alquila, CO2OH, C(O)OH, OC(O)R3, C(O)OR3, SO3H, í . í Ϊ . ϊ· ϊ S .
s/v-o—p—OR4 j—O—y—OR4 ~>O—P—o—P—O—P—OR4
OR4 ’ OR4 OR4 , OR4 OR4 OR4 .
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38/371
Figure BRPI0318046B1_D0011
or = ou em que:
(i) R3 é (Ci-Ce) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais halo, OH, (C1-C6) alcóxi, ou grupos de fenila, (ii) cada ocorrência de R4 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila e é não substituído ou substituído com um ou dois halo, OH, C1-C6 alcóxi, ou grupos de fenila;
(iii) cada ocorrência de R5 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila; e
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39/371 (f) cada ocorrência de b é independentemente 0 ou 1 e opcionalmente cada dos anéis independentemente contém a presença de uma ou mais ligações adicionais de carbono-carbono que quando presentes completam uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono tal que quando b é 0, o número máximo de ligações de carbonocarbono é dois ou quando b é 1, o número máximo de ligações de carbono-carbono é três.
[00111] Em outra modalidade, a invenção abrange compostos de
Figure BRPI0318046B1_D0012
ou um sal, hidrato, solvato ou misturas destes, farmaceuticamente aceitáveis, onde (a) cada ocorrência de R1, R2, R6, R7, R11, ou R12 é independentemente hidrogênio, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila;
(b) cada ocorrência de n é independentemente um número inteiro variando de 1 a 7;
(c) X é (CH2)z ou PH, onde z é um número inteiro de 0 a 4;
(d) cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro variando de 0 a 4;
(e) cada ocorrência de Y1 e Y2 é independentemente (C1-C6) alquila, CH2OH, C(O)OH, OC(O)R3, C(O)OR3, SO3H,
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Figure BRPI0318046B1_D0013
Figure BRPI0318046B1_D0014
or = ou em que:
(i) R3 é (Ci-Ce) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais halo, OH, (Ci-Ce) alcóxi, ou grupos de fenila, (ii) cada ocorrência de R4 é independentemente H, (Ci-Ce) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila e é não substituído ou substituído com um ou dois halo, OH, Ci-Ce alcóxi, ou grupos de fenila;
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41/371 (iii) cada ocorrência de R5 é independentemente H, (Ci-Ce) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila; e (f) b é 0 ou 1 e opcionalmente o anel contém uma ou mais ligações de carbono-carbono que quando presentes completam uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono.
[00112] Em outra modalidade, a invenção abrange compostos da fórmula VI:
Figure BRPI0318046B1_D0015
ou um sal, hidrato, solvato ou misturas destes, farmaceuticamente aceitáveis, em que:
(a) cada ocorrência de R1, R2, R6, R7, R11, ou R12 é independentemente hidrogênio, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila;
(b) cada ocorrência de n é independentemente um número inteiro variando de 1 a 7;
(c) X é (CH2)z ou PH, onde z é um número inteiro de 0 a 4;
(d) cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro variando de 0 a 4;
(e) cada ocorrência de Y1 e Y2 é independentemente (C1Ce) alquila, CO2OH, C(O)OH, OC(O)R3, C(O)OR3, SO3H,
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42/371
Figure BRPI0318046B1_D0016
or = ou em que:
(i) R3 é (Ci-Ce) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais halo, OH, (Ci-Ce) alcóxi, ou grupos de fenila, (ii) cada ocorrência de R4 é independentemente H, (Ci-Ce) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila e é não substituído ou
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 49/399
43/371 substituído com um ou dois halo, OH, Ci-Ce alcóxi, ou grupos de fenila; e (iii) cada ocorrência de R7 é independentemente H, (Ci-Ce) alquila, (C2-Ce) alquenila, ou (C2-Ce) alquinila; e (f) b é 0 ou 1 e opcionalmente o anel contém uma ou mais ligações de carbono-carbono que quando presentes completam uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono.
[00113] Em outra modalidade, a invenção abrange compostos da fórmula VII:
Figure BRPI0318046B1_D0017
vn ou um sal, hidrato, solvato ou misturas destes, farmaceuticamente aceitáveis, onde (a) Z é CH2, CH=CH, ou fenila, onde cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro variando de 1 a 9, porém quando Z é fenila então seu associado m é 1;
(b) G é (CH2)x, onde X é 1, 2, 3, ou 4, CH2CH=CHCH2, CH=CH, CH2-fenil-CH2, ou fenila;
(c) cada ocorrência de Y1 e Y2 é independentemente L, V, C (R1) (R2)-(CH2)C-C(R3)(R4)-(CH2) n-Y, ou C(R1)(R2)(CH2)C-V onde c é 1 ou 2 e n é um número inteiro variando de 0 a 4; quando G é (CH2K, onde X é 1,2, 3, ou 4, W2 é CH3;
(d) cada ocorrência de R1 ou R2 é independentemente (C1-
Ce) alquila, (C2-Ce) alquenila, (C2-Ce) alquinila, fenila, ou benzila ou quando um ou ambos Y1 e Y2 é C (R1)(R2)-(CH2)c-C(R3)(R4)-(CH2)n-W, então R1 e R2 podem ambos ser H para formar um grupo de metileno;
(e) R3 é H, (C1-Ce) alquila, (C2-Ce) alquenila, (C2-Ce) alquinila, (C1-Ce) alcóxi, fenila, benzila, Cl, Br, CN, NO2, ou CF3;
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44/371 (f) R4 é OH, (Ci-Ce) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (Ci-Ce) alcóxi, fenila, benzila, Cl, Br, CN, NO2, ou CF3;
(g) L é C(Ri)(R2)-(CH2) n-W;
(h) V é:
Figure BRPI0318046B1_D0018
(i) cada ocorrência de W é independentemente OH, COOH,
CHO, COOR5, SO3H,
Figure BRPI0318046B1_D0019
Figure BRPI0318046B1_D0020
or = ou
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45/371 em que:
(i) R5 é (Ci-Ce) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais halo, OH, (C1-C6) alcóxi, ou grupos de fenila, (ii) cada ocorrência de R6 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila e é não substituído ou substituído com um ou dois halo, OH, (C1-C6) alcóxi, ou grupos de fenila;
(iii) cada ocorrência de R7 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila; e (j) X é (CH2)z ou PH, onde z é um número inteiro de 0 a 4. [00114] Em uma modalidade particular, a invenção abrange compostos da fórmula VIII:
oh
Figure BRPI0318046B1_D0021
vm ou um sal, hidrato, solvato ou misturas destes, farmaceuticamente aceitáveis, onde (a) Z é CH2, CH=CH, ou fenila, onde cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro variando de 1 a 9, porém quando Z é fenila então seu associado m é 1;
(b) G é (CH2)x, onde X é 1, 2, 3, ou 4, CH2CH=CHCH2, CH=CH, CH2-fenil-CH2, ou fenila;
(c) cada ocorrência de Y1 e Y2 é independentemente L, V, C(R1)(R2)(CH2)C-C(R3)(R4)-(CH2)n-Y, ou C(R1)(R2-(CH2)C-V onde c é 1 ou 2 e n é um número inteiro variando de 0 a 4; quando G é (CH2K, onde X é 1,2, 3, ou 4, W2 é CH3;
(d) cada ocorrência de R1 ou R2 é independentemente (C1C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila ou quando um ou ambos de Y1 e Y2 é C(R1)(R2)-(CH2)C-C (R3)(R4)(CH2)nPetição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 52/399
46/371
W, então R1 e R2 podem ambos ser H para formar um grupo de metile no;
(e) R3 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, fenila, benzila, Cl, Br, CN, NO2, ou CF3;
(f) R4 é OH, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, fenila, benzila, Cl, Br, CN, NO2, ou CF3;
(g) L é C(R1)(R2)-(CH2)n-W;
(h) V é:
Figure BRPI0318046B1_D0022
(i) cada ocorrência de W é independentemente OH, COOH,
CHO, COOR5, SO3H,
Figure BRPI0318046B1_D0023
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 53/399
47/371
Figure BRPI0318046B1_D0024
or = ou em que:
(i) R5 é (Ci-Ce) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais halo, OH, (Ci-Ce) alcóxi, ou grupos de fenila, (ii) cada ocorrência de R6 é independentemente H, (Ci-Ce) alquila, (C2-Ce) alquenila, ou (C2-Ce) alquinila e é não substituído ou substituído com um ou dois halo, OH, (Ci-Ce) alcóxi, ou grupos de fenila; e (iii) cada ocorrência de R7 é independentemente H, (Ci-Ce) alquila, (C2-Ce) alquenila, ou (C2-Ce) alquinila.
[00ii5] Em outra modalidade particular, a invenção abrange compostos de fórmula IX:
Figure BRPI0318046B1_D0025
IX ou a sal, hidrato, solvato, ou misturas destes, farmaceuticamente aceitáveis, em que (a) Z é CH2, CH=CH, ou fenila, onde cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro variando de i a 9, porém quando Z é fenila então seu associado m é i;
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 54/399
48/371 (b) G é (CH2)x, onde X é 1, 2, 3, ou 4, CH2CH=CHCH2, CH=CH, CH2-fenil-CH2, ou fenila;
(c) cada ocorrência de Y1 e Y2 é independentemente L, V, C(R1)(R2)-(CH2)C-C(R3)(R4)-(CH2)n-Y, ou C(R1)(R2)-(CH2)C-V onde c é 1 ou 2 e n é um número inteiro variando de 0 a 4; quando G é (CH2)x, onde X é 1,2, 3, ou 4, W2 é CH3;
(d) cada ocorrência de R1 ou R2 é independentemente (C1Ce) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila ou quando um ou ambos de Y1 e Y2 é C(R1)(R2)-(CH2)C-C(R3)(R4)(CH2)nW, então R1 e R2 podem ambos ser H para formar um grupo de metileno;
(e) R3 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, fenila, benzila, Cl, Br, CN, NO2, ou CF3;
(f) R4 é OH, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, fenila, benzila, Cl, Br, CN, NO2, ou CF3;
(g) L é C(R1)(R2)-(CH2)n-W;
(h) V é:
Figure BRPI0318046B1_D0026
or = ou (i) cada ocorrência de W é independentemente OH, COOH,
CHO, COOR5, SO3H,
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 55/399
49/371
Figure BRPI0318046B1_D0027
or = ou em que:
(i) R5 é (Ci-Ce) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais halo, OH, (Ci-Ce) alcóxi, ou grupos de fenila, (ii) cada ocorrência de R6 é independentemente H, (Ci-Ce) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila e é não substituído ou substituído com um ou dois halo, OH, (Ci-Ce) alcóxi, ou grupos de fenila; e (iii) cada ocorrência de R7 é independentemente H, (Ci-Ce) alquila, (C2-Ce) alquenila, ou (C2-Ce) alquinila.
[00i i e] A invenção também abrange os compostos de fórmula X:
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 56/399
50/371
Figure BRPI0318046B1_D0028
ou um sal, hidrato, solvato, ou misturas destes, farmaceuticamente aceitáveis, em que (a) cada ocorrência de Z é independentemente CH2,
CH=CH, ou fenila, onde cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro variando de 1 a 9, porém quando Z é fenila então m é 1;
(b) G é (CH2)x, onde X é 1-7, CH2CH=CHCH2, CH=CH, CH2-fenil-CH2, ou fenila;
(c) W1 e W2 são independentemente L, V, C(R1)(R2)(CH2)C-C(R3)(R4)-(CH2)n-Y, ou C(R1)(R2)-(CH2)C-V onde c é 1 ou 2 e n é um número inteiro variando de 0 a 7;
(d) cada ocorrência de R1 ou R2 é independentemente (C1Ce) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila ou quando um ou ambos de W1 e W2 é C(R1)(R2)-(CH2)C-C(R3)(R4)(CH2)n-Y, então R1 e R2 podem ambos ser H para formar um grupo de metileno; ou R1 e R2 e o carbono ao qual eles são ambos ligados são tomados juntos para formar um grupo de (C3-C7) cicloalquila;
(e) R3 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, fenila, benzila, Cl, Br, CN, NO2, ou CF3;
(f) R4 é OH, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, fenila, benzila, Cl, Br, CN, NO2, ou CF3;
(g) L é C(R1)(R2)-(CH2)n-Y, onde n é um número inteiro de 0 a 5;
(h) V é:
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51/371
Figure BRPI0318046B1_D0029
or = ou (i) cada ocorrência de Y é independentemente (Ci-Ce) alqui- la, OH, COOH, COOR5, SO3H,
Figure BRPI0318046B1_D0030
or = ou em que:
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 58/399
52/371 (i) R5 é (Ci-Ce) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais halo, OH, (C1-C6) alcóxi, ou grupos de fenila, (ii) cada ocorrência de R6 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila e é não substituído ou substituído com um ou dois halo, OH, (C1-C6) alcóxi, ou grupos de fenila;
(iii) cada ocorrência de R7 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila; e (j) X é (CH2)z ou Ph, onde z é um número inteiro de 0 a 4. [00117] Em outra modalidade, a invenção abrange compostos de fórmula XI:
HO. HO.
f f <z%A ,2
XI ou um sal, hidrato, solvato, ou uma mistura destes farmaceuticamente aceitáveis, em que:
(a) cada ocorrência de Zé independentemente CH2 ou CH=CH, onde cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro variando de 1 a 9;
(b) Q é (CH2)x, CH2CH=CHCH2, ou CH=CH, onde X é 2, 3, ou 4;
(c) W1 e W2 são independentemente L, V, ou C(R1)(R2)(CH2)C-V, onde c é 1 ou 2;
(d) cada ocorrência de R1 e R2 é independentemente (C1C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, benzila, ou R1 e R2 e o carbono ao qual eles são ambos ligados, são tomados juntos para formar um grupo de (C3-C7) cicloalquila;
(e) L é C (R1)(R2)(CH2)n-Y, onde n é um número inteiro variando de 0 a 5;
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 59/399
53/371 or = ou (f) V é:
Figure BRPI0318046B1_D0031
(g) cada ocorrência de Y é independentemente (Ci-Ce) alquila, OH, COOH, COOR3, SO3H,
Figure BRPI0318046B1_D0032
or = ou em que:
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 60/399
54/371 (i) R3 é (Ci-Ce) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila fenila, ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais halo, OH, (C1-C6) alcóxi, ou grupos de fenila, (ii) cada ocorrência de R4 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila e é não substituído ou substituído com um ou dois halo, OH, (C1-C6) alcóxi, ou grupos de fenila; e (iii) cada ocorrência de R5 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila.
Preferivelmente, na fórmula XI cada ocorrência de Y é independentemente OH, COOR3, ou COOH.
[00118] Em ainda outra modalidade, a invenção abrange compostos de fórmula XII
Figure BRPI0318046B1_D0033
ou um sal, hidrato, solvato, ou misturas destes farmaceuticamente aceitáveis, em que:
(a) cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro variando de 1 a 9;
(b) R é 2, 3, ou 4;
(c) cada ocorrência de n é independentemente um número inteiro variando de 0 a 7;
(d) cada ocorrência de R1, R2, R11, e R12 é independentemente (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, benzila, ou R1 e R2 e o carbono ao qual eles são ambos ligados são tomados juntos para formar um grupo de (C3-C7)cicloalquila; ou R11 e R12 e o carbono ao qual eles são ambos ligados são tomados juntos para formar um grupo de (C3-C7) cicloalquila; e
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55/371 (e) cada ocorrência de Y é independentemente (CiC6)alquila, OH, COOH, COOR3, SO3H,
Figure BRPI0318046B1_D0034
Figure BRPI0318046B1_D0035
or = ou em que:
(i) R3 é (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais halo, OH, (C1-C6) alcóxi, ou grupos de fenila,
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 62/399
56/371 (ii) cada ocorrência de R4 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila e é não substituído ou substituído com um ou dois halo, OH, C1-C6 alcóxi, ou grupos de fenila;
(iii) cada ocorrência de R5 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila; e (f) X é (CH2)z ou Ph, onde z é um número inteiro de 0 a 4;
[00119] Preferivelmente na fórmula XII, cada ocorrência de Y é independentemente OH, COOR3, ou COOH.
[00120] Em ainda outra modalidade, a invenção abrange compostos de fórmula XIII
ΧΙΠ ou um sal, hidrato, solvato, ou misturas destes, farmaceuticamente aceitáveis, em que:
(a) cada ocorrência de m é um número inteiro independente variando de 1 a 9;
(b) X é 2, 3, ou 4;
(c) V é:
o—P—OR4 —P—O—P—OR*
OR4 ’ OR4 OR4
Figure BRPI0318046B1_D0036
O— -OR
COOH
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 63/399
57/371
Figure BRPI0318046B1_D0037
or = ou [00121] Em ainda outra modalidade, a invenção abrange compostos de fórmula XIV:
Figure BRPI0318046B1_D0038
ou a sal, hidrato, solvato, enantiômero, diastereômero, isômero geométrico ou misturas destes, farmaceuticamente aceitáveis, em que:
(a) cada ocorrência de Z é independentemente CH2, CH=CH, ou fenila, onde cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro variando de 1 a 5, porém quando Z é fenila então seu associado m é 1;
(b) G é (CH2)x, CH2CH=CHCH2, CH=CH, CH2-fenil-CH2, ou fenila, onde X é um número inteiro variando de 1 a 7;
(c) W1 e W2 são independentemente C(R1)(R2)-(CH2)n-Y, onde n é um número inteiro variando de 0 a 7;
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 64/399
58/371
Figure BRPI0318046B1_D0039
or = ou (d) cada ocorrência de R8 e R9 é independentemente H, (Ci-Ce) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila ou R8 e R9 podem ser tomados juntos para formar um grupo de carbonila;
(e) cada ocorrência de R1 e R2 é independentemente H, (Ci-Ce) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila ou R1 e R2 podem ser tomados juntos para formar um grupo de carbonila ou R1 e R2 e o carbono ao qual eles são ambos ligados são tomados juntos para formar um grupo de (C3-C7) cicloalquila;
(f) cada ocorrência de R6 e R7 é independentemente H, (CiCe) alquila, ou R6 e R7 podem ser tomados juntos para formar um grupo de carbonila ou R6 e R7 e o carbono ao qual eles são ambos ligados são tomados juntos para formar um grupo de (C3-C7) cicloalquila;
(g) Y é (Ci-Ce alquila, OH, COOH, COOR3, SO3H,
Figure BRPI0318046B1_D0040
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 65/399
59/371
Figure BRPI0318046B1_D0041
Figure BRPI0318046B1_D0042
or = ou em que:
(i) R3 é (Ci-Ce) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais halo, OH, (Ci-Ce) alcóxi, ou grupos de fenila, (ii) cada ocorrência de R4 é independentemente H, (Ci-Ce) alquila, (C2-Ce) alquenila, ou (C2-Ce) alquinila e é não substituído ou substituído com um ou dois halo, OH, Ci-Ce alcóxi, ou grupos de fenila;
(iii) cada ocorrência de R5 é independentemente H, (Ci-Ce) alquila, (C2-Ce) alquenila, ou (C2-Ce) alquinila;
(h) cada ocorrência de b é independentemente 0 ou i ou opcionalmente a presença de uma ou mais ligações adicionais de carbono-carbono que quando presentes completam uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono; e (i) X é (CH2)z ou Ph, onde z é um número inteiro de 0 a 4. [00i22] Preferivelmente na fórmula XIV, cada ocorrência de W1 e W2 é um independente grupo C(Ri)(R2)-(CH2)n-Y e cada ocorrência de Y é independentemente OH, COOR3, ou COOH.
[00i23] Em ainda outra modalidade, a invenção abrange compostos de fórmula XV:
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 66/399
60/371
Figure BRPI0318046B1_D0043
ou um sal, hidrato, solvato, estereoisômero, diastereômero, isômero geométrico ou misturas destes farmaceuticamente aceitáveis, onde (a) cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro variando de 1 a 5;
(b) X é (CH2)z ou Ph, onde z é um número inteiro de 0 a 4;
(c) W1 e W2 são independentemente C(R1)R2)-(CH2)n-Y, onde n é um número inteiro variando de 0 a 7;
Figure BRPI0318046B1_D0044
Figure BRPI0318046B1_D0045
o or = ou (d) cada ocorrência de R1 ou R2 é independentemente (C1C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, ou R1 e R2 e o carbono ao qual eles são ambos ligados são tomados juntos para formar um grupo de (C3-C7) cicloalquila (e) Y é (C1-C6 ) alquila, (CH2)nOH, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOR3, SO3H,
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 67/399
61/371
Figure BRPI0318046B1_D0046
or = ou em que:
(i) R3 é (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais halo, OH, (C1-C6) alcóxi, ou grupos de fenila, (ii) cada ocorrência de R4 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila e é não substituído ou substituído com um ou dois halo, OH, C1-C6 alcóxi, ou grupos de fenila, (iii) cada ocorrência de R5 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila;
(f) cada ocorrência de b é independentemente 0 ou 1; e (g) X é (CH2)z ou Ph, onde z é um número inteiro de 0 a 4.
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 68/399
62/371 [00124] Preferivelmente no composto XV, W1 e W2 são independentemente grupos C (R1)(R2)-(CH2)n-Y, e cada ocorrência de Y é independentemente OH, COOR3, ou COOH.
[00125] Em outra modalidade, a invenção abrange compostos de fórmula XVI
Figure BRPI0318046B1_D0047
ou a sal, hidrato, solvato, ou misturas destes farmaceuticamente aceitáveis, em que:
(a) cada ocorrência de Z1m e Z2m é independentemente CH2, CH=CH, ou fenila, onde cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro variando de 1 a 5, porém quando Z é fenila então seu associado m é 1;
(b) W1 e W2 são independentemente C(R1) (R2)-(CH2)n-Y, onde n é um número inteiro variando de 0 a 4;
Figure BRPI0318046B1_D0048
or = ou (c) cada ocorrência de R1 e R2 é independentemente (C1C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila ou R1 e R2 são ambos H;
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 69/399
63/371 (d) cada ocorrência de R6 e R7 é independentemente H, (C1-C6) alquila, ou R6 e R7 podem ser tomados juntos para formar um grupo de carbonila;
(e) Y é OH, COOH, COOR3, SO3H,
Figure BRPI0318046B1_D0049
or = ou em que:
(i) R3 é (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais halo, OH, (C1-C6) alcóxi, ou grupos de fenila, (ii) cada ocorrência de R4 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila e é não substituído ou substituído com um ou dois halo, OH, C1-C6 alcóxi, ou grupos de fenila;
(iii) cada ocorrência de R5 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila; e
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 70/399
64/371 (f) cada ocorrência de p é independentemente 0 ou 1 ou opcionalmente a presença de uma ou mais ligações adicionais de carbono-carbono que quando presentes completam uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono.
[00126] Preferivelmente na fórmula XVI, cada ocorrência de W1 e W2 é um independentemente grupo C(R1)(R2)-(CH2)n-Y e cada ocorrência de Y é independentemente OH, COOR3, ou COOH.
[00127] Em ainda outra modalidade, a invenção abrange compostos de fórmula XVII:
Figure BRPI0318046B1_D0050
ou sal, hidrato, solvato, ou misturas destes, farmaceuticamente aceitáveis, onde:
(a) cada ocorrência de Zé independentemente CH2 ou CH=CH, onde cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro variando de 1 a 9;
(b) W1 e W2 são independentemente L, V, ou C(R1)(R2)(CH2)C-V, onde c é 1 ou 2; quando G é (CH2K, onde X é 1, 2, 3, ou 4, W2 é CH3;
(c) cada ocorrência de R1 e R2 é independentemente (C1C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila;
(d) L é C(R1)(R2)-(CH2)n-Y, onde n é um número inteiro variando de 0 a 4;
(e) V é
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 71/399
65/371
Figure BRPI0318046B1_D0051
or = ou (f) cada ocorrência de Y é independentemente OH, COOH,
CHO, COOR3, SO3H,
Figure BRPI0318046B1_D0052
or = ou em que:
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 72/399
66/371 (i) R3 é (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais halo, OH, (C1-C6) alcóxi, ou grupos de fenila, (ii) cada ocorrência de R4 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila e é não substituído ou substituído com um ou dois halo, OH, (C1-C6) alcóxi, ou grupos de fenila;
(iii) cada ocorrência de R5 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila; e (g) cada X é independentemente PH ou CH2) R, onde R é 1, 2, 3, ou 4.
[00128] A invenção abrange os compostos de fórmula XVIII:
Figure BRPI0318046B1_D0053
ou um sal, hidrato, solvato, ou misturas destes, farmaceuticamente aceitáveis, em que:
(a) cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro variando de 0 a 5;
(b) cada ocorrência de n é independentemente um número inteiro variando de 3 a 7;
(c) X é (CH2)z ou Ph, onde z é um número inteiro de 0 a 4;
(d) cada ocorrência de R1 e R2 é independentemente (C1C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, benzila, ou R1 e R2 e o carbono ao qual eles são ambos ligados são tomados juntos para formar um grupo de (C3-C7)cicloalquila;
(e) cada ocorrência de R11 e R12 e o carbono ao qual eles são ambos ligados são tomados juntos para formar um grupo de (C3C7) cicloalquila;
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 73/399
67/371 (f) cada ocorrência de Y1 e Y2 é independentemente (C1-C6) alquila, OH, COOH, COOR3, SO3H,
O O II O O II O 4 o
-^-O—P--OR4 ,'ΛΛ O— ........P·..........O | I I 1
OR4 ’ OR4 OR4 . OR4 OR4
—P—OR4
OR4
Figure BRPI0318046B1_D0054
Figure BRPI0318046B1_D0055
or = ou em que:
(i) R3 é (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais halo, OH, (C1-C6) alcóxi, ou grupos de fenila, (ii) cada ocorrência de R4 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila e é não substituído ou substituído com um ou dois halo, OH, C1-C6 alcóxi, ou grupos de fenila;
e (iii) cada ocorrência de R5 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila.
Em um composto exemplar de fórmula I, cada Y é independentemente OH, COOR3, ou COOH.
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 74/399
68/371 [00129] Outros compostos de fórmula XVIII são aqueles em que m é 0.
[00130] Outros compostos de fórmula XVIII são aqueles em que m é
1.
[00131] Outros compostos de fórmula XVIII são aqueles em que n é
4.
[00132] Outros compostos de fórmula XVIII são aqueles em que n é
5.
[00133] Outros compostos de fórmula XVIII são aqueles em que z é 0.
[00134] Outros compostos de fórmula XVIII são aqueles em que z é 1.
[00135] Outros compostos de fórmula XVIII são aqueles em que Y1 e Y2 são cada qual independentemente (C1-C6) alquila.
[00136] Outros compostos de fórmula I são aqueles em que Y1 e Y2 são cada qual metila.
[00137] Outros compostos de fórmula I são aqueles em que cada ocorrência R1 e R2 e o carbono ao qual eles são ambos ligados são tomados juntos para formar um grupo de (C3-C7) cicloalquila.
[00138] Em outra modalidade, a invenção abrange compostos da fórmula XIX:
Figure BRPI0318046B1_D0056
ou um sal, hidrato, solvato, ou misturas destes, farmaceuticamente aceitáveis, em que:
(a) cada ocorrência de R1 e R2 é independentemente (C1C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, benzila, ou R1 e
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 75/399
69/371
R2 e o carbono ao qual eles são ambos ligados são tomados juntos para formar um grupo de (C3-C7) cicloalquila;
(b) cada ocorrência de R11 e R12 e o carbono ao qual eles são ambos ligados são tomados juntos para formar um grupo de (C3C7) cicloalquila;
(c) cada ocorrência de n é independentemente um número inteiro variando de 1 a 7;
(d) X é (CH2)z ou Ph, onde z é um número inteiro de 0 a 4;
(e) cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro variando de 0 a 4;
(f) cada ocorrência de Y1 e Y2 é independentemente (C1-C6) alquila, CH2OH, C(O)OH, OC(O)R3, C(O)OR3, SO3H,
Figure BRPI0318046B1_D0057
or = ou em que:
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 76/399
70/371 (i) R3 é (Ci-Ce) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais halo, OH, (C1-C6) alcóxi, ou grupos de fenila, (ii) cada ocorrência de R4 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila e é não substituído ou substituído com um ou dois halo, OH, C1-C6 alcóxi, ou grupos de fenila;
(iii) cada ocorrência de R5 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila; e (g) b é 0 ou 1 ou opcionalmente a presença de uma ou mais ligações adicionais de carbono-carbono que quando presentes completam uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono.
[00139] Compostos exemplares de fórmula XIX são aqueles nos quais cada ocorrência de R1 e R2 e o carbono ao qual eles são ambos ligados são tomados juntos para formar um grupo de (C3-C7) cicloalquila.
[00140] Em outra modalidade, a invenção abrange compostos de fórmula XX:
Figure BRPI0318046B1_D0058
ou um sal, hidrato, solvato, ou a misturas destes farmaceuticamente aceitáveis, em que:
(a) cada ocorrência de R1 e R2 é independentemente (C1Cg) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, benzila, ou R1 e R2 e o carbono ao qual eles são ambos ligados são tomados juntos para formar um grupo de (C3-C7) cicloalquila;
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 77/399
71/371 (b) cada ocorrência de R11 e R12 e o carbono ao qual eles são ambos ligados são tomados juntos para formar um grupo de (C3C7) cicloalquila;
(c) cada ocorrência de n é independentemente um número inteiro variando de 1 a 7;
(d) X é (CH2)z ou Ph, onde z é um número inteiro de 0 a 4;
(e) cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro variando de 0 a 4;
(f) cada ocorrência de Y1 e Y2 é independentemente (C1-C6) alquila, CH2OH, C(O)OH, OC(O)R3, C(O)OR3, SO3H,
Figure BRPI0318046B1_D0059
or = ou em que:
(i) R3 é (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais halo, OH, (C1-C6) alcóxi, ou grupos de fenila,
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72/371 (ii) cada ocorrência de R4 é independentemente H, (Ci-Ce) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila e é não substituído ou substituído com um ou dois halo, OH, Ci-Ce alcóxi, ou grupos de fenila;
(iii) cada ocorrência de R5 é independentemente H, (Ci-Ce) alquila, (C2- Ce) alquenila, ou (C2-Ce) alquinila; e (g) cada ocorrência de b é independentemente 0 ou 1 ou opcionalmente a presença de uma ou mais ligações adicionais de carbono-carbono que quando presentes completam uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono.
[00141] Em outra modalidade, a invenção abrange compostos de fórmula XXI:
Figure BRPI0318046B1_D0060
ou um sal, hidrato, solvato, ou uma misturas destes farmaceuticamente aceitáveis, onde (a) cada ocorrência de R1 e R2 é independentemente (C1Ce) alquila, (C2-Ce) alquenila, (C2-Ce) alquinila, fenila, benzila, ou R1 e R2 e o carbono ao qual eles são ambos ligados são tomados juntos para formar um grupo de (C3-C7) cicloalquila;
(b) cada ocorrência de R11 e R12 e o carbono ao qual eles são ambos ligados são tomados juntos para formar um grupo de (C3C7) cicloalquila;
(c) cada ocorrência de n é independentemente um número inteiro variando de 1 a 7;
(d) X é (CH2)z ou Ph, onde z é um número inteiro de 0 a 4;
(e) cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro variando de 0 a 4;
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73/371 (f) cada ocorrência de Y1 e Y2 é independentemente (Ci-Ce) alquila, CH2OH, C(O)OH, OC(O)R3, C(O)OR3, SO3H,
Figure BRPI0318046B1_D0061
or = ou em que:
(i) R3 é (Ci-Ce) alquila, (C2-Ce) alquenila, (C2-Ce) alquinila, fenila, ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais halo, OH, (Ci-Ce) alcóxi, ou grupos de fenila, (ii) cada ocorrência de R4 é independentemente H, (Ci-Ce) alquila, (C2-Ce) alquenila, ou (C2-Ce) alquinila e é não substituído ou substituído com um ou dois halo, OH, Ci-Ce alcóxi, ou grupos de fenila;
(iii) cada ocorrência de R5 é independentemente H, (Ci-Ce) alquila, (C2-Ce) alquenila, ou (C2-Ce) alquinila; e (g) b é 0 ou i ou opcionalmente a presença de uma ou mais ligações adicionais de carbono-carbono que quando presentes comple tam uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono.
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74/371 [00142] Em outra modalidade, a invenção abrange compostos de fórmula XXII:
Figure BRPI0318046B1_D0062
ou a sal, hidrato, solvato, ou uma misturas destes, farmaceuticamente aceitáveis, em que:
(a) cada ocorrência de R1 e R2 é independentemente (C1Ce) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, benzila, ou R1 e R2 e o carbono ao qual eles são ambos ligados são tomados juntos para formar um grupo de (C3-C7) cicloalquila;
(b) cada ocorrência de R11 e R12 e o carbono ao qual eles são ambos ligados são tomados juntos para formar um grupo (C3-C7) cicloalquila;
(c) cada ocorrência de n é independentemente um número inteiro variando de 1 a 7;
(d) X é (CH2)z ou Ph, onde z é um número inteiro de 0 a 4;
(e) cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro variando de 0 a 4; e (f) cada ocorrência de Y1 e Y2 é independentemente (C1-C6) alquila, CO2OH, C(O)OH, OC(O)R3, C(O)OR3, SO3H,
Figure BRPI0318046B1_D0063
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 81/399
75/371
Figure BRPI0318046B1_D0064
Figure BRPI0318046B1_D0065
or = ou em que:
(i) R3 é (Ci-Ce) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais halo, OH, (C1-C6) alcóxi, ou grupos de fenila, (ii) cada ocorrência de R4 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila e é não substituído ou substituído com um ou dois halo, OH, C1-C6 alcóxi, ou grupos de fenila;
e (iii) cada ocorrência de R5 é independentemente H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6) alquinila.
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76/371 [00143] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos da invenção. Composições farmacêuticas particulares também compreendem veículos farmaceuticamente aceitáveis, que podem compreender um veículo, excipiente, diluente, ou misturas destes.
[00144] A presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir envelhecimento, Doença de Alzheimer, câncer, doença cardiovascular, nefropatia diabética, retinopatia diabética, um distúrbio de metabolismo de glicose, dislipidemia, dislipoproteinemia, realce da produção de bílis, realce do transporte de lipídeo reverso, hipertensão, impotência, inflamação, resistência à insulina, eliminação de lipídeo em bílis, modulação da Proteína C reativa, obesidade, eliminação de oxisterol em bílis, pancreatite, Doença de Parkinson, distúrbio associado ao receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma, eliminação de fosfolipídeo em bílis, doença renal, septicemia, distúrbios de síndrome metabólica (por exemplo, Síndrome X), e um distúrbio trombótico, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.
[00145] A presente invenção também fornece um método para reduzir o teor de gordura de carne em gado compreendendo administrar a um gado em necessidade de tal redução do teor de gordura uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica da invenção.
[00146] A presente invenção fornece um método para reduzir o teor de colesterol de um ovo de galinha compreendendo administrar a uma espécie de galinha uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.
[00147] Os compostos da invenção são particularmente úteis quando incorporados em composição farmacêutica compreendendo um veículo, excipiente, diluente, ou uma misturas destes. Entretanto, um
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77/371 composto da invenção precisa não ser administrado com excipientes ou diluentes e podem ser liberados em uma cápsula de gel ou dispositivo de liberação de droga.
[00148] Em certas modalidades da invenção, um composto da invenção é administrado em combinação com outro agente terapêutico. O outro agente terapêutico fornece valor aditivo ou sinérgico com relação à administração de um composto da invenção sozinho. Exemplos de outros agentes terapêuticos incluem, porém não estão limitados a, uma lovastatina; uma tiazolidinadiona ou fibrato; uma resina de ligação de ácido-bílis; uma niacina; uma droga antiobesidade; um hormônio; um tirofostina; uma droga com base em sulfoniluréia; uma biguanida; um inibidor de α-glicosidase; um agonista de apolipoproteína A-I; apolipoproteína E; uma droga cardiovascular; uma droga de elevação do HDL; um realçador de HDL; ou um regulator dos genes de apolipoproteína A-1, apolipoproteína A-IV e/ou genes de apolipoproteína.
[00149] Exemplos ilustrativos de compostos da invenção são abrangidos pelas fórmulas I a XXII e incluem aqueles mostrados abaixo, e sais, hidratos, enantiômeros, diastereômeros, e isômeros geomé-
Figure BRPI0318046B1_D0066
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78/371
Figure BRPI0318046B1_D0067
1,8-Bis-(4-(oxetan-2-ona))-octano-3,6-diol.
Figure BRPI0318046B1_D0068
1,8-Bis-(5-(dihidro-furan-2-ona))-octano-3,6-diol.
Composto 4
Figure BRPI0318046B1_D0069
1,8-Bis-(4-(dihidro-furan-2-ona))-octano-3,6-diol.
Composto 5
Figure BRPI0318046B1_D0070
1,8-Bis-(3-(dihidro-furan-2-ona))-octano-3,6-diol.
Figure BRPI0318046B1_D0071
Ácido {2-[8-(4-carboximetil-4-hidróxi-6-oxo-tetrahidro-piran-2-il)-3, 6-dihidróxioctil]-4- hidróxi-6-oxo-tetrahidro-piran-4-il}-acético.
Figure BRPI0318046B1_D0072
1,8-Bis-(6-(tetrahidro-piran-2-ona))-octano-3,6-diol.
Composto 8
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79/371
Figure BRPI0318046B1_D0073
1, 8-Bis-(5-(tetrahidro-piran-2-ona))-octano-3,6-diol.
Composto 9
Figure BRPI0318046B1_D0074
1, 8-Bis-(4-(tetrahidro-piran-2-ona))-octano-3, 6-diol.
Composto 10
Figure BRPI0318046B1_D0075
1, 8-Bis-(3-(tetrahidro-piran-2-ona))-octano-3, 6-diol.
Composto 11
Figure BRPI0318046B1_D0076
3, 3,12,12-tetrametil-tetradecano-1,6,9,14-tetrazol. Composto 12 7 X OH
Ácido 6,9-dihidróxi-3, 3,12,12-tetrametil-tetradecanodióico.
Figure BRPI0318046B1_D0077
6, 9-Dihidróxi-3, 3,12,12-tetrametil-tetradecanodial.
Composto 14 \/
OH
Éster de dimetila de ácido 6,9-dihidróxi-3,3,12,12-tetrametil tetradecanodióico.
Composto 15
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80/371
Figure BRPI0318046B1_D0078
Éster de difenila de ácido 6,9-dihidróxi-3,3,12,12-tetrametiltetradecanodióico.
Composto 16
Figure BRPI0318046B1_D0079
Éster dibenzila de ácido 6,9-dihidróxi-3,3,12,12-tetrametil-tetradecanodióico.
Composto 17
Figure BRPI0318046B1_D0080
Ácido 5, 8-dihidróxi-2,2,11,11-tetrametil-dodecano-1,12-dissulfônico.
Composto 18
Figure BRPI0318046B1_D0081
Éster de mono-(5, 8-dihidróxi-2,2,11,11-tetrametil-1-2-fosfonoóxi-dodecila) de ácido fosfórico.
Composto 19
Figure BRPI0318046B1_D0082
1, 12-Bis-(N-(3,3a-dihidro-2H-tieno[3,2,c]-piridina-4,6-diona))-5,8-dihidróxi2,2,11,11 -tetrametil-dodecano.
Figure BRPI0318046B1_D0083
1,12-Bis-(N-3,3a-dihidro-2H-tieno-[3,2,c]piridina-4,6-ditioxo))-5,8-dihidróxi-
2,2,11,11 -tetrametil-dodecano.
Composto 21
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81/371
Figure BRPI0318046B1_D0084
1, 14-Bis-(N-cianoamido)-6,9-dihidróxi-3,3,12,12-tetrametil-tetradecano.
Composto 22
Figure BRPI0318046B1_D0085
Mono-[12-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-5,8-dihidróxi-2, 2,11,11-tetrametildodecila] de ácido fosforamídico.
Composto 23
Figure BRPI0318046B1_D0086
2, 2,11,11 -Tetrametil-1, 12-bis-(1 H-tetrazol-5-il)-dodecano-5,8-diol.
Figure BRPI0318046B1_D0087
1, 12-Bis-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-2,2,11,11 -tetrametil-dodecano-5,8-diol.
Figure BRPI0318046B1_D0088
1, 12-Bis-(3-hidróxi-isoxazol-4-il)-2,2,11,11 -tetrametil-dodecano-5, 8-diol.
Figure BRPI0318046B1_D0089
-(6-(3-Hidróxi-piran-4-ona)-12-(5-(3-hidróxi-piran-4-ona)-2,2,11,11tetrametil-dodecano-5, 8-diol.
Composto 27
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82/371
Figure BRPI0318046B1_D0090
1, 12-Bis-(6-(3-hidróxi-piran-4-ona)-2,2,11,11 -tetrametil-dodecano-5,8-diol.
Composto 28
OH
Figure BRPI0318046B1_D0091
OH
1, 12-Bis-(5-(3-hidróxi-piran-4-ona)-2,2,11,11 -tetrametil-dodecano-5,8-diol.
Composto 29
Figure BRPI0318046B1_D0092
1-Etil-3-[12-(3-etil-2, 5-ditioxo-imidazolidin-1-il)-5,8-dihidróxi-2,2,11,11tetrametil-dodecila]-imidazolidina-2,4-diona.
Composto 30
Figure BRPI0318046B1_D0093
1,12-Bis-(1-etil-imidazolin-3-il-2,4-diona)-2,2,11,11-tetrametil-dodecano-5,8diol.
Composto 31
Figure BRPI0318046B1_D0094
1,12-Bis-(1-etil-imidazolin-3-il-2-tioxo-4-ona)-2,2,11,11-tetrametil-dodecano-
5,8-diol.
Composto 32
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83/371
Figure BRPI0318046B1_D0095
12-Bis-(1-etil-imidazolin-3-il-4-tioxo-2-ona)-2,2,11,11 -tetrametil dodecano-5,8-diol.
Composto 33
Figure BRPI0318046B1_D0096
4,4,13,13-Tetrametil-hexadecano-1,7,10,16-5-tetrazol.
Composto 34
Figure BRPI0318046B1_D0097
Ácido 7,10-dihidróxi-4,4,13,13-tetrametil-hexadecanodióico.
Figure BRPI0318046B1_D0098
7,10-Dihidróxi-4,4,13,13-tetrametil-hexadecanodiol.
Composto 36
Figure BRPI0318046B1_D0099
Éster de dimetila de ácido 7,10-dihidróxi-4,4,13,13-tetrametilhexadecanodióico.
Composto 37
Figure BRPI0318046B1_D0100
Éster de difenila de ácido 7,10-dihidróxi-4,4,13,13-tetrametilhexadecanodióico.
Composto 38
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Figure BRPI0318046B1_D0101
Éster de dibenzila de ácido 7,10-dihidróxi-4,4, 13, 13-tetrametilhexadecanodióico.
Composto 39
Figure BRPI0318046B1_D0102
Ácido 6,9-dihidróxi-3,3,12,12-tetrametil-tetradecano-1,14-dissulfônico.
Composto 40
Figure BRPI0318046B1_D0103
Éster de mono-(6,9-dihidróxi-3,3,12,12-tetrametil-1-4-fosfonoóxitetradecila) de ácido fosfórico.
Composto 41
Figure BRPI0318046B1_D0104
1, 14-Bis-(3,3a-dihidro-2H-tieno[3,2,c] piridina-4,6-diona)-3,3,12,12tetrametil-tetradecano-6,9-diol.
Composto 42
Figure BRPI0318046B1_D0105
1, 14-Bis-(3,3a-dihidro-2H-tieno[3,2,c]piridina-4,6-ditioxo)-3,3,12,12tetrametil-tetradecano-6,9-diol.
Composto 43
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85/371
Figure BRPI0318046B1_D0106
Composto 44
Figure BRPI0318046B1_D0107
Éster de mono-[14-amino-hidróxi-fosforilóxi)-6,9-dihidróxi-3,3,12,12tetrametil-tetradecila] de ácido fosforamídico.
Composto 45
Figure BRPI0318046B1_D0108
2,2,11,11-Tetrametil-dodecano-1,5,8,12-tetrazol.
Composto 46
Figure BRPI0318046B1_D0109
OH
Ácido 5,8-dihidróxi-2,2,11,11-tetrametil-dodecanodióico.
Composto 47
Figure BRPI0318046B1_D0110
5,8-Dihidróxi-2,2,11,11-tetrametil-dodecanodiol.
Composto 48
Figure BRPI0318046B1_D0111
Éster de dimetila de ácido 5,8-dihidróxi-2,2,11,11-tetrametildodecanodióico.
Composto 49
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86/371
Figure BRPI0318046B1_D0112
Éster de difenila de ácido 5,8-dihidróxi-2,2,11,11-tetrametildodecanodióico.
Composto 50
Figure BRPI0318046B1_D0113
Éster de dibenzila de ácido 5,8-dihidróxi-2,2,11,11-tetrametildodecanodióico.
Figure BRPI0318046B1_D0114
Éster de mono-[14-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-6,9-dihidróxi-3,3,12,12tetrametil-tetradecila] de ácido fosforâmico.
Figure BRPI0318046B1_D0115
Ácido 5,8-dihidróxi-2,11-dimetil-dodecano-2,11-dissulfônico.
Composto 53
Figure BRPI0318046B1_D0116
Éster de mono-(4,7-dihidróxi-1,1,10-timetil-10-fosfonoóxi-undecil) de ácido fosfórico.
Composto 54
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 93/399
87/371
Figure BRPI0318046B1_D0117
2,11 -Bis-(N-3,3a-dihidro-2H-tieno[3,2,c]piridina-4,6-diona))-5,8dihidróxi-1, 12-dimetil-dodecano.
Composto 55
Figure BRPI0318046B1_D0118
2,11 -Bis-(N-(3,3a-dihidro-2H-tieno[3,2,c]piridina-4,6-ditioxo))-5,8dihidróxi-1, 12-dimetil-dodecano.
Composto 56
Figure BRPI0318046B1_D0119
1, 12-Bis-(N-cianoamido)-5,8-dihidróxi-2,2,11,11 -tetrametil-dodecano.
Composto 57
Figure BRPI0318046B1_D0120
Éster de mono-[10-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-4,7-dihidróxi-1,1,10trimetil-undecila] de ácido fosforamídico.
Composto 58
Figure BRPI0318046B1_D0121
3,3,12,12-T etrametil-1, 14-bis-tetrazol-1-il-tetradecano-6,9-diol. Composto 59
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 94/399
88/371
Figure BRPI0318046B1_D0122
3,3,12,12-Tetrametil-1,14-bis-(1H-tetrazol-5-il)-tetradecano-6,9-diol.
Figure BRPI0318046B1_D0123
1,14-Bis-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-3,3,12,12-tetrametil-tetradecano-6,9diol.
Composto 61
Figure BRPI0318046B1_D0124
1,14-Bis-(3-hidróxi-isoxazol-4-il)-3,3,12,12-tetrametil-tetradecano-6,9diol.
Figure BRPI0318046B1_D0125
1-(6-(3-Hidróxi-piran-4-ona)-14-(5-(3-hidróxi-piran-4-ona)-3,3,12,12tetrametil- tetradecano-6, 9-diol.
Composto 63
Figure BRPI0318046B1_D0126
1, 14-Bis-(6-(3-hidróxi-piran-4-ona)-3,3,12,12-tetrametil-tetradecano-
6,9-diol.
Composto 64
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 95/399
89/371
OH
Figure BRPI0318046B1_D0127
OH
1, 14-Bis-(5-(3-hidróxi-piran-4-ona)-3,3,12,12-tetrametil-tetradecano-
6,9-diol.
Composto 65
Figure BRPI0318046B1_D0128
-Etil-3-[14-(3-etil-2,5-ditioxo-imidazolidin-1-il)-6,9-dihidróxi-3,3,12,12tetrametil-tetradecila]imidazolidina-2,4-diona.
Composto 66
Figure BRPI0318046B1_D0129
1, 14-Bis-(1-Etil-imidazolin-3-il-2,4-diona)-3,3,12,12tetrametiltetradecano-6,9-diol.
Composto 67
Figure BRPI0318046B1_D0130
1, 14-Bis-(1-etil-imidazolin-3-il-2,4-ditioxo)-3,3,12,12-tetrametiltetradecano-6,9-diol.
Composto 68
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 96/399
90/371
Figure BRPI0318046B1_D0131
1, 14-Bis-(1-etil-imidazolin-3-il-2-tioxo-4-ona)-3,3,12,12-tetrametiltetradecano-6,9-diol.
Composto 69
Figure BRPI0318046B1_D0132
1, 14-Bis-(1-etil-imidazolin-3-il-4-tioxo-2-ona)-3,3,12,12-tetrametiltetradecano-6,9- diol.
Figure BRPI0318046B1_D0133
1-[4-(2,5-Dihidróxi-5-metil-hexil)-fenil]-5-metil-hexano-2,5-diol.
Composto 71
Figure BRPI0318046B1_D0134
6-[4-(2,6-Dihidróxi-5,5-dimetil-hexil)-fenil]-2,2-dimetil-hexano-1,5-diol.
Figure BRPI0318046B1_D0135
Ácido 6-[4-(5-carbóxi-2-hidróxi-5-metil-hexil)-fenil]-5-hidróxi-2,2-dimetilhexanóico.
Composto 73
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 97/399
91/371
Figure BRPI0318046B1_D0136
5-Hidróxi-6-[4-(2-hidróxi-5,5-diietil-6-oxo-hexil)-fenil]-2,2-dimetilhexanal.
Composto 74
Figure BRPI0318046B1_D0137
Éster de metila de ácido 5-hidróxi-6-[4-(2-hidróxi-5-metoxicarbonil-5metil-hexil)-fenil]-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 75
Figure BRPI0318046B1_D0138
Éster de fenila de ácido 5-Hidróxi-6-[4-(2-hidróxi-5-metil-5fenoxicarbonil-hexil)-fenil]-2, 2-dimetil-hexanóico.
Composto 76
Figure BRPI0318046B1_D0139
Éster de benzila de ácido 6-[4-(5-Benziloxicarbonil-2-hidróxi-5metilhexil)fenil]-5-hidróxi-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 77
Figure BRPI0318046B1_D0140
Ácido 5-hidróxi-6-[4-(2-hidróxi-5-metil-5-sulfo-hexil)fenil]-2-metilhexano-2-sulfônico.
Composto 78
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 98/399
92/371
Figure BRPI0318046B1_D0141
Éster de mono-{4-hidróxi-5-[4-(2-hidróxi-5-metil-5-fosfonoóxi-hexil)fenil]-1,1-dimetil-pentila} de ácido fosfórico.
Figure BRPI0318046B1_D0142
-[4-(1,4-Dihidróxi-4-metil-pentil)-fenil]-4-metil-pentano-1,4-diol.
Composto 80
Figure BRPI0318046B1_D0143
1-[4-(1,5-Dihidróxi-4,4-dimetil-pentil)-fenil] 4,4-dimetil-pentano-1,5-diol.
Composto 81
Figure BRPI0318046B1_D0144
Ácido 5-[4-(4-carbóxi-1-hidróxi-4-metil-pentil)-fenil]-5-hidróxi-2,2-dimetilpentanóico.
Figure BRPI0318046B1_D0145
5-Hidróxi-5-[4-(1-hidróxi-4,4-dimetil-5-oxopentil)-fenil]-2,2-dimetilpentanal.
Composto 83
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 99/399
93/371
Figure BRPI0318046B1_D0146
Éster de metila de ácido 5-hidróxi-5-[4-(1-hidróxi-4-metoxicarbonil-4metil-pentil)-fenil]-2,2-dimetil-pentanóico.
Composto 84
Figure BRPI0318046B1_D0147
Éster de fenila de ácido 5-hidróxi-5-[4-(1-hidróxi-4-metil-4fenoxicarbonil-pentil)-fenil]-2,2-dimetil-pentanóico.
Figure BRPI0318046B1_D0148
Éster de benzila de ácido 5-[4-(4-benziloxicarbonil-1-hidróxi-4-metil pentil)-fenil]-5-hidróxi-2,2-dimetil-pentanóico.
Figure BRPI0318046B1_D0149
Ácido 5-hidróxi-5-[4-(1-hidróxi-4-metil-4-sulfo-pentil)-fenil]-2-metilpentano-2-sulfônico.
Composto 87
Figure BRPI0318046B1_D0150
Éster de mono-{4-hidróxi-4-[4-(1-hidróxi 4-metil-4-fosfonoóxi-pentil)fenil]-1,1-dimetil-butila} de ácido fosfórico.
Composto 88
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 100/399
94/371
Figure BRPI0318046B1_D0151
5-(2-Hidróxi-3-{3-[2-hidróxi-3 (5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-ciclohexil] propil}- ciclohexil)-2,2-dimetil-pentanol.
Composto 89
Figure BRPI0318046B1_D0152
Ácido 5-(2-hidróxi-3-{3-[2-hidróxi-3-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)ciclohexil]-propil}-ciclohexil)-2,2-dimetil-pentanóico.
Composto 90
Figure BRPI0318046B1_D0153
OH OH
Ácido 5-(3-{3-[3-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-2-hidróxi-ciclohexil]-propil}-2hidróxi-ciclohexil)-2,2-dimetil-pentanóico.
Composto 91
Figure BRPI0318046B1_D0154
5-(5-3-[3,6-Dihidróxi-5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-ciclohexa-1,4dienil]-propil}-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetil-pentanol.
Composto 92
Figure BRPI0318046B1_D0155
Ácido 5-(5-{3-[3,6-Dihidróxi-5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-ciclohexa-
1,4-dienil]-propil}-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetilpentanóico.
Composto 93
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 101/399
95/371
Figure BRPI0318046B1_D0156
Ácido 5-(5-{3-[5-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4dienil]-propil}-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetil-pentanóico.
Composto 94
Figure BRPI0318046B1_D0157
5-(6-Hidróxi-5-{3-[6-hidróxi-5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-3,3-dimetilciclohexa-1,4-dienil]-propil}-3,3-dimetil-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetilpentanol.
Composto 95
Figure BRPI0318046B1_D0158
OH OH
Ácido 5-(6-hidróxi-5-{3-[6-hidróxi-5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-3,3dimetil-ciclohexa-1,4-dienil]-propil)}-3,3-dimetil-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2dimetil-pentanóico.
Composto 96
Figure BRPI0318046B1_D0159
OH OH
Ácido 5-(5-{3-[5-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-6-hidróxi-3,3-dimetilciclohexa-1,4-dienil]- propil}-6-hidróxi-3,3-dimetil-ciclohexa-1,4-dienil)-
2,2-dimetil-pentanóico.
Composto 97
Figure BRPI0318046B1_D0160
6-(2-Hidróxi-3-{3-[2-hidróxi-3-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-ciclohexil-3propil}-ciclohexil)-2,2-dimetil-hexanol.
Composto 98
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 102/399
96/371
Figure BRPI0318046B1_D0161
Ácido 6-(2-hidróxi-3-{3-[2-hidróxi-3-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)ciclohexil]-propil}-ciclohexil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 99
HO
Figure BRPI0318046B1_D0162
Ácido 6-(3-{3-[3-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-2-hidróxi-ciclohexil]-propil]-2hidróxi-ciclohexil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 100
Figure BRPI0318046B1_D0163
6-(5-{3-[3,6-Dihidróxi-5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-ciclohexa-1,4dienil]-propil}-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetil-hexanol.
Composto 101
Figure BRPI0318046B1_D0164
Ácido 6-(5-{3-[3,6-dihidróxi-5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-ciclohexa-1,4dienil]-propil}-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 102
Figure BRPI0318046B1_D0165
Ácido 6-(5-{3-[5-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4dienil]-propil}-3, 6-dihidróxi-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 103
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 103/399
97/371
Figure BRPI0318046B1_D0166
6-(6-Hidróxi-5-{3-[6-hidróxi-5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-3,3-dimetilciclohexa-1,4-dienil]-propil}-3,3-dimetil-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetilhexanol.
Composto 104
Figure BRPI0318046B1_D0167
Ácido 6-(6-hidróxi-{3-[6-hidróxi-5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-3,3dimetil-ciclohexa-1,4-dienil] propil}-3,3-dimetil-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2dimetil-hexanóico.
Composto 105
Figure BRPI0318046B1_D0168
Ácido 6-(5-{3-[5-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-6-hidróxi-3,3-dimetil-ciclohexa-
1,4-dienil]- propil}-6-hidróxi-3,3-dimetil-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetil hexanóico.
Composto 106
Figure BRPI0318046B1_D0169
6-(2-Hidróxi-3-{2-[2-hidróxi-3-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-ciclohexil]vinil}-ciclohexil)-2,2-dimetil-hexanol.
Composto 107
Figure BRPI0318046B1_D0170
Ácido 6-(2-hidróxi-3-{2-[2-hidróxi-3-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)ciclohexil]-vinil}-ciclohexil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 108
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 104/399
98/371
Figure BRPI0318046B1_D0171
Ácido 6-(3-{2-[3-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-2-hidróxi-ciclohexil]-vinil}-2hidróxi- ciclohexil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 109
Figure BRPI0318046B1_D0172
6-(5-{2-[3,6-Dihidróxi-5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-ciclohexa-1,4dienil]-vinil}-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetil-hexanol.
Composto 110
Figure BRPI0318046B1_D0173
Ácido 6-(5-{2-[3,6-dihidróxi-5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-ciclohexa-1,4dienil]-vinil}-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 111
Figure BRPI0318046B1_D0174
Ácido 6-(5-{2-[5-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4dienil]-vinil}-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 112
Figure BRPI0318046B1_D0175
6-(6-Hidróxi-5-{2-[6-hidróxi-5-(6-hidróxi-5, 5-dimetil-hexil)-3,3-dimetilciclohexa-1,4-dienil]-vinil}-3,3-dimetil-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetilhexanol.
Composto 113
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 105/399
99/371
Figure BRPI0318046B1_D0176
Ácido 6-(6-hidróxi-5-{2-[6-hidróxi-5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-3,3 dimetil-ciclohexa-1,4-dienil]-vinil}-3,3-dimetil-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2dimetil-hexanóico.
Composto 114
Figure BRPI0318046B1_D0177
Ácido 6-(5-{2-[5-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-6-hidróxi-3,3-dimetil-ciclohexa-
1,4-dienil]-vinil}-6-hidróxi-3,3-dimetil-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetilhexanóico.
Composto 115
Figure BRPI0318046B1_D0178
5-(2-Hidróxi-3-{2-[2-hidróxi-3-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-ciclohexil]vinil}-ciclohexil)-2,2-dimetil-pentanol.
Composto 116
Figure BRPI0318046B1_D0179
Ácido 5-(2-hidróxi-3-{2-[2-hidróxi-3-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)ciclohexil]-vinil}-ciclohexil)-2,2-dimetil-pentanóico.
Composto 117
Figure BRPI0318046B1_D0180
Ácido 5-(3-{2-[3-(4-Carbóxi-4-metil-pentil)-2-hidróxi-ciclohexil]-vinil}-2hidróxi-ciclohexil)-2,2-dimetil-pentanóico.
Composto 118
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 106/399
100/371
Figure BRPI0318046B1_D0181
5-(5-{2-[3,6-Dihidróxi-5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-ciclohexa-1,4dienil]-vinil}-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetil-pentanol.
Composto 119
Figure BRPI0318046B1_D0182
Ácido 5-(5-{2-[3,6-dihidróxi-5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-ciclohexa-
1,4-dienil]-vinil}-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetilpentanóico.
Composto 120
Figure BRPI0318046B1_D0183
Ácido 5-(5-{2-[5-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4dienil]-vinil}-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetil-pentanóico.
Composto 121
Figure BRPI0318046B1_D0184
5-(6-Hidróxi-5-{2-[6-hidróxi-5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-3,3-dimetilciclohexa-1,4-dienil]-vinil}-3,3-dimetil-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetil pentanol.
Composto 122
Figure BRPI0318046B1_D0185
Ácido 5-(6-hidróxi-5-{2-[6-hidróxi-5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-3,3dimetil- ciclohexa-1,4-dienil]-vinil}-3,3-dimetil-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2dimetil-pentanóico.
Composto 123
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 107/399
101/371
Figure BRPI0318046B1_D0186
Ácido 5-(5-{2-[5-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-6-hidróxi-3,3-dimetilciclohexa-1,4-dienil]-vinil}-6-hidróxi-3,3-dimetil-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2dimetil-pentanóico.
Composto 124
Figure BRPI0318046B1_D0187
6-(2-Hidróxi-3-{3-[2-hidróxi-3-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-ciclohexil]etil}-ciclohexil)-2,2-dimetil-hexanol.
Composto 125
Figure BRPI0318046B1_D0188
Composto 126
Figure BRPI0318046B1_D0189
Ácido 6-(2-hidróxi-3-{2-[2-hidróxi-3-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)ciclohexil]-etil}-ciclohexil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 127
Figure BRPI0318046B1_D0190
Ácido 6-(3-{2-[3-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-2-hidróxi-ciclohexil]-etil}-2hidróxi- ciclohexil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 128
OH OH
Figure BRPI0318046B1_D0191
6-(5-{3-[3,6-Dihidróxi-5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-ciclohexa-1,4dienil]-etil}-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetil-hexanol.
Composto 129
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 108/399
102/371
Figure BRPI0318046B1_D0192
Ácido 6-(5-{2-[3,6-dihidróxi-5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-ciclohexa-1,4dienil]-etil}-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 130
Figure BRPI0318046B1_D0193
Ácido 6-(5-{2-[5-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4dienil]-etil}-3,6- dihidróxi-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 131
Figure BRPI0318046B1_D0194
6-(6-Hidróxi-5-{2-[6-hidróxi-5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-3,3-dimetilciclohexa-1,4-dienil]-etil}-3,3-dimetil-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetil hexanol.
Composto 132
Figure BRPI0318046B1_D0195
Ácido 6-(6-hidróxi-5-{2-[6-hidróxi-5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-3,3dimetil-ciclohexa-1,4-dienil]-etil}-3,3-dimetil-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2 dimetil-hexanóico.
Composto 133
Figure BRPI0318046B1_D0196
Ácido 6-(5-{2-[5-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-6-hidróxi-3,3-dimetil-ciclohexa-
1,4-dienil]- etil}-6-hidróxi-3,3-dimetil-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetilhexanóico.
Composto 134
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 109/399
103/371
Figure BRPI0318046B1_D0197
5-(2-Hidróxi-3-{2-[2-hidróxi-3-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-ciclohexil]etil}-ciclohexil)-2,2-dimetil-pentanol.
Composto 135
Figure BRPI0318046B1_D0198
Ácido 5-(2-hidróxi-3-{2-[2-hidróxi-3-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)ciclohexil]-etil}-ciclohexil)-2,2-dimetil-pentanóico.
Composto 136
Figure BRPI0318046B1_D0199
OH OH
Ácido 5-(3-{2-[3-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-2-hidróxi-ciclohexil]-etil)-2hidróxi-ciclohexil)-2,2-dimetil-pentanóico.
Composto 137
Figure BRPI0318046B1_D0200
5-(5-{2-[3,6-Dihidróxi-5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-ciclohexa-1,4dienil]-etil}-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetil-pentanol.
Composto 138
Figure BRPI0318046B1_D0201
Ácido 5-(5-{2-[3,6-dihidróxi-5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-ciclohexa-
1,4-dienil]-etil}-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetil-pentanóico.
Composto 139
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 110/399
104/371
Figure BRPI0318046B1_D0202
Ácido 5-(5-[2-[5-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4dienil]-etil}-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetil-pentanóico.
Composto 140
Figure BRPI0318046B1_D0203
5-(6-Hidróxi-5-{2-[6-hidróxi-5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-3,3-dimetilciclohexa-1,4-dienil]-etil}-3,3-dimetil-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetil pentanol.
Composto 141
Figure BRPI0318046B1_D0204
OH OH
Ácido 5-(6-hidróxi-5-{2-[6-hidróxi-5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-3,3dimetil-ciclohexa-1,4-dienil]-etil}-3,3-dimetil-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2 dimetil-pentanóico.
Composto 142
Figure BRPI0318046B1_D0205
Ácido 5-(5-{2-[5-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-6-hidróxi-3,3-dimetilciclohexa-1,4-dienil]- etil}-6-hidróxi-3,3-dimetil-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2dimetil-pentanóico.
Composto 143
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 111/399
105/371
Figure BRPI0318046B1_D0206
6-(2-Hidróxi-3-{2-[2-hidróxi-3-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-ciclohexil]fenil}-ciclohexil)-2,2-dimetil-hexanol.
Composto 144
Figure BRPI0318046B1_D0207
Ácido 6- 2-hidróxi-3-{2-{2-hidróxi-3-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)ciclohexil]-fenil}-ciclohexil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 145
Figure BRPI0318046B1_D0208
Ácido 6-(3-{2-[3-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-2-hidróxi-ciclohexil]-fenil}-2hidróxi-ciclohexil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 146
Figure BRPI0318046B1_D0209
6-(5-{2-[3,6-Dihidróxi-5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-ciclohexa-1,4dienil]-fenil}-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetil-hexanol.
Composto 147
Figure BRPI0318046B1_D0210
Ácido 6-(5-{2-[3,6-dihidróxi-5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-ciclohexa-1,4dienil]-fenil}-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 148
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 112/399
106/371
HOOC.
•COOH
Ácido 6-(5-{2-[5-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4dienil]-fenil}-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 149 hoh2c •CH2OH
6-(6-Hidróxi-5-{2-[6-hidróxi-5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-3,3-dimelilciclohexa1,4-dienil]-fenil}-3,3-dimetil-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetilhexanol.
Composto 150 hooc.
ch2oh °h4 λ oh
Ácido 6-(6-hidróxi-5-{2-[6-hidróxi-5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-3,3dimetil-ciclohexa-1,4-dienil]-fenil}-3,3-dimetil-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2dimetil-hexanóico.
Composto 151
HOOC.
COOH
Ácido 6-(5-{2-[5-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-6-hidróxi-3,3-dimetil-ciclohexa1,4-dienil]-fenil}-6-hidróxi-3,3-dimetil-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetilhexanóico.
Composto 152
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 113/399
107/371
Figure BRPI0318046B1_D0211
5-(2-Hidróxi-3-{2-[2-hidróxi-3-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-ciclohexil]fenil}-ciclohexil)-2,2-dimetil-pentanol.
Composto 153
Figure BRPI0318046B1_D0212
Ácido 5-(2-hidróxi-3-{2-[2-hidróxi-3-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)ciclohexil]-fenil}-ciclohexil)-2,2-dimetil-pentanóico.
Composto 154
Figure BRPI0318046B1_D0213
Ácido 5-(3-{2-[3-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-2-hidróxi-ciclohexil]-fenil}-2hidróxi-ciclohexil)-2,2-dimetil-pentanóico.
Composto 155
Figure BRPI0318046B1_D0214
5-(5-{2-[3,6-Dihidróxi-5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-ciclohexa-1,4dienil]-fenil}-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetil-pentanol.
Composto 156
Figure BRPI0318046B1_D0215
Ácido 5-(5-{2-[3, 6-dihidróxi-5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-ciclohexa-
1,4-dienil]-fenil}-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetilpentanóico.
Composto 157
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 114/399
108/371
OH
OH
HOOC
COOH
Ácido 5-(5-{2-[5-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4dienil]-fenil}-3,6-dihidróxi-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetil-pentanóico.
Composto 158
HOH2i ih4 λ óh ‘CHZOH
5-(6-Hidróxi-5-{2-[6-hidróxi-5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-3,3-dimetilciclohexa-1,4-dienil]-fenil}-3,3-dimetil-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2-dimetilpentanol.
Composto 159
HOH2i
OHd λ oh
COOH
Ácido 5-(6-hidróxi-5-{2-[6-hidróxi-5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-3,3dimetil-ciclohexa-1,4-dienil]-fenil}-3,3-dimetil-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2dimetil-pentanóico.
Composto 160
HQOI λ OH
COOH
Ácido 5-(5-{2-[5-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-6-hidróxi-3,3-dimetilciclohexa-1,4-dienil]-fenil}-6-hidróxi-3,3-dimetil-ciclohexa-1,4-dienil)-2,2dimetil-pentanóico.
Composto 161
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 115/399
109/371
Figure BRPI0318046B1_D0216
5-(2-Hidróxi-3-{3-[2-hidróxi-3-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-ciclopentil]propil}-ciclopentil)-2,2-dimetil-pentanol.
Composto 162
Figure BRPI0318046B1_D0217
Ácido 5-(2-hidróxi-3-{3-[2-hidróxi-3-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)ciclopentil]-propil}-ciclopentil)-2,2-dimetil-pentanóico.
Composto 163
Figure BRPI0318046B1_D0218
Ácido 5-(3-{3-[3-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-2-hidróxi-ciclopentil]-propil}-2hidróxi-ciclopentil)-2,2-dimetil-pentanóico.
Composto 164
Figure BRPI0318046B1_D0219
5-(5-Hidróxi-4{3-[5-hidróxi-4-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-ciclopenta-1,3dienil]- propil}-ciclopenta-1,3-dienil)-2,2-dimetil-pentanol.
Composto 165
Figure BRPI0318046B1_D0220
OH OH
Ácido 5-(5-hidróxi-4-{3-[5-hidróxi-4-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)ciclopenta-1,3-dienil]-propil}-ciclopenta-1,3-dienil)-2,2-dimetilpentanóico.
Composto 166
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 116/399
110/371
HOOC
OH
OH
COOH
Ácido 5-(4-{3-[4-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-5-hidróxi-ciclopenta-1,3dienil]-propil}-5- hidróxi-ciclopenta-1,3-dienil)-2,2-dimetil-pentanóico.
Composto 167 hoh2c.
CH2OH
OH
OH
6-(2-hidróxi-3-{3-[2-hidróxi-3-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-ciclopentil]propil}-ciclopentil)-2,2-dimetil-hexanol.
Composto 168
HOOC.
CH2OH
OH
OH
Ácido 6-(2-hidróxi-3-{3-[2-hidróxi-3-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)ciclopentil]-propil}-ciclopentil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 169
HOOC.
COOH
OH
OH
Ácido 6-{3-(3-[3-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-2-hidróxi-ciclopentil]-propil}-2hidróxi-ciclopentil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 170
HOH2C
CHjOH
OH □H
6-(5-Hidróxi-4-{3-[5-hidróxi-4-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil]-ciclopenta-1,3dienil]- propil}-ciclopenta-1,3-dienil)-2,2-dimetil-hexanol.
Composto 171
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 117/399
111/371
Figure BRPI0318046B1_D0221
Ácido 6-(5-hidróxi-4-{3-[5-hidróxi-4-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)ciclopenta-1,3-dienil]-propil}-ciclopenta-1,3-dienil)-2,2-dimetilhexanóico.
Composto 172
Figure BRPI0318046B1_D0222
Ácido 6-4-3-[4-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-5-hidróxi-ciclopenta-1,3-dienil]propil}-5-hidróxi-ciclopenta-1,3-dienil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 173
Figure BRPI0318046B1_D0223
6-(2-Hidróxi-3-{2-[2-hidróxi-3-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-ciclopentil]vinil}-ciclopentil)-2,2-dimetil-hexanol.
Composto 174
Figure BRPI0318046B1_D0224
Ácido 6-(2-hidróxi-3-{2-[2-hidróxi-3-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)ciclopentil]-vinil}-ciclopentil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 175
Figure BRPI0318046B1_D0225
Ácido 6-(3-{2-[3-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-2-hidróxi-ciclopentil]-vinil}-2hidróxi-ciclopentil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 176
Figure BRPI0318046B1_D0226
6-(2-Hidróxi-3-{2-[2-hidróxi-3-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-ciclopentil]vinil}-ciclopentil)-2,2-dimetil-hexanol.
Composto 177
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 118/399
112/371
HOOC.
.CHZOH
Ácido 6-(5-hidróxi-4-{2-[5-hidróxi-4-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)ciclopenta-1,3-dienil]-vinil}-ciclopenta-1,3-dienil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 178
Figure BRPI0318046B1_D0227
Ácido 6-(4-{2-[4-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-5-hidróxi-ciclopenta-1,3dienil]-vinil}-5-hidróxi-ciclopenta-1,3-dienil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 179
Figure BRPI0318046B1_D0228
5-(2-Hidróxi-3-{2-[2-hidróxi-3-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-ciclopentil]vinil}-ciclopentil)-2,2-dimetil-pentanol.
Composto 180
Figure BRPI0318046B1_D0229
Ácido 5-(2-hidróxi-3-{2-[2-hidróxi-3-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)ciclopentil]-vinil}-ciclopentil)-2,2-dimetil-pentanóico.
Composto 181
OH OH
Ácido 5-(3-{2-[3-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-2-hidróxi-ciclopentil]-vinil}-2hidróxi-ciclopentil)-2,2-dimetil-pentanóico.
Composto 182
Figure BRPI0318046B1_D0230
5-(5-Hidróxi-4-{2-[5-hidróxi-4-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-ciclopenta1,3-dienil]-vinil}-ciclopenta-1,3-dienil)-2,2-dimetil-pentanol.
Composto 183
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 119/399
113/371
Figure BRPI0318046B1_D0231
Ácido 5-(5-hidróxi-4-{2-[5-hidróxi-4-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)ciclopenta-1,3-dienil]-vinil}-ciclopenta-1,3-dienil)-2,2-dimetil-pentanóico.
Composto 184
Figure BRPI0318046B1_D0232
Ácido 5-(4-{2-[4-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-5-hidróxi-ciclopenta-1,3dienil]-vinil}-5-hidróxi-ciclopenta-1,3-dienil)-2,2-dimetil-pentanóico.
Composto 185
Figure BRPI0318046B1_D0233
6-(2-Hidróxi-3-{2-[2-hidróxi-3-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-ciclopentil]vinil}-ciclopentil)-2,2-dimetil-hexanol.
Composto 186
Figure BRPI0318046B1_D0234
Ácido 6-(2-hidróxi-3-{2-[2-hidróxi-3-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)ciclopentil]-vinil}-ciclopentil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 187
Figure BRPI0318046B1_D0235
Ácido 6-(3-{2-[3-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-2-hidróxi-ciclopentil]-vinil}-2hidróxi-ciclopentil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 188
Figure BRPI0318046B1_D0236
6-(5-Hidróxi-4-{2-[5-hidróxi-4-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-ciclopenta-1,3dienil]- vinil}-ciclopenta-1,3-dienil)-2,2-dimetil-hexanol.
Composto 189
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 120/399
114/371
HOOC.
-CH2OH
Ácido 6-(5-hidróxi-4-{2-[5-hidróxi 4-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)ciclopenta-1,3-dienil]-vinil}-ciclopenta-1,3-dienil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 190
Figure BRPI0318046B1_D0237
Ácido 6-(4-{2-[4-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-5-hidróxi-ciclopenta-1,3dienil]-vinil}-5-hidróxi-ciclopenta-1,3-dienil)-2,2-dimetil-hexanóico.
Composto 191
Figure BRPI0318046B1_D0238
5-(2-hidróxi-3-{2-[2-hidróxi-3-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-ciclopentil]etil}-ciclopentil)-2,2-dimetil-pentanol.
Composto 192
Figure BRPI0318046B1_D0239
Ácido 5-(2-hidróxi-3-{2-[2-hidróxi-3-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)ciclopentil]-etil}-ciclopentil)-2,2-dimetil-pentanóico.
Composto 193
Figure BRPI0318046B1_D0240
Ácido 5-(3-{2-[3-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-2-hidróxi-ciclopentil]-etil}-2hidróxi-ciclopentil)-2,2-dimetil-pentanóico.
Composto 194
Figure BRPI0318046B1_D0241
5-(5-Hidróxi-4-{2-[5-hidróxi-4-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-ciclopenta1,3-dienil]-etil}-ciclopenta-1,3-dienil)-2,2-dimetil-pentanol.
Composto 195
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 121/399
115/371
Figure BRPI0318046B1_D0242
Ácido 5-(5-hidróxi-4-{2-[5-hidróxi-4-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)ciclopenta-1,3-dienil]-etil}-ciclopenta-1,3-dienil)-2,2-dimetil-pentanóico.
Composto 196
Figure BRPI0318046B1_D0243
Ácido 5-(4-{2-[4-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-5-hidróxi-ciclopenta-1,3dienil]-etil}-5-hidróxi-ciclopenta-1,3-dienil)-2,2-dimetil-pentanóico.
Composto 197
Figure BRPI0318046B1_D0244
OH QH
2,12-Dimetil-tridecano-2,5,9,12-tetrazol.
Composto 198
Figure BRPI0318046B1_D0245
2, 2,12,12-T etrametil-tridecano-1,5,9,13-tetrazol. Composto 199
OH OH
Ácido 5,9-dihidróxi-2,2,12,12-tetrametil-tridecanodióico.
Figure BRPI0318046B1_D0246
5,9-Dihidróxi-2,2,12,12-tetrametil-tridecanodial.
Composto 201
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 122/399
116/371
Figure BRPI0318046B1_D0247
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 123/399
117/371
Figure BRPI0318046B1_D0248
2,12-Bis-(N-(3,3a-dihidro-2H-tieno [3,2,c] piridina-4,6-diona))-5,9dihidróxi-2,12-dimetil-tridecano.
Composto 207
Figure BRPI0318046B1_D0249
2,12-Bis-(N-(3,3a-dihidro-2H-tieno[3,2,c] piridina-4,6-ditioxo))-5,9dihidróxi-2,12-dimetil-tridecano.
Composto 208
Figure BRPI0318046B1_D0250
1,14-Bis-(N-cianoamido)-5,9-dihidróxi-2,2,12,12-tetrametil-tridecano.
Composto 209
Figure BRPI0318046B1_D0251
Éster de mono-[111-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-4,8-dihidróxi-1,1,11trimetil-dodecila] de ácido fosforamídico.
Composto 210
Figure BRPI0318046B1_D0252
Éster de mono-[11-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-4,8-dihidróxi-1,1,11trimetil-dodecila] de ácido fosforâmico.
Composto 211
Figure BRPI0318046B1_D0253
2,12-Dimetil-2,12-bis-tetrazol-1-il-tridecano-5,9-diol.
Composto 212
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 124/399
118/371
Figure BRPI0318046B1_D0254
2,12-Dimetil-2,12-bis-(1 H-tetrazol-5-il)-tridecano-5,9-diol.
Composto 213
Figure BRPI0318046B1_D0255
2,12-Bis-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-2,12-dimetil-tridecano-5,9-diol.
Figure BRPI0318046B1_D0256
2,12-Bis-(3-hidróxi-isoxazol-4-il)-2,12-dimetil-tridecano-5,9-diol.
Composto 215
Figure BRPI0318046B1_D0257
1, 12-Bis-(5-(3-hidróxi-piran-4-ona)-2,12-dimetil-tridecano-5,9-diol.
Composto 216
Figure BRPI0318046B1_D0258
1, 12-Bis-(6-(3-hidróxi-piran-4-ona)-2,12-dimetil-tridecano-5,9-diol.
Composto 217 o \Z I s
OH OHS=<J^
1-Etil-3-[11-(3-etil-2,5-ditioxo-imidazolidin-1-il)-4,8-dihidróxi-1,1,11trimetil- dodecila]-imidazolidina-2,4-diona.
Composto 218
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 125/399
119/371
Figure BRPI0318046B1_D0259
1, 12-Bis-(1 -etil-imidazolin-3-il-2,4-diona)-2,12-tetrametil-tridecano-5,9diol.
Composto 219
Figure BRPI0318046B1_D0260
11,12-Bis-(1 -etil-imidazolin-3-il-2-tioxo-4-ona)-2,12-tetrametil-tridecano-
5,9-diol
Composto 220 s x/ p
N-^o OH
1, 12-Bis-(1 -etil-imidazolin-3-il-5-tioxo-4-ona)-2,12-tetrametil-tridecano-
5,9-diol.
Composto 221
Figure BRPI0318046B1_D0261
1,9-Bis-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-nonano-3,7-diol.
Composto 222
Figure BRPI0318046B1_D0262
OH OH
1,9-Bis-(4-(oxetan-2-ona))-nonano-3,7-diol.
Figure BRPI0318046B1_D0263
1,9-Bis-(3-(oxetan-2-ona))-nonano-3,7-diol.
Composto 224
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 126/399
120/371
Figure BRPI0318046B1_D0264
OH OH
1,9-Bis-(5-(dihidro-furan-2-ona))-nonano-3,7-diol.
Figure BRPI0318046B1_D0265
1,9-Bis-(4-(dihidro-furan-2-ona))-nonano-3,7-diol.
Figure BRPI0318046B1_D0266
1,9-Bis-(3-(dihidro-furan-2-ona))-nonano-3,7-diol.
Composto 227
Figure BRPI0318046B1_D0267
Ácido {2-[9-(4-carboximetil-4-hidróxi-6-oxo-tetrahidro-piran-2-il)-3,7dihidróxi-nonil]-4-hidróxi-6-oxo-tetrahidro-piran-4-il}-acético.
Composto 228 o
Figure BRPI0318046B1_D0268
OH OH
1,9-Bis-(6-(tetrahidro-piran-2-ona))-nonano-3,7-diol.
Composto 229
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 127/399
121/371
Figure BRPI0318046B1_D0269
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 128/399
122/371
Figure BRPI0318046B1_D0270
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 129/399
123/371
Figure BRPI0318046B1_D0271
1, 13-Bis-(N-(3,3a-dihidro-2H-tieno [3,2,c]piridina-4,6-diona))-5,9dihidróxi-2,2,12,12-tetrametil-tridecano.
Composto 241
Figure BRPI0318046B1_D0272
1, 13-Bis-(N-(3,3a-dihidro-2H-tieno[3,2,c] piridina-4,6-ditioxo))-5,9dihidróxi-2,2,12,12-tetrametil-tridecano.
Composto 242
Figure BRPI0318046B1_D0273
1, 15-Bis-(N-cianoamido)-6,10-dihidróxi-3,3,13,13-tetrametilpentadecano.
Composto 243
Figure BRPI0318046B1_D0274
Éster de mono-[13-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-5,9-dihidróxi-2,2,12,12tetrametil-tridecila] de ácido fosforamídico.
Composto 244 o o
Figure BRPI0318046B1_D0275
Éster de mono-[11-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-4,8-dihidróxi-1,1,11- trimetil-dodecila] de ácido fosforamídico.
Composto 245
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 130/399
124/371
Figure BRPI0318046B1_D0276
2,2,12,12-T etrametil-1, 13-bis-tetrazol-1-il-tridecano-5,9-diol.
Composto 246
Figure BRPI0318046B1_D0277
2, 2,12,12-T etrametil-1, 13-bis-(1 H-tetrazol-5-il)-tridecano-5,9-diol.
Figure BRPI0318046B1_D0278
1, 13-Bis-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-2,2,12,12-tetrametil-tridecano-5,9-diol.
Composto 248
Figure BRPI0318046B1_D0279
1, 13-Bis-(3-hidróxi-isoxazol-4-il)-2,2,12,12-tetrametil-tridecano-5,9-diol.
Composto 249
Figure BRPI0318046B1_D0280
-(6-(3-Hidróxi-piran-4-ona)-13-(5-(3-hidróxi-piran-4-ona)-2,12,12tetrametil-tridecano-5,9-diol.
Composto 250 o o
Figure BRPI0318046B1_D0281
OH OH
1, 13-Bis-(6-(3-hidróxi-piran-4-ona)-2,2,12,12-tetrametil-tridecano-5,9diol.
Composto 251
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 131/399
125/371
Figure BRPI0318046B1_D0282
1, 13-Bis-(5-(3-hidróxi-piran-4-ona)-2,2,12,12-tetrametil-tridecano-5,9diol.
Composto 252
Figure BRPI0318046B1_D0283
-Etil-3-[13-(3-etil-2,5-ditioxo-imidazolidin-1-il)-5,9-dihidróxi-2,2,12,12tetrametil-tridecila]-imidazolidina-2,4-diona.
Composto 253
Figure BRPI0318046B1_D0284
1, 13-Bis-(1-etil-imidazolin-3-il-2,4-diona)-2,2,12,12-tetrametildodecano-5,9-diol.
Composto 254
Figure BRPI0318046B1_D0285
1, 13-Bis-(1-etil-imidazolin-3-il-2,4-ditioxo)-2,2,12,12-tetrametildodecano-5,9-diol.
Composto 255
Figure BRPI0318046B1_D0286
1, 13-Bis-(1-etil-imidazolin-3-il-2-tioxo-4-ona)-2,2,12,12-tetrametildodecano-5,9-diol
Composto 256
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 132/399
126/371
Figure BRPI0318046B1_D0287
1, 13-Bis-(1-etil-imidazolin-3-il-4-tioxo-2-ona)-2,2,12,12-tetrametildodecano-5,9-diol
Figure BRPI0318046B1_D0288
2,11-Dimetil-dodecano-2,5,8,11-tetrazol.
Composto 258
Figure BRPI0318046B1_D0289
ch2oh
2,2,11,11-Tetrametil-dodecano-1,5,8,12-tetrazol.
Composto 259
Figure BRPI0318046B1_D0290
Ácido 5,8-Dihidróxi-2,2,11,11-tetrametil-dodecanodióico.
Figure BRPI0318046B1_D0291
Ácido 5,8-dihidróxi-2,11-dimetil-dodecano-2,11-dissulfônico.
Figure BRPI0318046B1_D0292
5,8-Dihidróxi-2,2,11,11-tetrametil-dodecanodial.
Composto 262
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 133/399
127/371
Figure BRPI0318046B1_D0293
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 134/399
128/371 hooc^(CV^(C^cooh
OH OH
Ácido 6,10-dihidróxi-2,2,14,14-tetrametil-pentadecanodióico.
Composto 269
OH OH
6,10-Dihidróxi-2,2,14,14-tetrametil-pentadecanodial.
Composto 270 h3cooc^^ÍCHY^x^(Cí^?^cooch3 OH OH
Éster de dimetila de ácido 6,10-dihidróxi-2,2,14,14-tetrametilpentadecanodióico.
Composto 271
Figure BRPI0318046B1_D0294
Éster de difenila de ácido 6,10-dihidróxi-2,2,14,14-tetrametilhexadecanodióico.
Composto 272
Figure BRPI0318046B1_D0295
Éster de dibenzila de ácido 6,10-dihidróxi-2,2,14,14-tetrametilhexadecanodióico.
Composto 273
OH OH
Ácido 6,10-dihid róxi-2,14-dimetil-pentadecano-2,14-dissulfônico. Composto 274
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 135/399
129/371
ΗΛΡΟ^(ΟΗ'^<°^<ΟΡΟΛ
OH OH
Éster de mono-(5,9-dihidróxi-1,1,13-trimetil-13-fosfonoóxi-tetradecila) de ácido fosfórico.
Composto 275
Figure BRPI0318046B1_D0296
2,14-Bis-(N-(3,3a-dihidro-2H-tieno[3,2,c] piridina-4,6-diona))-6,10dihidróxi-2,14-dimetil-pentadecano.
Composto 276
Figure BRPI0318046B1_D0297
2,14-Bis-(N-(3,3a-dihidro-2H-tieno [3,2,c] piridina-4,6-ditioxo))-6,10dihidróxi-2,14-dimetil-pentadecano.
Composto 277
NC'NY^cHÍ£T^Xí^(CHá3r'N'CN O OH OH °
1, 15-Bis-(N-cianoamido)-6,10-dihidróxi-2,14-dimetil-pentadecano.
Composto 278
Figure BRPI0318046B1_D0298
Éster de mono-[13-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-1,1,13-trimetil-5,9-dioxotetradecila] de ácido fosforâmico.
Composto 279
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 136/399
130/371
Ux __ ΧΛ
Éster de mono-[13-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-1,1,13-trimetil-5,9-dioxotetradecila] de ácido fosforamídico.
Composto 280
Figure BRPI0318046B1_D0299
2,14-Dimetil-2,14-bis-tetrazol-1-il-pentadecano-6,10-diol.
Composto 281
Figure BRPI0318046B1_D0300
2,14-Dimetil-2,14-bis-(1 H-tetrazol-5-il)-pentadecano-6,10-diol.
Figure BRPI0318046B1_D0301
2,14-Bis-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-2,14-dimetil-pentadecano-6,10-diol.
Composto 283
Figure BRPI0318046B1_D0302
2,14-Bis-(3-hidróxi-isoxazol-4-il)-2,14-dimetil-pentadecano-6,10-diol.
Figure BRPI0318046B1_D0303
2,14-Bis-(5-(3-hidróxi-piran-4-ona)-2,14-dimetil-pentadecano-6,10-diol.
Composto 285
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 137/399
131/371
Figure BRPI0318046B1_D0304
2,14-Bis-(6-(3-hidróxi-piran-4-ona)-2,14-dimetil-pentadecano-6,10-diol.
Composto 286
Figure BRPI0318046B1_D0305
1, 15-Bis-(1-etil-imidazolin-3-il-2,4-diona)-2,14-dimetil-pentadecano-
6,10-diol.
Composto 287
Q ς 7s OH OH X
2,14-Bis-(1-etil-imidazolin-3-il-2,4-ditioxo)-2,14-dimetil-pentadecano-
6,10-diol.
Composto 288
Figure BRPI0318046B1_D0306
2,14-Bis-(1-etil-imidazolin-3-il-2-tioxo-4-ona)-2,14-dimetil-pentadecano-
6,10-diol.
Composto 289
Figure BRPI0318046B1_D0307
2,14-Bis-(1-etil-imidazolin-3-il-4-tioxo-2-ona)-2,14-dimetil-pentadecano-
6,10-diol.
Composto 290
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 138/399
132/371
Figure BRPI0318046B1_D0308
1,11 -Bis-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-undecano-4,8-diol.
Composto 291
OH OH
1,11 -Bis-(4-(oxetan-2-ona))-undecano-4,8-diol.
Composto 292
Figure BRPI0318046B1_D0309
1,11 -Bis-(3-(oxetan-2-ona))-undecano-4,8-diol. Composto 293
OH OH
1,11 -Bis-(5-(dihidro-furan-2-ona))-undecano-4,8-diol. Composto 294 °X(ch^^(CH22>C>o
OH OH
1,11 -Bis-(4-(dihidro-furan-2-ona))-undecano-4,8-diol. Composto 295
OH OH 0
1,11 -Bis-(5-(dihidro-furan-2-ona))-undecano-4,8-diol.
Composto 296
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 139/399
133/371
Figure BRPI0318046B1_D0310
Ácido 2-[11 -(4-carboximetil-4-hidróxi-6-oxo-tetrahidro-piran-2-il)-4,8dihidróxi-undecila]-4-hidróxi-6-oxo-tetrahidro-piran-4-il}-acético.
Figure BRPI0318046B1_D0311
1,11-Bis-(6-(tetrahidro-piran-2-ona))-undecano-4,8-diol.
Figure BRPI0318046B1_D0312
1.11- Bis-(5-(tetrahidro-piran-2-ona))-undecano-4,8-diol.
Composto 299 o
Ox/(0^K^y(C^!jCX0
OH OH
1.11- Bis-(4-(tetrahidro-piran-2-ona))-undecano-4,8-diol.
Composto 300
Figure BRPI0318046B1_D0313
OH OH o
1,11-Bis-(3-(tetrahidro-piran-2-ona))-undecano-4,8-diol.
Composto 301
Figure BRPI0318046B1_D0314
Ácido 7,11-dihidróxi-3, 3,15,15-tetrametil-heptadecanodióico.
Composto 302
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 140/399
134/371
Figure BRPI0318046B1_D0315
7,11 -dihidróxi-3,3,15,15-tetrametil-heptad.
Composto 303
Figure BRPI0318046B1_D0316
Éster de dimetila de ácido 7,11-Dihidróxi-3,3,15,15-tetrametilheptadecanodióico.
Composto 304
Figure BRPI0318046B1_D0317
3,3,15,15-T etrametil-heptadecano-1,7,11,17-tetrazol.
Composto 305
Figure BRPI0318046B1_D0318
Éster de difenila de ácido 7,11-Dihidróxi-3,3,15,15-tetrametilheptadecanodióico.
Composto 306
Figure BRPI0318046B1_D0319
Éster de dibenzila de ácido 7,11-Dihidróxi-3,3,15,15-tetrametilheptadecanodióico.
Composto 307
Figure BRPI0318046B1_D0320
1,11-Bis-(N-(3,3a-dihidro-2H-tieno [3,2,c] piridina-4,6-diona))-5,8dihidróxi-2-11 -dimetil-dodecano.
Composto 308
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 141/399
135/371
Figure BRPI0318046B1_D0321
1,11-Bis-(N-(3,3a-dihidro-2H-tieno [3,2,c] piridina-4,6-ditioxo))-5,8dihidróxi-2-11-dimetil-dodecano.
Composto 309
Figure BRPI0318046B1_D0322
2,11-Bis-(N-cianoamido)-5,8-dihidróxi-2,11-dimetil-dodecano.
Composto 310
Figure BRPI0318046B1_D0323
Éster de mono-[11-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-2,11,11-trimetil-5,8-dioxododecila] de ácido 2-fosforamídico.
Composto 311
Figure BRPI0318046B1_D0324
Éster de mono-[11-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-1,1,11-trimetil-5,8-dioxododecila] de ácido fosforâmico.
Composto 312
Figure BRPI0318046B1_D0325
Éster de mono-[1 ,l-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-1,1,11-trimetil-5,8-dioxododecila] de ácido fosforâmico.
Composto 313
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 142/399
136/371
Figure BRPI0318046B1_D0326
2,11 -Dimetil-2,11 -bis-(1 H-tetrazol-5-il)-dodecano-5,8-diol.
Composto 314
H03szX^>^Y^>CS03H OH OH
Ácido 6,10-dihidróxi-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano-1, 15dissulfônico.
Composto 315
H2O3PO^<^V^>^>ÇOPO3K2 OH OH
Éster de mono-(6,10-dihidróxi-2,2,14,14-tetrametil-15-fosfonoóxi- pentadecil) de ácido fosfórico.
Composto 316
1, 15-Bis-(N-(3,3a-dihidro-2H-tieno[3,2,c] piridina-4,6-diona))-6,10dihidróxi-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano.
Composto 317
Figure BRPI0318046B1_D0327
1, 15-Bis-(N-(3,3a-dihidro-2H-tieno [3,2,c] piridina-4,6-ditioxo))-6,10dihidróxi-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano.
Composto 318
Figure BRPI0318046B1_D0328
1, 15-Bis-(N-cianoamido)-6,10-dihidróxi-2,14-tetrametil-pentadecano.
Composto 319
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 143/399
137/371
NHÍ oh oh x o
Mono-15-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-(2,2,14,14-tetrametil-6,10-dioxo)pentadecano de ácido fosforamídico.
Composto 320
Figure BRPI0318046B1_D0329
2,2,14,14-T etrametil-1, 15-bis-tetrazol-1-il-pentadecano-6,10-diol.
Composto 321
Figure BRPI0318046B1_D0330
2,2,14,14-T etrametil-1, 15-bis-(1 H-tetrazol-5-il)-pentadecano-6,10-diol.
Composto 322
Figure BRPI0318046B1_D0331
OH
1, 15-Bis-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano-
6,10-diol.
Composto 323
Figure BRPI0318046B1_D0332
1, 15-Bis-(3-hidróxi-isoxazol-4-il)-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano-
6,10-diol.
Composto 324
Figure BRPI0318046B1_D0333
1, 15-Bis-(6-(3-hidróxi-piran-4-ona)-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano-
6,10-diol.
Composto 325
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 144/399
138/371
Ο
Figure BRPI0318046B1_D0334
1, 15-Bis-(5-(3-hidróxi-piran-4-ona)-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano-
6,10-diol.
Composto 326
Figure BRPI0318046B1_D0335
-etil-3-[15-(3-etil-2,5-ditioxo-imidazolidin-1-il)-6,10-dihidróxi-2,2,14,14tetrametil-pentadecila]-imidazolidina-2,4-diona.
Composto 327
Figure BRPI0318046B1_D0336
1,15-Bis-(1-etil-imidazolin-3-il-2,4-ditioxo)-2,2,14,14-dimetilpentadecano-6,10-diol.
Composto 328
Figure BRPI0318046B1_D0337
1,15-Bis-(1-etil-imidazolin-3-il-2-tioxo-4-ona)-2,2,14,14-tetrametilpentadecano-6,10-diol.
Composto 329
Figure BRPI0318046B1_D0338
1,15-Bis-(1-etil-imidazolin-3-il-4-tioxo-2-ona)-2,2,14,14-tetrametilpentadecano-6,10-diol.
Composto 330
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 145/399
139/371
Figure BRPI0318046B1_D0339
1,7,13-T rihid róxi-2,2,12,12-tetrametil-tridecano.
Composto 331
Figure BRPI0318046B1_D0340
Ácido 13,7-dihidróxi-2,2,12,12-tetrametil-tridecanóico.
Composto 332
Figure BRPI0318046B1_D0341
Ácido 2,2,12,12-T etrametil-7-hidróxi-tridecanodióico.
Composto 333 ΗΟΗ2°\/\/γ\/\^ΟΗ2ΟΗ OH
1,7,11-T rihidróxi-2,2,10,10-tetrametil-undecano.
Composto 334
Figure BRPI0318046B1_D0342
Ácido 6,11-dihidróxi-2,2,10,10-tetrametil-undecanóico.
Composto 335 H00XxA/vXC00H
OH
Ácido 2,2,10,10-tetrametil-6-hidróxi-undecanodióico.
Composto 336
HOH2C ch2oh
1,8,15-T rihidróxi-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano.
Composto 337
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 146/399
140/371 yv\/\A7vy
HOHZC COOH
Ácido 8,15-dihidróxi-2,2,14,14-tetrametil-pentadecanóico.
Composto 338
Figure BRPI0318046B1_D0343
Ácido 2,2,14,14-tetrametil-8-hidróxi-pentadecanodióico.
Composto 339
Figure BRPI0318046B1_D0344
1,8,15-T rihid róxi-2,14-dimetil-2,14-difenil-pentadecano
Composto 340
Figure BRPI0318046B1_D0345
Ácido 8,15-dihidróxi-2,14-dimetil-2,14-difenil-pentadecanóico.
Figure BRPI0318046B1_D0346
Ácido 2,14-dimetil-8-hidróxi-2,14-difenil-pentadecanodióico.
Composto 342
Figure BRPI0318046B1_D0347
1,7,13-T rihid róxi-2,12-dimetil-2,12-difenil-tridecano.
Composto 343
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 147/399
141/371
Figure BRPI0318046B1_D0348
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 148/399
142/371
Figure BRPI0318046B1_D0349
Éster de dimetila de ácido 2,2,12,12-tetrametil-7-hidróxitridecanodióico.
Composto 350
Figure BRPI0318046B1_D0350
Éster de difenila de ácido 7-hidróxi-2,2,12,12-tetrametil-tridecanodióico.
Composto 351
Figure BRPI0318046B1_D0351
Éster de dibenzila de ácido 7-hidróxi-2,2,12,12-tetrametiltridecanodióico.
Composto 352
Figure BRPI0318046B1_D0352
Ácido 2,12-dimetil-7-hidróxi-tridecano-2,12-dissulfônico.
Composto 353
Figure BRPI0318046B1_D0353
Éster de mono-(1,1,11-trimetil-6-hidróxi-11-fosfonoóxi-dodecila) de ácido fosfórico.
Composto 354
Figure BRPI0318046B1_D0354
2,2,14,14-T etrametil-8-hidróxi-pentadecanodial.
Composto 355
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 149/399
143/371
Figure BRPI0318046B1_D0355
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 150/399
144/371
Figure BRPI0318046B1_D0356
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 151/399
145/371
Figure BRPI0318046B1_D0357
Éster de mono-(1-metil-7-hidróxi-1,13-difenil-13-fosfonoóxi-tetradecila) de ácido fosfórico.
Composto 366
Figure BRPI0318046B1_D0358
1,8,15-T rihidróxi-3,3,13,13-tetrametil-pentadecano.
Composto 367
Figure BRPI0318046B1_D0359
Ácido 8,15-dihidróxi-3,3,13,13-tetrametil-pentadecanóico.
Composto 368
Figure BRPI0318046B1_D0360
OH
Ácido 8-hidróxi-3,3,13,13-tetrametil-pentadecanodióico.
Composto 369
OH
1, 7,13-Trihidróxi-3,3,11,11-tetrametil-tridecano.
Composto 370
HOH2CZAC^Y'X00:OOH OH
Ácido 7,13-dihidróxi-3,3,11,11-tetrametil-tridecanóico.
Composto 371
HOOCf/yS'/^^
OH
Ácido 3,3,11,11-tetrametil-7-hidróxi-tridecanodióico.
Composto 372
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146/371
OH
1,9,17-T rihidróxi-3,3,15,15-tetrametil-heptadecano.
Composto 373
OH
Ácido 9,17-dihidróxi-3,3,15,15-tetrametil-heptadecanóico.
Composto 374
Figure BRPI0318046B1_D0361
Ácido 3,3,15,15-tetrametil-9-hidróxi-heptadecanodióico.
Composto 375
Figure BRPI0318046B1_D0362
1,9,17-T rihidróxi-3,15-dimetil-3,15-difenil-heptadecano.
Composto 376
Figure BRPI0318046B1_D0363
Ácido 9,17-dihidróxi-3,15-dimetil-3,15-difenil-heptadecanóico.
Composto 377
Figure BRPI0318046B1_D0364
Ácido 3,15-dimetil-9-hidróxi-3,15-difenil-heptadecanodióico.
Composto 378
Figure BRPI0318046B1_D0365
1,8,15-T rihidróxi-3,13-dimetil-3,13-difenil-pentadecano.
Composto 379
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 153/399
147/371
Figure BRPI0318046B1_D0366
Ácido 8,15-trihidróxi-3,13-dimetil-3,13-difenil-pentadecanóico.
Composto 380
Figure BRPI0318046B1_D0367
OH
Ácido 3,13-dimetil-8-hidróxi-3,13-difenil-pentadecanodióico.
Composto 381
Figure BRPI0318046B1_D0368
1,7,13-T rihid róxi-3,11 -dimetil-3,11 -difenil-tridecano.
Composto 382
Figure BRPI0318046B1_D0369
Ácido 7,13-dihidróxi-3,11-dimetil-3,11-difenil-tridecanóico.
Composto 383
Figure BRPI0318046B1_D0370
Ácido 3,11-dimetil-7-hidróxi-3,11-difenil-tridecanodióico.
Composto 384 hoh2c, (CH2)2 Z V V v V V (CHz)2^
OH
1,9,17-T rihidróxi-4,4,14,14-tetrametil-heptadecano.
Composto 385
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 154/399
148/371
Figure BRPI0318046B1_D0371
Ácido 9,17-Dihidróxi-4,4,14,14-tetrametil-heptadecanóico.
Composto 386 hoocs ,COOH (CHz)/ V V γ V V (CH2)2 OH
Ácido 4,4,14,14-tetrametil-heptadecan-9-hidróxi-1, 17-decarboxílico.
Composto 387 (CH2)2\ /\ Z\ (ch2)2 hoh2c γ v ch2oh
OH
1,8,15-T rihidróxi-4,4,14,14-tetrametil-pentadecano.
Composto 388 (CH2)2\ (CH2)2
HOH2C V COOH
OH
Ácido 8,15-trihidróxi-4,4,12,12-tetrametil-pentadecanóico.
Composto 389 (CH2K z-x (CH2)2
HOOC Y V X COOH
OH
Ácido 4,4,12,12-tetrametil-8-hidróxi-pentadecanodióico.
Composto 390
Figure BRPI0318046B1_D0372
1,10,19-T rihidróxi-4,4,16,16-tetrametil-nonadecano.
Composto 391
Figure BRPI0318046B1_D0373
Ácido 10,19-dihid róxi-4,4,16,16-tetrametil-nonadecanóico.
Composto 392
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 155/399
149/371
Figure BRPI0318046B1_D0374
Ácido 4,4,16,16-tetrametil-10-hidróxi-nonadecanodióico.
Composto 393
Figure BRPI0318046B1_D0375
1,10,19-T rihidróxi-4,16-dimetil-4,16-difenil-nonadecano.
Composto 394
Figure BRPI0318046B1_D0376
Ácido 10,19-hidróxi-4,16-dimetil-4,16-difenil-nonadecanóico.
Composto 395
Figure BRPI0318046B1_D0377
Ácido 10,19-hidróxi-4,16-dimetil-4,16-difenil-nonadecanóico.
Composto 396
Figure BRPI0318046B1_D0378
1,9,17-T rihidróxi-4,14-dimetil-4,14-difenil-heptadecano.
Composto 397
Figure BRPI0318046B1_D0379
ch2oh oh COOH
Ácido 9,17-dihidróxi-4,14-dimetil-4,14-difenil-heptadecanóico.
Composto 398
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 156/399
150/371
Figure BRPI0318046B1_D0380
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 157/399
151/371
Figure BRPI0318046B1_D0381
2-10-Bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c] piridin-5-il)-
2,10-dimetil-6-hidróxi-undecano.
Composto 404
Figure BRPI0318046B1_D0382
Dicianimida de ácido 2,2,10,10-tetrametil-6-hidróxi-undecandióico.
Composto 405
Figure BRPI0318046B1_D0383
Éster de mono-[9-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-1,1,9-trimetil-5-hidróxidecila] de ácido fosforamídico.
Composto 406
Figure BRPI0318046B1_D0384
2-12-Bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-2,10dimetil-6-hidróxi-undecano.
Composto 407
Figure BRPI0318046B1_D0385
2-12-Bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c] piridin-5-il)-
2,10-dimetil-6-hidróxi-undecano.
Composto 408
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 158/399
152/371
Figure BRPI0318046B1_D0386
Dicianimida de ácido 2,2,10,10-tetrametil-6-hidróxi-tridecanodióico.
Figure BRPI0318046B1_D0387
Éster de mono-[11-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-1,1,11-trimetil-7- hidróxidodecila] de ácido fosforamídico.
Composto 410
Figure BRPI0318046B1_D0388
2,12-Bis-(4,6-dioxo-2,3,3a,6-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c] piridin-5-il)-2,12difenil-7-hidróxi-tridecano.
Composto 411
Figure BRPI0318046B1_D0389
2,12-Bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-2,12difenil-7-hidróxi-tridecano.
Composto 412
Figure BRPI0318046B1_D0390
Dicianimida de ácido 2,12-dimetil-2,12-difenil-7-hidróxi-tridecandióico.
Composto 413
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 159/399
153/371
Figure BRPI0318046B1_D0391
Éster de mono-1-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-1-metil-6-hidróxi-1,11difenil-dodecila] de ácido fosforamídico.
Composto 414
Figure BRPI0318046B1_D0392
2,12-Dimetil-2,12-bis-tetrazol-1-il-7-hidróxi-tridecano.
Composto 415
Figure BRPI0318046B1_D0393
2,12-Dimetil-2,12-bis-(1 H-tetrazol-5-il)-7-hidróxi-tridecano.
Composto 416
Figure BRPI0318046B1_D0394
HO
2,12-Bis-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-2,12-dimetil-7-hidróxi-tridecano.
Composto 417
Figure BRPI0318046B1_D0395
2,12-Bis-(3-hidróxi-isoxazol-4-il)-2,12-dimetil-7-hidróxi-tridecano.
Composto 418
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 160/399
154/371
Figure BRPI0318046B1_D0396
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 161/399
155/371
Figure BRPI0318046B1_D0397
2,12-Bis-(2-oxo-oxoetan-4-il)-2,12-dimetil-7-hidróxi-tridecano.
Figure BRPI0318046B1_D0398
2,12-Bis-(2-oxo-oxoetan-3-il)-2,12-dimetil-7-hidróxi-tridecano.
Composto 425
Figure BRPI0318046B1_D0399
2,12-Bis-(2-oxo-tetrahidrofuran-5-il)-2,12-dimetil-7-hidróxi-tridecano.
Figure BRPI0318046B1_D0400
2,12-Bis-(2-oxo-tetrahidrofuran-4-il)-2,12-dimetil-7-hidróxi-tridecano.
Figure BRPI0318046B1_D0401
2,12-Bis-(2-oxo-tetrahidrofuran-3-il)-2,12-dimetil-7-hidróxi-tridecano.
Composto 428
Figure BRPI0318046B1_D0402
Ácido {2-[9-(4-carboximetil-4-hidróxi-6-oxo-tetrahidro-piran-2-il)- l,l,9trimetil-5-hidróxi-decila]-4-hidróxi-6-oxo-tetrahidro-piran-4-il}-acético.
Composto 429
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 162/399
156/371
Figure BRPI0318046B1_D0403
2,12-Difenil-2,12-bis-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-7-hidróxi-tridecano.
Figure BRPI0318046B1_D0404
2,12-Bis-(2-oxo-oxoetan-4-il)-2,12-difenil-7-hidróxi-tridecano.
Composto 431
Figure BRPI0318046B1_D0405
2,12-Bis-(2-oxo-oxoetan-3-il)-2,12-difenil-7-hidróxi-tridecano.
Figure BRPI0318046B1_D0406
2,12-Bis-(2-oxo-tetrahidrofuran-4-il)-2,12-difenil-7-hidróxi-tridecano.
Figure BRPI0318046B1_D0407
2,12-Bis-(2-oxo-tetrahidrofuran-4-il)-2,12-difenil-7-hidróxi-tridecano.
Composto 434
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 163/399
157/371
Figure BRPI0318046B1_D0408
2,12-Bis-(2-oxo-tetrahidrofuran-3-il)-2,12-difenil-7-hidróxi-tridecano.
Figure BRPI0318046B1_D0409
Ácido {2-[11 -(4-carboximetil-4-hidróxi-6-oxo-tetrahidro-piran-2-il)-1metil-6-hidróxi-1, 11 -difenil-dodecila]-4-hidróxi-6-oxo-tetrahidro-piran-4il}-acético.
Composto 436
Figure BRPI0318046B1_D0410
2,2-Dimetil-tridecano-1,7-diol.
Composto 437
Figure BRPI0318046B1_D0411
OH
Ácido 7-hidróxi-2,2-dimetil-tridecanóico.
Composto 438
Figure BRPI0318046B1_D0412
2,2-Dimetil-dodecano-1,7-diol.
Composto 439
Figure BRPI0318046B1_D0413
OH
Ácido 7-hidróxi-2,2-dimetil-dodecanóico.
Composto 440
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 164/399
158/371
Figure BRPI0318046B1_D0414
2,2-Dimetil-undecano-1,7-diol.
Composto 441
Figure BRPI0318046B1_D0415
OH
Ácido 7-Hidróxi-2,2-dimetil-undecanóico.
Composto 442
Figure BRPI0318046B1_D0416
2,2-Dimetil-pentadecano-1,8-diol.
Composto 443
Figure BRPI0318046B1_D0417
Ácido 8-hidróxi-2,2-dimetil-pentadecanóico.
Composto 444
Figure BRPI0318046B1_D0418
2,2-Dimetil-tetradecano-1,8-diol. Composto 445 ΖΧ/Χ/Χ/Χ/Χ/Ν/
Ah cooh
Ácido 8-hidróxi-2,2-dimetil-tetradecanóico.
Figure BRPI0318046B1_D0419
2-Metil-2-fenil-tetradecano-1,8-diol.
Composto 447
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 165/399
159/371
Figure BRPI0318046B1_D0420
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 166/399
160/371
Figure BRPI0318046B1_D0421
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 167/399
161/371
Figure BRPI0318046B1_D0422
8-Hidroximetil-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano-1, 15-diol. Composto 460
Figure BRPI0318046B1_D0423
Ácido 15-hidróxi-8-hidroximetil-2,2,14,14-tetrametil-pentadecanóico.
Composto 461
Figure BRPI0318046B1_D0424
Ácido 8-hidroximetil-2,2,14,14-tetrametil-pentadecanodióico.
Composto 462
Figure BRPI0318046B1_D0425
OH
1,9-Bis-(1-hidroximetil-ciclopropil)-nonan-5-ol.
Composto 463
Figure BRPI0318046B1_D0426
OH
Ácido 1 -[5-hidróxi-9-(1-hidroximetil-ciclopropil)-nonil]ciclopropanocarboxílico.
Composto 464
Figure BRPI0318046B1_D0427
1,9-Bis-(1-carbóxi-ciclopropil)-nonan-5-ol.
Composto 465
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 168/399
162/371
Figure BRPI0318046B1_D0428
1,7-Bis-(1-hidroximetil-ciclopropil)-heptan-4-ol.
Composto 466
Figure BRPI0318046B1_D0429
Ácido 1 -[4-hidróxi-7-(1-hidroximetil-ciclopropil)-heptil]ciclopropanoocarboxílico.
Composto 467
Figure BRPI0318046B1_D0430
1,7-Bis-(1-carbóxi-ciclopropil)-heptan-4-ol.
Composto 468
Α'ννχΛΛΛΛ
CH2OH OH CH2OH
1,11-Bis-(1-hidroximetil-ciclopropil)-undecan-6-ol.
Composto 469
Figure BRPI0318046B1_D0431
Ácido 1-[6-hidróxi-11-(1-hidroximetil-ciclopropil)-undecila]ciclopropanocarboxílico.
Composto 470
Figure BRPI0318046B1_D0432
1,11-Bis-carbóxi-ciclopropil)-undecan-6-ol.
Composto 471
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 169/399
163/371
Figure BRPI0318046B1_D0433
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 170/399
164/371
Figure BRPI0318046B1_D0434
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 171/399
165/371
Figure BRPI0318046B1_D0435
1,9-Bis-[1-(2-hidróxi-etil)-ciclopropil]-nonan-5-ol.
Composto 484
Figure BRPI0318046B1_D0436
Ácido (1-{5-Hidróxi-9-[1-(2-hidróxi-etil)-ciclopropil]-nonil}-ciclopropil)acético.
Composto 485
Figure BRPI0318046B1_D0437
Ácido {l-[9-(1-carboximetil-ciclopropil)-5-hidróxi-nonil]-ciclopropil}acético.
Composto 486
Figure BRPI0318046B1_D0438
1,7-Bis-[1-(2-hidróxi-etl)-ciclopropil]-heptan-4-ol. Composto 487 *1 l “““Λ
Ácido (1-{4-hidróxi-7-[1-(2-hidróxi-etil)-ciclopropil]-heptil}-ciclopropil)acético.
Composto 488
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 172/399
166/371
Figure BRPI0318046B1_D0439
Ácido {l-[7-(1-carboximetil-ciclopropil)-4-hidróxi-heptiI]-ciclopropil}acético,
Composto 489
Figure BRPI0318046B1_D0440
1,11-Bis-[1-2-hidróxi-etil)-ciclopropil]-undecan-6-ol.
Composto 490
Ácido (1-{6-Hidróxi-11 -[1-(2-hidróxi-etil)-ciclopropil]-undecil}-ciclopropil)acético.
Composto 491
Ácido {1-11-(1-carboximetil-ciclopropil)-6-hidróxi-undecila]-ciclopropil}acético.
Composto 492
HOH2C CH2OH (CH2)2 OH (CH2)2
1,9-Bis-[1-(3-hidróxi-propil)-ciclopropil]-nonan-5-ol.
Composto 493
HOH^ COOH (CH2)2 oh (CH2)2
Ácido 3-(1-{5-hidróxi-9-[1-(3-hidróxi-propil)-ciclopropil]-nonil}ciclopropil)-propiônico.
Composto 494
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 173/399
167/371
Figure BRPI0318046B1_D0441
Ácido 3-(1-{9-[1-(3-carbóxi-etil)-5-hidróxi-ciclopropil]-nonil}-ciclopropil)propiônico.
Composto 495
Figure BRPI0318046B1_D0442
1,7-Bis-[1-(3-hidróxi-propil)-ciclopropil]-heptan-4-ol.
Composto 496
Figure BRPI0318046B1_D0443
UM
Ácido 3-(1-{4-hidróxi-7-[1-(3-hidróxi-propil)-ciclopropil]-heptil}ciclopropil)-propiônico.
Composto 497 » (ÇH2)2
HOOC 'COOH
OH
Ácido 3-(1-{7-[1-(2-carbóxi-etil)-ciclopropil]-4-hidróxi-heptil)-ciclopropil)propiônico.
Composto 498 (CJtóa <QH2)2 hoh2c teHzOH
L—X Z_X
1,11-Bis-[1-(3-hidróxi-propil)-ciclopropil]-undecan-6-ol.
Composto 499
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 174/399
168/371 «Wz (QH2)2
HOH2C COOH
Ácido 3-(1-{6-Hidróxi-11 -[1-(3-hidróxi-propil)-ciclopropil]-undecil}ciclopropil)-propiônico.
Composto 500
Figure BRPI0318046B1_D0444
Ácido 3-(1-{11 -[1-(2-carbóxi-etil)-ciclopropil]-6-hidróxi-undecil}ciclopropil)-propiônico.
Composto 501
Figure BRPI0318046B1_D0445
1,7-Bis-(4,6-dioxo-2,3,3a,6-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-1(ciclopro- pil)-6-hidróxi-heptano.
Composto 502
Figure BRPI0318046B1_D0446
1,7-Bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-1,7bis-(ciclopropil)-6-hidróxi-undecano.
Composto 503
Figure BRPI0318046B1_D0447
NC
1,7-Bis-(1-dicianimido-ciclopropil)-4-hidróxi-heptano.
Composto 504
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 175/399
169/371 HtV 0Η V»
Η2Ν 0 & \η2
1,7-Bis-(1-fosfonamid-ciclopropil)-4-hidróxi-heptano.
Composto 505
Figure BRPI0318046B1_D0448
2,9-Bis-(4,6-dioxo-2,3,3a,6-tetrahidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-2,9bis-(ciclopropil)-5-hidróxi-nonano.
Composto 506
Figure BRPI0318046B1_D0449
2,12-Bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetrahidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)-2metil-12-(ciclopropil)-7-hidróxi-dodecano.
Composto 507
Figure BRPI0318046B1_D0450
1,7-Bis-(1-dicianimido-ciclopropil)-5-hidróxi-nonano.
Composto 508
Figure BRPI0318046B1_D0451
1,7-Bis-(I-fosfonamido-ciclopropil)-5-hidróxi-nonano.
Composto 509
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170/371
Figure BRPI0318046B1_D0452
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171/371
Figure BRPI0318046B1_D0453
1,9-Bis-[I-(2-oxo-oxoetan-3-il)-ciclopropil]-nonan-5-ol.
Figure BRPI0318046B1_D0454
1,9-Bis-[1-(2-oxo-tetrahidrofuran-5-il)-ciclopropil]-nonan-5-ol.
Figure BRPI0318046B1_D0455
1,9-Bis-[l-(2-oxo-tetrahidrofuran-4-il)-ciclopropil]-nonan-5-ol.
Composto 518
Figure BRPI0318046B1_D0456
1,9-Bis-[1-(2-oxo-tetrahidrofuran-3-il)-ciclopropil]-nonan-5-ol.
Composto 519
Figure BRPI0318046B1_D0457
1,9-Bis-{l-[9-(4-carboximetil-4-hidróxi-6-oxo-tetrahidro-piran-2-il)- (ciclopropil)}-5- hidróxi-nonano.
Composto 520
Figure BRPI0318046B1_D0458
11-(1-Hidroximetil-ciclopropil)-2,2-dimetil-undecano-1,7-diol.
Composto 521
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172/371 hoh2c
COOH
OH
Ácido 7-hidróxi-11 -(1-hidroximetil-ciclopropil)-2,2-dimetil-undecanóico.
Composto 522
HOH2C
COOH
OH
Ácido 1 -(5,11 -d ihidróxi-10,10-dimetil-undecil)-ciclopropanocarboxílico.
Composto 523
HOOC'
COOH
ÓH
Ácido 1-(10-carbóxi-5-hidróxi-10-metil-undecil)-ciclopropanocarboxílico.
Composto 524
CH2OH
OH
CH2OH
13-(1-Hidroximetil-ciclopropil)-2,2-dimetil-tridecano-1,8-diol.
Composto 525
HOH2i
OH
COOH
Ácido 8-hidróxi-13-(1-hidroximetil-ciclopropil)-2,2-dimetil-tridecanóico.
Composto 526
HOH2C
OH
COOH
Ácido 1 -(6,13-dih idróxi-12,12-dimetil-tridecil)-ciclopropanocarboxílico.
Composto 527
COOH
OH HOOC
Ácido 1 -(12-carbóxi-6-hidróxi-12-metil-tridecil)-ciclopropanocarboxílico.
Composto 528
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173/371 ηοη2
Figure BRPI0318046B1_D0459
ch2oh
12-[1-(2-Hidróxi-etil)-ciclopropil]-3,3-dimetil-dodecano-1,8-diol.
Figure BRPI0318046B1_D0460
Ácido 8-hidróxi-12-[l-(2-hidróxi-etil)-ciclopropil]-3,3-dimetil-dodecanóico.
Figure BRPI0318046B1_D0461
Ácido [1-(5,12-d ihidróxi-10,10-dimetil-dodecila)-ciclopropil]-acético.
Figure BRPI0318046B1_D0462
Ácido 12-(1-carboximetil-ciclopropil)-8-hidróxi-3,3-dimetil-dodecanóico.
Figure BRPI0318046B1_D0463
14-[1-(2-Hidróxi-etil)-ciclopropil]-3,3-dimetil-tetradecano-1,9-diol.
Composto 533
Figure BRPI0318046B1_D0464
Ácido 9-hidróxi-14-[l-(2-hidróxi-etil)-ciclopropil]-3,3-dimetiltetradecanóico.
Composto 534
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174/371
Figure BRPI0318046B1_D0465
Ácido [1-(6,14-dihidróxi-12,12-dimetil-tetradecila)-ciclopropil]-acético.
Composto 535
Figure BRPI0318046B1_D0466
Ácido 14-(1-carboximetil-ciclopropil)-9-hidróxi-3,3-dimetiltetradecanóico.
Composto 536
Figure BRPI0318046B1_D0467
13-[1-(3-Hidróxi-propil)-ciclopropil]-4,4-dimetil-tridecano-1,9-diol.
Figure BRPI0318046B1_D0468
Ácido 4,4-dimetil-9-hidróxi-13-[1-(3-hidróxipropil)-ciclopropil]tridecanóico.
Composto 538
COOH (CH2)2 L Vh2)2
Ácido 3-[l-(5,13-dihidróxi-10,10-dimetil-tridecil)-ciclopropil]-propiônico.
Composto 539
Figure BRPI0318046B1_D0469
Ácido 13-[l-(2-carboxietil)-ciclopropil]-9-hidróxi-4,4-dimetil-tridecanóico.
Composto 540
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175/371
Figure BRPI0318046B1_D0470
15-[1-(3-Hidróxi-propil)-ciclopropil]-4,4-dimetil-pentadecano-1, 10-diol.
Composto 541
Figure BRPI0318046B1_D0471
Ácido 4,4-dimetil-10-hidróxi-15-[1-(3-hidróxi-propil)-ciclopropil]pentadecanóico.
Composto 542
Figure BRPI0318046B1_D0472
Ácido 3-[1-(6,15-dihidróxi-12,12-dimetil-pentadecil)-ciclopropil]propiônico.
Composto 543
Figure BRPI0318046B1_D0473
Ácido 15-[1-(2-carboxietil)-ciclopropil]-10-hidróxi-4,4-dimetiltridecanóico.
Composto 544
Figure BRPI0318046B1_D0474
7-[4-(1-Hidroximetil-ciclopropil)-butil] 2,2-dimetil-octano-1,8-diol.
Composto 545
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176/371
Figure BRPI0318046B1_D0475
Ácido 7-hidroximetil-11 -(1-hidroximetil-ciclopropil)-2,2-dimetilundecanóico.
Composto 546
Figure BRPI0318046B1_D0476
Ácido 1-(11-hidróxi-5-hidroximetil-10,10-dimetil-undecil)ciclopropanocarbo-xílico.
Composto 547
Figure BRPI0318046B1_D0477
Ácido 1-(1,0-carbóxi-5-hidroximetil-10-metil-undecil)ciclopropanocarboxílico.
Figure BRPI0318046B1_D0478
8-[5-(1-Hidroximetil-ciclopropil)-pentil]-2,2-dimetil-nonano-1,9-diol.
Figure BRPI0318046B1_D0479
Ácido 8-hidroximetil-13-(1-hidroximetil-ciclopropil)-2,2-dimetiltridecanóico.
Composto 550
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Figure BRPI0318046B1_D0480
5.1 Síntese dos compostos da invenção [00150] Os compostos da invenção podem ser obtidos por meio da metodologia sintética ilustrada nos Esquemas 1-23. Os materiais de partida úteis para preparar os compostos da invenção e intermediários destes, são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de materiais comercialmente disponíveis empregando-se reagentes e métodos sintéticos conhecidos.
Esquema 1: Síntese de Compostos de Fórmula X
Figure BRPI0318046B1_D0481
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Figure BRPI0318046B1_D0482
X, wherein n is an integer ranging from 2 to 5 tradução:
- base
- redução
- halogenação
- carbonilação
- X, em que n é um número inteiro variando de 2 a 5 [00151] O esquema 1 ilustra a síntese de dióis monoprotegidos da fórmula X, em que n é que um número inteiro variando de 0 a 4 e R1 e R2 são como definidos aqui, e E é um grupo de saída como definido aqui. O esquema 1 primeiro esboça a síntese de dióis monoprotegidos X, em que n é 0, onde os ésteres 4 são sucessivamente reagidos com um primeiro ((R1)p-M) em seguida um segundo reagente organometálico ((R2)p-M) fornecendo hidróxis 5 e álcoois 6, respectivamente. M é um grupo de metal e p é o valor da valência do metal (por exemplo, a valência de Li é 1 e aquela de Zn é 2). Metais adequados incluem, porém não são limitados a, Zn, Na, Li, e -Mg-Hal, em que Hal é um haleto selecionado de iodo, bromo ou cloro. Preferivelmente, M é -Mg-Hal, caso em que os reagentes organometálicos, (R1)p-Mg-Hal e (R2)p-MgHal, são conhecidos na técnica como reagentes de Grignard. Ésteres 4 são comercialmente disponíveis (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) ou podem ser preparados por métodos sintéticos bem conhecidos, por exemplo, por meio de esterificação do ácido 5-halovalérico apropriado (comercialmente disponível, por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin). Ambos (R1)p-M e (R2)p-M são comercialmente disponíveis (por exemplo, Aldrich Chemical Co, Milwaukee, Wisconsin) ou podem ser preparados por métodos bem
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179/371 conhecidos (veja, por exemplo,, Kharasch e outros, Grignard Reactions of Non-Metallic Substances; Prentice-Hall, Englewood Cliffs, NJ, pp. 138-528 (1954) e Hartley; Patai, The Chemistry of the Metal-Carbon Bond, Vol. 4, Wiley: New York, pp 159-306 e pp. 162-175 (1989), ambas as citações são por este meio incorporadas expressamente aqui por referência). A reação de um primeiro ((R1)p-M) em seguida um segundo ((R2)p-M) reagente organometálico com ésteres 4 pode ser executada empregando os procedimentos gerais referenciados em March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992, pp. 920-929 e Eicher, Patai, The Chemistry of the Carbonyl Group, pt.1, pp. 621-693; Wiley: New York, (1966), por este meio expressamente incorporadas aqui por referência. Por exemplo, o procedimento sintético descrito em Comins e outros, 1981, Tetrahedron Lett. 22: 1085, por este meio expressamente incorporada aqui por referência, pode ser usado. Como um exemplo, a reação pode ser executada adicionando-se uma solução orgânica de (R1)p-M (cerca de 0,5 a cerca de 1 equivalente) em uma solução agitada, resfriada (cerca de 0°C a cerca de -80°C) compreendendo ésteres 4, sob uma atmosfera inerte (por exemplo, nitrogênio) para produzir uma mistura de reação compreendendo cetonas 5. Preferivelmente, (R1)p-M é adicionado em uma taxa tal que a temperatura da mistura de reação permanece dentro de cerca de um a dois graus da temperatura da mistura de reação inicial. O progresso da reação pode ser seguido empregando-se um método analítico apropriado, tal como cromatografia em camada fina ou cromatografia líquida de alto desempenho. Em seguida, uma solução orgânica de (R2)p-M (cerca de 0,5 a cerca de 1 equivalente) é adicionada à mistura de reação compreendendo cetonas 5 da mesma maneira empregada para adicionar (R1)p-M. Depois que a reação fornecendo álcoois 6 é substancialmente completa, a mistura de reação pode ser resfriada bruscamente e o produto pode ser isolado por processamento. Os solventes adequados para obter álcoois 6 incluem,
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180/371 porém não estão limitados a, diclorometano, éter de dietila, tetrahidrofurano, benzeno, tolueno, xileno, solventes de hidrocarboneto (por exemplo, pentano, hexano e heptano), e misturas destes. Preferivelmente, o solvente orgânico é éter de dietila ou tetrahidrofurano. Em seguida, álcoois 6 são convertidos em dióis monoprotegidos X, em que n é 0, empregando a síntese de éter de Williamson bem conhecida. Isto envolve reagir álcoois 6 com -O-PG, em que -PG é um grupo de proteção de hidróxi. Para uma discussão geral da síntese de éter de Williamson, Veja March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992, pp. 386-387, e para uma lista de procedimentos e reagentes úteis na síntese de éter de Williamson, Veja, por exemplo, Larock Comprehensive Organic Transformations; VCH: New York, 1989, pp. 446-448, ambas de cujas referências são incorporadas aqui por referência. Como aqui empregado, o termo grupo de proteção de hidróxi significa um grupo que é reversívelmente ligado a uma porção de hidróxi que rende a porção de hidróxi não reativa durante uma(s) reação(ões) subseqüente(s) e que pode ser seletivamente clivada para regenerar a porção de hidróxi uma vez que seu propósito de proteção foi cumprido. Os exemplos de grupos de proteção de hidróxi são encontrados em Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis 3a edição 17-237 (1999), por este meio expressamente incorporada aqui por referência. Preferivelmente, o grupo de proteção de hidróxi é estável em um médio de reação básico, porém pode ser clivado por ácido. Os exemplos de grupos de proteção de hidróxi de ácido lábil de base estável adequados para uso com a invenção incluem, porém não são limitados a, éteres, tais como metila, metóxi metila, metiltiometila, metoxietoximetila, b/'s(2-cloroetóxi)metila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, tetrairofuranila, tetrahidrotiofuranila, 1-etoxietila, 1-metil-1-metoxietila, t-butila, alila, benzila, onitrobenzila, trifenilmetila, α-naftildifenilmetila, p-metoxifenildifenilmetila, 9-(9-fenil-10-oxo)antranila, trimetilsilila, isopropildimetilsilila, t
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181/371 butil-dimetilsilila, t-butildifenilsilila, tribenzilsilila, e triisopropilsilila; e ésteres, tais como pivaloato, adamantoato e 2,4,6-trimetilbenzoato. Éteres são preferidos, particularmente éteres de cadeia reta, tais como éter de metila, éter de metoximetila, éter de metiltiometila, éter de metoxietoximetila, éter de b/s(2-cloroetóxi)metila. Preferivelmente -PG é (CH3°cH2-) de metoximetila. A reação de álcoois 6 com -O-PG sob as condições da síntese de éter de Williamson envolve adicionar uma base em uma solução orgânica agitada compreendendo HO-PG (por exemplo, metoximetanol), mantido em uma temperatura constante dentro da faixa de cerca de 0°C a cerca de 80oC, preferivelmente em cerca de temperatura ambiente. Preferivelmente, a base é adicionada em uma taxa tal que a temperatura da mistura de reação permanece dentro de cerca de um a dois graus da temperatura da mistura de reação inicial. A base pode ser adicionada como uma solução orgânica ou em forma não diluída. Preferivelmente, a base terá uma base reta suficiente para deprotonar um próton, em que o próton tem um pKa superior a cerca de 15, preferivelmente superior a cerca de 20. Como é bem conhecido na técnica, o pKa é uma medida da acidez de um ácido H-A, de acordo com a equação pKa= -log Ka, em que Ka é o equilíbrio constante para a transferência de próton. A acidez de um ácido H-A é proporcional à estabilidade de sua base conjugada -A. Para tabelas listando valores de pKa para vários ácidos orgânicos e uma discussão na medida de pKa, veja March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992, pp. 248-272, incorporada aqui por referência. Bases adequadas incluem, porém não são limitadas a, bases de alquilmetal tais como metillítio, n-butillítio, terc-butillítio, sec-butillítio, fenillítio, fenil sódio, e fenil potássio; bases de amida de metal tais como amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio, tetrametilpiperideto de lítio, diisopropilamida de lítio, dietilamida de lítio, diciclohexilamida de lítio, hexametildisilazida de sódio, e hexametildisilazida de lítio; e bases de hidreto tais como hidreto de sódio e hidreto
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182/371 de potássio. A base preferida é diisopropilamida de lítio. Os solventes adequados para reagir álcoois 6 com -OPG incluem, porém não são limitados a, sulfóxido de dimetila, diclorometano, éteres, e misturas destes, preferivelmente tetrahidrofurano. Depois da adição da base, a mistura de reação pode ser ajustada para dentro de uma faixa de temperatura de cerca de 0°C a cerca de temperatura ambiente e álcoois 6 podem ser adicionados, preferivelmente a uma taxa tal que a temperatura da mistura de reação permanece dentro de cerca de um a dois graus da temperatura da mistura de reação inicial. Álcoois 6 podem ser diluídos em um solvente orgânico ou adicionado na sua forma não diluída. A mistura de reação resultante é agitada até que a reação seja substancialmente completa como determinado, empregando-se um método analítico apropriado, preferivelmente por cromatografia de gás, em seguida os dióis monoprotegidos X podem ser isolados por processamento e purificação.
[00152] Em seguida, o Esquema 1 esboça um método útil para sintetizar dióis monoprotegidos X, em que n é 1. Primeiro, compostos 7, em que E é um grupo de saída adequado, são reagidos com compostos 8, em que R1 e R2 são como definidos anteriormente e R8 é H, (C1C6)alquila ou (C6) arila, fornecendo compostos 9. Grupos de partida adequados são bem conhecidos na técnica, por exemplo, porém não limitados a haletos, tais como cloreto, brometo, e iodeto; aril ou alquillsulfonilóxi, arilsulfonilóxi substituído (por exemplo, tosilóxi ou mesilóxi); alquilsulfonilóxi substituído (por exemplo, haloalquilsulfonilóxi); (C6)arilóxi ou (C6)arilóxi substituído; e grupos de acilóxi. Compostos 7 são comercialmente disponíveis (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos tal como halogenação ou sulfonação de butanodiol. Compostos 8 são da mesma forma comercialmente disponíveis (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) ou por métodos bem conhecidos, tais como aqueles listados em Larock Comprehensive Or
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183/371 ganic Transformations; Wiley-VCH: New York, 1999, pp. 1754-1755 e 1765. Uma revisão sobre a alquilação de ésteres do tipo 8 é produzida por J. Mulzer em Comprehensive Organic Functional Transformations, Pergamon,Oxford 1995, pp. 148-151 e procedimentos sintéticos exemplares para reagir compostos 7 com compostos 8 são descritos na Patente dos Estados Unidos N° 5.648.387, coluna 6 e Ackerly, e outros.,
J. Med. Chem. 1995, pp. 1608, todas cujas citações são por este meio expressamente incorporadas aqui por referência. A reação requer a presença de uma base adequada. Preferivelmente, uma base adequada terá um pKa superior a cerca de 25, mais preferivelmente superior a cerca de 30. Bases adequadas incluem, porém não são limitadas a, bases de alquilmetal tais como metillítio, n-butillítio, terc-butillítio, secbutillítio, fenillítio, fenil sódio, e fenil potássio; bases de amida de metal tais como amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio, tetrametilpiperideto de lítio, diisopropilamida de lítio, dietilamida de lítio, diciclohexilamida de lítio, hexametildisilazida de sódio, e hexametildisilazida de lítio; bases de hidreto tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio. Bases de amida de metal, tais como diisopropilamida de lítio são preferidas. Preferivelmente, reagir compostos 7 com os compostos 8, uma solução de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes de uma base adequada é adicionada em uma solução agitada compreendendo ésteres 8 e um solvente orgânico adequado, sob uma atmosfera inerte, a solução mantida em uma temperatura constante dentro de uma faixa de cerca de -95°C a cerca de temperatura ambiente, preferivelmente cerca de -78°C a cerca de -20°C. Preferivelmente, a base é diluída em um solvente orgânico adequado antes da adição. Preferivelmente, a base é adicionada em uma taxa de cerca de 1,5 mol por hora. Os solventes orgânicos adequados para a reação de compostos 7 com os compostos 8 incluem, porém não são limitados a, diclorometano, éter de dietila, tetrahidrofurano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila de, benzeno, tolueno, xileno, solventes de hidrocarboneto (por exemplo,
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184/371 pentano, hexano, e heptano), e misturas destes. Depois da adição da base, a mistura de reação é permitida agitar durante cerca de 1 a cerca de duas horas, e um composto 7, preferivelmente dissolvido em um solvente orgânico adequado, é adicionado, preferivelmente em uma taxa tal que a temperatura da mistura de reação permanece dentro de cerca de um a dois graus da temperatura da mistura de reação inicial. Depois da adição de compostos 7, a temperatura da mistura de reação pode ser ajustada para dentro de uma faixa de temperatura de cerca de -20°C a cerca de temperatura ambiente, preferivelmente para cerca de temperatura ambiente, e a mistura de reação é permitida agitar até que a reação seja substancialmente completa como determinado empregando-se um método analítico apropriado, preferivelmente cromatografia em camada fina ou cromatografia líquida de alto desempenho. Em seguida, a mistura de reação é resfriada bruscamente e compostos 9, em que n é 1 podem ser isolados por processamento. Os compostos 10 são em seguida sintetizados reagindo-se os compostos 9 com -OPG de acordo com o protocolo descrito anteriormente para reagir álcoois 6 com -O-PG. Em seguida, os compostos 10 podem ser convertidos para dióis monoprotegidos X, em que n é 1, por redução do grupo de éster de compostos 10 para um grupo de álcool com um agente de redução adequado. Uma ampla variedade de reagentes está disponível para redução de tais ésteres em álcoois, por exemplo, veja M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, 2a ed., 1996 pp. 212-217, por este meio expressamente incorporada aqui por referência. Preferivelmente, a redução é realizada com um agente de redução tipo hidreto, por exemplo, hidreto de alumínio de lítio, borohidreto de lítio, borohidreto de trietila de lítio, hidreto de diisobutilalumínio, hidreto de trimetoxialumínio de lítio, ou hidreto b/'s(2-metóxi)alumínio de sódio. Para procedimentos exemplares para reduzir ésteres em álcoois, veja Nystrom e outros, 1947, J. Am. Chem. Soc. 69: 1197; e Moffet e outros, 1963, Org. Synth., Collect. 834(4), hidreto de alumínio de lítio; Brown e
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185/371 outros, 1965, J. Am Chem. Soc. 81'· 5614, hidreto de trimetoxialumínio de lítio; Cerny e outros, 1969, Collect. Czech. Chem. Commun. 34: 1025, hidreto de ó/s(2-metóxi)alumínio de sódio; Nystrom e outros, 1949, J. Am. Chem. 71. 245, borohidreto de lítio; e Brown e outros, 1980, J. Org. Chem. 45. 1, borohidreto de trietila de lítio, todas de cujas citações são por este meio expressamente incorporadas aqui por referência. Preferivelmente, a redução é conduzida adicionando-se uma solução orgânica de compostos 10 em uma mistura agitada compreendendo um agente de redução, preferivelmente hidreto de alumínio de lítio, e um solvente orgânico. Durante a adição, a mistura de reação é mantida em uma temperatura constante dentro da faixa de cerca de 20°C a cerca de 80°C, preferivelmente em cerca da temperatura ambiente. Os solventes orgânicos adequados para reagir 9 com -OPG incluem, porém não são limitados a, diclorometano, éter de dietila, tetrahidrofurano ou misturas destes, preferivelmente tetrahidrofurano. Depois da adição, a mistura de reação é agitada em uma temperatura constante dentro da faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca de 60°C, até que a reação seja substancialmente completa como determinado empregando-se um método analítico apropriado, preferivelmente cromatografia em camada fina ou cromatografia líquida de alto desempenho. Em seguida a, mistura de reação pode ser resfriada bruscamente e dióis monoprotegidos X, em que n é 1, pode ser isolado por processamento e purificação.
[00153] O esquema 1 em seguida ilustra uma seqüência sintética de três etapas para homologar dióis monoprotegidos X compreendendo. (a) halogenação (convertendo -CH2OH para -CH2-Hal); (b) carbonilação (substituindo -Hal com -CHO); e (c) redução (convertendo -CHO para - CH2OH), em que uma seqüência de reação de (a), (b), e (c) aumenta o valor de n por 1. Na etapa (a), halo-álcoois protegidos 11, em que Hal é que um haleto selecionado do grupo de cloro, bromo, ou iodo, preferivelmente iodo, podem ser preparados halogenando-se dióis
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186/371 monoprotegidos X, empregando-se métodos bem conhecidos (para uma discussão de vários métodos para conversão de álcoois para haletos veja March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992, pp. 431-433, por este meio expressamente incorporada aqui por referência). Por exemplo, iodo-álcoois protegidos 11 podem ser sintetizados começando de dióis monoprotegidos X por tratamento com Ph3/h/imidazol (Garegg e outros, 1980, J.C.S Perkin I 2866); fosforocloridito de 1,2-difeneileno/h (Corey e outros, 1967, J. Org. Chem. 82: 4160); ou preferivelmente com Me3SiCl/NaI (Olah e outros, 1979, J. Org. Chem. 44: 8, 1247), todas de cujas citações são por este meio expressamente incorporadas aqui por referência. Etapa (b); carbonilação de haletos de alquila, tal como haloálcoois protegidos 11, é revisada em Olah e outros, 1987, Chem Rev. 87: 4, 671; e March, J., Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992, pp. 483-484 ambas das quais são por este meio expressamente incorporadas aqui por referência). Halo-álcoois protegidos 11 podem ser carbonilados com Li(BF3.Et2O)/HCONMe2 empregando o procedimento descrito em Maddaford e outros, 1993, J. Org. Chem. 58: 4132; Becker e outros, 1982, J Org. Chem. 3297; ou Myers e outros, 1992, J. Am. Chem. Soc. 114: 9369 ou, alternativamente, com um organometálico/N-formilmorfolina empregando o procedimento descrito em Olah e outros, 1984, J. Org. Chem. 49: 3856 ou Vogtle e outros, 1987, J. Org. Chem. 52: 5560 todas de cujas citações são por este meio expressamente incorporadas aqui por referência. O método descrito em Olah e outros, 1984, J. Org. Chem. 49: 3856 é preferido. A etapa de redução (c) útil para sintetizar dióis monoprotegidos X de aldeídos 12, pode ser realizada por métodos bem conhecidos na técnica para redução de aldeídos aos álcoois correspondentes (para uma discussão veja M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, 2a ed., 1996 pp 137-139), por exemplo, por hidrogenação catalítica (veja, por exemplo,, Carothers, 1949, J. Am. Chem.
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Soc. 46: 1675) ou, preferivelmente reagindo-se aldeídos 12 com um agente de redução de hidreto, tal como hidreto de alumínio de lítio, borohidreto de lítio, borohidreto de sódio (veja, por exemplo,, os procedimentos descritos em Chaikin e outros, 1949, J. Am. Chem. Soc. 71:
3245; Nystrom e outros, 1947, J. Am. Chem. Soc. 69:1197; e Nystrom e outros, 1949, o J. Am. Chem. 71: 3245 todas das quais são por este meio expressamente incorporadas aqui por referência). A redução com hidreto de alumínio de lítio é preferida.
Esquema 2: Síntese de Compostos de Fórmula 12a, que corresponde aos Compostos W(1)(2)-Zm-OH, Em que W(1)(2) é C(R1)(R2)-Y
Figure BRPI0318046B1_D0483
tradução:
- onde [00154] O esquema 2 esboça o método para a síntese de álcoois protegidos 12a em que Y, R1, R2, Z, e m são como definidos anteriormente. Álcoois protegidos 12a correspondem aos compostos da fórmula W(1)(2)-Zm-OPG, em que W(1)(2) é C(R1)(R2)-Y.
[00155] Álcoois protegidos 16, em que Y compreende um grupo -C(O)OH, podem ser sintetizados oxidando-se dióis monoprotegidos X com um agente adequado para oxidar um álcool primário para um ácido carboxílico (para uma discussão veja M. Hudlicky, Oxidations in Or
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188/371 ganic Chemistry, ACS Monograph 186, 1990, pp. 127-130, por este meio expressamente incorporada aqui por referência). Agentes oxidantes adequados incluem, porém não são limitados a, dicromato de piridínio (Corey e outros, 1979, Tetrahedron Lett. 399); dióxido de manganês (Ahrens e outros, 1967, J. Heterocycl. Chem. 4: 625); monohidrato de permanganato de sódio (Menger e outros, 1981, Tetrahedron Lett. 22: 1655); e permanganato de potássio (Sam e outros, 1972, J. Am. Chem. Soc. 94: 4024) todas de cujas citações são por este meio expressamente incorporadas aqui por referência. O reagente de oxidação preferido é dicromato de piridínio. Em um procedimento sintético alternativo, álcoois protegidos 16, em que Y compreende um grupo de C(O)OH, podem ser sintetizados por tratamento de halo-álcoois protegidos 15, em que X é iodo, com CO ou CO2, como descrito em Bailey e outros, 1990, J. Org. Chem. 55: 5404 e Yanagisawa e outros, 1994, J. Am. Chem. Soc. 116: 6130, as duas de cujas citações são por este meio expressamente incorporadas aqui por referência. Álcoois protegidos 16, em que Y compreende -C(O)OR5, em que R5 é como definido anteriormente, podem ser sintetizados por oxidação de dióis monoprotegidos X na presença de R5OH (veja geralmente, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992, p. 1196). Um procedimento exemplar para uma tal oxidação é descrito em Stevens e outros, 1982, Tetrahedron Lett. 23: 4647 (HOCl); Sundararaman e outros, 1978, Tetrahedron Lett. 1627 (O3/KOH); Wilson e outros, 1982, J. Org. Chem. 47: 1360 (tBuOOH/Et3N), e Williams e outros, 1988, Tetrahedron Lett. 29: 5087 (Br2) as quatro cujas citações são por este meio expressamente incorporadas aqui por referência. Preferivelmente, álcoois protegidos 16, em que Y compreende um grupo de -C(O)OR5 são sintetizados do ácido carboxílico correspondente (isto é, 16, em que Y compreende C(O)OH) por esterificação com R5OH (por exemplo, veja March, J., Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, e Structure, 4a
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189/371 ed., 1992, p. 393-394, por este meio expressamente incorporada aqui por referência). Em outra síntese alternativa, álcoois protegidos 16, em que Y compreende -C(O)OR5, podem ser preparados de halo-álcoois protegidos 14 por carbonilação com complexos de metal de transição (veja, por exemplo,, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, e Structure, 4a ed., 1992, p. 484-486; Urata e outros,
1991, Tetrahedron Lett. 32: 36,4733); e Ogata e outros, 1969, J. Org. Chem. 3985, as três cujas citações são por este meio expressamente incorporadas aqui por referência).
[00156] Álcoois protegidos 16, em que Y compreende -OC(O)R5, em que R5 é como definido anteriormente, podem ser preparados por acilação de dióis monoprotegidos X com um carboxilato equivalente tal como um haleto de acila (isto é, R5C(O)-Hal, em que Hal é iodo, bromo, ou cloro, veja, por exemplo,, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, e Structure, 4a ed., 1992, p. 392 e Org. Synth. Coll. Vol. III, Wiley, NY, pp. 142, 144, 167, e 187 (1955)) ou um anidreto (isto é, R5C(O)-O-(O)CR5, veja, por exemplo,, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, e Structure, 4a ed.,
1992, p. 392-393 e Org. Synth. Coll. Vol. III, Wiley, NY, pp. 11, 127, 141, 169, 237, 281, 428, 432, 690, e 833 (1955) todas de cujas citações são por este meio expressamente incorporadas aqui por referência). Preferivelmente, a reação é conduzida adicionando-se uma base em uma solução compreendendo dióis monoprotegidos X, um carboxilato equivalente, e um solvente orgânico, cuja solução é preferivelmente mantida em uma temperatura constante dentro da faixa de 0°C para cerca da temperatura ambiente. Os solventes adequados para reagir dióis monoprotegidos X com um carboxilato equivalente incluem, porém não são limitados a, diclorometano, tolueno, e éter, preferivelmente diclorometana. Bases adequadas incluem, porém não são limitadas a, fontes de hidróxido, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, ou carbonato de potássio; ou uma amina tal
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190/371 como trietilamina, piridina, ou dimetilaminopiridina, aminas são preferidas. O progresso da reação pode ser seguido empregando-se uma técnica analítica apropriada, tal como cromatografia em camada fina ou cromatografia líquida de alto desempenho e quando substancialmente completa, o produto pode ser isolado por processamento e purificado se desejado.
[00157] Álcoois protegidos 16, em que Y compreende um dos seguintes grupos de éster de fosfato
Figure BRPI0318046B1_D0484
o •OR* em que R6 é definido como descrito anteriormente, podem ser preparados por fosforilação de dióis monoprotegidos X de acordo com métodos bem conhecidos (para uma revisão geral, veja Corbridge Phosphorus: An Outiline of its Chemistry, Biochemistry, and Uses, Studies in Inorganic Chemistry, 3a ed., pp. 357-395 (1985); Ramirez e outros, 1978, Acc. Chem. Res. 11: 239; e Kalckare Biological Phosphorylations, Prentice-Hall, New York (1969); J. B. Sweeny in Comprehensive Organic Funcional Group Transformations, A.R. Katritzky, O.MethCohn e C.W.Rees, Eds. Pergamon: Oxford, 1995, vol 2, pp. 104-109 as quatro das quais são por este meio expressamente incorporadas aqui por referência). Álcoois protegidos 16 em que Y compreende um grupo de monofosfato da fórmula:
OR' em que R6 é como definido anteriormente, podem ser preparados por tratamento de dióis monoprotegidos X com oxicloreto fosforoso em um solvente adequado, tal como xileno ou tolueno, em uma temperatura constante dentro da faixa de cerca de 100°C a cerca de 150°C durante cerca de duas horas a cerca de 24 horas. Depois que a reação é con
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191/371 siderada substancialmente completa, empregando-se um método analítico apropriado, a mistura de reação é hidrolizada com R6OH. Procedimentos adequados são referenciados em Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964, vol. XII/2, pp. 143-210 e 872-879, por este meio expressamente incorporada aqui por referência. Alternativamente, quando ambos R6 são hidrogênio, podem ser sintetizados reagindo-se dióis monoprotegidos X com polifosfato de silila (Okamoto e outros, 1985, Bull Chem. Soc. Jpn. 58: 3393, por este meio expressamente incorporada aqui por referência) ou por hidrogenólise de seus ésteres de benzila ou fenila (Chen e outros, 1998, J. Org. Chem. 63: 6511, por este meio expressamente incorporada aqui por referência). Em outro procedimento alternativo, quando R6 for (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, ou (C2-C6)alquinila, os ésteres de monofosfato podem ser preparados reagindo-se dióis monoprotegidos X com foforamiditas apropriadamente substituídas seguidas por oxidação do intermediário com ácido m-cloroperbenzóico (Yu e outros, 1988, Tetrahedron Lett. 29: 979, por este meio expressamente incorporada aqui por referência) ou reagindo-se dióis monoprotegidos X com fosforocloridatos de diarila ou dialquila substituída (Pop, e outros, 1997, Org. Prep. and Proc. Int. 29: 341, por este meio expressamente incorporada aqui por referência). As fosforamiditas são comercialmente disponíveis (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) ou facilmente preparadas de acordo com os procedimentos da bibliografia (veja, por exemplo,, Uhlmann e outros 1986, Tetrahedron Lett. 27: 1023 e Tanaka e outros, 1988, Tetrahedron Lett. 29: 199, ambas das quais são por este meio expressamente incorporadas aqui por referência). Os fosforocloridatos são da mesma forma comercialmente disponíveis (por exemplo, Aldrich Chemical Co, Milwaukee, Wisconsin) ou preparados de acordo com os métodos da bibliografia (por exemplo, Gajda e outros, 1995, Synthesis 25: 4099. Em ainda outra síntese alternativa, álcoois protegidos 16, em que Y compreende
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192/371 um grupo de monofosfato e R6 é arila ou alquila, podem ser preparados reagindo-se IP+(OR6)3 com dióis monoprotegidos X de acordo com o procedimento descrito em Stowell e outros, 1995, Tetrahedron Lett. 36: 11, 1825 ou por alquilação de halo álcoois protegidos 14 com os fosfatos de diarila e dialquila apropriados (veja, por exemplo,, Okamoto, 1985, Bull Chem. Soc. Jpn. 58: 3393, por este meio expressamente incorporada aqui por referência).
[00158] Álcoois protegidos 16, em que Y compreende um grupo de difosfato da fórmula o 0
II ü .
·“«· O—P—O—P—OR6
OR6 OR6 em que R6 é como definido anteriormente, podem ser sintetizados reagindo-se os monofosfatos discutidos anteriormente da fórmula:
R1 R2 | ~ 34. --ΟΡΟ
R6O—O—(CH^i >CH2)4
OR8 com um fosfato da fórmula
O
R6O——OH OR8 , (comercialmente disponível, por exemplo, Aldrich Chemical Co, Milwaukee, Wisconsin), na presença de carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida, como descrito em Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964, vol.XII/2, pp. 881-885. No mesmo aspecto, álcoois protegidos 16, em que Y compreende um grupo de trifosfato da fórmula:
o oo
II || I
ΛΛ, o—p—o—P—O—P—OR6
OR6 OR8 OR8>
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193/371 podem ser sintetizados reagindo-se os álcoois protegidos de difosfato discutidos anteriormente, da fórmula:
Figure BRPI0318046B1_D0485
com um fosfato da fórmula:
o
R6O—y—OH OR6 , como descrito anteriormente. Alternativamente, quando R6 for H, álcoois protegidos 16 em que Y compreende o grupo de trifosfato, podem ser preparados reagindo-se dióis monoprotegido X com fosforocloridito de salicila e em seguida pirofosfato e clivagem subseqüente do aduto desse modo obtido com iodo em piridina como descrito em Ludwig e outros, 1989, J. Org. Chem. 54: 631, por este meio expressamente incorporada aqui por referência.
[00159] Álcoois protegidos 16, em que Y é -SO3H ou um grupo heterocíclico selecionado do grupo consistindo em:
Figure BRPI0318046B1_D0486
podem ser preparados por deslocamento de haleto de halo-álcoois protegidos 14. Desse modo, quando Y for -SO3H, álcoois protegidos 16 podem ser sintetizados reagindo-se halo-álcoois protegidos 14 com sulfito de sódio como descrito em Gilbert Sulfonation and Related Reactions; Wiley: New York, 1965, pp. 136-148 e pp.161-163; Org. Synth. Coll. Vol.II, Wiley, NY, 558,564 (1943); e Org. Synth. Coll. Vol. IV, Wil
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194/371 ey, NY, 529 (1963) todos as três das quais são por este meio expressamente incorporadas aqui por referência. Quando Y for um do heterociclos supracitados, álcoois protegidos 16 podem ser preparados reagindo halo-álcoois protegidos 14 com o heterociclo correspondente na presença de uma base. Os heterociclos são comercialmente disponíveis (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) ou preparado por métodos sintéticos bem conhecidos (veja os procedimentos descritos em Ware, 1950, Chem. Rev. 46: 403 - 470, por este meio expressamente incorporada aqui por referência). Preferivelmente, a reação é administrada agitando-se uma mistura compreendendo 14, o heterociclo, e um solvente em uma temperatura constante dentro da faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca de 100°C, preferivelmente dentro da faixa de cerca de 50°C a cerca de 70°CC durante cerca de 10 a cerca de 48 horas. Bases adequadas incluem bases de hidróxido tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio. Preferivelmente, o solvente usado formando-se álcoois protegidos 16 é selecionado de dimetilformamida; formamida; sulfóxido de dimetila, álcoois, tal como metanol ou etanol; e misturas destes. O progresso da reação pode ser seguido usando uma técnica analítica apropriada, tal como cromatografia em camada fina ou cromatografia líquida de alto desempenho e quando substancialmente completa, o produto pode ser isolado por processamento e purificado se desejado.
[00160] Álcoois protegidos 16, em que Y é um anel de heteroarila selecionado de
Figure BRPI0318046B1_D0487
podem ser preparados pela metalização de um anel de heteroarila adequado, seguido pela reação do anel de heteroarila metalizado re
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195/371 sultante com álcoois halo protegidos 14 (para uma análise, ver Katritzky: Handbook of Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press: Oxford 1985). Os anéis de heteroarila estão comercialmente disponíveis ou são preparados por métodos sintéticos bem conhecidos (ver, por exemplo, Joule et al., Heterocyclic Chemistry, 3 rd ed., 1995; De Sarlo et al., 1971, J. Chem. Soc. (C) 86; Oster et al., J. Org. Chem. 48: 4307; Iwai et al., 1966, Chem. Pharm. Bull. 14:1277; e United States Patent N° 3.152.148, todas as quais citações estão, por isso, expressamente incorporadas nesta, por referência). Como aqui usado, o termo “metalização” significa a formação de uma ligação metal-carbono, cuja ligação pode ser substancialmente iônica no caráter. A metalação pode ser acompanhada pela adição de cerca de 2 equivalentes de uma base organometálica forte, preferivelmente com um pKa de cerca de 25 ou maior, mais preferivelmente com um pKa superior a cerca de 35, em uma mistura compreendendo um solvente orgânico adequado e o heterociclo. Dois equivalentes de base são requeridos: um equivalente da base desprotona o grupo de -OH ou o grupo de -NH, e o segundo equivalente metala o anel de heteroarila. Alternativamente, o grupo de hidróxi do anel de heteroarila pode ser protegido com um grupo de proteção de ácido lábil de base estável como descrito em Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição 17-237 (1999), por este meio expressamente incorporada aqui por referência. Quando o grupo de hidróxi for protegido, somente um equivalente de base é requerido. Os exemplos de grupos de proteção de hidroxila de ácido lábil de base estável, incluem porém não são limitados a, éteres, tais como metila, metóxi metila, metiltiometila, metoxietoximetila, bis(2cloroetóxi)metila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotiofuranila, 1-etoxietila, 1-metil-1-metoxietila, t-butila, alila, benzila, o-nitrobenzila, trifenilmetila, α-naftildifenilmetila, pmetoxifenildifenilmetila,
9-(9-fenil-10-oxo)antranila, trimetilsilila, isopropildimetilsilila, t
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196/371 butildimetilsilila, t-butildifenilsilila, tribenzilsilila, e triisopropilsilila; e ésteres, tais como pivaloato, adamantoato e 2,4,6-trimetilbenzoato. Éteres são preferidos, particularmente éteres de cadeia reta, tais como éter de metila, éter de metoximetila, éter de metiltiometila, éter de metoxietoximetila, éter de b/s(2-cloroetóxi)metila. Preferivelmente, o pKa da base é mais alto do que o pKa do próton do heterociclo a ser desprotonado. Para uma listagem de pKas para vários anéis de heteroarila, veja Fraser e outros, 1985, Can. J. Chem. 63:3505, por este meio expressamente incorporada aqui por referência. Bases adequadas incluem, porém não são limitadas a bases de alquilmetal tais como metillítio, nbutillítio, terc-butillítio, sec-butillítio, fenillítio, fenil sódio, e fenil potássio; bases de amida de metal tais como amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio, tetrametilpiperideto de lítio, diisopropilamida de lítio, dietilamida de lítio, diciclohexilamida de lítio, hexametildisilazida de sódio, e hexametildisilazida de lítio; e bases de hidreto tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio. Se desejado, a base organometálica pode ser ativada com um agente de complexação, tal como N,N,N’,N’tetrametiletilenodiamina ou hexametilfosforamida (1970, J. Am. Chem. Soc 92:4664, por este meio expressamente incorporada aqui por referência). Os solventes adequados para sintetizar álcoois protegidos 16, em que Y é um anel de heteroarila incluem, porém não são limitados a, éter de dietila; tetrahidrofurano; e hidrocarbonetos, tal como pentano. Geralmente, a metalação ocorre alfa ao heteroátomo devido ao efeito indutor do heteroátomo, entretanto, modificação de condições, tal como a identidade da base e solventes, ordem da adição de reagente, tempos de adição de reagente, e temperaturas de adição e reação podem ser modificados por alguém versado na técnica para alcançar a posição de metalação desejada (veja, por exemplo,, Joule e outros, Heterocyclic Chemistry, 3a ed., 1995, pp.30 - 42, por meio desta expressamente incorporada aqui por referência). Alternativamente, a posição de metalação pode ser controlada por uso de um grupo de hete
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197/371 roarila halogenado, em que o halogênio está localizado na posição do anel de heteroarila onde a metalação é desejada (veja, por exemplo,, Joule e outros, Heterocyclic Chemistry, 3a ed., 1995, pág. 33 e Saulnier e outros, 1982, J. Org. Chem. 47: 757, as duas cujas citações são por meio deste expressamente incorporadas aqui por referência). Grupos de heteroarila halogenada estão comercialmente disponíveis (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) ou podem ser preparados por métodos sintéticos bem conhecidos (veja, por exemplo,, Joule e outros, Heterocyclic Chemical, 3a ed. 1995, pp. 78, 85, 122, 193, 234, 261, 280, 308, por meio destas expressamente incorporadas aqui por referência). Depois da metalação, a mistura de reação compreendendo o anel de heteroarila metalado é ajustada para dentro de uma faixa de temperatura de cerca de 0°C a cerca da temperatura ambiente e halo-alcóois protegidos 14 (diluídos com um solvente em forma não diluída) são adicionados, preferivelmente em uma taxa tal que a temperatura de mistura de reação permanece dentro de cerca de um a dois graus da temperatura de mistura de reação inicial. Depois da adição de halo-álcoois 14, a mistura de reação é agitada em uma temperatura constante dentro da faixa de cerca da temperatura ambiente e cerca da temperatura de ebulição do solvente e o progresso da reação pode ser monitorado pela técnica analítica apropriada, preferivelmente cromatografia de camada fina ou cromatografia líquida de alto desempenho. Depois que a reação é substancialmente concluída, os álcoois protegidos 16 podem ser isolados por processamento e purificação. Deve ser entendido que condições, tal como a identidade de halo-álcool 14 protegido, a base, solventes, ordens de adição de reagente, tempos, temperaturas, podem ser modificados por alguém versado na técnica para otimizar o rendimento e seletividade. Procedimentos exemplares que podem ser empregados em uma tal transformação são em descritos em Shirley e outros, 1995, J. Org. Chem. 20: 225; Chadwick e outros., 1979, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2845; Rewcastle, 1993, Adv. Het.
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198/371
Chem. 56: 208; Katritzky e outros, 1993, Adv. Het. Chem. 56: 155; e
Kessar e outros., 1997, Chem. Rev. 97:721. Quando Y for álcoois protegidos 16 podem ser preparados de seus derivados de ácido carboxílico correspondente (16, em que Y é -CO2H) como descrito em Belletire e outros, 1988, Synthetic Commun. 18: 2063 ou dos acilcloretos correspondentes (16, em que Y é -CO-halo) como descrito em Skinner e outros, 1995, J. Am. Chem. Soc. 77: 5440, ambas as citações são por meio destas expressamente incorporadas aqui por referência. Os acilaletos podem ser preparados dos ácidos carboxílicos por procedimentos bem conhecidos tais como aqueles descritos em March, J., Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992, pp. 437- 438, por este meio expressamente incorporada aqui por referência. Quando Y for
OR‘
ΟΓ
OR‘ or = ou em que R7 é como definido anteriormente, álcoois protegidos 16 podem ser preparados reagindo primeiro halo-álcoois protegidos 15 com um fosfito de trialquila de acordo com o procedimento descrito em Kosolapoff, 1951, Org React. 6: 273 seguido reagindo-se o diéster fosfônico derivado com amônia de acordo com o procedimento descrito em Smith e outros, 1957, J. Org. Chem. 22: 265, por este meio expressamente incorporada aqui por referência.
Quando Y for
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199/371 álcoois protegidos 16 podem ser preparados reagindo-se seus derivados de ácido sulfônico (isto é, 16, em que Y é -SO3H) com amônia como descrito em Sianesi e outros, 1971, Chem. Ber. 104:1880 e Campagna e outros, 1994, Farmaco, Ed. Sci. 49: 653, ambas de cujas citações são incorporadas expressamente aqui por referência).
[00161] Como também ilustrado no Esquema 2, álcoois protegidos 16 podem ser desprotegidos fornecendo álcoois 20a. O método de desproteção depende da identidade do grupo de proteção de álcool, veja, por exemplo, os procedimentos listados em Greene, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edição 17-237 (1999), particularmente veja páginas 48 - 49, por este meio expressamente incorporada aqui por referência. Alguém versado na técnica será facilmente capaz de escolher o procedimento de desproteção apropriado. Quando o álcool for protegido como uma função de éter (por exemplo, éter de metoximetila), o álcool é preferivelmente desprotegido com ácido aquoso ou alcoólico. Reagentes de desproteção adequados incluem, porém não estão limitados a, ácido clorídrico aquoso, ácido ptoluenossulfônico em metanol, piridínio-p-toluenossulfonato em etanol, Amberlyst H-15 em metanol, ácido bórico em etileno-glicolmonoetiléter, ácido acético em uma mistura de água-tetrahidrofurano, ácido clorídrico aquoso é preferido. Exemplos de tais procedimentos são descritos, respectivamente, em Bernady e outros, 1979, J. Org. Chem. 44: 1438; Miyashita e outros, 1977, J. Org. Chem. 42: 3772; Johnston e outros, 1988, Synthesis 393; Bongini e outros, 1979, Synthesis 618; e Hoyer e outros, 1986, Synthesis 655; Gigg e outros, 1967, J. Chem. Soc. C, 431; e Corey e outros, 1978, J. Am. Chem. Soc. 100: 1942, todas das quais são por este meio expressamente incorporadas aqui por referência.
Esquema 3: Síntese de Compostos da Fórmula 13a, que correspondem a W(1)(2)-Zm-OH, Em que W(1)(2) é um Grupo de Lactona
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200/371
Figure BRPI0318046B1_D0488
onde W(1)(2) é um grupo de lactona [00162] Esquema 3 descreve a síntese de álcoois de lactona protegidos 20 e álcoois de lactona 13a. Compostos 20 e 13a correspondem a compostos da fórmula W(1)(2)-Zm-OPG e W(1)(2)-Zm-OH respectivamente, em que W(1)(2) é um grupo de lactona selecionado de:
Figure BRPI0318046B1_D0489
Figure BRPI0318046B1_D0490
o [00163] Álcoois de lactona protegidos 20 podem ser preparados de compostos da fórmula 17, 18, ou 19 empregando-se as variações e reações de condensação bem conhecidas da reação de Michael. Métodos para a síntese de lactonas são descritos em Multzer em Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky,O. Meth-Cohn e C. W. Rees, Eds. Pergamon: Oxford, 1995, vol 5, pp. 161 - 173, por este meio expressamente incorporada aqui por referência. Dióis monoprotegidos 19, álcoois protegidos electrofílicos 18, e
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201/371
Figure BRPI0318046B1_D0491
aldeídos 19 são éter facilmente disponível comercialmente (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) ou por procedimentos sintéticos bem conhecidos.
[00164] Quando W(1)(2) for um grupo de beta-lactona da fórmula:
Vf° —o ou ’
3-beta-lactona 4-beta-lactona álcoois de lactona protegidos 20 podem ser preparados de aldeídos 19 álcoois protegidos eletrofílicos 18, respectivamente, por uma lactonização de adição de um-pote de acordo com o procedimento de Masamune e outros, 1976, J. Am.Chem. Soc. 98: 7874 e Danheiser e outros, 1991, J. Org. Chem. 56: 1176, ambas das quais são por este meio expressamente incorporadas aqui por referência. Esta metodologia de lactonização de adição de um-pote foi revisada por Multzer em Compreehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, O.Meth-Cohn e C. W. Rees, Eds. Pergamon: Oxford, 1995, vol 5, pp. 161, por este meio expressamente incorporadas aqui por referência. Quando W(1)(2) for um grupo de gama- ou delta-lactona da fórmula:
ou gama-lactona delta-lactona álcoois de lactona protegidos 20 podem ser preparados de aldeídos 19 de acordo com a metodologia sintética bem conhecida. Por exemplo, a metodologia descrita em Masuyama e outros, 2000, J. Org. Chem. 65: 494; Eisch e outros 1978, J. Organo. Met. Chem. C8 160; Eaton e outros, 1947, J. Org. Chem. 37: 1947; Yunker e outros, 1978, Tetrahedron Lett. 4651; Bhanot e outros, 1977, J. Org. Chem. 42: 1623; Ehlinger e outros, 1980, J. Am. Chem. Soc. 102:5004; e Raunio e outros, 1957, J. Org. Chem. 22: 570, todas de cujas citações são por este
Figure BRPI0318046B1_D0492
Figure BRPI0318046B1_D0493
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202/371 meio expressamente incorporadas aqui por referência. Por exemplo, como descrito em Masuyama e outros, 2000, J. Org. Chem. 65: 494, aldeídos 19 podem ser tratados com cerca de 1 equivalente de uma base organometálica forte, preferivelmente com um pKa de cerca de 25 ou mais, mais preferivelmente com um pKa superior a cerca de 35, em um solvente orgânico adequado para produzir uma mistura de reação. As bases adequadas incluem, porém não são limitadas a, bases de alquilmetal tais como metil lítio, n-butillítio, terc-butillítio, sec-butillítio, fenillítio, fenil sódio, e fenil potássio; bases de amida de metal tais como amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio, tetrametilpiperideto de lítio, diisopropilamida de lítio, dietilamida de lítio, diciclohexilamida de lítio, hexametildisilazida de sódio, e hexametildisilazida de lítio; e bases de hidreto tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio, preferivelmente tetrametilpiperideto de lítio. Os solventes adequados incluem, porém não estão limitados a, éter de dietila e tetrahidrofurano. A temperatura da mistura de reação é ajustada para dentro da faixa de cerca de 0°C a cerca de 100°C, preferivelmente cerca de temperatura ambiente a cerca de 50°C, e um haleto da fórmula:
Figure BRPI0318046B1_D0494
em que z é 1 ou 2 (diluído com um solvente ou em forma não diluída) é adicionado. A mistura de reação é agitada durante um período de cerca de duas horas a cerca de 48 horas, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 horas, durante cujo tempo o progresso da reação pode ser seguido empregando-se uma técnica analítica apropriada, tal como cromatografia de camada fina ou cromatografia líquida de alto desempenho. Quando a reação é considerada substancialmente completa, os álcoois de lactona protegidos 20 podem ser isolados por processamento e purificado se desejado. Quando W(1)(2) for um grupo de gama ou delta-lactona da fórmula:
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203/371
Figure BRPI0318046B1_D0495
Figure BRPI0318046B1_D0496
u ou gama-lactona delta-lactona álcoois de lactona protegidos 20 podem ser sintetizados desprotonan do-se a lactona correspondente com uma base forte fornecendo-se o enolato de lactona e reagindo-se o enolato com álcoois protegidos eletrofílicos 20 (para uma discussão detalhada de formação de enolato de compostos de metileno ativos tais como lactonas, veja House Modern Synthetic Reactions; W.A. Benjamim, Inc. Philippines 1972 pp. 492 570, e para uma discussão de reação de enolatos de lactona com eletrófilos tais como compostos de carbonila, veja March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992, pp. 944 - 945 ambas de cujas são por este meio expressamente incorporadas aqui por referência). A formação de enolato de lactona pode ser realizada adicionando-se cerca de 1 equivalente de uma base organometálica forte, preferivelmente com um pKa de cerca de 25 ou maior, mais preferivelmente com um pKa superior a cerca de 35, em uma mistura compreendendo um solvente orgânico adequado e a lactona. As bases adequadas incluem, porém não estão limitadas a, bases de metillítio, n-butillítio, terc-butillítio, sec- butillítio, fenillítio, fenil sódio, e fenil potássio; bases de amida de metal tais como amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio, tetrametilpiperideto de lítio, diisopropilamida de lítio, dietilamida de lítio, diciclohexilamida de lítio, hexametildissilazida de sódio, e hexametildissilazida de lítio; e bases de hidreto tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio, preferivelmente tetrametilpiperideto de lítio. Os solventes adequados para formação de lactona-enolato incluem, porém não estão limitados a, éter de dietila e tetrahidrofurano. Depois da formação de enolato, a temperatura da mistura de reação é ajustada para dentro da faixa de -78°C a cerca da temperatura ambiente, preferivelmente cerca de -50°C a cerPetição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 210/399
204/371 ca de 0°C, e álcoois protegidos eletrofílicos 18 (diluídos com um solvente ou em forma não diluída) são adicionados, preferivelmente em uma taxa tal que a temperatura da mistura de reação permanece dentro de cerca de um a dois graus da temperatura da mistura de reação inicial. A mistura de reação é agitada durante um período de cerca de 15 minutos a cerca de 5 horas, durante cujo tempo o progresso da reação pode ser seguido empregando-se uma técnica analítica apropriada, tal como cromatografia em camada fina ou cromatografia líquida de alto desempenho. Quando a reação é considerada substancialmente completa, álcoois de lactona protegidos 20 podem ser isolados por processamento e purificados se desejado. Quando W(1)(2) for um grupo de lactona da fórmula:
Figure BRPI0318046B1_D0497
álcoois de lactona protegidos 20 podem ser preparados de aldeídos 19 de acordo com o procedimento descrito na Patente dos Estados Unidos N° 4.622.338, por este meio expressamente incorporado aqui por referência.
[00165] Quando W(1)(2) for um grupo de gama ou delta-lactona da fórmula:
Figure BRPI0318046B1_D0498
Figure BRPI0318046B1_D0499
ou gama-lactona delta-lactona álcoois de lactona protegidos 20 podem ser preparados de acordo com uma seqüência de três etapas. A primeira etapa compreende reação mediada por base de álcoois protegidos eletrofílicos 18 com ésteres de ácido succínico (isto é, R9O2CCH2CH2CO2R9, em que R9 é alquila) ou
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205/371 ésteres de ácido glutárico (isto é, R9O2CCH2CH2CH2CO2R9, em que R9 é alquila) fornecendo um intermediário de diéster da fórmula 21:
co2rRs /OPO (CH2> <
em que x é 1 ou 2 dependendo de se o grupo de gama ou delta lactona é desejado. A reação pode ser realizada adicionando-se cerca de 1 equivalente de uma base organometálica forte, preferivelmente com um pKa de cerca de 25 ou maior, mais preferivelmente com um pKa superior a cerca de 35, em uma mistura compreendendo um solvente orgânico adequado e o éster de ácido glutárico ou succínico. Bases adequadas incluem, porém não estão limitadas a, bases de alquilmetal tais como metilíitio, n-butillítio, ferc-butillítio, sec-butillítio, fenillítio, fenil sódio, e fenil potássio; bases de amida de metal tais como amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio, tetrametilpiperideto de lítio, diisopropilamida de lítio, dietilamida de lítio, diciclohexilamida de lítio, hexametildisilazida de sódio, e hexametildisilazida de lítio; e bases de hidreto tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio, preferivelmente tetrametilpiperideto de lítio. Os solventes adequados incluem, porém não estão limitados a, éter de dietila e tetrahidrofurano. Depois da formação de enolato, a temperatura da mistura de reação é ajustada para dentro da faixa de cerca de -78°C a cerca da temperatura ambiente, preferivelmente cerca de -50°C a cerca de 0°C, e álcoois protegidos eletrofílicos 18 (diluídos com um solvente ou em forma não diluída) são adicionados, preferivelmente em uma taxa tal que a temperatura da mistura de reação permanece dentro de cerca de um a dois graus da temperatura da mistura de reação inicial. A mistura de reação é agitada durante um período de cerca de 15 minutos a cerca de 5 horas, durante cujo tempo o progresso da reação pode ser seguido empregando-se uma técnica analítica apropriada, tal como cromatografia em camada
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206/371 fina ou cromatografia líquida de alto desempenho. Quando a reação é considerada substancialmente completa, o intermediário de diéster pode ser isolado por processamento e purificado se desejado. Na segunda etapa, o diéster de intermediário pode ser reduzido, com um agente de redução de hidreto, para produzir um diol da fórmula 22:
ÇHjOH
Figure BRPI0318046B1_D0500
[00166] A redução pode ser realizada de acordo com os procedimentos referenciados em March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992, p. 1214, por este meio expressamente incorporada aqui por referência). Agentes de redução adequados incluem, porém não estão limitados a, hidreto de alumínio de lítio, hidreto de diisobutilalumínio, borohidreto de sódio, e borohidreto de lítio). Na terceira etapa, o diol podem ser oxidativamente ciclizado com RuH2(PPh3)4 aos álcoois de lactona protegidos do produto 20 de acordo com o procedimento de Yoshikawa e outros, 1986, J. Org Chem. 51:2034 e Yoshikawa e outros, 1983, Tetrahedron Lett. 26: 2677, ambas de cujas citações são expressamente incorporadas por este meio aqui por referência. Quando W(1)(2) for um grupo de lactona da fórmula:
álcoois de lactona protegidos 20 podem ser sintetizados reagindo-se os sais de Grignard de álcoois protegidos eletrofílicos 18, em que E é um haleto, com 5,6-dihidro-2H-piran-2-ona, comercialmente disponível (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin), na presença de quantidades catalíticas de um complexo de iodeto de 1(dimetilaminoacetil)pirrolidina-2il)metil- diarilfosfina-cobre (I) como des
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207/371 crito em Tomioka e outros, 1995, Tetrahedron Lett. 36: 4275, por este meio expressamente incorporada aqui por referência.
Esquema 4: Síntese de Compostos de Fórmula 14
Figure BRPI0318046B1_D0501
•PG reduction
Figure BRPI0318046B1_D0502
.O-PG
14, wherein n is 1 •PG
R*R4 Ri halogenation r Hal>CH^n(CH2)(
PG carbonylation
25, wherein n is 1
Figure BRPI0318046B1_D0503
<CH2)n(CH2)0-z'
26, wherein n is 1 .O-PG
14, wherein n is an integer ranglng from 2 to 5
Figure BRPI0318046B1_D0504
X
Figure BRPI0318046B1_D0505
HCK ) (CH2), •PG
14,onde n é O
- base
- redução
- em que n é 1
- halogenação
- carbonilação
- redução
- em que n é um número inteiro variando de 2 a 5 [00167] O esquema 4 esboça a metodologia para a síntese de álcoois protegidos 14. Os compostos 14, em que n é um número inteiro
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208/371 variando de 1 a 5, podem ser preparados de compostos 11 empregando estratégia sintética geral descrita e adaptando os protocolos sintéticos daqueles discutidos para o Esquema 1.
[00168] Em seguida, o Esquema 4 descreve a estratégia geral para a síntese de compostos 14 em que n é 0. Primeiro, Ésteres 27, em que R8 é como definido anteriormente, são sintetizados por oxidação de dióis monoprotegidos X na presença de R8OH (veja geralmente, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992, p. 1196). Um procedimento exemplar para uma tal oxidação é descrito em Stevens e outros, 1982, Tetrahedron Lett. 23: 4647 (HOCl); Sundararaman e outros, 1978, Tetrahedron Lett. 1627 (O3/KOH); Wilson e outros, 1982, J. Org. Chem. 47: 1360 (tBuOOH/Et3N); e Williams e outros, 1988, Tetrahedron Lett. 29: 5087 (Br2), as quatro de cujas citações são por este meio expressamente incorporadas aqui por referência. Os compostos 28 são convertidos para os compostos 14 em que n é 0 adaptando-se os procedimentos sintéticos descritos no Esquema 1.
Esquema 5: Síntese de Compostos da Fórmula 15a, que corresponde aos compostos W(1)(2)-Zm-OH, Em que W(1)(2) é C(R1)(R2)(CH2)CC(R3)(R4)-Y
Figure BRPI0318046B1_D0506
- onde
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209/371 [00169] O Esquema 5 esboça a metodologia para a síntese de álcoois protegidos 29 e álcoois 15a, que correspondem a W(1)(2)-Zm-OPG e W(1)(2)-Zm-OH, respectivamente, em que W(1)(2) é C(R1)(R2)(CH2)C(R3)(R4)-Y. A síntese de materiais de partida 14, 26 e 28 são descritos no Esquema 4 e os métodos sintéticos e procedimentos podem ser adaptados daqueles descritos para o Esquema 2.
Esquema 6: Síntese de Compostos da Fórmula 16, que corresponde aos compostos W(1)(2)-Zm-OH, Em que W(1)(2) é C(R1)(R2)(CH2)C-V em que V é um Grupo de Lactona.
Figure BRPI0318046B1_D0507
where W'1«2' Is
C(R1)(R2)-(CH2)c->
group
- em que
- e V é um grupo de lactona [00170] O Esquema 6 descreve a síntese de álcoois de lactona protegidos 30 e os álcoois de lactona 16a. Os compostos 30 e 16a correspondem aos compostos da fórmula, que correspondem aos compostos
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W(1)(2)-Zm-OH, em que W(1)(2) é C(R1)(R2)(CH2)C-V e V é um Grupo selecionado de:
Figure BRPI0318046B1_D0508
or = ou [00171] Como mostrado no Esquema 6, álcoois de lactona protegidos 30 e álcoois de lactona 16a podem ser sintetizados de compostos da fórmula X, 11, ou 12 por adaptação dos métodos procedimentos discutidos anteriormente para o Esquema 3.
Esquema 7: Conversão de Álcoois 18 para Haletos 18e
W<1«2LOH _ W^-LHal
18e [00172] O Esquema 7 descreve a síntese de haletos 18e. Haletos 18 podem ser sintetizados por uma variedade de métodos. Um método envolve a conversão do álcool para um grupo de saída tal como um éster sulfônico, tal como, por exemplo, tosilato, brosilato, mesilato ou nosilato. Este intermediário é tratado em seguida com uma fonte de X-, em que X- é I-, Br-, ou Cl- em um solvente tal como THF ou éter. Um método geral para converter álcoois de venila e fenila para tióis envolve inicialmente converter o álcool para um grupo de saída (por exemplo, tosilato) em seguida tratando-se com um nucleófilo de haleto.
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Esquema 8: Síntese de Compostos de Fórmula I
Figure BRPI0318046B1_D0509
- redução [00173] O Esquema 8 esboça a síntese de compostos I. Na primeira etapa, os compostos I são sintetizados reagindo-se os compostos 17 (os compostos X, 11, 12, 13,14, 15, e 16 são abrangidos por 17) com compostos 31 sob as condições adequadas para a formação de compostos I'. As condições e métodos discutidos no Esquema 1 anterior para a síntese de dióis monoprotegidos X de álcoois 6 podem ser adaptados para a síntese de compostos 17. Os compostos 31, em que Y é um grupo de saída adequado como definido anteriormente, preferivelmente um anidrido, um éster, ou um grupo de amida, são facilmente obtidos comercialmente (por exemplo, Aldrich Chemical Co. Milwaukee WI) ou por métodos sintéticos bem conhecidos. Os Compostos I' são obtidos reagindo-se os compostos 31 com compostos 17 sob as condições adequadas para substituição de alquil-de-acilóxi. Os Compostos I' podem da mesma forma ser preparados como descrito no Pedido de Patente dos Estados Unidos N° 09/976.938, depositado em 11 de Outubro de 2001, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade. (Para uma revisão, Veja Kharasch; Reinmuth, Grignard Reactions of Nonmetallic Substances; Prentice Hall: Englewood Cliffs, NJ, 1954, pp. 561 - 562 e 846 - 908). Em um procedimento preferido, a conversão de anidridos, ésteres carboxílicos ou amidas para cetonas pode
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212/371 ser realizada com compostos organometálicos. Em um procedimento particular, os anidridos e éteres carboxílicos produzem cetonas quando tratadas empregando adição inversa de reagentes de Grignard em baixa temperatura com um solvente na presença de HMPA. Veja Newman, J. Org. Chem. 1948, 13, 592; Huet; Empotz; Jubier Tetrahedron 1973, 29, 479; e Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH: New York, 1989, pp. 685 - 686, 693-700. As cetonas podem ser da mesma forma preparadas pelo tratamento de tioamidas com compostos de organolítio (alquila ou arila). Veja, Tominaga; Kohra; Hosomi Tetrahedron Lett. 1987, 28, 1529. Além disso, compostos de alquillítio foram empregados para produzir cetonas de ésteres carboxílicos. Veja, Petrov; Kaplan; Tsir J. Gen. Chem. URSS 1962, 32, 691. A reação deve ser realizada em um solvente de alta ebulição tal como tolueno. Amidas dissubstituídas da mesma forma podem ser empregadas para sintetizar cetonas. Veja Evans J. Chem. Soc. 1956, 4691; e Wakefield Organolithium Methods; Academic Press: New York, 1988, pp. 82 - 88. Finalmente, compostos I' são reduzidos empregando métodos conhecidos por aqueles versados na técnica para proporcionar diol I. Veja, Comprehensive Organic Transformations; VCH: New York, 1989. É reconhecido facilmente que o composto de diol I é estereoisomérico e pode existir portanto como enantiômeros e diastereômeros. Separação dos estereoisômeros (isto é, enantiômeros e diastereômeros) pode ser obtida por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, conversão para um sal de quiral e cristalização, cromatografia de quiral, ou HPLC quiral.
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Esquema 9: Síntese de Compostos 38
Figure BRPI0318046B1_D0510
- Base
- Esterificação [00174] O Esquema 9 ilustra a α-distribuição de um éster contendo uma porção de hidroxila protegida terminal. Os compostos que contêm grupos de retirada de elétron fortes são facilmente cobertos aos enolatos correspondentes. Estes íons de enolato podem facilmente atacar um eletrófilo resultando na alfa substituição. Para uma revisão veja Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a Ed.; Cambridge University Press: Cambridge, 1986, pp. 1-26, incorporada aqui por referência. Procedimentos típicos são descritos em Juaristi e outros, J. Org. Chem., 56, 1623 (1991) e Julia e outros, Tetrahedron, 41, 3717 (1985). A reação é bem sucedida para alquila primária e secundária, alílica e benzílica. O uso de solventes apróticos polares, por exemplo, dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, é preferido. Catalisadores de transferência de fase podem da mesma forma ser empregados. Veja Tundo e outros, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1987,2159 que é por este meio expressamente incorporadas aqui por referência.
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214/371 [00175] A conversão para um ácido carboxílico com um carbono adicional é obtida tratando-se um haleto de acila com diazometano para gerar uma diazo cetona intermediária, que na presença de água e óxido de prata redispõe através de um intermediário de ceteno em um ácido carboxílico com um átomo de carbono adicional 37. Se a reação for realizada em um álcool em vez de água, um éster é recuperado. Veja, VogelS Textbook of Practical Chemistry, Longman: London, 1978, pp. 483; Meier e outros Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1975, 14, 32 - 43, que são incorporadas aqui por referência. Alternativamente, o ácido carboxílico pode ser esterificado por técnicas conhecidas. A reação pode ser repetida para gerar grupos de metileno adjacentes ao ácido carboxílico.
Esquema 10: Síntese de Compostos da fórmula 42a que correspondem aos Compostos W(1)(2)-(CH2)4-OH, em que W(1)(2) é C(R1)(R2)(CH2)nY
Figure BRPI0318046B1_D0511
[00176] O Esquema 10 esboça a metodologia para a síntese de álcoois protegidos 42a em que Y, R1, R2, Z, e m são definidos como anteriormente. Álcoois protegidos 42a correspondem aos compostos da fórmula W(1)(2)-Zm-OPG, em que W(1)(2) é C(R1)(R2)-Y.
[00177] Álcoois protegidos 42, em que Y compreende um grupo de C(O) OH, podem ser sintetizados oxidando-se dióis monoprotegidos 39 com um agente adequado para oxidar um álcool primário em um ácido
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215/371 carboxílico. (M. Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, 1990, pp. 127 - 130, incorporada aqui por referência). Agentes de oxidação adequados incluem, porém não estão limitados a, dicromato de piridínio (Corey e outros, 1979, Tetrahedron Lett. 399); dióxido de manganês (Ahrens e outros, 1967, J. Heterocycl. Chem. 4: 625); monohidrato de permanganato de sódio (Menger e outros, 1981, Tetrahedron Lett. 22: 1655); e permanganato de potássio (Sam e outros, J. Am. Chem. Soc. 94: 4024) todas cujas citações são por este meio expressamente incorporadas por referência. O reagente de oxidação preferido é dicromato de piridínio. Em um procedimento sintético alternativo, álcoois protegidos 42, em que Y compreende um grupo de -C(O)OH, pode ser sintetizado por tratamento de halo-álcoois protegidos, em que X é iodo, com CO ou CO2, como descrito em Bailey e outros, 1990, J. Org. Chem. 55: 5404 e Yanagisawa e outros, 1994, J. Am. Chem. Soc. 116: 6130, as duas cujas citações são por este meio expressamente incorporadas por referência. Álcoois protegidos 42, em que Y compreende -C(O)OR5, em que R5 é como definido anteriormente, podem ser sintetizados por oxidação de dióis monoprotegidos 39 na presença de R5OH (veja, geralmente, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992, p. 1196). Um procedimento exemplar para uma tal oxidação é descrito em Stevens e outros, 1982, Tetrahedron Lett. 23: 4647 (HOCl); Sundararaman e outros, 1978, Tetrahedron Lett. 1627 (O3/KOH); Wilson e outros, 1982, J. Org. Chem. 47: 1360 (t-BuOOH/Et3N); e Williams e outros, 1988, Tetrahedron Lett. 29: 5087 (Br2), as quatro cujas citações são incorporadas aqui por referência. Preferivelmente, álcoois protegidos 42, em que Y compreende um grupo de -C(O)OR5 são sintetizados a partir do ácido carboxílico correspondente (isto é, 42, em que Y compreende -C(O)OH) por esterificação com R5OH (por exemplo, veja March, J., Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., Wiley, New York, 1992, p. 393 - 394, incorporada aqui
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216/371 por referência). Em outra síntese alternativa, álcoois protegidos 42, em que Y compreende -C(O)OR5, podem ser preparados de halo-álcoois protegidos 40 por carbonilação com complexos de metal de transição (veja, por exemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., Wiley, New York, 1992, p. 484 486; Urata e outros, 1991, Tetrahedron Lett. 32: 36, 4733); e Ogata e outros, 1969, J. Org. Chem. 3985, as três de cujas citações são por este meio expressamente incorporadas aqui por referência).
[00178] Álcoois protegidos 42, em que Y compreende -OC(O)R5, em que R5 é como definido anteriormente, podem ser preparados por acilação de dióis monoprotegidos 39 com equivalente de carboxilato tal como um haleto de acila (isto é, R5C(O)-Hal, em que Hal é iodo, bromo, ou cloro, veja, por exemplo,, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., Wiley, New York, 1992, p. 392 e Org. Synth. Coll. Vol. III, Wiley, NY, pp. 142, 144, 167, e 187 (1955)) ou um anidrido (isto é, R5C(O)-O-(O)CR5, veja, por exemplo,, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992, páginas 392 - 393 e Org. Synth. Coll. Vol. III, Wiley, NY, pp. 11, 127, 141, 169, 237, 281, 428, 432, 690, e 833 (1955), todas de cujas citações são aqui incorporadas por referência). Preferivelmente, a reação é conduzida adicionando-se uma base em uma solução compreendendo dióis monoprotegidos 39, um equivalente de carboxilato, e um solvente orgânico, cuja solução é mantida preferivelmente em uma temperatura constante dentro da faixa de 0°C a cerca da temperatura ambiente. Os solventes adequados para reagir diols monoprotegidos 39 com um equivalente de carboxilato incluem, porém não estão limitados a, diclorometano, tolueno, e éter, preferivelmente diclorometano. As bases adequadas incluem, porém não estão limitadas a, fontes de hidróxido, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, ou carbonato de potássio; ou uma amina tal como trietilamina, piridina, ou dimetilaminopiridina. O progresso da
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217/371 reação pode ser seguido empregando-se uma técnica analítica apropriada, tal como cromatografia em camada fina ou cromatografia líquida de alto desempenho e quando substancialmente completa, o produ to pode ser isolado por processamento e purificado se desejado. [00179] Álcoois protegidos 42, em que Y compreende um dos seguintes grupos de éster de fosfato
Figure BRPI0318046B1_D0512
em que R6 é definido como anteriormente, podem ser preparados por fosforilação de dióis monoprotegidos X de acordo com os métodos bem conhecidos (para revisões gerais, veja Corbridge Phosphorous: An Outline of its Chemistry, Biochemistry, and Uses, Studies in Inorganic Chemistry, 3a ed. pp. 357 - 395 (1985); Ramirez e outros, 1978, Acc. Chem. Res. 11: 239; e Kalckare Biological Phosphorylations, Prentice-Hall, New York (1969); J. B. Sweeny in Comprehensive Organic Functional Group Tranformations, A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn e
C. W. Rees, Eds. Pergamon: Oxford, 1995, vol 2, pp. 104 - 109, as quatro das quais são aqui incorporadas por referência). Álcoois protegidos 42 em que Y compreende um grupo de monofosfato da fórmula:
Figure BRPI0318046B1_D0513
em que R6 é definido como anteriormente, podem ser preparados por tratamento de diol monoprotegido 39 com oxicloreto de fósforo em um solvente adequado, tal como xileno ou tolueno, a uma temperatura constante dentro da faixa de cerca de 100°C a cerca de 150°C durante cerca de duas horas a cerca de 24 horas. Depois que a reação é considerada substancialmente completa, empregando-se um método analítico apropriado, a mistura de reação é hidrolizada com R6-OH. Procedimentos adequados são referenciados em Houben-Weyl, Methoden
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218/371 der Organische Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart: 1964, vol. XII/2, pp.143-210 e 872-879, incorporada aqui por referência. Alternativamente, quando ambos R6 forem hidrogênio, pode ser sintetizado reagindo dióis monoprotegidos X com polifosfato de silila (Okamoto e outros, 1985, Bull Chem. Soc. Jpn. 58: 3393, por este meio expressamente incorporada aqui por referência) ou por hidrogenólise de seus ésteres de benzila ou fenila (Chen e outros, 1998, J. Org. Chem. 63: 6511, incorporada aqui por referência). Em outro procedimento alternativo, quando R6 for (C1-C6 )alquila, (C2-C6)alquenila, ou (C2-C6)alquinila, os ésteres de monofosfato podem ser preparados reagindo-se dióis monoprotegidos 39 com fosforamiditas apropriadamente substituídas seguido por oxidação do intermediário com ácido m-cloroperbenzóico (Yu e outros, 1988, Tetrahedron Lett. 29: 979, incorporada aqui por referência) ou reagindo-se dióis monoprotegidos 39 com fosforocloridratos substituídos por diarila ou dialquila (Pop, e outros, 1997, Org. Prep. and Proc. Int. 29:341, incorporada aqui por referência). As fosforamiditas estão comercialmente disponíveis (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) ou facilmente preparadas de acordo com procedimentos da literatura (veja, por exemplo, Uhlmann e outros. 1986, Tetrahedron Lett. 27: 1023 e Tanaka e outros, 1988, Tetrahedron Lett. 29: 199, ambas das quais são incorporadas aqui por referência). Os fosforocloridatos estão da mesma forma comercialmente disponíveis (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) ou prepararados de acordo com os métodos da literatura (por exemplo, Gajda e outros, 1995, Synthesis 25: 4099. Em ainda outra síntese alternativa, álcoois protegidos 42, em que Y compreende um grupo de monofosfato e R6 é alquila ou arila, podem ser preparados reagindo-se IP+(OR6)3 com dióis monoprotegidos 39 de acordo com o procedimento descrito em Stowell e outros, 1995, Tetrahedron Lett. 36: 11, 1825 ou por alquilação de álcoois halo protegidos 40 com os fosfatos de dialqui
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219/371 la ou diarila apropriados (veja, por exemplo,, Okamoto, 1985, Bull Chem. Soc. Jpn. 58: 3393, incorporada aqui por referência).
[00180] Álcoois protegidos 42 em que Y compreende um grupo de difosfato da fórmula
Figure BRPI0318046B1_D0514
-P—OR6
OR6 em que R6 é definido como anteriormente, podem ser sintetizados reagindo-se os monofosfatos discutidos anteriormente da fórmula:
Figure BRPI0318046B1_D0515
com um fosfato da fórmula o
RSO—P—OH OR6 , (comercialmente disponível, por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin), na presença de carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida, como descrito em Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie, Georg Tieme Verlag Stuttgart 1964, vol. XII/2, pp. 881-885. No mesmo aspecto, álcoois protegidos 42, em que Y compreende um grupo de trifosfato da fórmula:
Figure BRPI0318046B1_D0516
-o-p—O——OR6
OR6 OR6 .
podem ser sintetizados reagindo-se os álcoois protegidos de difosfato discutidos anteriormente:
Figure BRPI0318046B1_D0517
como um fosfato da fórmula:
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220/371 R«0--p--QH
OR6 , como descrito anteriormente. Alternativamente, quando R6 for H, álcoois protegidos 42 em que Y compreende o grupo de trifosfato, podem ser preparados reagindo-se dióis monoprotegidos 39 com fosforocloridito de salicila e em seguida pirofosfato e clivagem subseqüente do aduto desse modo obtido com iodo em piridina como descrito em Ludwig e outros, 1989, J. Org. Chem. 54:631, incorporada aqui por referência.
[00181] Álcoois protegidos 42, em que Y é -SO3H ou um grupo heterocíclico selecionado do grupo consistindo em:
Figure BRPI0318046B1_D0518
or = ou podem ser preparados por deslocamento de haleto de halo-álcoois protegidos 40. Desse modo, quando Y for -SO3H, álcoois protegidos 42 podem ser sintetizados reagindo-se halo-álcoois protegidos 40 com sulfito de sódio em Gilbert Sulfonation and Related Reactions; Wiley: New York, 1965, pp. 136-148 e pp. 161-163; Org. Synth. Coll. Vol. II, Wiley, NY, 558, 564 (1943); e Org. Synth. Coll. Vol. IV, Wiley, NY, 529 (1963), todas três das quais são incorporadas aqui por referência. Quando Y for um dos heterociclos anteriormente mencionados, álcoois protegidos 42 podem ser preparados reagindo-se halo-álcoois protegidos 40 com o heterociclo correspondente na presença de uma base. Os heterociclos estão comercialmente disponíveis (por exemplo, Al
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221/371 drich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) ou preparados por métodos sintéticos bem conhecidos (veja os procedimentos descritos em Ware, 1950, Chem. Rev. 46: 403-470, incorporada aqui por referência). Preferivelmente, a reação é conduzida agitando-se uma mistura compreendendo 40, o heterociclo, e um solvente em uma temperatura constante dentro da faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca de 100°C, preferivelmente dentro da faixa de cerca de 50°C a cerca de 70°C durante cerca de 10 a cerca de 48 horas. Bases adequadas incluem bases de hidróxido tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio. Preferivelmente, o solvente empregado formando-se os álcoois protegidos 42 é selecionado de dimetilformamida; formamida; sulfóxido de dimetila; álcoois, tal como metanol ou etanol; misturas destes. O progresso da reação pode ser seguido empregando-se uma técnica analítica apropriada, tal como cromatografia de camada fina ou cromatografia líquida de alto desempenho e quando substancialmente completa, o produto pode ser isolado por processamento e purificado se desejado.
[00182] Álcoois protegidos 42, em que Y é um anel de heteroarila selecionado de
Figure BRPI0318046B1_D0519
or = ou podem ser preparados metalando-se o anel de heteroarila adequado em seguida reagindo-se o anel de heteroarila metalado resultante com halo-álcoois protegidos 40 (para uma revisão, veja Katritzky Handbook of Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press: Oxford 1985). Os anéis de heteroarila são comercialmente disponíveis ou preparados por métodos sintéticos bem conhecidos (veja, por exemplo,, Joule e outros, Heterocyclic Chemistry, 3a ed., 1995; De Sarlo e outros, 1971, J. Chem.
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Soc. (C) 86; Oster e outros, 1983, J. Org. Chem. 48: 4307; Iwai e outros, 1966, Chem. Pharm Bull. 14: 1277; e Patente dos Estados Unidos N° 3.152.148, todas de cujas citações são incorporadas aqui por referência). Como empregado aqui, o termo metalação significa a formação de uma ligação de carbono-metal, cuja ligação pode ser substancialmente iônica no caráter. A metalação pode ser realizada adicionando-se cerca de 2 equivalentes de base organometálica forte, preferivelmente com um pKa de cerca de 25 ou mais, mais preferivelmente com um pKa superior a cerca de 35, em uma mistura compreendendo um solvente orgânico adequado e o heterociclo. Dois equivalentes de base são requeridos: um equivalente da base desprotona o grupo de OH ou o grupo de -NH, e o segundo equivalente metala o anel de heteroarila. Alternativamente, o grupo de hidróxi do anel de heteroarila pode ser protegido com um grupo de proteção de ácido lábil, de base estável como descrito em Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição 17-237 (1999), por este meio expressamente incorporada aqui por referência. Onde o grupo de hidróxi é protegido, apenas um equivalente de base é requerido. Exemplos de grupos de proteção de hidroxila de ácido lábil, de base estável, incluem porém não estão limitados a, éteres, tais como metila, metóxi metila, metiltiometila, metoxietoximetila, bis(2-cloroetóxi)metila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotiofuranila, 1-etoxietila, 1metil-1-metoxietila, t-butila, alila, benzila, o-nitrobenzila, trifenilmetila, anaftildifenilmetila, p-metoxifenildifenilmetila, 9- (9-fenil-10-oxo)antranila, trimetilsilila, isopropildimetilsilila, t-butildimetilsilila, t-butildifenilsilila, tribenzilsilila, triisopropilsilila; e ésteres, tais como pivaloato, adamantoato e 2,4,6-trimetilbenzoato. Éteres são preferidos, particularmente éteres de cadeia reta, tal como éter de metila, éter de metoximetila, éter de metiltiometila, éter de metoxietoximetila, éter de bis(2cloroetóxi)metila. Preferivelmente, o pKa da base é mais alto do que o pKa do próton do heterociclo a ser desprotonado. Para uma listagem de
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223/371 pKaS para vários anéis de heteroarila, veja Fraser e outros, 1985, Can. J. Chem. 63: 3505, incorporada aqui por referência. Bases adequadas incluem, porém não estão limitadas a, bases de alquimetal tais como metillítio, n-butillítio, terc-butillítio, sec-butillítio, fenillítio, fenil sódio e fenila potássio; bases de amida de metal tais como amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio, tetrametilpiperideto de lítio, diisopropilamida de lítio, dietilamida de lítio, diciclohexilamida de lítio, hexametildissilazida de sódio, e hexametildissilazida de lítio; e bases de hidreto tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio. Se desejado, a base organometálica pode ser ativada com um agente de complexação, tal como Μ,Μ,Μ’,Μ-tetrametiletilenodiamina ou hexametilfosforamida (1970, J. Am. Chem. Soc. 92: 4664, por este meio expressamente incorporada aqui por referência). Os solventes adequados para sintetizar álcoois protegidos 42, em que Y é um anel de heteroarila incluem, porém não estão limitados a, éter de dietila; tetrahidrofurano; e hidrocarboneto, tal como pentano. Geralmente, a metalação ocorre alfa ao heteroátomo devido ao efeito indutor do heteroátomo, entretanto, modificação de condições, tal como a identidade da base e solventes, ordem da adição de reagente, tempos de adição de reagente, e temperaturas de adição e reação podem ser modificados por alguém versado na técnica para obter a posição de metalação desejada (veja, por exemplo,, Joule e outros, Heterocyclic Chemistry, 3a ed., 1995, pp. 30-42, por este meio expressamente incorporada aqui por referência). Alternativamente, a posição da metalação pode ser controlada por uso de um grupo de heteroarila halogenada, em que o halogênio está localizado na posição do anel de heteroarila onde a metalação é desejada (veja, por exemplo,, Joule e outros, Heterocyclic Chemistry, 3a ed., 1995, p. 33 e Saulnier e outros, 1982, J. Org. Chem. 47: 757, as duas cujas citações são por este meio incorporadas aqui por referência). Grupos de heteroarila halogenados estão comercialmente disponíveis (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) ou podem ser prepa
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224/371 rados por métodos sintéticos bem conhecidos (veja, por exemplo,, Joule e outros, Heterocyclic Chemistry, 3a ed., 1995, pp. 78, 85, 122, 193, 234, 261, 280, 308, por este meio expressamente incorporadas aqui por referência). Depois da metalação, a mistura de reação compreendendo o anel de heteroarila metalada é ajustado para dentro de uma faixa de temperatura de cerca de 0°C a cerca da temperatura ambiente e halo-álcoois protegidos 40 (diluídos com um solvente ou em forma não diluída) são adicionados, preferivelmente em uma taxa tal que a temperatura da mistura de reação permanece dentro de cerca de um a dois graus da temperatura da mistura de reação inicial. Depois da adição de halo-álcoois protegidos 40, a mistura de reação é agitada em uma temperatura constante dentro da faixa de cerca de temperatura ambiente e cerca da temperatura de ebulição do solvente e o progresso da reação pode ser monitorado pela técnica analítica apropriada, preferivelmente cromatografia em camada fina ou cromatografia líquida de alto desempenho. Depois que a reação é substancialmente completa, álcoois protegidos 42 podem ser isolados por processamento e purificação. Deve ser entendido que condições, tal como a identidade de halo-álcool protegido 40, a base, solventes, ordens de adição de reagente, tempos e temperaturas, podem ser modificados por alguém versado na técnica para otimizar o rendimento e seletividade. Procedimentos exemplares que podem ser empregados em uma tal transformação são descritos em Shirley e outros, 1995, J. Org. Chem. 20: 225; Chadwick e outros, 1979, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2845: Rewcastle, 1993, Adv. Het. Chem. 56:208; Katritzky e outros, 1993, Adv. Het. Chem. 56:155; e Kessar e outros, 1997, Chem. Rev. 97: 721. Quando Y for
H
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225/371 álcoois protegidos 42 podem estar preparados de seus derivados de ácido carboxílico correspondentes (42, em que Y é -CO2H) como descrito em Belletire e outros, 1988, Synthetic Commun. 18: 2063 ou dos acilcloretos correspondentes (42, em que Y é -CO-halo) como descrito em Skinner e outros, 1995, J. Am. Chem. Soc. 77: 5440, ambas citações são incorporadas aqui por referência. Os acilalhetos podem ser preparados dos ácidos carboxílicos por procedimentos bem conhecidos tal como aqueles descritos em March, J., Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992, pp. 437438, por este meio expressamente incorporadas aqui por referência. Quando Y for
Figure BRPI0318046B1_D0520
or = ou em que R7 é como definido anteriormente, álcoois protegidos 42 podem ser preparados reagindo-se primeiro halo-álcoois protegidos 40 com um fosfito de trialquila de acordo com o procedimento descrito em Kosolapoff, 1951, Org. React. 6: 273 seguido reagindo-se o diéster fosfônico derivado com amônia de acordo com o procedimento descrito em Smith e outros, 1957, J. Org. Chem. 22: 265, incorporada aqui por referência. Quando Y for
O y
'“'S—nh2
II o >
álcoois protegidos 42 podem ser preparados reagindo-se seus derivados de ácido sulfônico (isto é, 42, em que Y é -SO3H) com amônia como descrito em Sianesi e outros, 1971, Chem. Ber. 104: 1880 e Cam
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226/371 pagna e outros, 1994, Farmaco, Ed. Sci. 49: 653, ambas de cujas citações são incorporadas por referência).
[00183] Como também no Esquema 10, álcoois protegidos 42 podem ser desprotegidos fornecendo álcoois 42a. O método de desproteção depende da identidade do grupo de proteção de álcool, veja, por exemplo,, os procedimentos listados em Greene, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição 17-237 (1999), particularmente veja páginas 48- 49, incorporadas aqui por referência. Alguém versado na técnica será facilmente capaz de escolher o procedimento de desproteção apropriado. Quando o álcool for protegido como uma função de éter (por exemplo, éter de metoximetila), o álcool é preferivelmente desprotegido com ácido alcoólico ou aquoso. Reagentes de desproteção adequados incluem, porém não estão limitados a, ácido clorídrico aquoso, ácido p-toluenossulfônico em metanol, piridínio-ptoluenossulfonato em etanol, Amberlyst H-15 em metanol, ácido bórico em monometiléter de etileno-glicol, ácido acético em uma mistura de água-tetrahidrofurano, ácido clorídrico aquoso é preferido. Exemplos de tais procedimentos são descritos, respectivamente, em Bernady e outros, 1979, J. Org. Chem. 44: 1438; Miyashita e outros, 1977, J. Org. Chem. 42:3772; Johnston e outros, 1988, Synthesis 393; Bongini e outros, 1979, Synthesis 618; e Hoyer e outros, 1986, Synthesis 655; Gigg e outros, 1967, J. Chem. Soc. C, 431; e Corey e outros, 1978, J. Am. Chem. Soc. 100: 1942, todas das quais são incorporadas aqui por referência.
Esquema 11: Síntese de Compostos de Fórmula 46 que corresponde aos Compostos W(1)(2)-(CH2)4-OH, em que W(1)(2) é C(R1)(R2)(CH2)4Lactona
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Figure BRPI0318046B1_D0521
[00184] O Esquema 11 descreve a síntese de álcoois de lactona protegidos 46 e lactona. O Composto 46 corresponde aos compostos da fórmula W(1)(2)-Zm-OPG e, em que W(1)(2) é um grupo de lactona selecionado de:
Figure BRPI0318046B1_D0522
[00185]
Álcoois de lactona protegidos 46 podem ser preparados de compostos de fórmula 43, 44, ou 45 empregando-se variações e rea ções de condensação bem conhecidas da reação de Michael. Métodos para a síntese de lactonas são descritos em Multzer em Comprehensi ve Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky,O. MethCohn e C.W. Rees, Eds. Pergamon: Oxford, 1995, vol 5, pp. 161-173,
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228/371 incorporadas aqui por referência. Dióis monoprotegidos 43, os álcoois protegidos electrofílicos 44, e aldeídos 45 são facilmente disponíveis comercialmente (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) ou podem ser preparados por procedimentos sintéticos bem conhecidos.
[00186] Quando W(1)(2) for um grupo de beta-lactona da fórmula:
Figure BRPI0318046B1_D0523
Ό ou
3-beta-lactona
4-beta-lactona álcoois de lactona protegidos 46 podem ser preparados de aldeídos 45 e álcoois protegidos electrofílicos 44, respectivamente, por uma lactonização de uma porção de adição de acordo com o procedimento de Masamune e outros, 1976, J. Am. Chem. Soc. 98: 7874 e Danheiser e outros, 1991, J. Org. Chem. 56: 1176, ambos dos quais são incorporadas aqui por referência. Esta metodologia de foi revisada por Multzer em Compreehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn e C. W. Rees, Eds. Pergamon: Oxford, 1995, vol 5, pp. 161, incorporada aqui por referência. Quando W(1)(2) for um grupo de gama- ou delta-lactona da fórmula:
ou gama-lactona delta-lactona álcoois de lactona protegidos 46 podem ser preparados de aldeídos 45 de acordo com a metodologia sintética bem conhecida. Por exemplo, a metodologia descrita em Masuyama e outros, 2000, J. Org. Chem. 65: 494; Eisch e outros 1978, J. Organomet. Chem. C8 160; Eaton e outros, 1947, J. Org. Chem. 37: 1947; Yunker e outros, 1978, Tetrahedron Lett. 4651; Bhanot e outros, 1977, J. Org. Chem. 42: 1623; Ehlin
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229/371 ger e outros, 1980, J. Am. Chem. Soc. 102:5004: e Raunio e outros, 1957, J. Org. Chem. 22: 570, todas de cujas citações são incorporadas aqui por referência. Por exemplo, como descrito em Masuyama e outros, 2000, J. Org. Chem. 65: 494, aldeídos 45 podem ser tratados com cerca de 1 equivalente de uma base organometálica forte, preferivelmente com um pKa de cerca de 25 ou mais, mais preferivelmente com um pKa superior a cerca de 35, em um solvente orgânico adequado para produzir uma mistura de reação. As bases adequadas incluem, porém não são limitadas a, bases de alquilmetal tais como metillítio, nbutillítio, terc-butillítio, sec-butillítio, fenillítio, fenil sódio, e fenil potássio; bases de amida de metal tais como amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio, tetrametilpiperideto de lítio, diisopropilamida de lítio, dietilamida de lítio, diciclohexilamida de lítio, hexametildisilazida de sódio, e hexametildisilazida de lítio; e bases de hidreto tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio, preferivelmente tetrametilpiperideto de lítio. Os solventes adequados incluem, porém não estão limitados a, éter de dietila e tetrahidrofurano. A temperatura da mistura de reação é ajustada para dentro da faixa de cerca de 0°C a cerca de 100°C, preferivelmente cerca de temperatura ambiente a cerca de 50°C, e um haleto da fórmula:
O
HaK (CH^^OR em que z é 1 ou 2 (diluído com um solvente ou em forma não diluída) é adicionado. A mistura de reação é agitada durante um período de cerca de duas horas a cerca de 48 horas, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 horas, durante cujo tempo o progresso da reação pode ser seguido empregando-se uma técnica analítica apropriada, tal como cromatografia de camada fina ou cromatografia líquida de alto desempenho. Quando a reação é considerada substancialmente completa, os
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230/371
Figure BRPI0318046B1_D0524
álcoois de lactona protegidos 46 podem ser isolados por processamento e purificados se desejado. Quando W(1)(2) for um grupo de gama ou delta-lactona da fórmula:
Figure BRPI0318046B1_D0525
ou gama-lactona delta-lactona álcoois de lactona protegidos 46 podem ser sintetizados desprotonan do-se a lactona correspondente com uma base forte fornecendo-se o enolato de lactona e reagindo-se o enolato com álcoois protegidos eletrofílicos 44 (para uma discussão detalhada de formação de enolato de compostos de metileno ativos tais como lactonas, veja House Modern Synthetic Reactions; W.A. Benjamim, Inc. Philippines 1972 pp. 492 570, e para uma discussão de reação de enolatos de lactona com eletrófilos tais como compostos de carbonila, veja March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992, pp. 944 - 945 ambas das quais são incorporadas aqui por referência). A formação de enolato de lactona pode ser realizada adicionando-se cerca de 1 equivalente de uma base organometálica forte, preferivelmente com um pKa de cerca de 25 ou maior, mais preferivel mente com um pKa superior a cerca de 35, em uma mistura compreendendo um solvente orgânico adequado e a lactona. As bases adequadas incluem, porém não estão limitadas a, bases de alquilmetal tais como metillítio, n-butillítio, terc-butillítio, sec- butillítio, fenillítio, fenil só dio, e fenil potássio; bases de amida de metal tais como amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio, tetrametilpiperideto de lítio, diisopropilamida de lítio, dietilamida de lítio, diciclohexilamida de lítio, hexametildissilazida de sódio, e hexametildissilazida de lítio; e bases de hidreto tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio, preferivelmente tetrametilpiperideto de lítio. Os solventes adequados para formação de lactona-enolato incluem, porém não estão limitados a, éter de dietila
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231/371 e tetrahidrofurano. Depois da formação de enolato, a temperatura da mistura de reação é ajustada para dentro da faixa de cerca de -78°C a cerca da temperatura ambiente, preferivelmente cerca de -50°C a cerca de 0°C, e álcoois protegidos eletrofílicos 44 (diluídos com um solvente ou em forma não diluída) são adicionados, preferivelmente em uma taxa tal que a temperatura da mistura de reação permanece dentro de cerca de um a dois graus da temperatura da mistura de reação inicial. A mistura de reação é agitada durante um período de cerca de 15 minutos a cerca de 5 horas, durante cujo tempo o progresso da reação pode ser seguido empregando-se uma técnica analítica apropriada, tal como cromatografia em camada fina ou cromatografia líquida de alto desempenho. Quando a reação é considerada substancialmente completa, álcoois de lactona protegidos 46 podem ser isolados por processamento e purificados se desejado. Quando W(1)(2) for um grupo de lactona da fórmula:
Figure BRPI0318046B1_D0526
álcoois de lactona protegidos 46 podem ser preparados de aldeídos 45 de acordo com o procedimento descrito na Patente dos Estados Unidos N° 4.622.338, por este meio expressamente incorporada aqui por referência.
[00187] Quando W(1)(2) for um grupo de gama ou delta-lactona da fórmula:
ou gama-lactona delta-lactona álcoois de lactona protegidos 46 podem ser preparados de acordo com uma seqüência de três etapas. A primeira etapa compreende reação
Figure BRPI0318046B1_D0527
Figure BRPI0318046B1_D0528
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232/371 mediada por base de álcoois protegidos eletrofílicos 44 com ésteres de ácido succínico (isto é, R9O2CCH2CH2CO2R9, em que R9 é alquila) ou ésteres de ácido glutárico (isto é, R9O2CCH2CH2CH2CO2R9, em que R9 é alquila) fornecendo um intermediário de diéster da fórmula 44i:
.OPO em que x é 1 ou 2 dependendo de se o grupo de gama ou delta lactona for desejado. A reação pode ser realizada adicionando-se cerca de 1 equivalente de uma base organometálica forte, preferivelmente com um pKa de cerca de 25 ou maior, mais preferivelmente com um pKa superior a cerca de 35, em uma mistura compreendendo um solvente orgânico adequado e o éster de ácido glutárico ou succínico. Bases adequadas incluem, porém não estão limitadas a, bases de alquilmetal tais como metillítio, n-butillítio, terc-butillítio, sec-butillítio, fenillítio, fenil sódio, e fenil potássio; bases de amida de metal tais como amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio, tetrametilpiperideto de lítio, diisopropilamida de lítio, dietilamida de lítio, diciclohexilamida de lítio, hexametildisilazida de sódio, e hexametildisilazida de lítio; e bases de hidreto tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio, preferivelmente tetrametilpiperideto de lítio. Os solventes adequados incluem, porém não estão limitados a, éter de dietila e tetrahidrofurano. Depois da formação de enolato, a temperatura da mistura de reação é ajustada para dentro da faixa de cerca de -78°C a cerca da temperatura ambiente, preferivelmente cerca de -50°C a cerca de 0°C, e álcoois protegidos eletrofílicos 44 (diluídos com um solvente ou em forma não diluída) são adicionados, preferivelmente em uma taxa tal que a temperatura da mistura de reação permanece dentro de cerca de um a dois graus da temperatura da mistura de reação inicial. A mistura de reação é agitada durante um período de cerca de 15 minutos a cerca de 5 horas, duran
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233/371 te cujo tempo o progresso da reação pode ser seguido empregando-se uma técnica analítica apropriada, tal como cromatografia em camada fina ou cromatografia líquida de alto desempenho. Quando a reação é considerada substancialmente completa, o intermediário de diéster pode ser isolado por processamento e purificado se desejado. Na segunda etapa, o diéster de intermediário pode ser reduzido, com um agente de redução de hidreto, para produzir um diol:
Figure BRPI0318046B1_D0529
[00188] A redução pode ser realizada de acordo com os procedimentos referenciados em March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992, p. 1214, incorporada aqui por referência). Agentes de redução adequados incluem, porém não estão limitados a, hidreto de alumínio de lítio, hidreto de diisobutilalumínio, borohidreto de sódio, e borohidreto de lítio). Na terceira etapa, o diol pode ser oxidativamente ciclizado com RuH2(PPh3)4 aos álcoois de lactona protegidos do produto 46 de acordo com o procedimento de Yoshikawa e outros, 1986, J. Org Chem. 51:2034 e Yoshikawa e outros, 1983, Tetrahedron Lett. 26: 2677, ambas de cujas citações são incorporadas aqui por referência. Quando W(1)(2) for um grupo de lactona da fórmula:
Figure BRPI0318046B1_D0530
álcoois de lactona protegidos 46 podem ser sintetizados reagindo-se os sais de Grignard de álcoois protegidos eletrofílicos 44, em que E é um haleto, com 5,6-dihidro-2H-piran-2-ona, comercialmente disponível (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin), na presença de quantidades catalíticas de um complexo de iodeto de 1(dimetilaminoacetil)pirrolidina-2il)metil- diarilfosfina-cobre (I) como desPetição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 240/399
234/371 crito em Tomioka e outros, 1995, Tetrahedron Lett. 36: 4275, incorporadas aqui por referência.
Esquema 12: Síntese de Compostos de Fórmula II
WlfoH Wl -Hal _ Wl_^CO9H
zm z-m
47 48 49
W1 „COCl W^Hal O . OH ——- w2 A w1 w2 A7A Zm Zn Zn
50 Π' Π
redução [00189] O Esquema 12 ilustra a síntese de álcool II. O álcool 47 é inicialmente convertido para um halogênio 48. Veja, Comprehensive Organic Transformations, VCH: New York, 1989, pp. 360-362; todas as referências descritas nisso estão incorporadas aqui por referência. O haleto 48 é convertido em seguida para um ácido carboxílico 49 com conversão subseqüente para um haleto de acila 50. Veja Larock, Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH: New York, 1989, pp. 850-851, 855-856, 859-860, 977, 980, e 985; todas as referências descritas nisso são incorporadas aqui por referência. O haleto de acila 50 é em seguida acoplado com o haleto para proporcionar o composto II'. Veja, Rappoport, The Chemistry of the Functional Groups, Supp. D, pt. 2; Wiley: New York, 1983; House, Modern Synthetic Reactions, 2a Ed. Benjamim: New York, 1972, pp. 691-694, 734-765, que estão incorporadas aqui por referência. Finalmente, os compostos II' são reduzidos empregando métodos conhecidos por aqueles de experiência na técnica para proporcionar álcool II. Veja Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH: New York, 1989.
[00190] Em um procedimento típico, a cetona II' é dissolvida em um solvente orgânico tal como, porém não limitado a, tolueno, xileno, éter de dietila, éter de metila de t-butila, diglima, metanol, etanol, diclorometano, clorofórmio, dicloroetano, preferivelmente éter de dietila, e é em
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235/371 seguida tratado com um agente de redução tal como, porém não limitado a, hidreto de alumínio de lítio, borohidreto de sódio, borohidreto de lítio, preferivelmente borohidreto de sódio. Quando a reação estiver completa, como determinado por um método analítico tal como HPLC, cromatografia de gás, cromatografia em camada fina, ou RMN, a mistura é submetida ao processamento. O composto desse modo obtido pode ser purificado por vários métodos de purificação conhecidos no campo, tal como cromatografia ou recristalização. É reconhecido facilmente que o composto de álcool II pode existir como enantiômeros. Separação dos estereoisômeros (isto é, enantiômeros) pode ser obtida por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, conversão em um sal de quiral e cristalização, cromatografia de quiral, HPLC de quiral.
Esquema 13: Síntese de Compostos III
Figure BRPI0318046B1_D0531
tradução: - proteção / - oxidação / - redução
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236/371 [00191] O Esquema 13 descreve a síntese de compostos IlIa, isto é, compostos III onde uma ligação dupla não está presente no anel. Na primeira etapa, os compostos 53, preparados como discutido nos Esquemas 1 a 6 acima, podem ser convertidos para compostos 54 por oxidação padrão do álcool primário para um grupo de aldeído. Tais oxidações são descritas em M. Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, 1990, pp. 114-127, por este meio expressamente incorporada aqui por referência. Na próxima etapa, reação de Grignard de 54 com 55 seguida por proteção de OH padrão produz 57. Compostos 55 são comercialmente disponíveis (por exemplo, de Aldrich Chemical Co. Milwakee, WI) ou podem ser preparados facilmente por metodologia sintética padrão. Para procedimentos exemplares para reações de Grignard veja March J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992, pp. 920-929, incorporada aqui por referência. Similarmente, na próxima etapa, o sal de Grignard de 57 é condensado com 58 para fornecer 59. Em seguida, 59 é oxidado e em seguida ciclizado em 60. Quando p for um, procedimentos de ciclização exemplares são encontrados em Friedrichsen, W. in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Katritzky, A. R.,; Rees, W. C.; Scriven, E. F.V. Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1996; Vol. 2, p 351, e Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A. R.,; Rees, W. C. Eds,; Pergamon Press: Oxford, 1986; Vol. 3. Quando p for 0, os procedimentos de ciclização são encontrados em Hepworth, J. D. in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Katritzky, A. R.,; Rees, W. C.,; Scriven, E.F.V. Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1996; Vol.5, p 351 e Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A.R.,; Rees, W. C.,; Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1986; Vol. 3, todas de cujas citações são por este meio expressamente incorporadas por referência.
[00192] A cetona de hidróxi é submetida à ciclização, como descrito em Hepworth, J.D. in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Katritzky, A. R.,; Rees, W. C.,; Scriven, E. F.V. Eds.; Pergamon Press: Ox
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237/371 ford, 1996; Vol. 5, p 386 anteriores. Para os compostos III onde W(1)(2) é HO(CH2)n-R1R2: O grupo de hidróxi é primeiro desprotegido como descrito em Greene, T.W., Protective Grups in Organic Shyntesis, 3a edição (1999). Para outras estruturas, onde Y for um grupo tal como um ácido, aldeídos, etc, a proteção é necessária (ácidos como ésteres, preferivelmente pivaloíla, aldeídos como derivados de silila tal como TIPS, estável igualmente em condições básicas e acídicas). Quando W(1)(2) for uma lactona, pode ser introduzido no Esquema 3 acima. Os compostos são então acoplados para proporcionar o composto da fórmula IIIa.
[00193] As reações são realizadas sob condições similares para compostos cíclicos substituídos. Depois da formação dos compostos monocíclicos, eles são reagidos in situ com eletrófilos (por exemplo, MeI) em temperaturas entre -40°C a +60°C, durante um tempo de reação de uma hora a 5 dias. Além disso, as ligações duplas podem ser seletivamente adicionadas ou reduzidas ou de outra maneira manipuladas por métodos sintéticos bem conhecidos para produzir os compostos III tendo uma ou duas ligações duplas seletivamente colocadas (isto é, ligação(ões) dupla(s) pode(m) ser posicionada(s) na localização desejada dentro do anel), por exemplo, os métodos descritos em March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992, pp. 771-780, incorporada aqui por referência. Finalmente, os compostos IIIa são reduzidos empregando métodos conhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica para proporcionar o álcool IIIa. Veja, Comprehensive Organic Transformations; VCH: New York, 1989. É reconhecido facilmente que o composto de álcool IlIa é estereoisomérico e pode portanto existir como enantiômeros e diastereômeros. A separação dos estereoisômeros (isto é, enantiômeros e diastereômeros) pode ser obtida por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, conversão em um sal quiral e cristalização, cromatografia de quiral, ou HPLC de quiral.
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Síntese 14: Síntese de Compostos IV
Figure BRPI0318046B1_D0532
tradução:
- base
- cetona
- eletrófilo
- desproteção [00194] O Esquema 14 descreve a síntese de compostos IV. Na primeira etapa, os compostos de cetona podem ser convertidos em compostos IV' tratando-se com uma base forte (por exemplo, LiHMDS, LDA) para gerar o enolato cinético seguido por adição do eletrófilo. Na próxima etapa, a porção de cetona do composto IV' é reduzido empregando métodos padrão conhecidos por aqueles versados na técnica. Para procedimentos exemplares para reação de Grignard veja March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992, incorporada aqui por referência. Veja da mesma forma Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Katritzky, A. R.,; Rees, W. C.,; Scriven, E.F.V. Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1996; Vol. 2, e Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A.R.,; Rees, W. C.; Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1986; Vol. 3, Press: Oxford, 1996; Vol.
5.
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239/371 [00195] É reconhecido facilmente que o composto de diol IV é estereoisomérico e pode existir portanto como enantiômeros e diastereômeros. A separação dos estereoisômeros (isto é, enantiômeros ou diastereômeros) pode ser obtida por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, conversão para um sal de quiral e cristalização, cromatografia de quiral, ou HPLC de quiral.
Esquema 15: Síntese de Compostos V
Figure BRPI0318046B1_D0533
tradução:
- éster
- composto
- redução [00196] O Esquema 15 a síntese de compostos IV. Na primeira etapa, os compostos do tipo composto de Br, sofrem uma reação de Grignard com dietilortoformiato para produzir o composto de éster. Para
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240/371 procedimentos exemplares para reação de Grignard veja, March J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed. 1992, pp. 920-929, incorporada aqui por referência. Similarmente, na próxima etapa, o sal de Grignard do composto de Br 2 é condensado com o composto de éster para fornecer a cetona V'.
[00197] A cetona é em seguida reduzida sob condições padrão conhecidas na técnica para proporcionar o composto V, por exemplo, os métodos descritos em Organikum, Organisch-Chemisches Grundpraktikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin, 1984, p. 616; March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992, and Larock Comprehensive Organic Transformations; VCH: New York, 1989, cada das quais são incorporadas aqui por referência. É reconhecido facilmente que o composto de composto de álcool é estereoisomérico e pode existir portanto como enantiômeros e diastereômeros. A separação dos estereoisômeros (isto é, enantiômeros ou diastereômeros) pode ser obtida por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, conversão para um sal de quiral e cristalização, cromatografia de quiral, ou HPLC de quiral. Em um procedimento típico, os compostos de álcool são dissolvidos no solvente apropriado, tal como metanol, etanol, isopropanol, preferivelmente isopropanol, e é tratado com um agente de redução, preferivelmente borohidreto de sódio em temperaturas entre cerca de - 20°C e refluxo de solvente, preferivelmente em cerca de -5°C a cerca de 10°C. Quando a reação é considerada completa por um método analítico tal como HPLC, GC, TLC, ou RMN, a reação é submetida ao processamento conhecido na técnica.
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Esquema 16
Figure BRPI0318046B1_D0534
[00198] Os haletos 48 (preparados como descrito em Dasseux e Oniciu, US 6.410.802, 2002) são tratados com ânion de malonato de dietila (obtido de malonato de dietila e um agente de desidratação tal como hidreto de sódio, metóxido de potássio ou sódio, etóxido ou tbutóxido) em um solvente anidro tal como DMSO, álcool (metanol, etanol ou t-butanol) ou um hidrocarboneto (heptano, xileno, tolueno) ou um éter (THF, éter de dietila), preferivelmente hidreto de sódio em DMSO, em temperatura ambiente ou em temperaturas até o refluxo do solvente, durante duas etapas até 72 horas. A reação é monitorada por métodos analíticos habituais tal como, tlc, GC e HPLC, e é interrompido quando nenhuma alteração significante da mistura de reação é observada antes de um destes métodos. A reação é executada seqüencialmente quando um derivado assimétrico é desejado. Os intermediários de tipo A são preparados como anteriormente descrito empregando-se 1 a 1,2 equivalente de agente de desidratação e haleto 48; a fim de proporcionar compostos de tipo B, quando esta reação é julgada completa por algum dos métodos analíticos anteriormente mencionados, uma segundo mol de agente de desidratação é adicionado por 1 a
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1,2 equivalente do segundo haleto 48A. Este tipo de compostos pode ser purificado por cromatografia de coluna ou por HPLC, ou usado como bruto na próxima etapa. As porções de éster no intermediário B desta maneira obtidas, são hidrolisados por métodos habituais tal como hidrólise básica, para proporcionar diácidos de tipo C que podem ser purificados por métodos habituais, por exemplo, cromatografia de coluna ou HPLC preparativa ou descarboxilados como bruto. A descarboxilação é executada pura em temperaturas de 150 a 220°C ou em um solvente. O monoácido D desta maneira obtido é finalmente redu zido mais geralmente com metais e doadores de próton ou com agentes de redução tal como hidreto de alumínio de lítio em éter ou tetrahidrofurano para produzir os compostos desejados de tipo E. Os derivados simétricos podem ser preparados similarmente, empregando-se
2,2 a 3 equivalentes de haleto 48, quando o intermediário B é formado diretamente. Se o intermediário D é tratado com um álcool de lítio de alquila F é em seguida obtido.
Esquema 17: Síntese de 7-hidroximetil-2,2,12,12-tetrametil-tridecano-
1,13-diol.
Figure BRPI0318046B1_D0535
Etanol
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243/371 [00199] Malonato de dietila e G foram tratados com NaH/Bu4NI em DMSO anidro (como descrito em Possel, O.; van Leusen, A. M. Tetrahedron Lett. 1977, 18, 4229 - 4232; Kurosawa, K.; Suenaga, M.; Inazu, T.; Yoshino, T. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 5335 - 5338) em temperatura ambiente durante 16 horas para proporcionar H (99%, bruto); este intermediário foi hidrolisado em condições acídicas (por exemplo, ácido clorídrico) para produzir o intermediário I (para uma descrição geral do método, veja Vogel's Practical Organic Chemistry, 4a. Edição, Longman Inc.: New York 1978, pp. 494). A hidrólise subseqüente dos grupos de éster na presença de hidróxido de potássio proporciona o intermediário J [para um método geral veja Vogel's Practical Organic Chemistry, 4a. Edição, Longman Inc.: New York 1978, pp 491). A descarboxilação do composto anteriormente mencionado é realizada aquecendo-se pura a 200°C para produzir o intermediário do monoácido K que é reduzido por LiAlH4 em tetrahidrofurano para o composto L alvo.
Esquema 18
Figure BRPI0318046B1_D0536
[00200] O intermediário F1 sintetizado como anteriormente descrito foi reagido com metillítio para produzir 7-(1-hidróxi-1-meti1-etil)-
2,2,12,12-tetrametil-tridecano-1,13-diol (F2) junto com F3. Os dois compostos foram separados por cromatografia de coluna.
[00201] Os compostos do tipo E são da mesma forma obtidos como descrito no Esquema 19 tratando-se as cetonas do tipo M com um reagente de Wittig, seguido assim por uma adição anti-Markovnikov de
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244/371 água à ligação dupla marginal desta maneira criada por hidroboração com um reagente de Brown.
Esquema 19
Figure BRPI0318046B1_D0537
[00202] riormente mencionado na síntese de
O esquema 20 apresenta um exemplo para o método anteácido 7-hidroximetil-2,2,12,12 tetrametil-tridecanodióico (R).
Esquema 20
Figure BRPI0318046B1_D0538
de ácido 2,2,12,12-tetrametil-7-oxo[00203] O éster de dietila tridecanodióico O (Dasseux e Oniciu, Pedido de Patente dos Estados
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Unidos 09/976.938, 11 de outubro, 2001 foi tratado com reagente de Wittig (iodeto de metiltrifenilfosfônio e fenillítio)[Leopold. E. J. Syntheses Collective Volume VII, Wiley: New York 1986, pp 258.] para produzir P. O Composto Q foi preparado por tratamento do composto P com BH3-Me2S [Dalko, P.I.; Langlois, Y.J. Org. Chem. 1998, 63, 8107]. Outro método de hidroboração seletiva para a preparação de álcool primário Q é executado tratando-se o alceno disiamilborano (preparado de diborano e 2-metil-2-buteno em THF a -30°C) em THF, como relatado Leopold, E. J. Organic Syntheses Collective Volume VII, Wiley: New York 1986, pp 258. A hidrólise de Q por tratamento com KOH em etanol produziu o composto final R [Vogel's Practical Organic Chemistry, 4a. Edição, Longman Inc.: New York 1978, pp 492].
[00204] O esquema 21 se refere à síntese de dióis do tipo V (assimétrico) e X (simétrico).
Esquema 21
Figure BRPI0318046B1_D0539
desproteção
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246/371 [00205] Os reagentes de Grignard obtidos de haletos 48 são tratados com um aldeído em condições bem conhecidas para reações de derivados de organo magnésio. Os aldeídos T e W são comercialmente disponibilizados (por exemplo, Aldrich) ou podem ser obtidos por métodos descritos na literatura. A reação pode ser executada seqüencialmente para produzir os derivados assimétricos do tipo V, com a formação do intermediário do tipo U, seguido por desproteção da segunda porção de aldeído. O tratamento com um segundo mol de reagente de Grignard S do intermediário desprotegido do tipo U proporciona o composto final V. Se 2 equiv. de reagente de Grignard são empregados na reação com um aldeído de tipo W, o diol simétrico de tipo X é obtido.
[00206] O Esquema 22 descreve a síntese de 2,2,13,13tetrametiltetradecan-1,6,9,14-tetrazol (XD).
Esquema 22
Figure BRPI0318046B1_D0540
[00207] O álcool de bromo XA protegido por THP foi convertido no reagente de Grignard correspondente XB seguindo o procedimento padrão (Vogel, A. I. Vogel's Textbook of Practical Organic Chemis
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247/371 try,5a. Edição, Longman, England, 1989, p. 535). Outro acoplamento deste reagente de Grignard in situ com dialdeído succínico Z preparado por abertura de anel catalisada por ácido de 2,5dimetoxitetrahidrofurano Y comercialmente disponível (Fakstorp, J.; Raleigh, D.; Schniepp, L. E. J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 869, House, H.O.; Cronin, T. H. J. Org. Chem., 1965, 30, 1061) a 0 a 5°C ocorre facilmente para produzir o bis(protegido por THP) tetrazol XC em alto rendimento (92% depois da purificação por cromatografia de coluna instantânea). A hidrólise acídica de XC em metanol/H2SO4 aquoso foi concluída em duas horas para proporcionar tetrazol XD. O produto é insolúvel em diclorometano e éter de dietila e pode ser purificado lavando-se com um destes solventes. Ele é da mesma forma praticamente insolúvel em clorofórmio, acetona, acetonitrila, ou água e todos podem ser empregados em outras purificações.
[00208] O esquema 23 ilustra a síntese dos compostos de cicloalquil-hidroxila da fórmula 2 e 4 em que n é um número inteiro na faixa de 3 - 12 e m é um número inteiro na faixa de 1 - 4.
Esquema 23: Síntese de compostos da fórmula X2 e X4.
Figure BRPI0318046B1_D0541
[00209] Os Compostos X1 e X3 são preparados descrito nos Esquemas anteriormente mencionados 1 - 22, bem como em Dasseux e outros Pedido de Patente dos Estados Unidos 09/976.938, depositado em 11 de Outubro, 2001, a qual é aqui incorporada por referência em sua totalidade. Os Compostos X2 e X4 são preparados a partir de cetonas de tipo X1 e X3, respectivamente por métodos redutores bem
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248/371 conhecidos. (Veja, Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations; A Guide To Functional Group Preparations, 1989, pp 527 - 548, para a discussão de vários métodos para conversão de cetonas para álcool veja, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms, and structure, 4a. ed., 1992, pp 910 - 918). Por exemplo, as reduções de metalnidreto (por exemplo, hidreto de alumínio de lítio, veja Takazawa, O.; Kogami, K.; Hayashi, K., Chem. Lett., 1983, 63 64, tri-terc-butoxialuminohidreto de lítio, veja Mander, L. N.; Palmer, L.
T. , Aust. J. Chem., 1979, 32, 823 - 832 ou borohidreto de sódio (Kishimoto, S.; e outros, Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 2231 - 2241, Mohr, P., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 7221 - 7224, Metzger, J. O.; Biermann,
U. , Liebigs Ann. Chem., 1993, 6, 645 - 650, Kennedy, J.; e outros., J. Chem. Soc., 1961, 4945 - 4948)), hidrogenação catalítica catalisada por metais de transição (por exemplo, níquel de Raney, veja Zakharkin, L. I.; Guseva, V. V.; Churilova, I. M.; J. Org. Chem. USSR, 1983, 19, 1632 - 1634, platina, veja Ficini, J.; e outros, J. Am. Chem Soc., 1974, 96, 1213 - 1214 ou rutênio, veja Bowden, R. D.; Cooper, R. D. G.; Harris, C. J.; Moss, G. P.; Weedon, B. C. L.; Jackman, L. M., J Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1983, 7, 1465 - 1474), reduções de metal dissolvente ou metal (por exemplo, lítio, veja Maiti, S. B.; Kundu, A. P.; Chatterjee, A.; Raychaudhuri, S. R., Indian J. Chem. Sect. B, 1986, 15 - 21) e reduções catalisadas por enzimas (por exemplo, Baker's yeast, veja Utaka, M.; Watabu, H.; Takeda, A., J.Org. Chem., 1987, 52, 4363 - 4368). [00210] Em um exemplo típico, o composto da fórmula X2 é preparado a partir da cetona X1 correspondente por tratamento com hidreto de alumínio de lítio (Takazawa, O,; Kogami, K.; Hayashi, K., Chem, Lett., 1983, 63 - 64), tri-terc-butoxialuminoidreto de lítio (Mander, L. N.; Palmer, L. T. Aust. J. Chem., 1979, 32, 823 - 832), ou preferivelmente borohidreto de sódio (Kishimoto, S.; e outros, Chem, Pharm, Bull., 1974, 22, 2231 - 2241, Mohr, P., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 7221 7224, Metzger, J. O.; Biermann. U., Liebigs Ann, Chem., 1993, 6, 645
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650, Kennedy, J.; e outros, J. Chem. Soc., 1961, 4945 - 4948), preferivelmente contudo não limitado a temperaturas entre 0°C e temperatura ambiente. Preferivelmente, contudo não limitada, a reação é conduzida em um solvente aprótico onde etanol ou isopropanol são os mais preferidos. Além disso, a reação pode ser executada na presença de uma solução aquosa básica; preferivelmente uma solução de hidróxido de sódio em água ou um catalisador de ácido de Lewis, preferivelmente CeCl3 (Gemal, A. L.; Luche, J.-L., J. Am Chem. Soc., 1981, 103, 5454, Coolley, G.; Kirk, D. N., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1984, 6, 1205 1212). Cada uma das referências aqui descritas são incorporadas por referência em sua totalidade.
5.2 Usos Terapêuticos de Compostos ou Composições da In- venção [00211] De acordo com a invenção, um composto da invenção ou composição da invenção, compreendendo um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável, é administrado a um paciente, preferivelmente um ser humano, com ou em rico de envelhecimento, doença de Alzheimer, câncer, doença cardiovascular, neuropatia diabética, retinopatia diabética, um distúrbio de metabolismo de glicose, dislipidemia, dislipoproteinemia, realçar a produção de bílis, realçar a produção de bílis, realçar o transporte de lipídio reverso, hipertensão, impotência, inflamação, resistência à insulina, eliminação de lipídio na bílis, modular a proteína reativa C, obesidade, eliminação de oxisterol em bílis, pancreatite, doença de Parkinson, distúrbio associado ao receptor ativado por proliferador de peroxissoma, eliminação de fosfolipídio na bílis, doença renal, septicemia, distúrbio de síndrome metabólica (por exemplo, Síndrome X), um distúrbio trombótico, doença gastrointestinal síndrome de intestino irritável (IBS), síndrome de intestino inflamatório (por exemplo, Doença de Crohn, colite ulcerativa), artrite (por exemplo, artrite reumatóide, osteoartrite), doença auto-imune (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico), escleroderma, espondilite anciPetição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 256/399
250/371 losante, gota e pseudogota, dor muscular: polimiosite/polimialgia reumática/fibrosite; infecção e artrite, artrite reumatóide juvenil, tendinite, bursite e outros reumatismos de tecido liso. Em uma modalidade, tratamento ou tratar se refere a melhora de uma doença ou distúrbio, ou pelo menos um sintoma discernível destes. Em outra modalidade, tratamento ou tratar se refere a progressão de uma doença ou distúrbio, ou fisicamente, por exemplo, estabilização de um sintoma discernível, fisiologicamente, por exemplo, estabilização de um parâmetro físico, ou ambos.
[00212] Em certas modalidades, os compostos da invenção ou as composições da invenção são administradas a um paciente, preferivelmente um ser humano, como uma medida preventiva contra tais doenças. Como aqui empregado, prevenção ou prevenir se refere a uma redução do risco de adquirir uma dada doença ou distúrbio. Em um modo preferido da modalidade, as composições da presente invenção são administradas como uma medida preventiva em um paciente, preferivelmente um ser humano tendo uma predisposição genética ao envelhecimento, Doença de Alzheimer, câncer, doença cardiovascular, neuropatia diabética, retinopatia diabética, um distúrbio de metabolismo de glicose, dislipidemia, dislipoproteinemia, realce da produção de bílis, realçando o transporte de lipídio reverso, hipertensão, impotência, inflamação, resistência à insulina, eliminação de lipídio em bílis, modulação da proteína reativa C, obesidade, eliminação de oxisterol em bílis, pancreatite, doença de Parkinson, um distúrbio associado ao receptor ativado de proliferador de peroxissoma, eliminação de fosfolipídios em bílis, doença renal, septicemia, distúrbios de síndromes metabólicas (por exemplo, Síndrome X), um distúrbio trombótico, doenças e processos inflamatórios tipo doença gastrointestinal, síndrome de intestino irritável (IBS), doença de intestino inflamatória (por exemplo, Doença de Crohn, colite ulcerativa), artrite (por exemplo, artrite reumatóide, osteoartrite), doença auto-imune (por exemplo, lúpus eritematoso
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251/371 sistêmico), escleroderma, espondilite anquilosante, gota e pseudogota, dor muscular: polimiosite/polimialgia reumática/fibrosite; infecção e artrite, artrite reumatóide juvenil, tendinite, bursite e outro reumatismo de tecido liso. Exemplos de tais predisposições genéticas incluem porém não estão limitadas ao alelo e4 de apolipoproteína E, que aumenta a probabilidade de Doença de Alzheimer; uma perda de função ou mutação nula no gene de lipoproteína lipase codificando a região ou promotor (por exemplo, mutações nas regiões de codificação resultando nas substituições D9N e N291S; para uma revisão de mutações genéticas no gene de lipase de lipoproteína que aumenta o risco de doenças cardiovasculares, dislipidemias e dislipoproteinemias, veja Hayden e Ma, 1992, Mol. Cell Biochem. 113:171-176); hiperlipidemia combinada familiar e hipercolesterolemia familiar.
[00213] Em outro modo preferido da modalidade, os compostos da invenção ou composições da invenção são administrados como uma medida preventiva em um paciente tendo uma predisposição não genética ao envelhecimento, Doença de Alzheimer, câncer, doença cardiovascular, nefropatia diabética, retinopatia diabética, um distúrbio de metabolismo de glicose, dislipidemia, dislipoproteinemia, realce da produção de bílis, realce do transporte de lipídio reverso, hipertensão, impotência, inflamação, resistência à insulina, eliminação de lipídio em bílis, modulação da proteína reativa C, obesidade, eliminação de oxisterol em bílis, pancreatite, doença de Parkinson, um distúrbio associado ao receptor ativado de proliferador de peroxissoma, eliminação de fosfolipídio em bílis, doença renal, septicemia, distúrbios de síndromes metabólicas (por exemplo, Síndrome X), um distúrbio trombótico, processo inflamatório e doenças tipo doença gastrointestinal, síndrome de intestino irritável (IBS), doença de intestino inflamatória (por exemplo, Doença de Crohn, colite ulcerativa), artrite (por exemplo, artrite reumatóide, osteoartrite), doença auto-imune (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico), escleroderma, espondilite anquilosante, gota e pseudogota,
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252/371 dor muscular: polimiosite/polimialgia reumática/fibrosite; infecção e artrite, artrite reumatóide juvenil, tendinite, bursite e outro reumatismo de tecido liso. Exemplos de tais predisposições não genéticas incluem porém não estão limitadas à cirurgia de desvio cardíaco e angioplastia coronária transluminal percutânea, que freqüentemente leva à restenose, uma forma acelerada de aterosclerose; diabetes em mulheres, que freqüentemente leva à doença de ovário policístico; e doença cardiovascular, que freqüentemente leva à impotência. Conseqüentemente, as composições da invenção podem ser empregadas para a prevenção de uma doença ou distúrbio e simultaneamente tratando outra (por exemplo, prevenção de doença de ovário policístico enquanto tratando diabetes; prevenção de impotência enquanto tratando uma doença cardiovascular).
5.2.1 Tratamento de Doenças Cardiovasculares [00214] A presente invenção fornece métodos para o tratamento ou prevenção de uma doença cardiovascular, compreendendo administrar em um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição compreendendo um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Como aqui empregado, o termo doenças cardiovasculares se refere a doenças do coração e sistema circulatório. Estas doenças são freqüentemente associadas com dislipoproteinemias e/ou dislipidemias. Doenças cardiovasculares cujas composições da presente invenção são úteis para prevenir ou tratar incluem porém não estão limitadas à arteriosclerose; aterosclerose; acidente vascular cerebral; isquemia; disfunções do endotélio, em particular aquelas disfunções afetando a elasticidade do vaso sangüíneo; doença vascular periférica; cardiopatias; infarto do miocárdio; infarto cerebral e restenose.
5.2.2 Tratamento de Dislipidemias [00215] A presente invenção fornece métodos para o tratamento ou prevenção de uma dislipidemia compreendendo administrar em um paPetição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 259/399
253/371 ciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição compreendendo um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00216] Como aqui empregado, o termo dislipidemias se refere a distúrbios que levam a ou são manifestados por níveis aberrantes de lipídios de circulação. Na medida em que os níveis de lipídios no sangue são muito altos, as composições da invenção são administradas em um paciente para restabelecer os níveis normais. Níveis normais de lipídios são relatados em tratados médicos conhecidos por aqueles de versado na técnica. Por exemplo, níveis de sangue recomendados de LDL, HDL, triglicerídeos livres e outros parâmetros relativos a metabolismo de lipídio podem ser encontrados na web site da American Heart Association e aquela do National Cholesterol Education Program of the National Heart, Lung e Blood Institute (http://www.americanheart.orQ/cholesterol/about level.html e http://www.nhlbi.nih.qov/healt/public/heart/chol/hbc what.html, respectivamente). No presente momento, o nível recomendado de colesterol HDL no sangue é acima de 35 mg/dL; o nível recomendado de colesterol LDL no sangue é abaixo de 130 mg/dL; relação de colesterol LDL:HDL recomendada no sangue é abaixo de 5:1, idealmente 3,5:1; e o nível recomendado de triglicerídeos livres no sangue é inferior a 200 mg/dL.
[00217] As dislipidemias cujas composições da presente invenção são úteis para prevenir ou tratar incluem porém não são limitadas a hiperlipidemia e níveis de sangue baixos de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL). Em certas modalidades, a hiperlipidemia para prevenção ou tratamento pelos compostos da presente invenção é hipercolesterolemia familiar; hiperlipidemia combinada familiar; atividade ou níveis de lipoproteína lipase deficiente ou reduzida, incluindo reduções ou deficiências resultantes de mutações de lipoproteína lipase; hipertrigliceridemia; hipercolesterolemia; altos níveis no sangue de corPetição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 260/399
254/371 pos de uréia (por exemplo, ácido β-OH bútirico); altos níveis no sangue de colesterol Lp(a); altos níveis no sangue de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL); altos níveis no sangue de colesterol de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) e altos níveis no sangue de ácidos graxos não esterificados.
[00218] A presente invenção também fornece métodos para alterar o metabolismo de lipídio em um paciente, por exemplo, reduzir LDL no sangue de um paciente, reduzir triglicerídeos livres no sangue de um paciente, aumentar a relação de HDL para LDL no sangue de um paciente, e inibir a síntese de ácido graxo não saponificada e/ou saponificada, os referidos métodos compreendendo administrar ao paciente um composto ou uma composição compreendendo um composto da invenção em uma quantidade eficaz alteram o metabolismo de lipídio.
5.2.3 Tratamento de Dislipoproteinemias [00219] A presente invenção fornece métodos para tratamento ou prevenção de uma dislipoproteinemia compreendendo administrar em um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição compreendendo um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00220] Como aqui empregado, o termo dislipoproteinemias se refere a distúrbios que levam a ou são manifestados por níveis aberrantes de lipoproteínas de circulação. Na medida em que os níveis de lipoproteínas no sangue são muito altos, as composições da invenção são administradas em um paciente para restabelecer níveis normais. Reciprocamente, na medida em que os níveis de lipoproteínas no sangue são muito baixos, as composições da invenção são administradas em um paciente para restabelecer níveis normais. Níveis normais de lipídios são relatados em tratados médicos conhecidos por aqueles de versado na técnica.
[00221] Dislipoproteinemias cujas composições da presente invenção são úteis para prevenir ou tratar incluem porém não são limitadas
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255/371 a altos níveis no sangue de LDL; altos níveis no sangue de apolipoproteína B (apo B); altos níveis no sangue de Lp(a); altos níveis no sangue de apo(a); altos níveis no sangue de VLDL; baixos níveis no sangue de HDL; atividade ou níveis de lipase de lipoproteína deficiente ou reduzida, incluindo reduções ou deficiências resultantes de mutações de lipase de lipoproteína; hipoalfalipoproteinemia; anormalidades de lipoproteína associadas com diabetes; anormalidades de lipoproteína associadas com obesidade; anormalidades de lipoproteína associadas com Doença de Alzheimer; e hiperlipidemia combinada familiar.
[00222] A presente invenção também fornece métodos para reduzir os níveis de apo C-II no sangue de um paciente; reduzir os níveis de apo C-III no sangue de um paciente; elevar os níveis de proteínas associadas a HDL, incluindo porém não limitadas a apo A-I, apo A-II, apo A-IV e apo E no sangue de um paciente; elevar os níveis de apo E no sangue de um paciente, e promover a liberação de triglicerídeos do sangue de um paciente, os referidos métodos compreendendo administrar ao paciente um composto ou uma composição compreendendo um composto da invenção em uma quantidade eficaz para realizar a referida redução, elevação ou promoção, respectivamente.
5.2.4 Tratamento de Distúrbios de Metabolismo de Glicose [00223] A presente invenção fornece métodos para o tratamento ou prevenção de um distúrbio de metabolismo de glicose, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição compreendendo um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Como aqui empregado, o termo distúrbios de metabolismo de glicose se refere a distúrbios que levam a ou são manifestados por utilização e/ou armazenagem de glicose aberrante. Na medida em que indícios de metabolismo de glicose (por exemplo, insulina no sangue, glicose no sangue) são muito altos, as composições da invenção são administradas ao paciente para restabelecer níveis normais. Reciprocamente, na medida
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256/371 em que indícios de metabolismo de glicose são muito baixos, as composições da invenção são administradas em um paciente para restabelecer níveis normais. Indícios normais de metabolismo de glicose são relatados em tratados médicos conhecidos por aqueles versados na técnica.
[00224] Distúrbios de metabolismo de glicose cujas composições da presente invenção são úteis para prevenir ou tratar incluem porém não são limitados a tolerância à glicose prejudicada; resistência à insulina; resistência à insulina relacionada a câncer de mama, colo ou próstata, diabetes, incluindo porém não limitados a diabetes melito não dependente de insulina (NIDDM), diabetes melito dependente de insulina (IDDM), diabetes melito gestacional (GDM), diabetes no início da maturidade do jovem (MODY); pancreatite; hipertensão; doença de ovário policístico; e altos níveis de glicose e/ou insulina no sangue.
[00225] A presente invenção também fornece métodos para alterar o metabolismo de glicose em um paciente, por exemplo, para aumentar a sensibilidade à insulina e/ou consumo de oxigênio de um paciente, os referidos métodos compreendendo administrar ao paciente um composto ou uma composição compreendendo um composto da invenção em uma quantidade eficaz para alterar o metabolismo de glicose.
5.2.5 Tratamento de Distúrbios Associados a PPAR [00226] A presente invenção fornece métodos para o tratamento ou prevenção de um distúrbio associado a PPAR, compreendendo administrar em um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição compreendendo um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Como aqui empregado, tratamento ou prevenção de distúrbios associados a PPAR abrange tratamento ou prevenção de artrite reumatóide; esclerose múltipla; psoríase; doenças inflamatórias do intestino; câncer de próstata, cólon ou mama; baixos níveis no sangue de HDL; baixos níveis de apo
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E de fluido cerebroespinal, linfa e/ou sangue; baixos níveis de fluido cerebroespinal, linfa e/ou sangue de apo A-I, altos níveis de VLDL no sangue; altos níveis de LDL no sangue, altos níveis de triglicerídeos no sangue; altos níveis de apo B no sangue; altos níveis de apo C-III no sangue e relação reduzida de lipase hepática pós-heparina para atividade de lipase de lipoproteína. HDL pode ser elevado no fluido cerebral e/ou linfa.
5.2.6 Tratamento de Doenças Renais [00227] A presente invenção fornece métodos para o tratamento ou prevenção de uma doença renal, compreendendo administrar em um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição compreendendo um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Doenças renais que podem ser tratadas pelos compostos da presente invenção incluem doenças glomerulares (incluindo porém não limitadas à glomerulonefrite crônica e aguda, glomerulonefrite rapidamente progressiva, síndrome nefrótica, glomerulonefrite proliferativa focal, lesões gromerulares associadas com doença sistêmica, tal como lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Goodpasture, mieloma múltiplo, diabetes, neoplasia, doença da célula falciforme, e doenças inflamatórias crônicas), doenças tubulares (incluindo porém não são limitadas à necrose tubular aguda e insuficiência renal aguda, doença renal policística, rim de esponja medular, doença cística medular, diabetes nefrogênica, e acidose tubular renal), doenças tubulointersticial (incluindo porém não são limitadas a pielonefrite, nefrite tubulointesticial induzida por toxina e droga, nefropatia hipercalcêmica, e nefropatia hipocalêmica) insuficiência renal rapidamente progressiva e aguda, insuficiência renal crônica, nefrolitíase, ou tumores (incluindo porém não limitados a carcinoma de célula renal e nefroblastoma). Em uma modalidade mais preferida, doenças renais que são tratadas pelos compostos da presente invenção são doenças vasculares, incluindo porém não limitadas a hipertensão, nefrosclerose,
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258/371 anemia hemolítica microangiopática, doença renal ateroembólica, necrose cortical difusa, e infartos renais.
5.2.7 Tratamento de Câncer [00228] A presente invenção fornece métodos para o tratamento ou prevenção de câncer, compreendendo administrar em um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição compreendendo um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Os tipos de câncer que podem ser tratados empregando um Composto da Invenção incluem, porém não estão limitados àqueles listados na Tabela 2.
Tabela 2
Tumores sólidos, incluindo porém não limitados a: fibrossarcoma mixossarcoma lipossarcoma condrossarcoma sarcoma osteogênico cordoma angiossarcoma endoteliossarcoma linfangiossarcoma linfangioendoteliossarcoma sinovioma mesotelioma Tumor de Ewing leiomiossarcoma rabdomiossarcoma câncer de colo câncer colorretal câncer renal câncer pancreático
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259/371 câncer do osso câncer de mama câncer do ovário câncer de próstata câncer do esôfago câncer do estômago câncer oral câncer nasal câncer de garganta carcinoma de célula escamosa carcinoma de basocelular adenocarcinoma carcinoma das glândulas sudoríparas carcinoma da glândula sebácea carcinoma papilar adenocarcinomas papilares cistadenocarcinoma carcinoma medular carcinoma broncogênico carcinoma de células renais hepatoma carcinoma do duto colédoco coriocarcinoma seminona carcinoma embrionário tumor de Wilms câncer cervical câncer uterino câncer testicular carcinoma de pulmão de células pequenas carcinoma de vesícula
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260/371
câncer de pulmão carcinoma epitelial glioma glioblastoma multiforme astrocitoma meduloblastoma craniofaringioma ependimoma pinealoma hemangioblastoma neuroma acústico oligodendroglioma meningioma câncer de pele melanoma neuroblastoma retinoblastoma
[00229] Cânceres carregados pelo sangue, incluindo porém não
mitados a: leucemia de células B linfoblástica aguda leucemia de células T linfoblástica aguda leucemia mieloblástica aguda AML leucemia promielocítica aguda APL leucemia monoblástica aguda leucemia eritroleucêmica aguda leucemia megacarioblástica aguda leucemia mielomonocítica aguda leucemia não linfocítica aguda leucemia indiferenciada aguda leucemia mielocítica crônica CML leucemia linfocítica crônica CLL
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261/371 leucemia de células pilosas mieloma múltiplo
Leucemias agudas e crônicas:
Linfoblásticas mielogenosas Linfocíticas: leucemias mielocíticas
Linfomas:
Doença de Hodgkin
Linfoma de não Hodgkin
Mieloma múltiplo Macroglobulinemia de Waldenstrom Doença de cadeia pesada Policitemia vera.
[00230] Câncer, incluindo, porém não limitados a, um tumor, metástase, ou qualquer distúrbio ou doença caracterizado por crescimento de célula descontrolado, pode ser tratado ou prevenido por administração de um Composto da Invenção.
5.2.8 T ratamento de Outras Doenças [00231] A presente invenção fornece métodos para o tratamento ou prevenção de Doença de Alzheimer, Síndrome X, septicemia, distúrbios trombóticos, obesidade, pancreatite, hipertensão, inflamação e impotência, compreendendo administrar em um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição compreendendo um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00232] Como empregado aqui, tratamento ou prevenção de Doença de Alzheimer abrange o tratamento ou prevenção de anormalidades de lipoproteína associadas com Doença de Alzheimer.
[00233] Como empregado aqui, tratamento ou prevenção de Síndrome X ou Síndrome Metabólica abrange o tratamento ou prevenPetição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 268/399
262/371 ção de um sintoma deste, incluindo porém não limitados à tolerância à glicose prejudicada, hipertensão e dislipidemia/dislipoproteinemia.
[00234] Como empregado aqui, tratamento ou prevenção de septicemia abrange o tratamento ou prevenção de choque séptico.
[00235] Como empregado aqui, tratamento ou prevenção de distúrbios trombóticos abrange o tratamento ou prevenção de altos níveis no sangue de fibrinogênio e promoção de fibrinólise.
[00236] Além de tratar ou prevenir a obesidade, as composições da invenção podem ser administradas em um indivíduo para promover a redução do peso do indivíduo.
[00237] Como empregado aqui, tratamento ou prevenção de retinopatia diabética abrange o tratamento ou prevenção de doença no rim que desenvolve como um resultado de diabetes melito (DM). Diabetes melito é um distúrbio no qual o corpo é incapaz de metabolizar carboidratos (por exemplo, amidos de alimento, açúcares, celulose) corretamente. A doença é caracterizada por quantidades excessivas de açúcar no sangue (hiperglicemia) e urina; produção inadequada e/ou utilização de insulina; e por sede, fome, e perda de peso. Desse modo, os compostos da invenção podem da mesma forma ser empregados para tratar ou prevenir diabetes melito.
[00238] Como empregado aqui, tratamento ou prevenção de retinopatia diabética abrange tratar ou prevenir complicações de diabetes que levam a ou causam cegueira. A retinopatia diabética ocorre quando o diabetes danifica os vasos sangüíneos minúsculos dentro da retina, o tecido sensível à luz na parte de trás do olho.
[00239] Como empregado aqui, tratamento ou prevenção de impotência inclui tratar ou prevenir a disfunção erétil, que abrange a incapacidade repetida para obter ou manter uma ereção firme o suficiente para relações sexuais. A palavra impotência pode da mesma forma ser empregada para descrever outros problemas que interferem com relações sexuais e reprodução, tal como falta de desejo sexual e pro
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263/371 blemas com ejaculação ou orgasmo. O termo tratamento ou prevenção de impotência inclui, porém não está limitado à impotência que resulta como um resultado de danos aos nervos, artérias, músculos lisos, e tecidos fibrosos, ou como um resultado de doença, tal como, porém não limitada à, diabetes, doença de rim, alcoolismo crônico, esclerose múltipla, aterosclerose, doença vascular, doença neurológica.
[00240] Como empregado aqui, tratamento ou prevenção de hipertensão abrange tratar ou prevenir o fluxo sangüíneo através dos vasos em uma força superior a o normal, que força o coração; prejudica as artérias; e aumenta o risco de ataque cardíaco, e problemas no rim. O termo hipertensão inclui, porém não está limitado à, doença cardiovascular, hipertensão essencial, hiperpiesia, hiperpiese, hipertensão maligna, hipertensão secundária ou edema.
[00241] Como empregado aqui, tratamento ou prevenção de inflamação abrange tratar ou prevenir doenças inflamatórias incluindo, porém não limitadas a, distúrbios inflamatórios crônicos das juntas incluindo artrite, por exemplo, artrite reumatóide e osteoartrite; síndrome da angústia respiratória, doenças de intestino inflamatório tais como ileíte, colite ulcerativa e doença de Crohn; e distúrbios de pulmão inflamatório tais como asma e doença da via aérea obstrutiva crônica, distúrbios inflamatórios do olho tais como distrofia córnea, tracoma, oncocercíase, uveíte, oftalmite simpatética e endoftalmite; distúrbios inflamatórios da gengiva, por exemplo, periodontite e gengivite; tuberculose; lepra; doenças inflamatórias do rim incluindo glomerulonefrite e nefrose; distúrbios inflamatórios da pele incluindo acne, esclerodermatite, psoríase, eczema, fotoenvelhecimento e rugas; doenças inflamatórias do sistema nervoso central, incluindo neurodegeneração relacionada à AIDS, acidente vascular cerebral, neurotrauma, doença de Alzheimer, encefalomielite e encefalite auto-imune ou viral; doenças auto-imunes incluindo vasculite de complexo imune, lúpus sistêmico e eritematódeo; lúpus
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264/371 eritematoso sistêmico (SLE); e doenças inflamatórias do coração tal como cardiomiopatia.
5.3 Terapia de Combinação [00242] Em certas modalidades da presente invenção, os compostos e composições da invenção podem ser empregados em terapia de combinação com pelo menos um outro agente terapêutico. O composto da invenção e o agente terapêutico podem agir aditivamente ou, mais preferivelmente, sinergicamente. Em uma modalidade preferida, um composto ou uma composição compreendendo um composto da invenção é administrado simultaneamente com a administração de outro agente terapêutico, que pode ser parte da mesma composição como o composto da invenção ou uma composição diferente. Em outra modalidade, um composto ou uma composição compreendendo um composto da invenção é administrado antes ou subseqüente à administração de outro agente terapêutico. Como muitos dos distúrbios para os quais os compostos e composições da invenção são úteis no tratamento são distúrbios crônicos, em uma modalidade, terapia de combinação envolve a alternação entre administrar um composto ou uma composição compreendendo um composto da invenção e uma composição compreendendo outro agente terapêutico, por exemplo, minimizar a toxicidade associada com uma droga particular. A duração de administração de cada droga ou agente terapêutico pode ser, por exemplo, um mês, três meses, seis meses, ou um ano. Em certas modalidades, quando uma composição da invenção é administrada simultaneamente com outro agente terapêutico que potencialmente produz efeitos colaterais adversos incluindo porém não limitados à toxicidade, o agente terapêutico pode ser administrado vantajosamente em uma dose que cai abaixo do limite no qual o efeito adverso é extraído.
[00243] As composições presentes podem ser administradas juntamente com uma estatina. Estatinas para uso em combinação com os compostos e composições da invenção incluem porém não são limita
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265/371 das à atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, lovastatina, sinvastatina e cerivastatina.
[00244] As presentes composições podem da mesma forma ser administradas juntamente com um agonista de PPAR, por exemplo, uma tiazolidinadiona ou um fibrato. Tiazolidinadionas para uso em combinação com os compostos e composições da invenção incluem porém não são limitadas a 5 ((4(2(metil 2 piridinilamino)etóxi)fenil)meti)
2,4 tiazolidinadiona, troglitazona, pioglitazona, ciglitazona, WAY 120.744, englitazona, AD 5075, darglitazona, rosiglitazona. Fibratos para uso em combinação com os compostos e composições da invenção incluem porém não são limitados a gemfibrozil, fenofibrato, clofibrato ou ciprofibrato. Como previamente mencionado, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fibrato ou tiazolidinadiona freqüentemente tem efeitos colaterais tóxicos. Conseqüentemente, em uma modalidade preferida da presente invenção, quando uma composição da invenção é administrada em combinação com um agonista de PPAR, a dosagem do agonista de PPAR está abaixo aquela que é acompanhada por efeitos colaterais tóxicos.
[00245] As composições presentes podem da mesma forma ser administradas juntamente com uma resina de ligação de ácido biliar. Resinas de ligação de ácido biliar para uso em combinação com os compostos e composições da invenção incluem porém não são limitadas a hidrocloreto de colestipol e colestiramina. As composições presentes podem da mesma forma ser administradas juntamente com niacina ou ácido nicotínico. As composições presentes podem da mesma forma ser administradas juntamente com um agonista de RXR. Agonistas de RXR para uso em combinação com os compostos da invenção incluem porém não são limitados a LG 100268, LGD 1069, ácido 9-cis retinóico, ácido 2 (1 (3,5,5,8, 8 pentametil 5,6, 7,8 tetrahidro 2 naftil) ciclopropil) piridina 5 carboxílico ou ácido 4 ((3,5,5,8,8 pentametil
5,6,7,8 tetrahidro 2 naftil)2 carbonil) benzóico. As composições presenPetição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 272/399
266/371 tes podem da mesma forma ser administradas juntamente com uma droga antiobesidade. As drogas antiobesidade para uso em combinação com os compostos da invenção incluem porém não estão limitadoa a agonistas de receptor β-adrenérgico, preferivelmente agonistas de receptor β-adrenérgico, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, bupropiona, fluoxetina, e fentermina. As composições presentes podem da mesma forma ser administradas juntamente com um hormônio. Hormônios para uso em combinação com os compostos da invenção incluem porém não estão limitados a hormônio da tireóide, estrogênio e insulina. Insulinas preferidas incluem porém não estão limitadas à insulina injetável, insulina transdérmica, insulina inalada, ou qualquer combinação destas. Como uma alternativa para insulina, um derivado de insulina, secretagogo, sensibilizador ou mimético pode ser empregado. Secretagogos de insulina para uso em combinação com os compostos da invenção incluem porém não estão limitados à forscolina, cAMP de dibutrila ou isobutilmetilxantina (IBMX).
[00246] As composições presentes podem da mesma forma ser administradas juntamente com um inibidor de fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) para tratar ou prevenir distúrbios, tal como porém não limitados à, impotência. Em uma modalidade particular, a combinação é uma combinação sinérgica de uma composição da invenção e um inibidor de PDE5.
[00247] As composições presentes podem da mesma forma ser administradas juntamente com uma tirofostina ou um análogo desta. Tirofostinas para uso em combinação com os compostos da invenção incluem porém não estão limitados à triofostina 51.
[00248] As composições presentes podem da mesma forma ser administradas juntamente com drogas com base em sulfoniluréia. Drogas com base em sulfoniluréia para uso em combinação com os compostos da invenção incluem, porém não estão limitados a, glisoxepid, gliburida, acetoexamida, clorpropamida, glibornurida, tolbutamida, tolaPetição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 273/399
267/371 zamida, glipizida, gliclazida, gliquidona, glihexamida, fenbutamida e tolciclamida. As composições presentes podem da mesma forma ser administradas juntamente com uma biguanida. Biguanidas para uso em combinação com os compostos da invenção incluem porém não estão limitadas à metformina, fenformina e buformina.
[00249] As composições presentes podem da mesma forma ser administradas juntamente com um inibidor de α-glicosidase. Inibidores de α-glicosidase para uso em combinação com os compostos da invenção incluem porém não estão limitados à acarbose e miglitol.
[00250] As composições presente podem da mesma forma ser administradas juntamente com um agonista apo A-I. Em uma modalidade, o agonista apoA-1 é a forma Milano de apo A-I (apo A-IM). Em um modo preferido da modalidade, o apo A-IM para administração junto com os compostos da invenção é produzido pelo método de Patente dos Estados Unidos N° 5.721.114 por Abrahamsen. Em uma modalidade mais preferida, o agonista apo A-I é um agonista de peptídeo. Em um modo preferido da modalidade, o agonista de peptídeo apo A-I para administração junto com os compostos da invenção é um peptídeo de Patente dos Estados Unidos N° 6.004.925 ou 6.037.323 por Dasseux.
[00251] As composições presente podem da mesma forma ser administradas junto com apolipoproteína E (apo E). Em um modo preferido da modalidade, o apoE para administração junto com os compostos da invenção é produzido pelo método de Patente dos Estados Unidos N° 5.834.596 por Ageland.
[00252] Em ainda outras modalidades, as composições presentes podem ser administradas juntamente com uma droga de aumento de HDL; um realçador de HDL; ou um regulador dos genes de apolipoproteína A-I, apolipoproteína A-IV e /ou apolipoproteína.
[00253] Em uma modalidade, o outro agente terapêutico pode ser um agente antiemético. Agentes antieméticos adequados incluem, poPetição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 274/399
268/371 rém não estão limitados a, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrom, granisetrom, hidroxizina, monoetanolamina de acetilleucina, alizaprida, azasetrom, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenidrinato, difenidol, dolasetrom, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndila, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinóis, tietilperazina, tioproperazina e tropisetrom.
[00254] Em outra modalidade, o outro agente terapêutico pode ser um fator de estimulação de colônia hematopoiética. Fatores de estimulação de colônia hematopoiética adequados incluem, porém não estão limitados a, filgrastim, sargramostim, molgramostim e eritropoietina alfa.
[00255] Em ainda outra modalidade, o outro agente terapêutico pode ser um agente analgésico opióide ou não opióide. Agentes analgésicos opióides adequados incluem, porém não estão limitados à, morfina, heroína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, metopom, apomorfina, normorfina, etorfina, buprenorfina, meperidina, lopermida, anileridina, etoheptazina, piminidina, betaprodina, difenoxilato, fentanila, sufentanila, alfentanila, remifentanila, levorfanol, dextrometorfam, fenazocina, pentazocina, ciclazocina, metadona, isometadona e propoxifeno. Agentes analgésicos não opióides adequados incluem, porém não estão limitados à, aspirina, celecoxib, rofecoxib, diclofenaco, diflusinal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, indometacina, cetorolac, meclofenamato, ácido mefenâmico, nabumetona, naproxeno, piroxicam e sulindac.
5.3.1 Terapia de Combinação de Doenças Cardiovasculares [00256] As composições presentes podem ser administradas juntamente com uma droga cardiovascular conhecida. Drogas cardiovasculares para uso em combinação com os compostos da invenção para prevenir ou tratar doenças cardiovasculares incluem porém não estão
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269/371 limitadas a drogas antiadrenérgicas periféricas, drogas antihipertensivas de ação central (por exemplo, metildopa, HCl de metildopa), vasodilatadores diretos anti-hipertensivos (por exemplo, diazoxida, HCl de hidralazina), drogas afetando o sistema de renina-angiotensina, vasodilatadores periféricos, fentolamina, drogas antianginas, glicosídeos cardíacos, inodilatadores (por exemplo, anrinona, milrinona, enoximona, fenoximona, imazodam, sulmazol), drogas antidisrítmicas, bloqueadores de entrada de cálcio, ranitina, bosentam, e rezulina.
5.3.2 Terapia de Combinação de Câncer [00257] A presente invenção inclui métodos para tratar câncer, compreendendo administrar a um animal em necessidade deste uma quantidade eficaz de um Composto da Invenção e outro agente terapêutico que é um agente anti-câncer. Agentes anticâncer adequados incluem, porém não estão limitados, aqueles listados na Tabela 3.
TABELA 3
Agentes de alquilação
Mostardas de nitrogênio
Ciclofosfamida
Fosfamida
Trofosfamida
Clorambucil
Treos
Nitrosouréias carbustina (BCNU)
Lomustina (CCNU)
Alquilsulfonatos Busulfam
Treosulfam
Triazenos: Dacarbazina
Compostos contendo platina Cisplatina
Carboplatina
Alcalóides de planta
Vinca alcalóicos Vicristina
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Taxóides Inibidores de DNA topoisomerase Vinblastina Vindesina Vinorelbina Paclitaxel Docetaxol
Epipodofilinas Etoposídeo
Mitomicinas Teniposídeo Topotecam 9-Aminocampotecina Campotecina Crisnatol Mitomicina C
Antimetabólitos Antifolatos
Inibidores de DHFR METOTREXATO
Inibidores de IMP desidrogenase Trimetrexato Ácido micofenólico
Inibidores de ribonucleotídeo redutase Tiazofurina Ribavirina EICAR Hidroxiuréia
Deferoxamina
Análogos de pirimidina
Aanálogos de uracila 5-Fluorouracila
Análogos de citosina Floxuridina Doxifluridina Ratitrexed Citarabina (ara C)
Arabinosídeo de citosina
Fludarabina
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Análogos de purina:
Terapias hormonais:
Antagonistas de receptor:
Antiestrogênio
Agonistas de LHRH
Retinóides/deltóides
Análogos de vitamina D3:
Terapias fotodinâmicas:
Citocinas:
Outros:
Inibidores de isoprenilação:
Neurotoxinas dopaminérgicas:
Inibidores de ciclo celular:
Actinomicinas:
Bleomicinas:
Mercaptopurina
Tioguanina
Tamoxifeno
Raloxifeno
Megestrol
Goscrclin
Acetato de leuprolida
Flutamida
Bicalutamida
EB 1089
CB 1093
KH 1060
Vertoporfina (BPD-MA)
Ftalocianina
Fotossensibilizador Pc4
Demetóxi-hipocrelina A (2BA-2-DMHA) Interferon-a
Interferon-γ
Fator de necrose de tumor
Lovastatina
Íon de 1-metil-4-fenilpiridínio
Estaurosporina
Actinomicina D
Dactinomicina
Bleomicina A2
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Bleomicina B2
Peplomicina
Antraciclinas:
Daunorrubicina
Doxorrubicina (adriamicina)
Idarrubicina
Epirrubicina
Pirarrubicina
Zorrubicina
Mitoxantrona
Inibidores MDR
Verapamil
Inibidores Ca2+ATPase:
Tapsigargina [00258] Em uma modalidade específica, uma composição da invenção também compreende um ou mais agentes quimioterapêuticos e/ou é administrada simultaneamente com terapia de radiação. Em outra modalidade específica, quimioterapia ou terapia de radiação é administrada antes ou subseqüente à administração de uma composição presente, preferivelmente pelo menos uma hora, cinco horas, 12 horas, um dia, uma semana, um mês, mais preferivelmente vários meses (por exemplo, até três meses), subseqüente à administração de uma composição da invenção.
[00259] Em outras modalidades, a invenção fornece métodos para tratar ou prevenir câncer, compreendendo administrar a um animal em necessidade destes uma quantidade de um Composto da Invenção e um agente quimioterapêutico. Em uma modalidade, o agente quimioterapêutico é aquele que com cujo tratamento do câncer não foi constatado ser refratário. Em outra modalidade, o agente quimioterapêutico é aquele com cujo o tratamento do câncer foi constatado ser refratário. Os Compostos da Invenção podem ser administrados a um animal que tem da mesma forma sofrido cirurgia como tratamento para o câncer.
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273/371 [00260] Em uma modalidade, o método adicional de tratamento é terapia de radiação.
[00261] Em uma modalidade específica, o Composto da Invenção é administrado simultaneamente com o agente quimioterapêutico ou com terapia de radiação. Em outra modalidade específica, o agente quimioterapêutico ou terapia de radiação é administrado antes ou subseqüente à administração de um Composto da Invenção, preferivelmente pelo menos uma hora, cinco horas, 12 horas, um dia, uma semana, um mês, mais preferivelmente vários meses (por exemplo, até três meses), antes ou subseqüente à administração de um Composto da Invenção.
[00262] Um agente quimioterapêutico pode ser administrado em uma série de sessões, qualquer uma ou uma combinação dos agentes quimioterapêuticos listada em Tabela 3 pode ser administrada. Com respeito à radiação, qualquer protocolo de terapia de radiação pode ser empregado dependendo do tipo de câncer a ser tratado. Por exemplo, porém não por meio de limitação, radiação de raio x pode ser administrada; em particular, megavoltagem de alta-energia (radiação superior a energia de 1 MeV) pode ser empregada para tumores graves, e raio de luz de elétron e radiação de raio x de ortovoltagem podem ser empregados para cânceres de pele. Radioisótopos de emissão de raio gama, tal como isótopos radioativos de rádio, cobalto e outros elementos, podem da mesma forma ser administrados.
[00263] Adicionalmente, a invenção fornece métodos de tratamento de câncer com um Composto da Invenção como uma alternativa para quimioterapia e terapia de radiação onde a quimioterapia ou a terapia de radiação tem mostrado ou pode mostrar ser muito tóxica, por exemplo, resulta em efeitos colaterais inaceitáveis e insuportáveis, para o indivíduo a ser tratado. O animal a ser tratado pode, opcionalmente, ser tratado com outro tratamento de câncer tal como cirurgia, terapia de radiação ou quimioterapia, dependendo de qual tratamento é constatado ser aceitável ou suportável.
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274/371 [00264] Os Compostos da Invenção podem da mesma forma ser empregados em um aspecto in vitro ou ex vivo, tal como para o tratamento de certos cânceres, incluindo, porém não limitados a leucemias e linfomas, tal tratamento envolvendo transplantes de célula tronco. Isto pode envolver um processo de multietapas no qual as células tronco hematopoiéticas autólogas do animal são colhidas e purgadas de todas as células de câncer, a população de célula da medula óssea restante do paciente é em seguida erradicada por meio da administração de uma alta dose de um Composto da Invenção com ou sem acompanhar terapia de radiação de alta dose, e o enxerto de célula tronco é infundido outra vez no animal. Cuidado auxiliar é então fornecido enquanto a função da medula óssea é restabelecida e o animal se recupera.
5.4 Usos Cirúrgicos [00265] Doenças cardiovasculares tais como arteriosclerose freqüentemente requerem procedimentos cirúrgicos tal como angioplastia. Angioplastia é freqüentemente acompanhada pela colocação de um reforço, uma estrutura em forma de tubo metálica conhecida como stent em uma artéria coronária prejudicada. Para condições mais sérias, cirurgia cardíaca aberta tal como cirurgia de desvio coronário pode ser requerida. Estes procedimentos cirúrgicos requerem o uso de dispositivos cirúrgicos invasivos e/ou implantes, e estão associados com um alto risco de restenose e trombose. Conseqüentemente, os compostos e composições da invenção podem ser empregados como revestimentos em dispositivos cirúrgicos (por exemplo, cateteres) ou implantes (por exemplo, stents) para reduzir o risco de restenose e trombose associadas com procedimentos invasivos empregados no tratamento de doenças cardiovasculares.
5.5 Usos em Criação e Veterinário
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275/371 [00266] Uma composição da invenção pode ser administrada em um animal não humano para um uso veterinário para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio descrito aqui.
[00267] Em uma modalidade específica, o animal não humano é um animal doméstico. Em outra modalidade específica, o animal não humano é um animal de criação. Em uma modalidade preferida, o animal não humano é um mamífero, mais preferivelmente uma vaca, cavalo, ovelha, porco, gato, cachorro, camundongo, rato, coelho ou porquinhoda-índia. Em outra modalidade preferida, o animal não humano é uma espécie de ave, mais preferivelmente uma galinha, peru, pato, ganso, codorna.
[00268] Além de usos veterinários, os compostos e composições da invenção podem ser empregados para reduzir o teor de gordura da criação para produzir carnes mais magras. Alternativamente, os compostos e composições da invenção podem ser empregadas para reduzir o teor de colesterol dos ovos administrando-se os compostos a uma galinha, codorna, ou pata. Para usos em animais não humanos, os compostos e composições da invenção podem ser administrados por meio do alimento dos animais ou oralmente com uma composição de porções.
5.6 Composições e Administração Terapêutica/Profilática [00269] Devido à atividade dos compostos e composições da invenção, eles são úteis na medicina humana e veterinária. Como descrito anteriormente, os compostos e composições da invenção são úteis para o tratamento ou prevenção do envelhecimento, Doença de Alzheimer, câncer, doença cardiovascular, neuropatia diabética, retinopatia diabética, um distúrbio do metabolismo de glicose, dislipidemia, dislipoproteinemia, hipertensão, impotência, inflamação, resistência à insulina, eliminação de lipídio em bílis, proteína reativa C moduladora, obesidade, eliminação de oxisterol em bílis, pancreatite, doença de Parkinson, um distúrbio associado ao receptor ativado por proliferador de pe
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276/371 roxissoma, eliminação de fosfolipídeo em bílis, doença renal, septicemia, distúrbios de síndrome metabólica (por exemplo, Síndrome X), um distúrbio trombótico, realce da produção de bílis, realce do transporte de lipídio reverso, processos inflamatórios e doenças tipo doença gastrointestinal, síndrome de intestino irritável (IBS), doença de intestino inflamatória (por exemplo, Doença de Crohn, colite ulcerativa), artrite (por exemplo, artrite reumatóide, osteoartrite), doença auto-imune (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico), escleroderma, espondilite anquilosante, gota e pseudogota, dor muscular: polimiosite/polimialgia reumática/fibrosite; infecção e artrite, artrite reumatóide juvenil, tendinite, bursite e outro reumatismo de tecido liso.
[00270] A invenção fornece métodos de tratamento e profilaxia por administração em um paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição compreendendo um composto da invenção. O paciente é um animal, incluindo, porém não limitado, a um animal tal como uma vaca, cavalo, ovelha, porco, galinha, peru, codorna, gato, cachorro, camundongo, rato, coelho, porquinhoda-índia, etc., e é mais preferivelmente um mamífero, e mais preferivelmente um ser humano.
[00271] Os compostos e composições da invenção, são preferivelmente administrados oralmente. Os compostos e composições da invenção podem da mesma forma ser administrados por qualquer outra via conveniente, por exemplo, por infusão intravenosa ou injeção de bolo, por absorção através de revestimentos mucocutâneos ou epiteliais (por exemplo, mucosa oral, mucosa intestinal e retal, etc.) e podem ser administrados juntos com outro agente biologicamente ativo. A administração pode ser sistêmica ou oral. Vários sistemas de liberação são conhecidos, por exemplo, encapsulação em lipossomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., e podem ser empregados para administrar um composto da invenção. Em certas modalidades, mais do que um composto da invenção é administrado em um paciente. MéPetição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 283/399
277/371 todos de administração incluem porém não estão limitados à intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdérmica, retalmente, por inalação, ou topicamente, particularmente as orelhas, nariz, olhos, ou pele. O modo preferido de administração é deixado para a discrição do médico, e dependerá em parte do sítio da condição médica. Na maioria dos exemplos, a administração resultará na liberação dos compostos da invenção na corrente sangüínea. [00272] Em modalidades específicas, pode ser desejável administrar um ou mais compostos da invenção localmente à área em necessidade de tratamento. Isto pode ser obtido, por exemplo, e não por meio de limitação, por infusão local durante cirurgia, aplicação tópica, por exemplo, junto com um curativo de ferimento depois da cirurgia, por injeção, por meio de um cateter, por meio de um supositório, ou por meio de um implante, o referido implante sendo de um material poroso, não poroso ou gelatinoso, incluindo membranas, tal como membranas sialásticas, ou fibras. Em uma modalidade, a administração pode ser por injeção direta no sítio (ou sítio formador) de um tecido de placa arterosclerótica.
[00273] Em certas modalidades, por exemplo, para o tratamento de Doença de Alzheimer, pode ser desejável introduzir um ou mais compostos da invenção no sistema nervoso central por qualquer via adequada, incluindo injeção intraventricular, intratecal e epidural. Injeção intraventricular pode ser facilitada por um cateter intraventricular, por exemplo, ligado a um reservatório, tal como um reservatório de Ommaya.
[00274] A administração pulmonar pode da mesma forma ser empregada, por exemplo, por uso de um inalador e nebulizador, e formulação com um agente de aerossolização, ou por meio de perfusão em um tensoativo pulmonar sintético ou fluorocarboneto. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser formulados como um
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278/371 supositório, com aglutinantes tradicionais e veículos tais como triglicerídeos.
[00275] Em outra modalidade, os compostos e composições da invenção podem ser liberados em uma vesícula, em particular um lipossoma (veja Langer, 1990, Science 249: 1527 1533; Treat e outros, in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, LopezBerestein e Fidler (eds.), Liss. New York, pp, 353 365 (1989); Lopez Berestein, ibid, pp, 317 327; veja geralmente ibid.).
[00276] Em ainda outra modalidade, os compostos e composições da invenção podem ser liberados em um sistema de liberação controlada. Em uma modalidade, uma bomba pode ser empregada (veja Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201; Buchwald e outros, 1980, Surgery 88: 507 Saudek e outros, 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574). Em outra modalidade, materiais poliméricos podem da mesma forma ser empregados (veja Medical Applications of Controlled Release, Langer e Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball, Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61; veja da mesma forma Levy e outros, 1985, Science 228: 190; During e outros, 1989, Ann. Neurol. 25: 351; Howard e outros, 1989, J. Neurosurg. 71: 105). Em ainda outra modalidade, um sistema de liberação controlado pode ser colocado em proximidade da área alvo a ser tratada, por exemplo, o fígado, desse modo requerendo apenas uma fração da dose sistêmica (veja, por exemplo, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp, 115 138 (1984)). Outros sistemas de liberação controlada discutidos na revisão por Langer, 1990, Science 249:1527 1533) podem ser empregados.
[00277] As presentes composições conterão uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, opcionalmente mais do que um composto da invenção, preferivelmente em forma purifica
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279/371 da, juntamente com uma quantidade adequada de um veículo farmaceuticamente aceitável para fornecer a forma para a própria administração ao paciente.
[00278] Em uma modalidade específica, o termo farmaceuticamente aceitável significa aprovado por uma agência reguladora do governo Federal ou Estadual ou listado na Farmacopéia dos Estados Unidos ou outra farmacopéia geralmente reconhecida para uso em animais, e mais particularmente em seres humanos. O termo veículo se refere a um diluente, adjuvante, excipiente, ou veículo com o qual um composto da invenção é administrado. Tais veículos farmacêuticos podem ser líquidos, tais como água e óleos, incluindo aqueles de petróleo, animal, vegetal ou origem sintética, tal como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares. Os veículos farmacêuticos podem ser solução salina, goma acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloidal, uréia e similares. Além disso, agentes auxiliares, estabilização, espessante, lubrificação e coloração podem ser empregados. Quando administrados em um paciente, os compostos e composições da invenção e veículos farmaceuticamente aceitáveis são preferivelmente estéreis. Água é um veículo preferido quando o composto da invenção é administrado intravenosamente. Soluções salinas e dextrose aquosa e soluções de glicerol podem da mesma forma empregadas como veículos líquidos, particularmente para soluções injetáveis. Veículos farmacêuticos adequados da mesma forma incluem excipiente tais como amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica-gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado seco, glicerol, propileno glicol, água, etanol e similares. As composições presentes, se desejado, podem da mesma forma conter quantidades menores de agentes de umectação e emulsificação, ou agentes de tamponamento de pH.
[00279] As composições presentes podem tomar a forma de soluções, suspensões, emulsão, comprimidos, pílulas, péletes, cápsulas,
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280/371 cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de liberação prolongada, supositórios, emulsões, aerossóis, sprays, suspensões, ou qualquer outra forma adequada para uso. Em uma modalidade, o veículo farmaceuticamente aceitável é uma cápsula (veja, por exemplo, Patente dos Estados Unidos N° 5.698.155). Outros exemplos de veículos farmacêuticos adequados são descritos em Remingtoris Pharmaceutical Sciences por o E.W. Martin.
[00280] Em uma modalidade preferida, compostos e composições da invenção são formulados de acordo com procedimentos de rotina como uma composição farmacêutica adaptada para administração intravenosa em seres humanos. Tipicamente, compostos e composições da invenção para administração intravenosa são soluções em tampão aquoso isotônico estéril. Onde necessário, as composições podem da mesma forma incluir um agente de solubilização. As composições para administração intravenosa podem opcionalmente incluir um anestésico local tal como lignocaína para aliviar a dor no sítio da injeção. Geralmente, os ingredientes são fornecidos separadamente ou misturados juntos em forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó liofilizado seco ou concentrado sem água em um recipiente hermeticamente selado tal como uma ampola ou sachê indicando a quantidade do agente ativo. Onde o composto da invenção deve ser administrado por infusão intravenosa, pode ser dispensado, por exemplo, com uma frasco de infusão contendo solução salina ou água de grau farmacêutico estéril. Onde o composto da invenção é administrado por injeção, uma ampola de água estéril para injeção ou solução salina pode ser fornecida para que os ingredientes possam ser misturados antes de administração.
[00281] Os compostos e composições da invenção para liberação oral podem ser na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires.
Os compostos e composições da invenção para liberação oral podem
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281/371 da mesma forma ser formuladas em alimentos e misturas de alimento. Composições oralmente administradas podem conter um ou mais agentes opcionalmente, por exemplo, agentes adoçantes tais como frutose, aspartame ou sacarina; agentes aromatizantes tais como hortelã-pimenta, óleo de gualtéria, ou cereja; agentes de coloração; e agentes conservantes, para fornecer uma preparação farmaceuticamente agradável. Além disso, onde em forma de comprimido ou pílula, as composições podem ser revestidas para impedir a desintegração e absorção no trato gastrointestinal desse modo fornecendo uma ação prolongada durante um período prolongado de tempo. Membranas seletivamente permeáveis circundando um composto condutor comercialmente ativo são da mesma forma adequados para composições e compostos oralmente administrados da invenção. Nestas novas plataformas, o fluido do ambiente circundando a cápsula é embebido pelo composto condutor, que dilata-se para deslocar o agente ou composição de agente através de uma saída. Estas plataformas de liberação podem fornecer um perfil de liberação de ordem de essencialmente zero visto que oposto aos perfis reforçados de formulações de liberação imediata. Um material de liberação de tempo tal como monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol pode da mesma forma ser empregado. As composições orais podem incluir veículos padrão tais como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose, carbonato de magnésio, etc. Tais veículos são preferivelmente de grau farmacêutico.
[00282] A quantidade de um composto da invenção que será eficaz no tratamento de uma condição ou distúrbio particular descrita aqui dependerá da natureza do distúrbio ou condição, e pode ser determinada por técnicas clínicas padrão. Além disso, ensaios in vitro ou in vivo podem opcionalmente ser empregados para ajudar a identificar faixas de dosagem ideais. A dose precisa a ser empregada nas composições a mesma forma dependerá da via de administração, e a seriPetição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 288/399
282/371 edade da doença ou distúrbio, e deveria ser decidida de acordo com o julgamento do médico e cada circunstância do paciente. Entretanto, faixas de dosagem adequada para administração oral são geralmente cerca de 0,001 miligrama a 2000 miligramas de um composto da invenção por quilograma do peso corporal. Em modalidades preferidas específicas da invenção, a dose oral é 0,01 miligrama a 1000 miligramas por quilograma do peso corporal, mais preferivelmente 0,1 miligrama a 100 miligramas por quilograma do peso corporal, mais preferivelmente 0,5 miligrama a 25 miligramas por quilograma do peso corporal, e ainda mais preferivelmente 1 miligrama a 10 miligramas por quilograma do peso corporal. Em uma modalidade mais preferida, a dose oral é 5 miligramas de um composto da invenção por quilograma do peso corporal. As quantidades da dosagem descritas aqui se referem a quantidades totais administradas; isto é, de mais do que um composto da invenção é administrado; as dosagens preferidas correspondem à quantidade total dos compostos da invenção administrados. As composições orais preferivelmente contêm 10% a 95% do ingrediente ativo em peso.
[00283] Faixas de dosagem adequadas para administração intravenosa (i.v.) são 0,01 miligrama a 1000 miligramas por quilograma do peso corporal, 0,1 miligrama a 350 miligramas por quilograma do peso corporal, e 1 miligrama a 100 miligramas por quilograma do peso corporal. Faixas de dosagem adequadas para administração intranasal são geralmente cerca de 0,01 pg/kg do peso corporal a 1mg/kg do peso corporal. Os supositórios geralmente contêm 0,01 miligrama a 50 miligramas de um composto da invenção por quilograma do peso corporal e compreendem ingrediente ativo na faixa de 0,5% a 10% em peso. Dosagens recomendadas para administração intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, epidural, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica ou administração por inalação estão na faixa de 0,001 miligrama a 200 miligramas por quilograma do peso
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283/371 corporal. Doses adequadas dos compostos da invenção para administração tópica estão na faixa de 0,001 miligrama a 1 miligrama, dependendo da área na qual o composto é administrado. Doses eficazes podem ser extrapoladas das curvas de resposta de dose derivadas de sistemas de teste de modelo animal ou in vitro. Tais sistemas e modelos animais são bem conhecidos na técnica.
[00284] A invenção da mesma forma fornece kits ou pacotes farmacêuticos compreendendo um ou mais recipientes enchidos com um ou mais compostos da invenção. Opcionalmente associada com tal(ais) recipiente(s) pode ser uma observação na forma prescrita por uma agência governamental regulando a fabricação, uso ou venda de produtos biológicos ou farmacêuticos, cuja observação reflete a aprovação pela agência de fabricação, uso ou venda para administração humana. Em uma certa modalidade, o kit contém mais do que um composto da invenção. Em outra modalidade, o kit compreende um composto da invenção e outro composto de mediação de lipídeo, incluindo porém não limitado a uma estatina, uma tiazolidinadiona, ou um fibrato.
[00285] Os compostos da invenção preferivelmente são preferivelmente ensaiados in vitro e in vivo, para a atividade profilática ou terapêutica desejada, antes do uso em seres humanos. Por exemplo, ensaios in vitro podem ser empregados para determinar se a administração de um composto específico da invenção ou uma combinação de compostos da invenção é preferida para diminuir a síntese de ácido graxo. Os compostos e composições da invenção podem da mesma forma ser demonstrados ser eficazes e seguros empregando sistemas de modelo animal.
[00286] Outros métodos serão conhecidos pelo técnico versado e estão incluídos no escopo da invenção.
[00287] Os seguintes exemplos são fornecidos por meio de ilustração e não limitação.
6. EXEMPLOS SINTÉTICOS
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6.1 2,2,12,12-T etrametiltridecano-1,7,13-triol [00288] Sob atmosfera de nitrogênio, em uma suspensão de borohidreto de lítio (2,65 g, 122 mmoles) em diclorometano (60 mL) foi adicionado metanol (4,0 g, 125 mmoles) em gotas em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi aquecida em refluxo e éster de dietila de ácido 2,2,12,12-tetrametil-7-oxotridecanodióico (10,0 g, 27 mmoles) foi introduzido. O aquecimento em temperatura de refluxo foi continuado durante a noite. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e hidrolizada com solução de cloreto de amônio saturada (100 mL). As camadas foram e separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2 N de ácido clorídrico (100 mL) e solução de cloreto de sódio saturada (100 mL), secas em sulfato de sódio anidro e concentradas em vácuo para proporcionar o produto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia em sílica (hexano: acetato de etila = 40: 60) para produzir o produto puro (5,8 g, 74%) como um sólido branco. Ponto de fusão: 72 - 74°C. 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 3,58 (br. m, 1 H), 3,30 (s, 4 H), 1,80 - 1,64 (m, 3 H), 1,56 - 1,15 (m, 16 H), 0,86 (s, 12 H), 13C RMN (75 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 71,87, 71,72, 38,71, 37,46, 35,11, 26,66, 24,18, 24,05, 23,97. HRMS (LSIMS, gly): Calculado para C17H37O3 (MH+): 289,2743, encontrado: 289,2756. HPLC: 90,6% de pureza.
6.2 Éster de dietila de ácido 2,2-bis[5,5-dimetil-6-(tetrahidropiran-2ilóxi)-hexil]malônico [00289] Sob atmosfera de nitrogênio, em uma solução de 2-(6bromo-2, 2-dimetilhexilóxi)-tetrahidropirano (17,6 g, 60 mmoles) e malonato de dietila (4,8 g, 30 mmoles) em sulfóxido de dimetila anidro (145mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 2,9 g, 72 mmoles) sob resfriamento com um banho de água. Iodeto de tetra-n-butilamônio (2,1 g, 3,6 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A mis
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285/371 tura de reação foi cuidadosamente hidrolizada com água (140 mL) sob resfriamento com um banho de água. A mistura foi extraída com éter de dietila (3'60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (4 x 50 mL) salmoura (50 mL), secas em sulfato de sódio e concentradas em vácuo, proporcionando éster de dietila de ácido 2,2bis[5,5-dimetil-6-(tetrahidropiran-2-ilóxi)-hexil]malônico (17,3 g, 82%) como um óleo. 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 4,41 (t, 2 H, J = 3,1 Hz), 4,01 (q, 4 H, J = 7,0 Hz), 3,82 - 3,70 (m, 2 H), 3,50 - 3,30 (m, 4 H), 2,87 (d, 2 H, J = 9,1 Hz), 1,80 - 1,35 (m, 16H), 1,30 - 0,95 (m, 18 H), 0,88 - 0,74 (m, 12 H), 13C RMN (75 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 172,0, 99,1, 76,6, 61,9, 60,9, 57,6, 39,2, 34,3, 32,3, 30,7, 25,7, 25,0,
24,6, 24,6, 24,3, 19,5, 14,2.
6.3 Éster de dietila de ácido 2,2-bis(6-hidróxi-5,5-dimetilhexil)malônico [00290] Uma solução de éster de dietila de ácido 2,2-bis[5,5-dimetil6-(tetrahidropiran-2-ilóxi)-hexil]malônico (2,92 g, 5,0 mmoles) em ácido clorídrico concentrado (2,4 mL) e água (1,6 mL) foi aquecida em refluxo durante uma hora. Etanol (8,2 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com éter de dietila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) e salmoura (20 mL), secas em sulfato de sódio e concentradas em vácuo para proporcionar éster de dietila de ácido 2,2-bis(6-hidróxi-5,5dimetilhexil)malônico (1,74 g, 84%) como um óleo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 4,13 (q, 4 H, J = 7,2 Hz), 3,25 (s, 4H), 2,42 (s, 2 H), 1,90 - 1,75 (m, 4 H), 1,30 - 1,12 (m, 18 H), 0,84 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 172,0, 71,7, 60,9, 57,4, 38,2, 34,9, 32,1,
24,8, 24,0, 23,7, 14,0. HRMS (LSIMS, gly): Calculado para C23H45O6 (MH+): 417,3216, encontrado: 417,3210.
6.4 Ácido 2,2-bis(6-hidróxi-5,5-dimetilhexil)malônico [00291] Em uma solução agitada de hidróxido de potássio (4,83 g, 75 mmoles) em água (4,2 mL) e etanol (15 mL) foi adicionado de éster
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286/371 de dietila de ácido 2,2-bis(6-hidróxi-5,5-dimetilhexil)malônico (15,0 g). A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 14 horas. O etanol foi removido sob pressão reduzida e a solução aquosa foi extraída com clorofórmio (2 x 50 mL). A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico em pH 1 e extraída com éter de dietila (3 x 50 mL). As fases etéreas foram secas em sulfato de magnésio e concentradas em vácuo para produzir ácido 2,2-bis(6-hidróxi-5,5-dimetilhexil)malônico (7,8 g, 82%) como um sólido amarelo. Ponto de fusão 178 - 180°C. 1H RMN (300 MHz, CD3OD/TMS): δ (ppm): 4,86 (s br., 4 H), 3,22 (s, 4H), 1,9 -
1,8 (m, 4 H), 1,36 - 1,10 (m, 12 H), 0,84 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CD3OD/TMS): δ (ppm): 176,0, 72,0, 58,7, 39,8, 36,0, 34,1, 26,5, 25,5,
24,5. HRMS (LSIMS, gly): Calculado para C19H37O6 (MH+): 361,2590, encontrado: 361,2582.
6.5 Ácido 8-hidróxi-2-(6-hidróxi-5,5-dimetilhexil)-7,7-dimetiloctanóico [00292] Empregando-se um banho de óleo, ácido 2,2-bis(6-hidróxi-
5,5-dimetilhexil)malônico foi aquecido a 200°C durante 30 minutos até que a efervescência tenha cessado. O produto (4,04 g, 98%) foi obtido como um óleo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD/TMS): δ (ppm): 4,88 (s br., 3 H), 3,22 (s, 4 H), 2,29 (m, 1 H), 1,70 - 1,40 (m, 4 H), 1,4 - 1,1 (m, 12 H), 0,84 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CD3OD/TMS): δ (ppm): 180,0,
72,1, 47,1,39,9, 36,0, 33,8, 29,7, 25,0, 24,6. HRMS (LSIMS, gly): Calculado para C18H37O4 (MH+): 317,2692, encontrado: 317,2689.
6.6 7-Hidroximetil-2,2,12,12-tetrametiltridecano-1, 13-diol [00293] Sob atmosfera de nitrogênio, em uma solução de hidreto de alumínio de lítio (1,09 g, 28,8 mmoles) em THF anidro (100 mL) foi adicionado em gotas uma solução de ácido 8-hidróxi-2-(6-hidróxi-5,5dimetilhexil)-7,7-dimetiloctanóico (3,64 g, 11,5 mmoles) em THF (40 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 5 horas e mantida em temperatura ambiente durante a noite. Água (100 mL) foi adicionado cuidadosamente à mistura de reação sob resfriamento com um banho de água. O pH foi ajustado em 1
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287/371 com 2 N de ácido clorídrico. O produto foi extraído com éter de dietila (3 x 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL). A solução etérea foi seca em sulfato de sódio e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto (3,2 g) que foi purificado por cromatografia em sílica (hexano: acetato de etila = 50: 50) para produzir 7-hidroximetil-2,2,12,12tetrametiltridecano-1,13-diol (3,0 g, 86%) como um óleo amarelo. 1H RMN (300 MHz,CD3OD/TMS): δ (ppm): 4,88 (s, 3 H), 3,44 (d, 2 H, J =
4,8 Hz), 3,23 (s, 4H), 1,5 - 1,1 (m, 17 H), 0,85 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CD3OD/TMS): δ (ppm): δ 72,0, 65,7, 41,7, 40,0, 36,0, 32,2, 29,0,
25,4, 24,7, 24,6. HRMS (LSIMS, gly): Calculado para C18H39O3 (MH+): 303,2899, encontrado 303,2901. HPLC: 94,6% de pureza.
6.7 Éster de dietila de ácido 7-hidróxi-2,2,12,12-tetrametiltridecanodióico [00294] Éster de dietila de ácido 7-oxo-2,2,12,12-tetrametiltridecanodióico (9,2 g, 25 mmoles) foi dissolvido em metanol (200 mL) e a solução foi resfriada em um banho de água gelada. Borohidreto de sódio (0,95 g, 25 mmoles) foi adicionado. Depois de duas horas, outra porção de borohidreto de sódio (0,95 g, 25 mmoles) foi adicionada e a agitação foi continuada durante duas horas. A mistura de reação foi hidrolizada com água (200 mL). A solução aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio e concentradas em vácuo para produzir o produto (8,5 g, 92%) como um óleo. 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 4,11 (q, 4 H, J = 7,0 Hz), 3,60 - 3,50 (m, 1 H), 1,66 - 1,32 (m, 11 H), 1,24 (pseudo-t, 12 H, J = 7,0 Hz), 1,15 (s, 12H). 13C RMN (75 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 178,0, 71,7, 60,1, 42,1, 40,6, 37,3, 26,0, 25,1,
24,9, 14,2. HRMS (LSIMS, nba): Calculado para C21H41O3 (MH+): 373,2954, encontrado: 373,2936. HPLC: 88,90% de pureza.
6.8 Ácido 7-hidróxi-2,2,12,12-tetrametiltridecanodióico
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288/371 [00295] Em uma solução homogênea de hidróxido de potássio (3,45 g, 61 mmoles) em água (3,3 mL) e etanol (11,1 mL) foi adicionado éster de dietila de ácido 7-hidróxi-2,2,12,12-tetrametiltridecanodióico (8,2 g, 22 mmoles) e a mistura foi aquecida em refluxo durante 4 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi extraído com éter de dietila (3 x 50 mL). A camada de água foi acidificada com ácido clorídrico concentrado (6 mL) em pH 1. O produto foi extraído com éter de dietila (3 ' 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, diclorometano: metanol = 90: 10) para produzir o produto puro (6,6 g, 95%) como um óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 8,10 (br., 3 H), 3,58 (br., 1 H), 1,62 - 1,22 (m, 16 H), 1,18 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 184,3, 71,8, 42,1, 40,5, 36,9, 25,9, 25,0, 24,9. HRMS (LSIMS, gly): Calculado para C17H33O5 (MH+): 317,2328; encontrado 317,2330. HPLC: 90,4% de pureza.
6.9 Éster de dietila de ácido 2,2,12,12-tetrametil-7-metilenotridecanodióico [00296] Sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de fenillítio (em éter de dietila: ciclohexano = 30: 70, 7,06 mL, 1,8 M, 12,7 mmoles) foi adicionada em gotas durante 10 minutos em uma solução de iodeto de metiltrifenilfosfônio (5,52 g, 13,3 mmoles) em THF anidro (40 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, antes de éster de dietila de ácido
2,2,12,12-tetrametil-7-oxo-tridecanodióico (4,5 g, 12,2 mmoles) ter sido adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 5 horas a 50°C. A mistura laranja-clara resultante foi resfriada bruscamente adicionandose metanol (0,3 mL), e a maior parte do solvente foi removida em um evaporador giratório. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (hexano: acetato de etila = 95: 5) para fornecer o produto (2,1 g, 47%) como um óleo. 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 4,67 (s,
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H), 4,10 (q, 4 H, J = 7,3 Hz), 1,97 (t, 4 H, J = 7,6 Hz), 1,6 - 1,3 (m, 8 H), 1,30 - 1,15 (m, 10 H), 1,15 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 178,0, 149,6, 108,6, 60,1, 42,1,40,6, 35,8, 28,2,
25,1, 24,7, 14,2. HRMS (LSIMS, nba): Calculado para C22H41O4 (MH+): 369,3004, encontrado 369,3009.
6.10 Éster de dietila de ácido 7-hidroximetil-2,2,12,12-tetrametiltridecanodióico [00297] Em uma solução agitada de éster de dietila de ácido
2,2,12,12-tetrametil-7-metileno-tridecanodióico (3,7 g, 10 mmoles) em THF anidro (50 mL) foi adicionado completo de sulfeto de boranometila (2,0 M em THF, 6 mL, 12 mmoles) em temperatura ambiente e a solução foi agitada durante 6 horas sob atmosfera de argônio. Peróxido de hidrogênio (50% em peso de solução em água, 9 mL, 144 mmoles) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (30 mL, 2,5 M, 75 mmoles) foi vagarosamente introduzida a 0 - 5°C. A mistura de reação foi agitada durante uma hora adicional em temperatura ambiente e extraída com diclorometano (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas, evaporadas e purificadas por cromatografia de coluna em sílica (hexano: acetato de etila = 95: 5, em seguida 90: 10) para fornecer o produto (2,9 g, 77%) como um óleo. 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 4,11 (q, 4 H, J = 7,0 Hz), 3,51 (d, 2 H, J = 5,4 Hz), 1,60 - 1,16 (m, 18 H), 1,25 (t, 6 H, J = 7,0 Hz), 1,15 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 178,0, 65,3, 60,1, 42,0, 40,6, 40,4, 30,7, 27,2, 25,4, 25,1, 14,2. HRMS (LSIMS, nba): Calculado para C22H43O5 (MH+): 387,3110, encontrado 387,3108.
6.11 Ácido 7-hidroximetil-2,2,12,12-tetrametiltridecanodióico [00298] Em uma solução homogênea de hidróxido de potássio (1,18 g, 21 mmoles) em água (1,12 mL) e etanol (3,8 mL), foi adicionado éster de dietila de ácido 7-hidroximetil-2,2,12,12-tetrametiltridecanodióico (2,9 g, 7,5 mmoles) e a mistura de reação foi aquecida em refluxo duPetição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 296/399
290/371 rante 4 horas. A mistura foi concentrada em vácuo, resfriada em temperatura ambiente, e o resíduo foi extraído com éter de dietila (2 x 50 mL). O pH da camada aquosa foi ajustado para 1 por adição de ácido clorídrico. O produto foi extraído com éter de dietila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e concentradas em vácuo para proporcionar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (hexano: acetato de etila = 60: 40) para produzir ácido 7-hidroximetila-2,2,12,12tetrametiltridecanodióico (2,0 g, 81%) como um óleo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 7,64 (br., 3 H), 3,50 (d, 2 H, J = 4,4 Hz), 1,60 - 1,20 (m, 17 H), 1,16 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 184,3, 65,2, 42,1, 40,5, 40,1, 30,6, 27,1, 25,2, 25,0. HRMS (LSIMS, nba): Calculado para C18H35O5 (MH+): 331,2484, encontrado 331,2484.
6.12 7-( 1 -Hidróxi-1-metiletil)-2,2,12,12-tetrametiltridecano-1, 13-diol [00299] Uma solução de ácido 8-hidróxi-2-(6-hidróxi-5,5dimetilhexil)-7,7-dimetiloctanóico (1,0 g, 3,16 mmoles) em THF (40 mL) foi resfriada em um banho de água gelada e metillítio (1,4 M em éter de dietila, 27 mL, 37,8 mmoles) foi adicionada em uma porção. A mistura de reação foi agitada durante duas horas a 0°C, em seguida derramada em ácido clorídrico diluído (5 mL de ácido clorídrico concentrado/60 mL de água). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com éter de dietila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e concentradas em vácuo para obter o produto bruto (1,0 g). O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (hexanos: acetato de etila = 80: 20, em seguida 50: 50) para produzir 7-(1-hidróxi-1-metiletil)-2,2,12,12tetrametiltridecano-1,13-diol (0,40 g, 38%) como um sólido branco (junto com 7-acetil-2,2,12,12-tetrametiltridecan-1,13-diol, 0,41 g, 41%).
Ponto de fusão: 72 - 74°C. 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm):
3,24 (s, 4 H), 2,59 (br., 3 H), 1,55 - 0,95 (m, 23 H), 0,81 (s, 12 H). 13C
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RMN (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm): 74,0, 71,5, 49,6, 38,4, 34,9, 31,2,
30,3, 27,1, 24,3, 23,9, 23,8. HRMS (LSIMS, gly): Calculado para C20H43O3 (MH+): 331,3212, encontrado: 331,3205. HPLC: 96,4% de pureza.
6.13 Éster de etila de ácido 7-bromo-2,2-dimetilheptanóico [00300] Sob atmosfera de argônio e resfriamento com um banho de gelo, uma solução de diisopropilamida de lítio em THF (1,7 L, 2,0 M,
3,4 moles) foi vagarosamente gotejada em uma solução de 1,5dibromopentano (950 g, 4,0 moles) e isobutirato de etila (396 g, 3,4 moles) em THF (5 L) ao mesmo tempo que mantendo a temperatura abaixo de +5°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas e resfriada bruscamente por adição lenta de solução de cloreto de amônio saturada (3 L). A solução resultante foi dividida em três porções de 4 L. Cada porção foi diluída com solução de cloreto de amônio saturada (5 L) e extraída com acetato de etila (2'2 L). Cada porção de 4 L de acetato de etila foi lavada com solução de cloreto de sódio saturada (2 L), 1 N de ácido clorídrico (2 L), solução de cloreto de sódio saturada (2 L), solução de bicarbonato de sódio saturada (2 L), e solução de cloreto de sódio saturada (2 L). As três camadas de acetato de etila separadas foram combinadas em uma única porção de 12 L, secas em sulfato de magnésio e concentradas em vácuo para produzir o material bruto (1,7 L) que foi purificado por destilação à vácuo. Duas frações foram obtidas: a primeira ebulição a 88 - 104°C/184,2 g (0,6 torr), a segunda a 105 - 120°C/409,6 g (1,4 torr) para um rendimento total de 60%. 1H RMN (300 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 4,11 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 3,39 (t, 2 H, J = 6,8 Hz), 1,85 (m, 2 H), 1,56 - 1,35 (m, 4 H), 1,24 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 1,31 -
1,19 (m, 2 H), 1,16 (s, 6 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm):
177,9, 60,2, 42,1, 40,5, 33,8, 32,6, 28,6, 25,2, 24,2, 14,3. HRMS (EI, pos): Calculado para CnH22BrO2 (MH+): 265,0803, encontrado: 265,0810.
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6.14 7-Bromo-2,2-dimetilentan-1-ol [00301] Sob atmosfera de Ar, em uma solução de suspensão agitada de LiBH4 (5,55 g, 95%, 0,24 mol) em diclorometano (80mL) foi adicionado metanol em gotas (9,8 mL, 0,24 mol), mantendo um refluxo suave ao mesmo tempo que gás de hidrogênio foi formado. A mistura foi agitada durante 30 minutos a 45°C. Nesta solução foi adicionada em gotas um solução de éster de etila de ácido 7-bromo-2,2dimetilheptanóico (43 g, 0,15 mol) em diclorometano (120 mL) em uma tal taxa tal para manter um refluxo suave. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 20 horas, resfriada em temperatura ambiente e cuidadosamente hidrolizada com 6 N de ácido clorídrico (30 mL) e solução de cloreto de amônio saturada (360 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL) e secas em MgSÜ4 anidro. A mistura de reação foi evaporada para produzir 7-bromo-2,2dimetileptan-1-ol bruto (36,2 g, 88%) como um óleo viscoso, incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 3,41 (t, 2 H, J = 6,9 Hz), 3,30 (br, s, 2 H), 1,90 - 1,84 (m, 3 H), 1,42 - 1,22 (m, 6H), 0,86 (s, 6 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 71,9, 38,6, 35,1, 34,1,32,9, 29,2, 24,0, 23,2. HRMS (LSIMS, nba): Calculado para C9HwBr (MH+-H2O): 205,0592, encontrado: 205,0563.
6.15 2-(7-Bromo-2,2-dimetilheptilóxi)-tetrahidropirano [00302] Em uma solução de 7-bromo-2,2-dimetileptan-1-ol (36,0 g, 133,0 mmoles) em diclorometano (60mL) foi adicionado ácido ptoluenossulfônico (0,28 g, 1,3 mmol) e 3,4-dihidro-2H-pirano (18,54 g, 213 mmoles) a 5 - 10°C sob resfriamento com um banho de água gelada. A mistura foi agitada e permitida aquecer durante a noite em temperatura ambiente. A solução de reação foi filtrada através de alumina neutra (200 g) que foi enxaguado com diclorometano (500 mL). A concentração do solvente produziu o produto bruto como um óleo marrom, que foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel (240 g)
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293/371 empregando-se hexano: acetato de etila (50: 1) como eluente para produzir 2-(7-bromo-2,2-dimetilheptilóxi)-tetrahidropirano como um óleo incolor (23,0 g, 48%). 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 4,54 (t, 1 H, J = 3, 0 Hz), 3,84 (m, 1 H), 3,51 - 3,39 (m, 4 H), 2,98 (d, 1 H, J = 9,3 Hz), 1,89 - 1,80 (m, 3H), 1,70 - 1,40 (m, 7 H), 1,29 - 1,22 (m, 4 H), 0,89 (s, 6H). 13C RMN (75 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 99,3, 76,6, 62,1,
39,3, 34,3, 34,2, 33,0, 30,8, 29,2, 25,7, 24,7, 23,2, 19,6. HRMS (LSIMS, nba): Calculado para CuH27BrO2: 307,1272, encontrado: 307,1245.
6.16 8-Oxo-2,2,14,14-tetrametilpentadecano-1, 15-diol [00303] Sob atmosfera de nitrogênio, em uma solução de 2-(7bromo-2,2-dimetilheptilóxi)-tetrahidropirano (26,0 g, 39,4 mmoles), iodeto de tetra-n-butilamônio (3,0 g, 8,1 mmoles) e isocianeto de metila de p-toluenossulfonila (7,80g, 39,4 mmoles) em DMSO anidro (200 mL) foi adicionado hidreto de sódio (3,80 g, 20,5 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) em porções a 5 - 10°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas e resfriada bruscamente com água gelada (400 mL). O produto foi extraído com éter de dietila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL) e solução de cloreto de sódio saturada (2 x 200 mL), secas em MgSO4 e concentradas em vácuo para obter 2-[8-isociano-
2,2,14,14-tetrametil-15-(tetrahidropiran-2-ilóxi)-8-(tolueno-4-sulfonil)pentadecilóxi]-tetrahidropirano bruto (28,2 g) como um óleo laranja, que foi usado sem purificação. Uma solução deste produto bruto (28,0 g) e 48% de ácido sulfúrico (46 g, de 12 mL de ácido sulfúrico concentrado e 24 mL de água) em metanol (115 mL) foi agitada durante 80 minutos em temperatura ambiente. A solução foi diluída com água gelada (120 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de Na2CO3 (2 x 150 mL) e solução de NaCl saturada (150 mL). A solução orgânica foi seca em MgSO4 e concentrada em vácuo. O resíPetição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 300/399
294/371 duo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, hexano: acetato de etila = 2: 1) para produzir 8-oxo-2,2,14,14tetrametilpentadecano-1,15-diol (9,97 g, 80% em duas etapas) como um óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 3,30 (s, 4 H), 2,39 (t, 4 H, J = 7,2 Hz), 2,07 (br, s, 2 H), 1,60 - 1,55 (m, 4 H), 1,28 - 1,17 (m, 12 H), 0,85 (s, 12H). 13C RMN (75 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 212,0, 72,0, 43,0, 38,6, 35,2, 30,3, 24,0, 23,8. HRMS (LSIMS, gly): Calculado para C19H39O3 (MH+): 315,2899, encontrado: 315,2886. HPLC: 94,7% de pureza.
6.17 2,2,14,14-T etrametilpentadecano-1,8,15-triol [00304] Sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de 8-oxo-
2,2,14,14-tetrametilpentadecano-1,15-diol (0,9 g, 2,5 mmoles) em isopropanol (10 mL) foi adicionada em gotas em uma suspensão agitada de borohidreto de sódio (0,1 g, 2,7 mmoles) em iso-propanol (10 mL) em temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia de camada fina (sílica, hexano: acetato de etila = 1: 1). Borohidreto de sódio adicional foi adicionado depois de cada hora (0,36 g, 10 mmoles, seis vezes). A mistura de reação foi agitada durante 20 horas adicionais, hidrolizada com água (10 mL), acidificada com 1 N de ácido clorídrico (25 mL) em pH 1 e extraída com diclorometano (4 x 15 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada (15 mL), secas em sulfato de magnésio e concentradas em vácuo para fornecer o produto bruto (1,0 g) como um sólido branco em óleo, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica; hexano, em seguida hexanos: acetato de etila = 2: 1 a 1: 2) para produzir o produto puro (0,35 g, 43%) como cristais brancos delicados. Ponto de fusão: 71 - 75°C. 1H RMN (300 MHz, CD3COCD3/CD3OD/TMS): δ (ppm): 4,32 - 4,03 (m, 3 H), 3,52 (s, 1 H), 3,22 (s, 4 H), 1,63 - 1,20 (m, 20 H), 0,83 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CD3COCD3/CD3OD/TMS): δ (ppm): 72,0, 71,7, 39,8, 38,4, 35,8, 31,8,
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26,7, 24,8, 24,6. HRMS (LSIMS, gly): Calculado para C19H41O3 (MH+): 317,3056, encontrado: 317,3026. HPLC: 97,1% de pureza.
6.18 Éster de dietila de ácido 2,2,14,14-tetrametil-8-oxopentadecanodióico [00305] Sob atmosfera de Ar, em uma solução de éster de etila de ácido 7-bromo-2,2-dimetilheptanóico (26,50 g, 100 mmoles), iodeto de tetra-n-butilamônio (3,69 g, 10 mmoles) e isocianeto de metila de ptoluenossulfonila (9,80 g, 50 mmoles) em DMSO anidro (300 mL) foi adicionado hidreto de sódio (4,80 g, 20,5 mmoles, 60% de dispersão em óleo mineral) a 5 - 10°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas e resfriada bruscamente com água gelada (300 mL). O produto foi extraído com diclorometano (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL), solução de NaCl semi-saturada (2' 200 mL) e solução de NaCl saturada (200 mL), secas em MgSO4 e concentradas em vácuo para obter o éster de dietila de ácido 8-isociano-2,2,14,14-tetrametil-8(tolueno-4-sulfonil)-pentadecanodióico bruto (36,8 g) como um óleo laranja, que foi usado na próxima etapa sem purificação. Em uma solução deste produto bruto (36,8 g) em diclorometano (450 mL) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (110 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A solução foi diluída com água (400 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 saturada (2 x 150 mL) e solução de NaCl saturada (150 mL). A solução orgânica foi seca em Na2SO4 e concentradas em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna (sílica-gel, hexano: acetato de etila = 11: 1) para produzir éster de dietila de ácido
2,2,14,14-tetrametil-8-oxo-pentadecanodióico (12,20 g, 66% em duas etapas) como um óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 4,11 (q, 4 H, J = 6,9 Hz), 2,37 (t, 4 H, J = 7,5 Hz), 1,58 - 1,47 (m, 8 H), 1,35 - 1,10 (m, 8 H), 1,24 (t, 6 H, J = 7,2 Hz), 1,15 (s, 12H).
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296/371 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm): 211,6, 178,3, 60,5, 43,1,
42,5, 40,9, 30,1, 25,5, 25,1, 24,1, 14,7. HRMS (LSIMS, nba): Calculado para C23H43O5 (MH+): 399,3110, encontrado: 399,3129.
6.19 Ácido 8-oxo-2,14,14-tetrametilpentadecanodióico [00306] Uma solução de KOH (25 g) em água (50 mL) foi adicionada a uma solução de éster de dietila de ácido 2,2,14,14-tetrametil-8oxo-pentadecanodióico (10,69 g, 155 mmoles) em etanol (400 mL), em seguida aquecida em refluxo durante 4 horas. Depois de resfriar, a solução foi evaporada a um volume de aproximadamente 50 mL e diluída com água (800 mL). As impurezas orgânicas foram removidas extraindo-se com diclorometano (2 x 200 mL). A camada aquosa foi acidificada em pH 2 com ácido clorídrico concentrado (50mL) e extraída com éter de terc-butila de metila (MTBE, 3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio e concentradas em vácuo para produzir o produto bruto (9,51 g) como um óleo. A cristalização de hexanos/MTBE (50 mL: 25 mL) proporcionou ácido 8-oxo-
2,2,14,14-tetrametilpentadecanodióico (6,92 g, 79%) como cristais brancos, cerosos Ponto de fusão: 83 - 84°C. 1H RMN (300 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 12,03 (s, 2 H), 2,37 (t, 4 H, J = 7,3 Hz), 1,52 1,34 (m, 8 H), 1,28 - 1,10 (m, 8 H), 1,06 (s, 12H). 13C RMN (75 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 210,5, 178,8, 41,7, 41,2, 29,1, 25,0, 24,4, 23,1. HRMS (LSIMS, gly): Calculado para C19H35O5 (MH+): 343,2484, encontrado: 343,2485.
6.20 Ácido 8-hid róxi-2,2,14,14-tetrametilpentadecanodióico [00307] Sob atmosfera de nitrogênio, borohidreto de sódio (0,06 g,
1,6 mmol) foi adicionado a um solução agitada de ácido 8-oxo-
2,2,14,14-tetrametilpentadecanodióico (1,18 g, 3,4 mmoles) em metanol (50 mL) a 0°C. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia de camada fina (sílica; hexano: acetato de etila = 50: 50). Borohidreto de sódio adicional foi adicionado depois de uma hora (0,48 g, 13 mmoles). Depois de 8 horas, a mistura de reação foi hidrolizada
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297/371 com água (50 mL) e acidificada com ácido clorídrico concentrado (3 mL) em pH 1. A solução foi diluída com água (50 mL) e extraída com diclorometano (4 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada (2 x 30 mL), secas em sulfato de magnésio, concentradas em vácuo e secas em alto vácuo para produzir ácido 8-hidróxi-2,2,14,14-tetrametilpentadecanodióico (0,7 g, 60%) como um óleo muito viscoso. 1H RMN (300 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 7,42 (br, s, 3 H), 3,59 (br, s, 1 H), 1,65 - 1,00 (m, 20 H), 1,18 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 184,5,
71,8, 42,1, 40,5, 37,0, 29,8, 25,2, 25,1, 24,9, 24,8. HRMS (FAB): Calculado para C19H37O5 (MH+): 345,2635, encontrado: 345,2646. HPLC: 83,8% de pureza.
6.21 Éster de etila de ácido 7-isociano-2,2-dimetil-7-(tolueno-4-sulfonil)heptanóico [00308] Sob atmosfera de nitrogênio, em uma solução de 6-bromo-
2,2 - dimetilhexanoato de etila (Ackerley. N. J. Med. Chem. 1995, 38, 1608 - 1628) (36,60 g, 140 mmoles), iodeto de tetra-n-butilamônio (4,23 g, 11 mmoles) e isocianeto de metila de p-toluenossulfonila (27,56 g, 140 mmoles) em DMSO anidro (500 mL) foi adicionado hidreto de sódio (5,80 g, 146 mmoles, 60% de dispersão em óleo mineral) a 5 - 10°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A solução resfriada foi resfriada bruscamente cuidadosamente por adição de água gelada (1000 mL). O produto foi extraído com diclorometano (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL) e solução de NaCl saturada (2 x 200 mL), secas em MgSO4 e concentradas em vácuo para obter a mistura do produto bruto (40,9 g) como óleo laranja. O produto bruto (10,22 g) foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexanos/acetato de etila (10: 1) para produzir éster de etila de ácido 7isociano-2,2-dimetil-7-(tolueno-4-sulfonil)-heptanóico (2,05 g, 15%) como um óleo amarelo-pálido e éster de dietila de ácido 7-isocianoPetição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 304/399
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2,2,12,12-tetrametil-7-(tolueno-4-sulfonil)-tridecanodióico (1,60 g, 8%) como um óleo incolor, junto com uma mistura igualmente de (2,50 g, éster de etila de ácido 7-isociano-2,2-dimetil-7-(tolueno-4-sulfonil)heptanóico: éster de dietila de ácido 7-isociano-2,2,12,12-tetrametil-7(tolueno-4-sulfonil)-tridecanodióico = 90: 10). 1H RMN (300 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 7,86 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,43 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 4,48 (dd, 1 H, J = 7,2, 3,6 Hz), 4,11 (q, 2 H, J =7,2 Hz), 2,49 (s, 3 H), 2,21 - 2,16 (m, 1 H), 1,90 - 1,78 (m, 1 H), 1,56 - 1,50 (m, 4 H), 1,25 (t, 5 H, J = 7,2 Hz), 1,16 (s, 6 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 177,8, 165,0, 146,7, 131,3, 130,3, 130,2, 72,9, 60,5, 42,2, 40,2,
28,3, 25,8, 25,3, 25,2, 24,2, 21,9, 14,4. HRMS (LSIMS, nba): Calculado para C19H28NO4S (MH+): 366,1739, encontrado: 366,1746.
6.22 12-Hidróxi-2,2,11,11-tetrametil-7-oxo-dodecanoato de etila [00309] Sob atmosfera de nitrogênio, em uma solução de éster de etila de ácido 7-isociano-2,2-dimetil-7-(tolueno-4-sulfonil)-heptanóico (1,72 g, 4,71 mmoles), iodeto de tetra-n-butilamônio (0,17 g, 0,47 mmol) e 2-(5-bromo-2,2-dimetilpentil)-tetrahidropirano (1,45 g, 4,95 mmoles) em DMSO anidro (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,20 g, 4,75 mmoles, 60% de dispersão em óleo mineral) a 5 - 10°C. A mistura de reação foi agitada durante 20 horas em temperatura ambiente, e a solução resfriada foi resfriada bruscamente cuidadosamente por adição de água gelada (1000 mL). O produto foi extraído com diclorometano (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL) e solução de cloreto de sódio saturada (2 ' 20 mL), secas em MgSO4 e concentradas em vácuo para obter o intermediário bruto (3,50 g) como um óleo marrom. Este intermediário foi dissolvido em 48% de ácido sulfúrico aquoso (6 mL) e metanol (12 mL), agitada 100 minutos em temperatura ambiente, e diluído com água (50 mL). O produto foi extraído com diclorometano (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) e solução de NaCl saturada (100 mL), secas em MgSO4 e concentra
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299/371 das em vácuo para obter 12-hidróxi-2,2,11,11-tetrametil-7-oxododecanoato de etila bruto (2,70 g) como um óleo amarelo. O produto bruto (2,5 g) foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexanos/acetato de etila (4: 1, em seguida 3: 1) para produzir o produto puro (0,82 g, 55%) como um óleo amarelo-pálido. 1H RMN (300 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 4,14 - 4,03 (m, 2 H), 3,31 (br, s, 2 H),
2,42 (br, s, 1 H), 2,39 (m, 4 H), 1,54 - 1,48 (m, 6 H), 1,24 - 1,18 (m, 7 H), 1,14 (s, 6 H), 0,86 (s, 6 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 211,7, 178,0, 71,2, 60,3, 43,2, 42,7, 42,1,40,4, 37,9, 35,1, 25,2,
24,6, 24,2, 24,1, 18,0, 14,3. HRMS (LSIMS, gly): Calculado para C18H35O4 (MH+): 315,2535, encontrado: 315,2541.
6.23 Éster de 1-etila de ácido 2,2,11,11-tetrametil-7-oxododecanodióico [00310] Uma mistura de 12-hidróxi-2,2,11,11-tetrametil-7-oxododecanoato de etila (3,26 g, 10 mmoles) e dicromato de piridínio (14,0 g, 36 mmoles) em DMF (45 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 46 horas. A solução foi diluída com 48% de ácido sulfúrico aquoso (30 mL) e água (300 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (5 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaCl saturada (5 x 100 mL), secas em MgSO4 e concentradas para produzir o produto bruto (3,19 g) como um óleo verde. O produto bruto (3,1 g) foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexanos/acetato de etila (3: 1, em seguida 2: 1) para produzir éster de 1-etila de ácido 2,2,11,11-tetrametil-7-oxododecanodióico puro (2,69 g, 82%) como um óleo amarelo-pálido. 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 11,30 (br, s, 1 H), 4,10 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 2,39 (t, 4 H, J = 7,2 Hz), 1,56 - 1,48 (m, 8H), 1,24 (t, 5H, J = 7,2 Hz), 1,20 (s, 6 H), 1,15 (s, 6H). 13C RMN (75 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 210,9, 184,4, 178,1, 60,4, 43,1, 42,7, 42,2, 40,5, 39,8, 25,3, 25,0, 24,7, 24,3, 19,3, 14,4. HRMS (LSIMS, gly): Calculado para C18H33O5 (MH+): 329,2328, encontrado: 329,2330.
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6.24 Ácido 2,2,11,11-tetrametil-6-oxo-dodecanodióico [00311] Um solução de éster de 1-etila de ácido 2,2,11,11tetrametil-7-oxo-dodecanodióico (2,5 g, 7,2 mmoles) e hidróxido de potássio (1,8 g, 27,3 mmoles) em água (3 mL) e etanol (8 mL) foi aquecida em refluxo durante 4 horas. Etanol foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em água (10 mL). A solução foi extraída com éter de dietila (50 mL) e acidificada em seguida com 6 N de ácido clorídrico em pH 1. O produto foi extraído com éter de dietila (4 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaCl saturada (2 x 100 mL), secas em MgSO4 e concentradas em vácuo para produzir o produto bruto (2,17 g) como um sólido branco. O produto bruto (2,05 g) foi recristalizado de éter de dietila/hexanos (30 mL/10 mL) obter ácido 2,2,11,11-tetrametil-6-oxo-dodecanodióico puro (1,94 g, 88%) como agulhas brancas. Ponto de fusão: 72 - 73°C. 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 11,67 (br, s, 2 H), 2,41 (m, 4 H), 1,60 - 1,52 (m, 8 H), 1,29 - 1,24 (m, 2 H), 1,20 (s, 6 H), 1,18 (s, 6H). 13C RMN (75 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 211,2, 185,1,184,9, 43,9, 42,7,
42,2, 40,3, 39,8, 25,1, 25,0, 24,7, 24,2, 19,3. HRMS (LSIMS, gly): Calculado para C16H29O5 (MH+): 301,2015, encontrado: 301,2023. HPLC: 95,8% de pureza.
6.25 Ácido 2,2,11,11-tetrametil-6-hidróxi-dodecanodióico [00312] Em uma solução de ácido 2,2,11,11-tetrametil-6-oxododecanodióico (0,51 g, 1,5 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (0,60 g, 15,5 mmoles) em porções a 0°C. A mistura foi agitada durante 20 horas, o metanol foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido cuidadosamente em 2 N de ácido clorídrico (20 mL). A solução foi extraída com diclorometano (4 x 15 mL) e a camada aquosa acidificada com 6 N de ácido clorídrico em pH 1. O produto foi extraído com éter de dietila (4 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada (2 x 100 mL), secas em sulfato de magnésio, e concentradas para produzir o produto
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301/371 bruto (0,52 g) como um sólido branco. O produto bruto (0,51 g) foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexanos/acetato de etila (2: 1) para produzir ácido 2,2,11,11-tetrametil-6hidróxi-dodecanodióico puro (0,42 g, 91%) como um óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 9,07 (br, s, 3 H), 3,53 (m, 1 H), 1,47 - 1,44 (m, 4 H), 1,35 (m, 6 H), 1,23 - 1,22 (m, 4 H), 1,11 (s, 6 H), 1,10 (s, 6H). 13C RMN (75 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 184,4, 184,3,
71,9, 42,2, 40,6, 40,5, 37,6, 37,1, 26,1, 25,1, 21,2. HRMS (LSIMS, gly): Calculado para C16H31O5 (MH+): 303,2171, encontrado: 303,2157. HPLC: 86,3% de pureza.
6.26 14-hidróxi-2,2,13,13-tetrametil-7-oxo-tetradecanoato de 1-etila [00313] Sob atmosfera de nitrogênio, em uma solução de éster de etila de ácido 7-isociano-2,2-dimetil-7-(tolueno-4-sulfonil)-heptanóico bruto (preparado como anteriormente descrito, porém sem purificação cromatográfica, 1,72 g, 4,71 mmoles), iodeto de tetra-n-butilamônio (0, 17g, 47 mmoles) e 2-(7-bromo-2,2-dimetileptil)-tetrahidropirano (1,45 g, 4,95 mmoles) em DMSO anidro (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,20 g, 4,75 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) a 5 - 10°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente para 20 horas e a solução resfriada foi resfriada bruscamente cuidadosamente por adição de água gelada (1000 mL). O produto foi extraído com diclorometano (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL) e solução de NaCl saturada (2 x 20 mL), secas em MgSO4, e concentradas em vácuo para obter o intermediário bruto (3,50 g) como um óleo marrom. Este intermediário foi dissolvido em 48% de ácido sulfúrico aquoso (6 mL) e metanol (12 mL). A mistura foi agitada durante 100 minutos e diluída com água (50 mL). O produto foi extraído com diclorometano (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) e solução de NaCl saturada (100 mL), secas em MgSO4 e concentradas em vácuo para obter o produto bruto (2,70 g) como um óleo amarelo. O produto bruto (2,5 g)
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302/371 foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexanos/acetato de etila (4: 1, em seguida 3: 1) para produzir 14-hidróxi-
2,2,13,13-tetrametil-7-oxo-tetradecanoato de 1-etila puro (0,82 g, 55%) como um óleo amarelo-pálido. 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 4,10 (q, 2 H, J = 6,9 Hz), 3,30 (br, s, 2 H), 2,39 (t, 4 H, J = 6,9 Hz), 1,98 (br, s, 1 H), 1,56 - 1,48 (m, 6 H), 1,27 - 1,18 (m, 11 H), 1,14 (s, 6 H), 0,85 (s, 6H). 13C RMN (75 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 211,5, 178,0, 71,9, 60,3, 42,9, 42,7, 42,2, 40,5, 38,6, 35,1, 30,3, 25,2, 24,7,
24,3, 24,0, 23,8, 14,4. HRMS (LSIMS, gly): Calculado para C20H39O4 (MH+): 343,2848, encontrado: 343,2846.
6.27 2,2,13,13-tetrametiltetradecano-1,7,14-triol [00314] Sob atmosfera de Ar, em uma suspensão agitada de borohidreto de lítio (0,30 g, 95%, 13 mmoles) em diclorometano (80 mL) foi adicionado metanol em gotas (0,42 g, 13 mmoles), mantendo um refluxo suave ao mesmo tempo que gás de hidrogênio foi formado. A mistura foi agitada durante 10 minutos a 45°C e uma solução de éster de 1-etila de ácido 2,2,13,13-tetrametil-7-oxo-tetradecanodióico (1,57 g, 4,36 moles) em diclorometano (10 mL) foi adicionada em gotas em uma tal taxa tal para manter um refluxo suave. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 24 horas, em seguida resfriada em temperatura ambiente e cuidadosamente hidrolizada com 2 N de ácido clorídrico (50 mL) e solução saturada de cloreto de amônio (120 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (4 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) e secas em sulfato de magnésio anidro. A mistura de reação foi concentrada para produzir o produto bruto como um óleo amarelo (1,28 g). Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com acetato de hexanos/etila (4: 1, em seguida 3: 1) seguida por recristalização de diclorometano produziu 2,2,13,13-tetrametiltetradecano-1,7,14-triol puro (0,86 g, 65%) como agulas brancas. Ponto de fusão: 79 - 80°C. 1H RMN (300 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 3,57 (br, s, 1 H), 3,29 (s, 4 H),
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2,17 (br, s, 3 H), 1,46 - 1,40 (m, 4 H), 1,33 - 1,24 (m, 12 H), 0,85 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 71,8, 71,7, 71,5, 38,7,
37,5, 37,3, 35,1, 30,7, 26,6, 25,7, 24,2, 24,0, 23,9, 23,8. HRMS (LSIMS, gly): Calculado para C18H39O3 (MH+): 303,2899, encontrado: 303,2897. HPLC: 97% de pureza.
6.28 2,2,13,13-T etrametil-1, 14-bis(tetrahidropiran-2-ilóxi)tetradecan-
6,9-diol [00315] Uma mistura de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (26,43 g, 0,2 mol) e 0,6 N de ácido clorídrico (160 mL) foi agitado em temperatura ambiente durante 1,5 hora. O pH foi ajustado em 7 por adição de hidrogeno carbonato de sódio (8,4 g) e a solução foi extraída com diclorometano (3'50 mL). A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado (10 mL) e agitada durante outra 1,5 hora. A basificação com hidrogeno carbonato de sódio (10,1 g) e extração com diclorometano foi repetida. No total, a seqüência de acidificação - basificação extração foi repetidas quatro vezes. Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio e o diclorometano foi destilado sob pressão atmosférica. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida (ponto de ebulição: 75 - 77°C/15 mm de Hg) (House, H. O. e outros, J. Org. Chem. 1965, 30, 1061. Ponto de ebulição = 55 - 60°C/12 mm de Hg) para produzir succinaldeído como um líquido incolor, com odor fétido (5,71 g, 33%) que foi imediatamente empregado depois da destilação.
[00316] Sob atmosfera de nitrogênio, em uma suspensão agitada de pó de magnésio (3,65 g, 0,15 mol) em THF anidro (200 mL) foi adicionado 2-(5-bromo-2,2-dimetilpentil)-tetrahidropirano (27,9 g, 0,1 mol) em uma tal taxa tal para manter um refluxo suave. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante duas horas adicionais, permitida resfriar em temperatura ambiente, e resfriada em seguida em um banho de água gelada. Uma solução de succinaldeído recentemente destilada (3,44 g, 0,04 mol) em THF (30 mL) foi adicionada em gotas. A mistura
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304Ι371 de reação foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi decantada do magnésio em excesso e derramada em uma solução de cloreto de amônio saturada aquosa (300 mL). O pH foi cuidadosamente ajustado em 1 - 2 com 2 N de ácido clorídrico. A mistura de reação foi extraída com éter de dietila e os extratos orgânicos foram lavados com salmoura e secos em MgSO4. Depois da remoção do solvente, um óleo amarelo-claro (23,88 g) foi obtido, o qual foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (SiO2, acetato de etila: hexano = 1: 3 a 1: 1) para proporcionar o produto puro como um óleo quase incolor, muito viscoso (18,04 g, 92%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3lTMS): δ (ppm): 4,54 - 4,50 (m, 2 H), 3,89 - 3,82 (m, 2 H), 3,66 (br, s, 2 H), 3,48 (pseudo-t, 4 H, J = 9,6 Hz), 2,99 (dd, 2 H, J = 9,1, 3,5 Hz), 2,60 (br, s, 2 H), 1,90 - 1,20 (m, 28 H), 0,90 - 0,88 (m, 12H). 13C RMN (75 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 99,4, 99,2, 76,4, 76,1, 72,1, 71,7,
71,3, 62,4, 62,0, 39,2, 38,8, 38,3, 38,2, 34,1, 33,4, 30,7, 30,6, 25,5,
24,9, 24,6, 24,5, 24,4, 20,0, 19,7, 19,5, 14,2. HRMS (LSIMS, nba): Calculado para C28H55O6 (MH+): 487,3998, encontrado: 487,3995.
6.29 8-Bromo-2,2-dimetiloctanoato de etila.
[00317] Sob atmosfera de N2, uma solução de LDA (2,0 M em heptanoltetrahidrofuranoletilbenzeno, 2,94 L, 5,9 moles) foi adicionada em gotas a uma solução agitada de isobutirato de etila (720 g, 6,2 moles) em THF anidro (4,7 L) a -45°C. Depois de uma hora, 1,6dibromohexano (2400 g, 9,8 moles) foi adicionado em gotas, seguido pela adição de DMPU (320 mL). A mistura de reação foi em seguida agitada durante uma hora e permitida aquecer durante a noite em temperatura ambiente. A solução de NH4Cl saturada (3 L) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 6 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (4,5 L), 1 M de HCl aquoso (6 L), solução de NaHCO3 saturada (6 L) e salmoura (4,5 L). A solução foi seca em MgSO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi destilado sob alto vácuo para fornecer 8-bromo-2,2-dimetiloctanoato de
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305/371 etila (856 g, 52%) como um óleo amarelado-claro. Ponto de ebulição 95 - 100°C/0,2 mm. 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 4,13 (q, J = 7,1, 2 H), 3,39 (t, J = 6,9, 2 H), 1,92 - 1,75 (m, 2 H), 1,58 - 1,25 (m, 8 H), 1,25 (t, J = 7,1, 3 H), 1,12 (s, 6H). 13C RMN (75 MHz, CDCh =
77,52 ppm): δ (ppm): 177,62, 60,01, 42,08, 40,50, 33,63, 32,68, 29,13, 27,93, 25,00, 24,66, 14,22. HRMS (LSIMS, nba): Calculado para C12H24BrO2 (MH+): 279,0960, encontrado: 279,0957.
6.30 Éster de dietila de ácido 9-isociano-2,2,16,16-tetrametil-9(tolueno-4-sulfonil)-heptadecanodióico.
[00318] Em uma solução de 8-bromo-2,2-dimetiloctanoato de etila (35,0 g, 125,4 mmoles), iodeto de tetrabutilamônio (4,6 g, 12,5 mmoles) e isocianeto de p-toluenossulfonilmetila (TosMIC, 12,2 g, 62,7 mmoles) em DMSO anidro (450 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 6,3 g, 158 mmoles) sob resfriamento com um banho de água gelada e sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada durante 23 horas em temperatura ambiente, em seguida cuidadosamente hidrolizada com água gelada (500 mL) e extraída com MTBE (3 x 200 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com água (300 mL) e salmoura (150 mL), secas em MgSO4 e concentradas em vácuo para produzir éster de dietila de ácido 9-isociano-
2,2,16,16-tetrametil-9-(tolueno-4-sulfonil)-heptadecanodióico bruto (37,0 g, 100%). 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 7,88 (d, J =
7.9 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 4,10 (q, J = 7,5 Hz, 4 H), 2,48 (s, 3H), 2,05 - 1,75 (m, 3H), 1,65 - 1,20 (m, 21H), 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 6H),
1.10 (s, 12H). 13C RMN (75 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 177,89, 163,75, 146,23, 131,35, 130,28, 129,82, 81,79, 60,17, 42,09, 40,57, 33,09, 29,68, 25,17, 24,78, 23,66, 14,31. HRMS (LSIMS, gly): Calculado para C37H54NO6S (MH+): 592,3672, encontrado: 592,3667.
6.31 Éster de dietila de ácido 2,2,16,16-tetrametil-9oxoheptadecanodióico
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306/371 [00319] Em uma solução de éster de dietila de ácido 9-isociano-
2,2,16,16-tetrametil-9-(tolueno-4-sulfonil)-heptadecanodióico (12,0 g, 20,3 mmoles) em cloreto de metileno (200 mL) foi adicionado HCl concentrado (47 mL). A mistura de reação foi agitada durante 80 minutos em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (200 mL), as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (3 x 70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCÜ3 saturada (3 x 40 mL) e salmoura (50 mL). A solução foi seca em MgSÜ4 e concentrada em vácuo para produzir o produto bruto (7,52 g). A purificação por cromatografia de coluna (sílica-gel, acetato de etila/hexanos = 1/9) produziu éster de dietila de ácido 2,2,16,16-tetrametil-9-oxoheptadecanodióico (3,5 g, 40%) como um óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 4 H), 2,41 (t, J = 7,0 Hz, 4 H), 1,66 - 1,35 (m, 20 H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 6 H), 1,17 (s, 12H). 13C RMN (75 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 211,24, 177,89, 60,01,42,69, 42,07, 40,64, 29,86, 29,07, 25,13, 24,73, 23,74, 14,24. HRMS (LSIMS, gly): Calculado para C25H47O5 (MH+): 427,3423, encontrado: 427,3430.
6.32 2,2,16,16-T etrametilheptadecano-1,9,17-triol [00320] Sob atmosfera de N2, éter de ferc-butila de metila (MTBE, 80 mL) foi adicionado a hidreto de alumínio de lítio (0,67 g, 17,60 mmoles) e a suspensão foi agitada sob resfriamento com um banho de água gelada (0°C). Uma solução de éster de dietila de ácido 2,2,16,16tetrametil-9-oxoheptadecanodióico (3,0 g, 7,04 mmoles) em MTBE (20 mL) foi adicionada em gotas, seguida por MTBE adicional (40 mL). Depois de duas horas a 0°C, a mistura de reação foi resfriada bruscamente cuidadosamente por adição de acetato de etila (8 mL, 80 mmoles) e permitida aquecer durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi resfriada cuidadosamente com um banho de água gelada e hidrolizada por adição de gelo moído (15 g) e água (15 mL). O pH foi ajustado em 1 por adição de 2 N de ácido sulfúrico (28 mL) e a solução foi
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307/371 agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com MTBE (40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água desionizada (50 mL), solução de NaHCÜ3 saturada (40 mL), salmoura (40 mL), secas em MgSÜ4, concentradas em vácuo e secas em alto vácuo para produzir um produto bruto (2,65 g). O produto bruto foi purificado por recristalização de CH2Cl2 quente (20 mL), o qual foi resfriado em temperatura ambiente e em seguida mantido a -5°C. Os cristais foram filtrados, lavados com CH2Cl2 gelado (20 mL) e secos em alto vácuo. Este processo foi repetido para fornecer 2,2,16,16tetrametilheptadecano-1,9,17-triol (1,59 g, 65%) como um sólido branco. Ponto de fusão 75 - 77°C. 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 3,57 (m, 1 H), 3,30 (s, 4 H), 1,72 (br, 2 H), 1,50 - 1,16 (m, 25 H), 0,85 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 72,09, 38,79, 37,61, 35,21, 30,70, 29,85, 25,78, 24,06, 23,92. HRMS (LSIMS, gly): Calculado para C21H45O3 (MH+): 345,3369, encontrado: 345,3364. HPLC: 95% puro.
6.33 Éster de dietila de ácido 8-hidróxi-2,2,12,12tetrametilpentadecano-dióico.
[00321] Em uma solução de éster de dietila de ácido 2,2,12,12tetrametil-8-oxopentadecanodióico (33,6 g, 84,3 mmoles) em 60% de isopropanol aquoso (337 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (1,6 g, 41 mmoles). A mistura de reação foi aquecida a 45°C durante duas horas, diluída com água (400 mL) e extraída com MTBE (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL), secas em sulfato de sódio e concentradas em vácuo para produzir o produto bruto (33,0 g, 98%). 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm):
4,11 (q, J = 7,2 Hz, 4 H), 3,55 - 3, 45 (m,1 H), 1,60 - 1,18 (m, 26 H),
1,15 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 178, 1,72, 0,60, 3,42, 4,40, 9,37, 7,30, 4,25, 8,25, 4,25, 1,14,5. HPLC: 87,5% puro.
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6.34 Éster de dietila de ácido 2,2,14,14-tetrametil-8-(tetrahidropiran-2ilóxi)-pentadecanodióico.
[00322] Sob atmosfera de nitrogênio, 3,4-dihidro-2H-pirano (10,2 g, 121 mmoles) foi adicionado em gotas a um solução agitada de éster de dietila de ácido 8-hidróxi-2,2,14,14-tetrametipentadecanodióico (16,1 g, 40 mmoles) e monohidrato de ácido p-toluenossulfônico (quantidades catalíticas) em cloreto de metileno (100 mL) sob resfriamento com um banho de gelo. A mistura de reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. Depois que a reação foi concluída (TLC), a solução foi filtrada através de óxido de alumínio básico (50 g) que foi lavado com cloreto de metileno (4 x 30 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o produto bruto (19,5 g) que foi purificado por cromatografia (sílica-gel, 200 g, heptanos/acetato de etila = 20: 1, 10: 1) rendendo éster de dietila de ácido 2,2,14,14tetrametil-8-(tetrahidropiran-2-ilóxi)-pentadecanodióico como um óleo incolor (12,1 g, 62%). 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 4,69 4,59 (m, 1 H), 4,11 (q, J = 7,3 Hz, 4 H), 3,98 - 3,82 (m, 1 H), 3,65 - 3,40 (m, 2 H), 2,00 - 1,18 (m, 26 H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 6 H), 1,15 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 177,74, 97,36, 76,48, 62,61, 60,02, 42,05, 40,70, 40,63, 34,90, 33,38, 31,16, 30,32, 30,26, 25,48,
25,10, 24,86, 19,96, 14,23.
6.35 2,2,14,14-Tetrametil-8-(tetrahidropiran-2-ilóxi)-pentadecano-1, 15diol.
[00323] Sob atmosfera de nitrogênio, LiAlH4 (2,2 g, 58 mmoles) foi suspenso em MTBE anidro (250 mL) e resfriado com um banho de gelo/água. Éster de dietila de ácido 2,2,14,14-tetrametil-8-(tetrahidropiran2-ilóxi)-pentadecanodióico (12,0 g, 24,7 mmoles) em MTBE anidro (100 mL) foi adicionado em gotas durante 1,5 hora. Esta mistura foi deixada durante a noite em temperatura ambiente. Depois que a reação concluída, água desionizada (4 mL) foi adicionada seguida por 20% de solução de NaOH aquosa (5mL) e água (14 mL). A solução de éter foi de
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309/371 cantada do resíduo branco formado. O resíduo foi lavado com MTBE (4 x 20 mL) e as soluções de éter combinadas foram secas em MgSO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 2,2,14,14tetrametil-8-(tetrahidropiran-2-ilóxi)-pentadecano-1,15-diol bruto como um óleo incolor (8,9 g, 90%) que foi empregado sem outra purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 4,72 - 4,59 (m, 1 H), 4,03 3,84 (m, 1 H), 3,69 - 3,38 (m, 2 H), 3,31 (s, 4 H), 2,00 - 1,15 (m, 28 H), 0,87 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 97,38, 76,57, 71,83, 62,65, 38,55, 34,96, 34,84, 33,33, 31,17, 30,75, 30,63, 26,92, 25,52, 24,95, 23,84, 23,70, 19,96. HRMS (EI, POS): Calculado para C24H48O4 (M+): 400,3553, encontrado: 400,3564.
6.36 Éster 8-(tetrahidropiran-2-ilóxi)-2,2,14,14-tetrametil-15-nicotinoilpentadecila de ácido nicotínico.
[00324] Éter de metila de ferc-butila anidro (MTBE, 200 mL) e piridina anidra (30 mL) foram adicionados em hidrocloreto de cloreto de nicotinoíla (12,3 g, 69 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio durante uma hora, em seguida resfriada a 0°C. Uma solução de 2,2,14,14-tetrametil-8-(tetrahidropiran2-ilóxi)-pentadecano-1,15-diol (8,8 g, 21,9 mmoles) em MTBE anidro (50 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi lavada com água desionizada (3 x 50 mL), solução de NaHCO3 saturada (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL) e seca em sulfato de magnésio. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um óleo amarelo-claro (11,1 g) que foi purificado por cromatografia (sílica-gel, 75 g, heptanos: acetato de etila = 10: 1, 7: 1, 5: 1) para produzir éster de 8-(tetrahidropiran2-ilóxi)-2,2,14,14-tetrametil-15-nicotinoilpentadecila de ácido nicotínico (9,2 g, 69%) como um óleo viscoso, amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 9,37 - 9,15 (m, 2 H), 8,79 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 2 H), 8,30 (dt, J = 7,9, 1,9 Hz, 2 H), 7,41 (dd, J = 4,8, 7,9 Hz, 2 H), 4,71 4, 55 (m, 1 H), 4,07 (s, 4 H), 3,99 - 3,80 (m, 1 H), 3,69 - 3, 52 (m, 1 H),
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3,52 - 3,35 (m, 1 H), 1,92 - 1,08 (m, 26 H), 1,00 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 165,23, 153,34, 150,85, 136,99, 126,40, 123,36, 97,69, 76,77, 73,45, 62,91, 39,54, 39,49, 35,19, 34,23, 33,70, 31,42, 30,97, 30,88, 25,84, 25,74, 25,26, 24,61, 24,07, 20,25. HRMS (EI, POS): Calculado para C36H54N2O6 (M+): 610,3982, encontrado: 610,3977. Análise elementar (C36H54N2O6): Calculado para C, 70,79; H, 8,91; N, 4,59. Encontrado: C, 70,71; H, 9,06; N, 4,48.
6.37 Éster de 8-hidróxi-2,2,14,14-tetrametil-15-nicotinoilpentadecila de ácido nicotínico.
[00325] Éster de 8-(tetrahidropiran-2-ilóxi)-2,2,14,14-tetrametil-15nicotinoilpentadecila de ácido nicotínico (9,0 g, 14,7 mmoles) foi aquecido em uma mistura de ácido acético glacial, THF e água (160 mL/80mL/40 mL) a 45°C durante 6 horas, em seguida agitado durante a noite em temperatura ambiente. Depois que a reação foi concluída (TLC), a mistura de reação foi derramada sobre gelo (220 g), agitada durante 30 - 45 minutos e extraída com cloreto de metileno (4 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 saturado (4 x 100 mL) e salmoura (100 mL), secas em MgSO4 e concentradas para produzir um óleo bruto (7,9 g). A purificação por cromatografia (sílica-gel, 75 g, heptanos: acetato de etila = 1: 1) proporcionou éster de 8-hidróxi-2,2,14,14-tetrametil-15nicotinoilpentadecila de ácido nicotínico (4,5 g, 58%) como um sólido branco. Ponto de fusão 65 - 67°C. 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 9,24 (s, 2 H), 8,78 (d, J = 3,8 Hz, 2 H), 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 2 H),
7,42 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 2 H), 4,08 (s, 4 H), 3,58 (br s, 1 H), 2,02 (br s, 1 H, OH), 1,62 - 1,08 (m, 20 H), 1,00 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 164,96, 153,03, 150,53, 136,81, 126,17, 123,16, 73,18, 71,58, 39,17, 37,41, 33,96, 30,44, 25,61, 24,37, 23,78. HRMS (EI, nba): C31H47N2O5 (MH+): 527,3485, encontrado: 527,3482. HPLC: 99,7% puro. Análise elementar (C31H46N2O5): Calculado para C, 70,69; H, 8,80; N, 5,32. Encontrado: C, 70,63; H, 8,83; N, 5,41.
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6.38 Bis-(4-bromometilfenil)-metanona.
[00326] Sob irradiação com um lâmpada branca de 100 W, uma mistura de 4,4'-dimetilbenzofenona (40,0 g, 190,2 mmoles). NBS (71,10 g, 399,5 mmoles), e diclorometano (700 mL) foi aquecida em refluxo durante 8 horas e agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. O precipito branco foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo (70 g) foi purificado por cromatografia de coluna em sílica empregando-se hexanos/acetato de etila (8: 1, 6: 1, em seguida 4: 1) como eluente para proporcionar bis-(4-bromometilfenil)metanona (52,3 g, 75%) como um sólido incolor. Ponto de fusão 118 119°C. 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 7,83 (d, 4 H, J = 7,8 Hz), 7,53 (d, 4 H, J = 7,8 Hz), 4,56 (s, 4 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh = 77,00 ppm): δ (ppm): 195,3, 142,4, 137,3, 130,6, 129,2, 32,4.
6.39 Éster de etila de ácido 3-{4-[4-(2-etoxicarbonil-2-metilpropil)benzoil]-fenil)-2,2-dimetilpropiônico.
[00327] Sob atmosfera de Ar, em uma solução de isobutirato de etila (18,2 g, 156,6 mmoles) e DMPU (1 mL) em THF (30mL) foi adicionado LDA (80 mL, 2 M em heptanos, 160 mmoles) a -78°C. A mistura foi agitada durante 30 minutos. Uma solução de bis-(4bromometilfenil)-metanona (21,1 g, 57,3 mmoles) em THF (100 mL) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi permitida agitar durante a noite, gradualmente aquecendo em temperatura ambiente. A maior parte do THF (120 mL) foi removida sob pressão reduzida. A mistura foi hidrolizada com 6 N de HCl aquoso (30 mL), água (170 g), e solução de NH4Cl saturada (200 mL). A solução foi extraída com acetato de etila (200 mL, 2 x 100 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com solução de NaCl semi-saturada (100 mL), secas em MgSO4 e concentradas sob vácuo para produzir um óleo bruto (35,8 g). A purificação por cromatografia de coluna em sílica (800 g) empregando-se hexanos/acetato de etila (10: 1) como eluente, proporcionou éster de etila de ácido 3-{4-[4-(2-etoxicarbonil-2-metilpropil)-benzoil]-fenil}-2,2
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312/371 dimetilpropiônico (8,50 g, 34%) como um óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 7,73 (d, 4 H, J = 8,1 Hz), 7,26 (d, 4 H, J =
8,1 Hz), 4,19 - 4, 11 (m, 4 H), 2,97 (s, 4 H), 1,29 - 1,15 (m, 18H). 13C RMN (75 MHz, CDCh = 77,00 ppm): δ (ppm): 195,8, 176,8, 142,9,
135,8, 129,9, 129,7, 60,4, 46,0, 43,4, 24,8, 14,1. HRMS (LSIMS, nba): Calculado para C27H35O5 (M+H): 439,2484, encontrado: 439,2487.
6.40 3-(4-{Hidróxi-[4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)-fenil]-metil}-fenil)-2,2dimetilpropan-1-ol.
[00328] Sob atmosfera de Ar, em uma solução de suspensão de LiBH4 (1,55 g, 71,2 mmoles) em CH2Cl2 (100 mL) foi adicionado metanol (2,28 g, 71,2 mmoles) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada sob refluxo durante 30 minutos. Uma solução de éster de etila de ácido 3-{4-[4-(2-etoxicarbonil-2-metilpropil)-benzoil]-fenil}-2,2dimetilpropiônico (4,0 g, 9,1 mmoles) em CH2Cl2 (50 mL) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 100 horas. A mistura foi hidrolizada com 6 N de HCl (10 mL), água (125 mL) e solução de NH4Cl saturada (125 mL). A solução foi extraída com CH2Cl2 (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 saturada (150 mL), secas em MgSO4 e concentradas sob vácuo para produzir uma mistura de 3-(4-{hidróxi-[4-(3hidróxi-2,2-dimetil-propil)fenil]-metil}-fenil)-2,2-dimetilpropan-1-ol e éster de etila de ácido 3-(4-{hidróxi-[4-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propil)-fenil]metil}-fenil)-2,2-dimetil-propiônico (2,7 g, relação de 40/60) como um óleo incolor. Sob atmosfera de Ar, em uma solução de suspensão de LiBH4 (2,52 g, 116 mmoles) em CH2Cl2 (80 mL) foi adicionado metanol (3,7 g, 116 mmoles) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 45°C durante 30 minutos. Uma solução da mistura anteriormente mencionada (2,70 g) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 76 horas. A mistura foi hidrolizada com 6 N de HCl (10 mL), água (150 g), e NH4Cl saturado (150 mL), e a solução foi extraída com CH2Cl2 (2 x 80 mL). As cama
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313/371 das orgânicas foram lavadas com NaCI saturado (140 mL), secas em MgSÜ4 e concentradas sob vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel empregando-se hexanos/acetato de etila (2: 1, 1: 1) como eluente para proporcionar 3-(4-{hidróxi-[4-(3-hidróxi-
2,2-dimetilpropil)-fenil]-metil}-fenil)-2,2-dimetilpropan-1-ol (0,45 g, 14%) como um sólido branco. Ponto de fusão 169 - 170°C. 1H RMN (300 MHz, CD3OD/TMS): δ (ppm): 7,15 (d, 4 H, J = 7,8 Hz), 7,01 (d, 4 H, J =
7,8 Hz), 5,62 (s, 1 H), 3,11 (s, 4H), 2,42 (s, 4 H), 0,71 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CD3OD = 49,15 ppm): δ (ppm): 143,6, 139,2, 131,6,
127,3, 76,8, 71,4, 45,2, 37,3, 24,5. HRMS (LSIMS, gly): Calculado para C23H31O2 de Calculado (M+H-H2O): 339,2324, encontrado: 339,2323. HPLC: 98,1% puro.
6.41 Éster de etila de ácido 3-(4-{[4-(2-etoxicarbonil-2-metilpropil)-fenil]hidroximetil}-fenil)-2,2-dimetilpropiônico.
[00329] Uma solução de éster de etila de ácido 3-{4-[4-(2etoxicarbonil-2-metilpropil)-benzoil]-fenil}-2,2-dimetil-propiônico (4,40 g, 10,0 mmoles) em metanol (80 mL) foi resfriada em um banho de água gelada. Borohidreto de sódio (0,45 g, 13,7 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 5 horas. Água (150 mL) e diclorometano (65 mL) foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com diclorometano (2 x 65 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaCl saturada (100mL), secas em MgSO4 e concentradas sob vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica empregando-se hexanos/acetato de etila (9: 1 e 6: 1) como eluente para proporcionar éster de etila de ácido 3-(4-{[4-(2-etoxicarbonil-2-metilpropil)-fenil]hidroximetil}-fenil)-2,2-dimetilpropiônico (3,63 g, 82%) como um óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 7,24 (d, 4 H, J = 8,0 Hz), 7,07 (d, 4 H, J = 8,0 Hz), 5,77 (s, 1 H), 4,08 (q, 4 H, J = 7,1 Hz),
2,83 (s, 4 H), 2,62 (s, 1 H), 1,21 (t, 6 H, J = 7,1 Hz), 1,16 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh = 77,23 ppm): δ (ppm): 177,6, 142,2, 137,3,
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130,3, 126,3, 75,9, 60,5, 46,0, 43,4, 25,1, 14,3. HRMS (LSIMS, nba): Calculado para C27H35O4 (M+H-H2O): 423,2535, encontrado: 423,2520.
6.42 Ácido 3-{4-[4-(2-carbóxi-2-metilpronil)-fenil]-hidroximetil]-fenil}-2,2dimetilpropiônico.
[00330] Uma solução de éster de etila de ácido 3-(4-{[4-(2etoxicarbonil-2-metilpropil)-fenil]-hidróxi-metil}-fenil)-2,2dimetilpropiônico (3,6 g, 8,2 mmoles) e hidróxido de potássio (85%,
2,16 g, 33,0 mmoles) em etanol (9 mL) e água (2,5 mL) foi aquecida em refluxo durante 5 horas. Éter de dietila (20 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante uma hora, em seguida diluída com água (50 mL). A mistura foi extraída com éter de dietila (2 x 20 mL). A solução aquosa foi acidificada com 6 N de HCl (aproximadamente 8 mL) em pH 1 e extraída com diclorometano (4 x 35 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com solução de NaCl saturada (50 mL), secos em MgSO4 e concentrados em vácuo para produzir ácido 3-{4-[4-(2-carbóxi-2metilpropil)-fenil]-hidroximetil]-fenil}-2,2-dimetilpropiônico (3,18 g, 100%) como agulhas incolores. Ponto de fusão 114 - 116°C. 1H RMN (300 MHz,CDCl3/TMS): δ (ppm): 10,0 - 8,0 (br, 2 H), 7,18 (d, 4 H, J = 8,0 Hz), 7,17 (d, 4H, J = 8,0 Hz), 5,67 (s, 1 H), 2,81 (s, 4 H), 1,15 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh = 77,23 ppm): δ (ppm): 184,3, 142,0,
136,9, 130,3, 126,5, 75,8, 45,8, 43,6, 24,9, 24,8. HRMS (LSIMS, nba): Calculado para C23H27O4 (M+H): 367,1909, encontrado: 367,1906. HPLC: 99,3% puro.
6.43 Di-rn-tolil-metanona.
[00331] Um frasco de 1 L com três gargalos, seco em forno equipado com barra de agitação magnética, admissão de gás, funil de gotejamento e condensador foi estimulado com nitrogênio e carregado com rn-tolunitrila (49,1 g, 419 mmoles) e THF (30 mL). Uma solução de cloreto de magnésio de rn-tolila em THF (1 M, 440 mL) foi adicionada em gotas em uma tal taxa em que a temperatura interna foi mantida abaixo de 50°C. A mistura foi aquecida em refluxo durante 18 horas, em se
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315/371 guida resfriada a -15°C e hidrolizada com água gelada (210 mL) e HCl aquoso (36,5%, 300 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e aquecida a 80°C durante 18 horas. A maior parte do THF (400 mL) foi removida por destilação. A solução foi extraída com MTBE (250 mL, 3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCÜ3 saturada (200 mL) e solução de NaCl saturada (200 mL), secas em MgSÜ4 e concentradas sob vácuo para produzir di-m-tolil-metanona (99,5 g, quantitativa) como um óleo vermelho, que foi empregado sem outra purificação para a próxima etapa. 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 7,62 (s, 2 H), 7,54 (d, 2 H, J = 7,0 Hz), 7,36 - 7,31 (m, 4 H), 2,37 (s, 6 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh = 77,23 ppm): δ (ppm): 197,1, 138,1, 133,2, 130,5, 128,3,
127,4, 21,4[lit. ref.: Coops, J.; Nauta, W. Th.; Ernsting, M. J. E.; Faber, M. A. C. Recueil 1940, 57, 1109].
6.44 Bis-(3-bromometilfenil)-metanona.
[00332] Sob irradiação com uma lâmpada branca de 100 W, uma mistura de di-m-tolil-metanona (99,5 g, 473 mmoles), NBS (195 g, 1096 mmoles) e diclorometano (1,4 L) foi aquecida em refluxo durante 20 horas. O precipitado foi removido por filtração. O filtrado foi lavado com solução de hidróxido de sódio aquosa (8%, 3 x 550 mL) e concentrado em vácuo para produzir o produto bruto como um sólido amarelo-pálido (130 g) que foi recristalizado a partir de cloreto de metileno/hexanos (800 mL/200 mL) proporcionando bis-(3-bromometilfenil)-metanona (66,20 g, 38%) como cristais brancos. Ponto de fusão 147 - 148°C (lit. ponto de fusão 149 - 151°C; Atzmuller, M.; Vogtle, F. Chem. Ber. 1978, 111, 2547 - 2556). 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 7,84 (s, 2 H), 7,75 - 7,64 (m, 4 H), 7,49 (t, 2 H, J = 7,7 Hz), 4,54 (s, 4 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh = 77,00 ppm): δ (ppm): 195,6, 138,5, 138,0,
133,3, 130,6, 130,2, 129,1,32,4.
6.45 Éster de etila de ácido 3-{3-[3-(2-etoxicarbonil-2-metilpropil)benzoil]-fenil]-2,2-dimetilpropriônico.
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316/371 [00333] Sob atmosfera de Ar, em uma solução de isobutirato de etila (59 g, 513 mmoles) em THF (100 mL) foi adicionado LDA (256 mL, 2 M em heptanos, 512 mmoles) a -78°C. A mistura foi agitada durante 30 minutos e uma solução de bis-(3-bromometilfenil)-metanona (66,0 g, 179 mmoles) em THF (100 mL) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi permitida agitar durante a noite, gradualmente aquecendo em temperatura ambiente. A mistura foi hidrolizada com gelo (500 g) e água (800 g). A solução foi extraída com MTBE (5 x 200 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com solução de NaHCÜ3 saturada (100 mL) e solução saturada de NaCl (100 mL), secas em MgSÜ4 e concentradas sob vácuo. O óleo residual (95 g) foi submetido à cromatografia de coluna em sílica (800 g) empregando-se hexanos/acetato de etila (10: 1) como eluente para proporcionar éster de etila de ácido
3-{3-[3-(2-etoxicarbonil-2-metilpropil)-benzoil]-fenil}-2,2dimetilpropiônico (49,4 g, 63%) como um óleo amarelo-pálido. 1H RMN (300 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 7,67 (m, 2 H), 7,59 (s, 2 H), 7,40 - 7, 38 (m, 4H), 4,11 (q, 4 H, J = 7,2 Hz), 2,96 (s, 4 H), 1,23 (s, 12 H), 1,22 (t, 6 H, J = 7, 2 Hz). 13C RMN (75 MHz, CDCh = 77,00 ppm): δ (ppm):
196,6, 176,9, 138,2, 137,4, 134,1, 131,5, 128,3, 127,9, 60,4, 45,9, 43,5, 25,0, 14,1. HRMS (LSIMS, gly): Calculado para C27H35O5 (M+H): 439,2484, encontrado: 439,2484.
6.46 3-(3-{Hidróxi-[3-(3-hidróxi-2,2-dimetilpronil)-fenil]-metil}-fenil)-2,2dimetilpropan-1-ol.
[00334] Sob atmosfera de Ar, em uma suspensão de LiAlH4 (7,90 g, 208 mmoles) em MTBE (200mL) foi adicionada em gotas um solução de éster de etila de ácido 3-{3-[3-(2-etoxicarbonil-2-metilpropil)-benzoil]fenil}-2,2-dimetilpropiônico (25,9 g, 59 mmoles) em MTBE (150 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e aquecida em refluxo durante 3 horas. Acetato de etila (100 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida em refluxo durante uma hora e resfriada em temperatura ambiente. A mistura de reação
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317/371 foi derramada em gelo (500 g) e acidificada com solução de ácido clorídrico (2 N, 800 mL). A solução aquosa foi extraída com MTBE (4 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCÜ3 saturada (200 mL) e solução saturada de NaCl (200 mL), secas em MgSÜ4 e concentradas sob vácuo. O resíduo (22,6 g) foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel empregando-se hexanos/acetato de etila (3: 2) como eluente para proporcionar 3-(3{hidróxi-[3-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)-fenil]-metil}-fenil)-2,2dimetilpropan-1-ol (19,0 g, 90%) como um sólido branco. Ponto de fusão 98 - 99°C. 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 7,26 - 7,19 (m, 6 H), 7,06 - 7, 03 (m, 2 H), 5,80 (d, 1 H, J = 3,4 Hz), 3,23 (s, 4 H), 3,05 (d,1 H, J = 3,4 Hz), 2,56 (s, 4 H), 2,07 (br d, 2 H, J = 4,4 Hz), 0,85 (s, 12H). 13C RMN (75 MHz, CD3OD = 49,15 ppm): δ (ppm): 145,5,
140,2, 130,5, 130,1, 128,7, 125,4, 77,1, 71,5, 45,6, 37,4, 24,6, 24,5. HRMS (FAB, gli): Calculado para C23H33O3 (M+H): 357,2430, encontrado: 357,2388. HPLC: 99,8% puro.
6.47 Éster de etila de ácido 3-(3-{[3-(2-etoxicarbonil-2-metilpropil)-fenilhidroximetil]-fenil]-2,2-dimetilpropiônico.
[00335] Sob atmosfera de Ar, em uma solução de éster de etila de ácido 3-{3-[3-(2-etoxicarbonil-2-metil-propil)-benzoil]-fenil}-2,2dimetilpropiônico (12,37 g, 28,2 mmoles) em metanol (240 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (0,45 g, 13,7 mmoles) sob resfriamento com um banho de água gelada. A mistura foi agitada durante 5 horas e água (480 mL) e diclorometano (200 mL) foi adicionado. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 saturada (150mL) e solução saturada de NaCl (150 mL), secas em MgSO4 e concentradas sobvácuo para produzir éster de etila de ácido 3-(3-{[3-(2etoxicarbonil-2-metilpropil)-fenil]-hidroximetil}-fenil)-2,2dimetilpropiônico (12,4 g, 100%) como um óleo incolor, que foi empregado para a próxima etapa sem outra purificação. 1H RMN (300 MHz,
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CDCh/TMS): δ (ppm): 7,2 - 7,18 (m, 4H), 7,10 (s, 2 H), 7,00 - 6,98 (m, 2 H), 5,69 (d, 1 H, J = 3,2 Hz), 4,02 (q, 4 H, J = 7,1 Hz), 2,97 (d,1 H, J =
3,2 Hz), 2,81 (s, 4 H), 1,19 (t, 6 H, J = 7,1 Hz), 1,13 (s, 12H). 13C RMN (75 MHz, CDCh = 77,23 ppm): δ (ppm): 177,6, 143,8, 138,2, 129,3,
128,5, 128,1, 124,8, 76,1, 60,5, 46,3, 43,6, 25,1, 25,0, 14,3. HRMS (FAB, gli): Calculado para C27H35O4 (M+H-H2O): 423,2535, encontrado: 423,2542.
6.48 Ácido 3-{3-[3-(2-carbóxi-2-metilpronil)-fenil]-hidroximetil]-fenil}-2,2dimetilproniônico.
[00336] Uma solução de éster de etila de ácido 3-(3-{[3-(2etoxicarbonil-2-metilpropil)-fenil]-hidroximetil}-fenil)-2,2dimetilpropiônico (1,28 g, 29,1 mmoles) e hidróxido de potássio (85%,
7,4 g, 112,0 mmoles) em etanol (21 mL) e água (9 mL) foi aquecida em refluxo durante 4 horas. MTBE (100 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 72 horas, em seguida diluída com água (50 mL). A camada aquosa foi extraída com MTBE (2 x 50 mL). A solução aquosa foi acidificada com 6 N de HCl (aproximadamente 20 mL) em pH 1 e extraída com diclorometano (4 x 100 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com solução de NaCl saturada (50 mL), secos em MgSO4 e concentrados em vácuo para produzir um sólido incolor (10,5 g, 94%). A recristalização de diclorometano (50 mL) e etanol (10 mL) produziu ácido
3-{3-[3-(2-carbóxi-2-metilpropil)-fenil]-hidroximetil]-fenil}-2,2dimetilpropiônico (6,7 g, 60%) na forma de cristais incolores. Ponto de fusão 116 - 117°C. 1H RMN (300 MHz,CDCh/TMS): δ (ppm): 7,44 7,41 (m, 2 H), 7,26 - 7,22 (m, 4H), 7,06 - 7,03 (m, 2 H), 5,73 (s, 1 H),
2,83 (s, 4 H), 1,27 (s, 6 H), 1,25 (s, 6 H). 13C RMN (75 MHz, DMSOd6/TMS): δ (ppm): 178,9, 145,6, 138,2, 128,8, 128,5, 128,1, 124,7,
74,8, 45,9, 43,0, 25,2, 25,1. HRMS (LSIMS, EI): Calculado para C23H26O4 [M-H2O]+: 366,1831, encontrado: 366,1821. HPLC: 99,3% puro.
6.49 Éster de etila de ácido 2,2-dimetil-8-oxododecanóico
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319/371 [00337] Uma solução aquosa de NaOH (30%, 240 mL) foi adicionada em gotas em uma solução agitada de 4-iodobutano (110,5 g, 0,6 mol), isocianeto de metila de p-toluenossulfonila (58,6 g, 0,3 mol), e iodeto de tetrabutilamônio (8,0 g, 21,6 mmoles) em CH2Cl2 (300 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite e diluída com água (200 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de NaCl saturada (100 mL), secas em MgSO4 e concentradas em vácuo. O resíduo foi apreendido em éter de dietila (3 x 200 mL) e filtrado. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, acetato de etila/hexanos = 1: 3) para produzir 1-isocianopentano-1-sulfonil)-4metilbenzeno (65,7 g, 87%) como um óleo. Sob atmosfera de N2, hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 11,0 g, 0,275 mol) foi adicionado em porções a uma solução de 7-bromo-2,2dimetilheptanoato de etila (72,8 g, 0,27 mol) e 1-(1-isocianopentano-1sulfonil)-4-metilbenzeno (69,0 g, 0,27 mol) em DMSO (500 mL) e éter de dietila (500 mL) em temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, iodeto de tetrabutilamônio (8,0 g, 21,7 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 5 horas. Um precipitado formou-se e DMSO adicional (500 mL) foi adicionado. Depois de agitar durante a noite em temperatura ambiente, a mistura foi aquecida em refluxo durante 3 horas. Água (500 mL) e éter de dietila (500 mL) foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com éter de dietila (4 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (500 mL) e solução saturada de NaCl (300 mL), secas em MgSO4 e concentradas em vácuo para produzir éster de etila de ácido 8-isociano-2,2-dimetil-8-(tolueno-4-sulfonil)-dodecanóico bruto (126,2 g) como um óleo escuro, que foi empregado sem outra purificação. Ácido clorídrico concentrado (200 mL) foi adicionado lentamente a uma solução de éster de etila de ácido 8-isociano-2,2-dimetil-8-(tolueno-4
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320/371 sulfonil)-dodecanóico bruto (126,2 g, 0,29 mol) em cloreto de metileno (300 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água (500 mL) foi adicionada. A camada aquosa foi separada e extraída com cloreto de metileno (3 x 100 mL). As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas com água (300 mL) e solução de NaHCÜ3 aquosa saturada (200 mL) e secas em MgSÜ4. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, acetato de etila/hexanos = 1: 10) para produzir éster de etila de ácido 2,2-dimetil-8-oxododecanóico (69,6 g, 89%) como um óleo. 1H RMN (300 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 4,1 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,40 2,31 (m, 4 H), 1,58 - 1,45 (m, 6 H), 1,31 - 1,19 (m, 6 H), 1,22 (t, 3 H, J =
7,3 Hz), 1,12 (s, 6 H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 210,5, 178,0, 60,5, 42,5, 42,0, 30,0, 27,0, 26,0,
25,5, 24,0, 23,0, 14,5, 14,0. HRMS (LSIMS, gly): Calculado para C16H31O3 (MH+): 271,2273, encontrado: 271,2275. HPLC: 84% puro.
6.50 2,2-Dimetildodecano-1,8-diol [00338] Uma solução de éster de etila de ácido 2,2-dimetil-8oxododecanóico (14,33 g, 5,3 mmoles) em Et2O (30 mL) foi adicionada a uma suspensão de LiAlH4 (4,6 g, 12 mmoles) em Et2O (200 mL). A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante duas horas. Água (100 mL) e HCl aquoso (10%, 200 mL) foram adicionados. A solução aquosa foi separada e extraída com Et2O (2 x 100 mL). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 aquosa, saturada (100 mL) e salmoura (50 mL) e secas em MgSO4. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, acetato de etila/hexanos = 1: 10, 200 mL, em seguida 1: 3, 150 mL) para produzir 2,2-dimetildodecan-1,8-diol (9,9 g, 81%) como um óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 3,55 (br s, 1 H), 3,29 (s, 2 H), 1,7 (br. s, 2 H), 1,42 - 1,20 (m, 16 H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,84 (s, 6 H). 13C RMN (75 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm):
72,1, 72,0, 38,7, 37,6, 37,3, 35,2, 30,8, 28,0, 25,8, 24,0, 23,9, 22,9,
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14,3. HRMS (LSIMS, gly): Calculado para C14H31O2 (MH+): 231,2324, encontrado: 231,2324. HPLC: 99,8% puro. Análise elementar (C14H30O2): Calculado para C, 72,99; H, 13,12. Encontrado: C, 72,75; H, 13,23.
6.51 Ácido 8-hidróxi-2,2-dimetildodecanóico [00339] Borohidreto de sódio (8,0 g, 0,21 mol) foi adicionado em porções a ácido 2,2-dimetil-8-oxododecanóico (27,02 g, 0,11 mol) em etanol (200 mL), seguido por adição de Na2CO3 (5 g) ao mesmo tempo que a mistura de reação foi suavemente refluxada. A mistura de reação foi agitada a 40 - 50°C durante 3,5 horas e a 60°C durante uma hora. Água (100 mL) e HCl aquoso (10%, 100 mL) foram adicionados. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 80 mL). As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas com água (100 mL) e salmoura (2 x 50 mL) e secas em MgSO4. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado duas vezes por cromatografia de coluna (sílica-gel, acetato de etila/heptano = 1: 3). A coevaporação com tolueno e secagem em alto vácuo a 70°C durante uma hora produziu ácido 8-hidróxi-2,2dimetildodecanóico (9,6 g, 35%) como um óleo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 7,5 - 6,5 (br, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 1,53 - 1,29 (m, 17 H), 1,21 (s, 6 H), 0,91 (t, J = 6,6 Hz, 3H). 13C RMN (75 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 185,0, 73,0, 43,1, 41,5, 38,2, 38,0, 31,2, 28,8,
26,5, 26,0, 25,9, 23,8, 15,1. HRMS (LSIMS, gly): Calculado para C14H29O3 (MH+): 245,2116, encontrado: 245,2107. HPLC: 97,1% puro. Análise elementar (C14H28O3): Calculado para C, 68,81; H, 68,67. Encontrado: C, 68,67; H, 11,64.
6.52 2,2,13,13-T etrametil-1, 14-b/'s(tetrahidropiran-2-ilóxi)tetradecan-
6,9-diol [00340] Uma mistura de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (26,43 g, 0,2 mol) e 0,6 N de ácido clorídrico (160 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. O pH foi ajustado em 7 por adição de hidrogeno carbonato de sódio (8,4 g) e a solução foi extraída com dicloro
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322/371 metano (3 x 50 mL). A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado (10 mL) e agitada durante outra 1,5 hora. A basificação com hidrogeno carbonato de sódio (10,1 g) e extração com diclorometano foi repetida. No total, a seqüência de acidificação - basificação extração foi repetidas quatro vezes. Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio e o diclorometano foi destilado sob pressão atmosférica. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida (ponto de ebulição: 75 - 77°C/15 mm de Hg) (House, H. O. e outros, J. Org. Chem. 1965, 30, 1061. Ponto de ebulição = 55 - 60°C/12 mm de Hg) para produzir succinaldeído como um líquido incolor, com odor fétido (5,71 g, 33%) que foi imediatamente empregado depois da destilação.
[00341] Sob atmosfera de nitrogênio, em uma suspensão agitada de pó de magnésio (3,65 g, 0,15 mol) em THF anidro (200 mL) foi adicionado 2-(5-bromo-2,2-dimetilpentil)-tetrahidropirano (27,9 g, 0,1 mol) em uma tal taxa tal para manter um refluxo suave. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante duas horas adicionais, permitida resfriar em temperatura ambiente, e resfriada em seguida em um banho de água gelada. Uma solução de succinaldeído recentemente destilada (3,44 g, 0,04 mol) em THF (30 mL) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi decantada do magnésio em excesso e derramada em uma solução de cloreto de amônio saturada aquosa (300 mL). O pH foi cuidadosamente ajustado em 1 - 2 com 2 N de ácido clorídrico. A mistura de reação foi extraída com éter de dietila e os extratos orgânicos foram lavados com salmoura e secos em MgSO4. Depois da remoção do solvente, um óleo amarelo-claro (23,88 g) foi obtido, o qual foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (SiO2, acetato de etila: hexanos = 1: 3 a 1: 1) para proporcionar o produto puro como um óleo quase incolor, muito viscoso (18,04 g, 92%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 4,54 - 4,50 (m, 2 H), 3,89 - 3,82 (m, 2 H), 3,66
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323/371 (br, s, 2 H), 3,48 (pseudo-t, 4 H, J = 9,6 Hz), 2,99 (dd, 2 H, J = 9,1, 3,5 Hz), 2,60 (br. s, 2 H), 1,90 - 1,20 (m, 28 H), 0,90 - 0,88 (m, 12H). 13C RMN (75 MHz, CDCh/TMS): δ (ppm): 99,4, 99,2, 76,4, 76,1, 72,1, 71,7,
71,3, 62,4, 62,0, 39,2, 38,8, 38,3, 38,2, 34,1, 33,4, 30,7, 30,6, 25,5,
24.9, 24,6, 24,5, 24,4, 20,0, 19,7, 19,5, 14,2. HRMS (LSIMS, nba): Calculado para C28H55O6 (MH+): 487,3998, encontrado: 487,3995.
6.53 2,2,13,13-T etrametiltetradecan-1,6,9,14-tetrazol [00342] Uma solução de 2,2,13,13-tetrametil-1,14bis(tetrahidropiran-2-ilóxi)tetradecano-6,9-diol (5,07 g, 0,01 mol) em metanol (100 mL) foi tratada com ácido sulfúrico aquoso diluído (5 mL de ácido sulfúrico concentrado em 15 mL de água) e agitada durante a noite em temperatura ambiente. O metanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com acetato de etila (100 mL). A fase aquosa foi saturada com cloreto de sódio sólido e extraída novamente com acetato de etila (75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de cloreto de sódio saturada (50 mL) e secos em sulfato de magnésio. O sólido obtido após a remoção do solvente foi lavado com éter de dietila (10 mL) para produzir 2,2,13,13tetrametiltetradecan-1,6,9,14-tetrazol (1,85 g, 58%) como um pó branco. Ponto de fusão: 96 - 97°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6/TMS): δ (ppm): 4,42 (pseudo-t, 2 H, J = 5,0 Hz), 4,28 (pseudo-t, 2 H, J = 5,0 Hz), 3,37 - 3,34 (m, 2 H), 3,06 (d, 4 H, J = 5,0 Hz), 1,47 - 1,08 (m, 16 H), 0,77 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6/TMS): δ (ppm): 70,1,
69.9, 38,8, 38,4, 34,9, 33,7, 24,2, 19,7. HRMS (LSIMS, nba): Calculado para C18H39O4 (MH+): 319,2843, encontrado: 319,2853.
6.54 2,2,14,14-T etrametil-1, 15-bis(tetrahidropiran-2-ilóxi)pentadecan-
6,10-diol [00343] Uma solução de aldeído glutárico (50% em peso, aquoso, 25 mL) foi extraída com diclorometano (4 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram secos em MgSO4 e o diclorometano foi removido por destilação sob pressão atmosférica. O resíduo foi destilado sob pressão
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324/371 reduzida (Ponto de ebulição: 65 - 66°C /5 mm de Hg) (House, H. O. e outros, J. Org. Chem. 1965, 30, 1061. Ponto de ebulição = 68 69°C/25 mm de Hg) para produzir aldeído glutárico como um líquido incolor, com odor fétido (7,97 g, 64%) que foi imediatamente empregado depois da destilação. Sob atmosfera de nitrogênio, em uma suspensão agitada de pó de magnésio (4,8 g, 0,2 mol) em THF anidro (200 mL) foi adicionado 2-(5-bromo-2,2-dimetilpentil)-tetrahidropirano (36,9 g, 0,132 mol) em uma tal taxa tal para manter um refluxo suave. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante duas horas adicionais, permitida resfriar em temperatura ambiente, e resfriada em um banho de água gelada. Uma solução de aldeído glutárico recentemente destilada (6,0 g, 0,06 mol) em THF anidro (30 mL) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi decantada do magnésio em excesso e derramada em solução de cloreto de amônio saturada aquosa (500 mL). O pH foi ajustado cuidadosamente em 1-2 com 2 N de ácido clorídrico e a mistura de reação foi extraída com éter de dietila. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura e secos em MgSO4. Depois da remoção do solvente, um óleo incolor (34,10 g) foi obtido, o qual foi purificado por cromatografia de coluna flash (SiO2, acetato de etila: hexanos = 1: 5 a 1: 1) para proporcionar o produto puro como um óleo quase incolor, muito viscoso (16,67 g, 56%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 0,89, 0,90 (2 x s, 12 H), 1,20 - 1,90 (m, 32 H), 2,99 (dd, J = 9,1, 3,2 Hz, 2 H), 3,48 (pseudo-t, J = 8,6 Hz, 4H), 3,63 (br, s, 2 H), 3,80 - 3, 88 (m, 2 H), 4,51 - 4, 54 (m, 2H). 13C RMN (75 MHz,
CDCl3/TMS): δ (ppm): 19,5, 19,7, 19,8, 20,0, 21,7, 24,4, 24,6, 24,8,
25,5, 30,7, 34,2, 37,4, 38,2, 38,9, 39,2, 62,0, 62,3, 71,5, 71,8, 76,3,
99,2, 99,3. HRMS (LSIMS, nba): Calculado para C29H57O6 (MH+):
501,4155, encontrado 501,4152.
6.55 2,2,14,14-T etrametilpentadecano-1,6,10,15-tetrazol.
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325/371 [00344] Em uma solução de 2,2,14,14-tetrametil-1,15b/s(tetrahidropiranilóxi)-pentadecano-6,10-diol (5,75 g, 11,5 mmoles) em metanol (100 mL) foi adicionado ácido sulfúrico aquoso diluído (1 mL de ácido sulfúrico concentrado em 9 mL de água) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas, diluída com água (20 mL), e o metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila. O extrato orgânico foi separado e lavado com água (30 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (30 mL). Os extratos aquosos combinados foram saturados com cloreto de sódio sólido e reextraídos com acetato de etila (50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio e concentrados em vácuo para produzir um óleo incolor (4 g) que foi dissolvido na quantidade mínima de diclorometano e tratado com hexanos durante 15 minutos. Depois de duas horas em temperatura ambiente, o produto cristalizou-se como um sólido branco. A filtração e lavagem adicional com hexanos (10 mL) produziram
2,2,14,14-tetrametilpentadecano-1,6,10,15-tetrazol (3,06 g, 80%) como um sólido branco. Ponto de fusão 85 - 86°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6/TMS): δ (ppm): 4,40 (t, 2 H, J = 5,3 Hz), 4,20 (d, 2 H, J = 5,5 Hz), 3,40 - 3,30 (m, 2 H), 3,06 (d, 4 H, J = 5,3 Hz), 1,50 - 1,05 (m, 18 H), 0,77 (s, 12H). 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6/TMS): δ (ppm): 69,9, 69,7, 38,4, 37,5, 34,8, 24,1, 21,7, 19,7. HRMS (LSIMS, nba): Calculado para C19H41O4 (MH+): 333,3005, encontrado 333,2997.
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6.56 1-(4-Bromo-butil)-ciclopropanocarboxilato de terc-butila.
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326/371 [00345] Sob atmosfera de N2 a -60°C, uma solução de ciclopropanocarboxilato de ferc-butila (80,05 g, 0,507 mol) e 1,4-dibromobutano (219,3 g, 1,01 mol) em THF seco (800 mL) foi adicionada em gotas a uma solução de LDA (2 M em THF/heptano/etilbenzeno, 380 mL, 0,76 mol) em 1,5 hora. A agitação foi continuada durante 5 horas durante as quais a mistura de reação foi permitida alcançar a temperatura ambiente lentamente. Depois disso, a mistura de reação foi derramada em NH4Cl aquoso saturado (1 L). A camada orgânica foi e separada e concentrada em vácuo a um volume menor. A camada aquosa foi extraída com Et2Ü (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NH4Cl aquoso saturado (2 x 400 mL) e salmoura (400 mL), secas (Na2SO4) e evaporadas em vácuo. O resíduo restante foi purificado por destilação fracionária sob pressão reduzida para produzir 1-(4-bromo-butil)-ciclopropanocarboxilato de ferc-butila (51,4 g, 94% puro por GC, 34%) como um óleo ligeiramente amarelo, ponto de ebulição: T = 93 - 96°C (p = 10 - 12 pa (0,075 - 0,087 Torr)). 1H RMN (CDCh): δ = 3,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,85 (quinteto, J = 7,1 Hz, 2H), 1,65 - 1,46 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 1,12 (q, J = 3,5 Hz, 2H), 0,60 (q, J =
3,5 Hz, 2H). 13C RMN (CDCls): δ = 174,0, 79,8, 33,6, 33,2, 32,8, 27,9 (3x), 26,3, 23,9, 15,1 (2x). HRMS calculado para C12H21BrO2 (MH+): 277,0803, encontrado: 277,0807.
6.57 1 -[9-[ 1 -(7erc-butoxicarbonil)ciclopropil]-5-oxononin-1ciclopropanocar-boxilato de ferc-butila.
[00346] Sob uma atmosfera de N2, NaH (60%(p/p) em óleo mineral, 2,91 g, 72,8 mmoles) foi adicionado em porções em uma solução de TosMIC (5,85 g, 30,0 mmoles) e Bu4NI (1,10 g, 2,98 mmoles) em DMSO seco (100 mL) ao mesmo tempo que agitando vigorosamente e resfriando com um banho de água. Depois de 10 minutos, 1-(4-bromobutil)-ciclopropanocarboxilato de ferc-butila (16,56 g, 94% puro por GC,
56,2 mmoles) foi adicionado em gotas em 20 minutos e a agitação foi continuada durante uma hora e 50 minutos. Em seguida, H2O (100 mL)
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327/371 foi adicionado em gotas e a mistura resultante foi extraída com Et2O (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 mL), secas (Na2SO4) e evaporadas em vácuo. O óleo restante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, heptano: EtOAc = 6: 1) para produzir 1-{9-[1-(terc-butoxicarbonil)ciclopropil]-
5-isociano-5-[(4-motilfenil)sulfonil]nonil}-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butila (10,00 g) como um óleo ligeiramente amarelo. O óleo supracitado (10,00 g) foi dissolvido em CH2Cl2 (200 mL) e HCl aquoso concentrado (4 mL) foi adicionado. Depois de agitar vigorosamente durante uma hora, H2O (100 mL) foi adicionada e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (3 x 100 mL), secas (Na2SO4) e evaporadas em vácuo. O resíduo restante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, heptano: EtOAc = 10: 1) para produzir 1-[9 -[1-(terc-butoxicarbonil)ciclopropil]-5oxononil]-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butila (5,80 g, 49%) como um óleo incolor. 1H RMN(CDCh): δ = 2,39 (t, J = 7,3 Hz, 4 H), 1,63 1,38 (m, 30 H), 1,10 (dd, J = 6,6, 3,9 Hz, 4 H), 0,59 (dd, J = 6,7, 3,9 Hz, 4 H). 13C RMN (CDCls): δ = 211,1, 174,4 (2x), 79,9 (2x), 42,7 (2x), 33,9 (2x), 28,0 (6x), 27,4 (2x), 24,1 (2x), 24,0 (2x), 15,2 (4x). HRMS calculado para C25H43O5(MH+): 423,3111, encontrado: 423,3111.
6.58 Ácido 1 -[9-( 1 -Carboxiciclopropil)-5-oxononil]-1ciclopropanocarboxílico.
[00347] Uma solução de 1-[9-[1-(terc-butoxicarbonil)ciclopropil]-5oxononil]-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butila (5,31 g, 12,6 mmoles) em HCO2H (50 mL) foi agitada durante 3 horas, evaporada em vácuo e co-evaporada a partir de tolueno (3 x 25 mL) para produzir ácido 1-[9-(1-carboxiciclopropil)-5-oxononil]-1-ciclopropanocarboxílico (3,89 g, 99%) como um sólido branco. Uma amostra analítica foi obtida depois de recristalzação de /Pr2O/heptano. ponto de fusão: 132 - 134°C. 1H RMN (CD3OD): δ = 2,45 (t, J = 6, 9 Hz, 4 H), 1,58 - 1,39 (m, 12 H),
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1,14 (dd, J = 6,6, 3,7 Hz, 4 H), 0,70 (dd, J = 6,8, 3,9 Hz, 4 H). 13C RMN (CD3OD): δ = 214,4, 179,4 (2x), 43,5 (2x), 34,9 (2x), 28,5 (2x), 25,1 (2x), 24,2 (2x), 16,2 (4x). Análise calculada para C17H26O5: C, 65,78; H, 8,44, encontrado: C, 65,40; H, 8,37.
6.59 Ácido 1 -[9-( 1 -carboxiciclopropil)-5-hidroxinonil]-1ciclopropanocarboxílico.
[00348] Em uma suspensão de ácido 1-[9-(1-carboxiciclopropil)-5oxononil]-1-ciclopropanocarboxílico (6,95 g, 22,4 mmoles) em /PrOH (40 mL) e H2O (40 mL) foi adicionado NaOH (1,80 g, 45,0 mmoles). Depois de 30 minutos de agitação, NaBH4 (0,45 g, 11,8 mmoles) foi adicionado à solução clara resultante. Depois de 3 horas e 15 minutos, a mistura foi acidificada em pH~1 com HCl aquoso (1M) e extraída com Et2O (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e evaporadas em vácuo para produzir ácido 1-[9-(1carboxiciclopropil)-5-hidroxinonil]-1-ciclopropanocarboxílico (6,02 g, 86%) como um óleo ligeiramente amarelo. 1H RMN (CD3OD): δ = 3,49 (br s, 1 H), 1,57 - 1,25 (m, 16 H), 1,14 (dd, J = 3,6, 6,3, 4 H), 0,70 (dd, J = 3,3, 6,3, 4 H). 13C RMN CD3OD): δ = 178,9 (2x), 72,2, 38,4 (2x), 35,1 (2x), 28,9 (2x), 27,0 (2x), 24,3 (2x), 16,3 (2x), 16,2 (2x).
Figure BRPI0318046B1_D0542
6.60 1-(5-Cloropentil)-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butila.
[00349] Sob uma atmosfera de Ar a 0°C, BuLi (2,5M em hexano, 80 mL, 0,20 mol) foi adicionado em gotas a uma solução de /Pr2NH (27,2 mL, 194 mmoles, destilada a partir de NaOH) em THF seco (200 mL) em 30 minutos. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos,
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329/371 resfriada a -70°C e em seguida, ciclopropanocarboxilato de terc-butila (preparado de acordo com Kohlrausch, K. W. F.; Skrabal, R., Z. Elektrochem. Angew. Phys. Chem. 1937, 43, 282 - 285, 25,0 g, 176 mmoles) foi adicionado em gotas em 30 minutos. A mistura resultante foi permitida aquecer até -35°C, resfriada novamente a -70°C e em seguida 1-bromo-5-cloropentano (36 mL, 50,7 g, 273 mmoles) foi adicionado em gotas em 15 minutos. A mistura de reação foi permitida alcançar 5°C, agitada durante 3 horas, derramada em uma mistura de gelo (100 mL), H2O (100 mL), salmoura (200 mL) HCl aquoso (2M, 200 mL) e extraída com Et2O (2 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de salmoura e NaHCO3 aquoso saturado (10: 1, 300 mL), secas (Na2SO4) e evaporadas em vácuo. O óleo restante foi purificado por destilação fracionária sob pressão reduzida para produzir 1-(5-cloropentil)-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butila (31,5 g 73%) como um líquido incolor. ponto de ebulição: T = 67 - 74°C (p = 0,001 bar). 1H RMN(CDCh): δ = 3,52 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 1,77 (quinteto, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,48 - 1,38 (m, 6 H), 1,42 (s, 9 H), 1,10 (dd, J = 6,5 Hz, 3,8 Hz, 2 H), 0,59 (dd, J = 6,6, 3,9 Hz, 2 H). 13C RMN (CDCls): δ = 174,1, 79,9, 45,2, 34,2, 32,7, 28,2 (3x), 27,20, 27,17, 24,3,
15,4 (2x). HRMS calculado para C13H24CO (MH+): 247,1465, encontrado: 247,1465.
6.61 1-(5-Iodopentil)-1-ciclopronanocarboxilato de terc-butila.
[00350] Em uma solução de 1-(5-cloropentil)-1ciclopropanocarboxilato de terc-butila (31,5 g, 128 mmoles) em 2butanona (150 mL) foi adicionado NaI (24,9 g, 166 mmoles). A mistura de reação foi agitada sob refluxo durante 24 horas, diluída com heptano (220 mL) e filtrada através de uma camada de sílica (~2 cm) em um filtro de vidro. O resíduo foi eluído com uma mistura de heptano e EtOAc (3: 1,5 x 100 mL). O filtrado combinado e eluídos foram evaporados em vácuo para produzir 1-(5-iodopentil)-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butila (42,3 g, 99%) como um líquido ligeiramente amarelo. 1H
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RMN(CDCl3): δ = 3,18 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,82 (quinteto, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,48 - 1,33 (m, 6 H), 1,42 (s, 9 H), 1,10 (dd, J = 6,8 Hz, Hz, 2H), 0,58 (dd, J = 6,6, 3,9 Hz, 2 H). 13C RMN (CDCh): δ = 174,0, 79,9, 34,1,
33,6, 30,8, 28,2 (3x), 26,8, 24,3, 15,4 (2x), 7,4. HRMS calculado para C13H23IO2 (M+): 338,0743, encontrado: 338,0743.
6.62 1-11-[1 -(7'erc-butoxicarbonil)ciclopropil]-6-oxoundecil-1ciclopronano-carboxilato de ferc-butila.
[00351] Sob uma atmosfera de N2 a 0°C, KOfBu (8,35 g, 74,6 mmoles) foi adicionado a uma solução de TosMIC (13,84 g, 70,9 mmoles) em DMAc (100 mL). Em seguida 1-(5-iodopentil)-1ciclopropanocarboxilato de ferc-butila (24,0 g, 71,0 mmoles) foi adicionado em gotas em 15 minutos e a mistura de reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente, agitada durante 0,5 hora e resfriada novamente a 0°C. Outra porção de KOfBu (8,35 g, 74,6 mmoles) e 1-(5-iodopentil)-1-ciclopropanocarboxilato de ferc-butila (24 g, 71 mmoles, em 15 minutos) foi adicionada e a mistura resultante foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de duas horas, a mistura de reação foi derramada em uma mistura de gelo/H2O (300 mL) e extraída com Et2O (3 x 150 mL). Às camadas orgânicas combinadas foi adicionado EtOAc (100 mL) e a solução resultante foi lavada com uma mistura de salmoura (100 mL), H2O (100 mL) e Na2SO3 aquoso (10%, 50 mL), seca (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo restante foi apreendido em EtOAc (100 mL) e filtrado através de uma camada de sílica em um filtro de vidro (eluido: heptano: EtOAc = 1: 1,5 x 80 mL). O filtrado combinado e lavagens foram evaporados em vácuo. O óleo restante foi dissolvido em CH2Cl2 (400 mL) e HCl aquoso concentrado (11,4 mL) foi adicionado. Depois de 0,5 hora, a mistura de reação foi tratada com NaHCO3 aquoso saturado (250 mL) e agitada durante 0,5 hora. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e evaporadas em vácuo. O resíduo restante foi dissolvido em
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331/371 heptano posto à parte durante 3 dias, nos quais a precipitação ocorreu. O resíduo foi separado por decantação e lavados com heptano (3 x 75 mL). As camadas de heptano combinadas foram evaporadas em vácuo e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, heptano: EtOAc = 12: 1) para produzir 1-11-[1-(tercbutoxicarbonil)ciclopropil]-6-oxoundecil-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butila (16,3 g, > 90% puro por 1H RMN, 46%) como um óleo incolor. 1H RMN (CDCb): δ = 2,37 (t, J = 7,4 Hz, 4 H), 1,62 - 1,49 (quinteto, J = 7,4 Hz, 4 H), 1,48 - 1,36 (m, 8 H), 1,41 (s, 18 H), 1,33 - 1,20 (m, 4 H) 1,09 (dd, J = 6,5, 3,8 Hz, 4 H), 0,58 (dd, J = 6,6, 3,9 Hz, 4 H). 13C RMN (CDCb): δ = 210,9, 174,1 (2x), 79,8 (2x), 42,9 (2x), 34,1 (2x),
29,6 (2x), 28,2 (6x), 27,7 (2x), 24,4 (2x), 24,0 (2x), 15,4 (4x). HRMS calculado para C27H46O5Na (MNa+): 473,3243, encontrado 473,3233.
6.63 1-11-[1 -(7erc-butoxicarbonil)ciclopronil]-6-hidroxiundecil-1ciclopropano-carboxilato de terc-butila.
[00352] Uma solução de 1-11-[1-(terc-butoxicarbonil)ciclopropil]-6oxoundecil-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butila (7,87 g, 17,4 mmoles) em EtOH (40 mL) foi tratada em porções com NaBH4 (0,726 g,
19.2 mmoles) em ~ 2 minutos a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora e derramada em seguida em uma mistura de H2O e gelo (200 mL). A mistura resultante foi extraída com Et2O (2 x 200 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas em vácuo. O resíduo restante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, heptano: EtOAc = 8: 1) para produzir 1-11-[1-(terc-butoxicarbonil)-ciclopropil]-6-hidroxiundecil-1ciclopropanocarboxilato de terc-butila (7,00 g, 89%) como um óleo incolor. 1H RMN (CDCls) δ = 3,61 - 3, 51 (m, 1 H), 1,49 - 1,21 (m, 39 H), 1,09 (dd, J = 6,5, 3,8 Hz, 4 H), 0,58 (dd, J = 6,5, 3,8 Hz, 4 H). 13C RMN (CDCb) δ = 174, 2 (2x), 79,7 (2x), 71,9, 37,6 (2x), 34,2 (2x), 30,0 (2x),
28.2 (6x), 27,9 (2x), 25,8 (2x), 24,4 (2x), 15,4 (2x), 15,3 (2x). HRMS calculado para C27H49O5 (M+H)+: 453,3580, encontrado 453,3550.
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6.64 Ácido 1-[11-(1-carboxiciclopropil)-6-hidroxiundecila]-1ciclopropano-carboxílico.
[00353] Uma solução de 1-11-[1-(ferc-butoxicarbonil)ciclopropil]-6hidroxiundecil-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butila (6,49 g, 14,4 mmoles) em 1,4-dioxano (70 mL) foi tratada com HCl concentrado (70 mL) e agitada durante a noite. Em seguida a mistura foi tratada com uma mistura de gelo e H2O (1: 1, 300 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 100 mL), secas (Na2SO4), e concentradas em vácuo. O óleo restante foi co-evaporado em vácuo a partir de tolueno (2 x 50 mL), CH2Cl2 (50 mL) e Et2O (3 x 50 mL) e finalmente também concentradas em vácuo a 65°C durante 3 horas, para produzir ácido 1-[11-(1carboxiciclopropil)-6-hidroxiundecila]-1-ciclopropanocarboxílico (5,08 g, 100%) como um óleo ligeiramente amarelo, com Et2O contaminado (4% (p/p)) e tolueno (0,5% (p/p)). O óleo espesso começou a cristalizar espontaneamente depois de 10 disas, depois que H2O (100 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi deixada repousando durante 3 dias, e o material cristalino desta maneira obtido foi filtrado a ar para produzir ácido 1-[11-(1-carboxiciclopropil)-6-hidroxiundecila]-1ciclopropanocarboxílico (4,64 g, 95%) como cristais incolores. ponto de fusão: 87 - 91°C. 1H RMN (CDCls) δ = 5,50 (br s, 3H), 3,58, (br s, 1 H),
1,53 - 1,22 (m, 20 H) 1,25 (dd, J = 6,6, 3,9 Hz, 4 H), 0,74 (dd, J = 6,9,
3,9 Hz, 4 H). 13C RMN (CDCls) δ = 181, 6 (2x), 72,0, 37,3 (2x), 33,7 (2x), 29,9 (2x), 27,6 (2x), 25,6 (2x), 23,5 (2x), 16,7 (2x), 16,6 (2x). Análise calculada para C19H32O5: C, 67,03; H, 9,47. Encontrado: C, 66,83; H, 9,24.
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Figure BRPI0318046B1_D0543
6.65 {7-Etóxi-6,6-dimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonill-7-oxoheptil}(metilidina) amônio.
[00354] Em uma mistura de K2CO3 (13,18 g, 95,6 mmoles) e BU4NI (2,35 g, 6,36 mmoles) em DMF seco (50 mL) foi adicionada uma solução de 2,2-dimetil-6-bromohexanoato de etila (preparada de acordo com Ackerley, N.; Brewster. A. G.; Brown, G. R.; Clarke. D. S.; Foubister. A. J., Griffin, S. J.; Hudson, J. A.; Smithers, M. J.; Whittamore, P. R. O., J. Med. Chem., 1995, 38, 1608 - 1628, 24,00 g, 95,6 mmoles) e TosMIC (12,41 g, 63,7 mmoles) em DMF seco (50 mL) em 20 minutos sob uma atmosfera de N2 ao mesmo tempo que agitando vigorosamente. Depois de 4 dias, H2O (100 mL) foi adicionada em gotas ao mesmo tempo que mantendo em temperatura abaixo de 25°C resfriando-se com um banho de gelo. A mistura resultante foi extraída com Et2O (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 200 mL), secas (Na2SO4) e evaporadas em vácuo. O resíduo restante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica; heptano: EtOAc = 6: 1; uma camada de NaHCO3 foi posta na base da coluna) para produzir {7-etóxi-6,6-dimetil-1-[(4metilfenil)sulfonil]-7-oxoheptil}(metilidina)amônio (15,68 g, 42,8 mmoles, 67%) como um óleo ligeiramente amarelo o qual lentamente solidificou-se em repouso. Uma amostra analítica foi obtida depois da recristalização (0,43 g) de /Pr2O/heptano a ~ 4°C para produzir {7-etóxi-6,6Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 340/399
334/371 dimetil-1-[(4-metilfenil)-sulfonil]-7-oxoheptil} (metilidina)amônio (0,30 g) como um sólido branco. ponto de fusão: 38 - 39°C. 1H NNM (CDCh): δ = 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,43 (dd, J = 3,3, 10,8 Hz, 1 H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,23 - 2,12 (m, 1 H), 1,90 - 1,77 (m, 1 H), 1,66 - 40 (m, 4 H), 1,38 - 1,22 (m, 2 H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,15 (s, 6 H). 13C RMN (CDCh): δ = 177,3, 164,6,
146,3, 131,0, 129,93 (2x), 129,87 (2x), 72,8, 60,4, 42,2, 40,2, 28,4, 26,0, 25,35, 25,30, 24,2, 22,0, 14,5. Análise calculada para
C19H27NO4S: C, 62,44; H, 7,45; N, 3,83, encontrado: C, 62,57; H, 7,57; N, 3,96.
6.66 1-(4-Clorobutil)-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butila.
[00355] Sob uma atmosfera de Ar a 0°C, BuLi (2, 5M em hexano, 37 mL, 92,5 mmoles) foi adicionado em gotas em uma solução de iPr2NH (12,3 mL, 88 mmoles, destilada de NaOH) em THF seco (150 mL) em 10 minutos. A mistura de reação foi agitada durante 20 minutos, resfriada a -70°C e em seguida, ciclopropanocarboxilato de terc-butila (preparado de acordo com Kohlrausch, K. W. F.; Skrabal, R., Z. Elektrochem. Angew. Phis. Chem, 1937, 43, 282 - 285, 12,5 g, 88 mmoles) foi adicionado em gotas em 20 minutos. Depois de 3 minutos, 1-bromo-4clorobutano (13,7mL, 20,1 g, 117 mmoles) foi adicionado em gotas em 15 minutos. A mistura de reação foi permitida alcançar a temperatura ambiente, derramada em uma mistura de NH4Cl saturado aquoso (200 mL) e gelo (50 mL) e extraída com Et2O (1 x 200 mL, 1 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e evaporadas em vácuo. O óleo restante, foi purificado por destilação fracionária para produzir 1-(4-clorobutil)-1ciclopropanocarboxilato de terc-butila (10,73 g, 52%) como um óleo incolor. ponto de ebulição: T = 57 - 61°C (p = 0, 001 mbar). 1H RMN (CDCla): δ = 3, 52 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 1,76 (quinteto, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,64 - 1,54 (m, 2 H), 1,51 - 1,46 (m, 2 H), 1,42 (s, 9 H), 1,12 (dd, J =
6,6, 3,9 Hz, 2 H), 0,60 (dd, J = 6,6, 3,9 Hz, 2 H). 13C RMN (CDCls): δ =
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173,9, 80,0, 45,1, 33,6, 32,9, 28,2 (3x), 25,3, 24,2, 15,4 (2x). HRMS Calculado para C12H22CIO2 (MH+): 233,1308, encontrado: 233, 1308.
6.67 1-(4-Iodobutil)-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butila.
[00356] Em uma solução de 1-(4-clorobutil)-1ciclopropanocarboxilato de terc-butila (10,6 g, 45,7 mmoles) em 2butanona (50 mL) foi adicionado NaI (8,23 g, 54,5 mmoles). A mistura de reação foi agitada durante a noite sob refluxo, diluído com Et2O (100 mL), lavada com uma mistura de H2O (100 mL) e Na2S2O4 aquoso (0,5 M, 10 mL) e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi seca (Na2SO4) e evaporada em vácuo para produzir 1-(4-iodobutil)-1ciclopropanocarboxilato de terc-butila (14,8 g, 94% puro por GC, 94%) como um líquido ligeiramente amarelo. 1H RMN (CDCh): δ = 3,18 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 1,76 (quinteto, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,62 - 1,45 (m, 4 H),
1,43 (s, 9 H), 1,12 (dd, J = 6,7 Hz, 3,8 Hz, 2 H), 0,60 (dd, J = 6,6 Hz,
3,9 Hz, 2 H). 13C RMN (CDCls): δ = 173,9, 80,0, 33,8, 33,3, 28,9, 28,2 (3x), 24,2, 15,5 (2x), 7,2. HRMS Calculado para C12H21IO2 (M+): 324,0587, encontrado: 324,0587.
6.68 11-[1 -(f-Butoxicarbonil)ciclopropil]-2,2-dimetil-7-oxoundecanoato de etila.
[00357] Sob uma atmosfera de N2 a 0°C, uma solução de {7-etóxi-
6,6-dimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxoheptil}(metilidina)amônio (20,5 g, 55,9 mmoles) em Μ,Μ-dimetilacetamida (DMAc, 125 mL) seguida por um solução de 1-(4-iodobutil)-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butila (18,11 g, 55,9 mmoles) em DMAc (125 mL) foram adicionadas em gotas em 30 e 20 minutos, respectivamente em uma solução de KOtBu (6,57 g, 58,7 mmoles) em DMAc (250 mL). A mistura foi permitida alcançar a temperatura ambiente e a agitação foi continuada durante 100 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada bruscamente pela adição em gotas de H2O (250 mL) ao mesmo tempo que resfriando com um banho de gelo. A mistura resultante foi extraída com Et2O (3 x 250 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com
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336/371 salmoura (2 x 250 mL), secas (Na2SÜ4) e evaporadas em vácuo para produzir um óleo amarelo (31,79 g). Parte deste óleo (30,63 g) foi dissolvida em CH2Cl2 (300 mL) e HCl aquoso concentrado (23 mL) foi adicionado. Depois de duas horas de agitação vigorosa, H2O (250 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 250 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (250 mL), secas (Na2SO4) e evaporadas em vácuo. À suspensão restante de um óleo amarelo com um sólido branco foi adicionado heptano (~ 50 mL) e o sólido branco foi filtrado e lavado com heptano(~ 50 mL). O filtrado foi armazenado em temperatura ambiente durante 2 dias e sólido mais branco foi formado, o qual foi filtrado através de uma camada de sílica (~ 1 cm) e lavado com heptano (~ 50 mL). Os filtrados combinados foram evaporados em vácuo para produzir 11-[1-(f-butoxicarbonil)ciclopropil]-2,2-dimetil-7oxoundecanoato de etila impuro (17,90 g) como um óleo incolor. Este grupo foi também purificado por cromatografia de coluna (sílica, heptano: EtOAc = 40: 1) para produzir 11-[1-(Fbutoxicarbonil)ciclopropil]-2,2dimetil-7-oxoundecanoato de etila (9,83 g, > 90% puro por RMN, 43%) como um óleo incolor. 1H RMN (CDCls): δ = 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,38 (t, J = 7,2 Hz, 4 H), 1,62 - 1,35 (m, 10 H), 1,41 (s, 9 H), 1,26 - 1,17 (m, 2 H), 1,24 (t, J = 7, 2 Hz, 3 H), 1,14 (s, 6 H), 1,09 (dd, J = 6,9, 4,2 Hz, 2 H), 0,59 (dd, J = 6,3, 3,6 Hz, 2 H). 13C RMN: δ 210,5, 177,4, 174,0, 79,8, 60,2, 42,8, 42,6, 42,1, 40,5, 34,0, 28,2 (3x), 27,5, 25,2 (2x), 24,7, 24,3, 24,2, 24,1, 15,3 (2x), 14,4. HRMS Calculado para C23H41O5 (MH+): 397,2954, encontrado: 397,2956.
6.69 Ácido 11-(1 -carboxiciclopropil)-2,2-dimetil-7-oxoundecanóico. [00358] Uma solução de 11-[1-(Fbutoxicarbonil)ciclopropil]-2,2dimetil-7-oxoundecanoato de etila (9,27 g, > 90% puro por RMN, 21,0 mmoles) em HCO2H (50 mL) foi agitada durante 1,5 hora, evaporada em vácuo e co-evaporada a partir de tolueno (10 mL). O resíduo restante foi dissolvido em uma mistura de EtOH e H2O (2: 1, 100 mL) e
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NaOH (5,33 g, 132 mmoles) foi adicionado. A solução clara resultante foi aquecida a 80°C e depois de 5 horas, EtOH foi evaporado em vácuo. A solução restante foi diluída com H2O em ~100 mL, extraída com Et2O (3 x 100 mL), acidificada em pH ~1 com HCl aquoso concentrado (~ 9 mL) e extraída com Et2O (3 x 100 mL). As camadas orgânicas posteriores foram combinadas, secas (Na2SO4) e evaporadas em vácuo. O resíduo restante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, heptano: EtOAc = 2: 1 (contendo 1% (v/v) de HOAc)) para produzir ácido 11-(1-carboxiciclopropil)-2,2-dimetil-7-oxoundecanóico (5,83 g, > 90% puro por 1H RMN, 80%) como um óleo ligeiramente amarelo que torna-se sólido quando armazenado a -18°C durante vários dias. ponto de fusão: 49 - 52°C. 1H RMN (CD3OD): δ = 2,44 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,57 - 1,42 (m, 10 H), 1,30 - 1,19 (m, 2 H), 1,17 - 1,07 (m, 2 H), 1,14 (s, 6 H), 0,59 (dd, J = 6,6, 3,9 Hz, 2 H). 13C RMN (CD3OD): δ = 213,5,
181,4, 178,9, 43,5, 43,4, 43,0, 41,7, 34,9, 28,5, 25,9 (3x), 25,5, 25,2,
24,3, 16,4 (2x). Análise calculada para C17H28O5: C, 65,36; H, 9,03, encontrado: C, 65,06; H, 9,02.
6.70 Ácido 11-(1 -carboxiciclopropil)-7-hidróxi-2,2-dimetilundecanóico. [00359] Em uma mistura de ácido 11-(1-carboxiciclopropil)-2,2dimetil-7-oxoundecanóico (3,63 g, > 90% puro por RMN, 10,4 mmoles) em /PrOH (20 mL) e H2O (20 mL) foi adicionado NaOH (0,94 g, 23,5 mmoles). Depois de 5 minutos de agitação, NaBH4 (0,24 g, 6,3 mmoles) foi adicionado à solução clara resultante. Depois de 19 horas, a mistura foi acidificada em pH~1 com HCl aquoso (2M) e extraída com Et2O (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 50 mL), secas (Na2SO4) e evaporadas em vácuo. O resíduo restante foi co-evaporado em vácuo a partir de EtOAc para produzir ácido 11-(1-carboxiciclopropil)-7-hidróxi-2,2-dimetilunde-canóico (3,43 g, 93%, contém 8% (p/p) de EtOAc e 3% (p/p) de /PrOH) como um óleo incolor viscoso. 1H RMN (CD3OD): δ = 3,5 (br s, 1 H), 1,56 - 1,27 (m, 16 H), 1,16 (s, 6 H), 1,16 - 1,14 (m, 2H), 0,72 (dd, J = 3,4, 6,6 Hz, 2
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338/371
H). 13C RMN (CD3OD): δ = 181,6, 179,1, 72,3, 43,1, 42,0, 38,5, 38,4,
35,2, 29,0, 27,5, 27,1, 26,4, 26,0, 25,9, 24,4, 16,43, 16,38. HRMS calculado para C17H31O5 (M+H+): 315,2171, encontrado 315,2175.
Figure BRPI0318046B1_D0544
Figure BRPI0318046B1_D0545
Figure BRPI0318046B1_D0546
6.71 7-Bromo-2,2-dimetilheptanoato de etila.
[00360] Sob atmosfera de Ar a -78°C, em uma solução de isobutirato de etila (124,0 g, 1,06 mol) e DMPU (5 mL) em THF (160 mL), foi adicionado LDA (750 mL, 2M). Depois de 30 minutos, 1,5dibromopentano (313 g, 1,32 mol) foi adicionado em uma única porção. A mistura de reação foi permitida agitar durante a noite, ao mesmo tempo que aquecendo gradualmente em temperatura ambiente. A mistura foi hidrolizada com gelo (500 g), NH4Cl saturado (400 mL) e HCl aquoso (6M, 400 mL), e a solução foi extraída com Et2O (3 x 300 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com NaCl semi-saturado (2 x 300 mL), secas (MgSO4) e evaporadas em vácuo. O resíduo restante foi purificado por destilação sob pressão reduzida para produzir 7bromo-2,2-dimetilheptanoato de etila (97,4 g, 32%) como um óleo incolor. ponto de ebulição: T = 109 - 110°C (p = 200 - 267 Pa (p = 1,5 - 2 Torr)). 1H RMN (CDCls): δ = 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,40 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 1,90 - 1,83 (m, 2 H), 1,55 - 1,37 (m, 4 H), 1,25 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,30 - 1,22 (m, 2H), 1,16 (s, 6H). 13C RMN (CDCls): δ = 177,9, 60,3,
42,2, 40,5, 33,7, 32,7, 28,6, 25,2, 24,2, 14,3. HRMS calculado para CnH22BrO2 (MH+): 265,0803, encontrado: 265,0816.
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339/371
6.72 {8-Etóxi-7,7-dimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-8-oxooctil](metilidina) amônio.
[00361] Sob uma atmosfera de N2, TosMIC (10,01 g, 51,3 mmoles) e 7-bromo-2,2-dimetilheptanoato de etila (20,41 g, 77,0 mmoles) foram dissolvidos em DMF seco (100 mL) e BU4NI (1,89 g, 5,12 mmoles) e K2CO3 (10,62 g, 76,8 mmoles) foram adicionados ao mesmo tempo que agitando vigorosamente. Depois de 5 dias, a mistura de reação foi derramada em uma mistura de gelo/H2O (500 mL), extraída com Et2O (1 x 200 mL, 2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 mL), secas (Na2SO4) e evaporadas em vácuo. O resíduo restante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, heptano: EtOAc = 3: 1) para produzir em ordem a 7-bromo-2,2dimetilheptanoato de etila de eluição (5,67 g, 90% puro por GC), uma batelada impura de {8-etóxi-7,7-dimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-8oxooctil}(metilidina) amônio (0,94 g), e {8-etóxi-7,7-dimetil-1-[(4metilfenil)sulfonil]-8-oxooctil}(metilidina)amônio puro (11,83 g, 61%) como um óleo incolor. 1H RMN (CDCls): δ = 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 2 H),
7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 4,45 (dd, J = 10,9, 3,5 Hz, 1 H), 4,11(q, J =
7,2 Hz, 2 H), 2,49 (s, 3H), 2,22 - 2,11 (m, 1 H), 1,90 - 1,77 (m, 1 H), 1,67 - 1,57 (m, 1 H), 1,53 - 1,42 (m, 3H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,39 -
1,20 (m, 4H), 1,15 (s, 6 H). 13C RMN (CDCls): δ = 177,8, 164,8, 146,5, 131,1, 130,1 (2x), 130,0 (2x), 72,8, 60,2, 42,0, 40,3, 29,0, 28,3, 25,12, 25,06 (2x), 24,5, 21,7, 14,2. HRMS calculado para C20H29NNaO4S (MNa+): 402,1715, encontrado: 402,1736.
6.73 13-[ 1 -(t-Butoxicarbonil)ciclopropil]-2,2-dimetil-8-oxotridecanoato de etila.
[00362] Sob uma atmosfera de N2 a 0°C, uma solução de {8-etóxi-
7,7-dimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-8-oxooctil}(metilidina)amônio (28,4 g, 75,0 mmoles) em Μ,Μ-dimetilacetamida (DMAc, 125 mL) seguido por uma solução de 1-(5-iodopentil)-1-ciclopropanocarboxilato de tercbutila (B3, 25,4 g, 75,0 mmoles) em DMAc (125 mL) foram adicionadas
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340/371 em gotas em 60 e 30 minutos, respectivamente em uma solução de KOtBu (8,83 g, 79,0 mmoles) em DMAc (250 mL). A mistura foi permitida alcançar a temperatura ambiente e a agitação foi continuada durante duas horas. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada bruscamente pela adição em gotas de H2O (250 mL) ao mesmo tempo que resfriando com um banho de gelo. A mistura resultante foi extraída com Et2O (3 x 250 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 250 mL), secas (Na2SO4) e evaporadas em vácuo para produzir um óleo amarelo (43,02 g). Parte deste óleo (42,50 g) foi dissolvida em CH2Cl2 (250 mL) e HCl aquoso concentrado (34 mL) foi adicionado. Depois de 1,5 hora de agitação vigorosa, H2O (250 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 250 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (250 mL), secas (Na2SO4) e evaporadas em vácuo. O resíduo restante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, heptano: EtOAc = 8: 1) para produzir 13-[1-(fbutoxicarbonil)ciclopropil]-2,2-dimetil-8-oxotridecanoato de etila (19,0 g, 95% puro por 1H RMN, 57%) como um óleo ligeiramente amarelo. 1H RMN (CDCls): δ = 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,37 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,36 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,62 - 1,35 (m, 10 H), 1,41 (s, 9 H), 1,30 - 1,21 (m, 6 H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,14 (s, 6 H), 1,09 (dd, J = 6,6, 3,9 Hz, 2 H), 0,58 (dd, J = 6,3, 3,6 Hz, 2 H). 13C RMN (CDCls): δ = 210,8,
177,6, 174,1, 79,8, 60,2, 42,9, 42,8, 42,2, 40,6, 34,1, 29,8, 29,6, 28,2 (3x), 27,6, 25,3 (2x), 24,9, 24,3, 23,9, 23,8, 15,3 (2x), 14,4. HRMS calculado para C25H45O5 (MH+): 425,3267, encontrado: 425,3267.
6.74 Ácido 13-( 1 -carboxiciclopropil)-2,2-dimetil-8-oxotridecanóico. [00363] Uma solução de 13-[1-(f-butoxicarbonil)ciclopropil]-2,2dimetil-8-oxotridecanoato de etila (18,34 g, 43,3 mmoles) em HCO2H (50 mL) foi agitada durante 1,5 hora, evaporada em vácuo e coevaporada em vácuo a partir de tolueno (10 mL). O resíduo restante foi dissolvido em uma mistura de EtOH e H2O (2: 1,250 mL) e NaOH (9,68
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341/371 g, 241 mmoles) foi adicionado. A solução clara resultante foi aquecida a 80°C e depois de 5 horas, EtOH foi evaporado em vácuo. A solução restante foi diluída com H2O em ~ 250 mL, extraída com Et2O (3 x 250 mL), acidificada em pH ~1 com HCl aquoso concentrado (~ 18 mL) e extraída com Et2O (3 x 250 mL). As camadas orgânicas posteriores foram combinadas, secas (Na2SO4) e evaporadas em vácuo para produzir um óleo amarelo que solidificou-se durante a noite. O resíduo restante foi recristalizado a partir de /Pr2O/heptano para produzir ácido 13-(1-carboxiciclopropil)-2,2-dimetil-8-oxotridecanóico (9,47 g, 57%) como um sólido branco. O licor-mãe foi evaporado em vácuo e o resíduo restante foi purificado por cromatografia de coluna (heptano: EtOAc = 2: 1 (contendo 1% (v/v) HOAc)) e recristalização de /Pr2O/heptano para produzir uma segunda batelada ácido 13-(1-carboxiciclopropil)-
2,2-dimetil-8-oxotridecanóico (2,23 g, 14%) como um sólido branco. ponto de fusão = 65 - 66°C. 1H RMN: (CD3OD): δ = 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 4 H), 1,58 - 1,42 (m, 10 H), 1,35 - 1,20 (m, 6 H), 1,14 (s, 6 H), 1,15 1,06 (m, 2 H), 0,70 (dd, J = 6,6, 3,9 Hz, 2 H). 13C RMN (CD3OD): δ =
213,8, 181,6, 179,0, 43,6, 43,5, 43,1, 41,9, 35,1, 31,0, 30,6, 28,7, 26,2,
25,9 (2x), 25,02, 24,96, 24,4, 16,4, (2x). Análise calculada para C19H32O5: C, 67,03; H, 9,47, encontrado: C, 66,86; H, 9,50.
6.75 Ácido 13-( 1 -carboxiciclopropil)-8-hidróxi-2,2-dimetiltridecanóico. [00364] Em uma mistura de ácido 13-(1-carboxiciclopropil)-2,2dimetil-8-oxotridecanóico (3,67 g, 10,8 mmoles) em /PrOH (20 mL) e H2O (20 mL) foi adicionado NaOH (0,90 g, 23,5 mmoles). Depois de 5 minutos de agitação, NaBH4 (0,20 g, 5,3 mmoles) foi adicionado à solução clara resultante. NaBH4 adicional (0,10 g) foi adicionado após 100 minutos de agitação. Depois de 16 horas, a mistura foi acidificada em pH~1 com HCl aquoso (1M) e extraída com Et2O (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 mL), secas (Na2SO4), evaporadas em vácuo e co-evaporadas em vácuo a partir de EtOAc (2 x 15 mL) para produzir ácido 13-(1
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342/371 carboxiciclopropil)-8-hidróxi-2,2-dimetiltridecanóico (3,99 g, 97%, contém 10% (p/p) de EtOAc como um óleo incolor viscoso. 1H RMN (CD3OD): δ = 3,48 (m, 1 H), 1,50 - 1,21 (m, 20 H), 1,14 (s, 6 H), 1,14 -
1,12 (m, 2 H), 0,70 (dd, J = 3,9, 6,3 Hz, 2 H). 13C RMN (CD3OD): δ =
181,6, 179,0, 72,4, 43,2, 42,0, 38,6, 38,5, 35,2, 31,5, 31,2, 28,9, 26,94, 26,87, 26,3, 25,94, 25,92, 24,4, 13,67, 16,36. HRMS calculado para C19H35O5 (M+H+): 343,2484, encontrado 343,2487.
Figure BRPI0318046B1_D0547
6.76 1-(4-Clorobutil)-1-ciclobutanocarboxilato de etila.
[00365] Sob uma atmosfera de N2 a ~ 7°C, BuLi (2,5M em hexano, 52,8 mL, 132 mmoles) foi adicionado em gotas a uma solução de /Pr2NH (18,52 mL, 132 mmol, destilada de NaOH) em THF seco (70 mL) em 10 minutos. A mistura de reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente, agitada durante 0,5 hora, resfriada a -60°C e em seguida, 1-ciclobutano-carboxilato de etila (preparado de acordo com Tõrõk, B.; Molnár, Á., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 7, 801 - 804, 14,05 g, 110 mmoles) em THF seco (30 mL) foi adicionado em gotas em 20 minutos. A mistura resultante foi permitida aquecer a 0°C em 20 minutos, resfriada novamente a -60°C e em seguida, uma solução de 1-bromo-4-clorobutano (19,1 mL, 165 mmoles) em THF seco (30 mL) foi adicionado em gotas em 20 minutos, depois dos quais a temperatura foi elevada para -20°C em 15 minutos. Depois de 1,5 hora, a temperatura foi elevada para -10°C e a agitação foi continuada durante uma hora. A mistura de reação foi permitida alcançar a tempera
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343/371 tura ambiente, derramada em uma mistura de NH4CI saturada aquosa (200 mL) e gelo (50 mL) e extraída com Et2Ü (500 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (250 mL), seca (Na2SÜ4) e evaporada em vácuo. O óleo restante foi purificado por destilação fracionária sob pressão reduzida para produzir 1-(4-clorobutil)-1-ciclobutanocarboxilato de etila (20,53 g, 86%) como um óleo incolor, fino. 1H RMN(CDCh): δ =
4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,51 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,50 - 2,32 (m, 2H), 1,96 - 1,70 (m, 8 H), 1,40 - 1,20 (m, 2 H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). 13C RMN (CDCls): δ = 176,6, 60,3, 47,6, 44,8, 37,3, 32,8, 30,1 (2x), 22,4,
15,8, 14,4. HRMS calculado para C11H20 (37Cl)O2 (MH+): 221,1122, encontrado: 221,1116.
6.77 1-(4-Iodobutil)-1-ciclobutanocarboxilato de etila.
[00366] Em uma solução de 1-(4-clorobutil)-1-ciclobutanocarboxilato de etila (21,21 g, 97,0 mmoles) em 2-butanona (125 mL) foi adicionado NaI (19,07 g, 127 mmoles). A mistura de reação foi agitada sob refluxo durante 20 horas e diluída com Et2O (500 mL). A mistura resultante foi lavada com Na2S2O3 aquoso (10%(p/p), 250 mL), salmoura (250 mL), seca (Na2SO4) e evaporada em vácuo para produzir 1-(4-iodobutil)-1ciclobutanocarboxilato de etila (29,91 g, 99%) como um óleo ligeiramente amarelo. 1H RMN (CDCh): δ = 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,17 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,49 - 2, 32 (m, 2 H), 1,98 - 1,69 (m, 8 H), 1,37 - 1,19 (m, 2 H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). 13C RMN (CDCh): δ = 176,5, 60,3,
47,5, 36,9, 33,7, 30,1 (2x), 26,0, 15,7, 14,5, 6,8. HRMS calculado para C11H20IO2 (MH+): 311,0508, encontrado: 311,0511.
6.78 1 -9-[ 1 -(Etoxicarbonil)ciclobutil]-5-oxononil-1-ciclobutanocarboxilato de etila.
[00367] Sob uma atmosfera de N2 a 0°C, KOtBu (8,61 g, 76,7 mmoles) foi adicionado em porções a uma solução de 1-(4-iodobutil)-1ciclobutano-carboxilato de etila (24,83 g, 80,1 mmoles) e TosMIC (7,26 g, 36,4 mmoles) em DMAc (150 mL). Depois de 30 minutos, a mistura de reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente, agitada duPetição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 350/399
344/371 rante 1,5 hora e diluída com DMAc (10 mL). Em seguida, 1-(4iodobutil)-1-ciclobutanocarboxilato de etila (2,01 g, 6,5 mmoles) e KOtBu (0,81 g, 7,2 mmoles) foram adicionados seguidos por outra porção de 1-(4-iodobutil)-1-ciclobutanocarboxilato de etila (1,00 g, 3,2 mmoles) e KOtBu (0,86 g, 7,7 mmoles) depois de uma hora. Depois de uma hora, a mistura de reação foi derramada em uma mistura de Et2O (700 mL) e NaCl aquoso (10%, 500 mL) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (1 x 500 mL, 1 x 300 mL), seca (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo restante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, heptano: EtOAc = 6: 1) para produzir 1 -9-[1-(etoxicarbonil)ciclobutil]-5-isociano-5-[(4metilfenil)sulfonil]nonil-1-ciclobuta-nocarboxilato de etila (18,35 g) como um óleo ligeiramente amarelo. Parte deste óleo (15,62 g, 27,9 mmoles) foi dissolvida em CH2Cl2 (200 mL) e HCl aquoso concentrado (75mL) foi adicionado. Depois de agitar vigorosamente durante duas horas, H2O (300 mL) foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 100 mL) e as camadas de CH2Cl2 combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 250 mL) e salmoura (250 mL). Todas as camadas aquosas foram combinadas e extraídas com Et2O (2 x 200 mL). As camadas de Et2O combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (200 mL) e salmoura (200 mL). As camadas de CH2Cl2 a as camadas de Et2O foram combinadas, secas (Na2SO4) e evaporadas em vácuo. Ao resíduo restante, heptano (150 mL) foi adicionado, e a mistura foi filtrada através de papel de filtrar dobrados empilhados. O filtrado brumoso foi filtrado novamente para produzir um filtrado claro, que foi evaporado em vácuo. O resíduo restante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, heptano: EtOAc = 6: 1) para produzir 1-9 -[1(etoxicarbonil)ciclobutil]-5-oxononil-1-ciclobutanocarboxilato de etila (9,99 g, 82%) como um líquido ligeiramente amarelo, depois da evaporação de CH2Cl2 (100 mL). 1H RMN (CDCls): δ = 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 4
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H), 2,44 - 2,32 (m, 8 H), 1,93 - 1,79 (m, 8 H), 1,77 - 1,72 (m, 4 H), 1, 55 (quinteto, J = 7,5 Hz, 4 H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 6 H), 1,21 - 1,10 (m, 4 H). 13C RMN (CDCb): δ = 210,2, 176,7 (2x), 60,2 (2x), 47,6 (2x), 42,6 (2x), 37,9 (2x), 30,1 (4x), 24,7 (2x), 24,1 (2x), 15,7 (2x), 14,4 (2x). HRMS calculado para C23H38O5 (M+): 394,2719, encontrado: 394,2703.
6.79 Ácido 1 -[9-( 1 -carboxiciclobutil)-5-oxononil]-1-ciclobutanocarboxílico.
[00368] LiOH-H2O (3,94 g, 93,9 mmoles) e H2O (30 mL) foram adicionados em uma solução de 1-9 -[1-(etoxicarbonil)ciclobutil]-5-oxononil1-ciclobutanocarboxilato de etila (9,20 g, 23,3 mmoles) em EtOH (90 mL) e a mistura resultante foi agitada em temperatura de refluxo durante 17 horas, permitida resfriar em temperatura ambiente e concentrada em vácuo em um volume menor. H2O (150 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi extraída com Et2O (50 mL), acidificada com HCl aquoso (6 M, 25 mL) e extraída com Et2O (1 x 100 mL, 2 x 50 mL). As camadas orgânicas posteriores foram combinadas, lavadas com salmoura (50 mL), secas (Na2SO4) e evaporadas em vácuo. O resíduo restante foi recristalizado a partir de uma mistura de /Pr2O e heptano para produzir ácido 1-[9-(1-carboxiciclobutil)-5-oxononil]-1-ciclobutanocarboxílico (4,41 g, 56%) como grânulos brancos, pequenos. ponto de fusão 69 - 70°C. 1H RMN (CDCls): δ = 11,2 (br s, 2 H), 2,50 2,37 (m, 4 H), 2,39 (t, J = 7,2 Hz, 4 H), 1,96 - 1,84 (m, 8 H), 1,81 - 1,75 (m, 4 H), 1,57 (quinteto, J = 7,4 Hz, 4 H), 1,26 - 1,12 (m, 4 H). 13C RMN (CDCb): δ = 210,6, 183,4 (2x), 47,6 (2x), 42,7 (2x), 37,8 (2x), 30,1 (4x),
24,7 (2x), 24,1 (2x), 15,7 (2x). Análise calculada para C19H30O5: C, 67,43; H, 8,93, encontrado: C, 67,19; H, 8,97.
6.80 Ácido 1 -[9-( 1 -carboxiciclobutil)-5-hidroxinonil]-1ciclobutanocarboxílico.
[00369] Em uma solução de ácido 1-[9-(1-carboxiciclobutil)-5oxononil]-1-ciclo-butanocarboxílico (7,83 g, 23,1 mmoles) em NaOH aquoso (1M, 70 mL) e /-PrOH (70 mL), foi adicionado NaBH4 (0,659 g,
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17,3 mmoles). Depois de agitar durante 3,5 horas, a mistura de reação foi acidificada em pH~1 com HCl concentrado e extraída com Et2Ü (1 x 250 mL, 2 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (250 mL), secas (Na2SÜ4) e concentradas em vácuo. O resíduo restante foi seco sob alto vácuo para produzir ácido 1[9-(1-carboxiciclobutil)-5-hidroxinonil]-1-ciclobutanocarboxílico (8,17 g, 97%, contém 7% (p/p) Et2O) como um óleo incolor, espesso. 1H RMN (CDCb): δ = 8,56 (br s, 3 H), 3,58 (br s, 1 H), 2,55 - 2,30 (m, 4 H), 2,00 - 1,80 (m, 8 H), 1,78 (t, J = 7,7 Hz, 4 H), 1,52 - 1,15 (m,12 H). 13C RMN (CDCls): δ = 183,0 (2x), 71,7, 47,7 (2x), 38,0 (2x), 37,1 (2x), 30,2 (2x), 30,1 (2x), 25,9 (2x), 25,0 (2x), 15,7 (2x).
Figure BRPI0318046B1_D0548
6.81 1-(4-Bromo-butil)-ciclopentanocarboxilato de butila.
[00370] Sob uma atmosfera de N2 a -60C, uma solução de ciclopentanocarboxilato de butila (preparada de acordo com Payne, G. B.; Smith, C. W., J. Org, Chem., 1957, 22, 1680 - 1682, 80,0 g, 0,42 mol) e 1,4-dibromo-butano (183,3 g, 0,84 mol) em THF seco (700 mL) foi adicionada em gotas em uma mistura de LDA (2M em THF/heptano/etilbenzeno, 250 mL, 0,50 mol) e THF seco (250 mL) em
1,5 hora. Depois disso, a mistura de reação foi permitida alcançar a temperatura ambiente lentamente durante 3,5 horas. Em seguida, a mistura de reação foi derramada em NH4Cl aquoso saturado gelado (1L). A camada orgânica foi decantada e concentrada em vácuo em um volume menor. A camada aquosa foi extraída com Et2O (3 x 250
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347/371 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NH4CI aquoso saturado (250 mL) e salmoura (2 x 250 mL), secas (Na2SÜ4) e evaporadas em vácuo. O resíduo restante foi purificado por destilação fracionária para produzir 1-(4-bromo-butil)-ciclopentanocarboxilato de butila (62,8 g, 49%) como um líquido amarelo-claro, ponto de ebulição: T = 116 - 117°C (p = 5 - 7 Pa (0,040 - 0,051 Torr)). 1H RMN(CDCh): δ = 4,07 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,38 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,16 - 2,10 (m, 2 H),
1,83 (quinteto, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,65 - 1,59 (m, 8 H), 1,50 - 1,31 (m, 6 H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). 13C RMN (CDCls): δ = 177,6, 64,1, 53,9,
38,2, 36,0 (2x), 33,3, 33,0, 30,6, 24,8 (2x), 24,6, 19,1, 13,6. HRMS calculado para CuH25BrO2 (M+): 304,1038, encontrado: 304,1042.
6.82 1 -9-[ 1 -(Butoxicarbonil)ciclopentil]-5-oxononil-1ciclopentanocarboxilato de butila.
[00371] Sob uma atmosfera de N2, NaH (60% (p/p) em óleo mineral,
3,20 g, 80,0 mmoles) foi adicionado em porções a uma solução de TosMIC (6,58 g, 33,0 mmoles) e Bu4NI (1,31 g, 3,55 mmoles) em DMSO seco (100 mL) ao mesmo tempo que agitando vigorosamente e resfriando com um banho de água. Depois de 30 minutos, 1-(4-bromobutil)-ciclopentanocar-boxilato de butila (21,59 g, 67,2 mmoles) foi adicionado em gotas à mistura em 20 minutos e depois de uma hora de agitação, outra porção de NaH (60%(p/p) em óleo mineral, 0,56 g, 14 mmoles) foi adicionada. Depois de 20 minutos, H2O (250 mL, gelada) foi adicionada em gotas ao mesmo tempo que resfriando com um banho de água e a mistura resultante foi extraída com Et2O (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 mL), secas (Na2SO4) e filtradas por uma camada de sílica. O resíduo foi lavado com Et2O (200 mL) e o filtrado combinado e lavagens foram evaporados em vácuo. O óleo restante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, heptano/EtOAc = 8: 1) para produzir 1-{9-[1(butoxicarbonil)ciclopentil]-5-isociano-5-[(4-metilfenil)sulfonil]nonil}-1ciclo-pentanocarboxilato de butila como um óleo amarelo (13,38 g). EsPetição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 354/399
348/371 te óleo (13,38 g) foi dissolvido em CH2CI2 (250 mL), e HCl aquoso concentrado (75 mL) foi adicionado. Depois de agitar vigorosamente durante 18 horas, H2O (300 mL) foi adicionada e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 250 mL) e salmoura (250 mL), secas (Na2SO4) e evaporadas em vácuo. O resíduo restante foi suspenso em heptano (100 mL) e filtrado. O filtrado foi evaporado em vácuo. O resíduo restante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, heptano/EtOAc = 6: 1) para produzir 1-9 -[1-(butoxicarbonil)ciclopentil]-5-oxononil-1ciclopentanocarboxilato de butila (9,05 g, 56%) como um líquido ligeiramente amarelo. 1H RMN (CDCb): δ = 4,05 (t, J = 6,5 Hz, 4 H), 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 4 H), 2,14 - 2,05 (m, 4 H), 1,65 - 1,32 (m, 28 H), 1,24 - 1,16 (m, 4 H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 6 H). 13C RMN (CDCb): δ = 210,8, 177,8 (2x), 64,1 (2x), 54,0 (2x), 42,6 (2x), 39,0 (2x), 36,0 (4x), 30,7 (2x), 25,6 (2x), 24,9 (2x), 24,1 (2x), 19,1 (2x), 13,6 (2x). HRMS calculado para C29H50O5 (M+): 478,3658, encontrado: 478,3663.
6.83 Ácido 1 -[9-( 1 -carboxiciclopentil)-5-oxononil]-1ciclopentanocarboxílico.
[00372] LÍOH-H2O (3,21 g, 76,4 mmoles) e H2O (40 mL) foram adicionados em uma solução de 1-9 -[l-(butoxicarbonil)ciclobutil]-5-oxononil1-ciclopentanocarboxilato de butila (7,25 g, 15,0 mmoles) em EtOH (120 mL) e a mistura resultante foi agitada em temperatura de refluxo durante 25 horas, permitida resfriar em temperatura ambiente e concentrada em vácuo em um volume menor. H2O (100 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi extraída com Et2O (25 mL), acidificada com HCl aquoso (6 M, 15 mL) e extraída com Et2O (3 x 50 mL). As camadas orgânicas posteriores foram combinadas, secas (Na2SO4, para evitar perda de material, uma quantidade mínima de Na2SO4 foi empregada, com o dessecante tornando-se uma pasta oleosa, branca. A camada orgânica foi decantada a partir do dessecante.) e evaporadas em vá
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349/371 cuo para produzir ácido 1-[9-(1-carboxiciclopentil)-5-oxononil]-1ciclopentanocarboxílico (5,46 g, 95% puro por 1H RMN, 94%, ponto de fusão = 99 - 103°C) como um sólido branco. Uma amostra analítica foi obtida após a recristalização de /Pr2O/heptano. ponto de fusão 104 106°C. 1H RMN (CDCb): δ = 2,39 (t, J = 6,9 Hz, 4 H), 2,18 - 2,10 (m, 4 H), 1,69 - 1,41 (m, 20 H), 1,27 - 1,14 (m, 4H). 13C RMN (CDCb): δ = 211,1, 184,6 (2x), 53,9 (2x), 42,5 (2x), 39,0 (2x), 35,9 (4x), 25,7 (2x),
24,9 (4x), 24,0 (2x). Análise calculada para C21H34O5: C, 68,82; H, 9,35, encontrado: C, 68,78; H, 9,47.
6.84 Ácido 1 -[9-( 1 -carboxiciclopentil)-5-hidroxinonil]-1-ciclo-pentanocarboxílico.
[00373] Em uma mistura de ácido 1-[9-(1-carboxiciclopentil)-5oxononil]-1-ciclopentanocarboxílico (4,70 g, 11,5 mmoles) em /-PrOH (30 mL) e H2O (30 mL), foi adicionado NaBH4 (1,10 g, 27 mmoles). À solução clara resultante, NaBH4 (0,242 g, 6,4 mmoles) foi adicionado. Depois de 23 horas, a análise por TLC revelou a reação estar incompleta e uma porção adicional de NaBH4 (0,036 g, 0,95 mmol) foi adicionada. A agitação foi continuada durante 17 horas e em seguida, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo restante foi dissolvido em H2O (80 mL) e lavado com Et2O (20 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCl aquoso (6M, 15 mL) e extraída em seguida com Et2O (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 mL), secas (Na2SO4) e concentradas em vácuo para produzir ácido 1-[9-(1-carboxiciclopentil)-5-hidroxinonil]-1ciclo-pentanocarboxílico (4,45 g, 98%, contém 7%(p/p) Et2O) como um óleo amarelo-claro, ligeiramente brumoso, espesso. 1H RMN (CDCh): δ = 3,56 (br s, 1 H), 2,16 - 2,10 (m, 4 H), 1,65 - 1,60 (m, 12 H), 1,51 -
1,18 (m, 16 H). 13C RMN (CDCb): δ = 184, 1 (2x), 71,1, 54,2 (2x), 39,4 (2x), 37,1 (2x), 36,1 (2x), 35,7 (2x), 26,0 (2x), 25,8 (2x), 25,03 (2x), 25,00 (2x).
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Figure BRPI0318046B1_D0549
6.85 1-(5-Bromo-pentil)-ciclopentanocarboxilato de butila.
[00374] Sob atmosfera de N2 a -60°C, uma solução de ciclopentanocarboxilato de butila (preparada de acordo com Payne, G. B.; Smith, C. W., J. Org. Chem., 1957, 22, 1680 - 1682, 40,2 g, 0,236 mol) e 1,5dibromopentano (64 mL, 0,45 mol) em THF seco (400 mL) foi adicionada em gotas a uma solução de LDA (2M em THF/heptano/etilbenzeno, 200 mL, 0,40 mol) em 30 minutos. Depois de 3 horas, a mistura de reação foi permitida alcançar a temperatura ambiente em 30 minutos. Em seguida a mistura de reação foi despejada em NH4Cl aquoso saturado gelado (1 L). A camada orgânica foi decantada e concentrada em vácuo em um volume menor. A camada aquosa foi extraída com Et2O (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NH4Cl aquoso saturado (3 x 150 mL), salmoura (150 mL), secas (Na2SO4) e evaporadas em vácuo. O resíduo restante foi purificado por destilação fracionária para produzir 1-(5bromo-pentil)-ciclopentanocarboxilato de butila (49,1 g, > 90% puro por GC, 59%) como um líquido amarelo brilhante. ponto de ebulição: T = 123°C C (p = 1 Pa (0,001 Torr)). 1H RMN (CDCls): δ = 4,06 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,38 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,15 - 2,07 (m, 2H), 1,89 - 1,79 (quinteto, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,69 - 1,56 (m, 8 H), 1,49 - 1,32 (m, 6 H), 1,28 -
1,17 (m, 2 H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3 H). 13C RMN (CDCls): δ = 177,7, 64,0, 54,0, 39,0, 36,0 (2x), 33,6, 32,5, 30,7, 28,5, 25,1, 24,8 (2x),
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19,1,13,6. HRMS calculado para Ci5H27BrÜ2 (M+): 318,1195, encontrado: 318,1192.
6.86 1-{11-[1 -(Butoxicarbonil)ciclopentil]-6-oxoundecil}-1ciclopentanocarboxilato de butila.
[00375] Sob uma atmosfera de N2, NaH (60%(p/p) em óleo mineral, 7,55 g, 189 mmoles) foi adicionado em porções em uma solução de TosMIC (12,48 g, 62,6 mmoles) e Bu4NI (2,56 g, 6,93 mmoles) em DMSO seco (200 mL) ao mesmo tempo que vigorosamente agitando e resfriando com um banho de água. Depois de 30 minutos, 1-(5-bromopentil)-ciclopentanocarboxilato de butila (44,46 g, > 90% puro por GC, 125 mmoles) foi adicionado em gotas à mistura em 20 minutos e depois de uma hora da agitação, outra porção de NaH (60% (p/p) em óleo mineral, 1,20 g, 30,0 mmoles) foi adicionada. Depois de uma hora, a mistura de reação foi derramada lentamente em H2O gelada (500 mL) e a mistura resultante foi extraída com Et2O (3 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso (10%, 250 mL) e salmoura (2 x 200 mL), secas (Na2SO4) e filtradas por uma camada de sílica (150 g). O resíduo foi lavado com Et2O (250 mL) e o filtrado combinado e lavagens foram evaporados em vácuo. O óleo restante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, heptano: EtOAc = 8: 1) para produzir 1-{11-[1-(butoxicarbonil)ciclopentil]-6-isociano-6 -[(4metilfenil)sulfonil]undecil}-1-ciclopentanocarboxilato de butila como um óleo amarelo (32,79 g). Este óleo (32,79 g) foi dissolvido em CH2Cl2 (400 mL), e HCl aquoso concentrado (150 mL) foi adicionado. Depois de agitar vigorosamente durante 4,5 horas, H2O (500 mL) foi adicionado e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O saturada (200 mL), NaHCO3 aquoso saturado (500 mL) e salmoura (500 mL), secas (Na2SO4) e evaporadas em vácuo. O resíduo restante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, heptano: EtOAc = 6: 1) para produzir 1-{11-[1-(butoxicarbonil)ciclopentil]-6
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352/371 oxoundecil}-1-ciclopentanocarboxilato de butila (24,11 g, 90% puro por 1H RMN, 69%) como um líquido ligeiramente amarelo. 1H RMN (CDCb): δ = 4,06 (t, J = 6,6 Hz, 4 H), 2,36 (t, J = 7,4 Hz, 4 H), 2,15 2,06 (m, 4 H), 1,65 - 1,52 (m, 20 H), 1,49 - 1,32 (m, 8 H), 1,27 - 1,19 (m, 8 H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 6 H). 13C RMN (CDCb): δ = 210,9, 177,6 (2x), 63,8 (2x), 54,0 (2x), 42,5 (2x), 38,9 (2x), 35,8 (4x), 30,6 (2x), 29,5 (2x), 25,6 (2x), 24,7 (4x), 23,4 (2x), 19,0 (2x), 13,5 (2x). HRMS calculado para C31H54Ü5(M+): 506,3971, encontrado: 506,3981.
6.87 Ácido 1-[11-(1 -carboxiciclopentil)-6-oxoundecila]-1-ciclopentanocarboxílico.
[00376] LiOH-H2O (7,83 g, 187 mmoles) e H2O (100 mL) foram adicionados em uma solução de 1-{11-[1-(butoxicarbonil)ciclopentil]-6oxoundecil}-1-ciclopentanocarboxilato de butila (21,03 g, 90% puro por 1H RMN, 37,3 mmoles) em EtOH (300 mL) e a mistura resultante foi agitada em temperatura de refluxo durante 2 dias, permitida resfriar em temperatura ambiente e concentrada em vácuo em um volume menor. H2O (100 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com Et2O (100 mL), acidificada com HCl aquoso concentrado (25 mL) e extraída com Et2O (3 x 150 mL). As camadas orgânicas posteriores foram combinadas, secas (Na2SO4; Para evitar perda de material, uma quantidade mínima de Na2SO4 foi empregada, com o dessecante tornandose uma pasta oleosa, branca. A camada orgânica foi decantada a partir do dessecante.) e evaporadas em vácuo. O resíduo restante foi purificado por recristalização de uma mistura de /Pr2O e heptano para produzir ácido 1-[11-(1-carboxiciclopentil)-6-oxoundecila]-1ciclopentanocarboxílico (12,15 g, 83%) como grânulos brancos. ponto de fusão = 78 - 85°C. 1H RMN (CDCb): δ = 2,37 (t, J = 7,4 Hz, 4 H),
2,18 - 2,10 (m, 4 H), 1,65 - 1,45 (m, 20 H), 1,29 - 1,25 (m, 8 H). 13C RMN (CDCb): δ = 211,5, 184,8 (2x), 54,0 (2x), 42,4 (2x), 38,9 (2x),
35,9 (4x), 29,2 (2x), 25,5 (2x), 24,9 (4x), 23,5 (2x). Análise calculada para C23H38O5: C, 70,02; H, 9,71, encontrado: C, 70,37; H, 9,72.
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6.88 Ácido_______1-[11-(1 -carboxiciclopentil)-6-hidroxiundecila]-1- ciclopentano carboxílico.
[00377] Em uma mistura de ácido 1-[11-(1-carboxiciclopentil)-6oxoundecila]-1-ciclopentanocarboxílico (5,00 g, 12,7 mmoles) em /PrOH (30 mL) e H2O (30 mL) foi adicionado NaOH (1,07 g, 26,3 mmoles). À solução clara resultante, NaBH4 (0,38 g, 10,0 mmoles) foi adicionado. Depois de 19 horas, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo restante foi dissolvido em H2O (50 mL) e acidificado com HCl aquoso (6M, 15 mL). A mistura resultante foi extraída com Et2O (100 mL, 2 x 50 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 mL), secas (Na2SO4) e concentradas em vácuo para produzir ácido 1-[11-(1-carboxiciclopentil)-6hidroxiundecila]-1-ciclopentanocarboxílico (5,18 g, 99%, contém 4% (p/p) Et2O) como um óleo amarelo-claro, espesso que lentamente cristalizou-se em repouso. ponto de fusão = 76 - 77°C. 1H RMN (CDCh); δ = 3,56 (br s, 1 H), 2,16 - 2,11 (m, 4 H), 1,64 - 1,61 (m, 12 H), 1,51 -
1,18 (m, 20 H). 13C RMN (CDCls): δ = 184,3 (2x), 71,4, 54,2 (2x), 39,2 (2x), 36,9 (2x), 36,2 (2x), 35,7 (2x), 29,5 (2x), 25,9 (2x), 25,2 (2x), 25,1 (2x), 25,0 (2x).
7. ENSAIOS BIOLÓGICOS
7.1 Efeitos de Compostos Ilustrativos da Invenção em Indicadores de Colesterol não HDL, Colesterol HDL, Níveis de Triglicerídeo, Controle Glicêmico e Controle de Peso Corporal em Ratos Zucker Fêmea Obesos [00378] Em várias experiências diferentes, os compostos ilustrativos da invenção são administrados diariamente em uma dose de até 100 mg/kg em ratos Zucker fêmea obesos alimentados com comida durante quatorze dias na manhã por gavagem oral em 1,5% de carboximetilcelulose/0,2% de Tween 20 ou 20% de etanol/80% de polietileno glicol (veículos de dosagem). Os animais são pesados diariamente. Aos animais é permitido o acesso livre à comida de roedor e água ao longo
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354/371 do estudo exceto em dias de amostragem de sangue onde a alimentação é restrita durante seis horas antes da amostragem de sangue. A glicose no sangue é determinada depois do jejum de 6 horas na tarde sem anestesia de uma veia de rabo. O soro é da mesma forma preparado de amostras de sangue de pré-tratamento subseqüentemente obtido do plexo venoso orbital (com anestesia de O2/CO2) e seguindo a décima quarta dose no sacrifício do coração seguindo anestesia de O2/CO2. Os soros são ensaiados quanto aos perfis de colesterol de lipoproteína, triglicerídeos, colesterol total, colesterol não HDL, colesterol HDL, a relação de colesterol HDL para aquela de colesterol não HDL, insulina, ácidos graxos não esterificados, e ácido butírico de beta-hidróxi. O ganho de peso corporal percentual e a relação de fígado para peso corporal são da mesma forma determinados. Estes são mostrados como valores absolutos ou como uma mudança percentual dos valores do pré-tratamento na Tabela 1 para compostos A-K e na Tabela 2 para compostos L-M.
HO.
HO.
HO'
HO'
ΌΗ
Composto A
OH
Composto B
OH
Composto C
OH
Composto D .OH
OH
OH
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355/371
Figure BRPI0318046B1_D0550
Figure BRPI0318046B1_D0551
Composto F
Figure BRPI0318046B1_D0552
Composto G
Figure BRPI0318046B1_D0553
Composto H
Figure BRPI0318046B1_D0554
Composto I
Figure BRPI0318046B1_D0555
Composto J
Figure BRPI0318046B1_D0556
Composto K
Figure BRPI0318046B1_D0557
Composto L
Figure BRPI0318046B1_D0558
Composto M
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356/371
7.2 Efeitos de Compostos Ilustrativos da Invenção na Síntese de Lipídio in Vitro em Hepatócitos Isolados [00379] Os compostos foram testados quanto à inibição de síntese de lipídio em culturas primárias de hepatócitos de rato. Ratos SpragueDawley macho foram anestesiados com injeção intraperitoneal de pentobarbital de sódio (80 mg/kg). Hepatócitos de rato foram isolados essencialmente como descrito pelo método de Seglen (Seglen, P.O. Hepatocyte suspension and cultures as tools in experimental carcinogenesis. J. Toxicol. Environ. Health 1979, 5, 551 - 560). Os hepatócitos foram suspensos em Meio de Eagles Modificado de Dulbecco contendo 25 mM de D-glicose, 14 mM de HEPES, 5 mM de L-glutamina, 5 mM de leucina, 5 mM de alanina, 10 mM de lactato, 1 mM de piruvato, 0,2% de albumina sérica bovina, 17,4 mM de aminoácidos não essenciais, 20% de soro bovino fetal, 100 nM de insulina e 20pg/mL de gentamicina) e semeados em uma densidade de 1,5 x 105 de células/cm2 em placas de 96 cavidades revestidas com colágeno. Quatro horas depois de semear, meios foram substituídos com os mesmos meios sem soro. As células foram desenvolvidas durante a noite para permitir a formação de culturas de monocamada. As condições de incubação de síntese de lipídio foram inicialmente avaliadas para garantir a linearidade da incorporação de [1-14C]-acetato em lipídios hepatócito durante até 4 horas. Atividade inibidora de síntese de lipídio de hepatócito foi avaliada durante as incubações na presença de 0,25 pCi [1-14C]acetato/cavidade (atividade radioespecífica final em ensaio é 1 Ci/mol) e 0, 1, 3, 10, 30, 100 ou 300 pM de compostos durante 4 horas. No final do período de 4 horas de incubação, o médio foi descartado e as células foram lavadas duas vezes com solução salina tamponada de fosfato gelada e armazenadas congeladas antes da análise. Para determinar a síntese de lipídio total, 170 pl de MicroScint-E® e 50 pl de água foram adicionados em cada cavidade para extrair e dividir os produtos solúveis em lipídio à fase orgânica superior contendo o cintilante.
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A radioatividade de lipídio foi avaliada por espectroscopia de cintilação em um Packard TopCount NXT. As taxas de síntese de lipídio foram empregadas para determinar os IC50s dos compostos que são apresentados na Tabela 3.
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Tabela 1. Exemplos de efeitos de tratamento diário oral de ratos Zucker fêmea obesos com compostos A-K da invenção durante quatorze dias
Percentual de Pré-tratamento
Composto Exceto N°' n Dose (mg/kg/dia) % em peso ganho HDL-C/ nãoHDL-C TG TC NãoHDL-C HDL-C Glicose Insulina NEFA BHA
Veículo LR63 5 13 2 6 -17 7 -22 2 -1 50 211
A 4 100 12 5 -59 14 -41 50 -2 43 -11 231
Veículo LR92 4 7 2 1 -3 24 -10 -5 -9 11 62
B 4 100 1 35 -87 105 -81 237 -3 -52 -28 199
Veículo LR107 4 8 8 3 -4 3 -3 -14 -11 -13 139
C 4 100 3 40 -90 105 -80 169 -11 -57 -42 171
Veículo LR28 5 1 1 -41 -14 -39 58 -16 -43 -37 236
F 2 100 3 2 -46 53 -15 222 10 -4 -43 1056
Veículo LR98 5 9 2 23 1 116 -26 8 19 6 29
G 2 100 9 12 -80 21 -68 68 14 -38 -62 163
Veículo LR98 5 9 2 23 1 116 -26 8 19 6 29
H 3 100 9 3 -36 61 -5 115 19 -30 -30 97
Veículo LR52 4 8 2 -6 -14 -16 -7 3 -36 -7 31
J 3 100 12 2 -23 -6 -12 -2 21 -11 -32 183
Veículo LR119 5 11 4 9 20 -6 28 6 3 -2 65
K 3 100 10 9 -45 35 -38 62 3 41 -32 253
358/371
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Tabela 2: Exemplos de efeitos de tratamento diário oral de ratos Zucker fêmea obesos com compostos L e M da invenção durante quatorze dias
Percentual de Pré-tratamento
Composto Exceto N°' n Dose (mg/kg/dia) % em ganho peso HDL-C/ nãoHDL-C TG TC NãoHDL-C HDL-C Glicose Insulina NEFA BHA
Veículo LR118 5 10 4 8 1 43 -8 -2 -24 14 81
L 3 100 12 4 -37 -3 -11 -2 13 -37 -27 88
Veículo LR118 5 10 4 8 1 43 -8 -2 -24 14 81
M 3 100 10 3 -11 15 7 19 5 -5 -23 63
n é o número de animais por experiência
359/371
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360/371
Tabela 3: Efeito de Compostos Ilustrativos U-K na Síntese de Lipídio em Hepatócitos de Rato Primários.
Composto IC50 ^M) 95% de intervalo de confidência r2
Inferior Superior
A 3,4 2,5 4,5 0,99
B 5,1 3,6 7,3 0,99
C 1,0 0,5 2,0 0,99
D 1,6 1,2 2,0 0,99
E 8,3 4,6 15,1 0,98
F 6,4 3,7 11,1 0,99
G 7,8 6,7 8,9 0,99
H 2,6 1,5 4,4 0,98
I 2,3 1,4 3,7 0,99
J 17 8,7 34,4 0,98
K 14 12,2 15,8 0,99
7.3 Efeitos de Composto B da Invenção em Indicadores de Colesterol VLDL, Colesterol LDL, Colesterol HDL, Níveis de Triglicerídeo, Controle Glicêmico, Peso corporal e Ácidos Biliares em Hamsters Sírios Fêmea [00380] Hamsters Sírios fêmea com dez semanas de idade foram aclimados durante 21 em um ciclo de luz e escuro encurtado (10 horas de luz/14 horas de escuridão). Durante o período de intervenção de droga e aclimação, aos animais foi permitido o livre acesso à comida de roedor (Purina 5001) e água exceto durante um período de 6 horas antes da amostragem de sangue. Seguindo o período de aclimação de 21 dias, ESP 55015 foi administrado diariamente durante três semanas, entre 8 10 AM, em uma dose de l00mg/Kg por gavagem oral em
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361/371 um veículo de dosagem consistindo em 20% de Etanol/80% de Polietileno glicol 200 [v/v]. Antes de e a tarde seguindo a 13a e a 21a doses, amostras de sangue foram coletadas, entre 2PM e 4PM, administrando-se anestesia de O2/CO2 e sangramento do plexo venoso orbital. Todas as amostras de sangue foram processadas para separação de soro. Amostras de soro subseqüentemente ensaiadas para colesterol total, perfis de lipoproteína de colesterol total (colesterol HDL, colesterol LDL e colesterol colesterol VLDL), a relação de colesterol HDL, colesterol LDL e colesterol VLDL), a relação de colesterol HDL para colesterol não HDL (LDL C, VLDL C) e triglicerídeos (Tabela 4). Ganho de peso corporal percentual e a relação de peso do fígado para peso corporal foi da mesma forma determinado.
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Tabela 4: Efeito do Composto B em hamster alimentado com comida depois de 3 semanas de dosagem
Composto Exceto N° n Dose (mg/jg/dia) Peso corporal (gm) VLDL-C (mg/dl) LDL-C (mg/dl) HDL-C (mg/dl) TG (mg/dl) Glicose Insulina Ácidos Biliares
Veículo LR100 5 0 148±4 9±1 41 ±2 83±4 325± 122±4 30,600±
B LR100 5 100 146±2 4±2 44±4 63±4 128±37 122±3 2,4±0,7 67.108±17.529
362/371
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363/371
7.4 Efeitos de Compostos Ilustrativos N-S em Colesterol não HDL, Colesterol HDL, Níveis de Triglicerídeos, indicadores de Controle Glicêmico e Controle de Peso Corporal em Ratos Zucker Fêmea Obesos [00381] Em várias experiências diferentes, os compostos ilustrativos da invenção são diariamente administrados em uma dose de até 100 mg/kg para ratos Zucker fêmea obesos alimentados com comida durante quatorze dias na manhã por gavagem oral em 1,5% de carboximetilcelulose/0,2% de Tween 20 ou 20% de etanol/80% de polietileno glicol (veículos de dosagem). Os animais são pesados diariamente. Aos animais é permitido o acesso livre à comida de roedor e água ao longo do estudo exceto em dias de amostragem de sangue onde a alimentação é restrita durante seis horas antes da amostragem de sangue. A glicose de sangue é determinada depois do jejum de 6 horas na tarde sem anestesia de uma veia de rabo. O soro é da mesma forma preparado de amostras de sangue de pré-tratamento subseqüentemente obtido do plexo venoso orbital (com anestesia de O2/CO2) e seguindo a décima quarta dose no sacrifício do coração seguindo a anestesia de O2/CO2. Os soros são ensaiados quanto aos perfis colesterol de lipoproteína, triglicerídeos, colesterol total, colesterol não HDL, colesterol HDL, a relação de colesterol HDL para aquela de colesterol não HDL, insulina, ácidos graxos não esterificados, e ácido butírico de beta-hidróxi. O ganho de peso corporal percentual e a relação de fígado para peso corporal são da mesma forma determinados. Estes são mostrados como valores absolutos ou como uma mudança em percentual dos valores do pré-tratamento na Tabela 5.
HO
OH oh o
Composto N
HO.
OH
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364/371
Composto O
Figure BRPI0318046B1_D0559
Figure BRPI0318046B1_D0560
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Tabela 5: Exemplos de efeitos de tratamento diário oral de ratos Zucker fêmea obesos com compostos ilustrativos N-Q durante quatorze dias
Percentual de Pré-tratamento
Composto Exceto N°' n Dose (mg/kg/dia) % em peso ganho HDL-C/ nãoHDL-C TG TC NãoHDL-C HDL-C Glicose Insulina NEFA BHA
Veículo LR132 4 10,50% 4 3 5 -8 10 -2 42 -3 78
N 4 30 12,3 4 -23 37 -20 76 -1 -8 -30 150
Veículo LR132 4 10,5 4 3 5 -8 10 -2 42 -3 78
O 4 100 4,2 153 -91 13 -94 54 -24 -51 -23 254
Veículo LR132 4 10,5 4 3 5 -8 10 -2 42 -3 78
P 4 100 -1,7 785 -97 -11 -98 15 -13 -70 -44 195
Veículo LR132 4 10,5 4 3 5 -8 10 -2 42 -3 78
Q 3 100 10,4 5 -34 101 1 162 -2 2 -24 223
365/371 n é o número de animais por experiência
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366/371
7.5 Efeitos de Compostos Ilustrativos N-S na Síntese de Lipídio in Vitro em Hepatócitos Isolados [00382] Os compostos foram testados para inibição de síntese de lipídio em culturas primárias de hepatócitos de rato. Ratos SpragueDawley machos foram anestesiados com injeção intraperitoneal de pentobarbital de sódio (80 mg/kg). Hepatócitos de rato foram isolados essencialmente como descrito pelo método de Seglen (Seglen, P.O. Hepatocyte suspensions and cultures as tools in experimental carcinogenesis. J. Toxicol. Environ. Health 1979, 5, 551-560). Os hepatócitos foram suspensos em Meio de Eagles Modificado de Dulbecco contendo 25 mM de D-glicose, 14 mM de HEPES, 5 mM de L-glutamina, 5 mM de leucina, 5 mM de alanina, 10 mM de lactato, 1 mM de piruvato, 0,2% de albumina sérica bovina, 17,4 mM de aminoácidos não essenciais, 20% de soro bovino fetal, 100 nM de insulina e 20 pg/mL de gentamicina) e semeados em uma densidade de 1,5 x 105 células/cm2 em placas de 96 cavidades revestidas com colágeno. Quatro horas depois de semear, meios foram substituídos com os mesmos meios sem soro. As células foram desenvolvidas durante a noite para permitir a formação de culturas de monocamada. As condições de incubação de síntese de lipídio foram inicialmente avaliadas para garantir a linearidade da incorporação de [1-14C]-acetato em lipídios de hepatócito durante até 4 horas. Atividade inibidora de síntese de lipídio hepatócito foi avaliada durante as incubações na presença de 0,25 pCi [1-14C]acetato/cavidade (atividade radioespecífica final no ensaio é 1 Ci/mol) e 0, 1, 3, 10, 30, 100 ou 300 pM de compostos durante 4 horas. No final do período de 4 horas de incubação, o meio foi descartado e as células foram lavadas duas vezes com solução salina tamponada de fosfato gelada e armazenadas congeladas antes da análise. Para determinar a síntese de lipídio total, 170 pl de MicroScint-E® e 50 pl de água foram adicionados a cada cavidade para extrair e dividir os produtos solúveis em lipídio à fase orgânica superior contendo o cintilante.
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367/371
A radioatividade de lipídio foi avaliada por espectroscopia de cintilação em um Packard TopCount NXT. As taxas de síntese de lipídio foram empregadas para determinar os ICõüs dos compostos que são apresentados na Tabela 6.
Tabela 6: Efeito de Compostos Ilustrativos N,O, e Q-S em Síntese de Lipídio em Hepatócitos de Rato Primários.
Composto IC50 ^M) 95% de interva o de confidência r2
Inferior Superior
N 12,0 5,4 26,3 0,98
O 0,9 0,8 1,1 0,99
Q 1,4 1,2 1,6 0,99
R 3,0 2,6 3,4 0,98
S 1,8 1,4 2,3 0,96
7.6 Efeitos d e Composto Ilustrativo T em indicadores de Coles terol não
HDL, colesterol HDL, Níveis de Triglicerídeo, Controle Glicêmico e Controle de peso Corporal em Ratos Zucker Fêmea Obesos [00383] Em várias experiências diferentes, os compostos ilustrativos da invenção são administrados diariamente em uma dose de até 100mg/kg em ratos Zucker fêmea obesos alimentados com comida durante quatorze dias na manhã por gavagem oral em 1,5% de carboximetilcelulose/0,2% de Tween 20 ou 20% de etanol/80% de polietileno glicol (veículos de dosagem). Os animais são pesados diariamente. Aos animais é permitido o acesso livre à comida de roedor e água ao longo do estudo exceto em dias de amostragem de sangue onde a alimentação é restrita durante seis horas antes da amostragem de sangue. A glicose no sangue é determinada depois do jejum de 6 horas na tarde sem anestesia de uma veia de rabo. O soro é da mesma forma preparado de amostras de sangue de pré-tratamento subseqüentemente obtido do plexo venoso orbital (com anestesia de O2/CO2) e seguindo a décima quarta dose no sacrifício do coração seguindo anestesia de O2/CO2. Os soros são ensaiados quanto aos perfis de colesterol de lipoproteína, triglicerídeos, colesterol total, colesterol não HDL, colesterol
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HDL, a relação de colesterol HDL para aquela de colesterol não HDL, insulina, ácidos graxos não esterificados, e ácido butírico de beta-hidróxi. O ganho de peso corporal percentual e a relação de fígado para peso corporal são da mesma forma determinados. Estes são mostrados como valores absolutos ou como uma mudança percentual dos valores do pré-tratamento na Tabela 7.
HO' •OH
OH
Composto T
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 375/399
Tabela 7: Exemplos de efeitos do tratamento de dosagem diária oral de ratos Zucker fêmea obesos com composto T durante quatorze dias
Percentual de Pré-tratamento
Composto Exceto N°' n Dose (mg/kg/dia) % em ganho peso HDL-C/ HDL-C não- TG TC NãoHDL-C HDL-C Glicose Insulina NEFA BHA
Veículo LR90 4 0 12 1 27 1 15 -11 7 26 79 9
T 4 100 13 1 43 4 30 -19 11 70 143 73
n é o número de animais por experiência
369/371
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 376/399
370/371
7.7 Efeitos de Compostos Ilustrativos T na Síntese de Lipídio in Vitro em Hepatócitos Isolados [00384] Os compostos foram testados quanto à inibição de síntese de lipídio em culturas primárias de hepatócitos de rato. Ratos SpragueDawley macho foram anestesiados com injeção intraperitoneal de pentobarbital de sódio (80 mg/kg). Hepatócitos de rato foram isolados essencialmente como descrito pelo método de Seglen (Seglen, P.O. Hepatocyte suspension and cultures as tools in experimental carcinogenesis. J. Toxicot. Environ. Health 1979, 5, 551 - 560). Os hepatócitos foram suspensos em Meio de Eagles Modificado de Dulbecco contendo 25 mM de D-glicose, 14 mM de HEPES, 5 mM de L-glutamina, 5 mM de leucina, 5 mM de alanina, 10 mM de lactato, 1 mM de piruvato, 0,2% de albumina sérica bovina, 17,4 mM de aminoácidos não essenciais, 20% de soro bovino fetal, 100 nM de insulina e 20 pg/mL de gentamicina) e semeados em uma densidade de 1,5 x 105 de células/cm2 em placas de 96 cavidades revestidas com colágeno. Quatro horas depois de semear, meios foram substituídos com os mesmos meios sem soro. As células foram desenvolvidas durante a noite para permitir a formação de culturas de monocamada. As condições de incubação de síntese de lipídio foram inicialmente avaliadas para assegurar a linearidade da incorporação de [1-14C]-acetato em lipídios hepatócito durante até 4 horas. Atividade inibidora de síntese de lipídio hepatócito foi avaliada durante as incubações na presença de 0,25 pCi [1-14C]acetato/cavidade (atividade radioespecífica final em ensaio é 1 Ci/mol) e 0, 1, 3, 10, 30, 100 ou 300 pM de compostos durante 4 horas. No final do período de 4 horas de incubação, o médio foi descartado e as células foram lavadas duas vezes com solução salina tamponada de fosfato gelada e armazenadas congeladas antes da análise. Para determinar a síntese de lipídio total, 170 pl, de MicroScint-E® e 50 pl de água foram adicionados em cada cavidade para extrair e dividir os produtos solúveis em lipídio à fase orgânica superior contendo o cintilante.
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 377/399
371/371
A radioatividade de lipídio foi avaliada por espectroscopia de cintilação em um Packard TopCount NXT. As taxas de síntese de lipídio foram empregadas para determinar os ICõüs dos compostos que são apresentados na Tabela 8.
Tabela 8: Efeito de Compostos em Síntese de Lipídio em Hepatócitos de Rato Primários.
Composto IC50 (pM) 95% de intervalo de confidência r2
Inferior Superior
A 1,1 1,0 1,2 0,99
[00385] A presente invenção não deve ser limitada no escopo pelas experiências específicas descritas nos exemplos que são destinadas como ilustrações de alguns aspectos da invenção e quaisquer modalidades que são funcionalmente equivalente estão dentro do escopo desta invenção. Realmente, várias modificações da invenção além daquelas mostradas e descritas aqui tornarão evidentes por aqueles versados na técnica e são destinadas a incluírem-se nas reivindicações anexas.
Petição 870180072518, de 17/08/2018, pág. 378/399 reivindicações

Claims (24)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I:
ZOH
R1 R2 f rÍ1r12 YiY-ÍCHzJn-L-ÍCHaJrrY (CH2)m (CH2)m
I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual:
(a) cada ocorrência de m é, independentemente, um número inteiro variando de 0 a 5;
(b) cada ocorrência de n é, independentemente, um número inteiro variando de 3 a 7;
(c) X é (CH2)z, sendo que z é 0;
(d) cada ocorrência de R1, R2, R11, e R12 é, independentemente,
H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, fenila, ou benzila, em que R1, R2, R11, e R12 não são, cada qual simultaneamente, H; e (e) cada ocorrência de Y1 e Y2 é, independentemente, OH, COOH.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 0.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é
I.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 4.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 5.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:
Petição 870180160494, de 10/12/2018, pág. 4/21
1,7,13-T rihidróxi-2,2,12,12-tetrametil-tridecano.
Ácido 13,7-dihidróxi-2,2,12,12-tetrametil-tridecanóico.
Ácido 2,2,12,12-Tetrametil-7-hidróxi-tridecanodióico.
OH
1,7,11-T rihidróxi-2,2,10,10-tetrametil-undecano.
Ácido 6,11 -dihidróxi-2,2,10,10-tetrametil-undecanóico.
H00XxA/vXC00H
OH
Ácido 2,2,10,10-tetrametil-6-hidróxi-undecanodióico.
1,8,15-T rihidróxi-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano.
Petição 870180160494, de 10/12/2018, pág. 5/21
Ácido 8,15-dihidróxi-2,2,14,14-tetrametil-pentadecanóico.
Ácido 2,2,14,14-tetrametil-8-hidróxi-pentadecanodióico.
1,8,15-Trihidróxi-2,14-dimetil-2,14-difenil-pentadecano
Ácido 8,15-dihidróxi-2,14-dimetil-2,14-difenil-pentadecanóico.
Ácido 2,14-dimetil-8-hidróxi-2,14-difenil-pentadecanodióico.
1,7,13-Trihidróxi-2,12-dimetil-2,12-difenil-tridecano.
Ácido 7,13-dihidróxi-2,12-dimetil-2,12-difenil-tridecanóico.
Petição 870180160494, de 10/12/2018, pág. 6/21
Ácido 2,12-dimetil-7-hidróxi-2,12-difenil-tridecanodióico.
Ácido 6,11 -dih idróxi-2,10-dimetil-2,10-difenil-undecanóico.
Ácido 2,10-dimetil-6-hidróxi-2,10-difenil-undecanodióico.
OH
Éster de dimetila de ácido 2,2,12,12-tetrametil-7-hidróxi-tridecanodióico.
Éster de difenila de ácido 7-hidróxi-2,2,12,12-tetrametil-tridecanodióico.
Éster de dibenzila de ácido 7-hidróxi-2,2,12,12-tetrametil-tridecanodióico.
Petição 870180160494, de 10/12/2018, pág. 7/21
OH
Ácido 2,12-dimetil-7-hidróxi-tridecano-2,12-dissulfônico.
OH
Éster de mono-(1,1,11-trimetil-6-hidróxi-11-fosfonoóxi-dodecila) de ácido fosfórico.
OH
2,2,14,14-Tetrametil-8-hidróxi-pentadecanodial.
Éster de dimetila de ácido 2,2,14,14-tetrametil-8-hidróxi-pentadecanodióico.
Éster de dibenzila de ácido 8-hidróxi-2,2,14,14-tetrametil-pentadecanodióico.
OH
Éster de difenila de ácido 8-hidróxi-2,2,14,14-tetrametil-pentadecanodióico.
HO3S oh so3h
Ácido 2,14-dimetil-8-hidróxi-pentadecano-2,14-dissulfônico.
Petição 870180160494, de 10/12/2018, pág. 8/21
Éster de mono-(1,1,13-trimetil-7-hidróxi-13-fosfonoóxi-tetradecila) de ácido fosfórico.
8-Hidróxi-2,14-dimetil-2,14-difenil-pentadecanodial.
Éster de dimetila de ácido 2,14-dimetil-8-hidróxi-2,14-difenilpentadecanodióico.
Éster de difenila de ácido 8-hidróxi-2,14-dimetil-2,14-difenil pentadecanodióico.
Éster de dibenzila de ácido 8-hidróxi-2,14-dimetil-2,14-difenil pentadecanodióico.
Ácido 8-hidróxi-2,14-difenil-pentadecano-2,14-dissulfônico.
Petição 870180160494, de 10/12/2018, pág. 9/21
Éster de mono-(1 -metil-7-hidróxi-1,13-difenil-13-fosfonoóxi-tetradecila) de ácido fosfórico.
1,8,15-T rihidróxi-3,3,13,13-tetrametil-pentadecano.
Ácido 8,15-dihidróxi-3,3,13,13-tetrametil-pentadecanóico.
Ácido 8-hidróxi-3,3,13,13-tetrametil-pentadecanodióico.
OH
1, 7,13-Trihidróxi-3,3,11,11-tetrametil-tridecano.
HOHaC^^^Y^^^X^COOH
OH
Ácido 7,13-dihidróxi-3,3,11,11 -tetrametil-tridecanóico.
HOH2C/^X^^/\/^/Xx/\^XCH2OH
OH
HOOC^X^^Y^^SZ^COOH
OH
Ácido 3,3,11,11-tetrametil-7-hidróxi-tridecanodióico.
Petição 870180160494, de 10/12/2018, pág. 10/21
1,9,17-T rihidróxi-3,3,15,15-tetrametil-heptadecano.
H0H2(/YY^sYz/^//YXXC00H
OH
Ácido 9,17-dihidróxi-3,3,15,15-tetrametil-heptadecanóico.
OH
Ácido 3,3,15,15-tetrametil-9-hidróxi-heptadecanodióico.
Ácido 9,17-dihidróxi-3,15-dimetil-3,15-difenil-heptadecanóico.
Ácido 3,15-dimetil-9-hidróxi-3,15-difenil-heptadecanodióico.
1,8,15-Trihidróxi-3,13-dimetil-3,13-difenil-pentadecano.
Ácido 8,15-trihidróxi-3,13-dimetil-3,13-difenil-pentadecanóico.
Petição 870180160494, de 10/12/2018, pág. 11/21
Ácido 3,13-dimetil-8-hidróxi-3,13-difenil-pentadecanodióico.
Ácido 7,13-dihidróxi-3,11 -dimetil-3,11 -difenil-tridecanóico.
Ácido 3,11 -dimetil-7-h idróxi-3,11 -difenil-tridecanodióico.
1,9,17-T rihidróxi-4,4,14,14-tetrametil-heptadecano.
Ácido 9,17-Dihidróxi-4,4,14,14-tetrametil-heptadecanóico.
HOOCS /X Z\ /X,COOH (CHsJÍ V V γ V V (CH2)2
OH
Ácido 4,4,14,14-tetrametil-heptadecan-9-hidróxi-1, 17-decarboxílico.
Petição 870180160494, de 10/12/2018, pág. 12/21 (CH2)2K /\ Z\ ích2)2 hoh2c Y v γ v X ch2oh
OH
1,8,15-T rihidróxi-4,4,14,14-tetrametil-pentadecano.
(CH2)2k ys. zx /x (CH2)2 HOH2C ///7 J v cook
OH
Ácido 8,15-trihidróxi-4,4,12,12-tetrametil-pentadecanóico.
(CK2)2X Z\ (CH2)2
HOOC YV J ^7 X COOH
OH
Ácido 4,4,12,12-tetrametil-8-hidróxi-pentadecanodióico.
1,10,19-T rihidróxi-4,4,16,16-tetrametil-nonadecano.
Ácido 10,19-dihid róxi-4,4,16,16-tetrametil-nonadecanóico.
Ácido 4,4,16,16-tetrametil-10-hidróxi-nonadecanodióico.
1,10,19-T rihidróxi-4,16-dimetil-4,16-difenil-nonadecano.
Petição 870180160494, de 10/12/2018, pág. 13/21
Ácido 10,19-h idróxi-4,16-dimetil-4,16-difenil-nonadecanóico.
Ácido 10,19-h idróxi-4,16-dimetil-4,16-difenil-nonadecanóico.
1,9,17-T rihidróxi-4,14-dimetil-4,14-difenil-heptadecano.
Ácido 9,17-dihidróxi-4,14-dimetil-4,14-difenil-heptadecanóico.
Ácido 4,14-dimetil-4,14-difenil-9-hidróxi-heptadecanodióico.
1,8,15-T rihidróxi-4,12-dimetil-4,12-difenil-pentadecano.
Petição 870180160494, de 10/12/2018, pág. 14/21
Ácido 8,15-dihidróxi-4,12-dimetiI-4,12-difenil-pentadecanóico.
Ácido 4,12-dimetil-8-hidróxi-4,12-difenil-pentadecanodióico.
ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é:
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo
5 fato de que é:
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é:
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações
1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
11. Uso do composto, ou de um sal farmaceuticamente aceitável
15 do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 10, para tratar ou prevenir envelhecimento, Doença de Alzheimer, câncer, doença cardiovascular,
Petição 870180160494, de 10/12/2018, pág. 15/21 nefropatia diabética, retinopatia diabética, um distúrbio de metabolismo de glicose, dislipidemia, dislipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipercolesterolemia familiar, hipertensão, impotência, inflamação, resistência à insulina, eliminação de lipídeo em bílis, obesidade, eliminação de oxisterol em bílis, pancreatite, Doença de Parkinson, um distúrbio associado com receptor ativado por proliferador de peroxissoma, eliminação de fosfolipídeo em bílis, doença renal, septicemia, Síndrome X, distúrbio trombótico, um distúrbio ou doença degenativa, distúrbios de síndrome metabólica, uma doença ou distúrbio que é capaz de ser tratado ou prevenido elevando-se os níveis de HDL, uma doença ou distúrbio que é capaz de ser tratado ou prevenido reduzindo os níveis de LDL, modulação da Proteína C reativa, ou realce da produção de bílis em um paciente, inibir a síntese de ácido graxo não saponificada e/ou saponificada, ou inibir a síntese de esterol em um paciente.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e um veículo, excipiente, ou diluente farmaceuticamente aceitável, para uso em combinação com uma estatina.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que é:
O O
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é um sal farmaceuticamente aceitável do composto
O O
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que compreende o composto
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12,
Petição 870180160494, de 10/12/2018, pág. 16/21 caracterizada pelo fato de que compreende um sal farmaceuticamente aceitável do composto
O O
17. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o composto é
18. Uso, de acordo com a reivindicação 11 ou 17, caracterizado pelo fato de que a dita composição farmacêutica é para tratar ou prevenir doença cardiovascular.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 11 ou 17, caracterizado pelo fato de que a dita composição farmacêutica é para tratar ou prevenir doença dislipidemia
20. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal farmaceuticamente aceitável do composto o o
21. Uso, de acordo com a reivindicação 11 ou 17, caracterizado pelo fato de que é para tratar ou prevenir doença cardiovascular.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é para diminuir níveis de LDL.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é para tratar ou prevenir hipercolesterolemia.
24. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é para tratar ou prevenir hipercolesterolemia familiar.
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