FI90860B - Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten alfa-halogenoitujen dikarboksyylihappojen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten alfa-halogenoitujen dikarboksyylihappojen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90860B
FI90860B FI882669A FI882669A FI90860B FI 90860 B FI90860 B FI 90860B FI 882669 A FI882669 A FI 882669A FI 882669 A FI882669 A FI 882669A FI 90860 B FI90860 B FI 90860B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
general formula
dicarboxylic acid
alpha
compound
acid
Prior art date
Application number
FI882669A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI882669A0 (fi
FI90860C (fi
FI882669A (fi
Inventor
Jacob Bar-Tana
Yoelit Migron
Jochanan Blum
Bruno Dreckmann
Johannes Pill
Original Assignee
Epis Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Epis Sa filed Critical Epis Sa
Publication of FI882669A0 publication Critical patent/FI882669A0/fi
Publication of FI882669A publication Critical patent/FI882669A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90860B publication Critical patent/FI90860B/fi
Publication of FI90860C publication Critical patent/FI90860C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/21—Dicarboxylic acids containing twelve carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/32—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms containing halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

90860
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten alfa-halogenoitujen dikarboksyylihappojen valmistamiseksi
5 Keksintö koskee menetelmää farmaseuttisesti aktiivisten alfa-halogenoitujen dikarboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
R R
I i 10 H00C-C- (CH2)--C-C00H (I)
\ I
Hai Hai jossa kaavassa 15 Hai on kloori tai bromi, R on vety tai kloori, ja . n on luku välillä 10 ja 12.
Keksintö koskee edelleen näiden karboksyylihappojen in vivo 20 hydrolysoituvien suolojen ja estereiden valmistamista.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina käsiteltäessä liikalihavuutta, veren runsasrasvai-suutta tai diabetesta.
25
Muutamat alfa-,alfa'-dihalogeeni-dikarboksyylihapot ja alfa- ,alfa-, alfa'-,alfa'-tetrahalogeeni-dikarboksyylihapot sekä niiden johdannaiset, joilla on muodollisesti yleinen kaava I, ovat olleet jo pidemmän aikaa tunnettuja kirjalli-30 suudesta, erikoisesti lyhytketjuiset johdannaiset, joissa n < 8, mutta näille yhdisteille ei kuitenkaan ole esitetty minkäänlaisia farmakologisia vaikutuksia.
Lisäksi tunnetaan seuraavat alfa-,alfa'- dihaLogeeni-dikar-35 boksyylihapot ja alfa-,alfa-, alfa'-,alfa'-tetrahalogeeni-dikarboksyylihapot sekä niiden johdannaiset: 2 2.11- dikloori-dodekaani-1,12-dikarboksyylihappo kuvattu julkaisussa J. Org. Chem. 23., 1322-6 (1958) ; 2.11- dibromi-dodekaani-1,12-dikarboksyylihappo-dietyy1i es t e-ri kuvattu julkaisussa J. Org. Chem. 3J1, 3890-7 (1966) ; 5 2,2,15,15-tetrabromi-heksadekaani-l,16-dikarboksyylihappo- dimetyyliesteri ja N,N'-dimetyyli-2,2,15,15-tetrabromi-hek-sadekaanidiamidi kuvatut julkaisussa Chem. Ber. 93. 2198-208 (1960).
10 Myöskään näille yhdisteille ei ole esitetty minkäänlaisia farmakologisia vaikutuksia.
Nyt on yllättäen todettu, että yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä sekä niiden in vivo hydrolysoituvilla suoloilla 15 ja estereillä on huomattava rasvaa alentava ja diabetestä estävä vaikutus. Ne kykenevät alentamaan sekä triglyseridin, että seerumin kolesterolipitoisuutta ja soveltuvat artero-skleroottisten sairauksien estämiseen ja parantamiseen. Ne vaikuttavat ylipainoisissa henkilöissä ruumiinpainoa alenta-20 vasti ja parantavat glukoosiaineenvaihduntaa tyyppiä II olevissa diabeetikoissa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden in vivo hydrolysoituvat suolat ja esterit ovat esim. suoloja farmakologisesti sopivien 25 alkali-, maa-alkali- tai ammoniumemästen kanssa ja esterei-tä, erikoisesti alempia alkyyliestereitä, joissa on 1-6 C-atomia, kuten esim. metyyli-, etyyli- ja isopropyyliesterei-tä.
30 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että sinänsä tunnetulla tavalla a) siinä tapauksessa, että R on vetyatomi, dikarboksyy lihappo, jolla on yleinen kaava II, jossa kaavassa n on luku 35 välillä 10 ja 12, tai tällaisen dikarboksyylihapon johdannainen HOOC-CH2- (CH2)n-CH2-COOH (II) li 90860 3 saatetaan reagoimaan sopivan halogenoimisaineen kanssa vastaavaksi alfa-,alfa'-dihalogeeni-dikarboksyylihapoksi, tai b) siinä tapauksessa, että R on kloori 5 bl) alfa-,omega-dikarboksyylihappo, jolla on yleinen kaava I, jossa kaavassa R on vety ja n on luku välillä 10 ja 12, saatetaan reagoimaan emäksen kanssa, ja muutetaan tämän jälkeen halogenoimisaineen avulla yhdisteeksi, jolla on yleinen kaava I, jossa R on kloori, tai 10 b2) yhdiste, jolla on yleinen kaava III, jossa Hai tar koittaa samaa kuin edellä
Hal2CH-C00H (III)
15 tai sen johdannainen, saatetaan reagoimaan emäksisissä olosuhteissa yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava IV
Y- (CH2)n-Y (IV) 20 jossa kaavassa n tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Y on helposti pois lohkaistava jäännös, ja tämän jälkeen haluttaessa täten saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste muutetaan muuksi kaavan I mukaiseksi yhdis-25 teeksi tai saatu esteri tai suola muutetaan vapaaksi hapoksi tai saatu vapaa happo muutetaan farmakologisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai esteriksi.
Seuraavassa käytetty sanonta "happo" kysymyksen ollessa 30 yleisen kaavan I, II ja III mukaisista yhdisteistä käsittää vastaavasti myös vastaavat happohalogenidit ja esterit.
Halogenoimisaineiksi sopivat tavanomaiset kirjallisuudessa kuvatut yhdisteet, erikoisesti sellaiset, joissa on positii-35 vinen polarisoitunut halogeeniatomi, kuten esim. N-kloori-sukkinimidi, N-kloori-4-tolueenisulfonihappoamidi-natrium, N-bromisukkinimidi, N-bromiasetamidi, dibromidimetyylihydan-toiini, ksenonifluoridi, fluorivety/pyridiiniseokset, fluo- 4 rioksitrifluorimetaani yms. sopivassa tapauksessa katalysaattorin, kuten esim. jodin tai raudan, läsnäollessa.
Reaktio voidaan toteuttaa inerttisten liuottimien tai liuo-5 tinseosten läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat esim. hiilivedyt, kuten heptaani, metyylisykloheksaani tai bentseeni, klooratut tai fluoratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi tai tetrakloorihiilivety. Mikäli mahdollista, suoritetaan reaktio edullisesti ilman liuottimia. Siinä talo pauksessa, että käytetään yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden vastaavia happohalogenideja, voidaan vapaiden happojen muuttamiseksi happohalogenideiksi käyttää ylimäärin käytettyjä halogenoimisaineita myös liuottimina.
15 Menetelmän a) mukaisesti voidaan yleisen kaavan I mukaisia alfa-,alfa'-dihalogeenikarboksyylihappoja säädä käyttämällä reaktiossa halogenoimisaineita, kuten esim. N-bromisukkin-imidiä, N-kloorisukkinimidiä yms. Reaktiot tapahtuvat lämpötilassa, joka on 0°C ja huoneen lämpötilan välillä, tai so-20 pivassa tapauksessa myös lämpötilassa aina liuottimien kiehumispisteeseen saakka.
Menetelmän b) mukaisesti valmistetaan yleisen kaavan I mukaisia alfa-,alfa-,alfa'-,alfa'-tetrahalogeeni-dikarboksyy-25 lihappoja. Menetelmässä bl) lähdetään alfa-,alfa'-dihalogee-ni-dikarboksyylihapoista, jotka muutetaan emäksisissä olosuhteissa vastaaviksi karbanionijohdannaisiksi. Nämä saatetaan reagoimaan sopivien halogenoimisaineiden kanssa tetra-halogeeniyhdisteiksi. Tämä menetelmä soveltuu erikoisesti 30 esim. tetrahalogeeni-dikarboksyylihapposeosten, esim. alfa-alfa' -dibromi-alfa,alfa'-dikloori-dikarboksyylihappojen valmistamiseen. Emäksiksi sopivat esimerkiksi litiumdi-isopro-pyyliamidi tai n-butyyli-litium. Liuottimina tulevat kysymykseen inerttiset orgaaniset liuottimet. Reaktio suorite-35 taan lämpötilassa 0 - -80°C sopivan halogenoimisaineen, kuten esim. hiilitetrakloridin, hiilitetrabromidin yms. läsnäollessa. Menetelmän b2) mukaisesti muutetaan dihalogeeni-etikkahappo tai sen johdannainen voimakkaan emäksen, esim.
li 90860 5 litiumdi-isopropyyliamidin, butyylilitiumin yms. avulla sopivissa inerttisissä orgaanisissa liuottimissa vastaavaksi karbanionijohdannaiseksi. Edullisesti käytetään dikloo-rietikkahappokloridia. Sitä seuraava yleisen kaavan III mu-5 kaisen yhdisteen reaktio yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa tapahtuu edullisesti moolisuhteessa 2:1. Helposti pois lohkeavina jäännöksinä Y yhdisteissä IV tulevat kysymykseen esim. bromi-, kloori- ja sulfonyylioksiyhdisteet, kuten esim. trifluorimetyylisulfonyylioksi-, metyylisul-10 fonyylioksi- tai 4-kloorifenyylisulfonyylioksiryhmät. Reaktio tapahtuu inerttisessä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti THF:ssa ja heksametyylifosforihappotriamidissa (HMPT), lämpötilan -80°C ja huoneen lämpötilan välillä.
15 Saatujen estereiden muuttaminen vastaaviksi vapaiksi hapoiksi tapahtuu voimakkaasti happamissa olosuhteissa. Estereiden muuttaminen vapaiksi hapoiksi tapahtuu dikarboksyylihappojen I kysymyksessä ollessa, joissa R on vety, tavanomaisella tavalla varovaisen aikaiisen saippuoimisen avulla. Tämä me-20 netelmä ei sovellu sellaisiin estereihin, joissa R on kloo-riatomi. Tällöin lähdetään tarkoituksenmukaisesti isopropyy-liestereistä, jotka voidaan muuttaa väkevän rikkihapon plus sumuavan rikkihapon avulla vapaiksi hapoiksi. Happohaloge-nidien muuttaminen vapaiksi hapoiksi tapahtuu hydrolyysin 25 avulla. Suoloja saadaan tavanomaisella tavalla, esim. neutraloimalla, kaavan I mukaisia yhdisteitä vastaavilla li-peillä.
Lääkeaineiden valmistamiseksi sekoitetaan yleisen kaavan I 30 mukaiset yhdisteet sinänsä tunnetulla tavalla sopivien farmaseuttisten kantaja-aineiden sekä aromaattisten makuaineiden ja väriaineiden kanssa ja muodostetaan esim. tableteiksi tai rakeiksi tai suspendoidaan tai liuotetaan, lisäämällä samalla vastaavia apuaineita, veteen tai öljyyn, esim. olii-35 viöljyyn.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan annostella juoksevassa tai kiinteässä muodossa oraalisesti ja parente- 6 raalisesti. Injektioväliaineena käytetään edullisesti vettä, joka sisältää injektioliuoksissa tavanomaisia stabiloimis-aineita, liukenemista edistäviä aineita ja/tai puskuriainei-ta. Tällaisia lisäaineita ovat esim. tartraatti- tai boraat-5 tipuskurit, etanoli, dimetyylisulfoksidi, kompleksinmuodos-tusaineet (kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappo), suurimo-lekyyliset polymeerit (kuten juokseva polyetyleenioksidi) viskositeetin säätämiseksi tai sorbitaanihydridien polyety-leenij ohdannaiset.
10
Kiinteitä kantaja-aineita ovat esim. tärkkelys, laktoosi, manniitti, metyyliselluloosa, talkki, voimakkaasti disper-goituneet piihapot, suurimolekyyliset polymeerit (kuten po-lyetyleeniglykoli). Oraaliseen annosteluun sopivat valmis -15 teet voivat sisältää haluttaessa maku- ja makeuttamisainei-ta.
Annostus riippuu vastaanottajan iästä, terveydestä ja painosta, sairauden vaikeusasteesta, samanaikaisesti mahdolli-20 sesti suoritetuista muista käsittelyistä, käsittelykertojen määrästä ja halutun vaikutuksen luonteesta. Aktiivisen yhdisteen päivittäinen annos on tavallisesti 0,1-50 mg 1 kg kohti ruumiinpainoa. Tavallisesti ovat tehokkaita annokset 0,5-40 mg ja edullisesti 1,0-20 mg/kg/vrk yhtenä tai useam-25 pana annoksena vuorokaudessa haluttujen tulosten aikaansaamiseksi. Esimerkeissä esitettyjen yhdisteiden lisäksi ovat edullisia keksinnön tarkoituksissa seuraavat yhdisteet sekä niiden metyyli-, etyyli- ja isopropyyliesterit: 30 1) 2,13-dikloori-tetradekaani-1,14-dikarboksyylihappo
2) 2,2,13,13-tetrakloori-tetradekaani-1,14-dikarboksyylihappo sp. 94-97°C
3) 2,15-dibromi-heksadekaani-l,16-dikarboksyylihappo 4) 2,15-dikloori-heksadekaani-l,16-dikarboksyylihappo 35 5) 2,15-dibromi-2,15-dikloori-heksadekaani-1,16-dikarbok syylihappo
II
90860 7
Seuraavissa esimerkeissä kuvataan tarkemmin muutamien keksi-non mukaisten yhdisteiden valmistusta.
Esimerkki 1 5 2.2.15.15-tetraklooriheksadekaani-1.16-dikarboksyvlihappo a) 2,2-dikloorietikkahappo-isopropyyliesteri
Diklooriasetyylikloridia (9g; 60 mmoolia) lisätään tipoittaan lämpötilaan 3°C jäähdytettyyn isopropanoliin (20 g; 10 jää/vesikylpy). Reaktioliuosta sekoitetaan sitten vielä 30 min huoneen lämpötilassa. Ylimääräinen alkoholi poistetaan tyhjössä huoneen lämpötilassa. Jäännökseen lisätään sitten jääveden ja dikloorimetaanin seosta. Faasien erottamisen jälkeen pestään orgaaninen faasi peräkkäin vedellä, vesipi-15 toisella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja jälleen vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen jää jäljelle dikloorietikkahappo-di-isopropyyliesteriä (7,5; 73 %), joka tislaamisen jälkeen (67-68°C; 24 kPa) saostuu värittömänä nesteenä.
20 b) 2,2,15,15-tetraklooriheksadekaani-1,16-dikarboksyylihap-po-di-isopropyyliesteri
Kolmikaulapullossa lisättiin typpikehässä kuivan di-isopro-25 pyyliamiinin (2,02 g; 20 moolia) liuos 20 ml .-aan kuivaa THF. Liuos jäähdytetään jääkylvyn avulla lämpötilaan 3°C ja siihen lisätään suihkuttamalla n-butyylilitiumin heksaaniliuosta (14 ml 1,42 molaarista liuosta; 20 mmoolia) samalla sekoittaen. Liuosta sekoitetaan lämpötilassa 3°C 30 min, se 30 jäähdytetään sitten lämpötilaan -78°C ja siihen lisätään 20 ml heksametyylifosforihappotriamidia (HMPT). Reaktioseos muuttui keltaiseksi ja viskoottiseksi. 30 min kuluttua lisättiin lämpötilassa -78°C samalla sekoittaen dikloorietik-kahappo-di-isopropyyliesterin (3,42 g; 20 mmoolia) liuos 20 35 ml:ssa kuivaa THF. 20 min pituisen seisottamisen jälkeen lämpötilassa -78°C lisätään tipoittain liuos, jossa on 1,12-dibromi-dodekaania (3,28 g; 10 mmoolia) 20 ml:ssa kuivaa THF lämpötilassa -78°C ja liuosta sekoitetaan vielä 35 min. Läm- 8 pötila nostetaan hitaasti 2 h kuluessa arvoon -20°C, liuosta sekoitetaan edelleen 30 min lämpötilassa -20°C ja tämän jälkeen liuos kaadetaan jää/rikkihappoon (väkevää). Petrolieet-terillä uuttamisen jälkeen (40-60°C) ja tavanomaisen edel-5 leenkäsittelyn jälkeen saadaan öljymäinen jäännös. Kromatografisen käsittelyn jälkeen piioksidigeelillä ja eluoimisen jälkeen käyttäen dikloorimetaanin ja petrolieetterin (40-60° C) lineaarisia suhteita saadaan 2,2,15,15-tetraklooriheksa-dekaani-1,16-dikarboksyylihappo-di-isopropyyliesteri värit-10 tömänä, kiinteänä aineena (3,5 g; saanto 68 %).
c) 3 g lämpötilaan 3°C jäähdytettyä seosta, jossa on 96-98 % rikkihappoa ja sumuavaa rikkihappoa (1:1 p/p), lisätään tipoittain kuivaan 2,2,15,15-tetraklooriheksadekaani-l,16-15 dikarboksyylihappo-di-isopropyyliesteriin. Seosta sekoitetaan 10 min lämpötilassa 3°C, jolloin tapahtuu värin muutos oranssiksi. Sitten lisätään vielä tipoittain 2 g mainittua happoseosta siksi, kunnes esteri on täydellisesti liuennut, ja sekoitetaan 15 min lämpötilassa 3°C. Liuos jäähdytetään 20 lämpötilaan -78°C ja siihen lisätään jään ja dikloorimetaanin seos. Jäätynyt seos sulatetaan lämmittämällä hitaasti huoneen lämpötilaan ja sekoittaen posliinilusikan avulla, jolloin liuos muuttuu värittömäksi. Faasien erottamisen jälkeen uutetaan vesifaasi dikloorimetaanilla ja yhdistetyt 25 orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen jää jäljelle väritön kiinteä aine (150 mg; saanto 90 %), sp. 113,5-114,5°C sykloheksaanista.
Esimerkki 2 30 2,15-dikloori-heksadekaani-l,16-dikarboksyylihappo 1,16-heksadekaani-dikarboksyylihappoa (572 mg; 2 mmoolia) liuotetaan 20 ml:aan tionyylikloridia ja sitä kuumennetaan 30 min palautusjäähdyttäen. Asyylikloridin muodostumista 35 seurattiin IR-spektroskopian avulla (huippujen lisääntyminen arvossa 1790 cm '* (C0C1) ja huippujen pieneneminen arvossa 1695 cm 1 (COOH)) . Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, siihen lisätään N-kloorisukkinimidin (1,068; 8 n 90860 9 mmoolia) liuos 20 mlrssa tionyylikloridia ja kuumennetaan vielä 4,2 h palautusjäähdyttäen. Ylimääräinen tionyyliklo-ridi poistetaan tyhjössä huoneen lämpötilassa, siihen lisätään sitten jonkin verran tetrakloorimetaania ja liuos haih-5 dutetaan kuiviin. Jäännökseen lisätään tetrakloorimetaania ja kiinteä sukkinimidi erotetaan suodattamalla, pestään tet-rakloorimetaanilla, yhdistetyt suodokset jäähdytetään lämpötilaan 0-5°C ja niihin lisätään jäätä. Jäävesikylpy poistetaan, lisätään jonkin verran THF ja liuosta sekoitetaan voi-10 makkaasti yli yön huoneen lämpötilassa. Orgaanisen faasin poistamisen jälkeen se haihdutetaan, jolloin saatu öljy erottuu jonkin ajan kuluttua kiteisenä (700 mg; kvantitatiivinen saanto). Kiteytettäessä uudelleen sykloheksaanista saatiin 545 mg haluttua tuotetta (sp. 71-72°C).
15
Analogisella tavalla saadaan a) 2,15-diklooriheksadekaani-l,16-dikarboksyylihappo-di-isopropyyliesteri värittömänä öljynä.
20 Esimerkki 3 2,l5-dibromi-2,15-diklooriheksadekaani-l,16-dikarboksyyli-happo
Bromaamalla 2,15-diklooriheksadekaani-l,16-dikarboksyylihap-25 po-di-isopropyyliesteriä CBr4:n avulla saadaan 2,15-dibro- mi-2,15-diklooriheksadekaani-l,16-dikarboksyylihappo-di-iso-propyyliesteri (värittömänä öljynä). Saippuoimalla rikkihap-po/sumuavalla rikkihapolla saadaan otsikossa mainittu yhdiste, sp. 59-61°C.
30
Koetulokset Näiden uusien yhdisteiden edustajina määrättiin yhdisteistä A = 2,15-dikloori-heksaani-1,16-dikarboksyylihappo, ja 35 B = 2,2,13,13-tetrakloori-tetradekaani-1,14-dikarboksyylihappo lipidejä alentava vaikutus.
10 Tähän käytettiin kulloinkin 10 urospuolista Sprague-Dawley-rottaa, joille annettiin kokeiltavaa yhdistettä 14 vrk:n ajan annoksena 25 mg/kg/vrk ja 200 mg/kg/vrk metyylisellu-loosasuspensiona.· Kokeen päätyttyä, 3 tuntia ennen viimeistä 5 sondeerausta, määrättiin seerumin kolesteroli- ja triglyse-ridiarvot.
Saadut arvot on esitetty seuraavassa taulukossa.
10 Yhdiste Kolesteroliarvot Triglyseridiarvot mg/kg/vrk mg/dl mg/dl 0. vrk 14. vrk 0. vrk 14. vrk
Vertailu 93+5,1 98+5,8 129+11 108±11,7 15
25 90+2,4 82±3,5 131+11' 58+5,8 A
200 94+6,6 53+3,2 96±16 34±3,0
25 102+2,6 45+2,9 103+12 50+4,6 B
20 200 91±5,0 32+0,8 110+14" 30+2,2
Kokeillut yhdisteet aikaansaavat vertailuyhdisteeseen verrattuna ja ottaen huomioon annostelun suuruuden huomattavan kolesterolin ja triglyseridin arvojen laskun rottien seeru-25 missä.
Il

Claims (2)

90860 Patentt ivaat imukset
1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten alfa-halogenoi-tujen dikarboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava 5 R R I I H00C-C-(CH2) - C-COOH (I) I I
10 Hai Hai jossa kaavassa Hai on kloori tai bromi, R on vety tai kloori, ja 15 n on luku välillä 10 ja 12, sekä niiden suolojen ja estereiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla 20 a) siinä tapauksessa, että R on vetyatomi, dikarboksyyli-happo, jolla on yleinen kaava II, jossa kaavassa n on luku välillä 10 ja 12, tai tällaisen dikarboksyylihapon johdannainen
25 HOOC-CH2- (CH2)n-CH2-COOH (II) saatetaan reagoimaan sopivan halogenoimisaineen kanssa vastaavaksi alfa-,alfa'-dihalogeeni-dikarboksyylihapoksi, tai 30 b) siinä tapauksessa, että R on kloori bl) alfa-,omega-dikarboksyylihappo, jolla on yleinen kaava I, jossa kaavassa R on vety ja n on luku välillä 10 ja 12, saatetaan reagoimaan emäksen kanssa, ja muutetaan tämän jälkeen halogenoimisaineen avulla yhdisteeksi, jolla on yleinen 35 kaava I, jossa R on kloori, tai b2) yhdiste, jolla on yleinen kaava III, jossa Hai tarkoittaa samaa kuin·edellä Hal2CH-COOH (III) tai sen johdannainen, saatetaan reagoimaan emäksisissä olosuhteissa yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava IV Y- (CH2)n-Y (IV) 5 jossa kaavassa n tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Y on helposti pois lohkaistava jäännös, ja tämän jälkeen haluttaessa täten saatu yleisen kaavan I 10 mukainen yhdiste muutetaan muuksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai saatu esteri tai suola muutetaan vapaaksi hapoksi tai saatu vapaa happo muutetaan farmakologisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai esteriksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että valmistetaan 2,2,13,13 -tetrakloori-tetradekaani-1,14-dikarboksyylihappo. li 90860
FI882669A 1986-10-08 1988-06-06 Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten alfa-halogenoitujen dikarboksyylihappojen valmistamiseksi FI90860C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863634356 DE3634356A1 (de) 1986-10-08 1986-10-08 Arzneimittel enthaltend alpha-halogenierte dicarbonsaeuren
DE3634356 1986-10-08
CH8700133 1987-10-05
PCT/CH1987/000133 WO1988002746A1 (en) 1986-10-08 1987-10-05 Medicaments containing alpha-halogenated dicarboxylic acids

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI882669A0 FI882669A0 (fi) 1988-06-06
FI882669A FI882669A (fi) 1988-06-06
FI90860B true FI90860B (fi) 1993-12-31
FI90860C FI90860C (fi) 1994-04-11

Family

ID=6311352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI882669A FI90860C (fi) 1986-10-08 1988-06-06 Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten alfa-halogenoitujen dikarboksyylihappojen valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4908385A (fi)
EP (1) EP0279978B1 (fi)
JP (1) JP2583545B2 (fi)
KR (1) KR960003807B1 (fi)
AU (1) AU603613B2 (fi)
CA (1) CA1311243C (fi)
DD (1) DD269145A5 (fi)
DE (2) DE3634356A1 (fi)
DK (1) DK298588A (fi)
ES (1) ES2037725T3 (fi)
FI (1) FI90860C (fi)
GR (1) GR3003697T3 (fi)
HU (1) HU199385B (fi)
IE (1) IE60236B1 (fi)
IL (1) IL84107A (fi)
PT (1) PT85882B (fi)
WO (1) WO1988002746A1 (fi)
ZA (1) ZA877444B (fi)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5214198A (en) * 1991-12-20 1993-05-25 American Cyanamid Company Process for the manufacture of halomaleic and halofumaric esters
US5602164A (en) * 1992-04-28 1997-02-11 Senyorina Ltd. Anti-obesity drugs
DE4224670A1 (de) * 1992-07-25 1994-01-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von â,w-Dicarbonsäuren als Fibrinogensenker
DE4439947A1 (de) * 1994-11-09 1996-05-15 Boehringer Mannheim Gmbh 2,2-Dichloralkancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
IL119971A (en) 1997-01-07 2003-02-12 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing dicarboxylic acids and derivatives thereof and some novel dicarboxylic acids
US6692918B2 (en) 1999-09-13 2004-02-17 Nugen Technologies, Inc. Methods and compositions for linear isothermal amplification of polynucleotide sequences
DK1218542T3 (da) 1999-09-13 2004-08-02 Nugen Technologies Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til lineær isotermisk amplifikation af polynukleotidsekvenser
DE60141087D1 (de) 2000-06-26 2010-03-04 Nugen Technologies Inc Methoden und zusammensetzungen zur auf transkription basierenden vervielfältigung von nukleinsäuren
US7846733B2 (en) 2000-06-26 2010-12-07 Nugen Technologies, Inc. Methods and compositions for transcription-based nucleic acid amplification
EP1427847B1 (en) 2000-12-13 2010-07-28 Nugen Technologies, Inc. Methods and compositions for generation of multiple copies of nucleic acid sequences and methods of detection thereof
WO2002072773A2 (en) * 2001-03-09 2002-09-19 Nugen Technologies, Inc. Methods and compositions for amplification of rna sequences
KR20030082535A (ko) 2001-03-09 2003-10-22 뉴젠 테크놀로지스 인코포레이티드 Ｒｎａ 서열의 증폭을 위한 방법 및 조성물
US7402386B2 (en) * 2003-04-14 2008-07-22 Nugen Technologies, Inc. Global amplification using random priming by a composite primer
EP1929046B1 (en) 2005-09-07 2012-07-11 Nugen Technologies, Inc. Improved nucleic acid amplification procedure
US20090203531A1 (en) * 2008-02-12 2009-08-13 Nurith Kurn Method for Archiving and Clonal Expansion
GB2470672B (en) 2008-03-21 2012-09-12 Nugen Technologies Inc Methods of RNA amplification in the presence of DNA
US10479752B2 (en) 2011-12-08 2019-11-19 Syndromex Ltd. Deuterated tetramethyl dioic acids, compositions comprising them and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2971915A (en) * 1957-02-11 1961-02-14 Shell Oil Co Lubricating oil compositions
US3678102A (en) * 1970-09-11 1972-07-18 Ugine Kuhlmann {60 ,{60 ,{60 {40 ,{60 {40 -tetrasubstituted carboxylic diacids and process for their preparation
GB1350611A (en) * 1971-07-15 1974-04-18 Bp Chem Int Ltd Production of tetramethyl suberic acid
IL64542A0 (en) * 1981-12-15 1982-03-31 Yissum Res Dev Co Long-chain alpha,omega-dicarboxylic acids and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
HUT46645A (en) 1988-11-28
KR880701700A (ko) 1988-11-04
GR3003697T3 (fi) 1993-03-16
DK298588D0 (da) 1988-06-01
FI882669A0 (fi) 1988-06-06
JP2583545B2 (ja) 1997-02-19
JPH01501549A (ja) 1989-06-01
EP0279978A1 (en) 1988-08-31
DE3634356A1 (de) 1988-04-21
KR960003807B1 (ko) 1996-03-22
FI90860C (fi) 1994-04-11
WO1988002746A1 (en) 1988-04-21
DD269145A5 (de) 1989-06-21
CA1311243C (en) 1992-12-08
DK298588A (da) 1988-06-01
EP0279978B1 (en) 1992-01-02
PT85882A (de) 1987-11-01
IE60236B1 (en) 1994-06-15
HU199385B (en) 1990-02-28
ES2037725T3 (es) 1993-07-01
US4908385A (en) 1990-03-13
DE3775754D1 (de) 1992-02-13
AU603613B2 (en) 1990-11-22
IL84107A (en) 1992-09-06
IL84107A0 (en) 1988-03-31
FI882669A (fi) 1988-06-06
AU8027787A (en) 1988-05-06
IE872679L (en) 1988-04-08
PT85882B (pt) 1990-07-31
ZA877444B (en) 1989-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90860B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten alfa-halogenoitujen dikarboksyylihappojen valmistamiseksi
NO860661L (no) Alfa-, omega-dicarboxylsyrer, fremgangsm¨te for fremstilli ng av disse og legemidler inneholdende disse forbindelser.
US4008323A (en) Method of reducing cholesterol using certain aromatic keto acids
JPH04288064A (ja) 三環式ヘテロ環式化合物、その製造法および該化合物を含有する抗痛覚過敏作用を生じる医薬調剤
US4365076A (en) Process for the preparation of cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivatives
JP2870925B2 (ja) 脂肪族２‐ヒドロキシ酸と１‐ベンジル‐３‐ヒドロキシメチル‐インダゾールのエーテル
US4427693A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis (polyhalomethyl)-2-thiophenemethanamines
JPH0314312B2 (fi)
FI75340B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,6; 8,9-tetrahydro-7h-dibens(d,f)azoninderivat.
US4816472A (en) Derivatives of 19,20-Bis-nor-prostanoic acid with antiulcer and anorectic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
JPH01242577A (ja) 抗関節炎性イソキサゾール―４―カルボキシアミド
JPS623145B2 (fi)
EP0055471A1 (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-alpha,alpha-bis(polyhalomethyl)-2-thiophenemethanamines
JPH0422912B2 (fi)
JPS60104084A (ja) ４Ｈ‐ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２‐ｂ〕チオフエン誘導体
EP0119541A1 (en) Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments
US4529737A (en) Analgesic and anti-inflammatory arylalkanoic acid phthalidyl esters and pharmaceutical compositions thereof
US4113960A (en) 3-(4&#39;-Alkoxy-benzoyl)-1,2,2-trimethyl-cyclopentane-carboxylic acids, their optical isomers and drugs containing such compounds
EP0440098A1 (en) Optically active derivative of d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionic acid and pharmaceutical compositions containing it
JPS6054318B2 (ja) アロイル置換フエニル酢酸誘導体類の製造方法
FI65424C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma derivat av naftalen-aettiksyra
KR920010928B1 (ko) 4H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티오펜 유도체의 제조 방법
WO1990003373A1 (en) NOVEL DIBENZ[b,e]OXEPIN DERIVATIVES
US3917842A (en) Thiopyranopyrrolylsalicylic acids and derivatives thereof
CA1159840A (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-3,5-dione derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: EPIS S.A.