NO860661L - Alfa-, omega-dicarboxylsyrer, fremgangsm¨te for fremstilli ng av disse og legemidler inneholdende disse forbindelser. - Google Patents

Alfa-, omega-dicarboxylsyrer, fremgangsm¨te for fremstilli ng av disse og legemidler inneholdende disse forbindelser.

Info

Publication number
NO860661L
NO860661L NO860661A NO860661A NO860661L NO 860661 L NO860661 L NO 860661L NO 860661 A NO860661 A NO 860661A NO 860661 A NO860661 A NO 860661A NO 860661 L NO860661 L NO 860661L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
halogen
denotes
hydroxy
hydrogen
group
Prior art date
Application number
NO860661A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacob Bar-Tana
Ernst-Christian Witte
Bernd Hagenbruch
Johannes Pill
Karlheinz Stegmeier
Original Assignee
Epis Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Epis Sa filed Critical Epis Sa
Publication of NO860661L publication Critical patent/NO860661L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/26—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms containing rings other than aromatic rings
    • C07C55/28—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms containing rings other than aromatic rings monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/32—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/34—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings containing more than one carboxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/305—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

o,u»-dicarboxylsyrer av generell formel I'hvori Rog Rsom kan være like eller forskjellige, betegner en lavere alkylgruppe som kan være substituert med hydroxy, lavere alkoxy, halogen eller fenyl, hvorved fenylgruppen enn videre kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroxy, lavere alkoxy, lavere alkyl eller halogen? en lavere alkenyl- eller alkynyl-gruppe; en C-Cy-cycloalkylgruppe eller en eventuelt hydroxy-, halogen-, lavere alkyl- eller lavere alkoxy-substituert fenylgruppe,. X og Y, som kan være like eller forskjellige, betegner hydrogen, lavere. alkyl, lavere alkoxy, hydroxy, cyano,. halogen, carboxyl, lavere alkoxycarbonyl eller carbamoyl,' og. Q betegner en uforgrenet, mettet eller. umettet alkylenkjede med 8 til 14 C-atomer, som kan være substituert, avbrutt av heteroatomer og være en bestanddel av et ringsystem,. såvel som deres in vivo hydrolyserbare carboxylsyrederivater forutsatt at når Q betegner en uforgrenet, mettet alkylenkjede med 8-14 C-atomer og R.^ og Rsamtidig betegner methyl, og. Y betegner hydrogen, kan X ikke betegne hydrogen, ethoxycarbonyl, brom, cyano eller methyl, og når ^ og Rbetegner methyl, og X og Y betegner hydrogen, kan Q ikke betegne noen. fremgangsmåter for fremstilling av disse såvel som legemidler inneholdende disse forbindelser med lipidsenkende og antidiabetisk virkning.

Description

I EP-OS O 081 930 er det beskrevet enkelte langkjedede et ,u>-dicarboxylsyrer av generell formel I
såvel som in vivo hydrolyserbare derivater av carboxylsyre-gruppene, hvori og R2betegner en usubstituert eller substituert hydrocarbonrest eller en heterocyklisk gruppe, X og Y betegner hydrogen, eventuelt substituert alkyl, halogen, cyano, carboxyl, lavere alkoxycarbonyl eller carbamoyl, og
Q betegner et diradikal som består av en lineær kjede med 8 til 14 C-atomer som kan være substituert med inerte substituenter, eller hvor ett eller flere av disse C-atomer hhv. heteroatomer, eventuelt kan danne en ring.
Disse forbindelser finner anvendelse som legemiddel
for behandling av fedme, hyperlipidemi eller diabetes.
Eksempelvis er det i angitte patentsøknad beskrevet forbindelser av formel I hvori X betegner hydrogen, ethoxycarbonyl, brom, cyano eller methyl, Y betegner hydrogen, og R2betegner methyl og Q betegner en -(CH2)g-, -(CH2)1Q- eller -(CH2)12~gruppe.
Det er nå funnet at et flertall av forbindelsene som ikke er angitt og som bare formelt faller inn under den brede definisjon av formel I i EP-OS 0 081 930, utviser en utpreget lipidsenkende virkning. I tillegg utviser de en antidiabetisk virkning.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er således langkjedede a,u>-dicarboxylsyrer av generell formel I' hvori og R^, som kan være like eller forskjellige, betegner en lavere alkylgruppe som kan være substituert med hydroxy, lavere alkoxy, halogen eller fenyl, hvorved fenylgruppen enn videre kan være én- eller flersubstituert med hydroxy, lavere alkoxy, lavere alkyl eller halogen; en lavere alkenyl- eller alkynyl-gruppe; en C-j-C^-cycloalkyl-gruppe eller en eventuelt hydroxy-, halogen-, lavere alkyl-eller lavere alkoxy-substituert fenylgruppe, X og Y som kan være like eller forskjellige, betegner hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy, cyano, halogen, carboxyl, lavere alkoxycarbonyl eller carbamoyl, og Q betegner en uforgrenet, mettet eller umettet alkylenkjede med 8 til 14 C-atomer som a) kan være substituert med oxygen, halogen, hydroxy eller lavere alkoxy,
b) kan være avbrutt av ett eller flere heteroatomer, og
c) kan med den 1-4 kjedeleddede bestanddel være en C-j-C^-cycloalkyl- eller fenyl-ring,
såvel som deres in vivo hydrolyserbare carboxylsyrederivater, forutsatt at
når Q betegner en uforgrenet, mettet alkylenkjede med 8-14 C-atomer og R1og R2samtidig betegner methyl, og Y betegner hydrogen, kan X ikke betegne hydrogen, ethoxycarbonyl, brom, cyano eller methyl,
og når R-^og R2betegner methyl, X og Y betegner hydrogen,
kan Q ikke betegne noen
jruppe.
Forbindelsen 1,4-fenylen-bis-(3,3-dimethyl-5-yl-pentan-syre) er beskrevet av A. T, Blomquist et al. [Am. Soc. 80 (19 58) 3405] som et mellomprodukt uten angivelse av noen farmakologisk aktivitet.
Som lavere alkyl for substituentene R^, R2, X og Y skal forstås grupper med 1-6, i særdeleshet 1-4, C-atomer. Foretrukket er methyl- og ethyl-resten.
Som lavere alkoxy for substituentene R^, R2, X, Y og mulige alkoxygrupper i resten Q skal forstås grupper med 1-6, i særdeleshet 1-4, C-atomer. Foretrukket er methoxy- og ethoxy-resten.
Lavere alkoxycarbonylgrupper i substituentene X og Y er grupper med 1-6 C-atomer. Foretrukket er methoxycarbonyl-og ethoxycarbonyl-resten.
Lavere alkenylgrupper i substituentene og R2inneholder 2-6 C-atomer. Foretrukket er allylresten.
Lavere alkynylgrupper i substituentene R^og R2inneholder 2-6 C-atomer. Foretrukket er propynylresten.
Blant halogen skal forstås fluor, klor og brom.
Lavere fenylsubstituerte alkylgrupper er fortrinnsvis benzyl- og fenethylresten hvorved fenylgruppen kan være substituert med de angitte substituenter.
Cycloalkylgruppene C^- C^ som kan forekomme som substituenter R^, R2 eller i delstrukturen Q, er fortrinnsvis cyclopropyl-, -héxyl- og -heptyl-grupper.
Gruppen Q betegner på grunn av syntesen av de nye forbindelser generelt symmetrisk oppbygde rester. Blant de lineære kjeder er restene -(CH2)g-, -(CH2)^Q-, -(CH2)12~og (CH2^14~f°retrukne.
Umettede kjeder er fortrinnsvis restene
Kjedene kan være substituert med oxo-oxygen, dvs. inneholde ketogrupper. Foretrukket rest er gruppen
Kjedene kan også være avbrutt av ett eller flere heteroatomer, slik som f.eks. oxygen, svovel eller eventuelt alkylert eller benzylert nitrogen. Svovelatomer kan også være oxydert til SO hhv. S02- Foretrukne rester er:
. En del av kjeden Q Tcan fordelaktig være en bestanddel av et ringsystem. Dette ringsystem kan være såvel mettet (cycloalkyliden) som umettet (fenylen). Foretrukket som
cycloalkyliden-ring er cyclopropyliden- og cyclohexyliden-ringsystemet som er innbygget i kjeden i 1,1-, 1,2-, 1,3-eller 1,4-stilling, f.eks. -(CH2)^-cyclohexyliden- eller cyclopropyliden-(CH2)^.
Antall C-atomer av den totale kjede er generelt ved 1,1- og 1,3-sammenknytning et åttetall. Dette gjelder også for kjeder som er avbrutt med et heteroatom.
Fenyl-ringsysternet kan være innbygget over 1,2-, 1,3-eller 1,4-stilling i kjeden, eksempelvis ved -(CH2)3~fenylen-(CH2)3; -(CH2)4~<fe>nylen-(CH2)4~; -CH2-CH=CH-fenylen-CH=CH-CH2- eller
-CH2-CH=CH-CH2-fenylen-CH2-CH=CH-CH2-.
Foretrukket for samtlige av de ovenfor angitte kjeder Q er følgende betydning for substituentene R^, R2, X og Y: Rlog R2som er like eller forskjellige, betegner methyl, ethyl, hydroxymethyl eller fenyl,
X og Y som er like eller forskjellige, betegner hydrogen, halogen, methoxy, hydroxy, ethoxycarbonyl, cyano, carbamoyl eller carboxyl, i særdeleshet hvor R^og R2betegner methyl,
X og Y betegner hydrogen, eller Y betegner hydrogen og X betegner halogen, ethoxycarbonyl, hydroxy, methoxy, cyano, carbamoyl eller carboxyl.
In vivo hydrolyserbare derivater av forbindelsene av formel I' er f.eks. salter med farmasøytisk akseptable alkali-, jordalkali- eller ammonium-baser; estere, i særdeleshet lavere alkylestere som methyl-, ethyl- og isopropyl-estere; amider; mono- eller dialkylerte amider slik som dimethylamid; eller lactoner som kan dannes med en av 0H-substituentene av formel I'.
Gjenstand for oppfinnelsen er også cis-/trans-isomerer av de umettede forbindelser.
Fremstilling av forbindelsene av formel I' skjer på i og for seg kjent måte ved at
a) et dihalogenid av formel II
hvori
Hal betegner klor eller brom, og
Q har den ovenfor angitte betydning, overføres til en bis-Grignard-forbindelse, og at denne omsettes med 2 mol av en forbindelse av formel III
hvori
og R2har den ovenfor angitte betydning,
R^betegner en lavere alkylgruppe og
U betegner en COOR^-gruppe eller en -CONI^- eller CN-gruppe, at de erholdte forbindelser om ønsket forsåpes, om ønsket decarboxyleres og om ønsket at det i a- og uj-stilling inn-føres substituentene alkyl, alkoxy, hydroxy eller halogen, eller for det tilfelle hvori X og Y betegner hydrogen, halogen, hydroxy, alkyl eller alkoxy,
b) at en bis-trifenylfosfoniumforbindelse av formel IV
hvori Z betegner klorid eller bromid, og
Q, betegner en rettkjedet, mettet eller umettet alkylenkjede med 2-12 C-atomer som
aa) kan være substituert med oxygen, halogen, hydroxy
eller lavere alkoxy,
bb) kan være avbrutt av ett eller flere heteroatomer, og cc) kan være den 1-4 leddede bestanddel av en C-j-C^-cyclo-alkyl- eller fenyl-ring,
omsettes med 2 mol av en carboxylsyreester av formel V
hvori R^, R2har de ovenfor angitte betydninger, R^ betegner en lavere alkylgruppe, og
Q2betegner en valensstrek eller en alkylenkjede med
1-5 C-atomer, forutsatt at og Q2sammen ikke utviser mindre enn 8 og ikke mere enn 14 C-atomer, og at det i de erholdte forbindelser hvor X og Y betegner hydrogen, om ønsket .innføres i a- og ou-stilling substituentene alkyl,
alkoxy, halogen og hydroxy, og om ønsket at deretter den erholdte ester, amid eller salt overføres i de frie syrer,
eller at de frie syrer overføres i salter, estere eller amider.
Ifølge fremgangsmåte a) erholdes generelt tetracarbox-ylsyreestere. Disse forbindelser kan forsåpes med alkali og decarboxyleres under oppvarming til dicarboxylsyrer. De erholdte forbindelser hvori X, Y = hydrogen, kan deretter halogeneres i a- og oj-stilling. Dette skjer generelt med fluor, brom eller klor, såvel som med de tilsvarende N-succinimider. a- og co-diklorforbindelser kan imidlertid også omsettes med egnede fluoreringsmidler slik som tetrabutyl-ammoniumfluorid til a- og u>-difluorforbindelser. Innføring av en alkylgruppe skjer med de tilsvarende alkylhalogenider etter omsetning eksempelvis med n-butyllithium.
Hydroxygrupper i a- og ou-stilling kan eksempelvis innføres fra tilsvarende diklorforbindelser ved alkalisk forsåpning. Alkoxygruppene kan ved omsetning av de tilsvarende diklorforbindelser med alkoholater (eksempelvis natriummethylat) innføres i a- og u>-stilling.
Ifølge fremgangsmåte a) kan også dicarboxylestere erholdes som i a- og i ou-stilling bærer en nitril- eller carbamoyl-substituent hvorved deretter nitrilresten kan forsåpes til en carbamoyl- og deretter til en carboxyl-gruppe, eller eventuelt kan en carbamoylgruppe dehydratiseres til en nitrilgruppe etter vanlige metoder.
Ifølge fremgangsmåte b) erholdes forbindelser hvor X og Y = hydrogen. Hertil bringes de tilsvarende bis-fosfonium-salter av formel IV til omsetning med 2 mol av en carboxylsyreester av formel V i nærvær av sterke baser slik som f.eks. KOH eller natriummethylat, hvorved en diester med minst dobbelt umettet rest Q dannes. Resten Q, kan analogt med Q være substituert, avbrutt eller være en bestanddel av et ringsystem.
I stedet for bis-fosfoniumsaltet av formel IV kan også de tilsvarende fosfinoxyder, hhv. fosfonester (P-O-aktivert olefinbindingsreaksjon) anvendes.
Fortrinnsvis anvendes fremgangsmåte b) for fremstilling av forbindelser med en rest Q som inneholder en fenylen-eller cycloalkyliden-rest eller som er avbrutt med heteroatom. De erholdte umettede forbindelser kan deretter hydrogeneres til de mettede forbindelser. Likeledes kan fenylenforbind-elsene hydrogeneres til cyclohexylidenforbindelser.
Fenylen- eller cycloalkylidenforbindelsene kan også fremstilles ved at en forbindelse av formel VI
hvori Me betegner et toverdig metall slik som f.eks. kadmium eller sink,
A betegner fenylen eller C^-C^-cycloalkyliden, og
q betegner tallet 1 eller 2,
omsettes med en forbindelse av formel VII
hvori T er en aktiv carboxylsyrefunksjon, i særdeleshet en syrehalogenid- eller en syreanhydrid-gruppe, og hvor R^, R2, q og Alk har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter den således erholdte diketodicarboxylsyreester på vanlig måte forsåpes og deretter at eventuelt ketogruppen reduseres.
For olefindannelsen kan det som sterke baser anvendes alkalimetallalkoholater slik som lithium- eller natriummethylat, alkaliamider slik som natriumamid, eller også lithium-organyler slik som butyllithium, såvel som natrium- hydrid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i lavere alkoholer eller i ethere slik som diethylether eller tetrahydrofuran.
Hydrogeneringen av de ifølge fremgangsmåte b) resulter-ende bis-alkener skjer under anvendelse av vanlige beting-elser for disse reaksjoner i nærvær av metallkatalysatorer slik som f.eks. palladium-på-carbon ved normaltrykk, fortrinnsvis imidlertid under forhøyet trykk og forhøyet tempera-tur .
For hydrogenering av cyclohexanringen har platina, rhodium eller ruthenium vist seg å være særlig egnede kata-lysatorer.
Den etterfølgende innføring av substituenten X og Y i
a- og a)-stilling skjer etter de samme metoder som er beskrevet under fremgangsmåte a).
For reduksjon av ketogruppen i de ifølge fremgangsmåte a) erholdte diketosyrer er fremgangsmåten ifølge Huang-Minlon egnet (oppvarming av en blanding av keton, vandig alkali, glycol og hydrazin), eller man reduserer med sink hhv. kobber-holdig sink og saltsyre (Clemmensen-reduksjon), men man kan også overføre i det tilsvarende tosylhydrazon og redusere dette med komplekse borhydrider.
Forestring av syren av formel I' skjer på vanlig måte over det tilsvarende syreklorid. Hertil overføres den frie syre med thionylklorid i syrekloridet, og dette omsettes med den tilsvarende alkohol.
Forsåpning av den dannede ester av formel I<1>skjer på vanlig måte med alkali i alkoholisk løsning. Den kan også utføres i surt medium med en blanding av konsentrert svovelsyre og oleum.
Som farmakologisk akseptable salter kommer i særdeleshet alkali-, jordalkali- og ammoniumsalter i betraktning.
Saltene erholdes på vanlig måte, f.eks. ved nøytraliser-ing av forbindelsene av formel I med de tilsvarende luter eller syrer.
For fremstilling av legemidler blandes forbindelsene
av generell formel I på i og for seg kjent måte med egnede farmasøytiske bærersubstånser, aroma-, smaks- og farvestoffer
og utformes eksempelvis som tabletter eller dragéer eller suspenderes eller oppløses under tilsetning av tilsvarende hjelpestoffer i vann eller olje slik som f.eks. olivenolje.
Substansene av generell formel I kan administreres i flytende eller fast form oralt og parenteralt. Som injek-sjonsmedium kommer fortrinnsvis vann til anvendelse som kan inneholde vanlige stabiliseringsmidler, løsningsformidlere og/eller puffere som er vanlig for injeksjonsløsninger.
Slike tilsetninger er f.eks. tartrat- eller borat-buffer, ethanol, dimethylsulfoxyd, kompleksdannere (slik som ethylendiamintetraeddiksyre), høymolekylære polymerer (slik som flytende polyethylenoxyd) for viskositetsregulering eller polyethylenderivater av sorbitanhydrider.
Faste bærerstoffer er f.eks. stivelse, lactose, mannitol, methylcellulose, talkum, høydispers kiselsyre, høy-molekylære polymerer (slik som polyethylenglycol).
Egnede tilberedelser for oral administrering kan om ønsket inneholde smaks- og søtemidler. For utvortes anvendelse kan de nye substanser I også anvendes i form av pudder og salve. De blandes da eksempelvis med pulverformige, fysio-logisk akseptable fortynningsmidler, hhv. vanlige salve-grunnlag.
Den administrerte dose avhenger av alder, mottagerens helbred og vekt, omfanget av sykdommen, arten av samtidig eventuell gjennomført ytterligere behandling, hyppighet av behandlingen og arten av den ønskede virkning. Vanligvis utgjør den daglige dose av den aktive forbindelse 0,1 til 50 mg/kg kroppsvekt. Normalt er 0,5 til 40 og fortrinnsvis 1,0 til 20 mg/kg/dag i én eller flere anvendelser pr. dag nok virksom til å oppnå de ønskede resultater.
Forsøk srap<p>ort
Som representanter for de nye forbindelser ble den lipidsenkende virkning bestemt for forbindelsene ifølge eksempel 3 og 6 b) og sammenlignet med den beste forbindelse ifølge EP-OS 81 930, 3,3,14,14-tetramethyl-hexadecan-l,16-disyre (M 16).
Hertil ble 10 Sprague-Dawley hannrotter administrert testforbindelsen i 29 dager i en dose på 50 mg/kg/d og 500 mg/kg/d i methylcellulosesuspensjon. Ved slutten av forsøket, 3 timer før den siste undersøkelse, ble cholesterol-og triglyceridverdien i serum bestemt.
I den etterfølgende tabell er forandringene i % sammenlignet med kontrollforbindelsen angitt.
Foretrukket ifølge oppfinnelsen er særlig de etter-følgende angitte forbindelser:
1) 2,3,3,14,14,15-hexamethyl-hexadecan-l,16-disyre
2) 2,15-dicarbamoyl-3,3,14,14-tetramethyl-hexadecan-l,16-disyre
3) 3,14-diethyl-3,14-dimethyl-hexadecan-l,16-disyre
4) 3,3,14,14-tetra-(2-propenyl)-hexadecan-1,16-disyre
5) 3,3,14,14-tetracyclohexyl-hexadecan-l,16-disyre
6) 2,15-dibrom-3,3,14,14-tetrafenyl-hexadecan-1,16-disyre 7) 1, 2-cyclopropyliden-^bis- (3 , 3-dimethyl-7-yl-heptansyre) 8) 9,9-pentamethylen-3,3,15,15-tetramethyl-heptadecan-l,17-disyre
9) 1,2-cyclohexyliden-bis-(3,3-dimethyl-7-yl-heptansyre)
10) 1,2-fenylen-bis-(3,3-dimethyl-7-yl-heptansyre)
11) 3,3,15,15-tetramethyl-9-thia-heptadecan-l,17-disyre
12) 9-oxa-3,3,15,15-tetraraethyl-heptadecan-l,17-disyre
13) 9-aza-3,3,9,15,15-pentamethyl-heptadecan-l,17-disyre
14) 3,3,14,14-tetramethyl-6,11-thia-hexadecan-l,16-disyre
15) 2,15-difluor-3,3,14,14-tetramethyl-hexadecan-l,16-disyre 16) 2,2,15,15-tetrafluor-3,3,14,14-tetramethyl-hexadecan-1,16-disyre 17) 2,2,15,15-tetraklor-3,3,14,14-tetramethyl-hexadecan-l,16-disyre 18) 2,2,15,15-tetrafluor-3,3,14,14-tetramethyl-hexadecan-l,16-disyre
19) 3,3,14,14-tetrahydroxymethyl-l,16-disyre
20) 2,15-diklor-3f14-di-(klormethyl)-3,14-dimethyl-hexadecan-1,16-disyre 21) 2,15-diklor-3,3,14,14-tetra-(klormethyl)-hexadecan-1,16-disyre
22) 3,3,14,14-tetra-(4-hydroxyfenyl)-hexadecan-1,16-disyre
23) 3,3,14,14-tetra-(4-klorfenyl)-hexadecan-1,16-disyre
24) 3,3,14,14-tetra-(4-methylfenyl)-hexadecan-1,16-disyre
25) 3,3,14,14-tetra-(4-methoxyfenyl)-hexadecan-1,16-disyre
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling av enkelte av de nye forbindelser: Eksempel 1
1,4-fenylen-bis-[(1,l-dimethyl-but-4-yl)-propandisyre-dimethyl ester] -
En Grignard-løsning fremstilt fra 3,3 g magnesiumspon, 20,0 g (62,5 mmol) 1,4-bis-(3-brompropyl)-benzen og 150 ml absolutt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til en til
-20°C avkjølt løsning av 25,6 g (124 mmol) isopropyliden-malonsyre-diethylester, hvorpå blandingen ble holdt ved til-bakeløpstemperaturen i 2-3 timer. Den avkjølte blanding ble
helt over i surgjort isvann. Den vandige fase ble fraskilt, ekstrahert to ganger med ether, de forenede organiske faser ble vasket med sodaløsning, tørket med Na2S0^og inndampet. Inndampningsresten ble oppvarmet ved 0,01 bar til ca. 150 C for å fjerne flyktige biprodukter under dannelse av 23,6 g (67% av teoretisk) av en gjenværende viskøs olje. Rensing av en liten mengde ved hjelp av HPLC ga en viskøs olje som på DC-ferdigplater Merck KG 60/F 254 ga en Rf-verdi på 0,8 (n-heptan-eddikester 1+1) hhv. 0,5 (n-heptan-eddikester 2+1). NMR (DDMS0): 8 = 1,02 (s, 12H); 1,12 (tr, 12H); 1,40 (m, 4H);
3,30 (s, 2H); 4,07 (kv. 8H); 7,03 (m, 4H).
Eksempel 2
1, 4- fenylen- bis-[( 1, l- dimethyl- but- 4- yl)- propandisyre]
En blanding av 2,5 g (4,4 mmol) av tetraethylesteren fra eksempel 1, 25 ml methanol og 1,0 g (25 mmol) natrium-hydroxyd ble oppvarmet i 60 timer til tilbakeløpstemperaturen, ble deretter avkjølt, ble tilsatt litt vann og ekstrahert med ether. Blandingen ble deretter surgjort, hvorved syren først utfelte som olje. Etter krystallisering ble krystal-lene fraskilt, vasket med vann og tørket. Utbytte: 1,8 g (90% av teoretisk). Sm.p.: 181-183°C (spaltn.).
NMR (DDMSO) : 5= 1,03 (s, 12H) ; 1,40-1,60 (m, 8H) ; 2,48 (m,
4H); 3,12 (s, 2H); 7,07 (s, 4H).
Eksempel 3
1,4-fenylen-bis-(3,3-diméthyl-6-yl-hexansyre)
ble erholdt etter 2 timers oppvarming av 1,4-fenylen-bis-[(1,l-dimethyl-but-4-yl)-propandisyre] (eksempel 2) under nitrogen til 160°C.
Utbytte: 31% av teoretisk, sm.p.: 119-121°C (cyclohexan).
NMR (DDMSO) 8 = 0,93 (s, 12H) ; 1,30 (m, 4H) ; 1,53 (m, 4H) ;
2,08 (s, 4H) ; 2,49 (t, 4H) ; 7,07 (4H) .
Eksempel 4
1, 4- fenylen- bis-( 3, 3- dimethyl- 6- yl- 5- héxensyre- methylester)
Til en blanding av 6,3 g (40 mmol) 3,3-dimethyl-5-oxo-pentansyre-methylester, 60 ml absolutt methanol og 14,0 g
(20 mmol) 1,4-fenylen-bis-(methylentrifenylfosfoniumklorid) ble ved romtemperatur dråpevis tilsatt en natriummethylat-løsning fremstilt fra 0,92 g (40 mg-atom) natrium og 50 ml absolutt methanol, blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur og ble deretter inndampet. Residuet ble oppløst i methylenklorid, filtrert og igjen inndampet. Etter søylekromatografi (for fjerning av en liten mengde fluores-cerende materiale) ved hjelp av CH^C^/kiselgel ble det erholdt 3,8 g (49% av teoretisk) av en farveløs olje. Isomerblanding.
NMR (CDC13) : 1,02 (12H) ; 2,00-2,55 (8H) ; 3,58 og 3,63
(6H); 5,23-6,83 (4H) ; 7,27 (4H).
På analog måte ble det erholdt
a) 1,3-fenylen-bis-(3,3-dimethyl-6-yl-5-hexensyre-methylester) fra 3,3-dimethyl-5-oxopentansyre-methylester og 1,3-fenylen-bis-(methyltrifenyl-fosfoniumklorid). Utbytte: 60% av teoretisk, oljeaktig produkt.
Isomerblanding.
NMR (CDC13): 5= 1,05 (12H); 2,15-2,50 (8H); 3,58 og 3,67 (6H); 5,25-6,73 (4H); 7,23 (4H).
Eksempel 5
1,4-fenylen-bis-(3,3-dimethyr-6-yl-hexansyre-methylester)
En blanding av 2,0 g 1,4-fenylen-bis-(3,3-dimethyl-6-yl-5-hexensyre-methylester), eksempel 4, 50 ml ethanol og en spatelspiss 10% Pd på carbonkatalysator ble hydrogenert i risteapparaturen til endt hydrogenopptak ved normaltrykk. Etter fjerning av katalysatoren ble løsningen inndampet, og det ble erholdt 1,5 g (74% av teoretisk) av en farveløs olje. NMR (CDC13): 0,97 (s, 12H); 1,17-1,78 (m, 8H);
2,17 (s, 4H); 2,37-2,70 (m, 4H)?
3,60 (s, 4H); 7,07 (s, 4H).
På analog måte ble det erholdt
a) 1,3-fenylen-bis-(3,3-dimethyl-6-yl-hexansyre-methylester) ved hydrogenering av 1,3-fenylen-bis-(3,3-dimethyl-6-yl-5-hexensyre-methylester), eksempel 4 a).
Utbytte: 94% av teoretisk, farveløs olje.
NMR (CDC13): 8 = 0,98 (s, 12H); 1,10-1,93 (m, 8H); 2,20
(s, 4H); 2,38-2,73 (m, 4H); 3,63 (6H), 6,83-7,23 (m, 4H).
Eksempel 6
1, 4- fenylen- bis-(3,3-dimethyl-6-yl-hexansyre)
En blanding av 0,5 g av methylesteren (eksempel 5), 5 ml methanol og 5 ml 2 N NaOH ble oppvarmet i 3 timer til 90°C, methanolen ble destillert fra, blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med ether. Den vandige fase ble deretter surgjort, ekstrahert med ether, hvorpå etherekstraktet ble tørket med Na^O^. Etter inndampning ble det erholdt 0,4 g (86% av teoretisk) produkt med smeltepunkt 120-121°C (cyclohexan). Produktet er identisk med det som ble erholdt i eksempel 3.
På analog måte ble det erholdt
a) 1,3-fenylen-bis-(3,3-dimethyl-6-yl-hexansyre) ved forsåpning av dens methylester (eksempel 5 a).
Utbytte: 91% av teoretisk, farveløs olje.
NMR (DDMSO): 5= 0,93 (s, 12H); 1,30 (m, 4H);
1,53 (m, 4H); 2,07 (s, 4H); 2,49 (t, 4H);
6,92-7,00 (m, 3H); 7,15 (t, 1H). b) 1,4-fenylen-bis-(3,3-dimethyl-6-yl-5-hexensyre) ved forsåpning av dens methylester (eksempel 4).
Utbytte: 67% av teoretisk, sm.p.: 149-151°C (aceton) isomerblanding.
NMR (DDMSO): 8 = 1,00 (s, 12H); 2,10 (s, 4H); 2,38 (m, 4H);
5,47-5,92 (m, 2H); 6,24-6,57 (m, 2H);
7,27 (m, 4H). c) 1,3-fenylen-bis-(3,3-dimethyl-6-yl-5-hexensyre) ved forsåpning av dens methylester (eksempel 4 a).
Utbytte: 91% av teoretisk, olje, n^° = 1,5433 isomerblanding.
NMR (DDMSO): = 1,00 (s, 12H); 2,13 (s, 4H) ; 2,22-2,50
(m, 4H); 5,5-5,95 (m, 2H); 6,22-6,65
(m, 2H); 7,18 (m, 4H).
Eksempel 7
1,4-cyclohexyliden-bis-(3,3-dimethyl-6-yl-hexansyre-methy Lester)'
En blanding av 0,7 g, eksempel 5, og 50 ml methanol ble hydrogenert i nærvær av ruthenium-IV-oxyd ved 90°C og 80 bar, hvorpå reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet. Utbytte: 0,7 g (98% av teoretisk) farveløs olje.
NMR (CDC13): 5=0,97 (s, 12H); 1,10-1,50 (m, 22H); '
2,18 (s, 4H); 3,65 (6H).
På analog måte ble det erholdt
a) 1,3-cyclohexyliden-bis-(3,3-dimethyl-6-yl-hexansyre-methylester) fra den tilsvarende 1,3-fenylenanalog.
Utbytte: 69% av teoretisk av en farveløs olje.
NMR (CDC13): = 0,98 (s, 12H); 1,07-1,88 (m, 22H);
2,20 (s, 4H) ; 3,65 (s, 6H) .
Eksempel 8
1,4-cyclohexyliden-bis-(3,3-dimethyl-6-yl-hexansyre)
ble erholdt ved forsåpning av methylesteren (eksempel 7) på analog måte med hva som er beskrevet i eksempel 6.
Utbytte: 76% av teoretisk, sm.p. 167-169°C (eddikester).
NMR (DDMSO): = 0,94 (s, 12H); 1,06-1,76 (m, 22H);
2,07 (s, 4H)
og på lignende måte
a) 1,3-cyclohexyliden-bis-(3,3-dimethyl-6-yl-hexansyre)
fra forbindelsen ifølge eksempel 7 a).
Utbytte: 89% av teoretisk, sm.p. 74-76°C (eddikester). NMR (DDMSO): 6=0,94 (s, 12H); 1,06-1,76 (m, 22H);
2,06 (s, 4H) .
Eksempel 9
1, 4- fenylen- bis-( 3, 3- dimethyl- 7- yl- 5- heptensvre)
a) 1, 4- fenylen- bis-( ethyltrifenylfosfoniumbromid)
En blanding av 5,84 g (20,0 mmol) 1,4-bis-(2-bromethyl)-benzen og 13,1 g (50,0 mmol) trifenylfosfin ble oppvarmet under N2-atmosfære i 15 minutter til 220°C og deretter i 30 minutter til 2 50°C. Det etter avkjøling erholdte rå produkt ble omkrystallisert fra ethanol, og 6,6 g (40%) farveløse krystaller med sm.p. 262-263°C ble erholdt.
b) 1, 4- fenylen- bis-( 3, 3- dimethyl- 7- yl- 5- heptensyre)
Til en omrørt suspensjon av 8,17 g (10,0 mmol) 1,4-fenylen-bis- (ethyltrifenylfosfoniumbromid) i 300 ml vannfri ether ble ved romtemperatur og under ^-atmosfære tilsatt 21 ml av en 1,2 M løsning av n-butyllithium i hexan, blandingen ble omrørt i 15 minutter, hvoretter en løsning av 2,65 g (20,0 mmol) 3,3-dimethyl-5-oxo-pentansyre-methylester i 10 ml ether ble dråpevis tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i 2 timer under tilbakeløpskjøling.
Etter avkjøling ble bunnfallet fraskilt, filtratet ble inndampet, det oljeaktige residuum ble tatt opp i 40 ml 1 N KOH og 10 ml ethanol og ble oppvarmet i 2 timer til
50°C. Blandingen ble deretter inndampet til det halve volum, ekstrahert flere ganger med diklormethan, den vandige fase ble surgjort med 2 N HC1, og denne ble ekstrahert flere ganger med diklormethan. Etter tørking og inndamp-ing av den organiske fase ble den erholdte olje krystallisert med ligroin. 1,0 g (26%) av farveløse krystaller med smeltepunkt 78-80°C ble erholdt.
NMR (DDMSO): = 0,99 (s, 12H); 2,13 (s, 4H); 2,17
(d, J=7,2Hz; 4H); 3,33 (d, J=6,9Hz; 4H);
5,50-5,64 (m, 4H); 7,08 (s, 4H).
Eksempel 10
1, 3- fenylen- bis-( 3, 3- dimethyl- 7- yl- 5- heptensyre)
a) 1,3-fenylen-bis-(ethyltrifenylfosfoniumbromid)
ble erholdt analogt med eksempel 9 a) fra l,3-bis-(2-bromethyl)-benzen og trifenylfosfin. Utbytte: 42% av teoretisk, farveløse krystaller, sm.p. 219-2 20°C (methanol).
b) 1,3^fenylen-bis-(3,3-dimethyl-7-yl-5-heptensyre) ble erholdt analogt med eksempel 9 b) under anvendelse av 1,3-fenylen-bis-(ethyltrifenylfosfoniumbromid). 26 Utbytte: 51% av teoretisk, farveløs olje, nD = 1,5202.
Rf = 0,55 (DC-ferdigplater Merck KG 60/toluen-dioxan-eddiksyre 90:25:10) hhv. 0,27 (n-heptan-eddikester 1:1).
Eksempel 11
1,4-fenylen-bis-(3,3-dimethyl-7-yl-heptansyre)
ble erholdt fra 1,4-fenylen-bis-(3,3-dimethyl-7-yl-5-heptensyre), eksempel 9, ved hydrogenering under normaltrykk med palladium som katalysator.
Utbytte: 52% av teoretisk, sm.p. 117-119°C.
NMR (CDC13): S= 1/00 (s, 12H); 1,27-1,47 (m, 12H); 2,20
(s, 4H); 2,47-2,73 (m, 4H); 7,08 (s, 4H).
Analogt ble det erholdt
a) 1,3-fenylen-bis-(3,3-dimethyl-7-yl-heptansyre).
Utbytte: 41% av teoretisk, farveløse krystaller,
sm.p.: 63-64°C.
NMR (CDC13): 5= 1,00 (s, 12H); 1,27-1,80 (m, 12H);
2,22 (s, 4H); 2,43-2,77 (m, 4H);
6,87-7,20 (m, 4H).
Eksempel 12
Ved hydrogenering av den tilsvarende 1,4-fenylen-bis-syre hhv. 1,3-fenylen-bis-syre på rhodium-kontakt ble det analogt med eksempel 7 erholdt
a) 1,4-cyclohexyliden-bis-(3,3-dimethyl-7-yl-heptansyre). Utbytte: 72% av teoretisk, farveløs olje. NMR (CDC13): 0,77-1,85 (m, 26H); 1,02 (s, 12); 2.22 (s, 4H). b) 1,3-cyclohexyliden-bis-(3,3-dimethyl-7-yl-heptansyre). Utbytte: 66% av teoretisk.
Sm.p.: 52-55°C (vann).
NMR (CDC13): S= 0,80-1,80 (m, 26H); 1,02 (s, 12H);
2.23 (s, 4H).
Eksempel 13
1,4-fenylen-bis-(3,3-dimethyl-5-ox6-7-yl-heptansyre)
Til 2,40 g (0,10 g-atom) magnesiumspon ble under omrøring dråpevis tilsatt 14,6 g (50,0 mmol) 1,4-bis-(2-bromethyl)- benzen i 100 ml vannfri ether slik at reaksjonsblandingen kokte. Etter endt tilsetning ble blandingen kokt under tilbakeløps-kjøling i 1,5 time og avkjølt, hvorpå 10,1 g (55,0 mmol) kadmiumklorid raskt ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble på nytt kokt under tilbakeløpskjøling i 45 minutter, etheren ble destillert av, og 100 ml benzen ble tilsatt. Den således erholdte suspensjon ble raskt og under kraftig omrøring helt over i en løsning av 17,3 g (50,0 mmol) 3,3-dimethylglutar-syre-methylesterklorid i 25 ml benzen, ble kokt under til-bakeløpskjøling i 45 minutter, avkjølt og spaltet under tilsetning av 2 N f^SO^. Det etter separering, tørking og inn-damping av den organiske fase erholdte råprodukt ble løst i 100 ml ethanol og 100 ml 1 N KOH og ble oppvarmet i 3 timer til 60°C.
Reaksjonsblandingen ble inndampet til det halve volum, ble ekstrahert flere ganger med ether og surgjort med 2 N HC1. Den vandige fase ble ekstrahert flere ganger med ether, de forenede ekstrakter ble tørket og inndampet. Den gjenværende olje ble triturert med ligroin/ether til krystallisering. 4,1 g (20%) farveløse krystaller med smp. 116-120°C (isopropanol) ble erholdt.
NMR (CDC13): 1/06 (s, 12H) ; 2,55 (s, bred; 8 H);
2,50-3,00 (m, 8H); 7,03 (s, 4H).
Eksempel 14
1, 4- fenylen-bis-(3,3-dimethyl- 7- yl- heptansyre)
En blanding av 1,05 g (2,50 mmol) 1,4-fenylen-bis-(3,3-dimethyl-5-oxo-7-yl-heptansyre), eksempel 13, 1,00 g
(17,0 mmol) kaliumhydroxyd og 1,03 g (20,0 mmol) hydrazinhydrat i 10 ml diethylenglycol ble oppvarmet i 2 timer under tilbakeløpskjøling og deretter i 5 timer til 200°C, hvorved vann ble destillert fra. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt, helt over i 70 ml vann og surgjort med fortynnet saltsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, og det utskilte bunnfall ble separert. 0,60 g (61%) farveløse krystaller med sm.p. 118-120°C (toluen) ble erholdt.
Forbindelsen er identisk med den som ble erholdt i eksempel 11.
Eksempel 15
2, 15- diklor- 3, 3, 14, 14- tetramethyl- hexadecan- l, 16- disyre
0,128 g 3,3,14,14-tetramethyl-hexadecan-l,16-disyre fremstilt ifølge eksempel 4 i EP-OS 0 081 930, ble løst i 2 ml SOCl,,. Blandingen ble kokt i 2 timer under tilbakeløps-kjøling, hvorpå 2 ml S0C12og 0,162 g N-klorsuccinimid (NCS) ble tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4,5 timer, ble inndampet til tørrhet, og råproduktet ble løst i CCl^og filtrert fra. Filtratet ble inndampet til tørrhet, og det urene bis-(a-klorsyreklorid) ble anbragt på en kiselgelsøyle og eluert med petrolether.
Utbytte: 84%.
NMR (CDC13): 4,46 (s, 2H); 134 (m, 20H); 1,00 (s, 6H) ;
0,97 (s, 6H).
Bis-(a-klorsyreklorid) ble kvantitativt hydrolysert ved 16 timers kokning med vann. ' Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med kloroform, og kloroformekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Det urene produkt ble løst i bicarbonat-løsning, surgjort til pH 2,0 og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, inndampet til tørrhet og ytterligere tørket i høyvakuum i 24 timer. Det faste produkt ble omkrystallisert med petrolether.
Smeltepunkt: 103-112°C.
NMR (CDC13): 4,17 (s, 2H); 1,26 (m, 20H) ; 1,00 (s, 12H). Analyse: %C 58,12 (beregn. 58,38); %H 8,70 (beregn. 8,82).
Eksempel 16
2. 15- dihydroxy- 3, 3, 14, 14- tetramethyl- héxadecan- l, 16- disyre
0,2 g 2,15-diklor-3,3,14,14-tetramethyl-hexadecan-1.16- disyreklorid fremstilt ifølge eksempel 15, ble løst i 10 ml 30%-ig KOH-løsning. Blandingen ble kokt i 3 timer, avkjølt og surgjort til pH 2,0. Residuet ble filtrert fra og løst i eddikester. Et fast produkt ble krystallisert ut etter tilsetning av petrolether.
Smeltepunkt: 87-100°C. Utbytte: 61%.
NMR (CDC13): 3,90 (s, 2H) ; 1,18 (m, 20H) ; 0,90 (s, 12H). Analyse: %C 64,24 (beregn. 64,17); %H 10,15 (beregn. 10,16).
Eksempel 17
1.14- di-(carbmethoxy)-l,14-diklor-2,2,13,13-tetramethyl-tetradecan
1,28 g 2,15-diklor-3,3,14,14-tetramethyl-hexadecan-1,16-disyreklorid fremstilt ifølge eksempel 15, ble løst i 50 ml absolutt methanol. Blandingen ble kokt i 16 timer under tilbakeløpskjøling, ble deretter inndampet til tørrhet, og det urene produkt ble oppløst i kloroform. Kloroform-fasen ble vasket med bicarbonatløsning og vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet.
Utbytte: 40%.
NMR (CDC13): 4,15 (s, 2H); 3,70 (s, 6H); 1,20 (m, 20H);
1,05 (s, 12H).
Eksempel 18
2. 15- dimethoxy- 3, 3, 14, 14- tetramethyl- hexadecan- l, 16- disyre
1,21 g 2,15-dibrom-3,3,14,14-tetramethyl-hexadecan-1.16- disyre, fremstilt ifølge eksempel 9 i EP-OS 0 081 930, ble løst i 50 ml methanol inneholdende 0,58 g natriummethylat. Deretter ble 64 ml vann tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i 4 dager til 60°C. Løsningsmidlet ble inndampet til tørrhet, og det urene produkt ble oppløst i vann, vasket med ether, surgjort med HC1 og ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat
og inndampet til tørrhet.
Utbytte: 61%.
NMR (CDC13): 3,47 (s, 2H); 3,39 (s, 6H); 1,24 (m, 20H) ;
0,95 (d, 12H).
IR: 3000, 1712, 1120 cm"<1>
Analyse: %C 65,51 (beregn. 65,67); %H 10,60 (beregn.
10,45).
Eksempel 19
3,3,14,14-tetramethyl-8-hexadecen-l,16-disyre
40,0 g dimedon ble løst i 60 ml 20% KOH-løsning, hvor-
på 33,0 g 1,4-dibrombuten-(2), 1,4 g kobberpulver som var erholdt ved reduksjon av CuO, og 14 ml 20% KOH-løsning ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 4 dager, og det faste produkt ble oppløst i 10% NaOH. Den basiske løsning ble avfiltrert, filtratet ble ekstrahert med ether og surgjort, hvorved 1,4-bis-dimedon-2-buten-kondensasjonsproduktet utfelte. 1,4-bis-dimedon-2-buten ble omkrystallisert med aceton.
Smeltepunkt: 205-206°C.
NMR (DMSO): 5,20 (m, 2H); 2,72 (m, 4H) ; 2,20 (s, 8H) ;
1,025 (s, 6H).
Analyse: %C 72,29 (beregn. 72,12); % H 8,43 (beregn. 8,69). Massespektrum: molekylion - 332.
8,0 g 1,4-bis-dimedon-2-buten, 6 ml 85% hydrazinhydrat og 5 ml methanol ble tilsatt til en løsning av 5,0 g NaOH
i 50 ml triethylenglycol. Blandingen ble oppvarmet i 36 timer ved 120°C og ble deretter oppvarmet til 195°C for å fordampe vannet, og ble deretter kokt under tilbakeløps-kjøling i 20 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann, ekstrahert med ether, surgjort og ekstrahert med methylenklorid. Methylenkloridekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, inndampet til tørrhet og anbragt på en kiselgelsøyle for videre rensing. Eluering med methylenklorid/methanol (20:1) ga tittelforbindelsen som ble omkrystallisert fra petrolether. Smeltepunkt: 100-101°C.
NMR (CDC13): 5,38 (kvintett, 2H); 1,99 (q, 4H); 1,13 (m, 12H);
1,01 (s, 12H).
Analyse: %C 70,54 (beregn. 70,59); %H 10,78 (beregn.
10,59).
Eksempel 20
3, 3, 14,14-tetrafenyl-6, 11- d iketohexadecan- 1, 16- di syr e
Til en suspensjon av 2,0 g 4,4-difenylcyclohexanon (J. Org. Chem., 28, 2544, (1968)) i 20 ml absolutt THF ble en Grignard-forbindelse fremstilt fra 0,49 g 1,4-dibrombutan og 0,7 g mannesiumspon i 15 ml absolutt THF dråpevis tilsatt under omrøring. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling i 16 timer, avkjølt, helt over i en blanding av saltsyre og is, fortynnet med vann og deretter ekstrahert med diethylether. Etherekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørr-het. Det ble erholdt 1,4-bis-(4,4-difenyl-1,cyclohexanol)-butan.
NMR (CDC13): 7,08-7,36 (m, 20H); 2,38 (m, 8H); 1,55 (m, 8H);
1,23 (m, 8H).
0,5 g 1,4-bis-(4,4-difenyl-l-cyclohexanol)-butan ble oppløst i 40 ml eddiksyre, hvorpå 3,0 g CrO^porsjonsvis ble tilsatt. Blandingen ble holdt ved romtemperatur i 16 timer, ble helt over på is og deretter ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble ekstrahert med natriumcarbonat-løsning. Den vandige fase ble surgjort og ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble tørket over vannfritt magnesium-sulf at og inndampet til tørrhet.
Utbytte: 50%.
NMR (CDC13): 9,90 (br, s, 2H) ; 7,13 (m, 20H); 1-9-3,0
(m, 20H) .
Eksempel 21
3, 3, 14, 14-tetrafenyl-hexadec an- 1,16-disyre
0,27 g 3,3,14,14-tetrafenyl-6,11-diketohexadecan-l,16-disyre fremstilt ifølge eksempel 23, og 0,23 ml 85%-ig hydrazinhydrat ble tilsatt til en løsning av 0,4 g KOH i 10 ml triethylenglycol. Blandingen ble oppvarmet i 24 timer til 120°C og deretter til 195°C for å fordampe vannet og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 7 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann, ekstrahert med ether, surgjort og ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet.
Utbytte: 58%.
NMR (CDC13): 9,7 (s, 2H); 7,16 (m, 20H); 3,05 (s, 4H);
1,2-2,6 (m, 20H).
IR: 3050; 1700 cm"<1>.
Eksempel 22
2, 15- difludr-3, 3, 14 , 14- tetramethy1- 1, 16- hexadecand i syre
En blanding av 9,2 g (29 mmol) tetrabutylammonium-fluorid og 3,4 g (6,4 mmol) 2,15-dibrom-3,3,14,14-tetramethyl-1,6-hexadecandisyre ble omrørt i 48 timer ved 60°C. Etter tilsetning av vann og ekstrahering av det organiske materiale med diklormethan ble den organiske løsning vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Inndampningsresten ble oppløst i 50 ml absolutt methanol som inneholdt 0,6 ml konsentrert svovelsyre. Blandingen ble deretter holdt i 16 timer ved tilbakeløpstemperatur. Fjerning av methanolen i vakuum og nøytralisering med 5% vandig natriumbicarbonatløsning ga 2,0 g uren dimethylester som ble renset ved søylekromatografi på kiselgel (10% ether pluss 90% hexan som elueringsmiddel).
NMR (CDC13) : 6 = 0,959 (d, 6H) ; 0,957 (d, 6H) ; 1,294
(m, 20H); 3,776 (s, 6H); 4,615 (d, 2H, JH_F=4 3,8Hz).
En blanding av 2,5 g (7,9 mmol) tetrabutylammonium-fluoridtrihydrat og 120 mg (0,296 mmol) av diesteren ble omrørt ved 60°C og under argon i 16 timer. Vann ble deretter tilsatt, det organiske materiale ble ekstrahert med ether, den organiske løsning ble tørket med magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Det gjenværende, farveløse materiale ble omkrystallisert to ganger fra hexan som inneholdt en liten mengde diklormethan..
Utbytte: 42 mg (38% av teoretisk) farveløs dicarboxylsyre.. Smeltepunkt: 96-98°C.
NMR (CDC13): 6= 1,024 (s, 6H); 1,031 (s, 6H); 1,251 (m, 20H);
4,643 (d, 2H, JH_p=48,6Hz); 7,350 (s, br, 2H) .
- Eksempel 23
2,15-diklor-3,3,14,14-tetramethylhexadecan-l, 16-disyre-diisopropylester : Fremstilling av 2,15-diklor-3,3,14,14-tetramethyl-hexadecan-l , 16-disyre-diklorid ved klorering ved hjelp av thionylklorid og a-klorering ved hjelp av N-klorsuccinimid
fra den tilsvarende syre ble utført som beskrevet i eksempel 15. Isopropylesteren ble fremstilt idet en løsning av syrekloridet i tetraklorcarbon ved 0°C ble tilsatt isopropanol, reaksjonsblandingen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur og deretter inndampet. Inndampningsresten ble tatt opp i kloroform, vasket med vann, vandig natriumbi-carbonatløsning og deretter vann og ble tørket med natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmidlet ble produktet renset ved flashkromatografi (kiselgel med en gradient av methylenklorid i hexan).
Utbytte: 69% av teoretisk, dessuten ca. 20% triklorderivat. NMR (CDC13): 5= 1,01 (s, 12H); 1,22 (s, b, 20H); 1,26 (d,
12H) ,• 4,18 (s, 2H) ; 5,01 (septett, 2H) .
Eksempel 24
2,2,15,15-tetraklor-3,3,14,14-tetramethylhexadecan-l,16-disyre
Til en løsning av 0,612 g (6,1 mmol) tørt diisopropyl-amin i 20 ml tørr THF ble ved istemperatur og under nitrogen langsomt tilsatt en løsning av n-butyllithium i hexan (4,489 ml, 6,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ytterligere 30 minutter ved isbadtemperatur, deretter avkjølt til -78°C og ble dråpevis tilsatt en løsning av 1,5 g
(3,03 mmol) 2,15-diklor-3,3,14,14-tetramethylhexadecan-l,16-disyre-diisopropylester i 15 ml vannfri THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved -78°C og ble deretter dråpevis tilsatt 3,0 ml tørt tetraklorcarbon, hvorved den gule farve gikk over til brunt. Reaksjonsblandingen fikk langsomt oppvarmes og fikk stå ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0°C, og en 3N-HCl-løsning ble tilsatt til pH 1. THF ble destillert fra i vakuum, methylenklorid og vann ble tilsatt, og den organiske fase ble vasket med vann og vandig bicarbonat-løsning. Etter tørking med natriumsulfat og fordampning av løsningsmidlet ble det urene produkt renset ved flashkromatografi på kiselgel med en methylenkloridgradient i hexan som elueringsmiddel.
Utbytte: 57% av teoretisk tetraklorisopropylester som farve-løs olje.
NMR (CDC13): 1/18 (s, b, 20H)f1,23 (s, 18H); 1,35 (s, 6H); 5,03 (septett, 2H).
For fremstilling av tittelforbindelsen ble en iskald blanding av like vektdeler konsentrert svovelsyre og oleum dråpevis tilsatt under ytre avkjøling til den pulveriserte diester, blandingen ble omrørt ved isbadtemperatur i 10 minutter, og ytterligere svovelsyre-oleum-blanding ble eventuelt tilsatt slik at diesteren ble fullstendig oppløst. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til -78°C, og en blanding av is og methylenklorid ble tilsatt. Etter smelting av isen ble fasene fraskilt, den vandige fase ble ekstrahert med methylenklorid, og de forenede organiske faser ble tørket med natriumsulfat. Inndampning av løsningsmidlet ga tittelforbindelsen i et utbytte på 78% av teoretisk, smeltepunkt 154-154,5°C (fra cyclohexan).

Claims (10)

1. a,u>-dicarboxylsyrer av generell formel I'
hvori og R^' som kan være like eller forskjellige, betegner en lavere alkylgruppe som kan være substituert med lavere alkoxy, halogen eller fenyl, hvorved fenylgruppen enn videre kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroxy, lavere alkoxy, lavere alkyl eller halogen; en lavere alkenyl- eller alkynyl-gruppe; en C^ -C^ -cyclo-alkylgruppe eller en eventuelt hydroxy-, halogen-, lavere alkyl- eller lavere alkoxy-substituert fenylgruppe, X og Y, som kan være like eller forskjellige, betegner hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy, cyano, halogen, carboxyl, lavere alkoxycarbonyl eller carbamoyl, og Q betegner en uforgrenet, mettet eller umettet alkylenkjede med 8 til 14 C-atomer som a) kan være substituert med oxygen, halogen, hydroxy eller lavere alkoxy, b) ~kan være avbrutt av ett eller flere heteroatomer, og c) ved 1-4 kjedeledd kan være en bestanddel av en C^-C^- cycloalkyl- eller fenylring, såvel som deres in vivo hydrolyserbare carboxylsyrederivater, forutsatt at når Q betegner en uforgrenet, mettet alkylenkjede med 8-14 C-atomer og R^ og R2 samtidig er methyl, og Y betegner hydrogen, kan X ikke betegne hydrogen, ethoxycarbonyl, brom, cyano eller methyl, b g når R^ og R2 betegner methyl, X og Y betegner hydrogen, kan Q ikke betegne noen
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at og R- er like eller forskjellige og betegner methyl, ethyl, hydroxymethyl eller fenyl, X og Y er like eller forskjellige og betegner hydrogen, halogen, methoxy, hydroxy, cyano, ethoxycarbonyl, carbamoyl eller carboxyl, og Q har den ovenfor angitte betydning .
3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at og R2 betegner methyl, Y betegner hydrogen og X betegner hydrogen, halogen, methoxy, hydroxy, cyano, ethoxycarbonyl, carbamoyl eller carboxyl, cg Q har den ovenfor angitte betydning.
4. Forbindelser ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at R-^ og R^ betegner methyl, X og Y betegner hydrogen og Q har den ovenfor angitte betydning.
5. Forbindelser ifølge krav 1, 2, 3 eller 4, karakterisert ved at Q betegner en~ (CH2 ^n~ cyclohexyliden-(CH„) -, en -(CH„) -fenylen-(CH„) -, en J J 2n 2 m 2 m -CH2 -CH=CH-fenylen-CH=CH-CH2 - eller en -CH2 -CH=CH-CH2 -fenylen-CH2 -CH=CH-CH2 -gruppe, og n betegner tallene 2, 3 eller 4, og m betegner 3 eller 4.
6. 1,4-fenylen-bis-(3,3-dimethyl-6-yl-hexansyre) og 1,4-fenylen-bis-(3,3-dimethyl-6-yl-5-hexensyre) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5.
7. Forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at de in vivo hydrolyserbare carboxylsyrederivater er salter med farmakologisk akseptable alkali-, jordalkali- eller ammonium-baser, estere med lavere alkoholer, amider med ammoniakk eller lavere alkylaminer eller eventuelt lactoner.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av a,ur-dicarboxylsyrer av generell formel I'
hvori R1 og R2 , som kan være like eller forskjellige, betegner en lavere alkylgruppe som kan være substituert med hydroxy, lavere alkoxy, halogen eller fenyl, hvorved fenylgruppen enn videre kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroxy, lavere alkoxy, lavere alkyl eller halogen; en lavere alkenyl- eller alkynyl-gruppe; en C-j-C^ -cycloalkylgruppe eller en eventuelt hydroxy-, halogen-, lavere alkyl- eller lavere alkoxy-substituert fenylgruppe, X og Y, som er like eller forskjellige, betegner hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy, cyano, halogen, carboxyl, lavere alkoxycarbonyl eller carbamoyl, og Q betegner en rettkjedet, mettet eller umettet alkylenkjede med 8 til 14 C-atomer som a) kan være substituert med oxygen, halogen, hydroxy eller lavere alkoxy, b) kan være avbrutt av ett eller flere heteroatomer, og c) ved 1-4 kjedeledd kan være en bestanddel av en C^ -C^ -cycloalkyl- eller fenyl-ring, såvel som deres in vivo hydrolyserbare carboxylsyrederivater, forutsatt at når Q betegner en uforgrenet, mettet alkylenkjede med 8-14 C-atomer og R1 og R2 samtidig betegner methyl, og Y betegner hydrogen, kan X ikke betegne hydrogen, ethoxycarbonyl, brom, cyano eller methyl, og når R^ og R2 betegner methyl, X og Y betegner hydrogen, kan Q ikke be-
karakterisert ved at på i og for seg kjent måtea) et dihalogenid av formel II
hvori Hal betegner klor eller brom, og Q har den ovenfor angitte betydning, overføres til en bis-Grignard-forbindelse, og at denne omsettes med 2 mol av en forbindelse av formel III
hvori og R^ har den ovenfor angitte betydning, R^ betegner en lavere alkylgruppe, og Y betegner en COOR3~ gruppe eller en -CONH2~ eller CN-gruppe, at de erholdte forbindelser, om ønsket, forsåpes, om ønsket, decarboxyleres og, om ønsket, at substituentene alkyl, alkoxy, hydroxy eller halogen innføres i a, og ur-stilling, eller for det tilfelle hvori Z og Y betegner hydrogen, halogen, hydroxy, alkyl eller alkoxy,b) en bis-trifenylfosfoniumforbindelse av formel IV
hvori Z betegner klorid eller bromid, og Q, betegner en rettkjedet, mettet eller umettet alkylenkjede med 2-12 C-atomer som aa) kan være substituert med oxygen, halogen, hydroxy eller lavere alkoxy, bb) kan være avbrutt av ett eller flere heteroatomer, og cc) ved 1-4 kjedeledd kan være en bestanddel av en C-^-C^- cycloalkyl- eller fenylring, omsettes med 2 mol av en carboxylsyreester av formel V hvori R^ , R2 har de ovenfor angitte betydninger, R^ betegner en lavere alkylgruppe, og Q2 betegner en valensstrek eller en alkylenkjede med 1-5 C-atomer, forutsatt at og to Q2 sammen ikke utviser mindre enn 8 og ikke mere enn 14 C-atomer, at det i de erholdte forbindelser hvor X og Y = hydrogen, om ønsket, i a- og ai-stilling innføres substituentene alkyl, alkoxy, halogen eller hydroxy, såvel, om ønsket, at deretter den erholdte ester, amid eller salt overføres i de frie syrer, eller at de frie syrer overføres i salt, ester eller amid.
9. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7 og vanlige bærer- og hjelpestoffer.
10. Anvendelse av forbindelsene ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7 for fremstilling av legemidler med lipidsenkende og antidiabetisk virkning.
NO860661A 1984-06-22 1986-02-21 Alfa-, omega-dicarboxylsyrer, fremgangsm¨te for fremstilli ng av disse og legemidler inneholdende disse forbindelser. NO860661L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843423166 DE3423166A1 (de) 1984-06-22 1984-06-22 Alpha-, omega-dicarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO860661L true NO860661L (no) 1986-02-21

Family

ID=6238954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO860661A NO860661L (no) 1984-06-22 1986-02-21 Alfa-, omega-dicarboxylsyrer, fremgangsm¨te for fremstilli ng av disse og legemidler inneholdende disse forbindelser.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4711896A (no)
EP (1) EP0185080B1 (no)
JP (1) JPH0780807B2 (no)
AU (1) AU4607185A (no)
CA (1) CA1262552A (no)
DD (1) DD240541A5 (no)
DE (2) DE3423166A1 (no)
DK (1) DK75986D0 (no)
ES (1) ES8604090A1 (no)
FI (1) FI860711A0 (no)
GR (1) GR851509B (no)
HU (1) HUT38892A (no)
IL (1) IL75549A (no)
NO (1) NO860661L (no)
PT (1) PT80681B (no)
WO (1) WO1986000298A1 (no)
ZA (1) ZA854684B (no)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4876279A (en) * 1986-05-05 1989-10-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US5602164A (en) * 1992-04-28 1997-02-11 Senyorina Ltd. Anti-obesity drugs
IL101708A (en) * 1992-04-28 1996-08-04 Senyorina Ltd Anti-fattening drugs comprising amino acid derivatives
TW322493B (no) * 1994-06-27 1997-12-11 Shell Int Research
US5648387A (en) * 1995-03-24 1997-07-15 Warner-Lambert Company Carboxyalkylethers, formulations, and treatment of vascular diseases
IL119971A (en) 1997-01-07 2003-02-12 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing dicarboxylic acids and derivatives thereof and some novel dicarboxylic acids
US20020037876A1 (en) * 1998-06-25 2002-03-28 Yissum Research Development Company Of Hebrew University Of Jerusalem Carboxylic acids and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
IL121165A0 (en) 1997-06-26 1997-11-20 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing carboxylic acids and derivatives thereof
WO2000059855A1 (en) * 1999-04-01 2000-10-12 Esperion Therapeutics, Inc. Ether compounds, compositions, and uses thereof
CN101426763A (zh) 2000-10-11 2009-05-06 埃斯佩里安医疗公司 用于胆固醇治疗和相关应用的硫化物和二硫化物化合物和组合物
US20040122091A1 (en) * 2000-10-11 2004-06-24 Esperion Therapeutics, Inc. Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
CN1479721A (zh) 2000-10-11 2004-03-03 ͨ��ҽ�ƹ�˾ 用于胆固醇治疗和相关应用的亚砜和双亚砜化合物和组合物
CA2425311C (en) 2000-10-11 2011-06-14 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
WO2002030863A2 (en) 2000-10-11 2002-04-18 Esperion Therapeutics, Inc. Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US7304093B2 (en) * 2000-10-11 2007-12-04 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20050020694A1 (en) * 2001-10-11 2005-01-27 Dasseux Jean-Louis Henri Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040204502A1 (en) * 2001-10-11 2004-10-14 Dasseux Jean-Louis Henri Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040192771A1 (en) * 2001-10-11 2004-09-30 Dasseux Jean-Louis Henri Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20030236212A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-25 Jean-Louis Dasseux Functionalized long chain derivatives as acyl coenzyme-A mimics, compositions thereof, and methods of cholesterol management and related uses
WO2004004774A2 (en) * 2002-07-03 2004-01-15 Esperion Therapeutics, Inc. Compositions comprising panthetine for the treatment of dyslipidemia
US20040048910A1 (en) * 2002-08-22 2004-03-11 Bove Susan Elizabeth Method of treating osteoarthritis
MXPA05007674A (es) * 2003-01-23 2005-09-22 Esperion Therapeutics Inc Compuestos de hidroxilo y composiciones para el manejo del colesterol y usos relacionados.
WO2005002557A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions including an ether and selective cox-2 inhibitor and uses thereof
CA2543596A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Jj Pharma, Inc. Hdl-boosting combination therapy complexes
US20050192347A1 (en) * 2003-12-23 2005-09-01 Dasseux Jean-Louis H. Urea and thiourea compounds and compositions for cholesterol management and related uses
BR0318685A (pt) 2003-12-24 2006-12-19 Esperion Therapeutics Inc compostos de cetona e composições para controle de colesterol e usos relacionados
KR20070015114A (ko) * 2003-12-30 2007-02-01 신드로멕스 리미티드 3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산의 투여 방법
UY28952A1 (es) * 2004-06-09 2006-01-31 Avanir Pharmaceuticals Mediadores del transporte inverso de colesterol para el tratamiento de la hipercolesterolemia
CA2568539A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-29 Avanir Pharmaceuticals Small molecules for treatment of hypercholesterolemia and related diseases
UY28953A1 (es) * 2004-06-09 2006-01-31 Avanir Pharmaceuticals Derivados heterocíclicos para el tratamiento de hiperlipidemia y enfermedades relacionadas
WO2006045010A2 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Resverlogix Corp. Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
AU2006275514B2 (en) * 2005-07-29 2012-04-05 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
CA2676984C (en) 2007-02-01 2015-03-17 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
IL181577A0 (en) * 2007-02-26 2007-07-04 Jacob Bar Tana Combination therapy composition and methods for the treatment of cardiovascular disorders and immune-related disorders
ES2372652T3 (es) 2007-05-23 2012-01-25 Amcol International Corporation Filosilicatos estratificados, que interactúan con el colesterol y métodos para reducir la hipercolesterolemia en un mamífero.
US8114995B2 (en) 2008-06-26 2012-02-14 Resverlogix Corp. Methods of preparing quinazolinone derivatives
ES2542835T3 (es) 2009-01-08 2015-08-12 Resverlogix Corporation Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
JP5795304B2 (ja) 2009-03-18 2015-10-14 レスバーロジックス コーポレイション 新規抗炎症剤
KR101892987B1 (ko) 2009-04-22 2018-08-30 리스버로직스 코퍼레이션 신규한 소염제
EP2473605B1 (en) 2009-09-03 2018-04-11 Pfizer Vaccines LLC Pcsk9 vaccine
RU2013118021A (ru) 2010-09-20 2014-10-27 Кареус Терапьютикс, Са Способы и композиции для лечения сахарного диабета и дислипидемии
US20140004142A1 (en) 2011-03-02 2014-01-02 Pfizer Inc. Pcsk9 vaccine
CA2851996C (en) 2011-11-01 2020-01-07 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for substituted quinazolinones
WO2013084237A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Syndromex Ltd. Deuterated tetramethyl dioic acids, compositions comprising them and uses thereof
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
EP2935253B1 (en) 2012-12-21 2018-08-01 Zenith Epigenetics Ltd. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
US10279019B2 (en) 2014-02-11 2019-05-07 Stc.Unm PCSK9 peptide vaccine conjugated to a Qbeta carrier and methods of using the same
CN107530307A (zh) 2015-03-13 2018-01-02 艾斯柏伦治疗公司 包含etc1002和依泽替米贝的固定剂量组合和制剂以及治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法
CA2977308A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases
MA41793A (fr) 2015-03-16 2018-01-23 Esperion Therapeutics Inc Associations de doses fixes comprenant du etc1002 et une ou plusieurs statines permettant de traiter ou de réduire un risque cardiovasculaire
CN107118098B (zh) * 2016-02-25 2020-07-14 中国科学院上海药物研究所 一类脂肪酸类化合物、其制备方法及其用途
US10512624B2 (en) 2016-11-30 2019-12-24 Syndromex Ltd. Long-chain amphipathic dicarboxylic acids for treatment of diabetes type-1
EP3986860A1 (en) 2019-06-21 2022-04-27 Esperion Therapeutics, Inc. Salt forms of bempedoic acid and methods for using the same
CN114126593B (zh) 2019-07-26 2024-07-26 埃斯佩尔维塔治疗股份有限公司 可用于预防或治疗疾病的官能化的长链烃一元和二元羧酸
TW202245804A (zh) 2021-01-25 2022-12-01 美商艾斯佩維他治療學公司 官能化長鏈烴單羧酸及二羧酸及其衍生物以及其於預防或治療疾病之用途
WO2022159808A2 (en) * 2021-01-25 2022-07-28 Espervita Therapeutics, Inc. Functionalized long-chain hydrocarbon mono- and di-carboxylic acids and derivatives thereof, and their use for the prevention or treatment of disease
CN115887435A (zh) * 2021-09-23 2023-04-04 博骥源（上海）生物医药有限公司 长链类化合物及其用途
CN115894220A (zh) * 2021-09-23 2023-04-04 中国科学院上海药物研究所 一类作用于acly的长链类化合物、其制备方法及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1210786B (de) * 1962-12-17 1966-02-17 Shell Int Research Verfahren zur Herstellung von p-Phenylen-bis (3, 3'-isovaleriansaeure) und 3-Phenylisovalerian-saeure
GB1556660A (en) * 1975-10-07 1979-11-28 Akzo Nv Di-carboxylic acid derivatives
IL64542A0 (en) * 1981-12-15 1982-03-31 Yissum Res Dev Co Long-chain alpha,omega-dicarboxylic acids and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EP0185080A1 (no) 1986-06-25
CA1262552A (en) 1989-10-31
FI860711A (fi) 1986-02-17
ES8604090A1 (es) 1986-02-01
WO1986000298A1 (en) 1986-01-16
FI860711A0 (fi) 1986-02-17
EP0185080B1 (de) 1989-11-08
JPS61502537A (ja) 1986-11-06
GR851509B (no) 1985-06-25
DD240541A5 (de) 1986-11-05
US4711896A (en) 1987-12-08
HUT38892A (en) 1986-07-28
DK75986A (da) 1986-02-18
DE3423166A1 (de) 1986-01-02
JPH0780807B2 (ja) 1995-08-30
ZA854684B (en) 1986-02-26
PT80681A (de) 1985-07-01
ES544439A0 (es) 1986-02-01
AU4607185A (en) 1986-01-24
PT80681B (de) 1987-05-08
IL75549A (en) 1989-03-31
DE3574130D1 (en) 1989-12-14
IL75549A0 (en) 1985-10-31
DK75986D0 (da) 1986-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO860661L (no) Alfa-, omega-dicarboxylsyrer, fremgangsm¨te for fremstilli ng av disse og legemidler inneholdende disse forbindelser.
US4689344A (en) Long-chain α,ω-dicarboxylic acids and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4277497A (en) Analgesic 2-(M-benzoylphenoxy)-propionic acid derivatives
US4110351A (en) Hypolipidemic agents RO- or RS- substituted furoic acids, esters and salts
DE2835701C2 (de) Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
JP2870925B2 (ja) 脂肪族２‐ヒドロキシ酸と１‐ベンジル‐３‐ヒドロキシメチル‐インダゾールのエーテル
FI90860B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten alfa-halogenoitujen dikarboksyylihappojen valmistamiseksi
US4000164A (en) Hypolipidemic agents
DE2505106A1 (de) Neue hydroaromatische verbindungen
US3257420A (en) Carboxylic acids alpha-substituted by at least one cyclic radical
US3845093A (en) Dibenzo(a,d)cycloheptene-10-carbonitriles
GB1586655A (en) Pyrido-indole transquilising agents
US3306909A (en) 3-carbamoyl-1,5-diphenyl-2,4-pyrrolidinediones
AU2003294861A1 (en) Indenoncarboxylic acids derivatives and their use for the treatment of and preventing diabetes and dyslipidaemia
US5153217A (en) Pyrrolealdehyde derivative
DE3022599A1 (de) Alkansaeurederivate
US3636073A (en) (4-(2-cyanovinyl)phenoxy)acetic acids
EP1507523A1 (en) Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease
GB2027022A (en) Pyridoxine derivatives and their use
NO831094L (no) Pyridon-2-derivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, og legemidler inneholdende dem
NO770084L (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av indankarboksylsyrederivater med antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk virkning.
US2895927A (en) Synthesis of thyronine compounds
JPS62169790A (ja) ジヒドロピリジンラクト−ル類
NO750175L (no)
US4113960A (en) 3-(4&#39;-Alkoxy-benzoyl)-1,2,2-trimethyl-cyclopentane-carboxylic acids, their optical isomers and drugs containing such compounds